Astratto<\/h3>\n
La valutazione clinica dello stato androgenico maschile \u00e8 andata ben oltre la semplice misurazione del testosterone sierico totale. Le concentrazioni totali sono abitualmente fuorvianti poich\u00e9 la maggior parte del testosterone circolante \u00e8 legata a proteine plasmatiche con affinit\u00e0 ampiamente diverse, e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) funge da principale regolatore della quantit\u00e0 di ormone effettivamente rilasciata ai tessuti. Questa rassegna consolida la comprensione moderna del testosterone biodisponibile, trattando la biochimica della compartimentalizzazione, i meccanismi del declino legato all'et\u00e0, la regolazione della SHBG (comprese le strategie pratiche per ridurla quando \u00e8 clinicamente elevata), i metodi analitici che producono misurazioni affidabili e l'importanza clinica della ridotta libido come segnale clinico pi\u00f9 specifico di una reale carenza di androgeni. Le implicazioni cardiovascolari del basso testosterone biodisponibile vengono esaminate in dettaglio, inclusi i risultati dello studio TRAVERSE e l'aggiornamento dell'etichettatura della FDA del 2025. La sezione terapeutica affronta sia la terapia sostitutiva con testosterone sia l'uso appropriato della gonadotropina corionica umana (hCG), che preserva la produzione di testosterone intratesticolare e la spermatogenesi. L'obiettivo \u00e8 fornire un quadro coerente e contemporaneo che i clinici possano applicare ai pazienti di sesso maschile nella pratica senza confondere il \"rumore\" biochimico con la malattia.<\/p>\n
![\"\"](\"https:\/\/www.curingheartdisease.com\/wp-content\/uploads\/2026\/05\/testosterone-Deep-Dive-Infographic-1024x572.jpg\")
<\/p>\n
1. Introduzione<\/h3>\n
Un numero crescente di prove ha ridefinito il modo in cui i clinici dovrebbero considerare il testosterone. L'ormone non agisce sui tessuti in proporzione alla sua concentrazione totale nel sangue; agisce in proporzione alla frazione libera, pi\u00f9 una frazione debolmente legata che si rilascia dall'albumina durante il transito capillare. La porzione fortemente legata alla SHBG \u00e8, a fini pratici, biologicamente inerte. Questa \u00e8 la sostanza dell'ipotesi dell'ormone libero e, sebbene sia stata perfezionata rispetto alla sua formulazione originaria, la sua affermazione centrale ha retto: il testosterone biodisponibile (la somma delle frazioni libera e legata all'albumina) \u00e8 la variabile biologica pi\u00f9 significativa.1-4<\/sup><\/p>\n La conseguenza clinica \u00e8 che due uomini con concentrazioni identiche di testosterone totale possono avere una fisiologia degli androgeni molto diversa se le loro concentrazioni di SHBG differiscono. La SHBG stessa \u00e8 regolata da processi epatici che rispondono all'insulina, agli ormoni tiroidei, agli steroidi sessuali, alle citochine infiammatorie, allo stato nutrizionale e all'invecchiamento. Di conseguenza, condizioni comuni come obesit\u00e0, diabete di tipo 2, ipertiroidismo, disfunzione epatica e il processo di invecchiamento possono disaccoppiare il testosterone totale dalla reale attivit\u00e0 dell'ormone nei tessuti.5-7<\/sup><\/p>\n Questa rassegna \u00e8 organizzata attorno alle domande a cui un medico deve rispondere nella pratica: perch\u00e9 il testosterone diminuisce con l'et\u00e0, perch\u00e9 la SHBG aumenta, cosa conta di pi\u00f9 dal punto di vista sintomatico (con il desiderio sessuale come indicatore diagnosticamente pi\u00f9 utile), come il laboratorio dovrebbe misurare questi analiti, cosa dice ora la letteratura cardiovascolare sia sul testosterone endogeno sia sulla terapia sostitutiva, e come il testosterone e l'hCG debbano essere usati per ripristinare la fisiologia in sicurezza.<\/p>\n In un uomo sano eugonadico, circa dal 44 al 65 percento del testosterone totale \u00e8 legato alla SHBG, dal 30 al 50 percento \u00e8 debolmente legato all'albumina e dall'1 al 4 percento circola come ormone libero.1,2,3<\/sup> L'SHBG \u00e8 un omodimero glicoproteico di circa 95 kDa, prodotto principalmente dal fegato. La sua costante di associazione per il testosterone \u00e8 dell'ordine di 1 \u00d7 10\u2079 per molare, sufficiente a rendere la frazione legata all'SHBG effettivamente non disponibile durante il breve transito attraverso il letto capillare.1<\/sup> L'albumina, per contro, \u00e8 abbondante ma lega il testosterone con un'affinit\u00e0 molto inferiore, pari a circa 3 \u00d7 10\u2074 per molare.2,3<\/sup> Il legame con l'albumina si dissocia abbastanza rapidamente che la frazione legata all'albumina pu\u00f2 rilasciarsi nei tessuti durante il transito, motivo per cui la somma della frazione libera e di quella legata all'albumina viene definita testosterone biodisponibile.2,4<\/sup><\/p>\n L'ipotesi dell'ormone libero sostiene che solo la molecola non legata diffonde attraverso la membrana cellulare per agire sul recettore intracellulare degli androgeni.4<\/sup> Recenti dati in vivo ottenuti con saggi altamente sensibili hanno perfezionato questo quadro, suggerendo che la cinetica di dissociazione della SHBG e dell'albumina consenta una certa biodisponibilit\u00e0 al di l\u00e0 del pool strettamente libero, in particolare nei tessuti con transito capillare lento.2<\/sup> La conclusione pratica non \u00e8 cambiata: il solo testosterone totale pu\u00f2 trarre in inganno e l'esposizione clinicamente significativa \u00e8 pi\u00f9 vicina alla frazione biodisponibile.<\/p>\n Tabella 1. Frazioni di testosterone plasmatico negli uomini adulti<\/em><\/strong><\/p>\n Poich\u00e9 le frazioni legate alla SHBG e all'albumina sono regolate da equilibri di azione di massa, una variazione della concentrazione di SHBG sposta la ripartizione tra testosterone legato e libero, anche se la produzione testicolare rimane invariata. Un raddoppio della SHBG, che non \u00e8 insolito nel passaggio dalla giovane et\u00e0 adulta alla settima decade, pu\u00f2 normalizzare il testosterone totale mentre il testosterone biodisponibile \u00e8 diminuito sostanzialmente.2,9,13<\/sup> Questo \u00e8 il motivo principale per cui gli uomini pi\u00f9 anziani con testosterone totale apparentemente normale possono presentare sintomi clinicamente significativi da carenza di androgeni.<\/p>\n Il calo dello stato androgenico legato all'et\u00e0 negli uomini \u00e8 ora ben documentato. Il Baltimore Longitudinal Study of Aging ha seguito uomini sani per decenni e ha riportato una diminuzione del testosterone totale di circa l'1-2% all'anno dopo la terza decade, con il testosterone libero e biodisponibile che diminuisce in modo pi\u00f9 marcato, approssimativamente del 2-3% all'anno, poich\u00e9 la SHBG aumenta parallelamente.9<\/sup> Il Massachusetts Male Aging Study ha confermato traiettorie simili in una coorte basata sulla comunit\u00e0.10<\/sup> Lo studio europeo sull'invecchiamento maschile (EMAS) ha inoltre dimostrato che negli uomini con una normale funzione ipofisaria il declino riflette una combinazione di meccanismi testicolari e centrali.11,15<\/sup><\/p>\n Diversi percorsi contribuiscono simultaneamente, motivo per cui la sindrome dell'ipogonadismo a insorgenza tardiva \u00e8 eterogenea.