{"id":10699,"date":"2026-05-08T10:53:14","date_gmt":"2026-05-08T14:53:14","guid":{"rendered":"https:\/\/www.curingheartdisease.com\/?p=10699"},"modified":"2026-07-16T10:35:40","modified_gmt":"2026-07-16T14:35:40","slug":"terapia-de-reposicao-de-testosterona-e-seu-coracao-por-que-sua-pontuacao-total-e-enganosa","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.curingheartdisease.com\/pt\/testosterone-therapy-and-your-heart-why-your-total-score-is-misleading\/","title":{"rendered":"Terapia de Testosterona e Seu Cora\u00e7\u00e3o: Por Que Sua Pontua\u00e7\u00e3o Total \u00e9 Enganosa"},"content":{"rendered":"

Testosterona biodispon\u00edvel em homens: fisiopatologia, import\u00e2ncia cl\u00ednica do desejo sexual, implica\u00e7\u00f5es cardiovasculares e terapia restauradora com testosterona e hCG<\/h3>\n

Uma revis\u00e3o cl\u00ednica para a pr\u00e1tica preventiva baseada em evid\u00eancias<\/em><\/p>\n

Resumo<\/h3>\n

A avalia\u00e7\u00e3o cl\u00ednica do estado androg\u00eanico masculino j\u00e1 vai muito al\u00e9m da simples medi\u00e7\u00e3o da testosterona s\u00e9rica total. As concentra\u00e7\u00f5es totais costumam ser enganosas, pois a maior parte da testosterona circulante est\u00e1 ligada a prote\u00ednas plasm\u00e1ticas com afinidades amplamente diferentes, sendo que a globulina ligadora de horm\u00f4nios sexuais (SHBG) atua como o principal regulador da quantidade de horm\u00f4nio que \u00e9 efetivamente liberada nos tecidos. Esta revis\u00e3o consolida o entendimento moderno sobre a testosterona biodispon\u00edvel, abrangendo a bioqu\u00edmica da compartimenta\u00e7\u00e3o, os mecanismos do decl\u00ednio relacionado \u00e0 idade, a regula\u00e7\u00e3o da SHBG (incluindo estrat\u00e9gias pr\u00e1ticas para reduzi-la quando clinicamente elevada), os m\u00e9todos anal\u00edticos que produzem medi\u00e7\u00f5es confi\u00e1veis e a import\u00e2ncia cl\u00ednica da redu\u00e7\u00e3o do desejo sexual como o sinal cl\u00ednico mais espec\u00edfico de verdadeira defici\u00eancia androg\u00eanica. As implica\u00e7\u00f5es cardiovasculares da baixa testosterona biodispon\u00edvel s\u00e3o examinadas em detalhes, incluindo os resultados do estudo TRAVERSE e a atualiza\u00e7\u00e3o de 2025 na bula pela FDA. A se\u00e7\u00e3o terap\u00eautica aborda tanto a reposi\u00e7\u00e3o de testosterona quanto o uso adequado da gonadotrofina cori\u00f4nica humana (hCG), que preserva a produ\u00e7\u00e3o intratesticular de testosterona e a espermatog\u00eanese. O objetivo \u00e9 estabelecer uma estrutura coerente e contempor\u00e2nea que os m\u00e9dicos possam aplicar aos pacientes do sexo masculino na pr\u00e1tica, sem confundir varia\u00e7\u00f5es bioqu\u00edmicas com a doen\u00e7a.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

1. Introdu\u00e7\u00e3o<\/h3>\n

Um conjunto crescente de evid\u00eancias reformulou a maneira como os m\u00e9dicos devem encarar a testosterona. O horm\u00f4nio n\u00e3o atua nos tecidos proporcionalmente \u00e0 sua concentra\u00e7\u00e3o total no sangue; ele atua proporcionalmente \u00e0 fra\u00e7\u00e3o livre, somada a uma fra\u00e7\u00e3o fracamente ligada que se libera da albumina durante o tr\u00e2nsito capilar. A parcela que est\u00e1 fortemente ligada \u00e0 SHBG \u00e9, para fins pr\u00e1ticos, biologicamente inerte. Essa \u00e9 a ess\u00eancia da hip\u00f3tese do horm\u00f4nio livre e, embora tenha sido refinada desde sua formula\u00e7\u00e3o original, sua tese central se manteve v\u00e1lida: a testosterona biodispon\u00edvel (a soma das fra\u00e7\u00f5es livre e ligada \u00e0 albumina) \u00e9 a vari\u00e1vel biol\u00f3gica mais significativa.1-4<\/sup><\/p>\n

