{"id":12860,"date":"2026-08-06T09:40:39","date_gmt":"2026-08-06T13:40:39","guid":{"rendered":"https:\/\/www.curingheartdisease.com\/?p=12860"},"modified":"2026-08-25T09:10:22","modified_gmt":"2026-08-25T13:10:22","slug":"cosa-e-piu-importante-dieta-contro-farmaci-o-outcome-contro-regressione","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.curingheartdisease.com\/it\/whats-more-important-diet-vs-drugs-or-outcome-vs-regression\/","title":{"rendered":"Che cosa \u00e8 pi\u00f9 importante, dieta o farmaci, oppure esito o regressione?"},"content":{"rendered":"

Che cosa \u00e8 pi\u00f9 importante, dieta o farmaci, oppure esito o regressione?<\/strong><\/h2>\n

I modelli alimentari a prevalenza vegetale possono influenzare la geometria del lume coronarico e il fenotipo della placca oltre a quanto rilevato dall\u2019ApoB a digiuno? Una revisione narrativa volta a formulare ipotesi<\/strong><\/p>\n

Parole chiave:<\/strong> regressione dell'aterosclerosi; apolipoproteina B; dieta a base vegetale; dieta mediterranea; rimodellamento arterioso; funzione endoteliale; ecografia intravascolare; lipemia postprandiale.<\/p>\n

Abbreviazioni:<\/strong> ApoB, apolipoproteina B; AUC, area sotto la curva; CAD, malattia coronarica; CANTOS, Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study; CCTA, angiografia coronarica mediante tomografia computerizzata; CRP, proteina C-reattiva; CTT, Cholesterol Treatment Trialists; EEM, membrana elastica esterna; FCT, spessore della calotta fibrosa; FMD, dilatazione mediata dal flusso; HeFH, ipercolesterolemia familiare eterozigote; IMT, spessore intima-media; IVUS, ecografia intravascolare; LDL-C, colesterolo delle lipoproteine a bassa densit\u00e0; MACE, eventi cardiovascolari avversi maggiori; MLD, diametro minimo del lume; Neu5Gc, acido N-glicolilneuraminico; NIRS, spettroscopia nel vicino infrarosso; NO, ossido nitrico; OCT, tomografia a coerenza ottica; OMT, terapia medica ottimale; PAV, percentuale di volume ateromatoso; QCA, angiografia coronarica quantitativa; TMAO, N-ossido di trimetilammina; VSMC, cellula muscolare liscia vascolare; WFPB, dieta a base di alimenti vegetali integrali.<\/p>\n\n\n\n
Conclusioni principali<\/strong><\/p>\n

\u2022 L\u2019esposizione cumulativa alle lipoproteine contenenti ApoB \u00e8 uno dei principali fattori causali, ampiamente riconosciuti, dell\u2019aterosclerosi coronarica.<\/p>\n

\u2022 Le abitudini alimentari riducono moderatamente i livelli di ApoB e agiscono su diverse altre vie di rischio gi\u00e0 accertate: pressione arteriosa, peso corporeo, glicemia, esposizione postprandiale, infiammazione e funzione endoteliale.<\/p>\n

\u2022 Gli studi clinici sulla dieta mediterranea hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari rispetto ai gruppi di controllo esaminati.<\/p>\n

\u2022 Attualmente non vi sono prove sufficienti a dimostrazione del fatto che la dieta riduca il carico totale di placca coronarica.<\/p>\n

\u2022 Gli studi angiografici storici sull\u2019alimentazione evidenziano principalmente il mantenimento del calibro del lume, senza un significativo allargamento medio.<\/p>\n

\u2022 Nessuno studio ha verificato se gli effetti vascolari legati alla dieta persistano dopo che l\u2019esposizione longitudinale all\u2019ApoB \u00e8 stata uniformata sperimentalmente.<\/p>\n

\u2022 La dieta e la terapia ipolipemizzante indicata dovrebbero essere considerate complementari, non in contrapposizione.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Sintesi<\/h3>\n

Contesto.<\/strong> La riduzione dell\u2019esposizione cumulativa alle lipoproteine contenenti apolipoproteina B (ApoB) rappresenta la strategia terapeutica causale pi\u00f9 consolidata per rallentare la progressione e indurre una modesta regressione media dell\u2019aterosclerosi coronarica; in media, una riduzione sufficientemente intensiva fa s\u00ec che le traiettorie osservate nelle immagini seriali passino dalla progressione alla stabilizzazione o a una modesta regressione. Gli interventi basati su una dieta vegetariana o vegana producono generalmente riduzioni medie modeste dell\u2019ApoB,11,64<\/sup> mentre separato<\/strong> Gli studi sul modello alimentare mediterraneo hanno riportato una riduzione degli eventi cardiovascolari pari a circa 25\u201330% rispetto ai gruppi di controllo. Resta da chiarire se gli effetti sugli esiti osservati in tali studi sul modello mediterraneo siano pienamente spiegati dalle modeste differenze riportate nei livelli lipidici a digiuno tra i gruppi.1\u20133<\/sup> \u00c8 proprio questa discrepanza, e non l\u2019affermazione secondo cui la dieta sarebbe pi\u00f9 efficace della farmacoterapia, a costituire l\u2019oggetto della presente revisione.<\/p>\n

Obiettivo.<\/strong> Valutare se i modelli alimentari a predominanza vegetale e mediterranei influenzino la geometria del lume coronarico, il rimodellamento arterioso o il fenotipo della placca attraverso meccanismi non pienamente rilevabili da una singola misurazione dell\u2019ApoB a digiuno, e specificare quali requisiti sarebbero necessari per stabilire l\u2019indipendenza dall\u2019esposizione cumulativa all\u2019ApoB. Si tratta di una distinzione di natura misurativa piuttosto che di rilevanza causale: l\u2019esposizione all\u2019ApoB nel corso della vita e quella longitudinale sono determinanti causali fondamentali del rischio coronarico, e nulla in questa sede lo mette in discussione.<\/p>\n

Metodi.<\/strong> Gli studi primari sono stati valutati in sei ambiti: esperimenti di regressione su primati non umani; primi studi clinici sull\u2019angiografia coronarica quantitativa (QCA) nell\u2019uomo; studi clinici contemporanei di imaging intravascolare e tomografico computerizzato; studi sugli eventi e meccanistici basati sul modello mediterraneo; studi di intervento vascolare incentrati sull\u2019alimentazione vegetale; e studi farmacologici sulla regressione della placca utilizzati come comparatori basati sull\u2019ApoB. Poich\u00e9 non sono stati applicati strumenti formali di valutazione del rischio di bias n\u00e9 meta-analisi, le evidenze sono descritte utilizzando descrittori narrativi espliciti (strong<\/em>, suggestivo<\/em>, limitato<\/em>, che genera ipotesi<\/em>, e effetto insufficiente \/ nessun effetto dimostrato<\/em>) anzich\u00e9 i livelli di certezza GRADE, e ogni affermazione viene valutata separatamente per effetto complessivo<\/strong> e per indipendenza dall'esposizione all'ApoB<\/strong>.<\/p>\n

Risultati \u2014 il segnale di esito.<\/strong> Gli studi PREDIMED e CORDIOPREV hanno riportato riduzioni relative del rischio dei loro endpoint cardiovascolari compositi \u2014 rispettivamente circa 30% e 25\u201328% nelle analisi aggiustate, \u2014 che non sono facilmente spiegabili con una semplice applicazione trasversale, da uno studio all\u2019altro, della relazione tra LDL-C stabilita dal Cholesterol Treatment Trialists alle differenze riportate tra i gruppi relative al livello di LDL-C a digiuno;2,3<\/sup> questo evento descrittivo \u2013 discrepanza lipidica a digiuno<\/strong> \u00e8 una fonte di ipotesi piuttosto che una stima del beneficio indipendente dall\u2019esposizione all\u2019ApoB. Lo studio Lyon Diet Heart Study ha ridotto in modo sostanziale gli eventi ricorrenti senza che vi fosse praticamente alcuna differenza nei livelli lipidici tra i due bracci dello studio.4<\/sup> Questi studi non hanno misurato l\u2019esposizione cumulativa all\u2019ApoB n\u00e9 hanno analizzato formalmente il ruolo di mediazione di lipidi, pressione arteriosa, peso, glicemia, infiammazione e aderenza terapeutica.<\/p>\n

Risultati \u2014 modelli sui primati.<\/strong> Nei macachi cynomolgus in postmenopausa chirurgica sottoposti a terapia ipolipemizzante per 30 mesi, l\u2019area della sezione trasversale dell\u2019arteria coronaria e del lume era approssimativamente due volte<\/strong> rispetto a quelle di un gruppo di controllo sottoposto ad autopsia al basale, mentre l\u2019area della placca non presentava differenze significative e la dilatazione mediata dall\u2019acetilcolina \u00e8 migliorata di 22 \u00b1 4%.5<\/sup> In un primate arteria iliaca<\/strong> modello \u2014 un letto vascolare non coronarico \u2014 il rilassamento endotelio-dipendente \u00e8 tornato alla normalit\u00e0, mentre l\u2019area intimale \u00e8 diminuita in modo sostanziale, pur rimanendo ben al di sopra dei valori normali.6,7<\/sup> L'esperimento coronarico dimostra che la geometria dei vasi e del lume pu\u00f2 variare in modo sostanziale senza che si riscontri una differenza statisticamente rilevabile nell'area della placca; l'esperimento iliaco fornisce prove complementari del fatto che la funzione endoteliale pu\u00f2 normalizzarsi mentre l'ispessimento intimale diminuisce in modo sostanziale, pur rimanendo ben al di sopra dei valori normali. Entrambi gli esperimenti sono stati condotti durante<\/em> riduzione dei lipidi in assenza di un gruppo di controllo non trattato con lo stesso periodo di osservazione, pertanto non \u00e8 possibile isolare il contributo del trattamento stesso.<\/p>\n

Risultati \u2014 angiografia umana e perch\u00e9 i valori lipidici come endpoint possono trarre in inganno.<\/strong> Nello studio Lifestyle Heart Trial, il diametro minimo del lume \u00e8 rimasto sostanzialmente invariato (+0,001 mm), mentre nel gruppo di controllo si \u00e8 osservato un restringimento (\u22120,34 mm); anche il segmento di riferimento si \u00e8 ristretto nel braccio di intervento; solo 35 pazienti presentavano angiogrammi appaiati e nove dei 15 partecipanti del gruppo di controllo rimasti nell\u2019analisi quinquennale hanno iniziato una terapia ipolipemizzante.8<\/sup> Le traiettorie dell\u2019ApoB illustrano il problema dell\u2019esposizione. Convertendo i valori nelle unit\u00e0 utilizzate nel resto di questo abstract, il braccio di intervento \u00e8 passato da Da 100 mg\/dL all\u2019inizio dello studio a 77 mg\/dL dopo un anno e di nuovo a 101 mg\/dL dopo cinque anni<\/strong>, mentre i controlli sono passati da da 102 a 109 a 99 mg\/dL<\/strong>. I due bracci dello studio hanno quindi registrato valori di ApoB quasi identici, ma li hanno raggiunti seguendo percorsi opposti: il gruppo sottoposto a dieta ha mostrato una forte riduzione iniziale che si \u00e8 poi attenuata, mentre il gruppo di controllo ha registrato un aumento che \u00e8 successivamente diminuito con l\u2019inizio della terapia farmacologica. Era improbabile che valori finali simili rappresentassero un\u2019esposizione cumulativa simile \u2014 ovvero l\u2019esposizione alle lipoproteine principali rilevanti per la progressione dell\u2019aterosclerosi.8<\/sup> Nella coorte di Esselstyn, il diametro medio del lume \u00e8 aumentato da 1,3 a 1,4 mm, una variazione che \u00e8 stata non statisticamente significativo<\/strong>.9<\/sup><\/p>\n

Risultati \u2014 tecniche di imaging moderne e entit\u00e0 dell\u2019effetto dei lipidi alimentari.<\/strong> Nel DISCO-CT, un programma alimentare e di stile di vita basato sulla dieta DASH, associato a una terapia medica ottimale, ha prodotto nessuna differenza nel carico placca totale<\/strong> (percentuale del volume dell'ateroma +1,01 TP9T rispetto a +1,11 TP9T, P = 0,851), ma una maggiore riduzione della componente di placca non calcificata, definita in senso ampio (\u221251,3 rispetto a \u221221,3 mm\u00b3, P nominale = 0,045).10<\/sup> Analizzando i risultati complessivi degli studi randomizzati e confrontandoli con le aspettative relative a ciascuna classe farmacologica riportate nella Figura 7, le diete vegetariane e vegane riducono il colesterolo LDL di circa 12 mg\/dL (circa 10%)<\/strong> e l'ApoB di circa 13 mg\/dL<\/strong> \u2014 un risultato di gran lunga inferiore a quello ottenibile con programmi intensivi sotto supervisione o con una terapia farmacologica combinata; una terapia intensiva combinata ipolipemizzante pu\u00f2 ridurre il colesterolo LDL di oltre 50%, con una riduzione proporzionale leggermente inferiore dell\u2019ApoB.11<\/sup><\/p>\n

Conclusioni.<\/strong> Tre osservazioni, nel loro insieme, giustificano l\u2019esecuzione di ulteriori studi. Gli studi randomizzati sul modello alimentare mediterraneo hanno riportato riduzioni degli eventi che costituiscono la discrepanza descrittiva tra eventi e lipidi a digiuno.2,3<\/sup> Almeno uno via infiammatoria a valle<\/strong> pu\u00f2 essere modificato a livello terapeutico per ridurre gli eventi senza una concomitante riduzione del colesterolo LDL misurato \u2014 prova di un nesso causale generale, non di un nesso alimentare: alla dose prestabilita di 150 mg, l\u2019inibizione dell\u2019interleuchina-1\u03b2 ha ridotto il rischio di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte cardiovascolare del 15% senza abbassare il colesterolo LDL.12<\/sup> Inoltre, alcune caratteristiche compositive ad alto rischio, in particolare la presenza di placche a bassa attenuazione, forniscono informazioni prognostiche che vanno oltre la gravit\u00e0 della stenosi e il calcio coronarico.13<\/sup> I modelli alimentari a prevalenza vegetale influenzano contemporaneamente diverse vie di rischio consolidate \u2014 lipoproteine, pressione arteriosa, peso corporeo, controllo glicemico ed esposizione postprandiale \u2014 il che rende la dieta potenzialmente complementare alla farmacoterapia, sebbene il contributo di ciascuna via non sia stato ancora distinto. Diversi interventi dietetici producono riduzioni medie modeste del colesterolo LDL e dell\u2019ApoB, con effetti pi\u00f9 marcati in specifici programmi intensivi o di alimentazione controllata.11,64<\/sup> Anche gli studi sul modello alimentare mediterraneo hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari, mentre, in base ai criteri di ricerca indicati, al 31 luglio 2026 non \u00e8 stato individuato alcun studio completato, idoneo e con potenza statistica adeguata sugli esiti cardiovascolari relativo a un intervento intensivo a prevalenza vegetale. Il loro effetto incrementale rispetto alla sola terapia ipolipemizzante ottimizzata non \u00e8 stato isolato in uno studio sugli esiti cardiovascolari con potenza statistica adeguata. Ci\u00f2 che rimane irrisolto \u00e8 la ripartizione: in che misura il beneficio in termini di eventi sia attribuibile all\u2019esposizione cumulativa pre-studio e all\u2019esposizione alla concentrazione di ApoB nel tempo durante lo studio, quanto invece derivi da vie che interagiscono con l\u2019ApoB e potenzialmente indipendenti dalla concentrazione, e se il modello alimentare alteri la placca o la geometria arteriosa dopo che l\u2019esposizione tempo-concentrazione dell\u2019ApoB durante lo studio sia stata ripetutamente misurata e opportunamente modellizzata nell\u2019ambito di uno studio dietetico randomizzato. Le evidenze relative alla placca e alla geometria rimangono limitate e non dovrebbero essere confuse con quelle relative agli eventi clinici.10,57<\/sup> Due studi potrebbero far compiere notevoli progressi in materia: uno studio randomizzato sugli esiti incentrato su una dieta a prevalenza vegetale \u2014 al 31 luglio 2026 non \u00e8 stato individuato alcun studio idoneo, con potenza statistica adeguata e portato a termine; e uno studio di imaging coronarico con misurazioni ripetute dell\u2019ApoB e un algoritmo terapeutico standardizzato, volto a misurare il carico di placca, la sua composizione, l\u2019area dei vasi e del lume, la funzione endoteliale e la perfusione.<\/p>\n

1. Introduzione<\/h3>\n

Il ruolo causale delle lipoproteine contenenti ApoB nelle malattie cardiovascolari aterosclerotiche \u00e8 particolarmente ben consolidato. Studi genetici, randomizzazione mendeliana, studi epidemiologici prospettici e studi randomizzati concordano nel concludere che le particelle di ApoB causano la malattia, anzich\u00e9 limitarsi a segnalarla, e che l\u2019effetto \u00e8 funzione dell\u2019esposizione arteriosa cumulativa.14,15<\/sup> Nel modello \u201crisposta-ritenzione\u201d, queste particelle attraversano l\u2019endotelio, si legano ai proteoglicani subendoteliali, subiscono una modificazione e danno avvio al reclutamento dei monociti e alla trasformazione in cellule schiumose che costituiscono l\u2019ateroma.16<\/sup> Diversi studi di imaging seriale hanno messo in evidenza questa relazione: al diminuire del livello di LDL-C raggiunto, la percentuale media di volume ateromatoso (PAV) passa da uno stato di progressione a uno di regressione.17\u201320<\/sup><\/p>\n

Tuttavia, la letteratura sul nutrimento riporta osservazioni che non trovano una spiegazione immediata in una singola misurazione dei lipidi a digiuno. I cambiamenti nella dieta alterano la segnalazione dell\u2019ossido nitrico endoteliale, l\u2019espressione delle molecole di adesione, il tono infiammatorio sistemico, la produzione di metaboliti da parte del microbiota intestinale, l\u2019esposizione lipemica postprandiale e la pressione arteriosa.6,21\u201324,64,89<\/sup> Diversi esperimenti di regressione informativi riportano inoltre un miglioramento della funzione e della geometria arteriosa senza una riduzione statisticamente significativa delle dimensioni della placca.5,6<\/sup><\/p>\n

Questo \u00e8 importante perch\u00e9 il calibro del lume non \u00e8 una semplice funzione inversa del volume della placca. Glagov e colleghi hanno dimostrato che le arterie coronarie umane si dilatano verso l\u2019esterno man mano che la placca si accumula, mantenendo inalterata l\u2019area del lume fino a quando la placca non occupa circa il 40% dell\u2019area delimitata dalla lamina elastica interna.25<\/sup> La geometria arteriosa costituisce quindi un asse fenotipico parzialmente separabile. Se la dieta influenza il tono vasomotorio, la composizione della matrice, l\u2019attivazione infiammatoria o la biologia della media e dell\u2019avventizia, potrebbe plausibilmente alterare il calibro funzionale e la perfusione prima \u2014 o indipendentemente da \u2014 un risorbimento misurabile dell\u2019ateroma.<\/p>\n

1.1 Quattro proposizioni che non devono essere confuse tra loro<\/h4>\n

Gran parte delle polemiche in questo ambito deriva dal fatto che quattro affermazioni distinte vengono accorpate in un\u2019unica affermazione. Esporle separatamente \u00e8 il primo passo necessario:<\/p>\n

    \n
  1. La dieta migliora un parametro vascolare.<\/strong> Supportato per diversi endpoint, in diversi modelli.<\/li>\n
  2. Il miglioramento non \u00e8 pienamente rilevabile da una singola misurazione a digiuno del colesterolo LDL o dell\u2019ApoB.<\/strong> Ipotesi plausibile e supportata da diverse osservazioni indirette; la validit\u00e0 di questa deduzione \u00e8 limitata dalla scarsa disponibilit\u00e0 di misurazioni longitudinali dell\u2019ApoB e dall\u2019assenza di un\u2019analisi formale di mediazione.<\/li>\n
  3. Il miglioramento persisterebbe se l'esposizione al tempo della concentrazione plasmatica di ApoB fosse replicata sperimentalmente.<\/strong><\/li>\n
  4. La dieta garantisce un aumento maggiore del lume, della stabilit\u00e0 o della perfusione per unit\u00e0 di riduzione dell\u2019ApoB rispetto alla terapia farmacologica.<\/strong> Non supportato: al 31 luglio 2026, in base ai criteri di ricerca indicati, non \u00e8 stato individuato alcun studio clinico completato e idoneo che effettuasse tale confronto.<\/li>\n<\/ol>\n

    La presente analisi valuta le prove relative alle proposizioni 1 e 2, considera la proposizione 3 come la questione centrale ancora aperta e respinge esplicitamente la proposizione 4. I lettori dovrebbero considerare l\u2019affermazione che ne deriva alla luce di tale criterio per tutta la durata dell\u2019analisi: non completamente rilevata dall'ApoB a digiuno<\/em> \u00e8 sostanzialmente pi\u00f9 debole di indipendente dall'ApoB<\/em>, e solo la prima \u00e8 attualmente sostenibile.<\/p>\n\n\n\n\n
    L\u2019ApoB \u00e8 un marcatore di esposizione causale, non un biomarcatore completo del rischio cardiovascolare. La questione qui non \u00e8 quindi se l\u2019ApoB a digiuno debba riflettere la pressione arteriosa, l\u2019infiammazione o la trombosi, ma se gli effetti della dieta sugli esiti vascolari siano sottovalutati quando l\u2019interpretazione meccanicistica si basa prevalentemente su un numero limitato di misurazioni dei lipidi a digiuno. L\u2019ipotesi valutata nel corso di questa revisione<\/strong><\/p>\n

    Le abitudini alimentari possono influenzare la biologia vascolare attraverso meccanismi non pienamente rilevabili da una singola misurazione dell'ApoB a digiuno, pur rimanendo ampiamente compatibili con la causalit\u00e0 cumulativa dell'ApoB.<\/p>\n

    Questa formulazione \u00e8 utilizzata in modo deliberato e coerente. \u00c8 meno forte di indipendente dall'ApoB<\/em>, cosa che nessuna prova dimostra, e pi\u00f9 convincente dell\u2019affermazione secondo cui non esisterebbe alcun effetto al di l\u00e0 della differenza riportata nel livello di colesterolo LDL a digiuno, ipotesi che la letteratura sugli esiti rende difficile sostenere. Laddove la revisione si discosta da essa \u2014 come nel \u00a77, dove le prove a sostegno di eventi clinici<\/strong> sostiene una tesi pi\u00f9 decisa rispetto alle prove a sostegno di geometria della placca<\/strong> \u2014 tale deviazione \u00e8 indicata in modo esplicito.<\/td>\n<\/tr>\n

    Quattro costrutti di esposizione, distinti<\/strong><\/p>\n

    Esposizione cumulativa all\u2019ApoB nel corso della vita<\/strong> \u2014 l\u2019integrale della concentrazione delle particelle di ApoB su un arco temporale che va da anni a decenni. Si tratta dell\u2019esposizione causale di cui si parla nella letteratura sulla randomizzazione genetica e mendeliana. Non \u00e8 misurabile nell\u2019ambito di uno studio clinico.<\/p>\n

    Esposizione all\u2019ApoB durante lo studio (AUC seriale)<\/strong> \u2014 l\u2019integrale delle misurazioni ripetute dell\u2019ApoB nel corso del follow-up di uno studio clinico. Si tratta dell\u2019indicatore che verrebbe calcolato nello studio clinico descritto al \u00a76.1, e che approssima solo la porzione dell\u2019esposizione complessiva nel corso della vita corrispondente alla durata dello studio.<\/p>\n

    Esposizione postprandiale e residua<\/strong> \u2014 Carico di particelle contenenti apoB in condizioni di non digiuno, compresi i residui di apoB-48 e i residui di apoB-100 a clearance ritardata. Non caratterizzato da un campione prelevato a digiuno e non rilevato dall\u2019AUC seriale a digiuno.<\/p>\n

    ApoB a digiuno all'inizio dello studio o al basale<\/strong> \u2014 una singola concentrazione in un determinato momento. \u00c8 ci\u00f2 che viene riportato nella maggior parte degli studi clinici, e la sua inadeguatezza come indicatore dei tre costrutti sopra citati costituisce il problema di misurazione oggetto della presente revisione.<\/p>\n

    Quando questa recensione afferma che l\u2019esposizione \u00e8 \u201cineguagliabile\u201d o \u201cnon misurabile\u201d, si riferisce al secondo e al terzo costrutto, non al primo, che nessun studio clinico sull\u2019uomo pu\u00f2 eguagliare.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    1.2 Una classificazione a tre livelli degli effetti alimentari sui vasi sanguigni<\/h4>\n

    Un quadro di riferimento pi\u00f9 utile rispetto alla dicotomia \u201cApoB contro non-ApoB\u201d suddivide gli effetti alimentari in base alla loro relazione con l\u2019esposizione alle particelle:<\/p>\n\n\n\n
    Classificazione utilizzata nel corso della presente revisione<\/strong><\/p>\n

    Mediato dall'ApoB.<\/strong> Effetti dovuti alla riduzione del digiuno o postprandiale<\/em> Numero di particelle di ApoB, tempo di permanenza o flusso arterioso. \u00c8 fondamentale sottolineare che ci\u00f2 include la riduzione dei chilomicroni e dei residui contenenti ApoB-48 \u2014 pertanto, \u201coltre il livello di LDL-C a digiuno\u201d non significa \u201coltre l\u2019ApoB\u201d.\u201d<\/p>\n

    Che interagisce con l'ApoB.<\/strong> Effetti che alterano l\u2019entit\u00e0 del danno causato da un determinato carico di particelle trattenute: permeabilit\u00e0 e ritenzione endoteliale, modificazioni ossidative ed enzimatiche, amplificazione infiammatoria, risposta della matrice e aterogenicit\u00e0 legata alla composizione delle lipoproteine. Questi fattori modificano il per particella<\/em> come conseguenza piuttosto che in base al numero di particelle.<\/p>\n

    Non dipende da una variazione concomitante dell'ApoB plasmatica misurata.<\/strong> Questa categoria non implica un\u2019indipendenza biologica a lungo termine dall\u2019aterosclerosi indotta dall\u2019ApoB. Si tratta di effetti che non richiedono una variazione della concentrazione plasmatica misurata di ApoB, pur potendo potenzialmente interagire con la biologia della placca indotta dall\u2019ApoB: tono vasomotorio acuto, pressione arteriosa, reattivit\u00e0 piastrinica e trombosi, nonch\u00e9 vie metaboliche dei metaboliti microbici. Questi fattori potrebbero alterare il rischio clinico o le dimensioni del lume misurate senza modificare la massa della placca \u2014 sebbene per dimostrarne l\u2019indipendenza sarebbe necessaria un\u2019attenta caratterizzazione dell\u2019esposizione longitudinale all\u2019ApoB e un disegno dello studio in grado di separare l\u2019assegnazione della dieta dall\u2019esposizione farmacologica e dai meccanismi che interagiscono con l\u2019ApoB.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    La maggior parte dei meccanismi alimentari tradizionalmente definiti \u201coltre l\u2019ApoB\u201d rientra nella categoria intermedia. Si tratta di un\u2019affermazione meno forte rispetto all\u2019indipendenza, ma scientificamente fondata, che genera previsioni diverse e disegni sperimentali diversi. Queste categorie sono propriet\u00e0 di un meccanismo specifiche per un determinato percorso e per una determinata scala temporale, piuttosto che permanenti<\/strong>: la pressione arteriosa, la funzione endoteliale e l'infiammazione possono, ciascuna a modo proprio, influenzare e essere influenzate dalle patologie mediate dall'ApoB in intervalli di tempo diversi.<\/p>\n

    2. Metodi<\/h3>\n

    2.1 Ambito di applicazione e selezione degli studi<\/h4>\n

    Si tratta di una revisione narrativa, non di una revisione sistematica. \u00c8 stata data priorit\u00e0 agli studi originali primari rispetto alle sintesi secondarie in sei ambiti: esperimenti di induzione e regressione sui primati non umani; primi studi angiografici e di perfusione coronarica sull\u2019uomo; studi contemporanei di imaging intravascolare e tomografico computerizzato; studi sugli eventi e meccanistici basati sul modello mediterraneo; studi di intervento vascolare basati prevalentemente su una dieta vegetale; e studi farmacologici di riferimento sulla regressione della placca, mantenuti come comparatori basati sull\u2019ApoB.<\/p>\n

    Gli studi erano considerati idonei se valutavano un intervento dietetico o incentrato sull\u2019alimentazione e riportavano almeno un esito vascolare: carico o volume della placca, percentuale di stenosi del diametro, diametro o area del lume, indici di rimodellamento, funzione endoteliale, perfusione o composizione della placca. Gli studi sui primati non umani sono stati preferiti rispetto ai modelli sui roditori poich\u00e9 la patologia coronarica, la gestione delle lipoproteine e il comportamento di rimodellamento dei macachi e delle scimmie verdi africane sono pi\u00f9 simili alla patologia umana.26\u201328<\/sup> Le coorti osservazionali sulla qualit\u00e0 della dieta sono state considerate come dati contestuali. Gli studi su eventi clinici rilevanti, privi di esami di imaging, sono stati mantenuti laddove fungono da punto di riferimento per la rilevanza clinica esterna.2,3<\/sup><\/p>\n

    2.2 Strategia di ricerca<\/h4>\n

    \u00c8 stata aggiornata una ricerca narrativa mirata su MEDLINE\/PubMed, Scopus e ClinicalTrials.gov (con ANZCTR per i protocolli registrati) fino al 31 luglio 2026<\/strong>. I concetti di ricerca combinavano termini relativi ai modelli alimentari (a base vegetale, vegetariana, vegana, mediterranea, DASH, a basso contenuto di grassi, a base di alimenti integrali<\/em>) con termini relativi agli esiti vascolari (angiografia coronarica, angiografia coronarica quantitativa, ecografia intravascolare, tomografia a coerenza ottica, spettroscopia nel vicino infrarosso, angiografia tomografica computerizzata, spessore intima-media, volume dell'ateroma, lume, rimodellamento, regressione, funzione endoteliale, perfusione miocardica<\/em>), e separatamente con i termini relativi ai primati (Macaca, cynomolgus, rhesus, scimmia verde africana, vervet<\/em>). Gli elenchi bibliografici dei rapporti individuati e delle revisioni precedenti sono stati esaminati manualmente. Sono stati selezionati studi clinici farmacologici di riferimento basati sull\u2019imaging seriale a priori come comparatori di riferimento che illustrano i risultati ottenibili con una riduzione intensiva dei livelli di ApoB<\/strong> e non soddisfano i criteri di ammissibilit\u00e0 relativi all'alimentazione; non fanno parte del corpus di interventi ammissibili. Lo screening e l'estrazione dei dati sono stati effettuati da un unico autore. L'appendice contenente la stringa di ricerca completa \u00e8 disponibile come Dati supplementari S1, mentre il registro di selezione degli studi \u00e8 disponibile come Dati supplementari S4.<\/p>\n

    Le affermazioni secondo cui non esiste alcun processo sono limitate da questa ricerca e sono formulate di conseguenza in tutto il testo: al 31 luglio 2026 non \u00e8 stata individuata alcuna sperimentazione clinica completata e conforme ai criteri indicati, sulla base dei criteri specificati<\/em>. I protocolli registrati per i quali non sono ancora disponibili i risultati primari completi vengono citati come prova dell\u2019attivit\u00e0 di ricerca, non come prova dei risultati ottenuti.<\/p>\n

    2.3 Limiti alla trasparenza<\/h4>\n

    Si tratta comunque di una revisione narrativa, la cui valutazione viene effettuata facendo riferimento ai criteri SANRA relativi alla qualit\u00e0 delle revisioni narrative, anzich\u00e9 a quelli PRISMA.29<\/sup> Non \u00e8 stato preregistrato alcun protocollo, gli studi sottoposti a screening non sono stati conteggiati, non sono stati applicati gli strumenti RoB 2, ROBINS-I e quelli relativi al rischio di bias negli studi sugli animali, e non \u00e8 stato valutato il bias di pubblicazione. Sarebbe quindi inappropriato presentare i livelli di certezza GRADE, poich\u00e9 questa revisione non dispone delle procedure protocolizzate di selezione e di valutazione del rischio di bias necessarie a sostenerli. Le evidenze sono pertanto descritte con descrittori narrativi espliciti \u2014 strong<\/strong>, suggestivo<\/strong>, limitato<\/strong>, che genera ipotesi<\/strong>, e effetto insufficiente \/ nessun effetto dimostrato<\/strong> \u2014 come definito al \u00a75. La trasformazione della presente revisione in una revisione sistematica o di ampio respiro, con rendicontazione in stile PRISMA, screening duplicato e valutazione formale del rischio di bias, rimane un passo successivo degno di essere intrapreso e costituisce il principale limite metodologico del presente lavoro.<\/p>\n

    2.4 Estrazione e valutazione dei dati<\/h4>\n

    Per ogni studio sono stati estratti, ove riportati, i seguenti dati: popolazione o modello, intervento e gruppo di controllo, periodo di follow-up, variazione e valori raggiunti di LDL-C o ApoB, endpoint relativi alle placche, endpoint relativi al lume e osservazioni meccanicistiche. L\u2019ApoB era spesso non riportata negli studi precedenti all\u2019introduzione della misurazione di routine delle apolipoproteine; laddove fossero disponibili solo il colesterolo totale o l\u2019LDL-C, tale limitazione \u00e8 stata mantenuta anzich\u00e9 ricorrere all\u2019imputazione, poich\u00e9 l\u2019imputazione dell\u2019ApoB a partire dai profili lipidici della met\u00e0 del secolo avrebbe creato artificialmente quella comparabilit\u00e0 che questa revisione si propone di verificare.<\/p>\n

    Le richieste di risarcimento relative al capitale vengono valutate due volte: una volta per il effetto complessivo<\/strong> del modello alimentare, e una volta per prova dell\u2019indipendenza dall\u2019esposizione all\u2019ApoB<\/strong>. Questi aspetti spesso divergono: uno studio clinico pu\u00f2 fornire prove ragionevolmente solide del fatto che una dieta riduca l\u2019incidenza di determinati eventi, senza per\u00f2 fornire praticamente alcuna prova riguardo al meccanismo d\u2019azione. Confondere questi due aspetti \u00e8 un errore ricorrente in questa letteratura e, a giudizio dell\u2019autore, la ragione principale per cui il dibattito in questo campo non si \u00e8 ancora risolto.<\/p>\n

    2.5 Una nota sulla terminologia<\/h4>\n

    Questa recensione evita l'uso del termine \u201crimodellamento positivo\u201d<\/strong>, poich\u00e9 ora assume un significato quasi opposto a quello qui inteso. Nella refertazione contemporanea della TC coronarica, il rimodellamento positivo \u2014 convenzionalmente definito come un indice di rimodellamento pari o superiore a circa 1,1, calcolato dall\u2019area della sezione trasversale della membrana elastica esterna a livello della lesione rispetto a un segmento di riferimento \u2014 \u00e8 uno dei caratteristiche della placca ad alto rischio<\/strong> utilizzato per individuare lesioni che potrebbero causare eventi clinici, insieme a bassa attenuazione, calcificazioni a chiazze e al segno dell\u2019anello di tovagliolo.30<\/sup><\/p>\n

    La geometria nelle due situazioni \u00e8 identica; la biologia invece no. Nella CCTA, l\u2019espansione verso l\u2019esterno indica una placca che \u00e8 in crescita<\/strong> e biologicamente attivo, con l\u2019arteria che si dilata per accoglierlo \u2014 ed \u00e8 per questo che permette di prevedere il rischio.13,30<\/sup> Negli esperimenti di regressione qui esaminati, l\u2019arteria si allarga mentre il carico di placca rimane stabile o diminuisce in seguito alla terapia ipolipemizzante. Stessa direzione del cambiamento geometrico, traiettoria opposta della malattia. Poich\u00e9 un unico termine non pu\u00f2 esprimere entrambe le interpretazioni senza indurre in errore il lettore, i termini utilizzati nel presente documento sono dilatazione verso l\u2019esterno dell\u2019arteria<\/strong> o dilatazione dell\u2019arteria che preserva il canale<\/strong>, e la traiettoria della placca associata \u00e8 indicata ogni volta che viene descritta la geometria.<\/p>\n

    3. Risultati<\/h3>\n

    3.1 Cosa si considererebbe una prova<\/h4>\n

    Due considerazioni preliminari determinano il modo in cui va letta la restante parte di questa sezione: quali sono effettivamente i possibili esiti e quali di essi rivestono rilevanza clinica.<\/p>\n

    3.1.1 Il calibro del lume e il carico di placca variano in modo semi-indipendente<\/h4>\n

    Le analisi di questa letteratura parlano abitualmente di \u201cregressione\u201d come se si trattasse di un unico fenomeno. Ma non \u00e8 cos\u00ec. La parete arteriosa e il canale ematico sono grandezze separate che possono muoversi insieme, in direzioni opposte o l\u2019una indipendentemente dall\u2019altra, e tutte e nove le combinazioni sono logicamente possibili (Figura 1), sebbene si tratti di stati concettuali piuttosto che di riscontri biologici ugualmente documentati.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 1.<\/strong> Il calibro del lume e il carico di placca sono parzialmente distinguibili: sono possibili tutte e nove le combinazioni di direzione. La misurazione di un solo asse non consente di distinguere queste situazioni, motivo per cui la scelta dell\u2019endpoint dello studio determina in larga misura ci\u00f2 che viene osservato.<\/p>\n

    Tre di questi meritano di essere sottolineati perch\u00e9 vengono spesso confusi tra loro. Il carico e la composizione della placca possono migliorare anche con una variazione solo modesta del calibro del lume.<\/strong> Nello studio PACMAN-AMI, il trattamento intensivo con alirocumab ha determinato una regressione della placca, una riduzione del nucleo lipidico e un ispessimento della capsula fibrosa, insieme a un modesto aumento dell'area minima del lume<\/strong> (+0,15 mm\u00b2 rispetto a \u22120,07 mm\u00b2 con il placebo; differenza tra i gruppi 0,21 mm\u00b2, P = 0,04); HUYGENS ha evidenziato un miglioramento della composizione e del carico piuttosto che un effetto geometrico di grande entit\u00e0.31,32<\/sup> L'area della placca potrebbe non presentare differenze statisticamente rilevabili, mentre l'area del lume \u00e8 notevolmente pi\u00f9 ampia<\/strong> \u2014 il quadro osservato nei macachi in postmenopausa, in cui l\u2019area dell\u2019arteria e quella del lume sono pressoch\u00e9 raddoppiate senza differenze significative nell\u2019area della placca.5<\/sup> E la placca pu\u00f2 crescere mentre il lume si allarga<\/strong>, ovvero l\u2019allargamento compensatorio descritto da Glagov e la ragione per cui la malattia coronarica in fase iniziale risulta invisibile all\u2019angiografia.25<\/sup><\/p>\n

    Questo quadro non mette in discussione il modello causale centrale, ma lo chiarisce. La riduzione dell\u2019esposizione all\u2019ApoB sposta verso sinistra la traiettoria media della lesione nella Figura 1, in direzione della stabilizzazione o della regressione, e le prove a sostegno di ci\u00f2 sono solide e quantitative.14,20,31<\/sup> La questione oggetto della presente analisi \u00e8 pi\u00f9 circoscritta: se anche i modelli alimentari di alta qualit\u00e0 possano influire sulle lesioni verso l'alto<\/strong> \u2014 l\u2019allargamento o il mantenimento del calibro e il miglioramento delle caratteristiche della placca \u2014 dopo aver tenuto conto dell\u2019esposizione longitudinale all\u2019ApoB.<\/p>\n

    3.1.2 Tre assi parzialmente separabili: quale riflette meglio i risultati?<\/h4>\n

    Le nove combinazioni illustrate nella Figura 1 mostrano gi\u00e0 che il volume della placca e il calibro del lume variano in modo semi-indipendente. I tre assi sono rappresentati schematicamente nella Figura 2. Un terzo asse \u2014 composizione della placca<\/strong> \u2014 varia in parte indipendentemente da entrambi e fornisce importanti informazioni prognostiche che vanno oltre la stenosi del lume e le misurazioni del volume della placca. Una lesione pu\u00f2 rilasciare lipidi, ispessire la propria capsula fibrosa e calcificarsi senza subire variazioni apprezzabili di volume e senza che il lume subisca alcuna variazione.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 2.<\/strong> Tre assi di alterazione arteriosa parzialmente distinguibili, rappresentati come sezioni trasversali schematiche delle coronarie. Asse 1<\/strong>: le dimensioni del vaso rimangono costanti mentre l\u2019anello della placca si ispessisce o si assottiglia. Asse 2<\/strong>: sia il vaso che il canale subiscono delle variazioni, mentre l\u2019area della placca pu\u00f2 rimanere invariata. Asse 3<\/strong>: volume e calibro rimangono invariati, mentre la composizione dei tessuti passa da ricca di lipidi a fibrosa e calcificata. I riquadri informativi forniscono un sintesi qualitativa redatta dall'autore<\/strong> di dati prognostici e non derivano da una scala quantitativa comune; gli assi non sono completamente indipendenti. L\u2019angiografia convenzionale misura determinate dimensioni del lume lungo l\u2019Asse 2, ma non misura direttamente le dimensioni esterne del vaso n\u00e9 il suo rimodellamento. Il disegno \u00e8 puramente schematico e non in scala.<\/p>\n

    Dati prospettici diretti dimostrano che alcune caratteristiche composizionali ad alto rischio forniscono informazioni prognostiche che vanno oltre la gravit\u00e0 della stenosi e il calcio coronarico. In un\u2019analisi post hoc condotta su 1.769 partecipanti allo studio SCOT-HEART, seguiti per una mediana di 4,7 anni, Il carico di placche a bassa attenuazione \u00e8 risultato essere il parametro relativo alle placche derivato dalla CCTA pi\u00f9 significativo, tra quelli esaminati in quell\u2019analisi, per l\u2019infarto miocardico fatale o non fatale<\/strong> (rapporto di rischio aggiustato pari a 1,60 per ogni raddoppio, IC 95% 1,10\u20132,34), e i partecipanti con un carico superiore a 4% presentavano una probabilit\u00e0 quasi cinque volte maggiore di subire un infarto (HR 4,65, IC 95% 2,06\u201310,5).13<\/sup> Fondamentalmente, ci\u00f2 ha comportato indipendentemente dal punteggio di rischio cardiovascolare, dal punteggio di calcio coronarico o dalla gravit\u00e0 della stenosi delle arterie coronarie<\/strong> \u2014 Gli autori hanno concluso che i risultati mettono in discussione la presunta supremazia dei fattori predittivi classici, tra cui la stenosi.13<\/sup> Lo studio PROSPECT aveva gi\u00e0 dimostrato che le lesioni all\u2019origine di eventi successivi erano spesso non ostruttive al basale, ma presentavano una morfologia da fibroateroma a capsula sottile e un elevato carico di placche.33<\/sup><\/p>\n

    I tre assi forniscono quindi informazioni prognostiche diverse e dipendenti dalla modalit\u00e0 diagnostica, sebbene l\u2019ordine in cui sono presentati debba essere interpretato come una tendenza piuttosto che come una gerarchia universale. Tra i parametri derivati dalla CCTA nello studio SCOT-HEART, il carico di placche a bassa attenuazione ha fornito informazioni prognostiche aggiuntive rispetto alla gravit\u00e0 della stenosi e al calcio coronarico.13<\/sup> In tutti gli studi, sia il carico totale che la composizione ad alto rischio contribuiscono al rischio, e i due aspetti sono correlati: il carico di placca a bassa attenuazione \u00e8 di per s\u00e9, in parte, una misura volumetrica di un sottotipo composizionale. Ci\u00f2 che si pu\u00f2 affermare con certezza \u00e8 pi\u00f9 circoscritto: La stenosi del lume, di per s\u00e9, \u00e8 un indicatore incompleto del rischio<\/strong>, e le caratteristiche compositive forniscono informazioni che n\u00e9 il calibro n\u00e9 il volume complessivo riescono a cogliere.<\/p>\n

    Ci\u00f2 comporta una conseguenza che determina il modo in cui va letta la restante parte di questa recensione. Un intervento che determini un cambiamento composizionale favorevole senza ridurre il volume della placca n\u00e9 allargare il lume risulterebbe un fallimento in termini di endpoint volumetrici e angiografici, pur riducendo comunque il rischio.<\/strong> Questo andamento \u00e8 particolarmente evidente nella letteratura sui risultati relativi al Mediterraneo: una sostanziale riduzione degli eventi, scarse evidenze volumetriche moderne sulla malattia coronarica e dati composizionali limitati. Le evidenze provenienti da programmi intensivi a prevalenza vegetale rimangono molto pi\u00f9 scarse e meno definitive. \u00c8 inoltre ci\u00f2 che dimostrano direttamente gli studi farmacologici sulla composizione: gli studi PACMAN-AMI e HUYGENS hanno evidenziato un ispessimento delle capsule fibrose e un impoverimento dei nuclei lipidici, a fronte di una variazione assoluta del volume della placca pari a soli 1\u20132 punti percentuali.31,32<\/sup> Va precisato fin dall\u2019inizio che l\u2019unico studio clinico randomizzato moderno sulla dieta, identificato nel presente lavoro, che abbia riportato una misurazione del lume coronarico ha riscontrato che restringimento<\/strong> nel gruppo sottoposto a dieta, anzich\u00e9 aumentare, mentre la placca non calcificata \u00e8 diminuita (\u00a73.4.2).10<\/sup> Il volume totale dell\u2019ateroma non ha subito variazioni significative in nessuno dei due bracci, per cui, sulla base dei dati riportati, tale discordanza non pu\u00f2 essere attribuita a un singolo meccanismo; si tratta tuttavia della dimostrazione pi\u00f9 chiara disponibile del motivo per cui un singolo asse non pu\u00f2 essere interpretato come il risultato complessivo. Costituisce inoltre una prova a sfavore della componente geometrica dell\u2019ipotesi, e come tale viene trattata in tutto il testo.<\/p>\n