<\/p>\n Invecchiamento testicolare. <\/strong>Il numero delle cellule di Leydig diminuisce e le cellule di Leydig sopravvissute mostrano una ridotta capacit\u00e0 steroidogenica. La disfunzione mitocondriale, l'accumulo di lipofuscine e il compromesso trasporto del colesterolo mediato da StAR contribuiscono tutti a una minore produzione di testosterone per cellula.13<\/sup><\/p>\n Perdita della pulsatilit\u00e0 ipotalamo-ipofisaria. <\/strong>Gli impulsi di GnRH diventano meno frequenti e di minore ampiezza, gli impulsi di LH fanno altrettanto e l'ampiezza dell'LH necessaria a stimolare la secrezione di testosterone viene raggiunta in modo meno affidabile. Veldhuis e colleghi hanno dimostrato che questa perdita di pulsatilit\u00e0 ordinata \u00e8 di per s\u00e9 una componente indipendente dell'invecchiamento riproduttivo maschile.14<\/sup><\/p>\n Cambiamento della composizione corporea. <\/strong>L'adiposit\u00e0 viscerale si espande durante la mezza et\u00e0, anche negli uomini che mantengono un peso stabile. Il tessuto adiposo secerne citochine infiammatorie che sopprimono la secrezione di GnRH e gonadotropine ipofisarie e contiene aromatasi, che converte il testosterone in estradiolo. Il risultato \u00e8 un ipogonadismo secondario funzionale sovrapposto all'invecchiamento testicolare primario.20,21,22<\/sup><\/p>\n SHBG in aumento. <\/strong>La sintesi epatica di SHBG aumenta di circa l'uno percento all'anno dopo la terza decade nella maggior parte degli uomini.2,9<\/sup> Poich\u00e9 la SHBG sequestra il testosterone, a parit\u00e0 di testosterone totale corrisponde una frazione biodisponibile inferiore negli uomini pi\u00f9 anziani. Lo studio di armonizzazione di Travison ha stabilito intervalli di riferimento stratificati per et\u00e0 che tengono conto di questa fisiologia.12<\/sup><\/p>\n Tendenze secolari. <\/strong>Travison e colleghi hanno dimostrato che i livelli di testosterone a livello di popolazione negli uomini americani sono diminuiti tra le coorti di nascita negli ultimi decenni indipendentemente dall'et\u00e0, suggerendo che i fattori ambientali (probabilmente inclusi la prevalenza dell'obesit\u00e0, gli interferenti endocrini e i cambiamenti nell'attivit\u00e0 fisica) contribuiscono ad aggiungersi al processo di invecchiamento intrinseco.16<\/sup><\/p>\n L'EMAS ha stabilito che solo un gruppo ristretto di sintomi traccia in modo affidabile lo stato degli androgeni negli uomini anziani. Tre sintomi sessuali (scarsa erezione mattutina, basso desiderio sessuale e disfunzione erettile) insieme a un testosterone totale inferiore a circa 11 nmol\/L (320 ng\/dL) e a un testosterone libero inferiore a 220 pmol\/L (64 pg\/mL) definiscono il fenotipo pi\u00f9 specifico dell'ipogonadismo a insorgenza tardiva.11<\/sup> Gli altri sintomi tipicamente attribuiti al basso livello di testosterone, inclusi stanchezza, umore depresso e forza ridotta, sono comuni negli uomini pi\u00f9 anziani ma mostrano una debole correlazione con lo stato androgenico.<\/p>\n La SHBG funge da principale custode della biodisponibilit\u00e0 di androgeni ed estrogeni. La sua sintesi epatica \u00e8 regolata da HNF-4\u03b1, con un contributo permissivo o soppressivo da parte di insulina, ormoni tiroidei, ormoni sessuali, citochine infiammatorie e sensori di nutrienti.1,5,6,17<\/sup> \u00c8 importante sottolineare che bassi livelli di SHBG sono ora riconosciuti come un biomarcatore indipendente di insulino-resistenza e di insorgenza del diabete di tipo 2, mentre alti livelli di SHBG sono un indicatore di stati epatici e metabolici che modificano l'interpretazione di qualsiasi valore di testosterone totale.18,19<\/sup><\/p>\n L'invecchiamento \u00e8 la causa pi\u00f9 comune di elevati livelli di SHBG, con il costante incremento verso l'alto descritto in precedenza. L'ipertiroidismo aumenta la SHBG attraverso la stimolazione di HNF-4\u03b1 e HNF-1\u03b1.17<\/sup> L'esposizione agli estrogeni (endogeni, da contraccettivi orali o da terapia sostitutiva con estrogeni) induce marcatamente la sintesi epatica della SHBG, che \u00e8 uno dei meccanismi attraverso cui gli estrogeni orali, ma non transdermici, riducono il testosterone libero nelle donne.6<\/sup> La cirrosi epatica eleva frequentemente la SHBG (a volte in modo paradossale, data la funzione sintetica epatica altrimenti compromessa) a causa del metabolismo epatocitario alterato e della ridotta clearance.24<\/sup> L'anoressia nervosa, la grave restrizione calorica e la deprivazione proteica cronica aumentano la SHBG. Diversi anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina) e alcuni farmaci per l'HIV inducono la SHBG tramite effetti sugli enzimi epatici.6<\/sup><\/p>\n L'iperinsulinemia \u00e8 la causa clinicamente pi\u00f9 importante di bassi livelli di SHBG nelle popolazioni moderne. Selva e colleghi hanno dimostrato che i monosaccaridi (in particolare fruttosio e glucosio) sopprimono la trascrizione epatica della SHBG attraverso la down-regulation di HNF-4\u03b1, con la lipogenesi epatica come mediatore prossimo.5<\/sup> Ci\u00f2 spiega perch\u00e9 bassi livelli di SHBG accompagnano cos\u00ec regolarmente la sindrome metabolica, l'obesit\u00e0 e il diabete di tipo 2, e perch\u00e9 l'SHBG viene ora utilizzato come biomarcatore nella ricerca metabolica.18,19,40<\/sup> Altri soppressori includono l'ipotiroidismo, gli androgeni esogeni (incluso il testosterone sovrafisiologico, gli steroidi anabolizzanti e il danazolo), l'eccesso di glucocorticoidi, l'eccesso di ormone della crescita o IGF-1 e i progestinici con attivit\u00e0 androgenica.6<\/sup><\/p>\n Tabella 2. Principali modulatori della sintesi epatica di SHBG<\/em><\/strong><\/p>\n Quando la SHBG \u00e8 alta in un contesto clinicamente rilevante (comunemente negli uomini anziani con un biotipo corporeo relativamente snello, nell'ipertiroidismo subclinico o negli uomini in terapia con estrogeni per via orale per qualsiasi motivo), la priorit\u00e0 \u00e8 affrontare la causa sottostante. Le strategie seguenti presentano il maggiore supporto meccanicistico, sebbene la base di prove per molte di esse sia di natura osservazionale piuttosto che randomizzata.