A consequ\u00eancia cl\u00ednica \u00e9 que dois homens com concentra\u00e7\u00f5es id\u00eanticas de testosterona total podem apresentar uma fisiologia androg\u00eanica muito diferente se suas concentra\u00e7\u00f5es de SHBG forem diferentes. A pr\u00f3pria SHBG \u00e9 regulada por processos hep\u00e1ticos que respondem \u00e0 insulina, aos horm\u00f4nios tireoidianos, aos ester\u00f3ides sexuais, \u00e0s citocinas inflamat\u00f3rias, ao estado nutricional e ao envelhecimento. Como resultado, condi\u00e7\u00f5es comuns como obesidade, diabetes tipo 2, hipertireoidismo, disfun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica e o processo de envelhecimento podem dissociar a testosterona total da atividade tecidual real do horm\u00f4nio.5-7<\/sup><\/p>\n

Esta revis\u00e3o est\u00e1 organizada em torno das quest\u00f5es que um cl\u00ednico precisa responder na pr\u00e1tica: por que a testosterona diminui com a idade, por que o SHBG aumenta, o que \u00e9 mais importante do ponto de vista sintom\u00e1tico (sendo o desejo sexual o indicador mais \u00fatil para o diagn\u00f3stico), como o laborat\u00f3rio deve medir esses analitos, o que a literatura cardiovascular diz atualmente tanto sobre a testosterona end\u00f3gena quanto sobre a terapia de reposi\u00e7\u00e3o, e como a testosterona e o hCG devem ser utilizados para restaurar a fisiologia com seguran\u00e7a.<\/p>\n

2. Compartimenta\u00e7\u00e3o da testosterona circulante<\/h3>\n

2.1 Fra\u00e7\u00f5es de liga\u00e7\u00e3o e suas consequ\u00eancias biol\u00f3gicas<\/h4>\n

Em um homem saud\u00e1vel com fun\u00e7\u00e3o gonadal normal, aproximadamente 44% a 65% da testosterona total est\u00e1 ligada \u00e0 SHBG, 30% a 50% est\u00e1 ligada de forma fraca \u00e0 albumina e 1% a 4% circula como horm\u00f4nio livre.1,2,3<\/sup> A SHBG \u00e9 um homod\u00edmero glicoproteico de aproximadamente 95 kDa, produzido principalmente pelo f\u00edgado. Sua constante de associa\u00e7\u00e3o com a testosterona \u00e9 da ordem de 1 \u00d7 10\u2079 por molar, o que \u00e9 suficiente para tornar a fra\u00e7\u00e3o ligada \u00e0 SHBG efetivamente indispon\u00edvel durante a breve passagem pelo leito capilar.1<\/sup> A albumina, por outro lado, \u00e9 abundante, mas se liga \u00e0 testosterona com uma afinidade muito menor, de aproximadamente 3 \u00d7 10\u2074 por molar.2,3<\/sup> A liga\u00e7\u00e3o \u00e0 albumina se dissocia com rapidez suficiente para que a fra\u00e7\u00e3o ligada \u00e0 albumina possa ser liberada nos tecidos durante o tr\u00e2nsito; \u00e9 por isso que a soma das fra\u00e7\u00f5es livre e ligada \u00e0 albumina \u00e9 denominada testosterona biodispon\u00edvel.2,4<\/sup><\/p>\n

A hip\u00f3tese do horm\u00f4nio livre sustenta que apenas a mol\u00e9cula n\u00e3o ligada se difunde atrav\u00e9s da membrana celular para atuar sobre o receptor intracelular de andr\u00f3genos.4<\/sup> Dados recentes in vivo, obtidos por meio de ensaios altamente sens\u00edveis, aperfei\u00e7oaram esse quadro, sugerindo que a cin\u00e9tica de dissocia\u00e7\u00e3o da SHBG e da albumina permite certa biodisponibilidade al\u00e9m do pool estritamente livre, particularmente em tecidos com tr\u00e2nsito capilar lento.2<\/sup> A conclus\u00e3o pr\u00e1tica n\u00e3o mudou: a testosterona total, por si s\u00f3, pode induzir em erro, e a exposi\u00e7\u00e3o clinicamente significativa est\u00e1 mais pr\u00f3xima da fra\u00e7\u00e3o biodispon\u00edvel.<\/p>\n