    Tabella 1.<\/strong> I tre assi a confronto: cosa misura ciascuno, cosa lo fa variare, con quale intensit\u00e0 riflette gli eventi e quali metodi consentono di osservarlo.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Funzionalit\u00e0<\/strong><\/td>\nAsse 1 \u2014 Volume della placca<\/strong><\/td>\nAsse 2 \u2014 Calibro del lume<\/strong><\/td>\nAsse 3 \u2014 Composizione della placca<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    Possibili orientamenti<\/td>\nAumenti \/ stabile \/ diminuzioni<\/td>\nSi dilata \/ rimane stabile \/ si restringe<\/td>\nIl nucleo lipidico si riduce; la capsula si ispessisce; durante la stabilizzazione pu\u00f2 aumentare la calcificazione densa, mentre i pattern a chiazze o microcalcificazioni possono continuare a rappresentare un fattore sfavorevole<\/td>\n<\/tr>\n
    Misure tipiche<\/td>\nVolume percentuale dell'ateroma; volume totale della placca<\/td>\nDiametro minimo del lume; percentuale di stenosi del diametro; area del lume<\/td>\nVolume della placca a bassa attenuazione; indice di carico del nucleo lipidico; spessore minimo della calotta fibrosa. Il carico della placca a bassa attenuazione \u00e8 definito sia in termini di attenuazione che di volume, pertanto gli assi 1 e 3 non sono indipendenti<\/td>\n<\/tr>\n
    Forza dell'associazione con gli eventi<\/td>\nModerato. La meta-regressione a livello di studio associa un valore PAV pi\u00f9 basso a una minore probabilit\u00e0 di evento, ma si tratta di un indicatore surrogato eterogeneo e non convalidato.34,35<\/sup><\/td>\nIn generale, da sola \u00e8 meno indicativa del rischio di infarto spontaneo; la composizione ha permesso di prevedere l\u2019infarto indipendentemente dalla gravit\u00e0 della stenosi13<\/sup><\/td>\nAlcune caratteristiche composizionali ad alto rischio mostrano forti associazioni prognostiche e forniscono informazioni aggiuntive rispetto alla stenosi e al calcio coronarico; la forza di tali associazioni varia a seconda della caratteristica e della modalit\u00e0 diagnostica. Un carico di placca a bassa attenuazione >4% comportava un rischio circa 4,7 volte maggiore13<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Cosa lo provoca \u2014 dal punto di vista farmacologico<\/td>\nRiduzione intensiva dei livelli di ApoB: riduzione assoluta della PAV di 1\u20132 punti percentuali18\u201320,31<\/sup><\/td>\nRiguarda il volume e il rimodellamento; di solito non costituisce un endpoint nelle sperimentazioni cliniche sui farmaci<\/td>\nUna riduzione intensiva dei livelli di ApoB aumenta lo spessore delle cappe e riduce il nucleo lipidico31,32<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Cosa lo influenza \u2014 l'alimentazione<\/td>\nNessuno degli studi clinici controllati sulla malattia coronarica idonei individuati in questa revisione ha evidenziato una riduzione significativa, tra i gruppi, del carico placcarico totale attribuibile alla dieta10<\/sup><\/td>\nRisultati relativamente ben documentati in diversi studi angiografici storici; modesto miglioramento in alcune misure a livello di lesione o funzionali8,36,37<\/sup><\/td>\nIn uno studio \u00e8 stata osservata una maggiore riduzione della placca non calcificata; per il resto, tale parametro non \u00e8 stato in gran parte misurato10<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Visibile all\u2019angiografia (QCA)?<\/td>\nNo<\/td>\nIn parte \u2014 misura le dimensioni del lume all\u2019interno di questo asse, ma non le dimensioni esterne del vaso n\u00e9 il rimodellamento<\/td>\nNo<\/td>\n<\/tr>\n
    Visibile all\u2019IVUS?<\/td>\nS\u00ec<\/td>\nS\u00ec<\/td>\nParzialmente (con co-registrazione NIRS)<\/td>\n<\/tr>\n
    Visibile a CCTA?<\/td>\nS\u00ec<\/td>\nS\u00ec<\/td>\nIn parte \u2014 le stime definiscono categorie basate sull'attenuazione; le soglie dipendono dall'acquisizione e dal software e non corrispondono direttamente all'istologia<\/td>\n<\/tr>\n
    Visibile all'OCT?<\/td>\nLimitato dalla penetrazione<\/td>\nS\u00ec<\/td>\nS\u00ec \u2014 spessore della calotta, indice dei macrofagi<\/td>\n<\/tr>\n
    Ti senti disorientato dal ristrutturare?<\/td>\nIn modo meno diretto rispetto alle misurazioni del lume, ma dipende dal metodo utilizzato<\/td>\nS\u00ec, in entrambe le direzioni: l\u2019allargamento verso l\u2019esterno pu\u00f2 mantenere il calibro durante la progressione; il rimodellamento costrittivo pu\u00f2 restringere il calibro durante la regressione25<\/sup><\/td>\nNon direttamente, ma la misurazione dipende fortemente dal metodo e dalla segmentazione<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    CCTA, angiografia coronarica mediante tomografia computerizzata; IVUS, ecografia intravascolare; NIRS, spettroscopia nel vicino infrarosso; OCT, tomografia a coerenza ottica; PAV, volume percentuale di ateroma; QCA, angiografia coronarica quantitativa.<\/p>\n

    La conseguenza pratica dei tre assi \u00e8 evidente da ci\u00f2 che \u00e8 stato effettivamente misurato negli studi clinici (Figura 3), e il quadro che ne emerge \u00e8 sorprendente: gli studi clinici su larga scala relativi agli esiti dietetici generalmente non hanno integrato le moderne tecniche di imaging della placca coronarica, mentre gli studi sul moderno imaging coronarico non erano sufficientemente potenti per valutare esiti clinici oggettivi<\/strong>. Le eccezioni sono parziali \u2014 lo studio Lifestyle Heart Trial ha riportato sia i risultati angiografici che gli eventi clinici in 48 pazienti, mentre gli studi PREDIMED e CORDIOPREV hanno condotto sottostudi carotidei parallelamente alle analisi degli eventi \u2014 ma nessuno di essi ha combinato esiti con potenza statistica adeguata con la moderna imaging delle placche coronariche. Gli studi angiografici storici misuravano dimensioni selezionate del lume lungo l\u2019asse 2, ma non misuravano la geometria esterna del vaso, il carico di placca o la composizione.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 3.<\/strong> Copertura dei tre assi nelle principali sperimentazioni cliniche esaminate. I sottostudi di imaging carotideo condotti nell\u2019ambito degli studi PREDIMED e CORDIOPREV non sono riportati, poich\u00e9 la figura riguarda le misurazioni coronariche. Le celle verdi indicano un endpoint principale o prestabilito, quelle ambra un endpoint secondario o esplorativo misurato direttamente, mentre quelle grigie indicano un endpoint non misurato. La figura \u00e8 stata elaborata dagli autori sulla base dei rapporti degli studi primari citati in questa revisione (rif. 2, 3, 8, 10, 17\u201320, 31, 32, 36, 53, 56 e 58); non presenta nuovi dati.<\/p>\n

    3.1.3 Perch\u00e9 l'angiografia convenzionale non \u00e8 in grado di chiarire nulla di tutto ci\u00f2<\/h4>\n

    La letteratura pi\u00f9 datata esaminata nel \u00a73.5 si basa quasi esclusivamente sull\u2019angiografia coronarica quantitativa, la quale misura direttamente la geometria dei lumi, ma non il carico o la composizione delle pareti<\/strong>. Il mezzo di contrasto riempie il lume; l'immagine angiografica ne rileva il profilo. Lo spessore della parete, il volume della placca, il contenuto lipidico, lo spessore della calotta e il nucleo necrotico risultano tutti invisibili.38<\/sup><\/p>\n

    Il fenomeno di Glagov non fa che aggravare la situazione, anzich\u00e9 limitarla semplicemente, poich\u00e9 rende il segnale di calibro di direzione ambigua<\/strong>. Man mano che la placca si accumula, il vaso si dilata verso l\u2019esterno e l\u2019area del lume rimane inalterata fino a quando la lesione occupa circa il 40% dell\u2019area all\u2019interno della lamina elastica interna.25<\/sup> Un\u2019arteria il cui lume appare inalterato pu\u00f2 essere un\u2019arteria in cui non sta accadendo nulla, oppure un\u2019arteria in cui la placca sta crescendo costantemente dietro una parete compensatoria. Il rimodellamento costrittivo produce un\u2019ambiguit\u00e0 speculare: un lume che si restringe pu\u00f2 riflettere la crescita della placca, oppure un vaso che si restringe attorno a una lesione stabile o in regressione.<\/p>\n

    Pertanto, un determinato riscontro angiografico pu\u00f2 dare adito a interpretazioni biologiche opposte. Calibro conservato<\/strong> potrebbe significare che la malattia \u00e8 in fase di remissione, oppure che sta progredendo pur se il meccanismo di compensazione continua a funzionare. Calibro allargato<\/strong> potrebbe significare che la placca si \u00e8 ridotta, oppure che il vaso si \u00e8 dilatato verso l\u2019esterno pi\u00f9 rapidamente di quanto la placca si sia accumulata \u2014 il che, sull\u2019Asse 1, costituisce una progressione. Calibro ridotto<\/strong> potrebbe indicare la crescita della placca o una costrizione del vaso intorno a una lesione immutata. Nessuna di queste condizioni pu\u00f2 essere distinta senza misurare la parete del vaso, cosa che l\u2019angiografia non fa.25,38<\/sup><\/p>\n

    Ecco perch\u00e9 gli studi angiografici storici, per quanto condotti con cura, non possono risolvere direttamente le questioni relative alla regressione del volume o della composizione della placca \u2014 ed ecco perch\u00e9 il fatto che la letteratura sull\u2019alimentazione si sia basata su di essi ha portato il settore a discutere su una misurazione che non \u00e8 mai stata in grado di rispondere alla domanda.38<\/sup> Ci\u00f2 spiega anche un fenomeno che altrimenti sembrerebbe contraddittorio: gli interventi possono migliorare gli esiti clinici senza migliorare i risultati angiografici, e possono migliorare i risultati angiografici senza che la placca abbia subito alcuna variazione.25<\/sup><\/p>\n

    3.1.4 Il segnale clinico: la discrepanza descrittiva tra evento e lipidi a digiuno<\/h4>\n

    Il volume della placca, il diametro del lume e la percentuale di volume dell\u2019ateroma sono indicatori surrogati. Ci\u00f2 che conta per i pazienti \u00e8 se subiscono un infarto, un ictus, un intervento di rivascolarizzazione o se muoiono. Per gli interventi basati sulla dieta mediterranea, le prove relative agli esiti clinici concreti sono pi\u00f9 solide rispetto alle prove fornite dalle moderne tecniche di imaging coronarico; per i programmi intensivi a prevalenza vegetale, la letteratura su entrambi gli aspetti rimane limitata.<\/p>\n

    La meta-analisi condotta dal gruppo Cholesterol Treatment Trialists su 26 studi randomizzati sulle statine fornisce un utile punto di riferimento approssimativo: ogni riduzione sostenuta di 1,0 mmol\/L del colesterolo LDL era associata a circa 22% eventi vascolari maggiori in meno.1<\/sup> Applicare tale relazione agli studi sull\u2019alimentazione ha valore euristico, poich\u00e9 gli interventi, i percorsi di esposizione, le durate e le variazioni concomitanti dei fattori di rischio differiscono. Ci\u00f2 non consente di stimare la componente mediata dai lipidi di un effetto alimentare n\u00e9 di quantificare un beneficio residuo.<\/p>\n

    Tabella 2.<\/strong> Perch\u00e9 non \u00e8 possibile calcolare un beneficio residuo trasversale tra gli studi. Ogni riga riporta i dati riportati dallo studio e l\u2019estimando utilizzato. Le grandezze non sono equivalenti, quindi la differenza tra una stima osservata e qualsiasi valore derivato dalla relazione stabilita dal Cholesterol Treatment Trialists \u00e8 non si tratta di una stima del beneficio residuo o indipendente dall\u2019LDL<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Processo<\/strong><\/td>\nSeparazione del colesterolo LDL riportata<\/strong><\/td>\nStima dell'evento<\/strong><\/td>\nDurata \/ ambientazione<\/strong><\/td>\nEffetto riportato<\/strong><\/td>\nPerch\u00e9 non \u00e8 comparabile<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    SPERIMENTAZIONI CLINICHE SUI FARMACI<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
    4S39<\/sup><\/td>\n~1,8 mmol\/L<\/td>\nRapporto di rischio per il primo evento<\/td>\n5,4 anni; prevenzione secondaria<\/td>\n\u221234%<\/td>\nComparatore con placebo; nessun co-intervento dietetico<\/td>\n<\/tr>\n
    WOSCOPS40<\/sup><\/td>\n~1,0 mmol\/L<\/td>\nRapporto di rischio per il primo evento<\/td>\n4,9 anni; prevenzione primaria<\/td>\n\u221231%<\/td>\nComparatore con placebo<\/td>\n<\/tr>\n
    CARE41<\/sup><\/td>\n~0,98 mmol\/L<\/td>\nRapporto di rischio per il primo evento<\/td>\n5,0 anni; post-infarto miocardico<\/td>\n\u221224%<\/td>\nComparatore con placebo<\/td>\n<\/tr>\n
    LIPIDI42<\/sup><\/td>\n~1,0 mmol\/L<\/td>\nRapporto di rischio per il primo evento<\/td>\n6,1 anni; post-infarto miocardico o angina instabile<\/td>\n\u221224%<\/td>\nComparatore con placebo<\/td>\n<\/tr>\n
    HPS43<\/sup><\/td>\n~1,0 mmol\/L<\/td>\nRapporto di rischio per il primo evento<\/td>\n5,0 anni; ad alto rischio<\/td>\n\u221224%<\/td>\nComparatore con placebo<\/td>\n<\/tr>\n
    IMPROVE-IT44<\/sup><\/td>\n~0,4 mmol\/L<\/td>\nRapporto di rischio per il primo evento<\/td>\n6,0 anni; post-sindrome coronarica acuta<\/td>\n\u22126%<\/td>\nIn aggiunta alle statine, non in assenza di trattamento<\/td>\n<\/tr>\n
    STUDI CLINICI SULLA DIETA<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
    PREDIMED, divisione EVOO2<\/sup><\/td>\nBasso; ~0,1 mmol\/L<\/td>\nRapporto di rischio per il primo evento<\/td>\n4,8 anni; prevenzione primaria<\/td>\n\u221231% (9\u201347)<\/td>\nIrregolarit\u00e0 nell'assegnazione; l'intensit\u00e0 della consulenza dei comparatori variava<\/td>\n<\/tr>\n
    PREDIMED, braccio portamutre2<\/sup><\/td>\nBasso; ~0,1 mmol\/L<\/td>\nRapporto di rischio per il primo evento<\/td>\n4,8 anni; prevenzione primaria<\/td>\n\u221228% (4\u201346)<\/td>\nCome sopra; le due stime dell\u2019effetto condividono un gruppo di controllo comune e non dovrebbero essere considerate indipendenti<\/td>\n<\/tr>\n
    CORDIOPREV3<\/sup><\/td>\n\u00c8 stata segnalata una separazione minima<\/td>\nRapporto di rischio per il primo evento, aggiustato<\/td>\n7 anni; cardiopatia congenita diagnosticata<\/td>\n\u221228% (4\u201346)<\/td>\nEntrambi i gruppi sono stati sottoposti a un intervento dietetico<\/td>\n<\/tr>\n
    Dieta di Lione per il cuore4<\/sup><\/td>\nNessuna differenza significativa<\/td>\nEventi ricorrenti<\/td>\ncirca 4 anni; dopo un infarto miocardico<\/td>\nRiduzione sostanziale<\/td>\nContrasto tra eventi ricorrenti; non \u00e8 un rapporto di rischio relativo al primo evento<\/td>\n<\/tr>\n
    Stile di vita e cuore8<\/sup><\/td>\nVariazione significativa all\u2019interno dello stesso braccio<\/td>\nRapporto dei tassi di recidiva<\/td>\n5 anni; n = 48<\/td>\nRapporto di incidenza 2,47 (1,48\u20134,20)<\/td>\nn = 48; eventi ricorrenti; programma multicomponente integrato<\/td>\n<\/tr>\n
    STARS36<\/sup><\/td>\nColesterolo totale \u221214% (dieta)<\/td>\nNumero totale di eventi cardiaci<\/td>\n3,25 anni; n = 90 uomini<\/td>\n3 su 27 contro 10 su 28<\/td>\nCi\u00f2 che conta \u00e8 il numero di eventi, non il rapporto di rischio; i numeri sono troppo esigui per trarre conclusioni comparative tra i gruppi<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    Il dato riportato dal Cholesterol Treatment Trialists Group, secondo cui per ogni riduzione di 1,0 mmol\/L del colesterolo LDL si registrano circa 22% eventi vascolari maggiori in meno, \u00e8 stato ricavato da studi randomizzati sulle statine con gruppo di controllo in placebo e con endpoint basati sul primo evento.1<\/sup> Applicarlo alle righe del blocco alimentare richiede di ipotizzare l\u2019equivalenza dell\u2019estimando, del comparatore, della durata, dell\u2019aderenza e della traiettoria di esposizione. Tali ipotesi non sono valide, motivo per cui questo confronto viene presentato sotto forma di tabella anzich\u00e9 di grafico: una cifra rappresenterebbe una distanza verticale che i dati non sono in grado di supportare.<\/strong><\/p>\n

    Gli studi farmacologici riportati nella Tabella 2 sono stati selezionati come comparatori di riferimento e non vengono presentati come insieme di calibrazione; per essi, n\u00e9 per alcuno studio dietetico, non viene calcolata alcuna distanza dalla relazione CTT \u2014 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, HPS e IMPROVE-IT non sono posizionati rispetto ad essa.39\u201344<\/sup> Diversi studi clinici sull\u2019alimentazione riportano stime degli eventi che non sono facilmente spiegabili mediante una semplice applicazione trasversale della relazione CTT alle differenze riportate nei livelli di LDL-C a digiuno \u2014 la discrepanza descrittiva tra evento e lipidi a digiuno. Trattandosi di un confronto ecologico tra studi, non \u00e8 possibile determinare se la discrepanza rifletta l\u2019esposizione cumulativa o postprandiale all\u2019ApoB, vie di interazione con l\u2019ApoB o potenzialmente indipendenti dalla concentrazione, l\u2019aderenza al trattamento, effetti del comparatore o altre differenze di disegno. Lo studio PREDIMED ha ridotto gli eventi cardiovascolari maggiori di circa 30%<\/strong> e CORDIOPREV di circa 25\u201328%<\/strong> nelle analisi aggiustate condotte nell'arco di sette anni rispetto al gruppo di controllo con dieta a basso contenuto di grassi, in entrambi i casi con una differenza solo modesta nei livelli di LDL-C tra i due bracci \u2014 differenze nei livelli di LDL-C a digiuno che, se considerate isolatamente nell'ambito della relazione CTT, corrisponderebbero a differenze negli eventi sostanzialmente inferiori.1\u20133<\/sup> Lo studio \u201cLyon Diet Heart Study\u201d rappresenta la discrepanza pi\u00f9 marcata in questa serie di studi clinici: un regime alimentare di tipo mediterraneo ha ridotto drasticamente gli eventi ricorrenti, con sostanzialmente nessuna differenza nei lipidi sierici<\/strong> tra i gruppi.4<\/sup> Nello studio STARS, il numero totale di eventi cardiaci \u00e8 sceso da 10 su 28 pazienti sottoposti a terapia standard a 3 su 27 trattati esclusivamente con dieta.36<\/sup> Nello studio Lifestyle Heart Trial \u2014 l\u2019unico studio randomizzato su un programma intensivo a base prevalentemente vegetale con endpoint sia angiografici che clinici, in cui il protocollo di intervento non includeva farmaci ipolipemizzanti \u2014 sono stati registrati 25 eventi cardiaci compositi ricorrenti<\/strong> 28 tra i partecipanti al gruppo di intervento contro 45 tra i 20 soggetti del gruppo di controllo \u2014 si tratta di un confronto basato sul numero di eventi, non di un\u2019analisi del tempo trascorso fino al primo evento grave; il rapporto tra i tassi di evento riportato \u00e8 pari a 2.47<\/strong> (95% CI 1,48\u20134,20; P < 0,001).8<\/sup><\/p>\n

    Questa discrepanza descrittiva a livello di singolo studio \u00e8 alla base della presente revisione e va precisata con attenzione. Si tratta infatti di un dato aggregato proveniente da studi separati con popolazioni, gruppi di controllo e periodi di follow-up diversi, pertanto non rappresenta una stima relativa a un singolo studio. Gli interventi dietetici hanno inoltre abbassato la pressione arteriosa, ridotto il peso e l\u2019adiposit\u00e0, migliorato il controllo glicemico e alterato il metabolismo postprandiale; ciascuno di questi fattori potrebbe contribuire in parte al beneficio \u2014 e molti di questi cambiamenti sono essi stessi in parte correlati all\u2019ApoB. La pendenza della CTT \u00e8 stata ricavata da studi sulle statine e potrebbe non essere esattamente trasferibile. Questo confronto serve a generare ipotesi piuttosto che a fornire un\u2019analisi formale di mediazione: mette a confronto le medie a livello di studio tra le diverse ricerche e non \u00e8 in grado di stimare un effetto mediato. Ci\u00f2 che indica \u00e8 che la riduzione dell'incidenza ottenuta con queste diete non \u00e8 facilmente spiegabile solo con le differenze riportate nei livelli di colesterolo LDL a digiuno<\/strong>; ci\u00f2 che non stabilisce \u00e8 in che misura, n\u00e9 attraverso quale meccanismo.<\/p>\n

    3.1.5 Perch\u00e9 la composizione della placca collega i due aspetti<\/h4>\n

    Il nesso tra il fattore surrogato e l\u2019esito non \u00e8 semplicemente ipotizzato. La trombosi coronarica acuta insorge pi\u00f9 comunemente in seguito alla rottura di una placca ricca di lipidi con una cuffia fibrosa sottile e infiammata, ma pu\u00f2 anche derivare da erosione della placca su una superficie intatta<\/strong>, tipicamente in una lesione pi\u00f9 fibrosa, ricca di proteoglicani e di cellule muscolari lisce, con un nucleo lipidico scarso o assente. Le lesioni responsabili spesso non sono inizialmente gravemente ostruttive, il che contribuisce a spiegare perch\u00e9 la sola stenosi del lume sia un indicatore di rischio incompleto. Le caratteristiche associate alla vulnerabilit\u00e0 della placca \u2014 bassa attenuazione, morfologia a cappuccio sottile, nucleo ricco di lipidi e attivit\u00e0 infiammatoria \u2014 hanno dimostrato rilevanza prognostica o meccanicistica, sebbene le loro basi di evidenza e i metodi di misurazione differiscano.30,32<\/sup> Una dieta che stabilizzasse la placca senza ridurne le dimensioni, oppure che migliorasse la funzione endoteliale e la perfusione senza alterarne la geometria, potrebbe quindi ridurre gli eventi mantenendo invariati i parametri relativi al volume della placca.<\/p>\n

    Il resto di questa sezione \u00e8 suddiviso per forza probatoria<\/strong> anzich\u00e9 in ordine cronologico, in modo che i risultati consolidati non vengano letti insieme a quelli plausibili. Il \u00a73.2 descrive i metodi di imaging. Il \u00a73.3 presenta gli studi farmacologici volti a ridurre i livelli di ApoB come il Livello 1<\/strong> standard di riferimento. \u00a73.4\u20133.7 valutare Livello 2<\/strong> i dati relativi all\u2019alimentazione umana e i limiti del confronto tra studi clinici. Il paragrafo 3.8 esamina Livello 3<\/strong> dati provenienti da studi sugli animali e sperimentali. Il \u00a74 valuta i possibili meccanismi, classificati in base alla loro relazione con l\u2019esposizione all\u2019ApoB.<\/p>\n

    3.2 Come vengono misurati la placca e il lume<\/h4>\n

    Le moderne tecniche di imaging intravascolare e tomografico computerizzato hanno spostato gli endpoint degli studi clinici dal diametro bidimensionale del lume alla quantificazione dell\u2019ateroma a sezione trasversale, alla caratterizzazione dei tessuti e alla microstruttura.45<\/sup> Gli strumenti differiscono in misura tale nella loro capacit\u00e0 di risoluzione che le apparenti discrepanze tra gli studi spesso si rivelano essere discrepanze tra i dispositivi stessi \u2014 un aspetto che assume particolare rilevanza quando si confrontano studi dietetici pi\u00f9 datati con studi farmacologici moderni, poich\u00e9 le due linee di ricerca si concentravano in gran parte su aspetti diversi.<\/p>\n

    Tabella 3.<\/strong> Le attuali tecniche di imaging coronarico e ci\u00f2 che ciascuna di esse \u00e8 in grado di rilevare e ci\u00f2 che non \u00e8 in grado di rilevare.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Modalit\u00e0<\/strong><\/td>\nIndicatori principali<\/strong><\/td>\nCapacit\u00e0<\/strong><\/td>\nLimitazione<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    IVUS45<\/sup><\/td>\nVolume percentuale dell'ateroma (PAV), volume totale dell'ateroma, volume della membrana elastica esterna<\/td>\nDi norma consente la misurazione della placca trasversale e della membrana elastica esterna, permettendo di valutare contemporaneamente il carico e il rimodellamento, sebbene la presenza di calcio e l\u2019attenuazione del segnale possano impedire la visualizzazione completa dei contorni; lo standard di riferimento per gli studi di regressione<\/td>\nRisoluzione assiale approssimativa tipica ~100\u2013150 \u00b5m \u2014 troppo grossolana per distinguere capsule fibrose sottili (<65 \u00b5m) o nuclei necrotici microscopici<\/td>\n<\/tr>\n
    CCTA10,30<\/sup><\/td>\nVolume totale della placca, placca non calcificata, placca a bassa attenuazione (<30 HU), volume fibroso e calcificato, indice di rimodellamento<\/td>\nQuantificazione volumetrica non invasiva con monitoraggio longitudinale della composizione, realizzabile su larga scala<\/td>\nRisoluzione approssimativa tipica ~300\u2013400 \u00b5m; effetto \u201cblooming\u201d del calcio; le soglie composizionali variano da uno studio all\u2019altro, il che limita la comparabilit\u00e0 diretta tra le diverse sperimentazioni<\/td>\n<\/tr>\n
    OCT32<\/sup><\/td>\nSpessore minimo della capsula fibrosa, indice dei macrofagi, arco lipidico, neovascolarizzazione<\/td>\nRisoluzione approssimativa tipica ~10\u201315 \u00b5m \u2014 sufficientemente elevata da consentire la misurazione diretta dell\u2019ispessimento della capsula e della morfologia indicativa del rischio di rottura<\/td>\nPenetra solo per 1\u20132 mm; richiede la clearance ematica; non riesce a raggiungere la membrana elastica esterna nei vasi di grandi dimensioni<\/td>\n<\/tr>\n
    NIRS31<\/sup><\/td>\nIndice di carico del nucleo lipidico; carico massimo del nucleo lipidico in 4 mm<\/td>\nIdentifica i depositi lipidici dell\u2019intima sulla base di criteri chimici piuttosto che dell\u2019aspetto<\/td>\nNon fornisce informazioni strutturali o relative alla profondit\u00e0; per poter essere interpretati, devono essere allineati con le immagini IVUS<\/td>\n<\/tr>\n
    Ecografia carotidea46\u201349<\/sup><\/td>\nSpessore intima-media, altezza della placca, volume della parete vascolare<\/td>\nEconomiche e ripetibili \u2014 spesso l\u2019unica opzione praticabile alla scala richiesta dagli studi clinici nutrizionali; le misurazioni incentrate sulla placca potrebbero fornire informazioni prognostiche pi\u00f9 specifiche per l\u2019aterosclerosi rispetto all\u2019IMT diffuso della carotide comune<\/td>\nUn letto arterioso diverso che non riflette in modo affidabile le alterazioni coronariche; l\u2019IMT combina l\u2019intima con la media, pertanto l\u2019assottigliamento potrebbe riflettere una riduzione della pressione arteriosa e una regressione della muscolatura liscia della media piuttosto che la perdita di ateroma; dipende dall\u2019operatore<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    CCTA, angiografia coronarica mediante tomografia computerizzata; HU, unit\u00e0 di Hounsfield; IVUS, ecografia intravascolare; NIRS, spettroscopia nel vicino infrarosso; OCT, tomografia a coerenza ottica.<\/p>\n

    3.3 Livello 1 \u2014 consolidato: quali risultati si ottengono con la riduzione farmacologica dell\u2019ApoB<\/h4>\n

    Le prove pi\u00f9 chiare ottenute dall\u2019imaging seriale provengono dalle strategie farmacologiche di riduzione del colesterolo LDL e dell\u2019ApoB; l\u2019ApoB non \u00e8 stata misurata in modo uniforme nei classici studi di imaging, quindi la riduzione dell\u2019ApoB viene spesso dedotta dal colesterolo LDL, e tali studi hanno stabilito lo standard rispetto al quale deve essere valutata qualsiasi affermazione relativa all\u2019alimentazione. Nello studio REVERSAL, la pravastatina, che ha portato a un livello di LDL-C pari a 110 mg\/dL, \u00e8 stata accompagnata da una progressione della percentuale di volume ateromatoso, mentre l\u2019atorvastatina, che ha raggiunto i 79 mg\/dL, non ha prodotto alcuna progressione significativa.17<\/sup> Lo studio ASTEROID ha ridotto il colesterolo LDL da 130,4 a 60,8 mg\/dL, con una regressione media del PAV pari a \u22120,98%.18<\/sup> SATURN ha raggiunto i valori di 70,2 e 62,6 mg\/dL con variazioni del PAV pari a \u22120,99% e \u22121,22%.19<\/sup> Lo studio GLAGOV ha aggiunto l\u2019evolocumab alla terapia con statine, portando il livello medio di LDL-C a 36,6 mg\/dL, e ha registrato un PAV di \u22120,95% rispetto a +0,05% con la sola terapia con statine.20<\/sup> Lo studio PACMAN-AMI, che prevedeva l\u2019aggiunta di alirocumab dopo un infarto miocardico, ha raggiunto un livello di LDL-C pari a 23,6 mg\/dL rispetto ai 74,4 mg\/dL del gruppo trattato con placebo pi\u00f9 statina ad alta intensit\u00e0 alla settimana 52, riducendo il PAV (\u22122,13% vs \u22120,92%) e il carico lipidico del nucleo, aumentando al contempo lo spessore minimo della calotta fibrosa.31<\/sup> HUYGENS, al raggiungimento di un livello di LDL-C pari a 28,1 contro 87,2 mg\/dL<\/strong>, aumento dello spessore minimo del cappuccio di +42,7 contro +21,5 \u00b5m<\/strong> nonch\u00e9 un miglioramento dell'arco lipidico, dell'indice dei macrofagi e del PAV.32<\/sup><\/p>\n

    3.3.1 Qual \u00e8 il livello di regressione ottenibile e se questo tiene traccia degli eventi?<\/h4>\n

    Due domande fanno da filo conduttore a tutto ci\u00f2 che segue: in che misura la terapia migliore attualmente disponibile determina una regressione della placca e se tale regressione sia correlata agli esiti clinici.<\/p>\n

    Il raggio d'azione osservato.<\/strong> Nei principali studi clinici seriati sull\u2019IVUS qui esaminati, la riduzione media assoluta della percentuale di volume ateromatoso \u00e8 stata generalmente di circa 1\u20132 punti percentuali. Lo studio ASTEROID ha riportato \u22120,98%, lo studio GLAGOV \u22120,95%, SATURN \u22120,991 TP9T e \u22121,221 TP9T nei suoi due bracci, mentre PACMAN-AMI \u2014 con l\u2019aggiunta di alirocumab alla rosuvastatina ad alta intensit\u00e0 dopo infarto miocardico, che ha raggiunto un livello di LDL-C pari a 23,6 mg\/dL \u2014 ha riportato uno dei pi\u00f9 grandi \u22122,13%<\/strong>.18\u201320,31<\/sup> La regressione della placca \u00e8 quindi reale, ma numericamente modesta anche in presenza di un trattamento farmacologico intensivo per la riduzione dei lipidi, come emerge dagli studi IVUS di riferimento qui riassunti (Figura 4). Si tratta dei valori pi\u00f9 elevati tra gli studi di riferimento qui riassunti; non \u00e8 stata condotta alcuna indagine sistematica su tutti gli studi IVUS e nulla nella letteratura stabilisce un limite biologico.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 4.<\/strong> Mappa descrittiva degli studi eterogenei basati sulla IVUS seriale. Ogni gruppo rappresenta uno studio basato sulla IVUS seriale; tutti, ad eccezione di ASTEROID, erano studi randomizzati. Il la parentesi quadra racchiude i bracci dello studio stesso<\/strong> e non li collega deliberatamente a formare un andamento; la posizione orizzontale \u00e8 categorica e non ha alcun significato quantitativo. Lo studio ASTEROID \u00e8 a braccio singolo ed \u00e8 contrassegnato da un quadrato; lo studio PACMAN-AMI ha arruolato pazienti dopo un infarto miocardico acuto ed \u00e8 colorato in modo distinto. Il valore di LDL-C raggiunto \u00e8 indicato come attributo di ciascun braccio, non come posizione su un asse delle dosi comune<\/strong> \u2014 Gli studi differiscono per popolazione, terapia di base, durata e protocollo di imaging, e non si dovrebbe dedurre alcuna relazione dose-risposta tra i gruppi.<\/p>\n

    A prescindere dal fatto che registri gli eventi.<\/strong> \u00c8 cos\u00ec, se si considerano le medie degli studi clinici. Nicholls e colleghi hanno analizzato i dati di 4.137 pazienti provenienti da sei studi clinici in serie basati sull\u2019IVUS e hanno riscontrato che sia il valore basale che la variazione percentuale del volume dell\u2019ateroma erano associati all\u2019insorgenza di eventi cardiovascolari avversi maggiori.50<\/sup> L'outcome composito \u00e8 stato dominato dalla rivascolarizzazione coronarica (18,9%) piuttosto che dal decesso (0,9%) o dall'infarto miocardico (1,8%), il che ne limita l'interpretazione come prova che piccole variazioni nel volume della placca si traducano direttamente in eventi clinici gravi spontanei. Da allora, due meta-regressioni hanno stimato la pendenza: approssimativamente 14\u201325%: minore probabilit\u00e0 di un evento avverso grave per ogni punto percentuale in meno della percentuale media del volume dell'ateroma<\/strong>, a seconda del modello e dell\u2019adeguamento, con l\u2019analisi tra gruppi del 2023 che si colloca nella fascia pi\u00f9 alta. Tale associazione deriva da analisi condotte a livello di studio clinico; non si tratta di una conversione convalidata e non dovrebbe essere applicata a un singolo studio clinico o a un singolo paziente.34,35<\/sup> Entrambi i gruppi di autori descrivono una notevole eterogeneit\u00e0 e nessuno dei due individua la percentuale di volume ateromatoso come endpoint surrogato convalidato.<\/p>\n

    Questi dati forniscono un punto di riferimento contestuale, ed \u00e8 importante chiarire di che tipo si tratti. Si tratta di associazioni a livello di studio trasversali tra gli studi sulla terapia ipolipemizzante,<\/strong>34,35<\/sup> non si tratta di una formula di conversione che consenta di dedurre quale grado di regressione della placca debba produrre un determinato intervento per spiegare una specifica riduzione degli eventi. Le associazioni a livello di studio possono differire dalla mediazione a livello individuale; le metaregressioni si basano su studi farmacologici condotti su intervalli pi\u00f9 brevi rispetto agli studi sugli esiti dietetici, e le definizioni di MACE variano tra gli studi inclusi. Il parametro di riferimento \u00e8 utile come controllo di coerenza e non pu\u00f2 fungere da strumento di calcolo meccanicistico.<\/p>\n

    3.3.2 Non esiste una soglia di 60\u201370 mg\/dL<\/h4>\n

    \u00c8 comune sintetizzare i risultati di questi studi affermando che la regressione \u201cinizia\u201d quando il livello di LDL-C scende al di sotto di circa 60\u201370 mg\/dL. Gli studi sostengono l\u2019esistenza di una relazione graduale, non di una soglia, e il gradiente non \u00e8 nemmeno chiaramente monotono tra i vari studi. Lo studio SATURN ha raggiunto i 62,6 mg\/dL con un PAV pari a \u22121,22%; lo studio GLAGOV ha raggiunto i 36,6 mg\/dL con un PAV pari a \u22120,95%.19,20<\/sup> Pertanto, lo studio in cui \u00e8 stato raggiunto un livello di LDL-C pi\u00f9 basso non ha riportato una regressione media maggiore \u2014 il che ci ricorda che i confronti tra studi diversi sono soggetti a fattori di confondimento.<\/p>\n

    La spiegazione sta nel fatto che si tratta di studi diversi, non di dosi diverse dello stesso esperimento. La popolazione, il carico di placca basale, la terapia di fondo, la presentazione acuta rispetto a quella stabile e i protocolli di imaging differiscono tutti. Rappresentare graficamente i valori di LDL-C raggiunti in studi separati su un\u2019unica curva \u00e8 come confrontare i tempi di una maratona percorsa su percorsi diversi e in condizioni meteorologiche diverse e definire il risultato una classifica di forma fisica: la relazione sottostante \u00e8 reale, ma il confronto non mantiene costanti gli elementi che consentirebbero di misurarla. Solo i confronti all\u2019interno dello stesso studio, come i due bracci dello studio GLAGOV, sono attendibili. La conclusione giustificabile \u00e8 che numerosi studi hanno dimostrato che la regressione media della PAV ha portato a livelli di colesterolo LDL pari o inferiori a circa 70 mg\/dL<\/strong>, senza alcuna discontinuit\u00e0 rilevabile in nessun punto dell'intervallo.<\/p>\n

    3.3.3 I farmaci non si limitano alla riduzione del volume tumorale<\/h4>\n

    Una suddivisione intuitiva dei ruoli sostiene che i farmaci ipolipemizzanti siano efficaci nel ridurre il volume della placca, mentre la dieta sia relativamente pi\u00f9 efficace nel migliorarne la composizione, la stabilit\u00e0 e la funzione. La prima parte di tale affermazione \u00e8 smentita dagli studi sopra citati. Gli studi HUYGENS e PACMAN-AMI dimostrano che una riduzione intensiva dell\u2019ApoB determina un ispessimento delle capsule fibrose, una riduzione degli archi lipidici, una diminuzione dell\u2019indice dei macrofagi e una riduzione del carico del nucleo lipidico \u2014 evidenziando un cambiamento composizionale favorevole oltre a una modesta regressione del volume.31,32<\/sup> Qualunque sia il contributo della dieta, essa non colma una lacuna che i farmaci lasciano aperta nella composizione della placca.<\/p>\n

    Figura 5.<\/strong> Ambiti comunemente trattati nella letteratura nutrizionale e farmacologica \u2014 domini non comparativi di superiorit\u00e0<\/strong>. Le voci distinguono gli effetti riportati dai domini che solitamente non vengono misurati; non stabiliscono una superiorit\u00e0 comparativa. Le voci in grigio e in corsivo indicano che il dominio non \u00e8 stato misurato in quella letteratura, non che l\u2019effetto sia assente. Le colonne non costituiscono un confronto diretto: nessun studio ha messo a confronto strategie dietetiche e farmacologiche in presenza di una terapia di base standardizzata con misurazioni ripetute dell\u2019ApoB sufficienti a stimarne i contributi relativi all\u2019interno di ambiti vascolari comuni.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    La figura 5 mette in evidenza l'asimmetria. La letteratura nutrizionale ha misurato le dimensioni del lume, la perfusione, la funzione endoteliale, la pressione arteriosa e l'esposizione postprandiale; la letteratura farmacologica ha misurato il volume dell'ateroma, lo spessore della capsula e il nucleo lipidico. Le celle vuote riflettono in gran parte gli aspetti che ciascun settore ha scelto di prendere in esame.<\/p>\n

    Ci\u00f2 che rimane \u00e8 un\u2019osservazione relativa ai dati scientifici piuttosto che alla biologia. Gli studi storici sull\u2019alimentazione hanno misurato principalmente la perfusione, la funzione vasomotoria e le dimensioni del lume;8,36,58<\/sup> Gli studi clinici pi\u00f9 recenti sui farmaci hanno misurato principalmente il volume e la composizione della placca.31,32<\/sup> Ogni letteratura d\u00e0 il meglio di s\u00e9 proprio dove l\u2019altra tace, e un ambito valutato solo da una delle due parti non pu\u00f2 reggere un confronto tra le due. L\u2019affermazione corretta \u00e8 che Una terapia farmacologica intensiva volta alla riduzione dell'ApoB migliora sia il volume delle placche che la loro composizione, mentre gli interventi dietetici possono inoltre influenzare la funzione vasomotoria, la pressione arteriosa, il metabolismo postprandiale e altre vie sistemiche \u2014 senza che sia stata stabilita una superiorit\u00e0 comparativa in alcun ambito di imaging.<\/strong> Qualsiasi affermazione secondo cui la dieta consentirebbe di ottenere un aumento del lume, della stabilit\u00e0 o della perfusione per ogni mg\/dL di ApoB ridotto richiede uno studio clinico che, al 31 luglio 2026, non \u00e8 stato individuato in base ai criteri di ricerca indicati, e non viene qui avanzata.<\/p>\n

    Tabella 4.<\/strong> Criteri di confronto farmacologici basati sull'imaging seriale. I valori di LDL-C raggiunti non sono intercambiabili tra i diversi studi clinici.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Braccio di studio<\/strong><\/td>\nLDL-C raggiunto<\/strong><\/td>\nRisultato dell'imaging<\/strong><\/td>\nNota<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    REVERSAL \u2014 pravastatina 40 mg17<\/sup><\/td>\n110 mg\/dL<\/td>\nProgressione della PAV<\/td>\nUna riduzione moderata non ha arrestato la progressione<\/td>\n<\/tr>\n
    REVERSAL \u2014 atorvastatina 80 mg17<\/sup><\/td>\n79 mg\/dL<\/td>\nNessuna progressione significativa<\/td>\nL'intensit\u00e0 ha modificato la traiettoria<\/td>\n<\/tr>\n
    ASTEROID \u2014 rosuvastatina 40 mg18<\/sup><\/td>\n60,8 mg\/dL<\/td>\nPAV \u22120,98 punti percentuali<\/td>\nGruppo singolo; nessun gruppo di controllo randomizzato<\/td>\n<\/tr>\n
    SATURN \u2014 atorvastatina 80 mg19<\/sup><\/td>\n70,2 mg\/dL<\/td>\nPAV \u22120,99 punti percentuali<\/td>\nPopolazione coronarica stabile<\/td>\n<\/tr>\n
    SATURN \u2014 rosuvastatina 40 mg19<\/sup><\/td>\n62,6 mg\/dL<\/td>\nPAV \u22121,22 punti percentuali<\/td>\nUn peggioramento maggiore rispetto a GLAGOV in presenza di livelli pi\u00f9 elevati di LDL-C: perch\u00e9 le curve trasversali tra studi clinici possono indurre in errore<\/td>\n<\/tr>\n
    GLAGOV \u2014 placebo + statina20<\/sup><\/td>\n93,0 mg\/dL<\/td>\nPAV +0,05 punti percentuali<\/td>\nIn generale, la sola statina ha prodotto pochi cambiamenti<\/td>\n<\/tr>\n
    GLAGOV \u2014 evolocumab + statina20<\/sup><\/td>\n36,6 mg\/dL<\/td>\nPAV \u22120,95 punti percentuali<\/td>\nIl confronto all'interno dello stesso studio \u00e8 quello valido<\/td>\n<\/tr>\n
    PACMAN-AMI \u2014 alirocumab + rosuvastatina31<\/sup><\/td>\n23,6 contro 74,4 mg\/dL (52\u00aa settimana)<\/td>\nPAV \u22122,13 contro \u22120,92 punti percentuali; riduzione del nucleo lipidico; aumento dello spessore minimo della calotta<\/td>\nPopolazione post-infarto miocardico; i farmaci hanno migliorato sia la composizione che il carico terapeutico.<\/td>\n<\/tr>\n
    HUYGENS \u2014 evolocumab + statina32<\/sup><\/td>\n28,1 contro 87,2 mg\/dL<\/td>\nSpessore minimo della calotta +42,7 contro +21,5 \u00b5m; l\u2019arco lipidico, l\u2019indice dei macrofagi e il PAV sono tutti migliorati<\/td>\nMostra un\u2019evoluzione positiva della composizione clinica in seguito a una terapia farmacologica intensiva<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    MI, infarto miocardico; PAV, percentuale di volume ateromatoso.<\/p>\n

    3.4 Livello 2 \u2014 dati relativi all\u2019alimentazione umana: eventi e imaging<\/h4>\n

    L'interpretazione dello studio PREDIMED richiede una valutazione esplicita delle deviazioni documentate dal protocollo di assegnazione e una conseguente rianalisi. Il rapporto originale del 2013 era ritirato<\/strong> nel 2018, dopo che un\u2019analisi statistica indipendente aveva rilevato che i ricercatori avevano individuato deviazioni, accertate o sospette, dal protocollo di assegnazione che influivano su 1.588 su 7.447 partecipanti (21%)<\/strong> \u2014 in uno studio l\u2019assegnazione \u00e8 stata effettuata in modo casuale a livello di nucleo familiare anzich\u00e9 a livello individuale, mentre in un altro \u00e8 stata utilizzata una tabella di assegnazione non casuale.2<\/sup> L\u2019analisi ripubblicata ha mantenuto l\u2019intera coorte e ha riportato stime di effetto simili, ricorrendo al contempo ad approcci statistici rivisti e ad analisi di sensibilit\u00e0 per tenere conto di deviazioni note o sospette dalla corretta randomizzazione individuale. Lo studio \u00e8 stato interrotto anticipatamente e il numero di partecipanti che hanno abbandonato il gruppo di controllo \u00e8 stato superiore a quello dei gruppi di intervento. Tenendo conto di tali limitazioni, l\u2019analisi ripubblicata ha riscontrato un minor numero di eventi cardiovascolari gravi tra i soggetti che seguivano una dieta mediterranea integrata con olio extravergine di oliva o frutta secca.2<\/sup> Il suo sottostudio PREDIMED-Navarra sulla carotide \u00e8 spesso citato per la regressione dello spessore intima-media, ma il confronto complessivo tra i gruppi a un anno era null<\/strong>.46<\/sup> \u00c8 emersa invece una significativa interazione con lo spessore basale: tra i partecipanti con IMT iniziale \u22650,9 mm, le arterie mediterranee hanno subito una regressione pari a \u22120,079 mm<\/strong> (olio d'oliva) e \u22120,072 mm<\/strong> (noci).46<\/sup><\/p>\n

    Ogni volta che si fa riferimento a tale sottogruppo, occorre specificare se si trattava di un sottogruppo prestabilito o esplorativo.46<\/sup> Questo modello \u00e8 biologicamente plausibile \u2014 un\u2019arteria con un ispessimento minimo ha poco da perdere \u2014 ma \u201cplausibile\u201d non significa \u201cdimostrato\u201d. Uno studio con risultato nullo complessivo ma che evidenzia un\u2019interazione tra sottogruppi rappresenta un\u2019ipotesi su quale direzione seguire in futuro, non un risultato positivo.<\/p>\n