<\/p>\n Allenamento di resistenza e un'adeguata quantit\u00e0 di proteine nella dieta. <\/strong>Gli aumenti della massa magra indotti dall'esercizio fisico, in particolare attraverso l'allenamento di resistenza, sono associati a modeste riduzioni della SHBG, probabilmente grazie a una migliore sensibilit\u00e0 all'insulina a livello muscolare. Un adeguato apporto proteico (da 1,2 a 1,6 g\/kg di peso corporeo negli uomini anziani attivi) favorisce l'aumento della massa muscolare e limita lo stato catabolico che di per s\u00e9 innalza la SHBG.20,21<\/sup><\/p>\n Qualit\u00e0 dei carboidrati e carico glicemico. <\/strong>L'effetto della modifica della dieta sulla SHBG dipende da quale fattore scatenante predomina e deve essere considerato separatamente per ciascun fenotipo di paziente. Negli uomini insulino-resistenti con SHBG bassa, il miglioramento della sensibilit\u00e0 all'insulina (riducendo zuccheri raffinati, bevande zuccherate con fruttosio e cibi ad alto carico glicemico) tende ad aumentare la SHBG verso la norma. Negli uomini sottonutroiti o con deficit energetico che presentano SHBG alta a causa della restrizione calorica, un adeguato reintegro calorico tende a ridurre la SHBG. Negli uomini con SHBG alta attribuibile a malattie tiroidee, estrogeni orali, anticonvulsivanti o malattie epatiche, la sola modifica della dieta \u00e8 insufficiente; l'intervento appropriato mira al fattore scatenante sottostante.5,18<\/sup><\/p>\n Trattamento dell'ipertiroidismo subclinico. <\/strong>Quando il TSH \u00e8 soppresso e la SHBG \u00e8 alta, affrontare l'anomalia tiroidea spesso normalizza la SHBG entro pochi mesi.17<\/sup><\/p>\n Riduzione o sostituzione dell'estrogeno orale. <\/strong>I pazienti in terapia con estrogeni orali per qualsiasi motivo possono passare agli estrogeni transdermici, che bypassano l'effetto di primo passaggio epatico e producono poche variazioni della SHBG.6<\/sup><\/p>\n Revisione dei farmaci. <\/strong>Gli anticonvulsivanti e determinati antiretrovirali potrebbero richiedere la sostituzione se viene confermato l'ipogonadismo e la SHBG \u00e8 il fattore principale.6<\/sup><\/p>\n Affrontare la malattia epatica. <\/strong>Negli uomini con malattia epatica cronica in cui la SHBG \u00e8 paradossalmente elevata, il trattamento del processo epatico (cessazione dell'uso di alcol, terapia antivirale per l'epatite C o perdita di peso per la steatosi epatica) \u00e8 l'intervento appropriato.24<\/sup><\/p>\n Adeguato apporto calorico. <\/strong>La SHBG aumenta drasticamente in caso di malnutrizione. Gli atleti e gli uomini anziani in bilancio energetico negativo possono presentare livelli elevati di SHBG che si risolvono con la repletion calorica.6,15<\/sup><\/p>\n L'integrazione di boro, zinco e magnesio viene talvolta raccomandata per la modulazione della SHBG. Le evidenze cliniche sono limitate e incoerenti, e nessuno di questi sostituisce la risoluzione dei fattori scatenanti a monte sopra menzionati.<\/p>\n L'obesit\u00e0, in particolare l'obesit\u00e0 viscerale, produce un quadro che \u00e8 stato definito ipogonadismo secondario associato all'obesit\u00e0 maschile (MOSH).22<\/sup> Il pattern \u00e8 caratterizzato da bassi livelli di testosterone totale con LH e FSH inappropriatamente normali o bassi, indicando una componente centrale. Tre meccanismi operano simultaneamente: l'iperinsulinemia sopprime la SHBG epatica, abbassando il testosterone totale senza necessariamente abbassare il testosterone libero; il tessuto adiposo viscerale secreta IL-6, TNF-\u03b1 e leptina con modalit\u00e0 che sopprimono il GnRH ipotalamico; e l'aromatasi adiposa converte il testosterone in estradiolo, fornendo un ulteriore feedback negativo all'ipotalamo.20,22,23<\/sup> Negli uomini con diabesit\u00e0, pi\u00f9 del 30 percento soddisfa i criteri biochimici per l'ipogonadismo negli studi trasversali.23<\/sup><\/p>\n Crucialmente, la perdita di peso e il miglioramento della sensibilit\u00e0 all'insulina spesso invertono parzialmente o totalmente questo quadro. La chirurgia bariatrica pu\u00f2 normalizzare il testosterone negli uomini obesi ipogonadici, e persino una modesta perdita di peso dal 5 al 10 percento migliora sia il testosterone totale che quello libero.20,21,22<\/sup><\/p>\n La steatosi epatica \u00e8 un'espressione fenotipica dell'insulino-resistenza epatica ed \u00e8 strettamente associata a bassi livelli di SHBG e di testosterone totale.19,40<\/sup> Il testosterone libero o biodisponibile \u00e8 la misurazione pi\u00f9 significativa in questi pazienti. La presenza di steatoepatite aggiunge un secondo livello perch\u00e9 la progressione verso la fibrosi e la cirrosi pu\u00f2 paradossalmente aumentare la SHBG.24<\/sup><\/p>\n La cirrosi avanzata produce un'endocrinopatia complessa. La SHBG aumenta nonostante la ridotta funzione sintetica epatica in molti altri ambiti; l'albumina diminuisce; la clearance dell'estradiolo diminuisce. Il testosterone totale pu\u00f2 sembrare ingannevolmente conservato mentre il testosterone libero \u00e8 crollato.24<\/sup> La misurazione biodisponibile \u00e8 obbligatoria in questa popolazione; altrimenti la diagnosi viene mancata.<\/p>\n Una proteinuria massiccia pu\u00f2 causare la perdita urinaria di SHBG e albumina, riducendole entrambe. Il testosterone totale diminuisce poich\u00e9 la capacit\u00e0 di trasporto legata \u00e8 stata ridotta; il testosterone libero pu\u00f2 essere inizialmente preservato dalla compensazione dell'asse HPG, ma lo stress catabolico cronico e gli effetti diretti delle citochine sulle cellule di Leydig finiscono per comprometterne la produzione.25<\/sup><\/p>\n L'ipertiroidismo aumenta la SHBG tramite l'induzione di HNF-1\u03b1 e HNF-4\u03b1, elevando il testosterone totale ma con effetti minori sul testosterone biodisponibile.17<\/sup> L'ipotiroidismo produce il modello opposto. In qualsiasi paziente in cui il testosterone totale venga interpretato clinicamente, lo stato tiroideo dovrebbe essere noto.<\/p>\n La rilevanza cardiovascolare dello stato del testosterone \u00e8 la parte di questo campo che \u00e8 cambiata maggiormente negli ultimi due decenni. La letteratura meno recente considerava il testosterone come cardiovascolarmente neutro o dannoso; le prove attuali supportano una visione pi\u00f9 sfumata in cui i livelli fisiologici di testosterone biodisponibile sono associati a un fenotipo cardiovascolare favorevole, mentre sia i livelli molto bassi che quelli soprafisiologici comportano dei rischi.<\/p>\n Il testosterone ha azioni vascolari dirette. Promuove l'attivit\u00e0 della sintasi dell'ossido nitrico endoteliale, che supporta la vasodilatazione dipendente dall'endotelio. Modula l'attivit\u00e0 dei canali del calcio della muscolatura liscia vascolare, contribuendo alla vasodilatazione coronarica e periferica. Influenza il tono infiammatorio nella parete vascolare, con bassi livelli di testosterone associati a elevati livelli di PCR e IL-6 in molte coorti.34,50,56<\/sup> A livello del cardiomiocita, i recettori degli androgeni sono espressi e il supporto androgenico fisiologico appare permissivo per la normale energetica miocardica.<\/p>\n Il testosterone interagisce anche con il sistema delle lipoproteine in modi clinicamente rilevanti per il rischio di ASCVD. Il testosterone a dosi suprafisiologiche, inclusi la maggior parte dei modelli di abuso di steroidi anabolizzanti, riduce l'HDL e pu\u00f2 aumentare le lipoproteine contenenti ApoB. La terapia sostitutiva fisiologica, al contrario, produce tipicamente riduzioni modeste del colesterolo totale e dell'ApoB e riduzioni moderate dell'HDL, con effetti neutri o favorevoli sulla sensibilit\u00e0 all'insulina e sul grasso viscerale.49,50,56<\/sup> L'impatto sulla biologia della placca derivante dal ripristino della fisiologia normale, anzich\u00e9 dall'esposizione suprafisiologica, \u00e8 la variabile che conta per la prevenzione.