Tabela 1. Fra\u00e7\u00f5es de testosterona plasm\u00e1tica em homens adultos<\/em><\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n
Fra\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\nParceiro de liga\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\nAfinidade (Ka, M\u207b\u00b9)<\/strong><\/td>\nParticipa\u00e7\u00e3o no total de T<\/strong><\/td>\nRelev\u00e2ncia cl\u00ednica<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
Gr\u00e1tis<\/td>\nNenhum<\/td>\nN\u00e3o se aplica<\/td>\n1\u20134%<\/td>\nDifunde-se livremente atrav\u00e9s das membranas celulares; fra\u00e7\u00e3o ativa<\/td>\n<\/tr>\n
Ligado \u00e0 albumina<\/td>\nAlbumina<\/td>\n~3 \u00d7 10\u2074<\/td>\n30\u201350%<\/td>\nLigado de forma n\u00e3o espec\u00edfica; \u00e9 liberado durante o tr\u00e2nsito capilar e contribui para a distribui\u00e7\u00e3o nos tecidos<\/td>\n<\/tr>\n
ligado \u00e0 SHBG<\/td>\nSHBG<\/td>\n~1 \u00d7 10\u2079<\/td>\n44\u201365%<\/td>\nFortemente ligado; biologicamente inerte em condi\u00e7\u00f5es normais<\/td>\n<\/tr>\n
Biodispon\u00edvel<\/td>\nLivre + ligado \u00e0 albumina<\/td>\nMisto<\/td>\n~30\u201354%<\/td>\nMelhor indicador da exposi\u00e7\u00e3o aos andr\u00f3genos no n\u00edvel tecidual<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

2.2 Por que a testosterona total n\u00e3o \u00e9 suficiente<\/h4>\n

Como as fra\u00e7\u00f5es ligadas \u00e0 SHBG e \u00e0 albumina s\u00e3o regidas por equil\u00edbrios de a\u00e7\u00e3o de massa, uma altera\u00e7\u00e3o na concentra\u00e7\u00e3o de SHBG altera a distribui\u00e7\u00e3o entre a testosterona ligada e a livre, mesmo que a produ\u00e7\u00e3o testicular permane\u00e7a inalterada. Uma duplica\u00e7\u00e3o da SHBG, o que n\u00e3o \u00e9 incomum na transi\u00e7\u00e3o da idade adulta jovem para a s\u00e9tima d\u00e9cada de vida, pode normalizar a testosterona total, enquanto a testosterona biodispon\u00edvel sofre uma queda substancial.2,9,13<\/sup> Essa \u00e9 a principal raz\u00e3o pela qual homens mais velhos com n\u00edveis de testosterona total aparentemente normais podem apresentar sintomas clinicamente significativos de defici\u00eancia androg\u00eanica.<\/p>\n

3. Por que a testosterona diminui com a idade<\/h3>\n

A redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de andr\u00f3genos nos homens, associada ao envelhecimento, j\u00e1 est\u00e1 bem documentada. O Estudo Longitudinal de Baltimore sobre o Envelhecimento acompanhou homens saud\u00e1veis ao longo de d\u00e9cadas e relatou um decl\u00ednio na testosterona total de cerca de 1 a 2% ao ano ap\u00f3s a terceira d\u00e9cada de vida, com a testosterona livre e biodispon\u00edvel apresentando um decl\u00ednio mais acentuado, de aproximadamente 2 a 3% ao ano, devido ao aumento paralelo da SHBG.9<\/sup> O Estudo sobre o Envelhecimento Masculino de Massachusetts confirmou trajet\u00f3rias semelhantes em uma coorte comunit\u00e1ria.10<\/sup> O Estudo Europeu sobre o Envelhecimento Masculino (EMAS) demonstrou ainda que, em homens com fun\u00e7\u00e3o hipofis\u00e1ria normal em outros aspectos, o decl\u00ednio reflete uma combina\u00e7\u00e3o de mecanismos testiculares e centrais.11,15<\/sup><\/p>\n

3.1 Mecanismos de decl\u00ednio<\/h4>\n

V\u00e1rias vias contribuem simultaneamente, raz\u00e3o pela qual a s\u00edndrome do hipogonadismo de in\u00edcio tardio \u00e9 heterog\u00eanea.<\/p>\n