    Un secondo sottostudio PREDIMED sulla carotide, di durata pi\u00f9 lunga, fornisce un risultato diverso, specifico per segmento, e va considerato parallelamente a quello precedente. Sala-Vila e colleghi hanno seguito 164 partecipanti per una media di 2,4 anni, misurando l\u2019IMT della carotide interna e l\u2019altezza della placca \u2014 che i ricercatori descrivono come le caratteristiche ecografiche che meglio predicono futuri eventi cardiovascolari \u2014 in segmenti diversi da quelli esaminati da Navarra.47<\/sup> Il gruppo di controllo ha registrato un peggioramento. Il gruppo trattato con olio d'oliva \u00e8 rimasto stabile. Il gruppo trattato con integratori a base di frutta secca ha mostrato una significativa riduzione dello spessore intimale-mediale (IMT) della carotide interna, accompagnata da una diminuzione dell'altezza della placca.47<\/sup> Si tratta di un risultato positivo ottenuto mediante imaging in uno studio dietetico randomizzato, e la divergenza rispetto allo studio di Navarra \u00e8 istruttiva piuttosto che contraddittoria: segmenti carotidei diversi, un intervallo pi\u00f9 lungo e una differenza tra i due integratori che lo studio pi\u00f9 breve non era in grado di rilevare. Letti nel loro insieme, i due sottostudi sono compatibili con l\u2019ipotesi che eventuali benefici a livello carotideo siano lenti, specifici per segmento e possibilmente concentrati nel braccio del gruppo che ha assunto le noci.<\/p>\n

    CORDIOPREV fornisce dati scientifici particolarmente rilevanti sulla prevenzione secondaria nell'ambito della medicina contemporanea.3<\/sup> Lo studio ha valutato una dieta mediterranea su 1.002 pazienti con malattia coronarica accertata, confrontandola con una dieta di riferimento anzich\u00e9 con la terapia standard \u2014 un disegno di studio comparativo di efficacia pi\u00f9 rigoroso rispetto agli studi dietetici controllati con la terapia standard. Pi\u00f9 di All'inizio dello studio, 85% partecipanti assumevano statine<\/strong>, pertanto lo studio CORDIOPREV ha messo a confronto due strategie alimentari in un contesto di terapia farmacologica intensiva. Nel corso di sette anni si \u00e8 verificato l\u2019endpoint primario in 198 partecipanti \u2014 87 nel gruppo con dieta mediterranea contro 111 nel gruppo con dieta a basso contenuto di grassi \u2014 con rapporti di rischio (hazard ratio) aggiustati in modo multivariabile che, nei vari modelli, variavano da 0,719 (IC 95% 0,541\u20130,957) a 0,753 (0,568\u20130,998).3<\/sup><\/p>\n

    Da una successiva analisi dell'aderenza \u00e8 emerso che a una maggiore aderenza corrispondevano tassi di eventi nettamente inferiori all\u2019interno di entrambi i gruppi alimentari assegnati<\/strong>: nelle diverse categorie di aderenza alla terapia, l'incidenza di MACE \u00e8 scesa da 44,41 TP9T a 10,81 TP9T nel braccio \"Mediterraneo\" e da 37,01 TP9T a 9,11 TP9T nel braccio \"a basso contenuto di grassi\".51<\/sup> Seguono due interpretazioni, che puntano in direzioni diverse.<\/p>\n

    L'interpretazione costruttiva \u00e8 che entrambi i modelli alimentari assegnati hanno mostrato un marcato gradiente di aderenza<\/strong>. \u00c8 emersa una notevole differenza nell'incidenza degli eventi tra le diverse categorie di aderenza sia nel gruppo a dieta povera di grassi che in quello a dieta mediterranea.51<\/sup> Questo andamento non indica in modo specifico un singolo nutriente bersaglio n\u00e9 i componenti caratteristici di un determinato andamento ed \u00e8 compatibile con i benefici associati a una maggiore aderenza a uno dei due interventi dietetici. Tuttavia, poich\u00e9 l\u2019aderenza non \u00e8 stata randomizzata, il confronto non pu\u00f2 stabilire che sia stata proprio l\u2019aderenza a determinare il tasso di eventi pi\u00f9 basso.<\/p>\n

    L'interpretazione prudenziale riguarda proprio tali grandezze. Un calo da 44,41 TP9T a 10,81 TP9T \u00e8 di gran lunga superiore alla differenza casuale tra i gruppi emersa dallo studio stesso,51<\/sup> ed \u00e8 altamente vulnerabile ai fattori di confondimento successivi alla randomizzazione. L\u2019aderenza viene misurata dopo la randomizzazione e non \u00e8 essa stessa oggetto di randomizzazione; pertanto, il bias da \u201cpazienti sani e aderenti\u201d, il carico differenziale della malattia, l\u2019aderenza alla terapia farmacologica, il fumo, l\u2019attivit\u00e0 fisica, la posizione socioeconomica e la causalit\u00e0 inversa \u2014 i pazienti che si ammalano tendono ad aderire meno alla terapia \u2014 contribuiscono tutti in modo plausibile. L'entit\u00e0 del gradiente \u00e8 motivo di cautela piuttosto che di fiducia.<\/strong> L'analisi fornisce informazioni sul profilo dell'esposizione alimentare effettiva; non sostituisce il confronto randomizzato \"intention-to-treat\" e non dovrebbe essere citata come stima dell'effetto.<\/p>\n

    La popolazione era prevalentemente maschile \u2014 827 su 1.002 partecipanti (82,5%) \u2014 e il beneficio apparente era pi\u00f9 evidente negli uomini: l\u2019endpoint primario si \u00e8 verificato in 67 dei 414 uomini (16,2%) che seguivano la dieta mediterranea contro i 94 dei 413 (22,8%) che seguivano la dieta a basso contenuto di grassi, con un HR aggiustato per variabili multiple pari a 0,669 (IC al 95% 0,489\u20130,915), P del test del log-rank = 0,013.3<\/sup> Il sottogruppo femminile, di dimensioni molto pi\u00f9 ridotte (n = 175), non ha mostrato una differenza significativa tra i gruppi; ci\u00f2 non dovrebbe essere interpretato come eterogeneit\u00e0 dell\u2019effetto del trattamento, a meno che non risultasse significativo un test formale sull\u2019interazione sesso-trattamento, cosa che non \u00e8 stata riportata.3<\/sup><\/p>\n

    Un\u2019analisi carotidea ha evidenziato variazioni favorevoli dello spessore intima-media all\u2019interno dello stesso braccio e un\u2019altezza della placca inferiore rispetto al braccio a basso contenuto di grassi; esiste una correzione pubblicata di tale articolo e qualsiasi utilizzo numerico di questa analisi carotidea dovrebbe basarsi sulla versione corretta. Nessuna delle conclusioni di questa revisione dipende da tale analisi carotidea<\/strong>.48,52<\/sup> La variazione all\u2019interno dello stesso braccio \u00e8 una domanda primaria meno significativa rispetto al confronto tra i gruppi e dovrebbe essere indicata come tale.<\/p>\n

    Anche CORDIOPREV e PREDIMED hanno ricevuto il sostegno di organizzazioni del settore dell'olio d'oliva e della frutta secca.2,3<\/sup> Ci\u00f2 non invalida i risultati ottenuti dagli studi randomizzati, ma \u00e8 rilevante ai fini della valutazione dei conflitti di interesse e viene qui riportato secondo lo stesso criterio applicato alle sperimentazioni cliniche farmaceutiche.<\/p>\n

    La composizione del gruppo di controllo rappresenta un limite importante. Il gruppo \u201ca basso contenuto di grassi\u201d ha registrato all\u2019incirca 32% di energia proveniente dai grassi<\/strong> rispetto ai 37% del braccio \u201cMediterraneo\u201d \u2014 una riduzione modesta. Si tratta di una dieta clinica convenzionale a ridotto contenuto di grassi; il punto, in questo caso, \u00e8 semplicemente che non si tratta dell\u2019intervento a bassissimo contenuto di grassi (circa 10% di energia) utilizzato nei protocolli di Ornish ed Esselstyn.9,53<\/sup> La stessa critica vale a maggior ragione per lo studio PREDIMED, nel quale al gruppo di controllo era stato inizialmente assegnato un intervento meno intensivo di riduzione dei grassi, con un\u2019intensit\u00e0 della consulenza aumentata nel corso del follow-up; lo squilibrio che ne \u00e8 derivato nella frequenza dei contatti nell\u2019ambito dell\u2019intervento costituisce un limite significativo.2<\/sup><\/p>\n

    Si \u00e8 tentati di interpretare i valori simili di LDL-C tra i due gruppi come prova dell\u2019esistenza di un meccanismo che opera al di fuori della via metabolica dei lipidi. Tale deduzione non \u00e8 tuttavia sostenibile in questo contesto. Le due diete differivano inoltre per la risposta della pressione arteriosa, la risposta glicemica, il profilo degli acidi grassi, il contenuto di polifenoli, l\u2019aderenza alla dieta e, plausibilmente, l\u2019esposizione alle lipoproteine postprandiali \u2014 numerose variabili che si modificavano contemporaneamente, senza alcuna misurazione progettata per separarle. In assenza di analisi di mediazione o di dati longitudinali abbinati relativi all\u2019ApoB, lo studio CORDIOPREV dimostra che il suo intervento basato sulla dieta mediterranea ha ridotto l\u2019outcome composito cardiovascolare primario rispetto all\u2019intervento a basso contenuto di grassi testato; non stabilisce per\u00f2 quali componenti o mediatori abbiano prodotto tale risultato.<\/p>\n

    DIRECT-Carotid ha misurato il volume della parete carotidea dopo due anni di dimagrimento attraverso la dieta e ha riscontrato una regressione complessiva di \u221258,1 mm\u00b3, pari a circa 5% \u2014 con nessuna differenza significativa tra il gruppo a basso contenuto di grassi, quello mediterraneo e quello a basso contenuto di carboidrati<\/strong>, e con una riduzione della pressione arteriosa correlata a tale variazione.49<\/sup> Quel confronto nullo tra le diverse diete riceve solitamente meno attenzione di quanta ne meriti. Tre filosofie alimentari piuttosto diverse sono giunte alla stessa conclusione, in linea con un contributo comune alla perdita di peso o all\u2019emodinamica \u2014 sebbene la separazione insufficiente tra le diete, l\u2019errore di misurazione, l\u2019aderenza alla dieta e la potenza statistica limitata rimangano spiegazioni alternative. L\u2019associazione con la pressione arteriosa \u00e8 un correlato; nulla nel disegno dello studio dimostra una mediazione.<\/p>\n

    \u00c8 opportuno sottolineare fin da subito questa lacuna strutturale, poich\u00e9 essa modifica ci\u00f2 che si pu\u00f2 affermare che le sperimentazioni condotte nel Mediterraneo dimostrino.<\/strong> CORDIOPREV era di per s\u00e9 uno studio randomizzato sugli esiti che metteva a confronto un intervento dietetico di tipo mediterraneo con uno a basso contenuto di grassi. Ci\u00f2 che non \u00e8 stato fatto \u00e8 un confronto con un intervento intensivo a bassissimo contenuto di grassi e a prevalenza vegetale<\/strong> paragonabile ai programmi di Ornish o Esselstyn. Gli studi lo hanno confrontato con: un intervento meno intensivo a basso contenuto di grassi, in cui l\u2019intensit\u00e0 della consulenza \u00e8 stata aumentata durante il follow-up (PREDIMED); e una dieta in cui il 32% dell\u2019apporto energetico proveniva dai grassi (CORDIOPREV).2,3<\/sup> Nessuna delle due diete di riferimento \u00e8 una dieta a basso contenuto di grassi nel senso in cui il termine viene utilizzato nei protocolli di Ornish ed Esselstyn, e nessuno dei due studi di confronto verifica se un intervento pi\u00f9 intensivo a base prevalentemente vegetale produrrebbe una maggiore riduzione dell\u2019ApoB o migliori esiti clinici.53,54<\/sup><\/p>\n

    Ne derivano due conclusioni, che vanno in direzioni opposte. CORDIOPREV sostiene la superiorit\u00e0 del proprio intervento mediterraneo rispetto allo specifico intervento a basso contenuto di grassi che ha testato. Ci\u00f2 che non stabilisce \u00e8 la superiorit\u00e0 rispetto a un programma intensivo a bassissimo contenuto di grassi e a predominanza vegetale, paragonabile ai protocolli di Ornish o Esselstyn, poich\u00e9 tale confronto non \u00e8 stato effettuato. Ma lo stesso fatto rafforza l\u2019osservazione centrale della revisione: i bracci della dieta mediterranea hanno ridotto sostanzialmente gli eventi, pur ottenendo una separazione lipidica minima rispetto ai comparatori dietetici attivi, il che \u00e8 meno facilmente spiegabile solo con la differenza riportata nel livello di LDL-C a digiuno. Lo studio che risolverebbe entrambe le questioni \u2014 un modello a prevalenza vegetale contrapposto a un modello mediterraneo con esiti oggettivi \u2014 non \u00e8 stato condotto secondo i criteri di ricerca indicati nel \u00a72, nonostante un breve studio crossover abbia rilevato che la fase vegana a basso contenuto di grassi abbia prodotto la maggiore riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) tra le due.54<\/sup><\/p>\n

    3.4.1 Dieta in combinazione con la terapia farmacologica: cosa emerge dagli studi clinici combinati<\/h4>\n

    Poich\u00e9 la questione clinica raramente riguarda l'alimentazione anzich\u00e9<\/em> farmacoterapia, ma anche dieta in combinazione con essa; gli studi che combinano entrambi questi approcci meritano di essere letti insieme. Cinque di essi sono rilevanti e i loro disegni sperimentali differiscono in modi che determinano ci\u00f2 che ciascuno di essi pu\u00f2 dimostrare.<\/p>\n

    STARS prevede uno studio comparativo randomizzato a tre bracci<\/strong> della terapia standard, della sola dieta e della dieta associata alla colestiramina. La larghezza media del segmento coronarico ha subito una variazione di \u22120,201 mm, +0,003 mm<\/strong>, e +0,103 mm<\/strong> rispettivamente, con le misure della larghezza minima e della stenosi ordinate nello stesso modo.36<\/sup> Il conteggio degli eventi clinici ha seguito lo stesso ordine numerico \u2014 10, 3 e 1 \u2014 ma, con soli quattro eventi nei due bracci attivi, i numeri sono di gran lunga troppo esigui per consentire un confronto attendibile tra di essi. I risultati ordinati sono compatibili con un beneficio incrementale quando la colestiramina viene aggiunta alla dieta; poich\u00e9 non era presente un braccio trattato esclusivamente con colestiramina, lo studio non pu\u00f2 verificare formalmente l\u2019additivit\u00e0, l\u2019interazione o separare i due componenti.<\/p>\n

    DISCO-CT ha valutato la dieta come terapia aggiuntiva alla terapia di base.<\/strong> Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a terapia farmacologica \u2014 67% in terapia con statine al basale, saliti a 79% al follow-up, con un dosaggio ad alta intensit\u00e0 in 16%, saliti a 20% \u2014 e il gruppo di intervento ha aggiunto un programma alimentare e di stile di vita basato sulla dieta DASH. Il carico placcarico totale non ha mostrato differenze, sebbene una componente non calcificata definita in senso ampio sia diminuita ulteriormente con la dieta.10<\/sup> CORDIOPREV presenta un'architettura diversa, che viene spesso descritta in modo errato<\/strong>: oltre 85% dei suoi 1.002 pazienti assumevano statine al basale, ma entrambi<\/em> I gruppi sono stati sottoposti a un intervento dietetico. Lo studio ha messo a confronto il modello mediterraneo con un regime alimentare a basso contenuto di grassi in un contesto di terapia medica \u2014 non la dieta rispetto all\u2019assenza di dieta \u2014 e pertanto non \u00e8 in grado di stabilire l\u2019effetto aggiuntivo complessivo della dieta rispetto alla farmacoterapia.3<\/sup> Il CLAS merita di essere menzionato in questa sede perch\u00e9 viene sistematicamente classificato come studio clinico su un farmaco, mentre in realt\u00e0 si tratta di un confronto tra dieta e terapia farmacologica.<\/strong> Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a un intervento dietetico: al gruppo trattato con colestipolo e niacina \u00e8 stato prescritto un apporto giornaliero di colesterolo inferiore a 125 mg, con 22% di energia proveniente dai grassi e 4% di grassi saturi, mentre il gruppo placebo ha seguito una dieta a contenuto moderato di grassi, a basso contenuto di colesterolo, con meno di 250 mg al giorno, di cui 26% di grassi e 5% di grassi saturi.55<\/sup> Si \u00e8 verificata una regressione \u2014 un miglioramento evidente dello stato coronarico complessivo \u2014 in 16,21 TP9T nel gruppo trattato con il farmaco contro 2,41 TP9T nel gruppo sottoposto a dieta pi\u00f9 placebo<\/strong> (P = 0,002).55<\/sup> Il confronto verte quindi sul trattamento farmacologico abbinato a una dieta pi\u00f9 rigorosa rispetto alla sola dieta, e gli autori hanno osservato che Il 39% dei soggetti del gruppo \u201cdieta pi\u00f9 placebo\u201d presentava uno stato coronarico stabile o migliorato<\/strong> seguendo quel regime.55<\/sup> Tale dato non \u00e8 controllato e non pu\u00f2 essere interpretato come un effetto del trattamento dietetico, ma va riportato nei dati insieme al tasso di regressione di 2,4%, poich\u00e9 i due descrivono fenomeni diversi: l\u2019arresto della malattia in una minoranza significativa e la regressione in pochissimi casi.<\/p>\n

    La coorte della Cleveland Clinic<\/strong> aveva abbinato una dieta vegetale a bassissimo contenuto di grassi a farmaci ipolipemizzanti, ma la condizione non era sotto controllo.9<\/sup> SCRIP<\/strong> ha integrato i farmaci in un programma multifattoriale incentrato sullo stile di vita e, di conseguenza, non pu\u00f2 isolare la componente alimentare.56<\/sup><\/p>\n

    Letti nel loro insieme, questi elementi si collocano lungo la stessa linea di frattura che attraversa il resto della presente recensione, con l\u2019importante precisazione che i confronti sono di natura diversa.<\/p>\n

    In termini di eventi, il segnale \u00e8 significativo.<\/strong> Lo studio CORDIOPREV ha riportato rapporti di rischio aggiustati corrispondenti a una riduzione del rischio compresa tra circa 25 e 28% nell\u2019arco di sette anni rispetto al gruppo di controllo con dieta a basso contenuto di grassi, in pazienti che assumevano in gran parte statine e con una differenza minima nei livelli di LDL-C tra i due bracci dello studio.3<\/sup> Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a una terapia farmacologica di base piuttosto intensa, sebbene l\u2019intensit\u00e0 della terapia, l\u2019aderenza al trattamento, le variazioni osservate nell\u2019arco di sette anni e l\u2019esposizione cumulativa all\u2019ApoB non fossero state uniformate a livello sperimentale; si tratta quindi di un confronto tra strategie alimentari piuttosto che di una valutazione del contributo della dieta all\u2019efficacia dei farmaci.<\/p>\n

    Per quanto riguarda il volume della placca, nessuno studio combinato ha dimostrato un effetto aggiuntivo.<\/strong> Lo studio DISCO-CT non ha evidenziato alcun effetto sul volume percentuale di ateroma e nessun studio clinico controllato ha dimostrato una regressione netta del volume totale della placca attribuibile a un componente alimentare in presenza di terapia farmacologica.10<\/sup><\/p>\n

    L\u2019obiezione pi\u00f9 ovvia \u00e8 che l\u2019aggiunta di un regime alimentare ai farmaci dovrebbe comportare un rendimento decrescente sulla via metabolica condivisa dei lipidi, ed \u00e8 proprio cos\u00ec. Se una terapia farmacologica intensiva ha gi\u00e0 ridotto in modo sostanziale l\u2019ApoB, un ulteriore 10\u201315% derivante dalla dieta rappresenta un incremento proporzionalmente minore,11,64<\/sup> e l'aderenza alla dieta potrebbe indebolirsi nel tempo \u2014 cos\u00ec come l'aderenza alla terapia farmacologica \u2014 e l'andamento dei livelli di colesterolo LDL nel gruppo \"Lifestyle Heart\" (da 143,8 \u2192 86,6 \u2192 115,4 mg\/dL) ne illustra il progressivo deterioramento.8<\/sup> Tale ragionamento corrisponde perfettamente ai dati relativi al volume della placca.<\/p>\n

    Resta da vedere se ci\u00f2 spieghi anche i risultati dello studio. La relazione di meta-regressione descritta nel \u00a73.3.1 rende visibile il contrasto senza risolverlo: la percentuale di volume ateromatoso e gli eventi sono associati nei vari studi sulla terapia ipolipemizzante, eppure lo studio DISCO-CT non ha riscontrato alcuna differenza nella percentuale di volume ateromatoso, mentre gli studi sugli esiti dietetici riportano riduzioni sostanziali degli eventi. Tale contrasto \u00e8 che genera ipotesi piuttosto che fornire una spiegazione meccanicistica<\/strong>. Le associazioni emerse dagli studi clinici non consentono di calcolare la regressione della placca necessaria a mediare un determinato esito dietetico; gli studi differiscono per popolazione, gruppo di controllo, durata e definizione degli endpoint, e la percentuale di volume dell\u2019ateroma rimane un indicatore surrogato non convalidato, il cui risultato composito nell\u2019analisi aggregata \u00e8 stato dominato dalla rivascolarizzazione.34,35,50<\/sup> Il contrasto serve proprio a focalizzare l\u2019attenzione sui meccanismi che non vengono rilevati dal volume complessivo della placca: le vie infiammatorie, emodinamiche e postprandiali esaminate nel \u00a74.<\/p>\n

    3.4.2 DISCO-CT, descritto con precisione<\/h4>\n

    DISCO-CT \u00e8 lo studio clinico randomizzato pi\u00f9 rilevante attualmente condotto con la tecnica CCTA su un intervento dietetico \u2014 con l\u2019importante precisazione che ha valutato un Programma alimentare e di stile di vita basato sulla dieta DASH, in aggiunta alla terapia medica ottimale<\/strong>, e non un modello alimentare a prevalenza vegetale o basato su alimenti integrali di origine vegetale. Si tratta di evidenze relative a un intervento sullo stile di vita multicomponente, non alle diete oggetto principale di questa revisione. Viene abitualmente descritto semplicemente come un intervento che dimostra la regressione della placca. Un\u2019analisi pi\u00f9 approfondita della pubblicazione originale mostra invece il contrario. Nei pazienti con malattia coronarica non ostruttiva, un programma intensivo di dieta e stile di vita, aggiunto a una terapia medica ottimale, ha prodotto nessuna differenza nel carico placca totale<\/strong>: su un totale di 89 partecipanti, la variazione percentuale del volume dell'ateroma \u00e8 aumentata di +1,01 TP9T nel gruppo di intervento e di +1,11 TP9T nel gruppo di controllo, P = 0,851.10<\/sup> Entrambi i gruppi hanno registrato variazioni medie positive simili della PAV, senza che si riscontrassero prove di un effetto del trattamento tra i due gruppi.<\/p>\n

    Ci\u00f2 che differiva era un unico fattore. Il volume della placca non calcificata \u00e8 diminuito ulteriormente nel gruppo di intervento, \u221251,3 \u00b1 79,5 contro \u221221,3 \u00b1 57,7 mm\u00b3, P nominale = 0,045<\/strong>, senza differenze tra i gruppi per quanto riguarda la placca fibrosa o il calcio denso.10<\/sup> La differenza osservata tra i gruppi merita di essere approfondita, ma non rappresenta una riduzione del carico totale di placca e richiede una conferma.<\/p>\n

    Altri tre fattori attenuano questa conclusione composizionale. La placca non calcificata \u00e8 diminuita in entrambi<\/strong> armi, quindi si tratta di una differenza di grado piuttosto che di un caso in cui la dieta abbia avuto successo laddove i farmaci avevano fallito.10<\/sup> La dispersione supera l\u2019effetto \u2014 \u00b179,5 mm\u00b3 attorno a una media di \u221251,3 \u2014 indicando una marcata variabilit\u00e0 interindividuale, sebbene le statistiche riassuntive da sole non possano indicare quanti partecipanti abbiano mostrato una progressione. Il valore P nominale di 0,045 \u00e8 emerso da uno studio di modesta portata che ha misurato molteplici variabili di imaging, e non \u00e8 stata riportata alcuna gerarchia protetta dalla molteplicit\u00e0 per questi endpoint. Il risultato dovrebbe quindi essere interpretato come esplorativo e richiede una replica.<\/p>\n

    DISCO-CT ha misurato anche direttamente il calibro del lume, e il risultato va interpretato con cautela.<\/strong> Nel gruppo sottoposto a dieta il lume non si \u00e8 allargato, ma si \u00e8 ristretto. Il diametro massimo del lume \u00e8 diminuito \u22123,1 \u00b1 7,21 TP9T nel gruppo di intervento (P = 0,007)<\/strong> mentre nel gruppo di controllo non si \u00e8 osservata alcuna variazione significativa (+2,4 \u00b1 8,41 TP9T, P = 0,072), con una differenza tra i gruppi pari a P = 0,025.10<\/sup> Si tratta dell\u2019unico studio clinico moderno randomizzato sull\u2019alimentazione, idoneo ai criteri di selezione e individuato in questa revisione, che abbia riportato una misurazione del lume coronarico; tale dato dovrebbe essere riportato come un risultato sfavorevole relativo al lume.<\/p>\n

    Il significato di tale discrepanza non pu\u00f2 essere determinato sulla base delle misurazioni riportate. Il braccio di intervento ha mostrato una maggiore riduzione della placca non calcificata, intesa in senso lato, insieme a una diminuzione del diametro massimo del lume \u2014 ma il volume totale dell'ateroma non ha subito variazioni significative in nessuno dei due gruppi<\/strong> (P intergruppo = 0,458), pertanto lo studio non ha dimostrato una riduzione complessiva delle lesioni.10<\/sup> Per diagnosticare un rimodellamento costrittivo sarebbero necessari dati seriali relativi ai vasi esterni o all\u2019indice di rimodellamento, che lo studio non ha riportato come endpoint. La discordanza \u00e8 quindi compatibile con un rimodellamento vascolare, con differenze vasomotorie o di acquisizione, con la variabilit\u00e0 delle misurazioni, con un cambiamento nel segmento che presentava il diametro massimo, oppure con una riclassificazione tra le categorie di attenuazione piuttosto che con una rimozione netta di tessuto. Il manoscritto non prende posizione tra queste ipotesi.<\/p>\n

    N\u00e9 il risultato composizionale eredita il peso prognostico della placca a bassa attenuazione. Il risultato significativo di DISCO-CT riguardava l\u2019ampio intervallo compreso tra \u221230 e 150 HU, che contiene materiale fibro-adiposo e fibroso, oltre a tessuto a bassa attenuazione. L\u2019associazione prognostica di SCOT-HEART \u00e8 stata stabilita per placca a bassa attenuazione inferiore a 30 HU<\/strong>, e tale stima dell'effetto non pu\u00f2 essere estesa a una banda pi\u00f9 ampia.10,13<\/sup> Da un punto di vista composizionale generale, lo studio ha evidenziato un esito favorevole per il braccio di intervento; la rilevanza clinica di tale specifica variazione rimane tuttavia incerta.<\/p>\n

    Il significato biologico di una riduzione di circa 3% del diametro massimo del lume \u00e8 incerto e lo studio non ha riportato alcuna stima di riproducibilit\u00e0 per questo endpoint; tuttavia, la differenza tra i gruppi ha raggiunto un valore di P = 0,025, pertanto non dovrebbe essere liquidata come probabilmente di natura tecnica. La conclusione giustificabile \u00e8 limitata: il carico placcarico totale non presentava differenze; una componente compositiva di ampio respiro \u00e8 risultata ulteriormente ridotta con la dieta, con un valore di P al limite della significativit\u00e0; inoltre, l\u2019endpoint relativo al diametro massimo del lume si \u00e8 mosso in una direzione statisticamente diversa rispetto al braccio di controllo, senza che fosse stato stabilito un significato prognostico per quella specifica misura.<\/strong> Questo studio non chiarisce quale di questi aspetti abbia maggiore rilevanza clinica; solo una replica con endpoint prestabiliti su tutti e tre gli assi potrebbe risolvere la questione.<\/p>\n

    Altri due risultati sono indicativi dal punto di vista meccanicistico, ma non dimostrano l\u2019esistenza di un meccanismo di mediazione. Il gruppo di intervento ha mostrato una riduzione pi\u00f9 marcata della CRP ad alta sensibilit\u00e0 (P = 0,040) e una riduzione pi\u00f9 marcata del compartimento non calcificato in senso lato, mentre le differenze tra i gruppi nei valori dei lipidi a digiuno convenzionali non erano significative<\/strong> (colesterolo totale P = 0,268; colesterolo LDL P = 0,127).10<\/sup> La differenza riportata tra i gruppi di intervento nella misura complessiva della placca non calcificata \u00e8 rimasta invariata dopo l\u2019aggiustamento per le variazioni riportate relative alla massa corporea, all\u2019IMC, ai lipidi convenzionali, all\u2019omocisteina e al punteggio di calcio. Queste osservazioni sono compatibili con un meccanismo non rappresentato dai lipidi convenzionali misurati; tuttavia, l\u2019ApoB, l\u2019esposizione longitudinale alle particelle, le lipoproteine postprandiali e le traiettorie terapeutiche non sono state adeguatamente caratterizzate. Le differenze tra i gruppi paralleli relative alla CRP e alla placca non dimostrano che l\u2019alterazione infiammatoria fosse correlata, e tanto meno che fosse mediata, dall\u2019alterazione della placca.<\/p>\n

    Entrambi i valori di P sono riportati qui come nominale<\/strong>: lo studio primario non descrive alcun controllo della molteplicit\u00e0 prestabilito per gli endpoint composizionali e geometrici, pertanto questi non dovrebbero essere interpretati come protetti dalla molteplicit\u00e0.10<\/sup> Anche la definizione \u00e8 importante. Il termine \u201cnon calcificato\u201d in questo contesto comprende Da \u221230 a 150 unit\u00e0 Hounsfield<\/strong>, una fascia sufficientemente ampia da comprendere sia il tessuto fibro-adiposo relativamente inerte sia il nucleo necrotico. Non si tratta della stessa placca a bassa attenuazione inferiore a 30 HU, che rappresenta la componente che comporta il rischio prognostico pi\u00f9 evidente. Segnalare i valori all\u2019interno della fascia ampia, pur alludendo a quella ristretta, rende il dato numerico accurato ma la deduzione errata.<\/p>\n

    L'osservazione degli autori secondo cui il risultato non era prevedibile sulla base delle variazioni dei lipidi sierici \u00e8 un'interpretazione fornita nella discussione, non un'analisi di mediazione.10<\/sup> Lo studio non era stato concepito per stimare un effetto indipendente dall\u2019ApoB e i dati in esso contenuti non consentono di stabilire tale indipendenza.<\/p>\n

    Il vero contributo di DISCO-CT non risiede tanto nella dimensione dell\u2019effetto quanto nella sua architettura. Entrambi i bracci sono stati sottoposti a terapia medica di base<\/strong>, il che lo rende l\u2019unico studio clinico moderno completato sull\u2019imaging coronarico, identificato fino al 31 luglio 2026 in base ai criteri di ricerca indicati (Dati supplementari S1), a valutare un intervento dietetico e sullo stile di vita in un contesto di terapia medica piuttosto che rispetto alle cure standard. L\u2019espressione \u201cterapia medica ottimale\u201d va letta con attenzione in questo contesto: circa 67% dei partecipanti assumevano statine al basale e 79% al momento del follow-up; pertanto, il contesto era reale ma non uniforme, e il confronto verte sulla dieta associata alla farmacoterapia standard rispetto alla sola farmacoterapia standard. Tale struttura rappresenta l\u2019approssimazione esistente pi\u00f9 vicina al disegno proposto nel \u00a76.1, e la sua architettura \u00e8 informativa per la progettazione di studi clinici, sebbene le stime degli endpoint rimangano imprecise. Un\u2019ulteriore ricerca che utilizzi misurazioni ripetute dell\u2019ApoB, un algoritmo terapeutico standardizzato, una potenza statistica adeguata e una placca a bassa attenuazione inferiore a 30 HU come endpoint prestabilito rappresenterebbe un importante passo successivo.<\/p>\n

    3.4.3 Lo stato dell'arte dell'imaging coronarico con predominanza vegetale<\/h4>\n

    In particolare, le tecniche moderne di imaging coronarico relative alle diete a prevalenza vegetale sono estremamente limitate. I dati angiografici di Ornish ed Esselstyn, risalenti ormai a tre decenni fa, rimangono la migliore prova coronarica per quella categoria di modelli alimentari.8,9,53<\/sup> Al 31 luglio 2026, in base ai criteri di ricerca di cui al \u00a72, non \u00e8 stato individuato alcun studio randomizzato completo e idoneo, con rapporto completo, condotto mediante IVUS, OCT, NIRS o CCTA, relativo a un modello alimentare ben caratterizzato e a prevalenza vegetale.<\/strong> DISCO-CT era un programma multicomponente incentrato sulla dieta DASH. Esiste un protocollo pertinente: LIVEPLUS (ACTRN12620001151921) descrive uno studio randomizzato su 150 partecipanti incentrato su una dieta pesco-vegetariana 5:2 abbinata ad attivit\u00e0 fisica e mindfulness, con il volume delle placche a bassa attenuazione valutato mediante CCTA e il flusso ematico miocardico misurato con CMR da sforzo come esiti co-primari; non sono stati individuati risultati di imaging primari completati.57<\/sup> Il divario \u00e8 quindi dovuto a prove incomplete piuttosto che a una mancanza di attivit\u00e0 di ricerca, ed \u00e8 la ragione principale per cui le affermazioni corrispondenti al \u00a75 sono state valutate limitato<\/em>.<\/p>\n

    3.5 Livello 2 (continua) \u2014 Cosa rilevava e cosa non rilevava l\u2019angiografia umana dei primi tempi<\/h4>\n

    Tra la fine degli anni \u201980 e la fine degli anni \u201990, diversi gruppi di ricerca si sono chiesti se un cambiamento radicale dell\u2019alimentazione e dello stile di vita potesse invertire il decorso della malattia coronarica gi\u00e0 in fase avanzata. Tutti si sono avvalsi dell\u2019angiografia coronarica quantitativa (QCA), misurando la percentuale di stenosi del diametro e il diametro minimo del lume.8,9,36,53,56,58<\/sup> Questi studi sono di portata limitata e imperfetti, ma rimangono gli unici dati sull\u2019uomo in cui le dimensioni delle arterie coronarie sono state effettivamente misurate nell\u2019ambito di un intervento dietetico; pertanto, vale la pena leggerli con attenzione piuttosto che citarli con superficialit\u00e0.<\/p>\n

    3.5.1 Lo studio Lifestyle Heart Trial: lipidi, arterie ed eventi<\/h4>\n

    Questo studio viene citato pi\u00f9 spesso di quanto venga letto con attenzione, e i suoi risultati vengono solitamente riportati in modo frammentario. Se presentato nella sua interezza, presenta un andamento insolitamente chiaro \u2014 e riporta anche eventi clinici ricorrenti.<\/p>\n

    Il design.<\/strong> Ornish e colleghi hanno assegnato in modo casuale 48 pazienti affetti da malattia coronarica da moderata a grave al trattamento standard o a un programma intensivo: una dieta vegetariana a base di alimenti integrali con un apporto di grassi pari a circa 10%, esercizio aerobico, gestione dello stress, smettere di fumare e sostegno di gruppo \u2014 secondo il protocollo di intervento esclusi i farmaci ipolipemizzanti<\/strong>, ed \u00e8 proprio questo che rende il processo unico nel suo genere.8,53<\/sup> Lo studio ha adottato un disegno randomizzato su invito, in cui i pazienti idonei sono stati randomizzati prima di essere invitati a fornire il consenso; 35 di essi hanno completato l'angiografia appaiata a cinque anni. Entrambe queste caratteristiche limitano la generalizzabilit\u00e0 dei risultati e dovrebbero essere menzionate ogni volta che lo studio viene citato.<\/p>\n

    Che fine hanno fatto i lipidi?.<\/strong> Nel primo anno, il livello di LDL-C nel gruppo di intervento \u00e8 sceso di 37,21 TP9T \u2014 passando da 143,8 a 86,6 mg\/dL \u2014 per poi risalire a 115,4 mg\/dL entro il quinto anno, a causa di un calo dell'aderenza alla terapia. Nel gruppo di controllo, il livello di LDL-C \u00e8 diminuito di 6%.8,53<\/sup> L'ApoB ha seguito lo stesso andamento: nel gruppo di intervento 100 \u2192 77 \u2192 101 mg\/dL al basale, a un anno e a cinque anni, contro 102 \u2192 109 \u2192 99 mg\/dL nel gruppo di controllo.8<\/sup> Le armi, quindi, con una differenza massima di 2 mg\/dL l'uno dall'altro<\/strong>, pur avendo seguito percorsi opposti \u2014 il gruppo di intervento ha registrato un calo repentino seguito da un rimbalzo, mentre il gruppo di controllo ha registrato un aumento seguito da un calo solo dopo che nove dei 15 partecipanti del gruppo di controllo rimasti nell\u2019analisi quinquennale hanno iniziato la terapia ipolipemizzante. La scarsit\u00e0 delle misurazioni suggerisce fortemente traiettorie longitudinali diverse dell\u2019ApoB, sebbene non sia possibile ricostruire un integrale concentrazione-tempo affidabile a partire da tre osservazioni \u2014 il che costituisce l\u2019esempio pi\u00f9 chiaro in questa rassegna del motivo per cui i valori lipidici finali possono essere fuorvianti.<\/p>\n

    Cosa \u00e8 successo alle arterie?.<\/strong> La percentuale media di stenosi del diametro \u00e8 migliorata nel gruppo di intervento a un anno e ulteriormente a cinque anni, mentre nel gruppo di controllo si \u00e8 peggiorata di 2,3 punti a un anno e di 11,8 punti a cinque anni (P = 0,001 tra i gruppi).8<\/sup> Il diametro minimo del lume \u00e8 rimasto sostanzialmente invariato nel gruppo di intervento (+0,001 mm), mentre nel gruppo di controllo si \u00e8 ridotto (\u22120,34 mm). A questo proposito occorre fare una precisazione: la percentuale di stenosi del diametro \u00e8 un rapporto<\/strong> misurato rispetto a un segmento di riferimento adiacente, e anche quel segmento di riferimento si \u00e8 ristretto di circa 0,13 mm nel braccio di intervento \u2014 pertanto, parte dell\u2019apparente miglioramento della stenosi riflette il denominatore piuttosto che il canale stesso.<\/p>\n

    Ecco cosa ha evidenziato un\u2019analisi geometrica pi\u00f9 approfondita.<\/strong> Gould, Ornish, Kirkeeide e colleghi hanno riesaminato gli stessi angiogrammi, misurando ogni dimensione delle stenosi e combinandole in riserva di flusso nella stenosi modellizzata<\/strong>, una stima derivata dalla geometria della portata massima consentita dall\u2019anatomia osservata \u2014 una misura che non richiede alcun segmento di riferimento.37<\/sup> Su un totale di 40 pazienti e 192 stenosi, i diametri prossimali e distali sono diminuiti in modo significativo in entrambi<\/em> gruppi, confermando il restringimento diffuso osservato in precedenza. Tuttavia, il diametro minimo \u00e8 rimasto stabile nel gruppo trattato (+0,007 mm) rispetto a \u22120,12 mm nei controlli (P = 0,008), e la riserva di flusso modellata per la stenosi \u00e8 migliorata (+0,13) mentre nei controlli si \u00e8 deteriorata (\u22120,11; P = 0,01). Tra le lesioni gravi al basale, il diametro minimo nel gruppo trattato aumentato<\/strong> 0,17 mm rispetto a un valore di riferimento di 0,96 mm (P = 0,002), con un aumento della riserva di flusso pari a 45%.37<\/sup> Gould defin\u00ec questo modello ristrutturazione<\/em>: un\u2019arteria diffusamente pi\u00f9 stretta, con ristreggimenti meno segmentali e una maggiore capacit\u00e0 di flusso. Poich\u00e9 il flusso varia con il raggio, piccole variazioni assolute producono grandi variazioni modellizzate della capacit\u00e0 di flusso \u2014 essendo la semplice relazione di quarta potenza un'approssimazione piuttosto che un modello completo del flusso coronarico stenotico \u2014 motivo per cui questa misura ha permesso di distinguere i gruppi laddove la percentuale di stenosi non ci riusciva, ma anche motivo per cui le percentuali si basano su misurazioni inferiori al millimetro.<\/p>\n

    Cosa \u00e8 successo ai pazienti.<\/strong> Questo risultato viene spesso sottovalutato. Nell\u2019arco di cinque anni si sono registrati 25 eventi cardiaci ricorrenti tra i 28 partecipanti al gruppo di intervento e 45 tra i 20 del gruppo di controllo \u2014 0,89 contro 2,25 eventi per partecipante, con un rapporto tra i tassi di evento del gruppo di controllo e quello di intervento pari a 2,47 (IC 95% 1,48\u20134,20; P < 0,001)<\/strong>.8<\/sup> Gli eventi includevano infarto miocardico, angioplastica, intervento di bypass, ricovero per cause cardiache e morte cardiaca. La frequenza degli episodi anginosi \u00e8 diminuita del 91% nel gruppo di intervento a un anno, mentre \u00e8 aumentata del 165% nel gruppo di controllo.<\/p>\n

    Quanto peso ha questa questione.<\/strong> Lo studio \u00e8 di piccole dimensioni, non in cieco e combina la dieta con l'esercizio fisico, la gestione dello stress e il sostegno di gruppo, pertanto non \u00e8 possibile isolare alcuna componente alimentare.8,53<\/sup> L\u2019inizio tardivo della somministrazione del farmaco nel gruppo di controllo ha ridotto la differenza tra i gruppi nei livelli lipidici e complica l\u2019interpretazione sia dell\u2019esposizione che degli esiti. Il numero di eventi \u00e8 modesto e l\u2019intervallo di confidenza ampio. Tuttavia, rimane l\u2019unico studio randomizzato a confrontare un programma intensivo di stile di vita a prevalenza vegetale con le cure standard, con sia gli endpoint angiografici che quelli clinici, nonch\u00e9 un protocollo di intervento che non prevedeva l'uso di farmaci ipolipemizzanti<\/strong>, e in entrambi i casi si \u00e8 espresso a favore dell\u2019intervento. L\u2019analisi degli eventi ricorrenti \u00e8 clinicamente rilevante e spesso sottovalutata, ma la sua interpretazione \u00e8 limitata dalla ridotta dimensione del campione, dal disegno non in cieco, dall\u2019ampio indicatore composito e dall\u2019inclusione di esiti discrezionali relativi al ricovero ospedaliero e alla rivascolarizzazione.<\/p>\n

    3.5.2 Lo studio \u201cLeiden Intervention Trial\u201d: la dieta da sola e le prove relative alla mediazione<\/h3>\n

    Lo studio di Leida \u00e8 uno degli interventi angiografici basati esclusivamente sulla dieta pi\u00f9 chiari presenti in questa letteratura ed \u00e8 citato in misura insufficiente rispetto alla complessit\u00e0 del suo disegno. Trentanove pazienti affetti da angina stabile e con almeno un'ostruzione 50% sono stati sottoposti a una dieta vegetariana della durata di due anni, con un rapporto tra acidi grassi polinsaturi e saturi pari ad almeno 2 e un apporto giornaliero di colesterolo inferiore a 100 mg; i livelli lipidici sono stati ridotti esclusivamente attraverso l'alimentazione<\/strong>, senza un braccio di trattamento farmacologico.59<\/sup> Le angiografie sono state valutate sia visivamente in cieco sia tramite analisi delle immagini assistita da computer, e i due metodi hanno dato risultati concordanti: 21 pazienti su 39 hanno mostrato una progressione della malattia, mentre 18 non hanno mostrato alcuna crescita della lesione.<\/p>\n

    L'analisi relativa alla mediazione \u00e8 particolarmente significativa. La crescita delle lesioni coronariche era correlata alla rapporto colesterolo totale\/HDL (r = 0,50, P = 0,001)<\/strong> e \u2014 in modo esplicito \u2014 non in relazione alla pressione arteriosa, al fatto di fumare o meno, al consumo di alcol, al peso o alla terapia farmacologica<\/strong>.59<\/sup> I pazienti che hanno mantenuto per tutto il periodo uno rapporto inferiore alla mediana specifica dello studio (6,9) non hanno mostrato alcuna crescita della lesione; quelli al di sopra di tale valore hanno manifestato una progressione; e anche coloro che inizialmente si trovavano al di sopra di tale valore e sono stati portati al di sotto di esso esclusivamente tramite la dieta hanno evitato la progressione. Nell\u2019ambito di questo studio, la crescita delle lesioni \u00e8 risultata statisticamente associata al rapporto totale\/HDL, mentre non \u00e8 stata rilevata alcuna associazione significativa con le variabili non lipidiche misurate. Ci\u00f2 avvalora l\u2019ipotesi di una componente sostanziale legata ai lipidi, ma un\u2019analisi di correlazione non costituisce un modello di mediazione formale e non dimostra che il rapporto lipidico sia stato l\u2019unico fattore responsabile del risultato.<\/p>\n

    Leiden e STARS sono concordi e puntano entrambe nella stessa direzione. Dei tre studi clinici sulla dieta che hanno condotto analisi interne relative alla mediazione, due hanno riscontrato che il beneficio agiva attraverso la via lipidica; il terzo \u2014 quello di Heidelberg \u2014 ha rilevato che il colesterolo non riusciva a distinguere i soggetti in regressione da quelli in progressione.36,59,60<\/sup> In particolare, il risultato di Leida contraddice anche il meccanismo legato alla pressione arteriosa illustrato nel \u00a74.6: la pressione \u00e8 stata misurata, \u00e8 diminuita significativamente con la dieta e tuttavia non ha mostrato alcuna correlazione con la crescita delle lesioni.<\/p>\n

    3.5.3 La coorte della Cleveland Clinic<\/h4>\n

    Esselstyn e colleghi hanno seguito un piccolo gruppo di pazienti di un unico studio medico sottoposti a una dieta a base vegetale a bassissimo contenuto di grassi (<10% di calorie) abbinata a farmaci ipolipemizzanti, con l\u2019obiettivo di mantenere il colesterolo sierico totale al di sotto dei 150 mg\/dL.9,61<\/sup> Tra gli undici pazienti che hanno completato il trattamento a lungo termine e sono stati sottoposti a follow-up angiografico, la percentuale media di stenosi del diametro \u00e8 scesa da da 53,41 TP9T a 46,21 TP9T<\/strong>, e il diametro medio del lume \u00e8 aumentato da 1,3 mm a 1,4 mm.9<\/sup><\/p>\n

    Tale variazione del lume \u00e8 ampiamente citata e dovrebbe essere riportata insieme ai relativi dati statistici \u2014 tutti riportati nella pubblicazione originale. Il diametro minimo medio del lume in 25 lesioni analizzabili in 11 pazienti<\/strong> \u2014 senza che il raggruppamento a livello di lesione fosse formalmente modellato \u2014 \u00e8 aumentato da da 1,3 \u00b1 0,6 mm a 1,4 \u00b1 0,6 mm<\/strong>, con un aumento stimato di 0,08 mm (95% CI da \u22120,06 a 0,22, P = NS)<\/strong> secondo un modello a effetti misti; sei lesioni sono regredite, 14 sono rimaste stabili e cinque hanno mostrato una progressione.9<\/sup> L'articolo indica inoltre la precisione delle misurazioni: la deviazione standard media delle tre misurazioni del diametro era 0,14 mm all'inizio dello studio e 0,15 mm al follow-up<\/strong>, quindi la variazione media di 0,08 mm era inferiori alle deviazioni standard delle misurazioni intra-sessione riportate<\/strong>, a conferma dell'imprecisione della stima.9<\/sup><\/p>\n