<\/p>\n Grandi coorti prospettiche hanno generalmente riscontrato che bassi livelli di testosterone endogeno sono associati a un aumento della mortalit\u00e0 cardiovascolare e per tutte le cause negli uomini. L'analisi combinata di Yeap e colleghi, che ha unito 11 coorti prospettiche e oltre 24.000 uomini, ha riportato che gli uomini nel quintile pi\u00f9 basso di testosterone totale presentavano un rischio maggiore di eventi cardiovascolari e che un testosterone libero molto basso (al di sotto di circa 184 pmol\/L o 53 pg\/mL) comportava il rischio maggiore.34<\/sup> Una metanalisi condotta da Corona e colleghi ha riscontrato simili associazioni inverse tra il testosterone endogeno e gli eventi cardiovascolari.35<\/sup> Le analisi di randomizzazione mendeliana hanno prodotto risultati pi\u00f9 misti, ma generalmente non supportano un effetto causale dannoso del testosterone fisiologico sugli esiti cardiovascolari, e alcune analisi suggeriscono un'associazione protettiva all'estremit\u00e0 inferiore della distribuzione.55<\/sup><\/p>\n La stessa SHBG appare essere un biomarcatore cardiovascolare e metabolico indipendente. Bassi livelli di SHBG predicono il diabete di tipo 2 incidente,18<\/sup> e livelli molto alti di SHBG negli uomini anziani sono stati associati alla mortalit\u00e0 in alcune coorti, sebbene l'interpretazione sia complicata dalla causalit\u00e0 inversa (la fragilit\u00e0 e la denutrizione aumentano l'SHBG).19,58<\/sup><\/p>\n Nel 2013 e nel 2014, due studi ampiamente pubblicizzati (Vigen et al. nel sistema VA e Finkle et al. in un database di sinistri\/rimborsi) hanno riportato associazioni tra la terapia sostitutiva con testosterone (TRT) e gli eventi cardiovascolari. Entrambi presentavano gravi limiti metodologici, tra cui la registrazione incompleta del monitoraggio del testosterone, un breve follow-up e problemi di selezione. Successive analisi hanno sollevato perplessit\u00e0 metodologiche su entrambi gli studi.54, 54b<\/sup> Nonostante ci\u00f2, nel 2015 la FDA ha aggiunto un'avvertenza di classe sui possibili rischi cardiovascolari, il che ha ridotto le prescrizioni.<\/p>\n Da allora, diversi studi osservazionali in popolazioni meglio definite hanno riportato associazioni neutre o benefiche. Sharma e colleghi, in una coorte VA di oltre 83.000 uomini, hanno riscontrato che la normalizzazione del testosterone con la TRT era associata a una ridotta incidenza di infarto miocardico, ictus e mortalit\u00e0 per tutte le cause rispetto agli uomini i cui livelli rimanevano bassi o non trattati.37<\/sup> Cheetham e colleghi hanno riportato un rischio inferiore del 33% di eventi cardiovascolari negli uomini trattati con TRT nei dati del Kaiser Permanente.38<\/sup> Anderson e colleghi, all'interno del sistema sanitario Intermountain Healthcare, hanno riportato in modo simile esiti cardiovascolari neutri o favorevoli.39<\/sup><\/p>\n Il pi\u00f9 ampio studio randomizzato sulla sicurezza cardiovascolare condotto finora \u00e8 stato TRAVERSE (Lincoff et al., New England Journal of Medicine, 2023), uno studio randomizzato, controllato con placebo, di non inferiorit\u00e0 condotto su circa 5.200 uomini di et\u00e0 compresa tra i 45 e gli 80 anni affetti da ipogonadismo e con una patologia cardiovascolare preesistente o un elevato rischio cardiovascolare. Nel corso di un follow-up medio di 22 mesi, l\u2019endpoint composito primario, costituito da morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale si \u00e8 verificato nel 7,0% del gruppo trattato con testosterone e nel 7,3% del gruppo trattato con placebo, soddisfacendo il criterio prestabilito di non inferiorit\u00e0 (rapporto di rischio 0,96; IC al 95% da 0,78 a 1,17).36<\/sup> La fibrillazione atriale, il danno renale acuto e l'embolia polmonare sono stati modestamente pi\u00f9 comuni nel gruppo trattato con testosterone, in coerenza con la nota biologia dell'eritrocitosi indotta dal testosterone; questi sono i principali segnali di sicurezza residui che richiedono monitoraggio. TRAVERSE \u00e8 stato uno studio di non inferiorit\u00e0 con una durata di follow-up moderata e non stabilisce un beneficio cardiovascolare a lungo termine n\u00e9 affronta pienamente la biologia della placca, la pressione sanguigna o un pi\u00f9 ampio uso off-label.<\/p>\n Nel 2025, la FDA ha emesso modifiche all'etichettatura valide per l'intera classe per i prodotti a base di testosterone. Le etichette aggiornate hanno incorporato i risultati dello studio TRAVERSE e hanno rimosso il linguaggio dell'avvertenza con riquadro nero (boxed warning) riguardante il rischio aumentato di eventi cardiovascolari avversi maggiori. Le etichette riviste hanno aggiunto o rafforzato le avvertenze relative all'innalzamento della pressione sanguigna e hanno mantenuto le limitazioni d'uso esistenti per l'ipogonadismo legato all'et\u00e0 in assenza di una carenza biochimica documentata. I medici dovrebbero consultare le informazioni di prescrizione correnti per la specifica formulazione utilizzata.<\/p>\n Il sottostudio cardiovascolare dei Testosterone Trials (Budoff et al., JAMA, 2017) ha riportato che gli uomini trattati con gel di testosterone per un anno hanno avuto un maggiore aumento del volume della placca coronarica non calcificata all'angio-TC coronarica rispetto ai soggetti che hanno ricevuto il placebo.48<\/sup> Lo studio non aveva una potenza statistica sufficiente per gli eventi clinici, l'aumento della placca non calcifica \u00e8 stato modesto e le implicazioni cliniche a lungo termine rimangono incerte. Letto insieme a TRAVERSE, l'interpretazione pi\u00f9 ragionevole \u00e8 che non \u00e8 stato dimostrato che il ripristino fisiologico aumenti gli eventi cardiovascolari clinici a una durata di follow-up moderata, mentre gli endpoint di imaging della placca mostrano segnali che giustificano una sorveglianza continuata.<\/p>\n Il segnale cardiovascolare avverso pi\u00f9 costantemente riproducibile della terapia sostitutiva con testosterone \u00e8 l'eritrocitosi. Il testosterone stimola l'eritropoiesi sia attraverso effetti diretti sul midollo osseo sia aumentando la produzione di eritropoietina, con un'intensit\u00e0 dell'effetto che dipende dalla formulazione. Gli esteri iniettabili al picco producono i maggiori incrementi; i preparati transdermici i minori. Un ematocrito superiore al 54% \u00e8 generalmente considerato un'indicazione a ridurre la dose, cambiare la formulazione o sospendere temporaneamente la terapia, e a valutare fattori confondenti come l'apnea ostruttiva nel sonno e la disidratazione.7,54<\/sup><\/p>\n Il testosterone endogeno ai livelli inferiori del range fisiologico \u00e8 associato a un aumentato rischio cardiovascolare, il che rappresenta quasi certamente una combinazione di vera vulnerabilit\u00e0 biologica e confondimento dovuto a un fenotipo metabolico sfavorevole. Non \u00e8 stato dimostrato che il ripristino del testosterone nel range fisiologico in uomini ipogonadici sintomatici, monitorato in modo appropriato, aumenti i principali eventi avversi cardiovascolari nella durata dei follow-up studiati. L'eritrocitosi deve essere monitorata. La gestione intensiva dei fattori di rischio cardiovascolare convenzionali (riduzione dell'ApoB, controllo della pressione sanguigna, controllo glicemico, cessazione del fumo e attivit\u00e0 fisica) rimane il principale intervento cardiovascolare. La terapia sostitutiva con testosterone \u00e8 un trattamento adiuvante che affronta una specifica carenza piuttosto che una terapia cardiovascolare a s\u00e9 stante.