Envelhecimento testicular. <\/strong>O n\u00famero de c\u00e9lulas de Leydig diminui, e as c\u00e9lulas de Leydig sobreviventes apresentam capacidade esteroidog\u00eanica reduzida. A disfun\u00e7\u00e3o mitocondrial, o ac\u00famulo de lipofuscina e o comprometimento do transporte de colesterol mediado pela StAR contribuem, em conjunto, para a redu\u00e7\u00e3o da produ\u00e7\u00e3o de testosterona por c\u00e9lula.13<\/sup><\/p>\n

Perda da pulsatilidade hipot\u00e1lamo-hipofis\u00e1ria. <\/strong>Os pulsos de GnRH tornam-se menos frequentes e de menor amplitude; os pulsos de LH seguem o mesmo padr\u00e3o, e a amplitude de LH necess\u00e1ria para estimular a secre\u00e7\u00e3o de testosterona passa a ser alcan\u00e7ada de forma menos confi\u00e1vel. Veldhuis e colegas demonstraram que essa perda da pulsatilidade ordenada \u00e9, por si s\u00f3, um componente independente do envelhecimento reprodutivo masculino.14<\/sup><\/p>\n

Altera\u00e7\u00e3o na composi\u00e7\u00e3o corporal. <\/strong>A adiposidade visceral aumenta ao longo da meia-idade, mesmo em homens que mant\u00eam um peso est\u00e1vel. O tecido adiposo secreta citocinas inflamat\u00f3rias que inibem a secre\u00e7\u00e3o de GnRH e das gonadotrofinas hipofis\u00e1rias e cont\u00e9m aromatase, que converte a testosterona em estradiol. O resultado \u00e9 um hipogonadismo secund\u00e1rio funcional, que se soma ao envelhecimento testicular prim\u00e1rio.20,21,22<\/sup><\/p>\n

Aumento da SHBG. <\/strong>A s\u00edntese hep\u00e1tica de SHBG aumenta em cerca de 1% ao ano ap\u00f3s a terceira d\u00e9cada de vida na maioria dos homens.2,9<\/sup> Como a SHBG sequestra a testosterona, o mesmo n\u00edvel de testosterona total resulta em uma fra\u00e7\u00e3o biodispon\u00edvel menor em homens mais velhos. O estudo de harmoniza\u00e7\u00e3o Travison estabeleceu intervalos de refer\u00eancia estratificados por idade que levam em conta essa fisiologia.12<\/sup><\/p>\n

Tend\u00eancias seculares. <\/strong>Travison e seus colegas demonstraram que os n\u00edveis populacionais de testosterona entre homens americanos t\u00eam diminu\u00eddo em todas as coortes de nascimento nas \u00faltimas d\u00e9cadas, independentemente da idade, sugerindo que fatores ambientais (que provavelmente incluem a preval\u00eancia da obesidade, desreguladores end\u00f3crinos e mudan\u00e7as na atividade f\u00edsica) contribuem para essa tend\u00eancia, al\u00e9m do processo intr\u00ednseco de envelhecimento.16<\/sup><\/p>\n

3.2 Como o envelhecimento afeta os sintomas<\/h4>\n

O EMAS constatou que apenas um conjunto restrito de sintomas permite avaliar de forma confi\u00e1vel os n\u00edveis de andr\u00f3genos em homens idosos. Tr\u00eas sintomas sexuais (ere\u00e7\u00e3o matinal insatisfat\u00f3ria, baixo desejo sexual e disfun\u00e7\u00e3o er\u00e9til), juntamente com um n\u00edvel de testosterona total inferior a aproximadamente 11 nmol\/L (320 ng\/dL) e um n\u00edvel de testosterona livre inferior a 220 pmol\/L (64 pg\/mL), definem o fen\u00f3tipo mais espec\u00edfico do hipogonadismo de in\u00edcio tardio.11<\/sup> Os outros sintomas normalmente atribu\u00eddos aos baixos n\u00edveis de testosterona, incluindo fadiga, baixo astral e redu\u00e7\u00e3o da for\u00e7a, s\u00e3o comuns em homens mais velhos, mas n\u00e3o s\u00e3o bons indicadores dos n\u00edveis de andr\u00f3genos.<\/p>\n