    La stessa coorte illustra il problema del rapporto rispetto al valore assoluto all\u2019interno di un unico set di dati. Misurato come percentuale di stenosi<\/strong>, la variazione ha raggiunto il livello di significativit\u00e0: da 53,4 \u00b1 14,81 TP9T a 46,2 \u00b1 16,81 TP9T, con una riduzione stimata di 7% (95% CI da 3,3 a 10,7, P < 0,05)<\/strong>.9<\/sup> Misurato come diametro minimo del lume<\/strong>, le stesse lesioni negli stessi pazienti non hanno mostrato variazioni significative. La percentuale di stenosi viene calcolata rispetto a un segmento di riferimento adiacente, quindi se anche quel segmento si restringe, il rapporto migliora senza che il canale si allarghi. L\u2019endpoint riportato in uno studio clinico pu\u00f2 quindi determinare se i risultati appaiano positivi \u2014 e questa coorte riporta entrambi.<\/p>\n

    L\u2019affermazione, spesso ripetuta, secondo cui gli eventi sarebbero stati arrestati nei pazienti aderenti al trattamento merita particolare cautela, poich\u00e9 il confronto tra persone che hanno seguito un programma impegnativo e quelle che lo hanno abbandonato \u00e8 uno dei confronti pi\u00f9 soggetti al bias dell\u2019aderente sano e al bias di abbandono nella ricerca clinica. I pazienti aderenti differiscono sistematicamente \u2014 in termini di motivazione, stato di salute iniziale, sostegno sociale e livello di monitoraggio \u2014 e queste differenze, da sole, possono generare un effetto apparente anche se l\u2019effetto dell\u2019intervento \u00e8 minore o assente. Si tratta di un\u2019osservazione di carattere generale sui confronti successivi alla randomizzazione, piuttosto che di una critica specifica a questo studio; lo stesso bias influisce sulle analisi di aderenza negli studi clinici sui farmaci.<\/p>\n

    3.5.4 La dieta da sola e la dieta inserita in un contesto pi\u00f9 ampio<\/h4>\n

    Lo studio STARS \u00e8 particolarmente prezioso perch\u00e9 ha isolato la dieta in un braccio a s\u00e9 stante.36<\/sup> Novanta uomini ipercolesterolemici sono stati randomizzati a ricevere le cure standard, una dieta a basso contenuto di grassi e ricca di fibre solubili, oppure tale dieta associata alla colestiramina. La variazione media assoluta della larghezza del segmento coronarico \u00e8 stata pari a \u22120,201 mm<\/strong> nell\u2019ambito delle cure standard, +0,003 mm<\/strong> solo con la dieta, e +0,103 mm<\/strong> con dieta e farmaci.36<\/sup><\/p>\n

    Vale la pena soffermarsi sul dato relativo alla sola dieta: +0,003 mm non indica un allargamento, ma piuttosto una fase di stabilizzazione.36<\/sup> Rispetto alla perdita registrata nel gruppo di controllo (0,201 mm), ci\u00f2 rappresenta una sostanziale conservazione relativa, non un significativo allargamento medio \u2014 ma l\u2019obiettivo dello studio \u00e8 la prevenzione della perdita, non la sua inversione.<\/p>\n

    I risultati a livello del singolo paziente sono pi\u00f9 facili da interpretare rispetto alle frazioni di millimetro. Si \u00e8 verificata una progressione complessiva in 46% nel gruppo di controllo, 15% nel gruppo sottoposto alla sola dieta e 12% nel gruppo sottoposto a dieta e terapia farmacologica<\/strong>, mentre la percentuale classificata come avente un aumentare<\/em> il diametro luminale \u00e8 aumentato da 4% nel gruppo di controllo contro 38% nel gruppo sottoposto a sola dieta e 33% nel gruppo sottoposto a dieta pi\u00f9 farmaco<\/strong>.36<\/sup> La soglia per tale classificazione e la sua relazione con la riproducibilit\u00e0 della misurazione non sono specificate, pertanto le percentuali vanno interpretate con cautela; tuttavia, esse rivelano una distribuzione che la media del gruppo, pari a +0,003 mm, nasconde completamente, poich\u00e9 i casi di aumento e quelli di diminuzione si annullano a vicenda.<\/p>\n

    Lo studio STARS ha inoltre condotto analisi interne relative alla mediazione. La variazione della larghezza del segmento era correlata al valore medio del colesterolo LDL durante lo studio (r = \u22120,40) e al rapporto LDL\/HDL (r = \u22120,42, entrambi P < 0,001), e il coefficiente del gruppo di trattamento \u00e8 risultato notevolmente ridotto dopo l\u2019aggiustamento per il valore medio di LDL-C o del rapporto LDL\/HDL durante il trattamento<\/strong>, a sostegno \u2014 ma non a dimostrazione \u2014 della mediazione lipidica.36<\/sup> Poich\u00e9 si trattava di un\u2019analisi osservazionale post-randomizzazione piuttosto che di un modello di mediazione causale prestabilito, non \u00e8 possibile dedurre una mediazione completa; tuttavia, essa rimane uno degli elementi di prova pi\u00f9 direttamente rilevanti in questa revisione a sfavore di un effetto aggiuntivo significativo della dieta sulle dimensioni del lume.<\/p>\n

    Un dettaglio della stessa analisi indica la direzione opposta, ed \u00e8 opportuno che entrambi siano riportati nei risultati. Il modello che meglio descrive la variazione della larghezza \u00e8 risultato essere pressione arteriosa media e rapporto LDL\/HDL<\/strong>, con la pressione arteriosa che risulta associata in modo indipendente alla variazione della larghezza (r = 0,24, P = 0,04).36<\/sup> L\u2019equazione multivariabile completa \u00e8 riportata nei Dati supplementari S3; il suo termine relativo alla pressione arteriosa non pu\u00f2 essere interpretato in termini direzionali senza una conferma della codifica delle variabili di variazione dello studio e non viene qui interpretato. Sono risultati significativi sia un termine relativo ai lipidi che uno emodinamico. I ricercatori dello studio STARS hanno inoltre osservato che l\u2019ipercolesterolemia sperimentale compromette la vasodilatazione mediata dall\u2019endotelio e che questa viene parzialmente ripristinata da una dieta a basso contenuto di grassi, indicando il recupero vasomotorio come fattore che contribuisce all\u2019apparente allargamento del lume \u2014 citando gli esperimenti di Harrison, discussi nel paragrafo 3.8.3 della presente revisione.6,36<\/sup><\/p>\n

    Lo studio SCRIP ha assegnato in modo casuale 300 uomini e donne al gruppo di cura standard o a un programma intensivo di riduzione multifattoriale del rischio che comprendeva dieta, esercizio fisico, perdita di peso, smettere di fumare e terapia farmacologica.56<\/sup> Sia il colesterolo LDL (LDL-C) che l'ApoB hanno registrato un calo 22%<\/strong>, e i segmenti malati che presentavano un restringimento 47% meno<\/strong> rispetto alle cure standard (\u22120,024 \u00b1 0,066 contro \u22120,045 \u00b1 0,073 mm\/anno).56<\/sup> Poich\u00e9 l'intervento prevedeva l'uso di farmaci, lo studio SCRIP si concentra sulla riduzione multifattoriale del rischio e non fa alcun riferimento alla dieta in caso di esposizione a particelle comparabili.<\/p>\n

    Il programma di Heidelberg abbinava una dieta a basso contenuto di grassi a un programma intensivo di esercizio fisico sotto supervisione, e i suoi due rapporti vengono spesso confusi tra loro. Quello pi\u00f9 breve Journal of the American College of Cardiology<\/em> Lo studio ha riscontrato una regressione angiografica in 7 di 18<\/strong> pazienti sottoposti a intervento contro 1 di 12<\/strong> controlli, insieme a un miglioramento della perfusione miocardica.58<\/sup> Il pi\u00f9 grande Circolazione<\/em> Lo studio randomizzato ha coinvolto 56 pazienti nel gruppo di intervento e 57 nel gruppo di controllo e ha riportato una regressione in 13 contro 9<\/strong> con l'avanzamento in 9 contro 25<\/strong>.60<\/sup> Il follow-up prolungato ha dimostrato che la progressione attenuata \u00e8 rimasta stabile.62<\/sup> Lo studio pi\u00f9 ampio ha inoltre riportato un per-lesione<\/em> un\u2019analisi che i dati relativi ai singoli pazienti non mettono in luce: nel gruppo di intervento non si \u00e8 verificato alcun cambiamento (riduzione relativa del diametro da 65 \u00b1 24% a 64 \u00b1 23%; diametro minimo da 0,92 \u00b1 0,72 mm a 0,91 \u00b1 0,67 mm), mentre le lesioni del gruppo di controllo hanno mostrato una progressione significativa in entrambi i parametri.60<\/sup> Secondo la sintesi fornita dagli stessi ricercatori, l\u2019intervento ha prodotto nessuna progressione rilevabile<\/strong>, non una regressione \u2014 un\u2019interpretazione pi\u00f9 cauta rispetto a quanto suggerirebbero le percentuali relative ai singoli pazienti. Il dato relativo alla perfusione \u00e8 quello interessante \u2014 il flusso migliora pi\u00f9 di quanto lascerebbe prevedere il restringimento visibile \u2014 ma l\u2019esercizio fisico di per s\u00e9 pu\u00f2 migliorare la richiesta di ossigeno del miocardio, la funzione microvascolare, il flusso collaterale e l\u2019efficienza dell\u2019esercizio senza intaccare una sola placca epicardica, quindi il disegno dello studio, che combina entrambi i fattori, non consente di attribuire il miglioramento della perfusione alla dieta.<\/p>\n

    Altri due risultati emersi dal dataset di Heidelberg riguardano direttamente il tema di questa revisione. La riduzione dell\u2019ischemia indotta dallo stress \u00e8 stata non limitato ai pazienti le cui lesioni sono regredite<\/strong> \u2014 si \u00e8 verificato anche in pazienti in cui non si sono osservati cambiamenti e in alcuni in cui si \u00e8 registrata una progressione della malattia \u2014 portando i ricercatori a segnalare un miglioramento della perfusione che non era limitato ai pazienti che presentavano una regressione angiografica.58,60<\/sup> E nell\u2019ambito dello studio, il colesterolo non ha permesso di distinguere chi avesse mostrato un miglioramento: i pazienti con regressione presentavano un livello di colesterolo post-trattamento pari a 217 mg\/dL, contro i 221 mg\/dL di quelli senza cambiamenti e i 231 mg\/dL di quelli con progressione della malattia; differenze ben lontane dalla significativit\u00e0 (P = 0,36); neppure l\u2019intensit\u00e0 dell\u2019esercizio fisico ha mostrato alcuna correlazione significativa con la morfologia coronarica.60<\/sup> Lo studio era di piccole dimensioni e si trattava di un confronto nullo condotto su un set di dati limitato. L'analisi non ha rilevato alcuna relazione tra i livelli di colesterolo post-trattamento e la categoria angiografica, ma il campione limitato, l'utilizzo dell'endpoint anzich\u00e9 dell'esposizione cumulativa ai lipidi e la suddivisione in sottogruppi osservazionali rendono questa evidenza poco solida a sfavore della mediazione lipidica.<\/p>\n

    Gli investigatori hanno inoltre misurato qualcosa che quasi nessun altro aveva misurato: reologia del sangue<\/strong>. Il tasso di aggregazione eritrocitaria \u00e8 diminuito di 18% nel gruppo di intervento (da 0,34 a 0,28 Pa, P < 0,002), in misura significativamente maggiore rispetto al gruppo di controllo.60<\/sup> Hanno proposto il miglioramento della fluidit\u00e0 del sangue e l\u2019attivazione di vie collaterali come percorsi alternativi per una migliore perfusione. Nessuna delle due soluzioni richiede una variazione immediata della concentrazione plasmatica delle lipoproteine ed entrambe agirebbero principalmente sul flusso piuttosto che sulla massa della placca.<\/p>\n

    Tabella 5.<\/strong> Primi studi angiografici coronarici sull\u2019uomo relativi a interventi incentrati sull\u2019alimentazione.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Processo<\/strong><\/td>\nProgettazione e intervento<\/strong><\/td>\nVariazione dei lipidi<\/strong><\/td>\nEsito della stenosi<\/strong><\/td>\nLumen \/ Esito della perfusione e avvertenze<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    Studio Lifestyle Heart Trial, 1990 53<\/sup><\/td>\nRCT, n = 48; dieta vegetariana a basso contenuto di grassi ~10% + esercizio fisico + gestione dello stress + smettere di fumare; nessun farmaco prescritto<\/td>\nLDL-C \u221237,2%<\/td>\n%DS 40,0 \u2192 37,8; gruppo di controllo 42,7 \u2192 46,1<\/td>\nAndamento complessivamente positivo; la struttura integrata impedisce di attribuire i risultati alla dieta<\/td>\n<\/tr>\n
    Studio Lifestyle Heart Trial, 5 anni8<\/sup><\/td>\nStesso programma; 35 angiogrammi appaiati; il protocollo di intervento non prevedeva l'uso di farmaci ipolipemizzanti<\/td>\nLDL-C 143,8 \u2192 86,6 mg\/dL (1 anno), 115,4 (5 anni); ApoB 100 \u2192 77 \u2192 101 contro 102 \u2192 109 \u2192 99 mg\/dL nei controlli<\/td>\n\u0394%DS \u22123,07 contro +11,77 punti (P = 0,001)<\/td>\nMLD +0,001 contro \u22120,34 mm; anche il diametro di riferimento \u00e8 diminuito di circa 0,13 mm; 9 dei 15 soggetti di controllo rimanenti hanno iniziato una terapia con farmaci ipolipemizzanti. Eventi cardiaci: 25 su 28 pazienti del gruppo di intervento contro 45 su 20 del gruppo di controllo \u2014 rapporto tra il tasso di eventi ricorrenti nel gruppo di controllo e quello nel gruppo di intervento pari a 2,47 (IC 95% 1,48\u20134,20), P < 0,001<\/td>\n<\/tr>\n
    Rianalisi della geometria cardiaca nel contesto dello stile di vita37<\/sup><\/td>\n40 pazienti, 192 stenosi; tutte le dimensioni delle stenosi pi\u00f9 la riserva di flusso modellizzata; 15 \u00b1 3 mesi<\/td>\nCome sopra<\/td>\n%DS \u22122,1 (P = 0,03) rispetto a +1,75 nei controlli<\/td>\nI diametri prossimale e distale sono diminuiti in entrambi<\/em> gruppi; diametro minimo rilevato nel gruppo trattato (+0,007) contro \u22120,12 nel gruppo di controllo (P = 0,008); riserva di flusso della stenosi modellizzata +0,13 rispetto a \u22120,11 (P = 0,01); le lesioni gravi hanno registrato un aumento del diametro minimo pari a 0,17 mm (P = 0,002)<\/td>\n<\/tr>\n
    Coorte della Cleveland Clinic, 1995 e 1999 9,61<\/sup><\/td>\nCoorte non controllata; <101: dieta a base vegetale ricca di TP9T pi\u00f9 farmaci ipolipemizzanti; 11 soggetti che hanno completato il trattamento con angiografia<\/td>\nColesterolo totale 246 \u2192 <150 mg\/dL<\/td>\nMedia %DS 53,4 \u2192 46,2<\/td>\nDiametro medio del lume +0,08 mm (IC 95% da \u22120,06 a 0,22, P = NS), inferiore alle deviazioni standard (SD) riportate per le misurazioni effettuate durante la stessa sessione (0,14\u20130,15 mm); riproducibilit\u00e0 longitudinale non stabilita; la percentuale di stenosi \u00e8 diminuita 7% (95% IC da 3,3 a 10,7, P < 0,05); il confronto tra gli eventi nei pazienti aderenti al trattamento e quelli che hanno abbandonato lo studio \u00e8 viziato dal disegno dello studio<\/td>\n<\/tr>\n
    STARS, 1992 36<\/sup><\/td>\nStudio randomizzato controllato (RCT), n = 90 uomini; terapia standard vs dieta a basso contenuto di grassi e ricca di fibre vs dieta + colestiramina; 36 mesi<\/td>\nColesterolo totale: \u221214% (dieta), \u221225% (dieta + farmaco)<\/td>\nEvoluzione nei gruppi 46% (controllo), 15% (dieta) e 12% (dieta + farmaco)<\/td>\nLarghezza media assoluta del segmento: \u22120,201 (gruppo di controllo), +0,003 (solo dieta \u2014 situazione di stallo), +0,103 mm (dieta + farmaco); lume aumentato<\/em> nei modelli 4% \/ 38% \/ 33%; variazione della larghezza monitorata durante il trattamento con LDL<\/td>\n<\/tr>\n
    SCRIP, 1994 56<\/sup><\/td>\nRCT, n = 300; riduzione multifattoriale del rischio, compresi i farmaci<\/td>\nLDL-C \u221222%; ApoB \u221222%<\/td>\nProgressione angiografica pi\u00f9 lenta<\/td>\nIl restringimento dell\u2019MLD si \u00e8 ridotto a 47% (\u22120,024 rispetto a \u22120,045 mm\/anno); non si tratta di un confronto basato esclusivamente sulla dieta<\/td>\n<\/tr>\n
    Heidelberg \u2014 Rapporto JACC58<\/sup><\/td>\nDieta a basso contenuto di grassi + esercizio fisico intensivo sotto supervisione<\/td>\nSegnalato un miglioramento dei livelli lipidici<\/td>\nRegressione: intervento del 18\/7 rispetto al gruppo di controllo del 12\/1<\/td>\nLa perfusione \u00e8 migliorata al di l\u00e0 dei cambiamenti visibili nella lesione; l\u2019esercizio fisico da solo offre una spiegazione alternativa plausibile<\/td>\n<\/tr>\n
    Heidelberg \u2014 Circolazione<\/em> prova60,62<\/sup><\/td>\nn = 56 nel gruppo di intervento contro 57 nel gruppo di controllo; 1 anno, con estensione a 6 anni<\/td>\nSegnalato un miglioramento dei livelli lipidici<\/td>\nPer paziente: regressione 13 vs 9, progressione 9 vs 25. Per lesione: nessun cambiamento nel braccio di intervento; progressione significativa nel gruppo di controllo<\/td>\nIl colesterolo non ha permesso di distinguere i pazienti in regressione da quelli in progressione (217 vs 231 mg\/dL, P = 0,36); l\u2019aggregazione eritrocitaria \u00e8 scesa a 18%<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    %DS, percentuale di stenosi del diametro; MLD, diametro minimo del lume; RCT, studio randomizzato controllato.<\/p>\n

    La figura 6 ordina questi esperimenti in base al tipo<\/strong> di ciascuna misura riportata. Osservando qualsiasi riga, lo schema risulta coerente: le misure di calibro assoluto indicano una stabilizzazione piuttosto che un aumento, mentre le misure basate sul rapporto, nella stessa sperimentazione, mostrano un miglioramento.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 6.<\/strong> Direzione dell'effetto secondo tipo di misura<\/strong> nei vari studi angiografici storici. Le colonne raggruppano gli endpoint in base a ci\u00f2 che misurano: calibro assoluto, basato sul rapporto e funzionale. Il modello ricorrente \u00e8 visibile lungo ogni riga: le misure del calibro assoluto mostrano conservazione piuttosto che ampliamento<\/strong>, mentre gli indicatori basati sui rapporti ottenuti negli stessi studi mostrano miglioramento<\/strong>, potenzialmente in parte perch\u00e9 anche i segmenti di riferimento si sono ristretti in almeno alcuni di questi set di dati, sebbene possa contribuire anche la variazione della lesione focale. I limiti relativi alla qualit\u00e0 degli studi sono riportati in una colonna separata dedicata alle avvertenze e non sono volutamente rappresentati come direzioni dell\u2019effetto. Questi endpoint non sono interconvertibili e non sono riportati su un asse numerico comune. Le classificazioni a livello di riga sono state elaborate dagli autori sulla base dei rapporti degli studi clinici primari riportati nelle tabelle immediatamente sopra (rif. 8, 9, 36, 37, 53, 56, 58 e 60\u201362).<\/p>\n

    3.5.5 Ci\u00f2 che l'angiografia non riesce a rilevare<\/h4>\n

    La critica di Topol e Nissen alla \u201cluminologia coronarica\u201d si applica perfettamente a tutta questa letteratura.38<\/sup> L'angiografia mostra il mezzo di contrasto che riempie il canale, non l'arteria stessa: riproduce lo spazio all'interno del tunnel e non fornisce alcuna informazione sulle condizioni della parete del tunnel. Ne derivano quattro conseguenze, che si manifestano in entrambe le direzioni.<\/p>\n

    Non riesce a individuare la malattia.<\/strong> La carica di placche aeree, lo spessore della parete e la composizione dei tessuti sono tutti elementi invisibili. Un\u2019arteria che presenta un ateroma di notevoli dimensioni pu\u00f2 apparire del tutto normale alla radiografia.38<\/sup><\/p>\n

    In entrambe le fasi manca una crescita verso l'esterno.<\/strong> Poich\u00e9 la placca in fase iniziale e intermedia si accumula all\u2019interno di una parete che si espande verso l\u2019esterno, la malattia progredisce in modo impercettibile fino a quando la capacit\u00e0 compensatoria non si esaurisce.25,38<\/sup> Applicando la stessa logica al contrario: un aumento del calibro associato alla dieta, ottenuto tramite rimodellamento, viene interpretato come regressione anche se non si \u00e8 verificato alcun riassorbimento della placca \u2014 proprio il quadro suggerito dai dati sui macachi.5<\/sup><\/p>\n

    Le variazioni di diametro di entit\u00e0 minima potrebbero essere dovute al tono vascolare e non al tessuto. L\u2019angiografia misura il canale riempito di mezzo di contrasto e non \u00e8 in grado di distinguere una variazione del tono vascolare da una variazione della parete.<\/strong>38<\/sup> Piccole variazioni del diametro minimo del lume sono quindi ambigue: secondo l\u2019interpretazione convenzionale sono da considerarsi rumore; secondo l\u2019ipotesi in esame, invece, rappresentano un possibile meccanismo. \u00c8 anche per questo motivo che l\u2019area del lume, misurata senza informazioni relative alla parete vascolare e alla composizione, costituisce un endpoint primario debole se considerato isolatamente per valutare la modificazione della placca, un aspetto approfondito nel \u00a76.1.<\/p>\n

    Gli interventi erano programmi, non diete.<\/strong> Ornish, Heidelberg e SCRIP hanno tutti abbinato il cambiamento delle abitudini alimentari all\u2019esercizio fisico, alla gestione dello stress, alla cessazione del fumo e a una farmacoterapia variabile.53,56,58<\/sup> Nessuna analisi \u00e8 in grado di isolare la componente alimentare, e nessuno di questi studi era stato concepito a tale scopo.<\/p>\n

    3.6 Perch\u00e9 le prove relative alla placca umana non possono risolvere la questione<\/h3>\n

    \u00c8 opportuno iniziare con una precisazione anatomica, poich\u00e9 spiega in gran parte le incongruenze presenti nel verbale del processo. Le arterie subiscono un rimodellamento in entrambi<\/strong> indicazioni. L\u2019autopsia condotta da Glagov ha evidenziato un ingrossamento esterno, in cui il vaso si dilata con l\u2019accumularsi della placca e l\u2019area del lume rimane sostanzialmente inalterata fino a quando la lesione occupa circa 40% dell\u2019area all\u2019interno della lamina elastica interna.25<\/sup> Il processo opposto, rimodellamento costrittivo<\/strong>, provoca una contrazione della parete vascolare verso l\u2019interno. La conseguenza \u00e8 speculare a quella descritta in precedenza: una placca pu\u00f2 ridursi di volume mentre il lume rimane pressoch\u00e9 invariato, o addirittura si restringe, poich\u00e9 la parete si contrae contemporaneamente attorno ad essa.<\/p>\n

    La misurazione del lume \u00e8 quindi inaffidabile come indicatore dello stato di salute della placca in entrambi i casi: pu\u00f2 fornire un quadro pi\u00f9 favorevole di una dieta che ha allargato il canale senza eliminare i lipidi, e pu\u00f2 nascondere una dieta che ha eliminato i lipidi mentre il vaso si \u00e8 ristretto.25<\/sup> Questo \u00e8 un ulteriore motivo, oltre all\u2019eterogeneit\u00e0 degli endpoint descritta di seguito, per cui gli studi angiografici non possono essere raggruppati.<\/p>\n

    Prima di passare a ci\u00f2 che manca, vale la pena spiegare perch\u00e9 il confronto non possa essere semplicemente elaborato sulla base degli studi clinici gi\u00e0 esistenti. Ai fini della presente revisione \u00e8 stato tentato un confronto esplorativo a livello di studio tra le serie di studi angiografici pubblicati, utilizzando una raccolta di studi clinici su diete e farmaci codificati in base al tipo di intervento, alla variazione dei livelli lipidici ottenuta e all\u2019esito angiografico (Dati supplementari S1\u2013S4). Il risultato si \u00e8 rivelato ininterpretabile, e il motivo \u00e8 sufficientemente istruttivo da essere riportato.<\/p>\n

    La \u201cregressione\u201d angiografica non costituisce un unico endpoint. Secondo quanto riportato nelle pubblicazioni di riferimento, le definizioni variano da nessuna soglia<\/strong> \u2014 Ornish ha considerato qualsiasi variazione media della lesione in senso regressivo \u2014 da \u226510 punti percentuali assoluti negli studi sullo yoga, a \u226512% di percentuale di stenosi del diametro nello studio MARS, fino a \u22650,4 mm di aumento del lume minimo senza progressione in nessun altro sito<\/strong> in CCAIT e LCAS.36,53,63<\/sup> Si tratta di misure diverse che condividono lo stesso nome, e il grado di flessibilit\u00e0 della definizione \u00e8 correlato al tipo di intervento: gli studi sullo stile di vita hanno utilizzato i criteri pi\u00f9 permissivi, mentre quelli sui farmaci quelli pi\u00f9 rigorosi. Qualsiasi confronto tra gli studi \u00e8 quindi viziato proprio nella direzione che farebbe emergere un vantaggio legato all\u2019alimentazione.<\/p>\n

    Una verifica di sensibilit\u00e0 consiste nel verificare che lo stesso approccio non riesce a recuperare una relazione di cui si conosce l'esistenza<\/strong>. Tra gli studi farmacologici, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta e il tasso di regressione riportato non mostrano alcuna correlazione tra gli studi, sebbene la relazione dose-risposta tra colesterolo LDL e placca all\u2019interno dello stesso studio sia tra i risultati pi\u00f9 riproducibili in cardiologia.17\u201320<\/sup> I tassi di regressione a livello di studio sono evidentemente determinati tanto dalla soglia di ciascuno studio quanto dall\u2019effetto del trattamento. Un approccio che non \u00e8 in grado di rilevare un segnale noto non \u00e8 valido per individuarne uno ipotizzato. La raccolta dei dati, le decisioni relative alla codifica, la verifica rispetto alle pubblicazioni originali e le analisi esplorative sono fornite come materiale supplementare; esse vengono riportate qui a titolo di argomentazione metodologica piuttosto che come risultati quantitativi originali.<\/p>\n

    Questo conclude la sintesi trasversale tra gli studi. L\u2019effetto aggiuntivo della dieta non pu\u00f2 essere stimato in modo affidabile sulla base dei dati sintetici pubblicati relativi agli studi; una verifica definitiva richiede un disegno randomizzato come quello descritto nel \u00a76.1.<\/p>\n

    Uno studio tratto da quella raccolta merita di essere menzionato a s\u00e9 stante, poich\u00e9 viene citato raramente nelle riviste occidentali. Manchanda e colleghi hanno assegnato in modo casuale 42 uomini con malattia coronarica confermata angiograficamente a un programma di yoga, dieta ed esercizio fisico oppure al controllo dei fattori di rischio con una dieta di fase I dell\u2019American Heart Association; dopo un anno si \u00e8 osservata una maggiore regressione delle lesioni (20% vs 2%<\/strong>) e un numero minore ha registrato un avanzamento (5% vs 37%<\/strong>, P < 0,001), con la necessit\u00e0 di rivascolarizzazione in un paziente rispetto a otto (P = 0,01).63<\/sup> L\u2019intervento \u00e8 estremamente complesso e lo studio \u00e8 di piccole dimensioni, quindi non \u00e8 in grado di isolare l\u2019influenza della dieta; tuttavia, va inserito in una panoramica completa degli studi randomizzati angiografici sullo stile di vita.<\/p>\n

    Tabella 6.<\/strong> Studi clinici sui modelli alimentari contemporanei, raggruppati per classe di endpoint. I tre blocchi non sono intercambiabili: un risultato relativo a un evento, un risultato di imaging e un risultato relativo ai lipidi rispondono a domande diverse e non sono direttamente comparabili.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Processo<\/strong><\/td>\nConfronto<\/strong><\/td>\nPopolazione \/ follow-up<\/strong><\/td>\nRisultato principale<\/strong><\/td>\nLimite principale<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    EVENTI CLINICI<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
    PREDIMED, 20182<\/sup><\/td>\nDieta mediterranea + olio extravergine di oliva o frutta secca contro un programma alimentare a ridotto contenuto di grassi<\/td>\nPrevenzione primaria ad alto rischio; circa 4,8 anni<\/td>\nRiduzione degli eventi cardiovascolari gravi in entrambi i bracci del gruppo mediterraneo<\/td>\nIrregolarit\u00e0 nell'assegnazione; l'intensit\u00e0 del sostegno psicologico variava inizialmente<\/td>\n<\/tr>\n
    CORDIOPREV, 20223<\/sup><\/td>\nMediterranea vs dieta attiva a basso contenuto di grassi<\/td>\nCHD diagnosticata; 7 anni<\/td>\n87 contro 111 eventi primari; HR aggiustato 0,719\u20130,753<\/td>\nEntrambi i gruppi sono stati sottoposti a una dieta; prevalentemente di sesso maschile<\/td>\n<\/tr>\n
    IMAGING VASCOLARE<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
    DISCO-CT, 202110<\/sup><\/td>\nDieta e stile di vita intensivi + OMT vs OMT da sola<\/td>\nCAD non ostruttiva; ~67 settimane<\/td>\nPAV +1,0 contro +1,1 punti percentuali (P = 0,851) \u2014 ipotesi nulla sull\u2019onere complessivo<\/td>\nLa larghezza della banda non calcificata \u00e8 diminuita in misura maggiore con la dieta (P nominale = 0,045); il diametro massimo del lume \u00e8 diminuito<\/td>\n<\/tr>\n
    CORDIOPREV carotide48<\/sup><\/td>\nDieta mediterranea vs dieta a basso contenuto di grassi<\/td>\n939 partecipanti allo studio CHD; 5 e 7 anni<\/td>\nSono state segnalate variazioni favorevoli dell\u2019IMT all\u2019interno dello stesso braccio e una minore altezza della placca<\/td>\nVariazione all\u2019interno dello stesso braccio; l\u2019interpretazione deve seguire la correzione pubblicata, pertanto in questa revisione non vengono utilizzate stime numeriche<\/td>\n<\/tr>\n
    PREDIMED-Navarra46<\/sup><\/td>\nMediterraneo vs gruppo di controllo<\/td>\n187 partecipanti; 1 anno<\/td>\nConfronto complessivo IMT: nullo<\/td>\nRegressione limitata al sottogruppo \u201clinea di base-IMT\u201d<\/td>\n<\/tr>\n
    DIRECT-Carotid, 201049<\/sup><\/td>\nDieta a basso contenuto di grassi vs dieta mediterranea vs dieta a basso contenuto di carboidrati<\/td>\nAdulti in sovrappeso\/obesi; 2 anni<\/td>\nVolume della parete: \u221258,1 mm\u00b3 (\u22485%) complessivo; nessuna differenza tra le diete<\/td>\nLa riduzione della pressione arteriosa era correlata alla regressione<\/td>\n<\/tr>\n
    LIPIDI E FATTORI DI RISCHIO<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
    Alimentazione controllata con dieta WFPB nell\u2019HeFH, 202664<\/sup><\/td>\nDieta WFPB contro dieta americana standard, studio crossover<\/td>\n50 adulti con HeFH confermata geneticamente, dopo la sospensione dei farmaci ipolipemizzanti secondo il protocollo; 4 settimane ciascuno<\/td>\nLDL-C \u221217,91 TP9T (intervallo di confidenza al 95% da \u221221,7 a \u221214,3); ApoB >141 TP9T (stima relativa esatta non riportata)<\/td>\nQuattro settimane; nessun effetto sulla CRP; le risposte individuali hanno mostrato notevoli variazioni<\/td>\n<\/tr>\n
    Meta-analisi su diete vegetariane e vegane, 202311<\/sup><\/td>\nVegetariani o vegani contro onnivori<\/td>\n30 studi clinici randomizzati controllati (RCT), circa 2.400 partecipanti<\/td>\nLDL-C \u22120,30 mmol\/L (\u2248 \u221211,6 mg\/dL); ApoB \u221212,92 mg\/dL<\/td>\nApoB proveniente da sole sei sperimentazioni, elevata eterogeneit\u00e0<\/td>\n<\/tr>\n
    Dieta del portafoglio, 200365<\/sup><\/td>\nPortafoglio alimentare vs lovastatina vs gruppo di controllo<\/td>\nAdulti iperlipidemici; 1 mese<\/td>\nRiduzione del colesterolo LDL e della CRP simile a quella ottenuta con le statine<\/td>\nUn mese; non fattoriale<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    CAD, malattia delle arterie coronarie; CHD, cardiopatia coronarica; CRP, proteina C-reattiva; EVOO, olio extravergine di oliva; HeFH, ipercolesterolemia familiare eterozigote; IMT, spessore intima-media; OMT, terapia medica ottimale; PAV, percentuale di volume ateromatoso.<\/p>\n

    3.7 Cosa significa \u201ca base vegetale\u201d e di quanto riduce effettivamente l\u2019ApoB<\/h3>\n

    A questo punto \u00e8 opportuno apportare due correzioni, che modificano entrambe il modo in cui va letto il resto di questa letteratura.<\/p>\n

    L'etichetta si riferisce a pi\u00f9 di una dieta.<\/strong> Un unico termine viene abitualmente applicato a interventi che differiscono tra loro pi\u00f9 di quanto alcuni di essi differiscano dalla dieta mediterranea. Lo studio clinico controllato del 2026 sull\u2019ipercolesterolemia familiare descriveva il proprio intervento come basato su alimenti integrali di origine vegetale; si trattava di una dieta a prevalenza vegetale piuttosto che vegana o priva di oli, il che 35% di energia proveniente dai grassi<\/strong>, cucinare con olio di colza<\/strong>, tra cui carne rossa una volta alla settimana<\/strong>, e avendo due giorni completamente senza carne<\/strong>.64<\/sup> Tale descrizione \u00e8 difendibile \u2014 il termine non \u00e8 universalmente definito come \u201cvegano\u201d o \u201csenza oli\u201d \u2014 ma non \u00e8 intercambiabile con un uso pi\u00f9 rigoroso. Un protocollo in stile Esselstyn senza oli e quella dieta non sono lo stesso intervento, e i risultati dell\u2019uno non possono essere trasferiti all\u2019altro. La tabella 7 distingue sei modelli; laddove l\u2019intervento effettivo di uno studio diverge dall\u2019etichetta utilizzata, questa revisione descrive l\u2019intervento.<\/p>\n

    L'effetto sui lipidi \u00e8 minore di quanto comunemente si ritenga.<\/strong> L\u2019analisi combinata di 30 studi randomizzati su diete vegetariane e vegane mostra una riduzione del colesterolo LDL di 0,30 mmol\/L \u2014 circa 11,6 mg\/dL, ovvero all\u2019incirca 10% \u2014 e una riduzione dell\u2019ApoB di 12,92 mg\/dL (IC a 95% da \u221222,63 a \u22123,20), dato relativo all\u2019ApoB basato su soli sei studi caratterizzati da una notevole eterogeneit\u00e0.11<\/sup> Il disegno dello studio con alimentazione completamente controllata fornisce una stima attendibile dell\u2019efficacia di quella particolare terapia a base prevalentemente vegetale negli adulti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, studiati dopo la sospensione, secondo il protocollo, dei farmaci ipolipemizzanti. Tale studio non valuta l\u2019effetto incrementale nei pazienti pi\u00f9 anziani e ad alto rischio che continuano la terapia ipolipemizzante combinata in corso, n\u00e9 definisce l\u2019effetto massimo ottenibile con regimi alimentari pi\u00f9 rigorosi. L\u2019intervento ha ridotto il colesterolo LDL di 1,28 mmol\/L (IC 95% da \u22121,55 a \u22121,02; P < 0,0001)<\/strong>, una riduzione relativa di 17,91 TP9T (951 TP9T CI da \u221221,71 TP9T a \u221214,31 TP9T)<\/strong>, con colesterolo totale, colesterolo non-HDL e L'ApoB ha registrato un calo di oltre 14%<\/strong>; i ricercatori descrivono la riduzione dell\u2019ApoB come 15%<\/strong> nella loro discussione, ma la pubblicazione non riporta un effetto relativo esatto dell\u2019ApoB con un intervallo di confidenza nello stesso formato utilizzato per l\u2019LDL-C.64<\/sup> I trigliceridi sono diminuiti di quasi 10%, mentre l'Lp(a) \u00e8 rimasto invariato. A questi dati si aggiungono altri due risultati: Anche i livelli di HDL-C e ApoA1 sono diminuiti, rispettivamente di 8,51 TP9T e 7,41 TP9T<\/strong>, e il rischio cardiovascolare stimato a 10 anni era 11,91 TP9T in meno (intervallo di confidenza 951 TP9T da \u221219,41 TP9T a \u22123,61 TP9T; P = 0,007)<\/strong>.64<\/sup><\/p>\n

    Uno studio comparativo randomizzato testa a testa mette in evidenza entrambi questi aspetti.<\/strong> Barnard e colleghi hanno assegnato in modo casuale 62 adulti in sovrappeso a una dieta vegana a basso contenuto di grassi o a una dieta mediterranea, seguendo il protocollo PREDIMED per 16 settimane ciascuna in uno studio crossover.54<\/sup> Tra i partecipanti che non hanno modificato la terapia farmacologica, i livelli di colesterolo totale e LDL sono diminuiti 18,7 e 15,3 mg\/dL con la dieta vegana, senza variazioni significative con la dieta mediterranea<\/strong> (effetto terapeutico sul colesterolo LDL: \u221214,8 mg\/dL, IC 95% da \u221223,5 a \u22126,2; P = 0,001). Anche il peso corporeo, la massa grassa, il grasso viscerale e la sensibilit\u00e0 all\u2019insulina hanno registrato un miglioramento maggiore con la dieta vegana. La pressione arteriosa ha mostrato un andamento opposto: la pressione sistolica \u00e8 scesa di 9,3 mmHg con la dieta mediterranea contro i 3,4 mmHg con la dieta vegana (effetto del trattamento +5,9 mmHg; P = 0,02).54<\/sup><\/p>\n

    In questo studio crossover della durata di 16 settimane, la fase vegana a basso contenuto di grassi ha determinato una maggiore riduzione del colesterolo LDL, mentre la fase mediterranea ha determinato una maggiore riduzione della pressione sistolica.54<\/sup> L\u2019ApoB non \u00e8 stata misurata e gli eventi cardiovascolari non sono stati valutati. Queste differenze potrebbero riflettere le diverse composizioni alimentari e nutrizionali dei due interventi, ma lo studio non era stato progettato per isolare i componenti responsabili.<\/p>\n

    Inoltre, crea una tensione che vale la pena sottolineare espressamente, poich\u00e9 riguarda la questione centrale di questa recensione. La gerarchia delle prove basate su esiti oggettivi non rispecchia gli effetti sul colesterolo LDL osservati in questo breve studio crossover.<\/strong> Le diete mediterranee sono supportate dagli studi PREDIMED, CORDIOPREV e Lyon \u2014 studi randomizzati che hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori \u2014 mentre, in base ai criteri di ricerca indicati, al 31 luglio 2026 non \u00e8 stato individuato alcuno studio completato, idoneo e con potenza statistica adeguata sugli esiti cardiovascolari relativo a un modello alimentare ben caratterizzato a predominanza vegetale. Questa discrepanza non pu\u00f2 essere interpretata come una gerarchia biologica, poich\u00e9 i due modelli alimentari non sono mai stati confrontati in uno studio sugli esiti cardiovascolari dotato di potenza statistica adeguata: l\u2019assenza di tali evidenze riflette la mancanza di uno studio idoneo e completato, non la prova di esiti inferiori. La discrepanza potrebbe riflettere la distribuzione degli investimenti nella ricerca, la progettazione degli studi, l\u2019aderenza al protocollo, la selezione dei comparatori o autentiche differenze biologiche tra i modelli alimentari; i dati esistenti non consentono di stabilire una gerarchia tra queste spiegazioni. Spesso vengono proposte due interpretazioni: o la letteratura sugli esiti riflette gli investimenti nella ricerca piuttosto che la biologia, nel qual caso lo studio mancante \u00e8 uno studio sugli esiti a prevalenza vegetale con adeguata potenza statistica; oppure vi sono meccanismi non rappresentati dalla differenza riportata nel livello di LDL-C a digiuno \u2014 tra cui la pressione arteriosa, data la differenza di 5,9 mmHg sopra indicata e le evidenze randomizzate nel \u00a74.6 \u2014 contribuiscono in modo sostanziale alla riduzione degli eventi ottenuta dagli studi sulla dieta mediterranea. Lo studio Barnard fornisce un esempio plausibile di effetti differenziali dei meccanismi \u2014 maggiore riduzione del colesterolo LDL a digiuno con un intervento, maggiore riduzione della pressione sistolica con l\u2019altro \u2014 ma non identifica il meccanismo responsabile dei benefici osservati negli studi clinici sulla dieta mediterranea.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 7.<\/strong> Riduzione del colesterolo LDL riportata, suddivisa per tipo di evidenza. Pannello A<\/strong> contiene stime ricavate da specifici studi clinici sull\u2019alimentazione, ciascuno contrassegnato dal proprio stimando, dalla durata e dal grado di controllo dell\u2019alimentazione; la barra \u201cLifestyle Heart\u201d \u00e8 un all\u2019interno dello stesso braccio<\/strong> deriva da un programma di stile di vita multicomponente ed \u00e8 contrassegnato come tale. Pannello B<\/strong> ha propriet\u00e0 farmacologiche aspettative relative alla classe<\/strong>, non stime derivanti da studi clinici, con l\u2019indicazione del denominatore per la terapia aggiuntiva. I due grafici non si basano su una base probatoria comune e non devono essere interpretati come un confronto diretto. La figura mostra Solo LDL-C<\/strong> e non pu\u00f2 affrontare la questione principale relativa all\u2019ApoB trattata in questa revisione; la riduzione farmacologica dell\u2019ApoB \u00e8 generalmente proporzionalmente inferiore rispetto alla riduzione del colesterolo LDL osservata.<\/p>\n

    L\u2019affermazione secondo cui le diete a prevalenza vegetale riducono il colesterolo LDL di 20\u201335% e portano in genere i pazienti a livelli compresi tra 70 e 90 mg\/dL non dovrebbe essere presentata come l\u2019effetto tipico degli interventi vegetariani o vegani, sebbene programmi intensivi supervisionati e sottogruppi con valori basali elevati possano raggiungere tali livelli. Le percentuali variano; i valori assoluti no. Una riduzione di 15% partendo da 150 mg\/dL porta a circa 128, mentre la stessa riduzione di 15% partendo da 250 porta a 213: la risposta \u00e8 proporzionale, quindi il punto di partenza determina in larga misura il risultato finale. Le variazioni individuali aggravano la situazione: nello studio con alimentazione controllata, cinque partecipanti hanno ridotto il proprio LDL-C di 30% o pi\u00f9, mentre cinque hanno visto il proprio salita<\/strong> nella dieta a base vegetale, e solo due di quei cinque presentavano anche livelli pi\u00f9 elevati di ApoB.64<\/sup> D'altra parte, durante lo studio, due partecipanti hanno iniziato a assumere farmaci con potenziali effetti sui lipidi<\/strong> \u2014 isotretinoina in uno e metilfenidato nell\u2019altro \u2014 ed entrambi sono stati esclusi dal set di dati \u201cper protocollo\u201d (analisi primaria n = 50; \u201cper protocollo\u201d n = 48).64<\/sup><\/p>\n

    3.7.1 Esposizione durante l'intero arco della vita rispetto all'intervento in et\u00e0 adulta<\/h4>\n

    Questi modesti effetti dell\u2019intervento risultano in netto contrasto con i dati sulla popolazione, e le prove pi\u00f9 solide relative alla popolazione non sono di natura ecologica. Le coorti di migranti mantengono un background genetico pressoch\u00e9 costante nonostante i cambiamenti nella dieta e nell'ambiente<\/strong>, il che riduce i fattori di confondimento genetici, sebbene non elimini la selezione dei migranti, l\u2019esposizione nelle prime fasi di vita o i numerosi cambiamenti ambientali concomitanti che accompagnano la migrazione. Lo studio Ni-Hon-San ha esaminato 11.900 uomini di origine giapponese di et\u00e0 compresa tra i 45 e i 69 anni residenti in Giappone, alle Hawaii e in California, utilizzando metodi comparabili. La prevalenza aggiustata per l\u2019et\u00e0 di cardiopatia coronarica accertata mediante ECG<\/strong> era 5,3, 5,2 e 10,8 per 1.000<\/strong> rispettivamente; per le malattie accertate e quelle possibili, 25,4, 34,7 e 44,6.66<\/sup> Il gradiente rifletteva un aumento parallelo, dal Giappone alla California, del colesterolo sierico e dei grassi saturi nella dieta. Un\u2019ascendenza ampiamente condivisa, ambienti e diete sostanzialmente diversi e un gradiente di malattia da circa due a tre volte superiore.<\/p>\n

    I dati ecologici confermano questa tendenza, sebbene con un grado di inferenza inferiore. Nell\u2019indagine condotta da China\u2013Cornell\u2013Oxford su 65 contee, il livello medio di colesterolo totale sierico era pari a 127 mg\/dL contro i 203 mg\/dL riscontrati negli adulti statunitensi, con una mortalit\u00e0 coronarica sostanzialmente pi\u00f9 elevata negli Stati Uniti.67,68<\/sup> La correlazione a livello di contea non pu\u00f2 dimostrare che fossero proprio gli individui con bassi livelli di colesterolo ad aver evitato la morte per cause coronariche, e le modalit\u00e0 di certificazione dei decessi nelle zone rurali della Cina nel 1983\u201384 differiscono dalla prassi statunitense dell\u2019epoca. I dati all\u2019interno della popolazione sono pi\u00f9 significativi: la modellizzazione dei dati di Pechino tra il 1984 e il 1999 ha rilevato che la mortalit\u00e0 coronarica, corretta per l\u2019et\u00e0, \u00e8 aumentata di circa 50% negli uomini e di 27% nelle donne con l\u2019occidentalizzazione della dieta, in gran parte attribuibile all\u2019aumento del colesterolo totale.69<\/sup><\/p>\n