<\/p>\n Di tutti i sintomi attribuiti al basso livello di testosterone, la ridotta libido \u00e8 quello pi\u00f9 affidabilmente e specificamente legato allo stato androgenico. Questo non \u00e8 un dettaglio di poco conto; \u00e8 il punto di riferimento diagnostico pi\u00f9 utile che un clinico possiede quando si trova a districarsi tra i disturbi aspecifici che spesso accompagnano l'invecchiamento e la malattia metabolica. \u00c8 importante notare che l'Endocrine Society raccomanda di diagnosticare l'ipogonadismo solo negli uomini che presentano sintomi coerenti con la carenza di testosterone e concentrazioni di testosterone inequivocabilmente e costantemente basse, confermate da almeno due misurazioni mattutine separate; la sola presenza dei sintomi non \u00e8 sufficiente.7<\/sup><\/p>\n Travison e colleghi, analizzando il Massachusetts Male Aging Study, hanno dimostrato una relazione graduale tra il testosterone biodisponibile e la libido che si mantiene lungo l'intero intervallo fisiologico, mentre la relazione tra il testosterone e la funzione erettile \u00e8 molto meno consistente.29<\/sup> L'EMAS ha identificato indipendentemente tre sintomi sessuali (scarsa erezione mattutina, basso desiderio sessuale e disfunzione erettile) come gli unici sintomi che correlavano con il basso testosterono con ragionevole specificit\u00e0 una volta tenuto conto dell'et\u00e0.11<\/sup> Dei tre, il basso desiderio \u00e8 il pi\u00f9 specifico per lo stato androgenico; la disfunzione erettile \u00e8 fortemente contaminata da cause vascolari, neurogene e farmacologiche, e le erezioni mattutine sono un indicatore sensibile ma meno specifico.<\/p>\n Negli studi randomizzati sulla terapia sostitutiva a base di testosterone, l'effetto pi\u00f9 coerente e di maggiore entit\u00e0 riguarda il desiderio sessuale. Lo studio sul sottogruppo della funzione sessuale del Testosterone Trial (Cunningham et al., 2016) ha dimostrato che, dei tre principali esiti sessuali, l'aumento dei punteggi del desiderio \u00e8 stato sia il pi\u00f9 coerente tra gli uomini sia il pi\u00f9 clinicamente significativo.30<\/sup> Le meta-analisi degli effetti della TRT sulla funzione sessuale mostrano analogamente che la libido \u00e8 il segnale dominante, con effetti pi\u00f9 modesti e variabili sulla funzione erettile.32<\/sup><\/p>\n Gli uomini con libido androgeno-carente descrivono un calo fondamentale dell'interesse spontaneo che in precedenza iniziava il pensiero e il comportamento sessuale. Notano di non pensare pi\u00f9 al sesso senza sollecitazioni, di non trovare pi\u00f9 stimoli ordinari eroticamente rilevanti e spesso descrivono il cambiamento come la perdita di una spinta interna piuttosto che la perdita di capacit\u00e0. Gli uomini sono solitamente in grado di riferire se la loro libido \u00e8 cambiata rispetto al proprio livello di riferimento passato, il che \u00e8 pi\u00f9 informativo dal punto di vista diagnostico rispetto alle soglie di riferimento della popolazione.<\/p>\n La perdita delle erezioni notturne e mattutine \u00e8 strettamente correlata e spesso co-segnalata. L'intervista clinica dovrebbe indagare esplicitamente sia sul desiderio che sulle erezioni mattutine. Chiedere solo della funzione erettile produce risposte che confondono contributi vascolari, neurologici, farmacologici e androgeni; chiedere specificamente del desiderio e delle erezioni mattutine separa questi aspetti.<\/p>\n La disfunzione erettile senza calo del desiderio si risolve raramente con la sola terapia sostitutiva a base di testosterone. Negli uomini con disfunzione erettile isolata e testosterone biodisponibile inequivocabilmente normale, la diagnosi differenziale \u00e8 dominata da malattie vascolari (spesso la prima manifestazione di un'aterosclerosi generalizzata), cause neogeniche, farmaci antiipertensivi, antidepressivi e fattori psicologici. Trattare questi pazienti con il testosterone \u00e8 raramente efficace ed li espone agli effetti collaterali della terapia sostitutiva senza il corrispondente beneficio.32,33<\/sup><\/p>\n Beyond sexual symptoms, the syndrome of testosterone deficiency includes physical, metabolic, and psychological features. None is as specific as low libido, but in the right clinical context they corroborate the diagnosis.<\/p>\n Hypogonadal men accumulate visceral adipose tissue and lose lean muscle mass, with a corresponding decline in strength.20,21,49,60<\/sup> This is partly a direct consequence of the loss of androgen signaling at muscle and adipose tissue, and partly a consequence of the metabolic syndrome environment in which obesity-induced hypogonadism develops.59<\/sup> Long-term replacement studies in obese hypogonadal men have demonstrated meaningful reductions in waist circumference, body weight, and HbA1c; these effects are often more modest than those achieved with intensive lifestyle intervention but appear additive to them.49<\/sup><\/p>\n Testosterone, in part through aromatization to estradiol, supports bone mineral density in men. The Testosterone Trial bone substudy demonstrated significant gains in volumetric bone density and estimated bone strength in older men with low testosterone after one year of replacement.46<\/sup><\/p>\n Mild anemia is common in untreated hypogonadism. The Testosterone Trial anemia substudy showed correction of anemia in a meaningful proportion of treated men, including some without an identifiable alternative cause.47<\/sup><\/p>\n Low mood, irritability, and reduced sense of vigor are reported by many hypogonadal men and tend to improve modestly with replacement, although these symptoms have many other causes and should not by themselves drive a diagnosis.7,33<\/sup> Cognitive effects of replacement in older men with mild memory complaints have been small and inconsistent in randomized trials.57<\/sup><\/p>\n The Endocrine Society and the CDC Hormone Standardization Program have for over a decade recommended LC-MS\/MS as the reference method for total testosterone measurement, particularly at the lower concentrations that matter for diagnosis. Older platform immunoassays are reliable in the mid-to-high adult male range but have substantial error at low concentrations and are not recommended in women.26,27<\/sup><\/p>\n Pre-analytic variables matter. Total testosterone has a pronounced morning peak and a reduced afternoon trough, with the diurnal amplitude attenuated in older men. Samples should be drawn between 7 and 10 am, fasting, and on at least two separate occasions before a diagnosis of hypogonadism is confirmed. Acute illness, recent strenuous exercise, and recent caloric restriction can transiently lower testosterone and should be considered before interpreting an isolated low value.