4. SHBG: Regula\u00e7\u00e3o e por que isso \u00e9 importante<\/h3>\n

A SHBG atua como o principal regulador da biodisponibilidade dos andr\u00f3genos e dos estr\u00f3genos. Sua s\u00edntese hep\u00e1tica \u00e9 regulada pelo HNF-4\u03b1, com a\u00e7\u00e3o permissiva ou supressora da insulina, dos horm\u00f4nios tireoidianos, dos ester\u00f3ides sexuais, das citocinas inflamat\u00f3rias e dos sensores de nutrientes.1,5,6,17<\/sup> \u00c9 importante ressaltar que n\u00edveis baixos de SHBG s\u00e3o atualmente reconhecidos como um biomarcador independente de resist\u00eancia \u00e0 insulina e de incid\u00eancia de diabetes tipo 2, enquanto n\u00edveis elevados de SHBG s\u00e3o um marcador de condi\u00e7\u00f5es hep\u00e1ticas e metab\u00f3licas que alteram a interpreta\u00e7\u00e3o de qualquer valor de testosterona total.18,19<\/sup><\/p>\n

4.1 Condi\u00e7\u00f5es que elevam os n\u00edveis de SHBG<\/h4>\n

O envelhecimento \u00e9 a causa mais comum de n\u00edveis elevados de SHBG, com o aumento gradual descrito acima. O hipertireoidismo eleva os n\u00edveis de SHBG por meio da estimula\u00e7\u00e3o das prote\u00ednas HNF-4\u03b1 e HNF-1\u03b1.17<\/sup> A exposi\u00e7\u00e3o ao estrog\u00eanio (end\u00f3geno, proveniente de contraceptivos orais ou de terapia de reposi\u00e7\u00e3o de estrog\u00eanio) induz significativamente a s\u00edntese hep\u00e1tica de SHBG, o que constitui um dos mecanismos pelos quais o estrog\u00eanio oral \u2014 mas n\u00e3o o transd\u00e9rmico \u2014 reduz a testosterona livre nas mulheres.6<\/sup> A cirrose hep\u00e1tica frequentemente eleva os n\u00edveis de SHBG (\u00e0s vezes de forma paradoxal, dada a fun\u00e7\u00e3o sint\u00e9tica hep\u00e1tica prejudicada) devido \u00e0 altera\u00e7\u00e3o do metabolismo dos hepat\u00f3citos e \u00e0 redu\u00e7\u00e3o da depura\u00e7\u00e3o.24<\/sup> A anorexia nervosa, a restri\u00e7\u00e3o cal\u00f3rica severa e a priva\u00e7\u00e3o cr\u00f4nica de prote\u00ednas elevam os n\u00edveis de SHBG. V\u00e1rios anticonvulsivantes (fenito\u00edna, carbamazepina) e alguns medicamentos para o HIV induzem o aumento da SHBG por meio de efeitos sobre as enzimas hep\u00e1ticas.6<\/sup><\/p>\n

4.2 Condi\u00e7\u00f5es que reduzem a SHBG<\/h4>\n

A hiperinsulinemia \u00e9 a causa clinicamente mais importante de baixos n\u00edveis de SHBG nas popula\u00e7\u00f5es atuais. Selva e colegas demonstraram que os monossacar\u00eddeos (especificamente a frutose e a glicose) suprimem a transcri\u00e7\u00e3o da SHBG no f\u00edgado por meio da regula\u00e7\u00e3o negativa do HNF-4\u03b1, tendo a lipog\u00eanese hep\u00e1tica como mediador imediato.5<\/sup> Isso explica por que os baixos n\u00edveis de SHBG est\u00e3o t\u00e3o consistentemente associados \u00e0 s\u00edndrome metab\u00f3lica, \u00e0 obesidade e ao diabetes tipo 2, e por que a SHBG \u00e9 atualmente utilizada como biomarcador em pesquisas sobre metabolismo.18,19,40<\/sup> Outros fatores supressores incluem o hipotireoidismo, andr\u00f3genos ex\u00f3genos (incluindo testosterona suprafisiol\u00f3gica, ester\u00f3ides anabolizantes e danazol), excesso de glicocorticoides, excesso de horm\u00f4nio do crescimento ou IGF-1 e progest\u00e1genos com atividade androg\u00eanica.6<\/sup><\/p>\n