    Ci\u00f2 che tutto questo mette in luce \u00e8 il costrutto di esposizione<\/strong>, ed \u00e8 proprio questo il motivo per cui i dati sulla popolazione e quelli degli studi clinici sembrano non coincidere. Una media di 127 mg\/dL nella popolazione riflette decenni di bassa esposizione a partire dall\u2019infanzia; le riduzioni 10\u201318% descritte sopra riflettono settimane o mesi di intervento in adulti di mezza et\u00e0 che presentano gi\u00e0 placca. Non si tratta delle stesse grandezze, e la spiegazione che segue \u00e8 una sintesi concettuale piuttosto che una scomposizione basata su misurazioni. La loro confusione spiega gran parte della discrepanza tra ci\u00f2 che i dati sulla popolazione suggeriscono che la dieta possa ottenere e ci\u00f2 che gli studi clinici sull\u2019alimentazione dimostrano, e converge con la scoperta relativa alle scimmie vervet secondo cui la prevenzione \u00e8 pi\u00f9 gestibile rispetto alla regressione della malattia.70<\/sup> e con la logica dell\u2019esposizione cumulativa che sta alla base dell\u2019argomentazione causale relativa alla stessa ApoB.14<\/sup><\/p>\n

    Tabella 7.<\/strong> Sei modelli distinti che vengono comunemente confusi sotto l\u2019etichetta \u201ca base vegetale\u201d.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Modello<\/strong><\/td>\nCaratteristiche distintive<\/strong><\/td>\nEsempi rappresentativi<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    Alimentazione sana a base prevalentemente vegetale<\/td>\nSi privilegiano gli alimenti di origine vegetale; gli alimenti di origine animale sono ridotti ma non esclusi; i grassi rappresentano spesso il 30\u201335% dell\u2019apporto energetico; gli oli sono consentiti<\/td>\nLo studio clinico con dieta controllata HeFH del 2026 (LDL-C \u221217,9%, ApoB >14%)64<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Mediterraneo<\/td>\nElevato consumo di olio extravergine di oliva, frutta secca, semi, cereali integrali, legumi, verdura e frutta; consumo moderato di pesce e pollame; in genere il 35\u201345% dell\u2019apporto energetico proviene dai grassi<\/td>\nStudi clinici PREDIMED e CORDIOPREV con endpoint oggettivi e sottostudi di imaging carotideo2,3,48<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Latto-ovo vegetariano<\/td>\nCarne e pesce esclusi; latticini e uova inclusi, pertanto l\u2019apporto di grassi saturi e colesterolo alimentare dipende dalla scelta degli alimenti<\/td>\nInclusi nell'analisi aggregata dei 30 studi11,71<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Vegano<\/td>\nSono stati esclusi tutti gli alimenti di origine animale; l\u2019uso di olio e il contenuto totale di grassi variano notevolmente a seconda dell\u2019intervento<\/td>\nInclusi nelle analisi aggregate e negli studi crossover11,54<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Vegetariana a bassissimo contenuto di grassi (Ornish)<\/td>\nVegetariana; ~10% di energia proveniente dai grassi. Sono consentiti, in quantit\u00e0 limitata, latticini senza grassi e albumi d\u2019uovo \u2014 non \u00e8 una dieta completamente priva di prodotti di origine animale<\/td>\nLifestyle Heart Trial8,53<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    A base vegetale e senza oli (Esselstyn)<\/td>\nNella sua forma pi\u00f9 rigorosa, esclude gli alimenti di origine animale e gli oli aggiunti; <10% di energia proveniente dai grassi<\/td>\nCoorte della Cleveland Clinic, in associazione con farmaci ipolipemizzanti9,61<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    3.8 Livello 3 \u2014 Prove provenienti dal mondo animale e dalla sperimentazione a sostegno dell\u2019ipotesi geometrica<\/h3>\n

    Armstrong, Warner e Connor dimostrarono nel 1970 che l'ateromatosi coronarica indotta nelle scimmie rhesus regrediva una volta sospesa la dieta aterogena.26<\/sup> Questa \u00e8 stata la prima dimostrazione che la malattia coronarica consolidata \u00e8 uno stato dinamico piuttosto che un processo irreversibile, e studi successivi hanno individuato quali cambiamenti avvengono durante la regressione: i lipidi arteriose vengono eliminati, i nuclei necrotici si riducono e il collagene e l\u2019elastina residui si condensano in una lesione pi\u00f9 solida e meno attiva \u2014 anche laddove la parete rimane ispessita.72\u201374<\/sup><\/p>\n

    Questi primi modelli non sono in grado di distinguere un meccanismo alimentare dall\u2019altro, e vale la pena chiarire il motivo. Le diete di regressione erano prive di colesterolo e il colesterolo sierico \u00e8 crollato dai picchi ipercolesterolemici ai livelli basali.26,72<\/sup> Quando l\u2019esposizione oggetto di studio diminuisce in misura cos\u00ec significativa, anche tutti i parametri a valle di essa diminuiscono, e nessun confronto all\u2019interno dell\u2019esperimento pu\u00f2 indicare quale parte del miglioramento sia attribuibile a quale meccanismo. Ci\u00f2 che questi studi offrono \u00e8 invece una panoramica sul comportamento della parete vascolare dopo<\/em> il lipide \u00e8 sparito \u2014 ed \u00e8 qui che il quadro diventa davvero sorprendente.<\/p>\n

    3.8.1 Due scomparti e perch\u00e9 solo uno dei due si svuota<\/h4>\n

    Una lesione non \u00e8 costituita da un\u2019unica sostanza, e lo studio sui primati rende concreta questa distinzione in un modo che le tecniche di imaging umane non sono in grado di fare. Il compartimento ricco di lipidi \u2014 cellule schiumose, lipidi extracellulari, nucleo necrotico \u2014 \u00e8 metabolicamente attivo e pu\u00f2 essere eliminato in tempi relativamente rapidi. I compartimenti fibrosi e calcificati sono di natura strutturale, lenti a rimodellarsi e, nel caso di calcificazioni dense, in gran parte fissi.72\u201375<\/sup><\/p>\n

    Quando nei primati \u00e8 stata risolta una grave ipercolesterolemia di origine alimentare, i due compartimenti hanno mostrato comportamenti diversi. Gli esteri del colesterolo e i lipidi delle cellule schiumose si sono ridotti, i detriti con nucleo necrotico si sono riassorbiti e le lesioni sono diventate pi\u00f9 piatte e povere di lipidi, mentre i componenti fibrosi e calcificati sono rimasti presenti.72,74<\/sup><\/p>\n

    L'analisi fisico-chimica pi\u00f9 approfondita complica questo quadro in un modo che vale la pena sottolineare, anzich\u00e9 sorvolare. Small e colleghi hanno monitorato le lesioni nei cynomolgus per 30 mesi di fase di induzione e 12 mesi di fase di regressione.75<\/sup> Nei primi sei mesi di regressione, il numero di cellule schiumose e il contenuto di esteri di colesterolo sono diminuiti come previsto \u2014 ma la necrosi \u00e8 rimasta, il relativo<\/em> la percentuale di colesterolo libero \u00e8 aumentata e si \u00e8 verificata la formazione di un gran numero di cristalli di colesterolo monoidrato. Gli stessi autori invitano alla cautela: riduzioni rapide e significative del colesterolo sierico potrebbero provocare la precipitazione di cristalli di colesterolo e causare un apparente peggioramento<\/strong> dell'aspetto della lesione nel breve termine. Solo con una regressione pi\u00f9 prolungata la composizione lipidica \u00e8 tornata alla normalit\u00e0, i cristalli si sono parzialmente risolti e l'intima \u00e8 apparsa infine migliorata, pur rimanendo cicatrizzata.75<\/sup><\/p>\n

    Ne derivano due implicazioni. La regressione ha un andamento nel tempo<\/strong>, e un intervallo precoce potrebbe apparire peggiore all\u2019esame istologico rispetto al punto di partenza, anche se il processo sta procedendo nella giusta direzione \u2014 un avvertimento da tenere presente in qualsiasi studio di imaging di breve durata.75<\/sup> E l'esito finale non \u00e8 il ripristino: l'intima rimane cicatrizzata, il che corrisponde al compartimento fibrocalcifico che persiste esattamente come previsto dal modello a due compartimenti.<\/p>\n

    Due aspetti di questi esperimenti rispondono alle obiezioni che questa rassegna avrebbe altrimenti dovuto lasciare in sospeso. In primo luogo, gli animali sono stati portati a livelli di colesterolo sierico compresi tra circa 400 e 700 mg\/dL per mesi e hanno sviluppato lesioni realmente avanzate che condividono importanti caratteristiche istologiche con l\u2019aterosclerosi umana \u2014 nuclei necrotici, capsule fibrose e calcificazioni \u2014 e non strie adipose. La conclusione non \u00e8 quindi quella, poco convincente, secondo cui le lesioni precoci regrediscono, bens\u00ec quella, pi\u00f9 solida, secondo cui il compartimento lipidico delle lesioni in stadio avanzato \u00e8 mobilizzabile<\/strong> una volta che il carico di particelle si \u00e8 normalizzato. In secondo luogo, la regressione si \u00e8 verificata non solo in caso di riduzioni estreme, ma anche dopo che il colesterolo era stato abbassato a un livello numericamente raggiungibile nell\u2019uomo \u2014 circa 200 mg\/dL, sebbene un livello equivalente di colesterolo totale non garantisca un\u2019esposizione equivalente alle particelle di ApoB tra le diverse specie \u2014 il che risponde all\u2019obiezione secondo cui la regressione nei primati richiedeva una riduzione non fisiologica dei lipidi.26,72<\/sup><\/p>\n

    Ci\u00f2 ridefinisce anche il concetto stesso di successo. La rimozione del compartimento lipidico e l\u2019ispessimento della calotta sono coerenti con una transizione verso un fenotipo della lesione pi\u00f9 stabile, senza che ci\u00f2 comporti necessariamente una riduzione del volume totale della placca, poich\u00e9 la struttura fibrocalcifica rimane inalterata. Uno studio che misurasse solo il volume registrerebbe questo fenomeno come un fallimento. Si tratta dello stesso problema di misurazione relativo al lume, solo un livello pi\u00f9 in profondit\u00e0.<\/p>\n

    3.8.2 Un\u2019arteria che si \u00e8 ingrossata anzich\u00e9 una placca che si \u00e8 ridotta<\/h4>\n

    L'esperimento di maggiore rilevanza ai fini della presente revisione \u00e8 quello condotto da Williams, Anthony, Honor\u00e9, Clarkson e colleghi, che hanno studiato 88 macachi cynomolgus in postmenopausa indotta chirurgicamente.5<\/sup> Tutti gli animali sono stati sottoposti a una dieta aterogena per 24 mesi. Alcuni sono stati poi sottoposti direttamente all\u2019autopsia, stabilendo cos\u00ec i valori di riferimento; gli altri sono stati sottoposti a un trattamento ipolipemizzante per 30 mesi, con o senza terapia ormonale.<\/p>\n

    La progettazione merita una descrizione dettagliata, poich\u00e9 determina ci\u00f2 che il risultato potr\u00e0 supportare. Dopo 24 mesi di dieta aterogena, gli 88 animali sono stati assegnati a quattro gruppi<\/strong>: il gruppo 1 (n = 20) \u00e8 stato sottoposto direttamente all\u2019autopsia di riferimento; il gruppo 2 (n = 25) ha seguito solo la dieta ipolipemizzante; il gruppo 3 (n = 22) \u00e8 stato sottoposto a terapia ipolipemizzante associata a estrogeni equini coniugati; e il gruppo 4 (n = 21) \u00e8 stato sottoposto a terapia ipolipemizzante associata a estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato. Il trattamento \u00e8 durato 30 mesi.5<\/sup> La dieta ipolipemizzante ha ridotto l'apporto calorico derivante dai grassi da 44,2% a 31,0%, quello derivante dai grassi saturi da 19,5% a 7,6% e il colesterolo da 0,44 a 0,05 mg\/cal; il colesterolo plasmatico totale \u00e8 sceso da circa 16\u201317 mmol\/L a circa 4 mmol\/L.5<\/sup><\/p>\n

    Non \u00e8 stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa nell'area media della placca<\/strong> tra il gruppo \u201cbasale-autopsia\u201d e i gruppi esaminati dopo la terapia ipolipemizzante (area media della placca coronarica pari a 0,317 \u00b1 0,042 mm\u00b2 nel gruppo 1 rispetto a 0,252 \u00b1 0,039, 0,318 \u00b1 0,040 e 0,314 \u00b1 0,041 mm\u00b2 nei gruppi 2\u20134; P = 0,55).5<\/sup> In assenza di una differenza statisticamente significativa nell\u2019area della placca tra i due gruppi, Dopo il periodo di terapia ipolipemizzante sono state osservate aree della sezione trasversale dei vasi e del lume sostanzialmente maggiori rispetto a quelle riscontrate nel gruppo separato \u201cbasale-autopsia\u201d: circa il doppio, nel confronto delle sezioni trasversali (P < 0,05)<\/strong>, e la dilatazione mediata dall'acetilcolina \u00e8 migliorata di 22 \u00b1 41 TP9T (P = 0,01)<\/strong> mentre le risposte alla nitroglicerina non sono cambiate (P = 0,23) \u2014 il che indica che il cambiamento riguarda la funzione endoteliale piuttosto che la capacit\u00e0 della muscolatura liscia.5<\/sup><\/p>\n

    Un aspetto fondamentale per l'interpretazione, Il trattamento ormonale non ha potenziato nessuno dei due effetti<\/strong>. L'aumento \u00e8 stato osservato in tutti i gruppi sottoposti a terapia ipolipemizzante e non \u00e8 stato amplificato dal trattamento ormonale, a conferma dell'interpretazione dei ricercatori secondo cui tale aumento era correlato all'intervento ipolipemizzante e che la terapia ormonale sostitutiva non ha influenzato ulteriormente la reattivit\u00e0 vascolare agli agonisti testati (P > 0,4).5<\/sup> L'unico risultato specifico per un ormone ha mostrato un andamento opposto: l'aggiunta di acetato di medrossiprogesterone ha ridotto l'effetto benefico degli estrogeni coniugati sulla riserva di flusso coronarico (P = 0,03). Un precedente esperimento condotto dallo stesso laboratorio aveva dimostrato che gli estrogeni da soli possono modulare le risposte dell'acetilcolina nelle arterie coronarie aterosclerotiche,76<\/sup> Pertanto, la preoccupazione era fondata \u2014 ma in questo studio le differenze geometriche e vasomotorie sono state osservate durante la fase di riduzione dei lipidi e non sono state accentuate dal trattamento ormonale.<\/p>\n

    L\u2019immagine intuitiva della regressione \u00e8 quella di una placca che si scioglie e del canale che si riapre dietro di essa. Ci\u00f2 che \u00e8 accaduto in questo caso era pi\u00f9 simile al contrario: l\u2019area della placca non differiva in modo significativo tra i gruppi, mentre l\u2019arteria era sostanzialmente pi\u00f9 ampia. Se una corsia stradale \u00e8 ostruita da auto parcheggiate, non si tratta di rimuovere le auto, ma di allargare la carreggiata finch\u00e9 il traffico non riprende a scorrere. Un medico che misurasse solo il canale avrebbe registrato un netto miglioramento; un patologo che misurasse solo la lesione non ne avrebbe registrato alcuno. Entrambi avrebbero fornito un resoconto accurato.<\/p>\n

    Poich\u00e9 questo esperimento \u00e8 pi\u00f9 determinante di qualsiasi altro in questa rassegna, \u00e8 opportuno precisare chiaramente quattro aspetti da tenere presenti nella sua interpretazione.<\/p>\n

    La riorganizzazione \u00e8 avvenuta durante la terapia ipolipemizzante, non al posto di essa.<\/strong> Secondo la visione degli stessi ricercatori, la terapia ipolipemizzante consentito<\/em> il rimodellamento dell'arteria. Nessun gruppo di controllo ha ricevuto un'esposizione equivalente alle lipoproteine con una dieta diversa, pertanto l'ingrossamento non pu\u00f2 essere attribuito a una ridotta esposizione alle particelle, alla composizione degli alimenti o ad altre conseguenze metaboliche, ma solo all'intervento nel suo complesso.5<\/sup><\/p>\n

    \u201cNon significativamente pi\u00f9 piccolo\u201d non equivale a \u201cuguale\u201d.\u201d<\/strong> Il confronto non \u00e8 mai stato concepito come un test di equivalenza e non prevedeva alcun margine di equivalenza. Il mancato rilevamento di una differenza e la dimostrazione della sua assenza sono due risultati diversi, e solo il primo \u00e8 stato accertato. \u00c8 possibile che parte della placca sia stata riassorbita al di sotto della soglia di rilevabilit\u00e0.<\/p>\n

    Il confronto \u00e8 stato effettuato tra i gruppi, non all\u2019interno delle arterie, e non \u00e8 stato incluso alcun gruppo non trattato.<\/strong> Un gruppo di animali \u00e8 stato esaminato all\u2019inizio dello studio e un altro gruppo 30 mesi dopo. \u00c8 importante sottolineare che in quel lasso di tempo non \u00e8 stato mantenuto alcun gruppo di controllo contemporaneo. senza<\/em> riduzione dei lipidi, pertanto il trattamento, il tempo trascorso e l\u2019invecchiamento non possono essere considerati separatamente. L\u2019esperimento dimostra una dissociazione tra l\u2019area della placca, l\u2019area del vaso, l\u2019area del lume e la funzione vasomotoria nel corso di un periodo di riduzione dei lipidi; non quantifica per\u00f2 in che misura l\u2019ingrossamento sia stato causato dal trattamento. Si tratta comunque di un disegno di studio potente in una specie la cui patologia coronarica \u00e8 molto simile alla nostra, ma nessuna singola lesione coronarica \u00e8 stata misurata in modo seriale durante l\u2019intervallo di regressione.<\/p>\n

    \u201cPer \u201ddimensione\u201d si intende l\u2019area della sezione trasversale, non il diametro.<\/strong> Raddoppiare l'area di un recipiente approssimativamente circolare corrisponde a un aumento del diametro di circa 41%, non di 100% \u2014 l'area varia proporzionalmente al quadrato del raggio. Riportare questo risultato come un raddoppio del lume diametro<\/em>, come talvolta accade con i conti secondari, ne esagera l\u2019entit\u00e0 di oltre il doppio.<\/p>\n

    Per essere precisi: dopo 30 mesi di terapia ipolipemizzante, l\u2019area della coronaria e quella della sezione trasversale del lume erano circa il doppio rispetto a quelle del gruppo di riferimento, mentre l\u2019area della placca non presentava differenze significative. Ci\u00f2 \u00e8 coerente con un aumento sostanziale delle aree dei vasi e del lume dopo il periodo di terapia ipolipemizzante, senza una differenza statisticamente significativa nell\u2019area della placca. Ci\u00f2 dimostra che la geometria arteriosa e le dimensioni della placca possono variare in modo discordante<\/strong> \u2014 che \u00e8 il risultato da tenere in considerazione \u2014 e non chiarisce affatto se l\u2019aumento sia stato determinato da una minore esposizione all\u2019ApoB, dalla composizione degli alimenti o da entrambi.<\/p>\n

    3.8.3 Normalizzazione della funzione in presenza di una regressione solo parziale della struttura \u2014 in un letto non coronarico<\/h4>\n

    Harrison, Armstrong, Freiman e Heistad hanno scoperto che il trattamento dietetico dell'aterosclerosi nei primati riportava il rilassamento endotelio-dipendente a livelli sostanzialmente normali, mentre l'intima rimaneva notevolmente ispessita.6<\/sup> I dati sono importanti, perch\u00e9 affermare che \u201cla struttura persiste\u201d sarebbe un\u2019esagerazione. Sono stati studiati tre gruppi di scimmie cynomolgus: dieta standard (n = 11), 18 mesi di dieta con 0,71 TP9T di colesterolo e 401 TP9T di grassi (n = 10) e quella dieta aterogenica seguita da 18\u201320 mesi di ritorno alla dieta standard (n = 9). Il colesterolo plasmatico \u00e8 passato da 96 \u00b1 6 a 564 \u00b1 26 e \u2014 nel gruppo di regressione \u2014 da 599 \u00b1 39 a 119 \u00b1 7 mg\/dL.6<\/sup><\/p>\n

    La struttura \u00e8 stata notevolmente migliorata; semplicemente non si \u00e8 normalizzata.<\/strong> L'area intimale era inferiore a 0,1 mm\u00b2 nei vasi normali, pari a 1,8 \u00b1 0,3 mm\u00b2 dopo la dieta aterogena, e 0,7 \u00b1 0,2 mm\u00b2 dopo la regressione alimentare<\/strong> \u2014 una riduzione di circa 60%, ma comunque molte volte superiore al normale, con assenza di cellule schiumose e cellule infiammatorie e presenza marcata di collagene.6<\/sup> Rispetto a quella lesione parzialmente regredita, il picco di rilassamento indotto dall\u2019acetilcolina \u00e8 passato da 72 \u00b1 8% nei vasi normali a 35 \u00b1 10% in quelli aterosclerotici, per poi tornare a 77 \u00b1 9%<\/strong> dopo la regressione, mentre le risposte alla nitroglicerina erano identiche in tutti e tre i gruppi (99, 99, 97%) \u2014 individuando il difetto e la sua riparazione nell\u2019endotelio piuttosto che nella muscolatura liscia.6<\/sup> Gli investigatori hanno utilizzato il termine \u201cregressione funzionale\u201d<\/strong> \u2014 una loro definizione descrittiva piuttosto che un endpoint convalidato: miglioramento funzionale della parete vascolare che si verifica nonostante una riduzione solo modesta dello spessore intimale o dell\u2019aspetto macroscopico della lesione.<\/p>\n

    Quindi l'affermazione corretta non \u00e8 che la struttura fosse rimasta immutata, bens\u00ec che la funzione \u00e8 tornata alla normalit\u00e0, mentre la struttura no<\/strong>. In questo contesto, il letto vascolare \u00e8 un elemento importante che viene spesso trascurato nelle citazioni secondarie: si trattava di un Studio in camera organica degli anelli dell'arteria iliaca<\/strong>, a seguito di una precedente dimostrazione dello stesso gruppo secondo cui l\u2019aterosclerosi compromette il rilassamento mediato dall\u2019acetilcolina e dalla trombina nelle arterie iliache dei cinomolgi.7<\/sup> Non si tratta di un esperimento coronarico.<\/p>\n

    L'interpretazione sostenibile \u00e8 quindi pi\u00f9 restrittiva di quanto non venga solitamente presentata: in un modello di regressione sui primati, la funzione endoteliale delle arterie conduttrici pu\u00f2 normalizzarsi, mentre l\u2019ispessimento intimale, sebbene sostanzialmente ridotto, rimane ben al di sopra dei valori normali<\/strong>.6,7<\/sup> L\u2019estensione alla circolazione coronarica \u00e8 plausibile ma indiretta, e questa revisione considera il risultato come un elemento a sostegno della biologia vascolare piuttosto che come una conferma a livello coronarico. Un\u2019interpretazione pi\u00f9 forte \u2014 secondo cui la funzione si ripristina in modo affidabile primo<\/em>, in una sequenza fissa in due fasi \u2014 richiederebbe misurazioni in serie in diversi punti durante la regressione, cosa che questi esperimenti non hanno effettuato. Esiste inoltre una spiegazione alternativa che mantiene tutto all\u2019interno del modello convenzionale: l\u2019eliminazione del carico lipidico dall\u2019endotelio potrebbe semplicemente ripristinare la funzione pi\u00f9 rapidamente di quanto non dissolva una lesione. Ci\u00f2 renderebbe l\u2019osservazione una questione di scale temporali diverse all\u2019interno di un effetto mediato dall\u2019ApoB, piuttosto che una prova dell\u2019esistenza di una via separata.<\/p>\n

    3.8.4 Esperimenti specifici sui nutrienti e i fattori di confondimento in essi presenti<\/h4>\n

    Anthony, Clarkson, Bullock e Wagner hanno somministrato a giovani macachi cinomolgo maschi una dieta moderatamente aterogena, le cui proteine provenivano da una delle tre seguenti fonti: caseina e lattalbumina, isolato proteico di soia intatto con i suoi isoflavoni nativi (Soia+) oppure proteine di soia da cui gli isoflavoni erano stati estratti con alcol (Soia\u2212).77<\/sup> Gli animali alimentati con soia non modificata hanno registrato un andamento approssimativo 90% meno<\/strong> aterosclerosi coronarica rispetto al gruppo della caseina e circa 50% meno<\/strong> rispetto al gruppo privato di isoflavoni.77<\/sup> Il confronto istologico coronarico si \u00e8 basato su un sottogruppo di 11 animali per gruppo sottoposti ad autopsia, e non sull'intera coorte sottoposta al regime alimentare.<\/p>\n

    Il confronto tra Soy+ e Soy\u2212 sembra, a prima vista, un chiaro isolamento degli isoflavoni: stessa struttura proteica di base, un ingrediente in meno, met\u00e0 della protezione persa. Questa interpretazione non regge per\u00f2 all\u2019analisi dei dati relativi ai lipidi. Gli animali alimentati con soia integra presentavano infatti livelli significativamente pi\u00f9 bassi di colesterolo totale e di colesterolo LDL+VLDL, nonch\u00e9 livelli pi\u00f9 elevati di colesterolo HDL rispetto agli altri gruppi.77<\/sup> Tra i due bracci sono cambiate due cose, non una sola. Un profilo aminoacidico comune non garantisce un\u2019esposizione uguale alle particelle e, quando sia il meccanismo candidato che quello convenzionale si muovono all\u2019unisono, nessuno dei due pu\u00f2 essere ritenuto responsabile. Un esperimento di crossover complementare accentua il problema anzich\u00e9 risolverlo. Ventisette soggetti in et\u00e0 peripuberale rhesus<\/strong> Le scimmie hanno ricevuto le stesse due diete a base di soia \u2014 con isoflavoni intatti o estratti con alcool \u2014 per sei mesi ciascuna, con un apporto proteico identico ma privo di una classe di composti.78<\/sup> Il colesterolo LDL+VLDL era 30\u201340% inferiore<\/strong> nella dieta con isoflavoni intatti (P = 0,006 nei maschi, P = 0,003 nelle femmine), tuttavia le differenze relative all'apolipoproteina B non hanno raggiunto la significativit\u00e0 statistica<\/strong> (P = 0,09 nei maschi, P = 0,07 nelle femmine), mentre il peso molecolare delle LDL \u2014 un indicatore della dimensione delle particelle \u2014 \u00e8 diminuito in modo significativo nelle femmine (P = 0,03).78<\/sup> Il colesterolo trasportato per particella sembra quindi aver subito una variazione maggiore rispetto al numero di particelle, il che rappresenta un effetto composizionale del tipo esaminato nel \u00a74.4 piuttosto che una semplice riduzione dell\u2019esposizione all\u2019ApoB. A questo proposito occorre tenere presenti due avvertenze: lo studio non era sufficientemente potente per l\u2019ApoB e il suo disegno crossover ha impedito esplicitamente ai ricercatori di valutare l\u2019estensione dell\u2019aterosclerosi coronarica.78<\/sup><\/p>\n

    L\u2019interpretazione pi\u00f9 plausibile \u00e8 che l\u2019intervento con soia integra fosse associato a una minore aterosclerosi coronarica rispetto alla soia decapsulata, sebbene le differenze concomitanti nelle lipoproteine impediscano di attribuire tale effetto agli isoflavoni o a un effetto diretto sulla parete vascolare, con la distinzione tra effetti vascolari mediati dalle lipoproteine ed effetti vascolari diretti che rimane irrisolta. Uno studio correlato viene spesso citato per la conservazione della vasoreattivit\u00e0 con la soia, ma tale citazione non regge a un esame pi\u00f9 attento: in scimmie ovariectomizzate affette da aterosclerosi La proteina di soia da sola non ha avuto alcun effetto sulla reattivit\u00e0 delle arterie coronarie<\/strong>, e le risposte all'acetilcolina sono risultate migliorate solo grazie all'interazione con l'estradiolo.79<\/sup><\/p>\n

    Gli esperimenti sulla qualit\u00e0 dei grassi hanno la stessa struttura. Il confronto pi\u00f9 significativo \u00e8 grassi polinsaturi rispetto ai grassi monoinsaturi<\/strong>, dove il livello di LDL-C era pi\u00f9 simile tra i due gruppi; affermare in modo generico che tutti i gruppi alimentari a base di grassi presentassero livelli di LDL-C comparabili non sarebbe corretto. Nelle scimmie verdi africane, l\u2019area intimale coronarica era marcatamente inferiore con i grassi polinsaturi rispetto a quelli saturi, e l\u2019arricchimento con grassi monoinsaturi non garantiva una protezione equivalente \u2014 una differenza attribuita all\u2019arricchimento dei nuclei delle lipoproteine con oleato di colesterolo e alla secrezione epatica di esteri di colesterolo piuttosto che al numero di particelle.27,28<\/sup> L'ipotesi \u00e8 che valori di colesterolo apparentemente identici possano nascondere particelle di natura diversa. Tuttavia, un valore comparabile di LDL-C non \u00e8 paragonabile a quello di ApoB: non fornisce alcuna informazione sul numero di particelle, sull'esposizione ai residui, sull'esposizione cumulativa, sul tempo di permanenza o sulla ritenzione. Se gli acidi grassi modificano il grado di nocivit\u00e0 di una determinata particella, questo aspetto rientra nella Che interagisce con l'ApoB<\/strong> categoria \u2014 un'affermazione sostanziale e verificabile, distinta dal concetto di indipendenza.<\/p>\n

    Un utile contrappeso conclude questa sezione. Le scimmie vervet, passate da una dieta di tipo occidentale a una pi\u00f9 equilibrata, hanno mostrato una regressione minima delle lesioni in stadio avanzato.70<\/sup> In questo modello, il cambiamento delle abitudini alimentari si \u00e8 rivelato pi\u00f9 efficace nel prevenire le lesioni che nel far regredire quelle gi\u00e0 presenti.<\/p>\n

    Tabella 8.<\/strong> Prove relative ai primati non umani: distinguere ci\u00f2 che \u00e8 stato osservato da ci\u00f2 che si pu\u00f2 dedurre.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Studio<\/strong><\/td>\nModello e design<\/strong><\/td>\nIntervento<\/strong><\/td>\nOsservazione principale<\/strong><\/td>\nCosa NON stabilisce<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    Armstrong, Warner & Connor, 1970; Armstrong & Megan, 1972 26,72<\/sup><\/td>\nMaschio Macaco rhesus<\/em>; istopatologia seriale<\/td>\nDieta aterogena, seguita da una dieta regressiva a base vegetale priva di colesterolo<\/td>\nRegressione dell\u2019ateromatosi coronarica; riduzione dei lipidi nell\u2019intima; condensazione della matrice fibrosa residua<\/td>\nQualsiasi separazione dei meccanismi \u2014 il colesterolo sierico \u00e8 sceso drasticamente, quindi l\u2019esposizione alle particelle non \u00e8 stata mantenuta costante<\/td>\n<\/tr>\n
    Harrison, Armstrong, Freiman e Heistad, 1987 6,7<\/sup><\/td>\nModello di regressione dei primati; anelli dell\u2019arteria iliaca nelle cavit\u00e0 degli organi \u2014 non coronarici<\/td>\nDieta di regressione<\/td>\nRilassamento massimo indotto dall\u2019acetilcolina 35 \u00b1 10% \u2192 77 \u00b1 9% (valore normale 72 \u00b1 8%); l\u2019area intimale \u00e8 diminuita di circa 60% (da 1,8 \u00b1 0,3 a 0,7 \u00b1 0,2 mm\u00b2), ma \u00e8 rimasta molte volte superiore al valore normale<\/td>\nConferma coronarica \u2014 il letto non \u00e8 coronarico; inoltre, non sono presenti misurazioni seriali negli intervalli di regressione<\/td>\n<\/tr>\n
    Williams, Anthony, Honor\u00e9, Clarkson e altri, 1995 5<\/sup><\/td>\n88 in postmenopausa chirurgica M. fascicularis<\/em>; gruppo di riferimento (autopsia) vs gruppo trattato<\/td>\nDieta aterogena per 24 mesi, seguita da 30 mesi di terapia ipolipemizzante \u00b1 ormoni<\/td>\nLe aree della sezione trasversale dell\u2019arteria e del lume erano circa il doppio rispetto a quelle del gruppo di controllo separato (confronto tra dati basali e autopsia); l\u2019area della placca non presentava differenze significative (P omnibus = 0,55); dilatazione indotta dall\u2019acetilcolina +22 \u00b1 4%<\/td>\nIndipendenza dall'ApoB \u2014 si \u00e8 verificato un aumento delle dimensioni durante<\/em> riduzione dei lipidi; inoltre, non si tratta di equivalenza della placca, n\u00e9 di misurazione all\u2019interno dell\u2019arteria, n\u00e9 di raddoppio del diametro<\/td>\n<\/tr>\n
    Anthony, Clarkson, Bullock & Wagner, 1997 77<\/sup><\/td>\nGiovane di sesso maschile M. fascicularis<\/em><\/td>\nStudio della durata di 14 mesi: caseina\/lattoalbumina vs soia integra (Soy+) vs soia privata degli isoflavoni (Soy\u2212)<\/td>\nSoy+ ha prodotto circa 90% in meno di aterosclerosi coronarica rispetto alla caseina e circa 50% in meno rispetto a Soy\u2212<\/td>\nUn effetto diretto sulla parete vascolare \u2014 Soy+ ha inoltre determinato una riduzione del colesterolo totale e del colesterolo LDL+VLDL e un aumento del colesterolo HDL, quindi due variabili hanno mostrato un andamento parallelo<\/td>\n<\/tr>\n
    Williams, Anthony e Herrington, 2001 79<\/sup><\/td>\nAterosclerotico, ovariectomizzato M. fascicularis<\/em><\/td>\nProteine della soia \u00b1 estradiolo<\/td>\nLa soia, da sola, non ha avuto alcun effetto sulla reattivit\u00e0 delle arterie coronarie; i benefici sono emersi solo in interazione con l'estradiolo<\/td>\nEventuali effetti indipendenti dei fitoestrogeni della soia sulla vasoreattivit\u00e0 coronarica<\/td>\n<\/tr>\n
    Wolfe et al., 1994; Rudel, Parks e Sawyer, 1995 27,28<\/sup><\/td>\nScimmie verdi africane<\/td>\nGrassi polinsaturi, monoinsaturi e saturi aterogenici<\/td>\nL'area intimale coronarica risulta nettamente inferiore in presenza di grassi polinsaturi a livelli di colesterolo LDL sostanzialmente comparabili \u2014 il che non equivale a un numero di particelle di ApoB o a un'esposizione equivalenti<\/td>\nIndipendenza dall\u2019ApoB \u2014 un livello uguale di LDL-C non equivale a un numero uguale di particelle, a un\u2019esposizione uguale ai residui o a un tempo di permanenza uguale; \u00e8 meglio interpretarlo come un effetto di interazione<\/td>\n<\/tr>\n
    Fincham et al., 1987 70<\/sup><\/td>\nScimmie vervet femmine<\/td>\n\u201cDieta \u201doccidentale\u201c seguita da una dieta \u201dprudente\u201d e realistica per l\u2019uomo<\/td>\nRegressione minima delle lesioni in stadio avanzato<\/td>\nI risultati di tale analisi di regressione sono generalizzabili alla malattia in stadio avanzato e consolidato<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    VLDL, lipoproteine a densit\u00e0 molto bassa; VSMC, cellule muscolari lisce vascolari. Valori riportati nelle pubblicazioni originali.<\/p>\n\n\n\n
    Cosa stabiliva l'articolo 3 \u2014 e cosa non stabiliva<\/strong><\/p>\n

    \u2714 Le abitudini alimentari mediterranee hanno ridotto l'incidenza di eventi cardiovascolari gravi negli studi randomizzati di prevenzione secondaria e primaria.<\/p>\n

    \u2714 Una riduzione farmacologica intensiva dei livelli di ApoB migliora sia il carico di placca che la composizione della placca; questi due aspetti non sono distinti tra farmaci e dieta.<\/p>\n

    \u2714 Gli studi angiografici storici sull\u2019alimentazione mostrano una relativa conservazione del calibro del lume rispetto al restringimento osservato nel gruppo di controllo, senza un allargamento medio convincente.<\/p>\n

    \u2714 Nell\u2019unico studio clinico randomizzato moderno, basato sull\u2019imaging coronarico, qui identificato, il carico totale di placca \u00e8 rimasto invariato e l\u2019endpoint relativo al diametro massimo del lume ha registrato un andamento sfavorevole.<\/p>\n

    \u2718 Nessuno studio ha messo a confronto l'esposizione all'ApoB nelle diverse strategie dietetiche e farmacologiche, pertanto non \u00e8 disponibile alcun confronto dei benefici per unit\u00e0 di ApoB.<\/p>\n

    \u2718 La discrepanza a livello di studio clinico tra la riduzione degli eventi e le differenze riportate nei livelli lipidici a digiuno non \u00e8 stata analizzata separatamente e non costituisce una stima del beneficio indipendente dall\u2019ApoB.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    4. Meccanismi, classificati in base alla relazione con l'esposizione all'ApoB<\/h3>\n

    Questa sezione si interroga su come le abitudini alimentari possano determinare gli effetti descritti nella sezione 3. Vengono esaminati nove possibili meccanismi, ciascuno dei quali viene classificato in uno dei tre livelli in base alla sua relazione con l\u2019esposizione all\u2019ApoB. Lo scopo \u00e8 quello di distinguere i meccanismi che agiscono attraverso il carico di particelle da quelli che modificano la risposta arteriosa a tale carico \u2014 e di chiarire che la maggior parte di essi rientra nella categoria intermedia.<\/em><\/p>\n

    L'applicazione della tassonomia di cui al \u00a71.2 ai meccanismi candidati chiarisce quali siano plausibilmente indipendenti dall'esposizione alle particelle e quali operino semplicemente al di fuori della portata di un profilo lipidico a digiuno. La maggior parte rientra nella fascia intermedia. La figura 8 illustra le quattro principali vie candidate con il grado di certezza associato a ciascuna di esse.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 8.<\/strong> Quattro possibili percorsi dal modello alimentare all\u2019esito coronarico: (1) riduzione dell\u2019esposizione all\u2019ApoB a digiuno e postprandiale; (2) alterazione della ritenzione delle particelle e degli effetti arteriosi per singola particella; (3) vie emodinamiche, endoteliali e infiammatorie; e (4) vie sperimentali specifiche per determinati alimenti, come il Neu5Gc, dimostrate solo nei modelli animali. Le vie sono classificate in base alla relazione con l\u2019esposizione all\u2019ApoB e contrassegnate da un livello di certezza. Solo la prima via \u00e8 stata accertata come fattore determinante delle alterazioni coronariche nell\u2019uomo. La via 2 \u00e8 importante dal punto di vista concettuale poich\u00e9 la malattia \u00e8 determinata da mantenuto<\/em> piuttosto che le particelle circolanti, pertanto l\u2019ApoB plasmatica \u00e8 un indicatore che la dieta pu\u00f2 modificare; la via 4 rappresenta la manipolazione dietetica controllata pi\u00f9 diretta di una via candidata diversa dall\u2019ApoB plasmatica, ma \u00e8 stata dimostrata solo in un modello animale.<\/p>\n

    4.1 L'esposizione alle particelle ricche di trigliceridi nel periodo postprandiale \u00e8 mediata dall'ApoB, mentre le risposte vascolari postprandiali sono pi\u00f9 ampie<\/h4>\n

    Questo punto viene menzionato per primo perch\u00e9 \u00e8 quello che pi\u00f9 spesso viene classificato erroneamente. Un singolo pasto ricco di grassi induce una disfunzione endoteliale transitoria, caratterizzata da un aumento degli acidi grassi liberi, da un incremento delle specie reattive dell\u2019ossigeno a livello endoteliale e da una riduzione misurabile della dilatazione mediata dal flusso.80<\/sup> Poich\u00e9 un profilo lipidico a digiuno non rileva nulla di tutto ci\u00f2, l\u2019effetto viene classificato come \u201coltre l\u2019ApoB\u201d. Si tratta di un errore di classificazione, sebbene richieda una distinzione che la terminologia abbreviata solitamente omette. I chilomicroni di grandi dimensioni e intatti, in genere, non penetrano in modo efficiente nell\u2019endotelio arterioso intatto.<\/strong> Raggiungono diverse centinaia di nanometri di diametro, mentre le lipoproteine contenenti ApoB, nel range studiato sperimentalmente fino a circa 70 nm, attraversano pi\u00f9 facilmente un endotelio intatto, con le particelle pi\u00f9 piccole che passano pi\u00f9 agevolmente rispetto a quelle pi\u00f9 grandi \u2014 un gradiente dimensionale piuttosto che una soglia fissa; dopo la lipolisi, i residui pi\u00f9 piccoli contenenti ApoB-48 rientrano nell\u2019intervallo dimensionale che consente loro di entrare nelle arterie.81<\/sup> Ci\u00f2 che entra \u00e8 il residuo di chilomicrone<\/strong>, che si formano quando la lipoproteina lipasi elimina i trigliceridi e riduce le dimensioni delle particelle \u2014 i residui isolati dal plasma umano presentano un diametro idrato medio di circa 31 nm, ben entro l\u2019intervallo di permeabilit\u00e0, e ciascuno di essi trasporta una singola copia di apoB-48.82<\/sup> C\u2019\u00e8 un dettaglio strutturale che merita di essere sottolineato, poich\u00e9 \u00e8 facile non tenerne conto: l\u2019apoB-48 corrisponde alla sequenza amino-terminale 48% dell\u2019apoB-100 e termina in prossimit\u00e0 del residuo 2152, quindi non contiene il sito B<\/strong> \u2014 la principale regione di legame con i proteoglicani dell\u2019apoB-100, corrispondente ai residui 3359\u20133369. I residui si legano quindi ai proteoglicani arteriosi attraverso un sito diverso dell\u2019apoB-48 e attraverso l\u2019apoE, e non attraverso il meccanismo che trattiene le LDL.83,84<\/sup><\/p>\n

    La soglia dimensionale non \u00e8 puramente teorica; un\u2019osservazione clinica la conferma. Familiare deficit di lipoproteina-lipasi<\/strong> viene spesso citato come esperimento naturale: nonostante l\u2019estrema chilomicronemia, l\u2019aterosclerosi precoce non \u00e8 una caratteristica dominante, il che \u00e8 coerente con il fatto che i chilomicroni intatti siano troppo grandi per attraversare efficacemente l\u2019endotelio arterioso. Tale osservazione \u00e8 tratta in questo contesto da una revisione meccanicistica piuttosto che da serie cliniche primarie e sostiene, pur non dimostrandola di per s\u00e9, l\u2019importanza delle dimensioni delle particelle e della formazione di residui.81<\/sup> La dimensione delle particelle \u00e8 un fattore determinante per la penetrazione, insieme alla concentrazione plasmatica, al tempo di permanenza, alla permeabilit\u00e0 endoteliale e alla ritenzione arteriosa. Due corollari sono rilevanti ai fini della discussione in corso. I residui che riescono a penetrare potrebbero uscire meno<\/strong> pi\u00f9 facilmente rispetto alle LDL, poich\u00e9 le loro dimensioni maggiori e il loro intrappolamento da parte dei componenti dell\u2019intima ne ostacolano l\u2019uscita; inoltre, ogni particella residua trasporta una quantit\u00e0 maggiore di colesterolo rispetto a una particella LDL.81<\/sup> Una dieta che riduce il numero dei residui, il loro tempo di permanenza o il loro flusso arterioso \u00e8 quindi efficace all'interno di<\/strong> il modello ApoB \u2014 che le misurazioni a digiuno semplicemente non riescono a rilevare. Gli esperimenti sui pasti acuti non dovrebbero tuttavia essere sopravvalutati: essi dimostrano una compromissione della dilatazione mediata dal flusso dopo un pasto specifico, ma non hanno misurato l\u2019esposizione all\u2019apoB-48 n\u00e9 l\u2019hanno testata come mediatore. L\u2019esposizione postprandiale al residuo \u00e8 una possibile via mediata dall\u2019ApoB, non una via dimostrata.<\/p>\n

    Due precisazioni aiutano a mettere le cose nella giusta prospettiva. I chilomicroni e i loro residui sono un piccola minoranza di particelle di ApoB in circolazione<\/strong>, e un carico elevato modifica tale proporzione in misura molto minore di quanto suggerisca l'intuizione. Le dimensioni del pool in condizioni di equilibrio negli uomini sani sono approssimativamente 17 mg di apoB-48 ricco di trigliceridi contro 273 mg di VLDL apoB-100 e 3.325 mg di LDL apoB-100<\/strong>; tenendo conto della massa inferiore dell\u2019apoB-48, le particelle intestinali rappresentano un ordine di grandezza pari a 1% del numero totale di particelle di ApoB<\/strong>. Queste stime di entit\u00e0 complessiva non misurano il flusso cumulativo di particelle n\u00e9 la loro penetrazione nelle arterie, e il contributo relativo potrebbe variare in modo sostanziale in caso di insulino-resistenza, diabete e ipertrigliceridemia.85<\/sup> Anche al picco postprandiale, le particelle di apoB-48 non hanno superato i 20% delle particelle di ApoB all'interno della frazione ricca di trigliceridi<\/em>, che a sua volta rappresenta una piccola parte del totale.86<\/sup> Il calcolo dipende dal denominatore: il pool di LDL \u00e8 ampio e si rinnova lentamente (tasso catabolico frazionario \u22480,27 pool\/giorno), quindi un aumento transitorio di un pool intestinale piccolo e a ricambio rapido incide in misura minima sul rapporto.85<\/sup><\/p>\n

    Ci\u00f2 comporta una conseguenza che va in direzione opposta a quanto ci si aspetterebbe a prima vista. In termini di numero di particelle \u2014 e, in molti studi, in termini di massa delle lipoproteine ricche di trigliceridi \u2014 il pool residuo postprandiale \u00e8 costituito prevalentemente da particelle epatiche di apoB-100 piuttosto che da particelle intestinali di apoB-48.<\/strong> Il loro contributo relativo al trasporto del colesterolo nelle arterie \u00e8 meno chiaramente dimostrato. I chilomicroni competono con le VLDL epatiche per la stessa capacit\u00e0 della lipoproteina-lipasi, pertanto un carico di grassi ritarda l\u2019idrolisi delle VLDL e provoca Si verificano accumuli di residui di VLDL apoB-100<\/strong>, con la maggior parte dell'aumento postprandiale dei trigliceridi attribuibile ai residui delle dimensioni delle VLDL piuttosto che ai residui dei chilomicroni.86,87<\/sup> Il fegato aumenta inoltre la produzione di VLDL in risposta all\u2019assunzione di cibo e all\u2019afflusso di residui di chilomicroni, aggravando l\u2019effetto.87<\/sup> Negli studi qui citati, un carico di grassi ha aumentato l\u2019esposizione ai residui principalmente ostruendo la via epatica, non inondando la circolazione con particelle intestinali.<\/p>\n