<\/p>\n Direct analog immunoassays for free testosterone are unreliable and are explicitly not recommended by the major endocrine and andrology societies.26,27<\/sup> They can produce values that vary several-fold from the true free fraction, with errors largest in the populations where the measurement matters most (men with abnormal SHBG).<\/p>\n Equilibrium dialysis followed by LC-MS\/MS is the reference method. The serum sample is dialyzed across a semi-permeable membrane against buffer; only the unbound hormone crosses; the dialysate testosterone is then measured by mass spectrometry. This is the gold standard but is labor-intensive and not widely available.3,28<\/sup><\/p>\n Calculated free testosterone using the Vermeulen formula has shown excellent agreement with equilibrium dialysis (correlation coefficient r \u2248 0.99 in well-conducted comparisons), provided that total testosterone and SHBG are measured by accurate platforms.3,28<\/sup> The calculation is the practical method most clinicians should use; the more recent Goldman et al. multistep allosteric model improves accuracy at the extremes of SHBG but is not yet routinely available.2<\/sup><\/p>\n Table 3. Methods for measuring or estimating free testosterone<\/em><\/strong><\/p>\n The aim of replacement is to restore symptoms (with sexual desire as the primary endpoint) while keeping biochemistry within the physiologic range for healthy young men. The Endocrine Society guideline targets a mid-normal total testosterone, typically 400 to 700 ng\/dL (14 to 24 nmol\/L), with corresponding free testosterone in the mid-normal range.7<\/sup> In men with elevated SHBG, total testosterone targets must be interpreted with care; bioavailable testosterone, not total, should drive titration in this group.<\/p>\n Topical gels and solutions deliver steady serum levels approximating the physiologic diurnal rhythm. They are first-line in many guidelines for that reason, with the trade-offs of daily application, modest skin reactions, and the small but real risk of interpersonal transfer.7<\/sup><\/p>\n Intramuscular esters (testosterone cypionate or enanthate) are inexpensive and effective. The classic regimen of 100 to 200 mg every 1 to 2 weeks produces large peaks and troughs; many practitioners now favor smaller, more frequent injections (for instance, 50 to 80 mg twice weekly, often subcutaneously) to flatten the pharmacokinetic profile and reduce hematocrit excursions.7,8<\/sup><\/p>\n Long-acting testosterone undecanoate, given by deep intramuscular injection every 10 to 14 weeks after a loading phase, produces stable levels and is widely used outside the United States. The US formulation requires in-office observation due to the historically rare risk of pulmonary oil microembolism.51<\/sup><\/p>\n Subcutaneous testosterone pellets, implanted every 3 to 6 months, provide stable levels for men who prefer infrequent dosing.8<\/sup><\/p>\n Oral testosterone undecanoate (absorbed via the lymphatic route in current US formulations) and intranasal testosterone gel are additional options, each with specific monitoring considerations.<\/p>\n In men with high SHBG (often older, lean, with subclinical hyperthyroidism, or on anticonvulsants) higher doses may be needed to achieve a satisfactory bioavailable level, and the total testosterone may need to run in the high-normal range. In men with low SHBG (typically obese or insulin-resistant) standard doses may produce excessive free testosterone if titrated to total testosterone alone, leading to acne, irritability, and accelerated erythrocytosis. Calculated bioavailable testosterone should drive titration in both populations.<\/p>\n Human chorionic gonadotropin (hCG) acts as an analog of luteinizing hormone, binding the LH receptor on Leydig cells and stimulating intratesticular testosterone production directly. Because exogenous testosterone suppresses pituitary LH and FSH and shuts down endogenous Leydig cell stimulation (with the consequence that intratesticular testosterone falls and spermatogenesis is suppressed), hCG plays two important clinical roles: as monotherapy in selected men, and as an adjunct to testosterone replacement when fertility preservation matters.<\/p>\n Spermatogenesis requires intratesticular testosterone concentrations roughly 50 to 100 times higher than circulating testosterone. Exogenous testosterone, by suppressing LH, removes the stimulus for intratesticular testosterone production. Coviello and colleagues demonstrated that low-dose hCG (250 IU subcutaneously every other day) administered concomitantly with exogenous testosterone preserves intratesticular testosterone within the normal range, while testosterone alone reduces it by more than 90 percent.41<\/sup><\/p>\n Hsieh and colleagues subsequently showed that men receiving testosterone replacement with concomitant low-dose hCG (typically 500 IU three times weekly) maintained semen parameters across treatment, while those without hCG developed expected oligospermia or azoospermia.42<\/sup> Ramasamy and others have summarized the practical implementation of fertility-preserving combination therapy.43<\/sup><\/p>\n In younger hypogonadal men with secondary or mixed hypogonadism who wish to maintain fertility, hCG monotherapy is a reasonable first choice. Typical dosing begins at 1,000 to 1,500 IU subcutaneously two to three times per week, titrated against total testosterone, free testosterone, and estradiol response. Many men achieve mid-normal total testosterone on monotherapy. Estradiol may rise more than with testosterone replacement (because testicular aromatization is preserved), and selective use of an aromatase inhibitor is occasionally warranted; this should not be reflexive.41,43,44<\/sup><\/p>\n Use of hCG in this setting is generally off-label in most jurisdictions and should be individualized, ideally with reproductive-urology involvement when fertility is an active goal. Evidence supporting hCG protocols derives primarily from mechanistic studies and small observational or prospective trials rather than large randomized controlled trials.<\/p>\n In men on testosterone replacement who wish to preserve fertility, or who experience uncomfortable testicular atrophy, low-dose hCG (typically 500 IU two or three times weekly) is added to the testosterone regimen. This dose preserves intratesticular testosterone and spermatogenesis without producing excessive total testosterone or estradiol elevations.41,42,43<\/sup> As with monotherapy, this combination use is generally off-label and the supporting evidence is largely observational.