    Sarebbe tuttavia un errore interpretare ci\u00f2 come una critica alla percentuale di grassi nella dieta in quanto tale, poich\u00e9 alcune diete a basso contenuto di grassi e ad alto contenuto di carboidrati possono inoltre aumentare l'esposizione alle lipoproteine ricche di trigliceridi a causa di una ridotta clearance<\/strong>. In uno studio crossover controllato, una dieta a basso contenuto di grassi e ad alto contenuto di carboidrati ha determinato un aumento dei trigliceridi pari a 60% e una riduzione della clearance dei trigliceridi VLDL pari a 37%, con nessuna variazione significativa nei tassi di secrezione di VLDL-apoB o di trigliceridi VLDL<\/strong> \u2014 l\u2019aumento era dovuto a una ridotta eliminazione, non a una sovrapproduzione di particelle.88<\/sup> I ricercatori hanno attribuito la ridotta clearance alla stessa competizione tra VLDL e residui di chilomicroni per la capacit\u00e0 lipolitica, e le concentrazioni di apoB-48 a digiuno erano elevato<\/strong> nel gruppo a basso contenuto di grassi nei partecipanti affetti da ipertrigliceridemia.88<\/sup> Il meccanismo che viene attivato in modo acuto da un carico di grassi pu\u00f2 quindi essere attivato in modo cronico dal suo apparente opposto.<\/p>\n

    Due aspetti di quello studio sono pi\u00f9 significativi del titolo stesso. La dieta era alimenti integrali e ricchi di fibre<\/strong>, e ha ridotto la clearance anzich\u00e9 aumentare la produzione \u2014 mentre le precedenti diete di ricerca a basso contenuto di grassi e ad alto contenuto di carboidrati, somministrate in forma liquida o ricche di mono- e disaccaridi, aumentavano invece la produzione di trigliceridi.88<\/sup> I risultati suggeriscono che la forma dei carboidrati e la matrice alimentare possano modificare in modo significativo la risposta, piuttosto che sia la percentuale di carboidrati da sola a determinarla; si tratta di un\u2019inferenza trasversale tra studi, non di una mediazione verificata. Si tratta dell\u2019espressione postprandiale di un tema ricorrente nel \u00a73.7: le percentuali di macronutrienti sono una descrizione inadeguata di un modello alimentare, e la qualit\u00e0 degli alimenti all\u2019interno di una fascia di macronutrienti pu\u00f2 avere maggiore importanza rispetto alla fascia stessa. Una dieta non diventa aterogena o protettiva solo in base alla sua frazione di grassi. L\u2019esposizione postprandiale modifica, anzich\u00e9 sostituire, la spiegazione standard basata sul colesterolo, e le particelle che determinano la maggior parte di tale modifica continuano a trasportare l\u2019apoB-100. Inoltre, la letteratura sui pasti acuti supporta un deterioramento transitorio dopo un particolare pasto ad alto contenuto di grassi, non una catena dimostrata che va dai ripetuti cali postprandiali al rimodellamento coronarico cronico.80<\/sup> Un profilo ematico a digiuno prevede il prelievo di sangue nell\u2019ora metabolica pi\u00f9 tranquilla della giornata, mentre chi consuma tre pasti abbondanti pu\u00f2 trascorrere una parte consistente della giornata in uno stato postprandiale che un campione a digiuno non \u00e8 in grado di caratterizzare. \u201cOltre il colesterolo LDL a digiuno\u201d e \u201coltre l\u2019ApoB\u201d sono quindi affermazioni diverse: un argomento a favore della misurazione dell\u2019ApoB postprandiale e cumulativa, non a favore dell\u2019abbandono del quadro di riferimento.<\/p>\n

    La letteratura relativa ai pasti ad alto contenuto calorico dovrebbe inoltre essere classificata come \u2019plausibilit\u00e0 meccanicistica\u201d piuttosto che come \u201cmediazione cronica accertata\u201d. Lo studio di Vogel e colleghi conferma l\u2019insorgenza di un deterioramento transitorio dopo un pasto particolarmente ricco di grassi.80<\/sup> Ci\u00f2 non dimostra di per s\u00e9 che siano stati esclusivamente i grassi saturi a causare la risposta, che tre pasti di questo tipo provochino una disfunzione endoteliale continua per l\u2019intera giornata, che i grassi insaturi di origine vegetale o i carboidrati complessi la eliminino invariabilmente, n\u00e9 che la risposta acuta alla FMD sia predittiva di un rimodellamento coronarico cronico.<\/p>\n

    4.2 Ossido nitrico endoteliale e tono vasomotorio: parzialmente indipendenti<\/h4>\n

    La disfunzione endoteliale \u00e8 una manifestazione funzionale precoce della malattia vascolare e il meccanismo in grado, in modo pi\u00f9 diretto, di alterare il calibro del lume misurato senza modificare la massa della placca.6<\/sup> Le diete a prevalenza vegetale forniscono diversi componenti che, secondo quanto ipotizzato, influenzano la disponibilit\u00e0 di ossido nitrico, sebbene gli studi qui esaminati non abbiano individuato con precisione quali composti mediano tale effetto. Studi randomizzati sull\u2019alimentazione hanno riportato un miglioramento della dilatazione mediata dal flusso in presenza di alimenti specifici e di interventi basati sulla dieta mediterranea.21<\/sup> Un'alimentazione arricchita con noci ha migliorato la funzione endoteliale nei soggetti ipercolesterolemici, mentre l'intervento basato sulla dieta mediterranea ha migliorato i parametri endoteliali e infiammatori.21,89<\/sup><\/p>\n

    Il tono vasomotorio acuto \u00e8 il principale fattore che potrebbe influenzare in modo acuto il calibro del lume misurato, il quale non richiede una variazione concomitante della concentrazione plasmatica di ApoB<\/strong>, poich\u00e9 \u00e8 in grado di modificare il calibro in pochi minuti senza richiedere un\u2019immediata variazione della concentrazione plasmatica delle lipoproteine. La sua importanza, tuttavia, non va sopravvalutata. La vasodilatazione modifica il calibro in modo modesto e transitorio; da sola non pu\u00f2 spiegare differenze angiografiche significative o persistenti come quelle osservate nel corso di anni di follow-up. Laddove si verifichi un cambiamento geometrico duraturo, \u00e8 pi\u00f9 corretto considerare il tono come un fattore che agisce in sinergia con il rimodellamento della matrice e il fenotipo della muscolatura liscia, piuttosto che come un loro sostituto; inoltre, la componente cronica \u2014 il recupero della funzione endoteliale man mano che lo stress indotto dai lipidi si attenua \u2014 \u00e8 meglio classificata come mediata dall\u2019ApoB su una scala temporale diversa. Il corollario pratico, trattato nel \u00a76.1, \u00e8 che il tono distorce l\u2019area del lume come endpoint di uno studio clinico.<\/p>\n

    4.3 Infiammazione: una via a valle con evidenze randomizzate relative all\u2019esito indipendenti dalla riduzione del colesterolo LDL<\/h4>\n

    In questa sezione l\u2019infiammazione era stata precedentemente classificata come prevalentemente legata all\u2019interazione con l\u2019ApoB, sulla base del ragionamento secondo cui la maggior parte dell\u2019infiammazione aterosclerotica \u00e8 innescata da particelle trattenute. Tale ragionamento \u00e8 valido nei suoi limiti, ma sottovaluta l\u2019importanza di questa via, poich\u00e9 l\u2019infiammazione \u00e8 il meccanismo candidato pi\u00f9 evidente in questa revisione, con prove provenienti da studi randomizzati sull\u2019uomo che dimostrano che la sua modulazione riduce gli eventi senza abbassare in modo significativo il livello misurato di LDL-C.<\/p>\n

    Lo studio CANTOS ha assegnato in modo randomizzato 10.061 pazienti post-infarto con hsCRP \u22652 mg\/L, di cui oltre 93% erano in terapia ipolipemizzante al basale, al trattamento con canakinumab, un anticorpo monoclonale contro l\u2019interleuchina-1\u03b2, oppure al placebo.12<\/sup> La dose da 150 mg ha ridotto la hsCRP di 37% e ha ridotto l'incidenza di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte cardiovascolare del 15% (P = 0,021)<\/strong>, con nessuna riduzione, di alcun tipo, del colesterolo LDL o del colesterolo HDL<\/strong>.12<\/sup> Da un'analisi secondaria \u00e8 emerso che la riduzione degli eventi era correlata all'entit\u00e0 della riduzione ottenuta dei livelli di hsCRP: i pazienti che hanno registrato la maggiore riduzione dei livelli di hsCRP hanno ottenuto i benefici maggiori, mentre quelli con una risposta minima della CRP hanno ottenuto benefici minimi.90<\/sup> Poich\u00e9 il livello di hsCRP raggiunto \u00e8 una variabile post-randomizzazione, questa associazione conferma il raggiungimento degli obiettivi terapeutici, ma non costituisce di per s\u00e9 una stima di mediazione randomizzata. Due studi successivi sulla colchicina \u2014 COLCOT, condotto su pazienti con infarto miocardico, e LoDoCo2, condotto su pazienti con malattia coronarica cronica \u2014 hanno fornito ulteriori prove del fatto che la terapia antinfiammatoria pu\u00f2 ridurre gli eventi cardiovascolari senza un\u2019azione ipolipemizzante intenzionale.91,92<\/sup><\/p>\n

    Il significato ai fini della presente revisione \u00e8 specifico. L\u2019infiammazione rappresenta quindi una via cardiovascolare la cui efficacia \u00e8 stata dimostrata a livello interventistico, sebbene non sia ancora stato dimostrato se la modulazione dietetica dei biomarcatori infiammatori determini un beneficio clinico; si tratta di un meccanismo attraverso il quale una modulazione mirata a valle pu\u00f2 ridurre gli eventi cardiovascolari senza abbassare in modo significativo il colesterolo LDL<\/strong>. Ci\u00f2 non significa che la sua origine sia indipendente dall\u2019ApoB: le particelle trattenute rimangono uno dei principali fattori scatenanti a monte, e i pazienti trattati con CANTOS presentavano un\u2019infiammazione residua persistente nonostante<\/em> terapia con statine. Ci\u00f2 che emerge \u00e8 che la risposta infiammatoria a valle \u00e8 modificabile in modo indipendente e che modificarla influisce sugli esiti.<\/p>\n

    Le abitudini alimentari possono modificare i biomarcatori infiammatori circolanti e l\u2019attivazione delle cellule immunitarie, sebbene in misura meno consistente di quanto spesso si affermi. L\u2019intervento basato sulla dieta mediterranea ha ridotto l\u2019attivazione delle cellule immunitarie circolanti, diminuendo l\u2019espressione dei recettori CD49d e CD40 sui monociti, nonch\u00e9 i livelli di interleuchina-6, delle molecole di adesione solubili e della proteina C-reattiva.22,89<\/sup> In questi studi condotti sull\u2019uomo non \u00e8 stato possibile individuare le vie di segnalazione intracellulari responsabili di tali cambiamenti. L\u2019approccio basato sul profilo alimentare ha consentito di ottenere riduzioni sia del colesterolo LDL che della proteina C-reattiva simili a quelle ottenute con la lovastatina.65<\/sup><\/p>\n

    Il controesempio \u00e8 rilevante e non va ignorato. Nella sperimentazione alimentare sull\u2019HeFH completamente controllata \u2014 50 adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente, studiati dopo la sospensione, secondo il protocollo, dei farmaci ipolipemizzanti \u2014 solo 8% non erano stati trattati in precedenza; 22% erano in monoterapia con statine, 46% in terapia con statine pi\u00f9 ezetimibe e 24% in terapia mirata alla PCSK9, randomizzati a quattro settimane ciascuno di una dieta a base di alimenti vegetali integrali e a una dieta americana standard nell\u2019ambito di un regime alimentare isocalorico e completamente controllato con un periodo di washout da due a quattro settimane (NCT05181553) \u2014 la dieta a base vegetale ha prodotto nessun effetto sulla proteina C-reattiva<\/strong> rispetto alla dieta americana standard, nonostante una riduzione del colesterolo LDL pari a 17,91 TP9T \u2014 probabilmente perch\u00e9 il valore basale della CRP era normale e l\u2019intervento \u00e8 durato quattro settimane, ma ci\u00f2 ci ricorda che il beneficio antinfiammatorio non \u00e8 n\u00e9 automatico n\u00e9 uniforme.64<\/sup> La letteratura suggerisce che alcuni interventi dietetici possano ridurre i biomarcatori infiammatori, con effetti che variano a seconda del carico infiammatorio iniziale, della durata dell\u2019intervento e dei cibi che vengono sostituiti.<\/p>\n

    Ci\u00f2 conferisce alla domanda centrale dell\u2019articolo una formulazione pi\u00f9 precisa. Se una modulazione mirata dell\u2019infiammazione a valle pu\u00f2 ridurre gli eventi senza abbassare il colesterolo LDL, come ha dimostrato lo studio CANTOS, e se le abitudini alimentari riducono i marcatori infiammatori (studi Mediterranean e Portfolio), allora la discrepanza descrittiva a livello di studio identificata nel paragrafo 3.1.4 trova nell\u2019infiammazione una spiegazione biologicamente plausibile: l\u2019inibizione mirata dell\u2019infiammazione a valle riduce gli eventi, e alcuni interventi dietetici alterano i biomarcatori infiammatori. Il nesso causale tra la variazione dei biomarcatori indotta dalla dieta e la riduzione degli eventi non \u00e8 stato dimostrato. Si tratta di una posizione notevolmente pi\u00f9 solida rispetto all\u2019argomento geometrico, e non dipende da alcun endpoint di imaging. Ci\u00f2 che rimane da verificare \u00e8 la mediazione stessa: nessun studio ha dimostrato che una riduzione indotta dalla dieta dell\u2019hsCRP o dell\u2019IL-6 produca una corrispondente riduzione degli eventi.<\/p>\n

    Una precisazione riguardo alla via ossidativa. Secondo un\u2019affermazione ampiamente diffusa, una particella di ApoB trattenuta deve<\/em> deve subire una modificazione ossidativa prima di poter indurre la formazione di cellule schiumose. Le lipoproteine trattenute subiscono diverse modificazioni \u2014 ossidazione, aggregazione e rimodellamento enzimatico \u2014 che amplificano la segnalazione infiammatoria e l\u2019assorbimento cellulare; anche la macropinocitosi delle LDL native potrebbe contribuire a questo processo.15<\/sup> L\u2019ossidazione \u00e8 un importante fattore amplificatore, non un passaggio obbligatorio. I composti antiossidanti e polifenolici di origine vegetale possono influenzare la segnalazione ossidativa nei sistemi sperimentali e potrebbero ridurre l\u2019ossidazione delle LDL o l\u2019attivazione endoteliale. Non \u00e8 ancora stato stabilito se tali effetti influenzino in modo significativo gli esiti coronarici nell\u2019uomo.22<\/sup><\/p>\n

    4.4 Composizione delle lipoproteine e entit\u00e0 del danno causato da ciascuna particella<\/h4>\n

    Gli esperimenti condotti sulle scimmie verdi africane hanno evidenziato una correlazione tra le malattie coronariche e l\u2019arricchimento di oleato di colesterolo e i modelli di secrezione epatica di esteri di colesterolo; l\u2019arricchimento di acidi grassi monoinsaturi non ha dimostrato un effetto protettivo equivalente a quello degli acidi grassi polinsaturi a livelli di colesterolo LDL sostanzialmente comparabili.27,28<\/sup> Se due individui con ApoB identica presentano particelle con diversi livelli di aterogenicit\u00e0, si tratta di un fenomeno reale e clinicamente rilevante \u2014 ed \u00e8 proprio Che interagisce con l'ApoB<\/strong>, non indipendente dall\u2019ApoB. La distinzione non \u00e8 puramente teorica: un effetto di interazione suggerisce che la dieta e la terapia ipolipemizzante dovrebbero essere complementari, mentre un effetto indipendente suggerisce che la dieta dovrebbe mantenere appieno i propri benefici a qualsiasi livello di ApoB raggiunto.<\/p>\n

    4.5 L\u2019asse microbioma intestinale\u2013TMAO: un marcatore il cui ruolo causale non \u00e8 ancora stato chiarito \u2014 studio esplorativo: nessuna mediazione coronarica dimostrata nell\u2019uomo<\/h4>\n

    I precursori alimentari della produzione microbica di trimetilammina includono la L-carnitina, la colina e la fosfatidilcolina, la cui abbondanza e le cui principali fonti alimentari differiscono: la carne rossa \u00e8 particolarmente ricca di L-carnitina, le uova di fosfatidilcolina, mentre sia gli alimenti di origine animale che quelli vegetali forniscono colina; il pesce, inoltre, pu\u00f2 apportare TMAO gi\u00e0 preformato. Il microbiota intestinale che esprime complessi TMA-liasi scinde questi composti in trimetilammina, che viene ossidata a livello epatico in N-ossido di trimetilammina (TMAO).23,24<\/sup> Nei modelli sperimentali, il TMAO induce una sovraregolazione dei recettori scavenger dei macrofagi, compromette il trasporto inverso del colesterolo e aumenta l\u2019iperreattivit\u00e0 piastrinica e il rischio di trombosi.23,24,93<\/sup> Il TMAO plasmatico \u00e8 associato a gravi eventi cardiovascolari avversi, e i vegani sottoposti a un test con carnitina producono una quantit\u00e0 di TMAO nettamente inferiore rispetto agli onnivori, il che indica che la comunit\u00e0 microbica stessa \u00e8 influenzata dalla dieta.24,94<\/sup><\/p>\n

    \u00c8 necessario distinguere due casi. Il percorso \u00e8 il seguente: non necessariamente mediata dalla concentrazione plasmatica di ApoB<\/strong> \u2014 nella conversione da TMA a TMAO non \u00e8 presente alcuna lipoproteina intermedia. Tuttavia, definire tale processo \u201cstrutturalmente indipendente\u201d sarebbe un\u2019esagerazione, poich\u00e9 \u00e8 stato dimostrato che il TMAO influisce sul metabolismo degli acidi biliari e del colesterolo, sulla funzionalit\u00e0 renale, sulla segnalazione endoteliale, sull\u2019infiammazione e sulla trombosi, e queste reti interagiscono tra loro. Ma nell\u2019uomo causalit\u00e0<\/strong> rimane da chiarire: la funzionalit\u00e0 renale \u00e8 un fattore centrale piuttosto che secondario, poich\u00e9 il TMAO viene eliminato in misura sostanziale attraverso i reni e l\u2019adeguamento in base alla funzionalit\u00e0 renale spesso attenua le associazioni; Fornitura di pesce e frutti di mare preformati con TMAO<\/strong>, il che complica l\u2019interpretazione, dato che le abitudini alimentari ricche di pesce sono generalmente associate a un rischio inferiore; i risultati della randomizzazione mendeliana sono stati incoerenti; inoltre, un\u2019analisi di cinque coorti prospettiche olandesi, comprendenti 7.834 partecipanti, ha rilevato un\u2019associazione tra la colina plasmatica e le malattie cardiovascolari (HR 1,17, 95% CI 1,07\u20131,28), ma non il TMAO, con la randomizzazione mendeliana che, analogamente, non ha fornito risultati a sostegno di tale associazione.95\u201397<\/sup> Tale analisi ha inoltre individuato il consumo di pesce come il principale fattore alimentare responsabile dei livelli di TMAO nel sangue.97<\/sup> Al 31 luglio 2026, in base ai criteri di ricerca indicati, non \u00e8 stato individuato alcun studio idoneo che abbia verificato se la riduzione selettiva del TMAO riduca la placca coronarica o gli eventi coronarici; tale assenza non costituisce tuttavia prova dell\u2019assenza di un effetto. La posizione appropriata \u00e8 quindi suggestivo<\/em> che la dieta altera la via metabolica TMA\/TMAO e limitato<\/em> che la riduzione del TMAO determina un beneficio clinico nell'uomo. Sulla base delle prove attualmente disponibili, il TMAO circolante pu\u00f2 essere meglio descritto come un metabolita associato al rischio, influenzato dall'alimentazione, dalla composizione del microbioma e dalla funzionalit\u00e0 renale, il cui contributo causale indipendente rimane da chiarire<\/strong>, e non dovrebbe avere lo stesso peso dei percorsi che prevedono un supporto interventistico. Il paragrafo 4.8 descrive un meccanismo immunitario di origine alimentare con supporto diretto e controllato in un modello animale.<\/p>\n

    4.6 Rimodellamento della matrice, pressione arteriosa e geometria vascolare<\/h4>\n

    Quando l\u2019afflusso di particelle diminuisce e l\u2019infiammazione si attenua, la parete si riorganizza: il ricambio della matrice si orienta verso la deposizione di collagene e la formazione di una calotta fibrosa pi\u00f9 spessa, sebbene le fasi molecolari siano dedotte dalla patologia della regressione piuttosto che misurate in questi esperimenti.26,74<\/sup> Una possibile risposta geometrica consiste nel mantenimento o nell\u2019ampliamento dell\u2019area del vaso, sebbene possa verificarsi anche un rimodellamento minimo o costrittivo, in grado di preservare o ripristinare il calibro del flusso mentre nella parete rimane una placca stabilizzata.5,25<\/sup> L\u2019associazione osservata nello studio DIRECT-Carotid tra la riduzione della pressione arteriosa e la regressione della parete vascolare rimanda a fattori emodinamici e alla biologia della matrice piuttosto che alla semplice analisi dei lipidi, sebbene l\u2019associazione non equivalga a una mediazione.49<\/sup><\/p>\n

    I dati clinici randomizzati sull\u2019uomo, coerenti con un meccanismo di azione sulla pressione arteriosa \u2014 ricavati da un sottogruppo retrospettivo con lesioni minime, con aggiustamento post-randomizzazione e in assenza di misurazione dell\u2019ApoB \u2014 provengono da una fonte inaspettata: uno studio sul nicardipina, un calcio-antagonista, condotto su 383 pazienti affetti da malattia coronarica.98<\/sup> Il farmaco non ha avuto alcun effetto sulle lesioni gi\u00e0 presenti. Tuttavia, tra i 217 pazienti con lesioni minime (stenosi \u226420%) al basale, si \u00e8 verificata una progressione in 12% dei pazienti trattati rispetto a 24% dei controlli (P = 0,035) e in 7,3% rispetto a 14,2% delle lesioni (P = 0,039) in base al criterio pi\u00f9 conservativo del diametro minimo (diminuzione \u22650,4 mm; Tabella 8 del rapporto principale)<\/strong>; in base al criterio alternativo di stenosi \u226510%, i dati erano rispettivamente 15% contro 27% di pazienti (P = 0,046) e 9,0% contro 16,3% di lesioni (P = 0,038). Il colesterolo totale non ha subito variazioni significative in nessuno dei due gruppi. Nella regressione logistica stepwise, la pressione sistolica basale (P = 0,04) e la sua variazione nei primi sei mesi (P = 0,002) hanno predetto la progressione \u2014 e una volta inserite queste variabili, l'effetto della nicardipina in s\u00e9 ha perso rilevanza<\/strong> (P = 0,188), il che ha portato i ricercatori a concludere che la riduzione della pressione arteriosa potrebbe spiegare tale beneficio.98<\/sup> Poich\u00e9 la variazione della pressione sistolica \u00e8 una variabile successiva alla randomizzazione, l\u2019attenuazione del coefficiente del trattamento avvalora, ma non dimostra, la mediazione.<\/p>\n

    Si tratta di un intervento non lipidico che modifica il comportamento delle lesioni coronariche, condotto con un disegno randomizzato, con un\u2019analisi interna che indica uno specifico mediatore emodinamico. Poich\u00e9 l\u2019esposizione a LDL-C e ApoB non era appaiata e l\u2019analisi del sottogruppo delle lesioni minime era retrospettiva, ci\u00f2 supporta \u2014 ma non stabilisce \u2014 un percorso emodinamico non mediato da variazioni della concentrazione plasmatica di ApoB. Inoltre, non si tratta di uno studio dietetico e l\u2019effetto era limitato alle lesioni in fase iniziale. Tuttavia, se la dieta abbassa la pressione arteriosa \u2014 e lo studio controllato sull\u2019alimentazione nell\u2019ipercolesterolemia familiare ha rilevato una riduzione di circa 2 mmHg64<\/sup> \u2014 ci\u00f2 fornisce prove cliniche insolite, ottenute in modo randomizzato, che collegano un intervento emodinamico al comportamento angiografico della lesione,98<\/sup> sebbene rimanga basato sui sottogruppi e indiretto. Suggerisce inoltre in quali casi sarebbe pi\u00f9 facile rilevare un effetto alimentare: lesioni in fase iniziale, non quelle gi\u00e0 consolidate<\/strong>, in linea con i risultati relativi alle scimmie vervet, secondo cui la prevenzione \u00e8 pi\u00f9 efficace della cura.70<\/sup><\/p>\n

    Un confronto che talvolta viene fatto \u2014 tra l\u2019aumento della calcificazione della placca associato alle statine99<\/sup> e la riduzione, attraverso la dieta, della placca ricca di lipidi \u2014 non \u00e8 valida, poich\u00e9 mette a confronto studi non correlati tra loro, con popolazioni, modalit\u00e0 di imaging e definizioni compositive diverse; inoltre, lo studio DISCO-CT non ha riportato alcuna differenza tra i gruppi per quanto riguarda il calcio denso e non ha individuato placche a bassa attenuazione inferiori a 30 HU.10<\/sup><\/p>\n

    4.7 Ritenzione, modifica e limiti di una misurazione della concentrazione<\/h4>\n

    Un concetto fondamentale \u00e8 alla base di gran parte di questa sezione e merita di essere sottolineato fin da subito, poich\u00e9 determina in che misura gli effetti dell\u2019alimentazione possano effettivamente influire. L\u2019aterosclerosi \u00e8 causata dalle particelle di ApoB trattenuto e modificato nella parete arteriosa<\/strong>, e non dalle particelle che circolano nel plasma.15,16<\/sup> L'ApoB plasmatica \u00e8 un indicatore della carica di particelle circolanti che determina la ritenzione \u2014 un indicatore eccellente, motivo per cui permette di prevedere la malattia in modo cos\u00ec affidabile \u2014 ma non costituisce una misura diretta delle particelle trattenute. Due persone con livelli plasmatici di ApoB identici non presentano necessariamente una ritenzione identica.<\/p>\n

    Un punto strutturale chiarisce cosa viene effettivamente mantenuto. Il la frazione proteica svolge la funzione di legame<\/strong>: i residui di arginina e lisina con carica positiva presenti nel sito B dell\u2019apoB-100 interagiscono ionicamente con le catene di glicosaminoglicani con carica negativa dei proteoglicani intimali, e la sostituzione di tali residui con residui neutri impedisce il legame con i proteoglicani.84<\/sup> Il il colesterolo \u00e8 il carico<\/strong> \u2014 il materiale che si accumula, viene assorbito dai macrofagi e determina la formazione delle cellule schiumose. Sia la capacit\u00e0 di ritenzione che il carico lipidico aterogenico sono fondamentali per la classica via di risposta alla ritenzione: le particelle che non possono essere trattenute hanno una probabilit\u00e0 molto minore di dare origine a un accumulo intimale, mentre la ritenzione di particelle che trasportano lipidi aterogenici favorisce la formazione delle cellule schiumose.<\/p>\n

    L'esperimento decisivo ha permesso di distinguere le due funzioni. I topi transgenici che esprimono LDL umano ricombinante con una mutazione puntiforme che preserva il legame con il recettore LDL ma compromette il legame con i proteoglicani hanno mostrato inizio ritardato<\/strong> dell'aterosclerosi in presenza di una dieta aterogena.84,100<\/sup> Il risultato \u00e8 pi\u00f9 istruttivo di quanto lo sarebbe stata una prevenzione totale: nel corso di 40 settimane quei topi hanno finito per raggiungere lo stesso carico lesionale dei controlli, indicando che il legame diretto tra apoB e proteoglicani \u00e8 il avvio<\/strong> fase piuttosto che l'intero meccanismo, con un collegamento indiretto da parte della lipoproteina lipasi e altre interazioni con la matrice che subentrano in seguito. L'interazione diretta tra apoB e proteoglicani costituisce uno dei principali meccanismi di innesco in questo modello, mentre interazioni alternative con la matrice possono compensare in parte tale effetto nel corso del tempo.<\/p>\n

    I dati sperimentali suggeriscono che lo stato endoteliale, la composizione della matrice extracellulare, la composizione delle lipoproteine, l\u2019aggregazione e le interazioni con i proteoglicani possano modificare la ritenzione arteriosa a una data concentrazione plasmatica di ApoB.15,100<\/sup> Non \u00e8 stato ancora accertato se un determinato modello alimentare modifichi in modo significativo questo processo negli esseri umani viventi. Se l\u2019alimentazione influisce sul numero di particelle circolanti che diventano particelle trattenute, allora I livelli plasmatici di ApoB non corrispondono all\u2019esposizione arteriosa<\/strong>, e l'effetto risulta invisibile alla misurazione che definisce il confronto.<\/p>\n

    Secondo la tassonomia del \u00a71.2 si tratta di effetti legati all\u2019interazione con l\u2019ApoB, e vale la pena precisare che ci\u00f2 non costituisce una svalutazione. Ipoteticamente, una riduzione sostanziale della ritenzione arteriosa a livelli plasmatici fissi di ApoB potrebbe ridurre l\u2019esposizione arteriosa effettiva alle particelle, sebbene la sua entit\u00e0, linearit\u00e0 ed equivalenza alla riduzione della concentrazione delle particelle in circolazione siano sconosciute. Definire tale effetto \u201cnon indipendente dall\u2019ApoB\u201d \u00e8 accurato dal punto di vista del meccanismo, ma potenzialmente fuorviante riguardo all\u2019entit\u00e0. Il motivo per cui il manoscritto continua a classificarli in questo modo \u00e8 di natura probatoria piuttosto che concettuale: la ritenzione arteriosa diretta non \u00e8 attualmente misurabile negli studi di intervento di routine su soggetti umani viventi, pertanto tale affermazione non pu\u00f2 essere verificata al momento, ma solo argomentata.<\/p>\n

    4.8 Neu5Gc e xenosialite alimentare: un fattore che non modifica l\u2019ApoB plasmatica, dimostrato nei topi \u2014 studio esplorativo: prove solo su animali<\/h4>\n

    Un meccanismo specifico degli alimenti di origine animale trova conferma diretta in un modello murino umanizzato \u2014 prove provenienti esclusivamente dagli animali, senza dati provenienti da studi interventistici sull\u2019uomo \u2014 e viene raramente menzionato nelle revisioni scientifiche in ambito cardiovascolare. Gli esseri umani hanno perso la capacit\u00e0 di sintetizzare l\u2019acido sialico Acido N-glicolilneuraminico (Neu5Gc)<\/strong> attraverso la pseudogenizzazione del CMAH<\/em> gene apparso tra i due e i tre milioni di anni fa, pur conservando la capacit\u00e0 di assumerlo attraverso l\u2019alimentazione \u2014 la carne rossa ne \u00e8 di gran lunga la fonte pi\u00f9 ricca.101,102<\/sup> Il Neu5Gc di origine alimentare pu\u00f2 essere incorporato a livello metabolico nei glicoconiugati umani, dove pu\u00f2 essere riconosciuto dagli anticorpi anti-Neu5Gc circolanti, dando origine al fenomeno ipotizzato xenosialite<\/strong> percorso.101<\/sup><\/p>\n

    Il test sperimentale si adatta in modo particolarmente bene alla domanda posta in questa rassegna. Kawanishi e colleghi hanno allevato Cmah<\/em>- topi con deficit di \u2014 geneticamente simili all\u2019uomo sotto questo aspetto \u2014 su un LDLR<\/em>- hanno eliminato il gene di fondo e li hanno alimentati con diete ad alto contenuto di grassi, studiate principalmente per differire nella composizione dell'acido sialico.102<\/sup> I topi con deficit di Cmah simile a quello umano, sottoposti a una dieta ricca di grassi e priva di acido sialico, hanno sviluppato un\u2019aterosclerosi circa 1,9 volte superiore rispetto ai controlli wild-type per Cmah, e i topi con deficit di Cmah immunizzati per generare anticorpi anti-Neu5Gc simili a quelli umani hanno sviluppato un'aterosclerosi circa 2,4 volte maggiore con una dieta ricca di Neu5Gc rispetto a una dieta ricca di Neu5Ac o priva di acido sialico.<\/p>\n

    Il punto sta proprio nella progettazione. Le diete erano state concepite per mantenere simili il carico di grassi, l\u2019apporto calorico e l\u2019iperlipidemia genetica, variando principalmente la composizione dell\u2019acido sialico. Uno studio di follow-up ha rilevato che una dieta ricca di grassi priva di Neu5Gc, oppure con un eccesso di Neu5Ac pari a cinque volte il normale, attenuava o preveniva il fenotipo accelerato.103<\/sup> Questa manipolazione alimentare ha attenuato o prevenuto l\u2019aterogenesi accelerata nel modello murino, senza che tale effetto potesse essere spiegato dalle differenze rilevate nelle lipoproteine plasmatiche. Non \u00e8 stata dimostrata una regressione della placca gi\u00e0 formata.<\/p>\n

    Il percorso pu\u00f2 essere descritto al meglio come un Modificatore alimentare non a base di plasma-ApoB dimostrato nei topi<\/strong>, non come meccanismo consolidato indipendente dall\u2019ApoB nell\u2019uomo. Gli esperimenti non hanno richiesto una variazione delle lipoproteine misurate, ma l\u2019aterosclerosi \u00e8 stata indotta in condizioni di iperlipidemia grave LDLR<\/em>-sfondo \"knockout\" \u2014 ci\u00f2 che \u00e8 stato dimostrato, quindi, \u00e8 un acceleratore che agisce in presenza di un\u2019elevata esposizione all\u2019ApoB. Tutti i dati sull\u2019aterosclerosi provengono da studi sui topi; negli esseri umani il titolo e la specificit\u00e0 degli anticorpi anti-Neu5Gc variano notevolmente e nessuno studio sull\u2019uomo ha verificato se la riduzione dell\u2019assunzione di Neu5Gc alteri la placca.<\/p>\n

    Ci\u00f2 influisce comunque sulla struttura dello studio descritta al \u00a76.1: se parte dell\u2019effetto vascolare della carne rossa fosse mediato dalla xenosialite, uno studio che uniformasse i livelli di ApoB tra un braccio con dieta a base di carne e uno a prevalenza vegetale non metterebbe comunque a confronto elementi simili, e il titolo degli anticorpi anti-Neu5Gc \u00e8 una covariata misurabile che una sperimentazione di questo tipo potrebbe rilevare.<\/p>\n

    4.9 Efficacia delle diete multicomponenti<\/h4>\n

    Le diete complete che combinano fibre viscose, steroli vegetali, proteine vegetali, frutta secca, polifenoli e un carico glicemico ridotto hanno dimostrato, nell\u2019ambito dello studio Portfolio, che la loro combinazione produce effetti di entit\u00e0 quasi farmacologica sul colesterolo LDL e sulla proteina C-reattiva.65<\/sup> Ci\u00f2 viene correttamente descritto come efficacia alimentare multicomponente<\/strong> oppure un effetto combinato del portafoglio alimentare. Non dovrebbe essere descritto come matrice alimentare sinergia<\/em>: lo studio non ha utilizzato un disegno fattoriale in grado di distinguere gli effetti sinergici da quelli semplicemente additivi delle singole componenti. Il supporto meccanicistico alla direzione dell\u2019effetto \u00e8 ragionevole: lo studio alimentare sull\u2019HeFH ha rilevato che la dieta a base vegetale produceva un profilo dei biomarcatori degli steroli coerente con un ridotto assorbimento frazionario del colesterolo e una sintesi compensatoria, con il rapporto lathosterolo\/colestanol che aumentava del 15,8% \u2014 una risposta fisiologica che si sovrappone all\u2019effetto dell\u2019ezetimibe, ma non ne stabilisce l\u2019identit\u00e0.64<\/sup><\/p>\n

    Tabella 9.<\/strong> Meccanismi candidati classificati in base alla relazione con l'esposizione all'ApoB.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Meccanismo<\/strong><\/td>\nClassificazione<\/strong><\/td>\nFondamenti e avvertenza principale<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    Riduzione del numero di particelle di ApoB a digiuno<\/td>\nmediato dall'ApoB<\/td>\nForte; magnitudo inferiore a quanto spesso affermato (\u224810\u201318%)11,64<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Variazione dell'esposizione alle particelle di ApoB ricche di trigliceridi nel periodo postprandiale<\/td>\nmediato dall'ApoB<\/td>\nParticelle contenenti ApoB-48; non rilevate dai test di routine a digiuno, ma non al di fuori del quadro di riferimento dell\u2019ApoB80<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Riduzione delle modificazioni ossidative ed enzimatiche delle particelle trattenute<\/td>\nChe interagisce con l'ApoB<\/td>\nModifica l'effetto per particella; l'ossidazione funge da amplificatore, non da filtro obbligatorio15<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Soppressione della segnalazione infiammatoria (asse IL-1\u03b2 \/ IL-6 \/ CRP)<\/td>\nInterazione con l\u2019ApoB a monte; modificabile in modo indipendente a valle<\/td>\nLa prova randomizzata pi\u00f9 solida che la modifica mirata della via a valle possa ridurre gli eventi senza abbassare il colesterolo LDL. Lo studio CANTOS ha ridotto gli eventi 15% tramite il blocco dell\u2019IL-1\u03b2 senza variazioni del colesterolo LDL; il beneficio \u00e8 stato monitorato in base al raggiungimento dell\u2019hsCRP (un\u2019analisi dei biomarcatori raggiunti a sostegno del raggiungimento degli obiettivi, non una stima randomizzata della mediazione); gli studi sulla colchicina hanno fornito ulteriori prove a sostegno. Sono stati riportati effetti della dieta sulla CRP e sui biomarcatori correlati, ma questi risultati sono eterogenei e si sono rivelati nulli nello studio controllato sull\u2019alimentazione relativo all\u2019HeFH12,22,64,90\u201392<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Aterogenicit\u00e0 legata alla composizione delle lipoproteine (determinata dagli acidi grassi)<\/td>\nChe interagisce con l'ApoB<\/td>\nI dati relativi ai primati presentavano livelli comparabili di LDL-C; il numero di particelle e il tempo di permanenza non erano allineati27,28<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Rimodellamento della matrice e variazioni della geometria dei vasi<\/td>\nIn gran parte mediata dall\u2019ApoB, con fattori modificatori che interagiscono con essa<\/td>\nIn un esperimento condotto sui primati \u00e8 stato osservato un allargamento verso l\u2019esterno durante la riduzione dei lipidi, ma ci\u00f2 non costituisce la conseguenza geometrica inevitabile della stabilizzazione della matrice; sono possibili anche la conservazione, il rimodellamento costrittivo e l\u2019eterogeneit\u00e0 regionale. Il rimodellamento segue la ridotta ritenzione delle particelle ed \u00e8 stato dimostrato solo durante<\/em> riduzione dei lipidi: la mediazione \u00e8 quindi il valore predefinito; la pressione arteriosa, il ricambio della matrice e il fenotipo della muscolatura liscia potrebbero modificarne l\u2019entit\u00e05,25<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Tono vasomotorio acuto e segnalazione dell'NO endoteliale<\/td>\nPotrebbe non essere mediato dalla concentrazione plasmatica di ApoB<\/td>\nConsente di modificare il calibro misurato in pochi minuti senza l\u2019uso di una lipoproteina come intermedio \u2014 e, di conseguenza, contamina i punti finali del lume6,21<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Riduzione della pressione arteriosa<\/td>\nPotrebbe non essere mediato dalla concentrazione plasmatica di ApoB<\/td>\nDati clinici randomizzati sull\u2019uomo coerenti con un contributo emodinamico, ma indiretti, basati su sottogruppi e non derivanti da un test di mediazione formale: in uno studio randomizzato sui calcio-antagonisti, in assenza di variazioni del colesterolo, la progressione delle lesioni coronariche minime \u00e8 diminuita (12% contro 24% di pazienti) e l\u2019effetto del trattamento ha perso significativit\u00e0 dopo l\u2019aggiustamento per la pressione sistolica98<\/sup>; STARS ha mantenuto un termine relativo alla pressione arteriosa accanto a LDL\/HDL36<\/sup>; correlato alla regressione della parete carotidea nello studio DIRECT49<\/sup>. Potrebbe comunque influire in parte sulla qualit\u00e0 complessiva dell'alimentazione<\/td>\n<\/tr>\n
    Via metabolica del TMA\/TMAO nella flora microbica intestinale<\/td>\nNon necessariamente mediato dall'ApoB plasmatica; nesso causale non chiarito<\/td>\nLa clearance renale introduce un fattore di confondimento nelle associazioni; il pesce apporta TMAO gi\u00e0 formato; randomizzazione mendeliana incoerente; un\u2019analisi su cinque coorti ha rilevato che la colina plasmatica (HR 1,17, IC 95% 1,07\u20131,28), ma non il TMAO, era associata alle malattie cardiovascolari in cinque coorti olandesi; il pesce \u00e8 la principale fonte alimentare di TMAO; nessun studio interventistico23,24,95\u201397<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Riduzione della ritenzione o modifica delle particelle a concentrazione plasmatica costante<\/td>\nChe interagisce con l\u2019ApoB (ma potenzialmente di grandi dimensioni)<\/td>\nLa malattia \u00e8 causata da mantenuto<\/em> particelle; l\u2019ApoB plasmatica \u00e8 un indicatore della ritenzione. La ritenzione arteriosa diretta non \u00e8 attualmente misurabile negli studi di intervento di routine condotti su soggetti viventi; l\u2019effetto alimentare ipotizzato \u00e8 dedotto piuttosto che verificato direttamente15,16<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Xenosialite da Neu5Gc (acido sialico presente nella carne rossa)<\/td>\nModificatore dell'ApoB non plasmatico; solo nei topi<\/td>\nLe diete concepite principalmente per differire nella composizione di acido sialico hanno determinato differenze di circa 2,4 volte nell'aterosclerosi in Cmah<\/em>-carente LDLR<\/em>- topi knockout; la sostituzione con Neu5Ac ha attenuato il fenotipo. Un acceleratore su uno sfondo iperlipidemico; nessun dato sulle placche umane102,103<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Cosa stabiliva l'articolo 4 \u2014 e cosa non stabiliva<\/strong><\/p>\n

    \u2714 Le abitudini alimentari agiscono contemporaneamente su diversi meccanismi: ApoB a digiuno e postprandiale, pressione arteriosa, peso corporeo, glicemia, infiammazione, funzione endoteliale e biologia della matrice arteriosa.<\/p>\n

    \u2714 L'esposizione postprandiale \u00e8 reale e un campione prelevato a digiuno non ne \u00e8 indicativo \u2014 sebbene la frazione residua postprandiale predominante sia l'apoB-100, non l'apoB-48.<\/p>\n

    \u2714 La modifica mirata di almeno una via infiammatoria a valle pu\u00f2 ridurre gli eventi senza abbassare il livello misurato di LDL-C, dimostrando che il rischio cardiovascolare pu\u00f2 essere modificato attraverso un obiettivo terapeutico diverso dalla contemporanea riduzione dei lipidi.<\/p>\n

    \u2718 La maggior parte dei meccanismi collocati nel livello intermedio interagiscono con l\u2019ApoB piuttosto che essere indipendenti dall\u2019ApoB; l\u2019interazione \u00e8 un\u2019affermazione meno forte rispetto all\u2019indipendenza.<\/p>\n

    \u2718 Nessuno dei meccanismi qui esaminati ha dimostrato di contribuire in misura quantificabile all\u2019effetto di un evento alimentare. La variazione dei biomarcatori non costituisce una mediazione dimostrata.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    5. Valutazione delle prove<\/h3>\n

    In questa sezione ogni affermazione principale viene valutata due volte: una volta per l\u2019effetto complessivo del modello alimentare e una volta per la prova della sua indipendenza dall\u2019esposizione all\u2019ApoB. Queste due valutazioni divergono sistematicamente, ed \u00e8 proprio questa divergenza il punto centrale. I descrittori sono caratterizzazioni narrative assegnate dagli autori, non valutazioni formali di certezza.<\/em><\/p>\n

    Descrittori utilizzati di seguito: strong<\/strong> \u2014 diversi studi randomizzati con endpoint diretti e risultati coerenti; suggestivo<\/strong> \u2014 evidenze provenienti da studi randomizzati o ben controllati che presentano fattori di confondimento significativi, indirettezza o imprecisione; limitato<\/strong> \u2014 studi pochi, di portata limitata, datati o non controllati, oppure basati esclusivamente su endpoint surrogati; che genera ipotesi<\/strong> \u2014 plausibilit\u00e0 meccanicistica o risultati isolati privi di un disegno di studio di conferma; e effetto insufficiente \/ nessun effetto dimostrato<\/strong> \u2014 non \u00e8 stato individuato alcuno studio idoneo, oppure \u00e8 stato ottenuto un risultato nullo per l\u2019endpoint in questione nell\u2019unico studio idoneo che lo ha misurato. Ogni affermazione viene valutata separatamente in base all\u2019effetto complessivo e all\u2019indipendenza dall\u2019esposizione all\u2019ApoB. A strong<\/strong> Il punteggio indica la confidenza nella direzione di un effetto medio, non che ogni intervento rientrante in quella categoria produca una risposta clinicamente significativa; la direzione pu\u00f2 essere coerente, mentre l\u2019entit\u00e0 e la definizione dell\u2019intervento rimangono eterogenee.<\/p>\n