<\/p>\n Men who have used exogenous testosterone (whether prescribed or as part of anabolic-androgen use) and who wish to recover endogenous function and fertility are candidates for restart protocols. The components typically include hCG to drive Leydig cell recovery, a selective estrogen receptor modulator (clomiphene or tamoxifen) to disinhibit pituitary gonadotropin secretion, and in some cases recombinant FSH if spermatogenesis fails to recover. Wenker and colleagues reported encouraging recovery rates with such combinations in men attempting to resume fertility after exogenous androgen exposure.44,45<\/sup><\/p>\n hCG is administered by subcutaneous injection. Side effects are usually mild and include local injection-site reactions, mild gynecomastia (when estradiol rises), and acne. Cost has historically been variable, and compounded formulations are available in some jurisdictions, where quality control is a legitimate clinical concern.<\/p>\n Initiation and titration require systematic surveillance. The following framework is consistent with the Endocrine Society and AUA guidelines, modified by the cardiovascular evidence reviewed above.7,8<\/sup><\/p>\n Baseline. <\/strong>Total testosterone (LC-MS\/MS or validated platform assay), SHBG, calculated free or bioavailable testosterone (Vermeulen), albumin if the calculation is to be performed, LH and FSH (to distinguish primary from secondary hypogonadism), prolactin (in selected cases), TSH, complete blood count (with attention to hematocrit), comprehensive metabolic panel, fasting lipid panel including ApoB where available, PSA in men over 40, and digital rectal examination per AUA guidance.<\/p>\n Three months. <\/strong>Symptom review (with sexual desire as the primary endpoint), repeat total testosterone (timed correctly for the formulation: trough for intramuscular esters, 2 to 8 hours post-application for gels), CBC, and PSA where appropriate. Hematocrit above 54 percent triggers dose reduction or formulation change.<\/p>\n Six and twelve months. <\/strong>Same panel, plus reassessment of body composition and waist circumference, lipid response, and glycemic indices in men with metabolic disease.<\/p>\n Annual thereafter. <\/strong>Symptom review, total and free testosterone, hematocrit, PSA in men over 40, and comprehensive cardiovascular risk reassessment. PSA increases of more than 1.4 ng\/mL within 12 months, or a confirmed PSA above 4.0 ng\/mL, warrant urological evaluation.7,8,53<\/sup><\/p>\n Modern data do not support the older notion that physiological testosterone replacement causes prostate cancer in men with normal baseline prostate health. The saturation model proposed by Morgentaler and colleagues, in which androgen receptor signaling is saturated within the physiological range, fits the available data better than the linear stimulation model implicit in older recommendations.52,53<\/sup> This does not mean replacement is safe in untreated prostate cancer; it means that uncomplicated benign prostatic hyperplasia and a stable PSA do not contraindicate replacement when symptomatic hypogonadism is documented.<\/p>\n Discussed in Section 6.5. Erythrocytosis is the most common dose-limiting laboratory abnormality of TRT. Coexisting obstructive sleep apnea should be sought in men with persistent erythrocytosis on appropriate doses.<\/p>\n Exogenous testosterone reliably suppresses spermatogenesis. Men of reproductive age must be counseled in advance, and hCG-based combination therapy should be offered to those who wish to preserve fertility.41,42,43,45<\/sup><\/p>\n Discussed in detail in Section 6. The TRAVERSE trial provides Level 1 evidence that physiological replacement in symptomatic hypogonadal men, including those with elevated cardiovascular risk, has not been shown to increase major adverse cardiovascular events at the follow-up durations studied.36<\/sup> The 2025 FDA labeling update reflects this evidence. Erythrocytosis, atrial fibrillation, blood pressure, and venous thromboembolism remain monitorable signals.<\/p>\n Acne, mild gynecomastia (when estradiol rises), and edema are dose-related and usually manageable. Sleep apnea may worsen at high doses. Mood changes (typically improvement, occasionally irritability at supraphysiologic levels) should be tracked alongside laboratory parameters.<\/p>\n The diagnosis of testosterone deficiency in men is fundamentally a problem of identifying tissue-level androgen exposure, not of measuring a number on a laboratory report. Total testosterone is a screening tool, useful in young men with healthy SHBG biology, frequently misleading in older men or in any patient with metabolic disease. Bioavailable testosterone, calculated reliably from a high-quality total testosterone measurement and a measured SHBG, is the variable that matters.<\/p>\n SHBG itself deserves more clinical attention than it usually receives. It rises with age, with hyperthyroidism, with estrogen exposure, with caloric restriction, and with hepatic dysfunction. It falls with hyperinsulinemia, obesity, and anabolic steroid use. The principal non-pharmacologic levers for lowering clinically elevated SHBG are improving insulin sensitivity, addressing thyroid abnormalities, transitioning oral estrogens to transdermal where indicated, ensuring adequate caloric and protein intake, and treating any underlying hepatic process.<\/p>\n Clinically, sexual desire is the single most diagnostically useful symptom of androgen deficiency, provided it is accompanied by biochemical confirmation of consistently low testosterone on at least two morning measurements. A man with low desire and morning-erection loss in the context of confirmed low bioavailable testosterone is the patient most likely to benefit from replacement; a man with isolated erectile dysfunction and normal bioavailable testosterone is the patient least likely to benefit and most likely to need cardiovascular evaluation instead.<\/p>\n The cardiovascular dimension has come into focus over the last decade. Low endogenous testosterone correlates with increased cardiovascular and total mortality. Restoration to the physiologic range, monitored for erythrocytosis and blood pressure, has not been shown to increase major adverse cardiovascular events in the largest available randomized trial (TRAVERSE), and may in selected populations be associated with risk reduction in observational data. The 2025 FDA labeling update reflects this evolving evidence. Replacement therapy is not a substitute for ApoB lowering and lifestyle intervention; it is an adjunct that addresses one specific contributor to cardiovascular and metabolic risk in men who have a true deficiency.<\/p>\n Therapeutic restoration is achieved with testosterone preparations chosen to match the patient’s lifestyle and pharmacokinetic needs. In men of reproductive age, in men who object to testicular atrophy, or in men whose hypogonadism is secondary and who wish to maintain fertility, hCG (alone or in combination with testosterone) is the more appropriate strategy. The clinician’s task is to match the physiology to the patient and to monitor diligently.<\/p>\n The author acknowledges the use of an AI language model (Claude, Anthropic) in the drafting, structural organization, and editorial revision of this manuscript. All scientific content, clinical interpretations, literature citations, and the underlying research synthesis represent the work and judgment of the author. All cited sources were independently identified and verified by the author. The AI was used as a writing and editing tool; it did not contribute to the intellectual or scientific substance of the review. This disclosure is made in accordance with emerging editorial standards for AI-assisted manuscript preparation.<\/p>\n 54b. Baillargeon J, Urban RJ, Kuo YF, et al. Risk of myocardial infarction in older men receiving testosterone therapy. Ann Pharmacother. 2014;48(9):1138-1144. doi:10.1177\/1060028014539918<\/p>\n Immagina un uomo di nome Mark. Mark ha 48 anni e, ultimamente, si sente come l'ombra di se stesso. Ogni giorno intorno alle 15:00, si scontra con un \u201cmuro\u201d di stanchezza che sembra un nuotare nel fango profondo. La sua \u201cnebbia cerebrale\u201d rende difficile concentrarsi al lavoro e ha completamente perso la \u201cscintilla\u201d per i suoi hobby e le sue relazioni. \u00c8 stanco, lunatico e vuole solo fare un pisolino.<\/p>","protected":false},"author":16,"featured_media":10706,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[219,225,226],"tags":[],"class_list":["post-10699","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-lipids-medications-and-testing","category-risk-genetics-special-populations","category-special-populations"],"acf":[],"yoast_head":"\n2. Compartimentizzazione del testosterone circolante<\/h3>\n
2.1 Frazioni di legame e loro conseguenze biologiche<\/h4>\n
\n\n
\n Frazione<\/strong><\/td>\n Partner di legame<\/strong><\/td>\n Affinit\u00e0 (Ka, M\u207b\u00b9)<\/strong><\/td>\n Quota del totale T<\/strong><\/td>\n Rilevanza clinica<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n \n Gratis<\/td>\n Nessuna<\/td>\n Non applicabile<\/td>\n 1\u20134%<\/td>\n Si diffonde liberamente attraverso le membrane cellulari; frazione attiva<\/td>\n<\/tr>\n \n Legato all'albumina<\/td>\n Albumina<\/td>\n ~3 \u00d7 10\u2074<\/td>\n 30\u201350%<\/td>\n Debolmente legato; si rilascia durante il transito capillare e contribuisce alla cessione ai tessuti<\/td>\n<\/tr>\n \n legato alla SHBG<\/td>\n SHBG<\/td>\n ~1 \u00d7 10\u2079<\/td>\n 44\u201365%<\/td>\n Strettamente legato; biologicamente inerte in condizioni normali<\/td>\n<\/tr>\n \n biodisponibile<\/td>\n Libero + legato all'albumina<\/td>\n Misto<\/td>\n ~30\u201354%<\/td>\n Miglior indice di esposizione tissutale agli androgeni<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n 2.2 Perch\u00e9 il testosterone totale non \u00e8 sufficiente<\/h4>\n
3. Perch\u00e9 il testosterone diminuisce con l'et\u00e0<\/h3>\n
3.1 Meccanismi di declino<\/h4>\n
3.2 L'effetto dell'invecchiamento sui sintomi<\/h4>\n
4. SHBG: Regolazione e perch\u00e9 \u00e8 importante<\/h3>\n
4.1 Condizioni che aumentano la SHBG<\/h4>\n
4.2 Condizioni che abbassano la SHBG<\/h4>\n
\n\n
\n Aumenta la SHBG<\/strong><\/td>\n Abbassa la SHBG<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n \n Invecchiamento (aumento costante a partire dalla terza decade)<\/td>\n Iperinsulinemia e insulino-resistenza<\/td>\n<\/tr>\n \n Ipertiroidismo<\/td>\n L'obesit\u00e0, in particolare l'adiposit\u00e0 viscerale<\/td>\n<\/tr>\n \n Esposizione a estrogeni orali (contraccettivi orali, gravidanza)<\/td>\n Diabete mellito di tipo 2<\/td>\n<\/tr>\n \n Cirrosi epatica<\/td>\n Ipotiroidismo<\/td>\n<\/tr>\n \n Restrizione calorica e anoressia nervosa<\/td>\n Androgeni esogeni e steroidi anabolizzanti<\/td>\n<\/tr>\n \n Infezione da HIV (multifattoriale)<\/td>\n Eccesso di glucocorticoidi (sindrome di Cushing)<\/td>\n<\/tr>\n \n Anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina)<\/td>\n Acromegalia (eccesso di GH\/IGF-1)<\/td>\n<\/tr>\n \n Infiammazione cronica (effetto variabile)<\/td>\n Sindrome nefrosica (perdita di proteine urinarie)<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n 4.3 Riduzione della SHBG clinicamente elevata con mezzi non farmacologici<\/h4>\n
5. Condizioni che dissociano il testosterone totale da quello biodisponibile<\/h3>\n
5.1 Obesit\u00e0 e ipogonadismo secondario funzionale<\/h4>\n
5.2 Malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD)<\/h4>\n
Cirrosi epatica<\/h4>\n
5.4 Sindrome nefrosica<\/h4>\n
5.5 Ipertiroidismo e ipotiroidismo<\/h4>\n
6. Implicazioni cardiovascolari del testosterone biodisponibile<\/h3>\n
6.1 Biologia vascolare del testosterone<\/h4>\n
6.2 Testosterone endogeno ed eventi cardiovascolari<\/h4>\n
6.3 Sostituzione di testosterone e rischio cardiovascolare: evidenze attuali dopo lo studio TRAVERSE<\/h4>\n
6.4 Testosterone e placca coronarica<\/h4>\n
6.5 Eritrocitosi e rischio trombotico<\/h4>\n
6.6 Sintesi per il medico cardiovascolare<\/h4>\n
7. Desiderio Sessuale: Il Sintomo Pi\u00f9 Utile per la Diagnosi di Carenza di Testosterone<\/h3>\n
7.1 Perch\u00e9 il desiderio sessuale ridotto \u00e8 il sintomo pi\u00f9 utile dal punto di vista diagnostico<\/h4>\n
7.2 Cosa descrivono i pazienti e cosa chiedere<\/h4>\n
7.3 Quali sintomi sessuali non predicono<\/h4>\n
8. Other Manifestations of Androgen Deficiency<\/h3>\n
8.1 Body composition and metabolism<\/h4>\n
8.2 Bone<\/h4>\n
8.3 Anemia<\/h4>\n
8.4 Mood, motivation, and cognition<\/h4>\n
9. Measurement: Methods That Work and Methods That Mislead<\/h3>\n
9.1 Total testosterone<\/h4>\n
9.2 Free testosterone: methods, ranked<\/h4>\n
\n\n
\n Metodo<\/strong><\/td>\n Accuracy<\/strong><\/td>\n Practical use<\/strong><\/td>\n Limitation<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n \n Direct analog immunoassay<\/td>\n Poor<\/td>\n Not recommended<\/td>\n Substantially inaccurate at low and high SHBG; errors largest in the populations where measurement matters most<\/td>\n<\/tr>\n \n Equilibrium dialysis + LC-MS\/MS<\/td>\n Norma di riferimento<\/td>\n Research and diagnostically difficult cases<\/td>\n Labor-intensive, slow, expensive, and not widely available in routine clinical laboratories<\/td>\n<\/tr>\n \n Vermeulen calculated free T<\/td>\n High (r \u2248 0.99 vs equilibrium dialysis)<\/td>\n Routine clinical use<\/td>\n Dependent on quality of total testosterone and SHBG inputs; less accurate at extremes of SHBG<\/td>\n<\/tr>\n \n Goldman multistep allosteric model<\/td>\n Highest at extremes of SHBG<\/td>\n Selected difficult cases<\/td>\n Not yet broadly implemented in routine clinical laboratory systems<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n 10. Restoring Bioavailable Testosterone: Pharmacology<\/h3>\n
10.1 Therapeutic targets<\/h4>\n
10.2 Formulations<\/h4>\n
10.3 Dosing in high versus low SHBG<\/h4>\n
11. Human Chorionic Gonadotropin: Mechanism and Clinical Use<\/h3>\n
11.1 The intratesticular testosterone problem<\/h4>\n
11.2 hCG monotherapy<\/h4>\n
11.3 hCG adjunctive to testosterone replacement<\/h4>\n
11.4 Restart protocols after testosterone withdrawal<\/h4>\n
11.5 Practical considerations<\/h4>\n
12. Monitoring of Therapy<\/h3>\n
13. Safety: What to Watch and What Has Been Resolved<\/h3>\n
13.1 Prostate<\/h4>\n
13.2 Erythrocytosis<\/h4>\n
13.3 Fertility<\/h4>\n
13.4 Cardiovascular<\/h4>\n
13.5 Other considerations<\/h4>\n
14. Conclusions<\/h3>\n
Acknowledgments<\/h3>\n
Riferimenti<\/h3>\n
\n
\n