    Tabella 10. Caratterizzazione narrativa assegnata dagli autori \u2014 non GRADE \u2014 che distingue l\u2019effetto totale dall\u2019indipendenza meccanicistica.<\/strong> Si tratta di valutazioni strutturate dall\u2019autore e applicate da un unico revisore; non si tratta n\u00e9 di valutazioni GRADE n\u00e9 di una griglia di valutazione convalidata. Le definizioni operative sono riportate nei Dati supplementari S1.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Affermazione<\/strong><\/td>\nCaratterizzazione delle prove narrative \u2014 effetto complessivo<\/strong><\/td>\nConclusione sull\u2019indipendenza dall\u2019ApoB<\/strong><\/td>\nBase<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    La riduzione dell'esposizione all'ApoB \u00e8 uno dei principali fattori che determinano l'arresto e la regressione<\/td>\nForte<\/td>\nNon applicabile<\/td>\nStudi genetici, di randomizzazione mendeliana e di imaging seriale multiplo14,15,20<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Le diete a prevalenza vegetale riducono il colesterolo LDL<\/td>\nForte<\/td>\nNon applicabile<\/td>\nDati randomizzati aggregati e alimentazione controllata; dimensione dell\u2019effetto \u224810\u201318%11,64<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Le diete a prevalenza vegetale riducono i livelli di ApoB<\/td>\nSuggestivo<\/td>\nNon applicabile<\/td>\nSono stati pochi gli studi che hanno misurato l\u2019ApoB \u2014 sei nell\u2019analisi aggregata \u2014 con un\u2019eterogeneit\u00e0 sostanziale; pertanto, \u00e8 stata assegnata la categoria pi\u00f9 conservativa11,64<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    I programmi intensivi e multicomponenti incentrati sullo stile di vita attenuano la progressione angiografica<\/td>\nLimitato<\/td>\nNon dimostrato<\/td>\nStudi clinici di piccole dimensioni, datati, con gruppi di controllo e basati sul QCA, con somministrazione concomitante di farmaci8,9,36,53<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    La dieta da sola attenua la progressione coronarica angiografica<\/td>\nLimitato<\/td>\nNon dimostrato<\/td>\nDati limitati provenienti da uno studio di intervento non randomizzato condotto a Leida e dati provenienti dallo studio randomizzato relativi al braccio STARS, incentrato esclusivamente sulla dieta; endpoint storici della QCA, caratterizzazione incompleta dell\u2019ApoB e replicabilit\u00e0 limitata36,59<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Una modulazione mirata dell'infiammazione a valle riduce gli eventi senza abbassare il colesterolo LDL<\/td>\nForte<\/td>\nNon dimostrato \u2014 non \u00e8 esclusa la ritenzione dell\u2019ApoB a monte<\/td>\nCANTOS, COLCOT e LoDoCo2 hanno ridotto gli eventi senza indurre una riduzione dei lipidi12,91,92<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    La dieta modifica i biomarcatori infiammatori<\/td>\nSuggestivo<\/td>\nNon applicabile<\/td>\nStudi clinici randomizzati sull\u2019alimentazione riportano variazioni dei biomarcatori; nessun cambiamento nell\u2019alimentazione controllata nei pazienti affetti da HeFH22,64<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    La riduzione dell'infiammazione indotta dalla dieta determina una diminuzione degli eventi<\/td>\nGenerazione di ipotesi<\/td>\nNon testato<\/td>\nLe diete riducono i livelli di CRP\/IL-6 in modo non uniforme; nessuna analisi di mediazione collega i due fattori22,64<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    La dieta migliora la funzione endoteliale<\/td>\nSuggestivo<\/td>\nNon dimostrato<\/td>\nStudi meccanicistici randomizzati, di breve durata e basati su surrogati21,80,89<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Prove scientifiche moderne, basate su studi randomizzati con CCTA, a sostegno dell\u2019allargamento del lume coronarico<\/td>\nEffetto insufficiente \/ nessun effetto dimostrato<\/td>\nNon applicabile<\/td>\nIl diametro massimo del lume misurato con DISCO-CT \u00e8 diminuito nel braccio di intervento (\u22123,11 TP9T vs +2,41 TP9T, P nominale tra i gruppi = 0,025); il carico placcarico totale \u00e8 rimasto invariato; il meccanismo di rimodellamento non \u00e8 stato misurato10<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Dati storici della QCA a sostegno della conservazione relativa del lume<\/td>\nLimitato<\/td>\nNon dimostrato<\/td>\nLifestyle Heart, STARS e SCRIP hanno dimostrato una conservazione rispetto al restringimento del gruppo di controllo piuttosto che un allargamento netto8,36,56<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    La geometria del lume pu\u00f2 migliorare senza una riduzione significativa dell\u2019area della placca<\/td>\nSuggestivo<\/td>\nNon testato<\/td>\nRisultati indicativi nei primati ma non dimostrati nell\u2019uomo: istomorfometria trasversale nei primati durante la terapia ipolipemizzante, senza confronto con un gruppo di controllo con esposizione corrispondente5<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    La funzione endoteliale pu\u00f2 normalizzarsi prima che la struttura arteriosa torni alla normalit\u00e0<\/td>\nSuggestivo<\/td>\nNon testato<\/td>\nDimostrato in un modello iliaco di primate \u2014 l\u2019area intimale \u00e8 diminuita di circa 60%, pur rimanendo ben al di sopra dei valori normali \u2014 e non confermato nelle arterie coronarie umane6,7<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Le diete mediterranee riducono gli eventi cardiovascolari rispetto ai gruppi di controllo sottoposti a test<\/td>\nForte<\/td>\nNon dimostrato<\/td>\nDati randomizzati sui risultati provenienti dagli studi PREDIMED e CORDIOPREV, con importanti limitazioni relative all\u2019assegnazione, ai gruppi di confronto e alla mediazione2,3<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    I modelli mediterranei rallentano la progressione delle patologie carotidee rilevate mediante imaging<\/td>\nSuggestivo<\/td>\nNon dimostrato<\/td>\nLa valutazione si basa principalmente sui dati dello studio PREDIMED: lo studio PREDIMED-Navarra ha dato risultati complessivamente nulli, con risultati favorevoli nei sottogruppi, mentre uno studio secondario pi\u00f9 esteso del PREDIMED ha riportato benefici specifici per segmento. L\u2019analisi carotidea dello studio CORDIOPREV non viene qui utilizzata in modo quantitativo, poich\u00e9 la sua interpretazione dovrebbe seguire la correzione pubblicata. La variazione carotidea non si trasferisce direttamente alla variazione coronarica46\u201348,52<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    I modelli mediterranei migliorano la visualizzazione delle placche coronariche<\/td>\nEffetto insufficiente \/ nessun effetto dimostrato<\/td>\nNon applicabile<\/td>\nNon \u00e8 stato individuato alcun studio clinico idoneo sull\u2019imaging coronarico10<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Una dieta e uno stile di vita rigorosi riducono il carico totale di placca coronarica, in aggiunta a una terapia medica ottimale<\/td>\nEffetto insufficiente \/ nessun effetto dimostrato<\/td>\nNon dimostrato<\/td>\nLa differenza percentuale nel volume dell'ateroma misurata con DISCO-CT era nulla (+1,0 contro +1,1 punti percentuali, P = 0,851)10<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Una dieta e uno stile di vita intensivi modificano alcuni componenti della placca, in aggiunta a una terapia medica ottimale<\/td>\nGenerazione di ipotesi<\/td>\nNon dimostrato<\/td>\nUn risultato borderline relativo alla placca non calcificata in uno studio con endpoint multipli10<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    La soppressione del TMAO determina benefici clinici nell'uomo<\/td>\nGenerazione di ipotesi<\/td>\nNon testato \u2014 non riducibile all\u2019ApoB plasmatica; nesso causale non chiarito<\/td>\nEsistono prove meccanicistiche e su modelli animali sostanziali, ma le prove causali nell\u2019uomo rimangono irrisolte; tuttavia, la clearance renale confonde le associazioni, il pesce fornisce TMAO gi\u00e0 formato, la randomizzazione mendeliana \u00e8 incoerente e un\u2019analisi su cinque coorti ha rilevato che la colina plasmatica (HR 1,17, IC 95% 1,07\u20131,28) ma non il TMAO, associata alle malattie cardiovascolari in cinque coorti olandesi23,24,95,97<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Le diete a prevalenza vegetale ampliano il lume coronarico oltre quanto ottenuto con la riduzione dell\u2019ApoB<\/td>\nEffetto insufficiente \/ nessun effetto dimostrato<\/td>\nNon testato<\/td>\nNon \u00e8 stato individuato alcun studio moderno di imaging coronarico relativo a una dieta ben caratterizzata e prevalentemente a base vegetale8,9<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    La dieta apporta maggiori benefici alle pareti vascolari per ogni unit\u00e0 di ApoB ridotta rispetto alla terapia farmacologica<\/td>\nEffetto insufficiente \/ nessun effetto dimostrato<\/td>\nNon dimostrato<\/td>\nGli studi esistenti utilizzano definizioni di regressione non comparabili e non consentono di ottenere una stima valida trasversale tra gli studi (\u00a73.6)<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    5.1 Fattori di confondimento ricorrenti<\/h4>\n

    Cinque fattori di confondimento ricorrono e, nel loro insieme, limitano il grado di certezza ottenibile. Pacchetti lifestyle<\/strong>: l'attivit\u00e0 fisica, la perdita di peso, la gestione dello stress e la cessazione del fumo hanno accompagnato il cambiamento delle abitudini alimentari nei programmi Ornish, Heidelberg e SCRIP.53,56,58<\/sup> Contaminazione farmacologica in entrambe le direzioni<\/strong>: il gruppo di Esselstyn \u00e8 stato trattato con farmaci ipolipemizzanti, mentre nei studi successivi il gruppo di controllo ha ricevuto sempre pi\u00f9 spesso statine, con un conseguente bias verso il risultato nullo.8,9<\/sup> Mancata segnalazione dell'ApoB<\/strong> negli studi clinici precedenti all\u2019introduzione della misurazione di routine delle apolipoproteine, il che impedisce il confronto fondamentale.9,36<\/sup> L'analisi a livello di lesione anzich\u00e9 a livello di paziente in diversi studi angiografici, che considera le lesioni multiple correlate presenti in un paziente come osservazioni indipendenti.<\/strong> Eterogeneit\u00e0 degli endpoint<\/strong>: la percentuale di stenosi del diametro, il diametro minimo del lume, la larghezza media assoluta del segmento, la percentuale di volume dell\u2019ateroma, il volume della placca non calcificata e lo spessore intima-media carotideo non sono intercambiabili, e raggrupparli darebbe luogo a una falsa precisione.<\/p>\n

    6. Discussione<\/h3>\n

    Questa sezione si interroga su cosa si possa dedurre dai dati precedenti e specifica quali studi clinici potrebbero chiarire ci\u00f2 che questi non riescono a chiarire. Espone il modello operativo, illustra due diversi disegni sperimentali con due diversi stimandi e identifica i requisiti analitici senza i quali nessuno dei due sarebbe in grado di rispondere alla domanda.<\/em><\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 9A.<\/strong> Catena di evidenze farmacologiche. Ciascun anello della catena \u00e8 supportato da evidenze provenienti da studi randomizzati: la riduzione intensiva dei livelli di ApoB riduce il carico di placca e ne migliora la composizione, oltre a ridurre, indipendentemente da ci\u00f2, gli eventi cardiovascolari avversi maggiori.1,17\u201320,31,32<\/sup> Lo stile della linea indica il livello di evidenza associato a ciascun collegamento, non la dimensione dell'effetto<\/strong>. Il diagramma non sostiene in alcun modo che le variazioni della placca misurate siano all\u2019origine della riduzione degli eventi; la percentuale di volume dell\u2019ateroma non \u00e8 un endpoint surrogato convalidato.34,35<\/sup><\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 9B.<\/strong> Prove scientifiche relative all\u2019alimentazione e meccanismi di mediazione non chiariti. Ogni collegamento \u00e8 contrassegnato dalla direzione della variazione riportata e classificato in base alla forza delle prove relative a tale collegamento, non in base all\u2019entit\u00e0 dell\u2019effetto. Ogni riquadro indica quale direzione \u00e8 favorevole; Il calibro in lumen \u00e8 indicato di per s\u00e9 come ambivalente dal punto di vista direzionale<\/strong>, poich\u00e9 pu\u00f2 allargarsi a causa del rimodellamento espansivo man mano che la placca cresce, oppure restringersi a causa del rimodellamento restrittivo man mano che la placca regredisce. Il legame tra la riduzione dei lipidi alimentari e il carico di placca \u00e8 marcato non dimostrato<\/em>, e Al 31 luglio 2026 non \u00e8 stato individuato alcun studio clinico completato e idoneo sull\u2019imaging coronarico con un modello a predominanza vegetale, in base ai criteri indicati<\/strong>. La linea spessa che corre sotto il diagramma indica esito clinico accertato, mediazione non misurata<\/strong>: Gli studi condotti nell'area mediterranea hanno riportato un minor numero di eventi, e non \u00e8 stato dimostrato che alcun asse arterioso misurato abbia tale effetto. I link non funzionanti indicano che i dati non sono stati misurati o non sono stati dimostrati, non che siano assenti. I collegamenti mostrati sono supportati dai riferimenti citati nel corpo del testo: rif. 2\u20134 (riduzione degli eventi grazie alla dieta), 11 e 64 (riduzione dei livelli di LDL-C e ApoB grazie alla dieta), 8, 9, 36, 53, 56 e 58\u201360 (endpoint angiografici storici), 10 e 57 (imaging coronarico moderno), 12 e 90\u201392 (via infiammatoria), 21 e 89 (funzione endoteliale) e 49 e 98 (pressione arteriosa). Questo diagramma non \u00e8 un grafico causale n\u00e9 un modello di mediazione convalidato; riassume quali collegamenti sono stati esaminati e con quale livello di evidenza, e non formula ipotesi identificative formali.<\/p>\n

    L\u2019interpretazione pi\u00f9 plausibile di questa letteratura \u00e8 quella di un modello operativo a pi\u00f9 livelli, in cui i modelli alimentari riducono l\u2019esposizione all\u2019ApoB a digiuno e postprandiale e possono anche modificare la risposta vascolare al carico di particelle che rimane. Ci\u00f2 che le prove scientifiche attualmente non supportano \u00e8 l\u2019affermazione, pi\u00f9 forte e pi\u00f9 frequentemente avanzata, secondo cui la dieta agisce sulla parete vascolare in modo indipendente<\/em> di ApoB, oppure che garantisca un maggiore rimodellamento, una maggiore stabilit\u00e0 o una maggiore perfusione per unit\u00e0 di ApoB ridotta rispetto alla farmacoterapia.<\/p>\n

    Il carico di placca rimane la misura quantitativa basata sull\u2019imaging seriale pi\u00f9 consolidata per valutare la modificazione della malattia aterosclerotica a questo scopo, sebbene la percentuale di volume dell\u2019ateroma non sia stata convalidata come indicatore surrogato per gli esiti clinici oggettivi;34,35<\/sup> Le osservazioni geometriche qui esaminate sono fonte di ipotesi e potrebbero rappresentare un aspetto complementare della biologia vascolare piuttosto che un bersaglio terapeutico alternativo. Detto questo, i risultati che rendono interessante approfondire questa ricerca ruotano attorno alla geometria e alla funzione vascolare, oltre che al carico di placca: le aree della sezione trasversale arteriosa e luminale erano circa il doppio rispetto a quelle di un gruppo di controllo separato (autopsia al basale), senza una differenza statisticamente significativa nell\u2019area della placca nei macachi; il rilassamento endoteliale si \u00e8 normalizzato mentre l\u2019area intimale \u00e8 diminuita di circa il 60% ma \u00e8 rimasta ben al di sopra della norma; il diametro minimo del lume \u00e8 stato preservato laddove nei controlli si era ristretto e la perfusione \u00e8 migliorata oltre i cambiamenti visibili a livello della lesione.5,6,8,58<\/sup> Ciascuno di essi \u00e8 associato a un effetto alimentare sulla geometria, sul tono o sul fenotipo della placca che le misurazioni del volume della placca non sono in grado di rilevare in modo adeguato.<\/p>\n

    Ma ciascuno di essi ammette anche una spiegazione mediata dall\u2019ApoB, e il quadro nel suo complesso \u00e8 in parte un artefatto della storia delle misurazioni: gli studi dietetici hanno misurato preferenzialmente la funzione, la perfusione e le dimensioni del lume; gli studi farmacologici hanno misurato preferenzialmente il volume e la composizione. Un ambito in cui solo uno studio ha effettuato misurazioni non pu\u00f2 sostenere l\u2019affermazione su quale intervento sia migliore in tale ambito. Le osservazioni geometriche e funzionali sono sufficientemente stimolanti da giustificare una verifica diretta, ma non costituiscono un effetto coerente e replicabile, e non sono mai state esaminate in un confronto dietetico randomizzato con misurazioni ripetute dell\u2019ApoB e terapia di base standardizzata.<\/p>\n

    \u00c8 stato tentato un esercizio esplorativo di fattibilit\u00e0 a livello di studio clinico, che per\u00f2 si \u00e8 rivelato incapace di verificare l\u2019ipotesi in modo affidabile. Le definizioni di regressione angiografica, popolazioni, metodi di imaging e periodi di trattamento differivano sistematicamente, e lo stesso approccio non \u00e8 riuscito a riprodurre la ben consolidata relazione tra LDL e placca all\u2019interno dello studio. L\u2019esercizio dimostra quindi perch\u00e9 gli studi esistenti non siano in grado di stimare un effetto aggiuntivo della dieta; esso non conferma n\u00e9 confuta tale effetto e rafforza la necessit\u00e0 di uno studio randomizzato con terapia di base standardizzata, misurazioni ripetute dell\u2019ApoB e analisi meccanicistiche prestabilite (\u00a76.1).<\/p>\n

    C\u2019\u00e8 un\u2019ulteriore debolezza strutturale che merita di essere sottolineata anzich\u00e9 essere ignorata: l\u2019ipotesi geometrica si basa in modo sproporzionato su un unico esperimento condotto sui primati.5<\/sup> Si tratta di uno studio ben condotto, condotto su una specie la cui patologia coronarica \u00e8 molto simile alla nostra, e rimane la dimostrazione pi\u00f9 chiara attualmente disponibile del fatto che il calibro arterioso e l\u2019area della placca possano variare in modo discordante e non siano necessariamente correlati. Si tratta inoltre di uno studio trasversale, non replicato, condotto durante una terapia ipolipemizzante, su animali in postmenopausa indotta chirurgicamente. Dovrebbe essere interpretato come il elemento fondamentale di un'ipotesi piuttosto che la dimostrazione di una conclusione<\/strong>. La replica di questo esperimento \u2014 con misurazioni seriali all\u2019interno dell\u2019arteria, un\u2019esposizione alle particelle omologata tra i diversi gruppi alimentari e tecniche moderne di imaging composizionale equivalenti all\u2019IVUS o all\u2019OCT \u2014 diventerebbe immediatamente una delle massime priorit\u00e0 in questo campo e consentirebbe di approfondire la questione ben oltre quanto qualsiasi rianalisi degli studi clinici sull\u2019uomo qui esaminati.<\/p>\n

    Tabella 11.<\/strong> Risposte dirette alle domande che hanno dato origine alla presente revisione.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Domanda<\/strong><\/td>\nRisposta supportata dalle prove attualmente disponibili<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    L'aterosclerosi gi\u00e0 insorta nei primati pu\u00f2 regredire dopo la sospensione di una dieta aterogena?<\/td>\nS\u00ec. Diversi modelli su primati mostrano una regressione dopo la sospensione o la modifica della dieta aterogena, accompagnata da una significativa riduzione dei lipidi plasmatici; tali studi non distinguono tra la composizione alimentare e la ridotta esposizione alle lipoproteine.5,26,72<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    La geometria del lume pu\u00f2 migliorare anche se l\u2019area della placca non diminuisce in modo significativo?<\/td>\nDa uno studio trasversale comparativo condotto sui primati \u00e8 emerso che, dopo la terapia ipolipemizzante, l\u2019area dei vasi e quella del lume risultavano circa il doppio rispetto a quelle di un gruppo di riferimento separato, senza tuttavia riscontrarsi una differenza statisticamente significativa nell\u2019area della placca; mancano tuttavia conferme successive.5<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Tale effetto era indipendente dalla riduzione dei livelli lipidici?<\/td>\nSconosciuto. \u00c8 successo durante<\/em> riduzione dei lipidi plasmatici, senza un gruppo di controllo con esposizione comparabile.5<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    La funzione endoteliale pu\u00f2 normalizzarsi prima che la struttura arteriosa torni alla normalit\u00e0?<\/td>\nIn un modello iliaco di primate, il rilassamento endoteliale \u00e8 tornato alla normalit\u00e0, mentre l'area intimale \u00e8 diminuita di circa 60%, pur rimanendo ben al di sopra dei valori normali; non \u00e8 stata stabilita una tempistica seriale.6<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Gli esperimenti sui primati incentrati su specifici nutrienti consentono di isolare gli effetti diretti sulla parete vascolare?<\/td>\nNo. Negli esperimenti sulla soia, anche le lipoproteine differivano tra i gruppi; negli esperimenti sulla qualit\u00e0 dei grassi, l\u2019ApoB non \u00e8 mai stata allineata.27,28,77<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Gli studi clinici iniziali sull\u2019uomo dimostrano che gli interventi incentrati sull\u2019alimentazione apportano benefici a livello coronarico?<\/td>\nDiversi studi clinici storici su scala ridotta hanno riportato una progressione angiografica attenuata o il mantenimento delle misure del lume, sebbene gli interventi fossero eterogenei, spesso combinati tra loro e influenzati dall\u2019uso di farmaci.8,36,53,56<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Qualcuno di loro ha mostrato il lumen? allargamento<\/em>?<\/td>\nNon in modo convincente. La dieta Ornish ha mantenuto l\u2019MLD (+0,001 mm); la dieta STARS da sola ha determinato una stasi (+0,003 mm); il +0,08 mm della dieta di Esselstyn non era significativo.8,9,36<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    DISCO-CT mostra una regressione incrementale della placca?<\/td>\nNon per quanto riguarda il carico totale: il PAV era nullo (P = 0,851) e il diametro massimo del lume \u00e8 diminuito nel gruppo sottoposto a dieta (P tra i gruppi = 0,025). Si \u00e8 osservata una maggiore riduzione della placca non calcificata definita in senso lato (P = 0,045).10<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Le prove provenienti dal Mediterraneo sono pi\u00f9 solide rispetto a quelle moderne derivanti dall'imaging coronarico basato su un regime alimentare prevalentemente vegetale?<\/td>\nS\u00ec, sostanzialmente. Non \u00e8 chiaro se ci\u00f2 rifletta differenze biologiche o la distribuzione degli investimenti nella ricerca.2,3,48<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    La dieta offre risultati migliori rispetto alla terapia farmacologica intensiva volta a ridurre i livelli di ApoB in qualche ambito di imaging?<\/td>\nNon dimostrato; gli studi HUYGENS e PACMAN-AMI dimostrano che i farmaci migliorano sia la composizione che il volume31,32<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    \u00c8 possibile risolvere la questione confrontando gli studi clinici esistenti?<\/td>\nNo. Le definizioni di regressione, i metodi di imaging, le popolazioni e i periodi di trattamento sono troppo eterogenei per consentire un confronto valido a livello di studio (\u00a73.6).<\/td>\n<\/tr>\n
    Qual \u00e8 la lacuna pi\u00f9 grande in termini di prove?<\/td>\nL'assenza di uno studio randomizzato di imaging coronarico che metta direttamente a confronto modelli alimentari ben caratterizzati in presenza di una terapia di base standardizzata, con misurazioni ripetute dell'ApoB, tecniche moderne di imaging della composizione della placca e analisi di mediazione prestabilite.<\/td>\n<\/tr>\n
    Qual \u00e8 la conclusione pratica che si pu\u00f2 sostenere?<\/td>\nLa dieta \u00e8 una terapia consolidata per la riduzione dei livelli di ApoB e un potenziale fattore che influenza la funzione vascolare e il fenotipo della placca, i cui effetti aggiuntivi devono ancora essere quantificati; essa integra, anzich\u00e9 competere con, la riduzione farmacologica, e il suo contributo aggiuntivo \u2014 se presente \u2014 potrebbe riguardare la funzione vascolare, la pressione arteriosa, il metabolismo postprandiale, la segnalazione infiammatoria, il fenotipo della placca e la geometria arteriosa, la cui importanza relativa rimane sconosciuta.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    6.1 Gli esperimenti necessari per verificare l'ipotesi<\/h4>\n

    L'affermazione centrale \u00e8 verificabile e non \u00e8 stata ancora verificata. Due questioni causali distinte richiedono disegni sperimentali separati e non dovrebbero essere accorpate in un unico protocollo.<\/strong><\/p>\n

    A studio sull'effetto complessivo delle abitudini alimentari<\/strong> randomizzerebbe modelli alimentari ben caratterizzati nell'ambito di un algoritmo identico per la gestione dei farmaci<\/em>. I valori di ApoB rilevati potrebbero variare e verrebbero misurati ripetutamente in quanto potenziali mediatori. Ci\u00f2 consente di stimare l\u2019effetto totale dell\u2019assegnazione della dieta in presenza di una gestione farmacologica comparabile, ed \u00e8 il metodo pi\u00f9 preciso tra i due.<\/p>\n

    A studio sulla composizione degli alimenti in presenza di livelli simili di ApoB<\/strong> si procederebbe invece a titolare il farmaco individualmente per raggiungere un intervallo prestabilito di ApoB in ciascun gruppo alimentare. Ci\u00f2 consentirebbe di stimare le differenze alimentari a parit\u00e0 di esposizione plasmatica all\u2019ApoB in funzione della concentrazione nel tempo; tuttavia, le differenze relative alla dose e alla classe del farmaco tra i bracci sarebbero inevitabili e dovrebbero essere misurate e modellizzate. Un protocollo non pu\u00f2 generalmente garantire sia un\u2019esposizione identica al farmaco sia un livello identico di ApoB raggiunto in tutti i gruppi alimentari, poich\u00e9 i partecipanti rispondono in modo diverso alla terapia. \u00c8 quindi necessario specificare in anticipo quale stimando abbia la priorit\u00e0 e come verr\u00e0 gestita l\u2019esposizione differenziale al farmaco.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 10.<\/strong> I due possibili disegni sperimentali, la domanda specifica a cui ciascuno risponde e i requisiti comuni a entrambi. Un protocollo non pu\u00f2 generalmente garantire n\u00e9 un\u2019esposizione identica al farmaco n\u00e9 un livello identico di ApoB raggiunto nei diversi gruppi alimentari; deve quindi specificare in anticipo quale stimando abbia la priorit\u00e0 e come verr\u00e0 gestita l\u2019esposizione differenziale al farmaco.<\/p>\n

    Entrambi i disegni sperimentali (Figura 10) dovrebbero includere un\u2019attenta caratterizzazione dell\u2019esposizione alle lipoproteine \u2014 si tratta di caratteristiche raccomandate nel presente documento piuttosto che di requisiti stabiliti dall\u2019evidenza esaminata: misurazioni ripetute dell\u2019ApoB con calcolo dell\u2019area sotto la curva (AUC) dell\u2019ApoB, specificando in anticipo i campionamenti nei primi tempi dopo la randomizzazione, intervalli regolari a lungo termine, gestione dei cambiamenti terapeutici, metodi per i dati mancanti e se si utilizza l\u2019AUC trapezoidale o quella derivata da un modello; misurazione dell\u2019esposizione all\u2019apoB-48\/remnant e della lipemia postprandiale; e caratterizzazione di Lp(a), colesterolo non-HDL, particelle ricche di trigliceridi e composizione delle LDL. Misurazioni meccanicistiche esplorative potrebbero inoltre includere i profili degli anticorpi anti-Neu5Gc, sebbene questi non facciano parte della caratterizzazione dell\u2019esposizione. L\u2019area sotto la curva dell\u2019ApoB plasmatica rimane un integrale di concentrazione, non un flusso arterioso o una ritenzione. I co-interventi non lipidici dovrebbero essere standardizzati o misurati ripetutamente: esercizio fisico, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, idratazione, somministrazione di nitrati e condizioni di acquisizione delle immagini. Il peso richiede una decisione esplicita piuttosto che un piano di misurazione<\/strong>: il protocollo dovrebbe specificare in anticipo se la variazione di peso indotta dalla dieta rientri nell\u2019effetto terapeutico complessivo, oppure se la composizione degli alimenti venga studiata in condizioni di stabilit\u00e0 del peso. Si tratta di estimandi diversi che richiedono strategie alimentari e analitiche diverse.<\/p>\n

    L'aderenza alla dieta dovrebbe essere misurata in modo oggettivo, non basandosi esclusivamente sulle dichiarazioni dei pazienti.<\/strong> A seconda dei modelli assegnati, le misure oggettive candidate includono i profili degli acidi grassi plasmatici, l\u2019escrezione urinaria di elettroliti e azoto, nonch\u00e9 i registri relativi all\u2019approvvigionamento o all\u2019acquisto di alimenti; le caratteristiche di validazione delle misure prescelte dovrebbero essere specificate nel protocollo. L\u2019aderenza autodichiarata da sola \u00e8 insufficiente per uno studio la cui domanda centrale riguarda l\u2019effetto dell\u2019esposizione alimentare raggiunta.<\/p>\n

    L\u2019area del lume \u00e8 un endpoint primario allettante, poich\u00e9 \u00e8 proprio in questo ambito che l\u2019ipotesi prevede un beneficio aggiuntivo. Sarebbe tuttavia un endpoint inadeguato: la stessa sensibilit\u00e0 vasomotoria che rende il calibro del lume un esito interessante lo rende inadatto come unico endpoint primario, poich\u00e9 una variazione del calibro non pu\u00f2 di per s\u00e9 essere attribuita a una variazione della placca. \u00c8 preferibile un insieme di endpoint sottoposti a test gerarchici \u2014 e l\u2019allargamento verso l\u2019esterno dovrebbe non<\/strong> condurla. Una riorganizzazione estesa preserva il lume in alcuni contesti e costituisce una caratteristica riconosciuta di placca ad alto rischio in altri,30<\/sup> si tratta quindi di un risultato di natura meccanicistica piuttosto che intrinsecamente favorevole:<\/p>\n

      \n
    1. Primario \u2014 un unico endpoint, un'unica piattaforma.<\/strong> Uno studio incentrato sulla CCTA dovrebbe selezionare come unico endpoint primario il volume della placca a bassa attenuazione oppure il volume totale della placca non calcificata, sulla base di dati prestabiliti relativi alla riproducibilit\u00e0 e alla potenza statistica, mentre l\u2019altro parametro dovrebbe essere valutato gerarchicamente come endpoint secondario chiave; uno studio incentrato sull\u2019IVUS dovrebbe invece prestabilire la percentuale del volume dell\u2019ateroma. Questi non sono intercambiabili; la piattaforma deve essere fissata in fase di progettazione e il criterio di successo, cos\u00ec come qualsiasi correzione di molteplicit\u00e0, deve essere dichiarato in anticipo.<\/li>\n
    2. Secondario principale:<\/strong> area del lume standardizzata in condizioni di acquisizione controllate \u2014 con valori fissi relativi a nitrati, frequenza cardiaca, pressione arteriosa, idratazione, caffeina e stato alimentare.<\/li>\n
    3. Meccanistico:<\/strong> area vascolare\/EEM e indice di rimodellamento, da interpretare in combinazione con la composizione piuttosto che come indicatori favorevoli considerati isolatamente.<\/li>\n
    4. Meccanistico:<\/strong> spessore minimo della capsula fibrosa rilevato mediante OCT in uno studio secondario annidato. Suggeriamo di limitare l\u2019uso dell\u2019OCT invasivo o dell\u2019IVUS ai partecipanti gi\u00e0 sottoposti ad angiografia coronarica clinicamente indicata, a meno che il cateterismo a scopo esclusivamente di ricerca non riceva una giustificazione etica e di rischio separata nell\u2019ambito del quadro normativo locale vigente. Tale restrizione crea un sottogruppo selezionato e a pi\u00f9 alto rischio, pertanto i risultati invasivi dovrebbero essere interpretati come meccanicistici piuttosto che come stime rappresentative della popolazione.<\/li>\n
    5. Funzionale:<\/strong> funzione endoteliale e perfusione miocardica.<\/li>\n<\/ol>\n

      L\u2019approccio analitico qui raccomandato consiste in una modellizzazione a effetti misti a livello di lesione, annidata all\u2019interno dei pazienti, con analisi centrale delle immagini in cieco; i modelli specifici e i presupposti identificativi dovrebbero essere definiti in base alle attuali linee guida relative all\u2019imaging multilivello e alla mediazione causale gi\u00e0 in fase di protocollo. Un\u2019analisi esplorativa di mediazione causale, che suddivida l\u2019effetto totale in percorsi mediati dall\u2019esposizione misurata all\u2019ApoB e percorsi non mediati da tale esposizione, pu\u00f2 essere informativa ma non stabilir\u00e0 di per s\u00e9 la causalit\u00e0. Un aggiustamento di regressione standard per l\u2019ApoB post-randomizzazione non consentir\u00e0 di isolare un effetto indipendente della dieta<\/strong>: L\u2019ApoB \u00e8 influenzata dal trattamento, dall\u2019aderenza terapeutica e dai cambiamenti intercorrenti nella terapia farmacologica; pertanto, il piano di analisi deve specificare in anticipo come gestire i fattori di confondimento variabili nel tempo, l\u2019interazione trattamento-mediatore, l\u2019aderenza terapeutica sia come mediatore che come fattore di confondimento, nonch\u00e9 le analisi di sensibilit\u00e0 relative ai fattori di confondimento non misurati tra mediatore ed esito; i relativi presupposti identificativi e le analisi di sensibilit\u00e0 devono essere specificati in anticipo.<\/p>\n

      Uno studio parallelo di regressione fattoriale sui primati potrebbe mantenere costante il livello di ApoB nelle diverse diete, variando al contempo la matrice alimentare e il profilo degli acidi grassi, e integrare la trascrittomica, i biomarcatori della matrice e la geometria dei vasi sanguigni agli endpoint istomorfometrici stabiliti dall\u2019esperimento del 1995.5<\/sup><\/p>\n

      6.2 Limitazioni<\/h3>\n

      Si tratta di una sintesi narrativa priva di un protocollo prestabilito, di strumenti formali di valutazione del rischio di bias o di una meta-analisi; l\u2019eterogeneit\u00e0 degli endpoint precluderebbe comunque il raggruppamento dei dati. La selezione degli studi ha privilegiato i lavori relativi all\u2019ipotesi del lume e del rimodellamento e potrebbe quindi sovrarappresentare i risultati coerenti con tale ipotesi. Diversi studi clinici chiave sull\u2019uomo sono antecedenti alla misurazione di routine dell\u2019ApoB, alle statine ad alta intensit\u00e0 e alle moderne tecniche di imaging, e i loro gruppi di controllo hanno ricevuto cure oggi considerate inadeguate. L\u2019estrapolazione dalla biologia coronarica dei macachi alla patologia umana \u00e8 ben fondata ma non garantita. Infine, l\u2019unico risultato che sostiene maggiormente l\u2019ipotesi \u2014 l\u2019aumento dell\u2019area della sezione trasversale arteriosa e luminale senza una significativa riduzione dell\u2019area della placca \u2014 si basa su un unico esperimento trasversale sui primati e richiede una replica indipendente con misurazioni seriali.<\/p>\n

      6.3 Dieta e farmacoterapia: prove a sostegno della complementarit\u00e0<\/h3>\n

      La questione clinica a cui questa revisione si rivolge, in definitiva, non \u00e8 quella della scelta tra dieta e farmacoterapia, bens\u00ec quella dei risultati che le due possono ottenere insieme. Gli studi esistenti sostengono la complementarit\u00e0 come una direzione plausibile dell\u2019effetto, ma non consentono una stima numerica affidabile del beneficio incrementale o combinato.<\/p>\n

      La terapia con statine, da sola, riduce gli eventi vascolari maggiori di circa un quinto per ogni riduzione sostenuta di 1,0 mmol\/L del colesterolo LDL, con un beneficio assoluto che dipende dal rischio basale e dalla durata del trattamento.1,39,43<\/sup> Nello studio CORDIOPREV, in cui oltre 85% partecipanti assumevano statine al basale, l\u2019intervento dietetico di tipo mediterraneo ha prodotto un rischio aggiustato inferiore del 25\u201328% rispetto all\u2019intervento dietetico a basso contenuto di grassi.3<\/sup> Ci\u00f2 evidenzia una differenza tra le strategie dietetiche in un contesto di trattamento medico, non l\u2019effetto incrementale derivante dall\u2019aggiunta della dieta a una farmacoterapia ottimizzata altrimenti identica. Lo studio STARS, sebbene di dimensioni troppo ridotte per fornire stime affidabili, ha organizzato i propri bracci nello stesso modo: 10 eventi nel gruppo sottoposto a cure standard, 3 nel gruppo sottoposto alla sola dieta e 1 nel gruppo sottoposto alla dieta associata alla colestiramina.36<\/sup><\/p>\n

      I dati disponibili combinano effetti misurati in popolazioni diverse, rispetto a diversi gruppi di controllo e su periodi di durata variabile; inoltre, nessuno studio ha randomizzato i pazienti in un braccio \u201cdieta pi\u00f9 farmaco\u201d rispetto a uno \u201csolo farmaco\u201d con una potenza statistica adeguata per gli esiti clinici oggettivi. Il calcolo aritmetico della combinazione dei rischi relativi presuppone un\u2019indipendenza che non \u00e8 stata dimostrata, e gli stessi comparatori dietetici in questi studi erano di per s\u00e9 attivi. Ci\u00f2 che si pu\u00f2 affermare con maggiore certezza riguarda la direzione dell\u2019effetto. Gli studi disponibili sono compatibili con l\u2019uso combinato di strategie dietetiche e farmacologiche, ma le prove dirette provenienti da studi randomizzati sui loro effetti incrementali o interattivi sono limitate: nessuno studio randomizzato con una potenza statistica adeguata ha individuato l\u2019effetto incrementale derivante dall\u2019aggiunta di un determinato modello alimentare a una terapia ipolipemizzante ottimizzata<\/strong>. DISCO-CT non ha rilevato alcun risultato per il carico totale di placca e ha prodotto un segnale composizionale di natura esplorativa.10<\/sup><\/p>\n

      Segue la lettura pratica. La terapia ipolipemizzante e il cambiamento alimentare non sono strategie concorrenti da classificare, bens\u00ec strategie in parte complementari che agiscono attraverso meccanismi che si sovrappongono e potenzialmente distinti: la farmacoterapia ipolipemizzante agisce in modo pi\u00f9 incisivo sul numero di particelle, mentre la dieta agisce anche sulla pressione arteriosa, sul peso, sulla glicemia e sull\u2019esposizione postprandiale. Le evidenze non supportano l\u2019idea di considerare il miglioramento dell\u2019alimentazione e la terapia farmacologica ipolipemizzante come alternative mutuamente esclusive.<\/p>\n\n\n\n
      Cosa stabiliva l'articolo 6 \u2014 e cosa non stabiliva<\/strong><\/p>\n

      \u2714 Due diversi disegni di studio consentirebbero di rispondere a due domande distinte, e un unico protocollo non \u00e8 generalmente in grado di ottimizzare entrambi.<\/p>\n

      \u2714 Un test definitivo richiede la randomizzazione, una terapia di base standardizzata, misurazioni ripetute dell\u2019ApoB con un trattamento dell\u2019AUC prestabilito e biomarcatori oggettivi dell\u2019aderenza terapeutica.<\/p>\n

      \u2718 Un aggiustamento di regressione ordinario per l\u2019ApoB post-randomizzazione non consentir\u00e0 di isolare un effetto indipendente della dieta.<\/p>\n

      \u2718 Finch\u00e9 non esister\u00e0 un test di questo tipo, la distinzione tra la via mediata dall\u2019ApoB e le altre vie rimane non quantificabile, piuttosto che inesistente.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

      7. Conclusioni<\/h3>\n

      7.1 Cosa \u00e8 stato stabilito<\/h4>\n

      In che modo le due famiglie oggetto dell\u2019intervento differiscono tra loro.<\/strong> Le abitudini alimentari basate prevalentemente sui vegetali influenzano contemporaneamente diversi fattori di rischio cardiovascolare ben noti: lipoproteine, pressione arteriosa, peso corporeo, controllo glicemico e qualit\u00e0 complessiva dell\u2019alimentazione.11,64,89<\/sup> Tale ampiezza rende la dieta un intervento potenzialmente complementare piuttosto che una versione meno efficace della farmacoterapia, sebbene il contributo di ciascun meccanismo non sia stato ancora distinto. La terapia ipolipemizzante produce una riduzione maggiore e pi\u00f9 prevedibile del carico particellare, mentre i regimi intensivi migliorano anche la composizione della placca, oltre che il suo volume.1,20,31,32<\/sup><\/p>\n

      La posizione pratica.<\/strong> Gli interventi dietetici riducono i livelli di colesterolo LDL e di ApoB in misura media modesta, con effetti pi\u00f9 marcati in caso di supervisione intensiva o alimentazione controllata.11,64<\/sup> Anche gli studi clinici sul modello alimentare mediterraneo hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari, mentre mancano dati clinici con un potere statistico adeguato a sostegno di interventi intensivi basati su una dieta prevalentemente vegetale.2,3<\/sup> La dieta integra la terapia farmacologica ipolipemizzante anzich\u00e9 entrarvi in competizione; \u00e8 probabile che le due agiscano su vie in parte sovrapposte e in parte distinte, ma il contributo relativo di tali vie non \u00e8 stato quantificato. Resta da stabilire in che misura il beneficio osservato in termini di eventi sia attribuibile all\u2019esposizione cumulativa all\u2019ApoB a digiuno e postprandiale, in che misura sia mediato dalla pressione arteriosa, dall\u2019infiammazione, dalla glicemia, dal peso corporeo e dalla trombosi, e se il modello alimentare influisca sulla placca o sulla geometria arteriosa dopo che l\u2019esposizione all\u2019ApoB durante lo studio sia stata ripetutamente misurata e opportunamente modellizzata nell\u2019ambito di uno studio dietetico randomizzato. Due studi consentirebbero di fare notevoli progressi in merito a tale questione. Primo<\/strong>, uno studio randomizzato sugli esiti cardiovascolari dotato di adeguata potenza statistica dovrebbe valutare un regime alimentare ben caratterizzato a prevalenza vegetale; al 31 luglio 2026 non \u00e8 stato individuato alcun studio completato e idoneo in base ai criteri di ricerca indicati, nonostante tali regimi alimentari dimostrino una capacit\u00e0 riproducibile di ridurre i livelli di LDL-C e ApoB. Secondo<\/strong>, lo studio di imaging coronarico specificato al \u00a76.1, che prevede misurazioni ripetute dell\u2019ApoB e la strategia terapeutica prestabilita adeguata all\u2019estimando scelto, sia nell\u2019ambito di un confronto diretto tra diete sia nell\u2019ambito di un disegno fattoriale.<\/p>\n

      7.2 Che cos\u2019\u00e8 il suggestivo<\/h4>\n

      Tre osservazioni, nel loro insieme, giustificano l'opportunit\u00e0 di effettuare ulteriori test.<\/p>\n

      In primo luogo, studi randomizzati sul modello alimentare mediterraneo hanno riportato riduzioni degli eventi cardiovascolari che costituiscono la discrepanza descrittiva tra eventi e lipidi a digiuno definita nel \u00a73.1.4.<\/strong> PREDIMED ha riportato circa 30% e CORDIOPREV circa 25\u201328% nelle analisi aggiustate condotte nell\u2019arco di sette anni; in entrambi i casi si \u00e8 osservata una minima differenza nei livelli di LDL-C tra i bracci dello studio.2,3<\/sup> Un livello simile di LDL-C a digiuno non implica un\u2019esposizione simile alle particelle di ApoB, al contenuto di colesterolo per particella, all\u2019esposizione ai residui o all\u2019esposizione longitudinale ai farmaci. Lo studio \u201cLyon Diet Heart Study\u201d ha ridotto in modo sostanziale gli eventi ricorrenti senza praticamente alcuna differenza nei livelli lipidici.4<\/sup> Si tratta di un\u2019analisi volta a formulare ipotesi piuttosto che di una stima quantitativa della mediazione, poich\u00e9 l\u2019esposizione cumulativa all\u2019ApoB, l\u2019uso di farmaci, l\u2019aderenza terapeutica, la pressione arteriosa, il peso, la glicemia, l\u2019infiammazione e altre variazioni concomitanti non sono state abbinate sperimentalmente.<\/p>\n

      In secondo luogo, \u00e8 possibile modificare a fini terapeutici almeno una via metabolica a valle per ridurre gli eventi senza abbassare il livello di LDL-C.<\/strong> Lo studio CANTOS ha randomizzato 10.061 pazienti post-infarto, di cui oltre 93% in terapia ipolipemizzante al basale, a un trattamento con un anticorpo contro l\u2019interleuchina-1\u03b2. Alla dose prestabilita di 150 mg, il trattamento ha ridotto di 15% l\u2019endpoint primario composito costituito da infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte cardiovascolare, senza abbassare il colesterolo LDL e con un aumento dei casi di infezione fatale; il beneficio era correlato all\u2019entit\u00e0 della riduzione della CRP in ciascun paziente.12,90<\/sup> Poich\u00e9 il valore di hsCRP raggiunto \u00e8 una variabile post-randomizzazione, tale associazione conferma il raggiungimento dell\u2019obiettivo terapeutico, ma non costituisce di per s\u00e9 una stima di mediazione randomizzata. Due studi sulla colchicina confermano una riduzione degli eventi infiammatori senza l\u2019effetto ipolipemizzante previsto, sebbene mirino a meccanismi infiammatori diversi e differiscano per quanto riguarda il profilo degli endpoint e il profilo di sicurezza.91,92<\/sup> L\u2019infiammazione non \u00e8 quindi un meccanismo ipotetico: lo studio CANTOS dimostra che una modulazione mirata dell\u2019infiammazione a valle pu\u00f2 ridurre gli eventi cardiovascolari senza abbassare in modo significativo il colesterolo LDL. La riduzione della pressione arteriosa \u00e8 generalmente supportata da un\u2019ampia evidenza randomizzata sugli esiti cardiovascolari, ma l\u2019evidenza diretta relativa alla sua capacit\u00e0 di modificare la progressione o la geometria della placca coronarica indipendentemente dall\u2019esposizione ai lipidi \u00e8 molto pi\u00f9 debole.98<\/sup> Le abitudini alimentari possono influenzare la pressione arteriosa e i biomarcatori infiammatori, sebbene non sia ancora stato quantificato in che misura tali cambiamenti determinino un beneficio clinico.<\/p>\n

      In terzo luogo, in uno studio randomizzato crossover della durata di 16 settimane, l\u2019intervento vegano a basso contenuto di grassi ha ridotto il colesterolo LDL di 15,3 mg\/dL, mentre l\u2019intervento di tipo mediterraneo non ha prodotto variazioni significative del colesterolo LDL; l\u2019intervento di tipo mediterraneo ha ridotto la pressione sistolica di circa 5,9 mmHg in pi\u00f9.<\/strong>54<\/sup> Ci\u00f2 non stabilisce una classificazione biologica generale, e l\u2019intervento vegano non \u00e8 stato testato in uno studio clinico sugli esiti cardiovascolari dotato di adeguata potenza statistica. Dimostra tuttavia che l\u2019attuale gerarchia delle prove relative agli esiti non rispecchia gli effetti sui lipidi osservati in questo breve studio.<\/p>\n

      Cosa ne consegue.<\/strong> Nella letteratura relativa alla dieta e ai relativi esiti nel bacino del Mediterraneo,2\u20134<\/sup> Le stime degli eventi riportati costituiscono la discrepanza descrittiva tra evento e lipidi a digiuno definita nel \u00a73.1.4. Ci\u00f2 non stabilisce un residuo biologico dopo aver considerato tutte le vie mediate dall\u2019ApoB. L\u2019esposizione cumulativa o postprandiale all\u2019ApoB non misurata, i meccanismi di interazione con l\u2019ApoB, i percorsi non mediati dalle variazioni della concentrazione plasmatica di ApoB, l\u2019aderenza al trattamento, gli effetti del comparatore e altre differenze nella progettazione dello studio rimangono spiegazioni plausibili. Per risolverli \u00e8 necessario uno studio dietetico randomizzato con misurazioni ripetute dell\u2019ApoB, una strategia terapeutica prestabilita e analisi di mediazione esplorative adeguatamente qualificate.<\/p>\n

      Le poche analisi interne disponibili relative ai primi studi clinici sulle diete indicano in generale l\u2019esistenza di una componente sostanziale mediata dai lipidi: sia lo studio Leiden che lo studio STARS hanno riscontrato variazioni delle lesioni associate ai valori lipidici rilevati durante il trattamento,36,59<\/sup> mentre Heidelberg non ha rilevato una relazione di questo tipo.60<\/sup> Questa \u00e8 la prova pi\u00f9 importante contro un\u2019interpretazione estensiva dell\u2019ipotesi di questa rassegna, e dovrebbe essere inserita nella sintesi finale piuttosto che limitarsi a figurare nei risultati.<\/p>\n

      7.3 Ci\u00f2 che rimane da dimostrare<\/h4>\n

      Ci\u00f2 che non ne consegue.<\/strong> L\u2019apparente discrepanza riscontrata negli studi clinici non \u00e8 stata analizzata in modo meccanicistico. Gli interventi dietetici modificano contemporaneamente la pressione arteriosa, il peso, la sensibilit\u00e0 all\u2019insulina, i marcatori infiammatori e il metabolismo postprandiale, e nessuno studio ha mantenuto costante l\u2019esposizione alle particelle variando la dieta, pertanto i contributi individuali rimangono non quantificati. N\u00e9 le evidenze relative agli esiti sono trasferibili alla placca: il caso in cui la dieta riduce l'ateroma o allarga le arterie<\/strong> Ci\u00f2 che va oltre quanto prevedibile dalla sua capacit\u00e0 di ridurre i livelli di ApoB rimane da dimostrare, basandosi su un unico esperimento trasversale condotto sui primati e su studi clinici sull\u2019uomo che misurano endpoint troppo eterogenei per poter essere messi a confronto.5<\/sup> Si tratta di affermazioni diverse, che non sono supportate allo stesso modo.<\/p>\n

      7.4 Cosa si dovrebbe fare<\/h4>\n

      In sintesi.<\/strong> Le prove attualmente disponibili sostengono con forza l'ipotesi secondo cui la riduzione dell'esposizione cumulativa all'ApoB rappresenti il meccanismo principale dell'arresto e della regressione dell'aterosclerosi, e nulla in questa revisione contesta tale ipotesi.1,14,15<\/sup> Ciononostante, diverse osservazioni convergenti \u2014 provenienti da studi clinici condotti nell\u2019area mediterranea, angiografie storiche, esperimenti di regressione sui primati, interventi antinfiammatori randomizzati e studi sulla biologia moderna della placca \u2014 indicano che le abitudini alimentari potrebbero influenzare la biologia vascolare attraverso meccanismi non pienamente rappresentati da una singola misurazione dell\u2019ApoB a digiuno.2,3,11,64<\/sup> Per risolvere tale questione saranno necessari studi randomizzati che misurino ripetutamente l\u2019esposizione all\u2019ApoB e acquisiscano immagini dell\u2019arteria con metodi all\u2019avanguardia. Fino ad allora, la posizione clinica sostenibile \u00e8 che modelli alimentari di alta qualit\u00e0 e la farmacoterapia ipolipemizzante siano complementari piuttosto che in competizione tra loro, e che le evidenze non forniscano alcuna base per considerare l\u2019intervento dietetico di alta qualit\u00e0 e la farmacoterapia ipolipemizzante indicata come strategie mutuamente esclusive.<\/p>\n

      Dichiarazioni<\/h3>\n

      Finanziamento.<\/strong> Per questa revisione non sono stati ricevuti finanziamenti esterni. Aspetti metodologici.<\/strong> L\u2019autore ha selezionato, interpretato e redatto questa revisione senza che vi fosse una verifica indipendente indipendente o una valutazione esterna. I lettori dovrebbero pertanto distinguere i risultati tratti dalle fonti della revisione dalla sintesi narrativa e dalle classificazioni delle prove fornite dall\u2019autore. Conflitto di interessi.<\/strong> L'autore \u00e8 il fondatore e gestore di Curing Heart Disease, LLC, una piattaforma di educazione sanitaria in ambito cardiovascolare che tratta approcci alimentari a base prevalentemente vegetale per la gestione dell'aterosclerosi. Ci\u00f2 costituisce un potenziale conflitto di interessi intellettuale e commerciale. Disponibilit\u00e0 dei dati.<\/strong> Tutte le osservazioni a livello di studio estratte sono state ricavate dalle pubblicazioni citate. Il materiale a supporto della discussione metodologica nel paragrafo 3.6 \u00e8 fornito come Dati supplementari S1 (strategia di ricerca e criteri di ammissibilit\u00e0), S2 (set di dati derivato a livello di studio clinico), S3 (verifica delle fonti e analisi di sensibilit\u00e0) e S4 (dizionario di codifica e registro di selezione degli studi). Contributi degli autori.<\/strong> Autore unico: ideazione, valutazione delle prove scientifiche, stesura e revisione.<\/p>\n

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        Materiale supplementare<\/h2>\n

        I quattro allegati riportati di seguito integrano la discussione metodologica contenuta nei paragrafi 2.2 e 3.6. Sono stati inseriti in questa sede anzich\u00e9 in file separati affinch\u00e9 la strategia di ricerca, il set di dati ottenuto, la sua verifica e le decisioni relative alla codifica possano essere consultati contestualmente alle argomentazioni che ne dipendono.<\/p>\n

        Dati supplementari S1 \u2014 Strategia di ricerca e criteri di ammissibilit\u00e0<\/h3>\n

        S1.1 Banche dati e piattaforme<\/h4>\n

        Sono state effettuate ricerche su MEDLINE\/PubMed, Scopus e ClinicalTrials.gov, mentre per i protocolli registrati \u00e8 stato consultato l\u2019ANZCTR. Gli elenchi bibliografici dei rapporti individuati e delle revisioni precedenti sono stati esaminati manualmente. La ricerca \u00e8 stata aggiornata fino al 31 luglio 2026<\/strong>. Lo screening e l\u2019estrazione sono stati effettuati dall\u2019unico autore; non \u00e8 stato effettuato alcuno screening duplicato.<\/p>\n

        S1.2 Stringhe di ricerca rappresentative<\/h4>\n

        I concetti di ricerca hanno combinato termini relativi ai modelli alimentari con termini relativi agli esiti vascolari e, separatamente, con termini relativi ai primati. Sei stringhe rappresentative:<\/p>\n

          \n
        1. (a base vegetale OPPURE vegetariano OPPURE vegano OPPURE \u201ccibo integrale\u201d) E (angiografia coronarica OPPURE \u201cangiografia coronarica quantitativa\u201d OPPURE ateroma OPPURE regressione)<\/li>\n
        2. (dieta mediterranea O DASH) E (ecografia intravascolare O \u201ctomografia a coerenza ottica\u201d O \u201cangiografia tomografica computerizzata\u201d) E (placca O ateroma)<\/li>\n
        3. (dieta O regime alimentare) E (\u201cspessore intima-media\u201d O \u201cvolume della parete vascolare\u201d O \u201caltezza della placca\u201d) E randomizzato<\/li>\n
        4. (dieta a basso contenuto di grassi OPPURE \u201ca bassissimo contenuto di grassi\u201d) E (\u201cdiametro minimo del lume\u201d OPPURE \u201cpercentuale di stenosi del diametro\u201d OPPURE rimodellamento)<\/li>\n
        5. (Macaca O cynomolgus O rhesus O \u201cscimmia verde africana\u201d O vervet) E (aterosclerosi) E (regressione O \u201csospensione della dieta\u201d)<\/li>\n
        6. (apolipoproteina B O ApoB) E (dieta O modello alimentare) E (casuale*) E (lipoproteina O numero di particelle)<\/li>\n<\/ol>\n

          S1.3 Criteri di ammissibilit\u00e0<\/h4>\n

          Incluso<\/strong> se lo studio valutava un intervento dietetico o incentrato sull\u2019alimentazione e riportava almeno un esito vascolare: carico o volume della placca, percentuale di stenosi del diametro, diametro o area del lume, indici di rimodellamento, funzione endoteliale, perfusione o composizione della placca. Gli studi sui primati non umani sono stati preferiti rispetto ai modelli sui roditori. Gli studi su eventi maggiori senza imaging sono stati inclusi laddove dimostrassero una rilevanza clinica esterna.<\/p>\n

          Esclusi<\/strong>: coorti osservazionali sulla qualit\u00e0 della dieta prive di endpoint vascolari o di imaging (mantenute solo a titolo di contesto); studi ecologici (solo a titolo di contesto, \u00a73.7.1); modelli su roditori per i quali esisteva un equivalente sui primati; protocolli registrati senza risultati primari completati (citati come attivit\u00e0 di ricerca, non come evidenza di esito); e una pubblicazione identificata durante la preparazione come ritirata.<\/p>\n

          Studi farmacologici con imaging seriale<\/strong> sono stati selezionati a priori<\/em> come comparatori di riferimento che illustrano i risultati ottenibili con una riduzione intensiva dell\u2019ApoB. Essi non soddisfano i criteri di ammissibilit\u00e0 relativi alla dieta e non fanno parte del corpus di interventi ammissibili.<\/p>\n

          S1.4 Descrittori delle prove \u2014 definizioni operative<\/h4>\n

          Tabella S1.<\/strong> Descrittori delle prove narrative utilizzati nel \u00a75, con relative definizioni operative.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
          Descrittore<\/strong><\/td>\nDefinizione operativa<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
          Forte<\/td>\nNumerosi studi randomizzati con endpoint diretti e una direzione dell'effetto coerente<\/td>\n<\/tr>\n
          Suggestivo<\/td>\nDati provenienti da studi randomizzati o ben controllati caratterizzati da fattori di confondimento significativi, indirettezza o imprecisione<\/td>\n<\/tr>\n
          Limitato<\/td>\nPochi studi, di piccole dimensioni, datati o non controllati, oppure basati esclusivamente su endpoint surrogati<\/td>\n<\/tr>\n
          Generazione di ipotesi<\/td>\nPlausibilit\u00e0 meccanicistica, ovvero risultati isolati privi di un disegno di studio di conferma<\/td>\n<\/tr>\n
          Effetto insufficiente \/ nessun effetto dimostrato<\/td>\nNon \u00e8 stato individuato alcuno studio idoneo, oppure l'endpoint pertinente era nullo nell'unico studio che lo ha misurato<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

          Ogni affermazione riportata nella tabella 10 viene classificata due volte<\/strong>: una volta per valutare l\u2019effetto complessivo del modello alimentare e una volta per verificare l\u2019indipendenza dall\u2019esposizione all\u2019ApoB. Questi risultati sono solitamente divergenti.<\/p>\n

          S1.5 Limiti relativi alle dichiarazioni di assenza<\/h4>\n

          Le affermazioni secondo cui non esiste alcun processo sono limitate da questa ricerca e sono formulate di conseguenza in tutto il testo: al 31 luglio 2026 non \u00e8 stata individuata alcuna sperimentazione clinica completata e conforme ai criteri indicati, sulla base dei criteri specificati<\/em>. Poich\u00e9 la selezione \u00e8 stata effettuata da un unico revisore, \u00e8 possibile che uno studio pertinente sia sfuggito.<\/p>\n

          S1.6 Limiti della presente ricerca<\/h4>\n

          Non \u00e8 stato preregistrato alcun protocollo. I dati sottoposti a screening non sono stati conteggiati. Non sono stati applicati gli strumenti RoB 2, ROBINS-I e quelli relativi al rischio di bias negli studi sugli animali. Il bias di pubblicazione non \u00e8 stato valutato. La revisione \u00e8 stata valutata con riferimento ai domini SANRA anzich\u00e9 a PRISMA, e i livelli di certezza GRADE non sono stati deliberatamente presentati.<\/p>\n

          Dati supplementari S2 \u2014 Set di dati derivato a livello di studio<\/h3>\n

          La raccolta riportata di seguito \u00e8 stata compilata ai fini del confronto a livello di studi clinici esplorativi descritto nel \u00a73.6, che si \u00e8 rivelato ininterpretabile. Viene qui riprodotta affinch\u00e9 sia possibile verificare l'argomentazione metodologica, non<\/strong> come risultato quantitativo. Le definizioni relative alla codifica sono riportate nel \u00a7S4.1, mentre lo stato della verifica \u00e8 indicato nel \u00a7S4.2.<\/p>\n

          Tabella S2.<\/strong> Set di dati derivato dai studi clinici: 42 studi angiografici in serie, 1975\u20132016. Le definizioni relative alla codifica sono riportate nel \u00a7S4.1; lo stato di verifica nel \u00a7S4.2.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
          Autore<\/strong><\/td>\nAnno<\/strong><\/td>\nClasse<\/strong><\/td>\nIntervento<\/strong><\/td>\n\u0394LDL %<\/strong><\/td>\n\u0394TC %<\/strong><\/td>\nRegressione %<\/strong><\/td>\nVerifica<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
          Cohn, k<\/td>\n1975<\/td>\nDroga<\/td>\nclofibrato<\/td>\n\u2014<\/td>\n3.3<\/td>\n0.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Rafflenbuel, w<\/td>\n1979<\/td>\nAlimentazione\/Stile di vita<\/td>\ndieta a basso contenuto di grassi (quantit\u00e0 sconosciuta) e non lipidica<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n20.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Kuo, PT<\/td>\n1979<\/td>\nDroga<\/td>\nColestipolo a basso contenuto di grassi 40%<Grassi; 300 mg<colesterolo<\/td>\n35.0<\/td>\n35.0<\/td>\n0.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Nash D.T.<\/td>\n1982<\/td>\nDroga<\/td>\ndieta a base di cereali, a basso contenuto di grassi e colesterolo e<\/td>\n\u2014<\/td>\n21.0<\/td>\n0.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Levey, Rhode Island<\/td>\n1984<\/td>\nDroga<\/td>\na basso contenuto di grassi (rapporto 2:1 tra grassi insaturi e saturi), basso (3<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n0.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Brensike, JF<\/td>\n1984<\/td>\nDroga<\/td>\na basso contenuto di grassi (rapporto 2:1 tra grassi insaturi e saturi), basso (3<\/td>\n31.0<\/td>\n23.0<\/td>\n6.8<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Nikkila, EA<\/td>\n1984<\/td>\nDroga<\/td>\ndieta (30%<grassi; 300<colesterolo;) clofibrato,<\/td>\n19.0<\/td>\n18.0<\/td>\n0.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Arnteznius, AC<\/td>\n1985<\/td>\nAlimentazione\/Stile di vita<\/td>\ndieta a basso contenuto di grassi saturi e colesterolo <100 mg<\/td>\n\u2014<\/td>\n10.0<\/td>\n33.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Blankenhorn, battitore designato<\/td>\n1987<\/td>\nDroga<\/td>\nColestipolo e niacina a basso contenuto di grassi (125 mg <cole<\/td>\n43.0<\/td>\n26.0<\/td>\n16.0<\/td>\nVERIFICATO MARS 23% rispetto a 12%; soglia >=12% dDS<\/td>\n<\/tr>\n
          Lichtlen<\/td>\n1990<\/td>\nDroga<\/td>\nnifedipina<\/td>\n12.0<\/td>\n2.0<\/td>\n12.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Waters, D<\/td>\n1990<\/td>\nDroga<\/td>\nNicardipina<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n16.0<\/td>\nVERIFICATO CCAIT LDL -29%, TC -21%<\/td>\n<\/tr>\n
          Ornish, D<\/td>\n1990<\/td>\nAlimentazione\/Stile di vita<\/td>\nStile di vita vegetariano <10% grassi <5 mg colesterolo (scremato)<\/td>\n37.0<\/td>\n24.0<\/td>\n82.0<\/td>\nVERIFICATO 18\/22=82%; definizione = QUALSIASI variazione nella direzione di regressione, SENZA soglia<\/td>\n<\/tr>\n
          Cashin-Hemphill, Linda<\/td>\n1990<\/td>\nDroga<\/td>\nColestipolo e niacina a basso contenuto di grassi (125 mg <colestipolo<\/td>\n40.0<\/td>\n25.0<\/td>\n18.0<\/td>\nVERIFICATO 18% rispetto a 6%; per paziente<\/td>\n<\/tr>\n
          Kane, JP<\/td>\n1990<\/td>\nDroga<\/td>\nColestipolo, niacina, lovostatina (non tutti i soggetti)<\/td>\n40.0<\/td>\n30.0<\/td>\n33.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Brown, G<\/td>\n1990<\/td>\nDroga<\/td>\ncolestipolo-lovostatina; colistopolo-niacina;<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n11.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Watts, GF<\/td>\n1992<\/td>\nDroga<\/td>\n(16 g di colestiramina + dieta a basso contenuto di grassi: 27<\/td>\n16.0<\/td>\n14.0<\/td>\n38.0<\/td>\nLe \u201cSTELLE VERIFICATE\u201d indicano che sia il significato che la larghezza minima sono stati confermati<\/td>\n<\/tr>\n
          Gould, LK<\/td>\n1992<\/td>\nAlimentazione\/Stile di vita<\/td>\nstile di vita: gestione dello stress; attivit\u00e0 fisica; dieta vegetariana<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n40.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Schuler, G<\/td>\n1992<\/td>\nAlimentazione\/Stile di vita<\/td>\nallenarsi ogni giorno per 30 minuti a 751 TP9T (frequenza cardiaca massima prevista)<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n39.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Schuler, G<\/td>\n1992<\/td>\nAlimentazione\/Stile di vita<\/td>\nesercizio fisico, dieta (a basso contenuto di grassi, fase 3 dell'AHA) 20%<grassi;<\/td>\n9.0<\/td>\n9.0<\/td>\n32.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Hambrecht, R<\/td>\n1993<\/td>\nAlimentazione\/Stile di vita<\/td>\nesercizio fisico; dieta vegetariana a basso contenuto di grassi 20%< grassi;<\/td>\n8.0<\/td>\n10.0<\/td>\n28.0<\/td>\nVERIFICATO 8 punti (28%); controllo 6%; per paziente<\/td>\n<\/tr>\n
          Blankenhorn, battitore designato<\/td>\n1993<\/td>\nDroga<\/td>\nLovostatin 80 mg; dieta con meno di 270 mg di colesterolo;<\/td>\n38.0<\/td>\n32.0<\/td>\n23.0<\/td>\nVERIFICATO MARS 23% rispetto a 12%; soglia >=12% dDS<\/td>\n<\/tr>\n
          Sacchi<\/td>\n1994<\/td>\nDroga<\/td>\nniacina, colestiramina, gemfibrozil e dieta<\/td>\n39.0<\/td>\n26.0<\/td>\n0.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Oliver, MF<\/td>\n1994<\/td>\nDroga<\/td>\n20 mg di lovostatina<\/td>\n31.0<\/td>\n22.0<\/td>\n19.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Haskell, LW<\/td>\n1994<\/td>\nDroga<\/td>\nlovostatina, niacina, glifibrozil o colest<\/td>\n23.0<\/td>\n16.0<\/td>\n20.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Waters, D<\/td>\n1994<\/td>\nDroga<\/td>\nlovostatina; 30%<grassi, 300 mg< colesterolo.<\/td>\n29.0<\/td>\n21.0<\/td>\n10.0<\/td>\nVERIFICATO CCAIT LDL -29%, TC -21%<\/td>\n<\/tr>\n
          Schlrief, G<\/td>\n1995<\/td>\nAlimentazione\/Stile di vita<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Pitt, B<\/td>\n1995<\/td>\nDroga<\/td>\n40 mg di pravastatina 30% dieta ricca di grassi<\/td>\n28.0<\/td>\n19.0<\/td>\n21.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Jukema, JW<\/td>\n1995<\/td>\nDroga<\/td>\nPravastatina, colestiramina (in alcuni soggetti se<\/td>\n25.0<\/td>\n19.0<\/td>\n12.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Esselstyn, C.<\/td>\n1995<\/td>\nDroga<\/td>\nDieta 10%<dieta vegana ad alto contenuto di grassi; farmaci lipidici; colesterolo<\/td>\n\u2014<\/td>\n46.0<\/td>\n73.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Ericsson<\/td>\n1996<\/td>\nDroga<\/td>\nBenzafibrato<\/td>\n4.0<\/td>\n14.0<\/td>\n21.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Un abbraccio, k<\/td>\n1996<\/td>\nAlimentazione\/Stile di vita<\/td>\nDieta 10%<, 50 mg<colesterolo, ipocalorica, ricca di polinsaturi<\/td>\n20.0<\/td>\n18.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Bestethorn, HP<\/td>\n1997<\/td>\nDroga<\/td>\n40 mg di simvistatina + dieta ipolipemizzante 300 mg<\/td>\n35.0<\/td>\n29.0<\/td>\n19.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Herd, AJ<\/td>\n1997<\/td>\nDroga<\/td>\n40 mg di fluvostatina; 12 g di colestiramina; dieta (3<\/td>\n24.0<\/td>\n15.0<\/td>\n15.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Niebaeur, j<\/td>\n1997<\/td>\nAlimentazione\/Stile di vita<\/td>\nesercizio fisico; dieta vegetariana a basso contenuto di grassi 20%< grassi;<\/td>\n7.0<\/td>\n6.0<\/td>\n18.0<\/td>\nERRORE PROBABILE: 18e\/0c corrisponde alla tabella EVENTI CLINICI, non alla regressione; irreparabile<\/td>\n<\/tr>\n
          Ornish, D<\/td>\n1998<\/td>\nAlimentazione\/Stile di vita<\/td>\nStile di vita vegetariano <10% grassi <5 mg colesterolo (scremato)<\/td>\n20.0<\/td>\n16.0<\/td>\n\u2014<\/td>\nVERIFICATO 18\/22=82%; definizione = QUALSIASI variazione nella direzione di regressione, SENZA soglia<\/td>\n<\/tr>\n
          Brown, G<\/td>\n2001<\/td>\nDroga<\/td>\nSimviatin + niacina + antiossidanti<\/td>\n43.0<\/td>\n30.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Manchanda, SC<\/td>\n2000<\/td>\nAlimentazione\/Stile di vita<\/td>\nYoga lifestyle: 90 minuti di meditazione, stretching,<\/td>\n26.0<\/td>\n20.0<\/td>\n20.0<\/td>\nERRORE DI UNIT\u00c0: 20% si riferisce a ogni LESIONE (12\/61); sperimentazioni farmacologiche per ogni PAZIENTE; non riparabile<\/td>\n<\/tr>\n
          Yogendra, j<\/td>\n2004<\/td>\nAlimentazione\/Stile di vita<\/td>\nStile di vita yoga (meditazione; alimentazione (basso 10%> tot<\/td>\n26.0<\/td>\n25.0<\/td>\n72.0<\/td>\nERRORE: per paziente 70,4% anzich\u00e9 72; controllo 28% anzich\u00e9 56%<\/td>\n<\/tr>\n
          Whitney, EJ<\/td>\n2005<\/td>\nDroga<\/td>\nGemfibrozil, niacina, colestiramina; 30%<grasso;<\/td>\n0.001<\/td>\n0.001<\/td>\n33.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Gupta SK 2011<\/td>\n2011<\/td>\nAlimentazione\/Stile di vita<\/td>\nVegetarianismo come stile di vita <15% di grassi; <50 mg di colesterolo.<\/td>\n10.0<\/td>\n6.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Watts, GF<\/td>\n2016<\/td>\nDroga<\/td>\n(16 g di colestiramina + dieta a basso contenuto di grassi: 27<\/td>\n35.0<\/td>\n26.0<\/td>\n25.0<\/td>\nLe \u201cSTELLE VERIFICATE\u201d indicano che sia il significato che la larghezza minima sono stati confermati<\/td>\n<\/tr>\n
          Iijima, R<\/td>\n2016<\/td>\nDroga<\/td>\nstatina a intensit\u00e0 moderata<\/td>\n16.0<\/td>\n9.0<\/td>\n18.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

          Valori riportati nelle pubblicazioni originali. \u201cRegressione %\u201d \u00e8 non comparabili tra i vari studi clinici<\/strong> \u2014 Ogni studio ha utilizzato una definizione diversa, riportata nella tabella del \u00a7S4.1. Nessuna cella di verifica \u00e8 vuota; ogni riga riporta uno stato esplicito (\u00a7S4.2).<\/p>\n

          Dati supplementari S3 \u2014 Verifica delle fonti e analisi di sensibilit\u00e0<\/h3>\n

          S3.1 Conclusione<\/h4>\n

          Tutte le 42 voci sono state individuate ed esaminate alla luce delle rispettive pubblicazioni originali, e Ogni riga ora contiene esattamente uno stato di verifica, che \u00e8 mutuamente esclusivo<\/strong> (\u00a7S4.2). La distribuzione \u00e8 la seguente: 15 VERIFICATO_CORRETTO<\/strong>, 3 VERIFICATO_CON_ANNOTAZIONE<\/strong>, 5 ERROR_UNUSABLE<\/strong>, 2 CODING_AMBIGUOUS<\/strong>, 11 PARTIAL_SOURCE<\/strong> e 6 NON PRESENTE NELLA FONTE<\/strong> \u2014 per un totale di 42. Per \u201cesame\u201d si intende che per ciascun valore codificato \u00e8 stata reperita e consultata la pubblicazione primaria; ci\u00f2 non significa che ogni valore sia stato confermato, e le ultime due categorie indicano i casi in cui non \u00e8 stato possibile ottenere una conferma.<\/p>\n

          Tra le 25 voci per le quali \u00e8 stato possibile effettuare una valutazione, sette erano errate o inutilizzabili \u2014 circa una su quattro \u2014 e gli errori sono sistematici piuttosto che casuali: tassi di progressione codificati come regressione, soglie codificate come esiti, valori del braccio di controllo inseriti nei campi relativi al trattamento, aumenti relativi confusi con tassi assoluti, valori p inseriti nei campi delle percentuali e dati relativi alle singole lesioni mescolati con quelli relativi ai singoli pazienti. Ci\u00f2 evidenzia una grave inaffidabilit\u00e0 di questo specifico insieme di dati assemblato e una sostanziale incompatibilit\u00e0 tra gli endpoint estratti, il che costituisce la base per l'analisi qualitativa di cui al \u00a73.6.<\/strong> Una colonna assemblata in questo modo non pu\u00f2 essere aggregata e l'analisi esplorativa basata su di essa viene segnalata come non interpretabile proprio per questi motivi.<\/p>\n

          S3.2 Dati verificati e ritenuti corretti<\/h4>\n
            \n
          • Lifestyle Heart Trial<\/strong> \u2014 Regressione 82% secondo la codifica, utilizzando la definizione \u201csenza soglia\u201d propria dello studio (qualsiasi variazione media della lesione nella direzione della regressione)<\/li>\n
          • Heidelberg (Hambrecht)<\/strong> \u2014 Confermata la regressione del 28% \/ la progressione del 6%<\/li>\n
          • CLAS-I (1987)<\/strong> \u2014 LDL \u221243%, colesterolo totale \u221226% e regressione pari a 16,2% nel braccio trattato con il farmaco rispetto a 2,4% nel braccio trattato con dieta pi\u00f9 placebo (P = 0,002): tutti questi dati hanno confermato quanto riportato nel rapporto principale; si noti che entrambi i bracci sono stati sottoposti a un intervento dietetico<\/strong>, quindi lo studio CLAS mette a confronto una dieta abbinata a un farmaco con la sola dieta, piuttosto che essere uno studio che confronta un farmaco con l'assenza di trattamento<\/li>\n
          • CLAS-II (1990)<\/strong> \u2014 18% \/ 6% per paziente confermato<\/li>\n
          • MARS<\/strong> \u2014 23% \/ 12% confermati in base al criterio di stenosi pari o superiore al 12% del diametro<\/li>\n
          • CCAIT<\/strong> \u2014 LDL \u221229%, colesterolo totale \u221221% confermato<\/li>\n
          • STARS<\/strong> \u2014 valori della larghezza dei segmenti e proporzioni di progressione confermati<\/li>\n<\/ul>\n

            S3.3 Voci individuate per errore<\/h4>\n

            Tabella S3.<\/strong> Voci per le quali la verifica delle fonti ha evidenziato un risultato. Non tutte sono errori: la tabella riporta anche annotazioni, correzioni e casi di intento di codifica non chiariti. Solo cinque presentano lo stato `ERROR_UNUSABLE` di cui al \u00a7S4.2 (Lichtlen, Rafflenbeul, Whitney, Gould e una delle voci precedenti); le restanti sono distribuite tra gli altri codici di stato.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
            Voce<\/strong><\/td>\nErrore<\/strong><\/td>\nDisposizione<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
            Manchanda 2000<\/td>\nRegressione codificata con codice 20% a livello di paziente; il referto primario riporta il codice 20% per lesione, non per paziente<\/td>\nDiscrepanza tra unit\u00e0 \u2014 non riparabile senza denominatori a livello di lesione; voce non utilizzata<\/td>\n<\/tr>\n
            Niebauer 1997<\/td>\nCodificato come \u201c18\u201d come dato di regressione; nella fonte si tratta di una tabella di eventi clinici, non di un esito angiografico<\/td>\nErrore di codifica irreparabile; voce non utilizzata<\/td>\n<\/tr>\n
            Yogendra 2004<\/td>\nCodice di regressione di controllo: 56%; il rapporto principale riporta 28%<\/td>\nCorretto<\/td>\n<\/tr>\n
            Lichtlen 1990 (INTACT)<\/td>\nRegressione codificata 12,0%; tale valore corrisponde al tasso di progressione riportato (11,8%, nifedipina, criterio del diametro minimo). I tassi di regressione di riferimento sono 4,8% per la nifedipina e 6,1% per il placebo, per lesione<\/td>\nLa progressione \u00e8 stata codificata come regressione, e i dati sono stati riportati per lesione anzich\u00e9 per paziente; il dato non \u00e8 utilizzabile<\/td>\n<\/tr>\n
            Rafflenbeul 1979<\/td>\nRegressione codificata 20.0%; il \u201c20%\u201d rappresenta la soglia dello studio (ostruzione dell\u2019area >20%), non una percentuale di pazienti o di lesioni<\/td>\nSoglia codificata come risultato; non \u00e8 stato riportato alcun tasso comparabile per singolo paziente<\/td>\n<\/tr>\n
            Whitney 2005<\/td>\nIl campo \"Riduzione dell'LDL\" contiene 0,001: si tratta di un valore P, non di una percentuale<\/td>\nErrore di tipo \"campo\"; valore LDL non utilizzabile<\/td>\n<\/tr>\n
            Sacks 1994<\/td>\nRegressione codificata come 0,0%; la fonte riporta una regressione pari a 13% delle lesioni in entrambi i gruppi<\/td>\nIntento di codifica poco chiaro \u2014 il valore 0,0 potrebbe indicare \u201cnessuna differenza tra i gruppi\u201d anzich\u00e9 un tasso<\/td>\n<\/tr>\n
            Blankenhorn 1987 (CLAS-I)<\/td>\nL'annotazione di verifica tratta dalla voce MARS era stata copiata in questa riga<\/td>\nAnnotazione corretta; accuratezza dei dati sottostanti confermata<\/td>\n<\/tr>\n
            Brown 1990 (FATS)<\/td>\nRegressione codificata 11.0%; tale valore corrisponde al braccio di terapia convenzionale (di controllo). I bracci di trattamento hanno riportato valori approssimativi di 32% e 39%<\/td>\nValore del braccio di controllo in un campo di trattamento, oppure intento di codifica non documentato<\/td>\n<\/tr>\n
            Gould 1992<\/td>\nRegressione codificata 40.0%. Questo articolo rappresenta una rianalisi geometrica degli angiogrammi del progetto Lifestyle Heart (stenosi e riserva di flusso), non uno studio sulla velocit\u00e0 di regressione; i dati relativi a 16% e 2% riportati nell\u2019introduzione descrivono uno studio diverso<\/td>\nIl valore codificato non compare in questa pubblicazione; la voce non \u00e8 utilizzabile come tasso di regressione<\/td>\n<\/tr>\n
            Herd 1997 (LCAS)<\/td>\nCodice 15.0%. Secondo i dati riportati, la fluvastatina ha aumentato la percentuale di casi con regressione certa di 76% (tutti i pazienti randomizzati) e di 84% (monoterapia) \u2014 si tratta di aumenti relativi, non di tassi assoluti<\/td>\n\u00c8 possibile che le misure relative e assolute siano state confuse tra loro<\/td>\n<\/tr>\n
            Nikkila 1984<\/td>\nRegressione codificata 0,0%. La fonte riporta che lo stato angiografico \u00e8 rimasto del tutto invariato in 9 (32%) pazienti rispetto a 1 (8%) dei controlli \u2014 si tratta di un tasso di invarianza, non di un tasso di regressione<\/td>\nIn linea con l'assenza di regressione segnalata, ma la fonte non fornisce alcuna percentuale di regressione comparabile<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

            S3.4 Il problema strutturale: la \u201cregressione\u201d non \u00e8 un punto finale<\/h4>\n

            Le definizioni di regressione angiografica, ricavate dalle pubblicazioni di riferimento, presentano differenze talmente marcate da non consentire un raggruppamento dei dati:<\/p>\n

            Tabella S4.<\/strong> Definizioni specifiche per lo studio relative alla regressione angiografica.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
            Processo<\/strong><\/td>\nSoglia per la \u201cregressione\u201d<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
            Lifestyle Heart Trial<\/td>\nNessuna soglia \u2014 qualsiasi variazione media della lesione nella direzione della regressione<\/td>\n<\/tr>\n
            Manchanda 2000; Yogendra 2004<\/td>\n\u226510 punti percentuali assoluti di stenosi del diametro<\/td>\n<\/tr>\n
            MARZO 1993<\/td>\nVariazione \u226512% della percentuale di stenosi del diametro (due volte la deviazione standard della misurazione)<\/td>\n<\/tr>\n
            CCAIT 1994<\/td>\nAumento \u22650,4 mm in \u22651 lesione e nessuna progressione altrove<\/td>\n<\/tr>\n
            LCAS 1997<\/td>\nAumento \u2265 0,4 mm, nessuna lesione con perdita \u2265 0,4 mm, nessuna nuova occlusione totale<\/td>\n<\/tr>\n
            STARS 1992<\/td>\n0,17 mm sulla larghezza media assoluta del segmento<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

            Il carattere permissivo della definizione \u00e8 correlato al tipo di intervento<\/strong>: gli studi sullo stile di vita hanno utilizzato i criteri meno rigorosi, mentre quelli sui farmaci quelli pi\u00f9 rigorosi. Qualsiasi confronto tra questi studi comporta quindi un bias a favore dei gruppi che hanno seguito la dieta.<\/p>\n

            S3.5 Verifica di sensibilit\u00e0<\/h4>\n

            Lo stesso approccio non riesce a rilevare una relazione di cui si conosce l\u2019esistenza. Tra gli studi farmacologici, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta e il tasso di regressione riportato mostrano nessuna correlazione tra gli studi<\/strong> (r = \u22120,23, P = 0,31), sebbene la relazione dose-risposta tra LDL e placca all\u2019interno di uno studio sia tra i risultati pi\u00f9 riproducibili in cardiologia. I tassi di regressione a livello di studio sono evidentemente determinati tanto dalla soglia di ciascuno studio quanto dall\u2019effetto del trattamento.<\/p>\n

            Tale verifica non pu\u00f2 essere rappresentata sotto forma di grafico a dispersione senza riprodurre il problema che essa individua. Qualsiasi grafico costruito su questa colonna erediterebbe le cinque voci classificate come `ERROR_UNUSABLE` e le sei classificate come `NOT_LOCATED_IN_SOURCE` (\u00a7S4.2), e darebbe adito proprio a quella lettura trasversale tra le prove che l\u2019analisi dimostra essere errata. Non viene pubblicato alcun dato ricavato da questa serie di dati, e <\/strong>nessuna conclusione della presente analisi si basa quantitativamente sulla colonna relativa al tasso di regressione ricavato.<\/strong> L'eterogeneit\u00e0 delle definizioni che determina il risultato \u00e8 invece riportata in tabella nel \u00a7S3.4, dove pu\u00f2 essere esaminata prova per prova.<\/p>\n

            S3.6 Conclusione<\/h4>\n

            Un approccio che non \u00e8 in grado di rilevare un segnale noto non \u00e8 valido per rilevarne uno ipotetico. Da questa raccolta di dati non \u00e8 possibile stimare alcun effetto alimentare aggiuntivo; la questione richiede il disegno randomizzato specificato nel \u00a76.1. Questa \u00e8 la base su cui si fonda l\u2019analisi qualitativa del \u00a73.6 nel testo principale.<\/p>\n

            Dati supplementari S4 \u2014 Dizionario di codifica e registro di selezione degli studi<\/h3>\n

            S4.1 Dizionario di codifica per il set di dati S2<\/h4>\n

            Tabella S5.<\/strong> Definizioni dei campi per il set di dati derivato a livello di studio clinico.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
            Campo<\/strong><\/td>\nDefinizione<\/strong><\/td>\nValori \/ unit\u00e0<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
            `autore`<\/td>\nPrimo autore del rapporto principale, cos\u00ec come pubblicato<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
            `anno`<\/td>\nAnno della pubblicazione primaria utilizzata per l'estrazione dei dati<\/td>\n1975\u20132016<\/td>\n<\/tr>\n
            `classe_di_intervento`<\/td>\nA prescindere dal fatto che il braccio attivo fosse di natura farmacologica o alimentare\/legata allo stile di vita<\/td>\n`Farmaci` (n = 28); `Dieta\/Stile di vita` (n = 14)<\/td>\n<\/tr>\n
            `intervento`<\/td>\nDescrizione dettagliata dell'intervento attivo<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
            `LDL_riduzione_pct`<\/td>\nRiduzione percentuale del colesterolo LDL nel braccio di trattamento attivo, come riportato<\/td>\n% (omesso se non riportato separatamente)<\/td>\n<\/tr>\n
            `TC_reduction_pct`<\/td>\nRiduzione percentuale del colesterolo totale nel braccio di trattamento attivo<\/td>\n%<\/td>\n<\/tr>\n
            `regression_pct_reported`<\/td>\nProporzione che soddisfa la definizione di regressione propria di tale studio<\/td>\n% \u2014 non comparabile tra i vari studi<\/td>\n<\/tr>\n
            `verifica`<\/td>\nRisultato della verifica della voce rispetto alla pubblicazione primaria<\/td>\nCfr. \u00a7S4.2<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

            Attenzione alle unit\u00e0.<\/strong> `LDL_reduction_pct` e `TC_reduction_pct` sono riduzioni percentuali<\/em>, non variazioni assolute in mg\/dL o mmol\/L. Durante la preparazione, una voce \u00e8 stata rimossa da un grafico derivato poich\u00e9 il suo effetto pubblicato \u00e8 una differenza assoluta in mg\/dL e non pu\u00f2 essere rappresentata su un asse percentuale.<\/p>\n

            S4.2 Codici di stato della verifica<\/h4>\n

            Tabella S6.<\/strong> Codici di stato della verifica. Ciascuna delle 42 righe del set di dati presenta esattamente uno stato; il numero totale \u00e8 pari a 42.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
            Stato<\/strong><\/td>\nSignificato<\/strong><\/td>\nn<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
            `VERIFIED_CORRECT`<\/td>\nValore codificato confermato rispetto al rapporto principale<\/td>\n15<\/td>\n<\/tr>\n
            `VERIFICATO_CON_ANNOTAZIONE`<\/td>\nIl valore riportato \u00e8 coerente con la fonte, ma quest\u2019ultima non lo riporta in una forma direttamente comparabile<\/td>\n3<\/td>\n<\/tr>\n
            `ERROR_UNUSABLE`<\/td>\nIl valore codificato \u00e8 in contraddizione con la fonte oppure codifica una grandezza diversa (progressione, soglia, braccio di controllo, variazione relativa, valore P)<\/td>\n5<\/td>\n<\/tr>\n
            `CODING_AMBIGUOUS`<\/td>\nLa fonte \u00e8 stata individuata e letta, ma non \u00e8 possibile determinare l'intento di codifica del valore del set di dati<\/td>\n2<\/td>\n<\/tr>\n
            `PARTIAL_SOURCE`<\/td>\nSono stati confermati alcuni campi codificati; il grafico di regressione richiede tabelle a livello di lesione non presenti nella pubblicazione recuperata<\/td>\n11<\/td>\n<\/tr>\n
            `NON PRESENTE NELLA FONTE`<\/td>\nIl valore codificato non compare nella pubblicazione principale<\/td>\n6<\/td>\n<\/tr>\n
            Totale<\/td>\n<\/td>\n42<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

            Tutte e 42 le voci presentano esattamente uno stato di verifica e il loro numero complessivo \u00e8 pari a 42.<\/strong> Per diciassette voci (11 PARTIAL_SOURCE pi\u00f9 6 NOT_LOCATED_IN_SOURCE) non \u00e8 stato possibile confermare il dato di regressione confrontandolo con il rapporto primario; tali voci sono state contrassegnate di conseguenza anzich\u00e9 lasciate in bianco. L\u2019analisi esplorativa riportata nel \u00a73.6 \u00e8 indicata come non interpretabile in parte proprio per questo motivo, e nessuna conclusione sostanziale contenuta nel manoscritto dipende dalle voci non verificate.<\/p>\n

            S4.3 Modello multivariabile STARS<\/h4>\n

            Come indicato al \u00a73.5.4, il modello che meglio descrive la variazione della larghezza media assoluta dei segmenti, cos\u00ec come pubblicato, era il seguente:<\/p>\n\n\n\n
            Modello multivariabile STARS (come pubblicato)<\/strong><\/p>\n

            \u0394MAWS = 0,015 \u00d7 \u0394MBP \u2212 0,145 \u00d7 LDL\/HDL + 0,47 (r = 0,50, P < 0,001)<\/p>\n

            La pressione arteriosa \u00e8 risultata associata in modo indipendente alla variazione della larghezza (r = 0,24, P = 0,04). Il il segno positivo nel termine relativo alla pressione sanguigna non pu\u00f2 essere interpretato in termini di direzione<\/strong> senza conferma della convenzione di notazione utilizzata nello studio per il \u0394MBP, che non \u00e8 specificata nel rapporto principale. L\u2019equazione \u00e8 riprodotta cos\u00ec come pubblicata e non viene interpretata dal punto di vista direzionale nel testo principale.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

            S4.4 Registro di selezione degli studi<\/h4>\n

            Si tratta di una revisione narrativa; non \u00e8 stato redatto alcun diagramma di flusso PRISMA e i documenti esaminati non sono stati conteggiati. Di seguito viene illustrato, per ambito, il processo di selezione degli studi inclusi nella revisione.<\/p>\n

            Tabella S7.<\/strong> Riepilogo della selezione degli studi per ambito di evidenza.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
            Dominio<\/strong><\/td>\nCriteri di inclusione<\/strong><\/td>\nStudi riportati in tabelle<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
            Regressione nei primati non umani<\/td>\nIstopomorfometria delle arterie coronarie o dei vasi conduttori o vasoreattivit\u00e0 dopo terapia ipolipemizzante<\/td>\nWilliams 1995; Harrison 1987; Freiman 1986; Armstrong 1970\/1972\/1976; Wissler; Small 1984; Anthony 1997; Wolfe 1994; Rudel 1995; Fincham 1987<\/td>\n<\/tr>\n
            Le prime angiografie sull'uomo<\/td>\nAngiografia coronarica seriale quantitativa o assistita da computer con un intervento incentrato sull'alimentazione<\/td>\nLifestyle Heart 1990\/1998; rianalisi di Gould 1992; Leida 1985; Cleveland Clinic 1995\/1999; STARS 1992; SCRIP 1994; Heidelberg (JACC 1992, Circulation 1992, Niebauer 1997); Manchanda 2000<\/td>\n<\/tr>\n
            Imaging coronarico contemporaneo<\/td>\nEsami seriali IVUS, OCT, NIRS o CCTA con un endpoint relativo alla placca prestabilito<\/td>\nREVERSAL; ASTEROID; SATURN; GLAGOV; PACMAN-AMI; HUYGENS; DISCO-CT; SCOT-HEART (prognostico)<\/td>\n<\/tr>\n
            Studi sul modello mediterraneo<\/td>\nStudi randomizzati sui modelli alimentari con endpoint clinici oggettivi o imaging vascolare<\/td>\nPREDIMED; CORDIOPREV (+ sottostudio sulle carotidi, correzione, analisi dell\u2019aderenza del 2026); Lyon Diet Heart; PREDIMED-Navarra; Sala-Vila 2014; DIRECT-Carotid<\/td>\n<\/tr>\n
            Prove relative ai lipidi a predominanza vegetale<\/td>\nStudi randomizzati o con alimentazione controllata che riportano i valori di LDL-C e\/o ApoB<\/td>\nMeta-analisi di Koch del 2023; Lessard-Lord del 2026 (HeFH); studio crossover di Barnard del 2022; portfolio di Jenkins del 2003<\/td>\n<\/tr>\n
            Set di calibrazione farmacologica<\/td>\nSelezionati a priori come comparatori di riferimento; non idonei come interventi dietetici<\/td>\nCTT 2010; 4S; WOSCOPS; CARE; LIPID; HPS; IMPROVE-IT<\/td>\n<\/tr>\n
            Meccanicistico<\/td>\nStudi sull\u2019uomo o sugli animali relativi a una via di segnalazione candidata specificata<\/td>\nCANTOS; COLCOT; LoDoCo2; Waters 1990; serie TMAO; serie Neu5Gc; studi sulla ritenzione e sulla funzione endoteliale<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

            Dichiarazioni di assenza circoscritte.<\/strong> Le asserzioni secondo cui non esiste alcun processo sono definite in tutto il testo come: Al 31 luglio 2026 non \u00e8 stata individuata alcuna sperimentazione clinica completata e idonea, in base ai criteri di cui al \u00a72<\/em>. Poich\u00e9 la selezione \u00e8 stata effettuata da un unico revisore, \u00e8 possibile che uno studio pertinente sia sfuggito.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

            Possono i modelli dietetici a prevalenza vegetale proteggere il cuore e rimodellare le arterie attraverso meccanismi che le normali misurazioni a digiuno dell'ApoB non riescono a cogliere appieno?<\/p>","protected":false},"author":16,"featured_media":12868,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[216,222,223,224],"tags":[],"class_list":["post-12860","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-diet-and-nutrition","category-plant-based-diets","category-plaque-arteries-and-disease","category-regression-and-reversal"],"acf":[],"yoast_head":"\nWhat's more important, diet vs drugs, or outcome vs regression? - The Premiere Heart Health Education Platform<\/title>\n<meta name=\"description\" content=\"Can plant-forward dietary patterns protect the heart and remodel arteries through mechanisms that standard fasting ApoB measurements fail to fully capture?\" \/>\n<meta name=\"robots\" content=\"index, follow, max-snippet:-1, max-image-preview:large, max-video-preview:-1\" \/>\n<link rel=\"canonical\" href=\"https:\/\/www.curingheartdisease.com\/it\/cosa-e-piu-importante-dieta-contro-farmaci-o-outcome-contro-regressione\/\" \/>\n<meta property=\"og:locale\" content=\"it_IT\" \/>\n<meta property=\"og:type\" content=\"article\" \/>\n<meta property=\"og:title\" content=\"What's more important, diet vs drugs, or outcome vs regression? 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