Tabela 2. Principais fatores que influenciam a s\u00edntese hep\u00e1tica de SHBG<\/em><\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
Aumenta a SHBG<\/strong><\/td>\nReduz a SHBG<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
Envelhecimento (aumento constante a partir da terceira d\u00e9cada)<\/td>\nHiperinsulinemia e resist\u00eancia \u00e0 insulina<\/td>\n<\/tr>\n
Hipertireoidismo<\/td>\nObesidade, especialmente adiposidade visceral<\/td>\n<\/tr>\n
Exposi\u00e7\u00e3o oral ao estrog\u00eanio (contraceptivos orais, gravidez)<\/td>\nDiabetes mellitus tipo 2<\/td>\n<\/tr>\n
Cirrose hep\u00e1tica<\/td>\nHipotireoidismo<\/td>\n<\/tr>\n
Restri\u00e7\u00e3o cal\u00f3rica e anorexia nervosa<\/td>\nAndr\u00f3genos ex\u00f3genos e ester\u00f3ides anabolizantes<\/td>\n<\/tr>\n
Infec\u00e7\u00e3o pelo HIV (multifatorial)<\/td>\nExcesso de glicocorticoides (s\u00edndrome de Cushing)<\/td>\n<\/tr>\n
Anticonvulsivantes (fenito\u00edna, carbamazepina)<\/td>\nAcromegalia (excesso de GH\/IGF-1)<\/td>\n<\/tr>\n
Inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f4nica (efeito vari\u00e1vel)<\/td>\nS\u00edndrome nefr\u00f3tica (perda de prote\u00ednas pela urina)<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

4.3 Redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis clinicamente elevados de SHBG por meios n\u00e3o farmacol\u00f3gicos<\/h4>\n

Quando a SHBG est\u00e1 elevada em um contexto clinicamente relevante (comumente em homens idosos com constitui\u00e7\u00e3o f\u00edsica relativamente magra, no hipertireoidismo subcl\u00ednico ou em homens em uso de estrog\u00eanio oral por qualquer motivo), a prioridade \u00e9 tratar a causa subjacente. As estrat\u00e9gias abaixo contam com o maior respaldo mecan\u00edstico, embora a base de evid\u00eancias para muitas delas seja observacional, e n\u00e3o randomizada.<\/p>\n

Treino de resist\u00eancia e ingest\u00e3o adequada de prote\u00ednas na alimenta\u00e7\u00e3o. <\/strong>Os aumentos na massa magra induzidos pelo exerc\u00edcio, particularmente por meio do treinamento de resist\u00eancia, est\u00e3o associados a redu\u00e7\u00f5es modestas na SHBG, provavelmente por meio de uma maior sensibilidade \u00e0 insulina no n\u00edvel muscular. A ingest\u00e3o adequada de prote\u00ednas (1,2 a 1,6 g\/kg de peso corporal em homens idosos ativos) favorece o ganho de massa muscular e limita o estado catab\u00f3lico, que, por si s\u00f3, eleva a SHBG.20,21<\/sup><\/p>\n

Qualidade dos carboidratos e carga glic\u00eamica. <\/strong>O efeito da modifica\u00e7\u00e3o da dieta sobre a SHBG depende de qual fator predominante e deve ser considerado separadamente de acordo com os fen\u00f3tipos dos pacientes. Em homens com resist\u00eancia \u00e0 insulina e baixos n\u00edveis de SHBG, melhorar a sensibilidade \u00e0 insulina (por meio da redu\u00e7\u00e3o do consumo de a\u00e7\u00facar refinado, bebidas ado\u00e7adas com frutose e alimentos de alta carga glic\u00eamica) tende a elevar a SHBG para n\u00edveis normais. Em homens desnutridos ou com defici\u00eancia energ\u00e9tica que apresentam n\u00edveis elevados de SHBG devido \u00e0 restri\u00e7\u00e3o cal\u00f3rica, a reposi\u00e7\u00e3o cal\u00f3rica adequada tende a reduzir a SHBG. Em homens com n\u00edveis elevados de SHBG atribu\u00edveis a doen\u00e7as da tireoide, estrog\u00eanio oral, anticonvulsivantes ou doen\u00e7as hep\u00e1ticas, a modifica\u00e7\u00e3o da dieta por si s\u00f3 \u00e9 insuficiente; a interven\u00e7\u00e3o adequada deve ter como alvo o fator subjacente.5,18<\/sup><\/p>\n

Tratamento do hipertireoidismo subcl\u00ednico. <\/strong>Quando o TSH est\u00e1 reduzido e o SHBG est\u00e1 elevado, o tratamento da anormalidade tireoidiana geralmente normaliza o SHBG em poucos meses.17<\/sup><\/p>\n

Reduzir ou substituir o estrog\u00eanio oral. <\/strong>Pacientes em tratamento com estrog\u00eanio oral, por qualquer motivo, podem passar a receber estrog\u00eanio transd\u00e9rmico, que contorna o efeito de primeira passagem hep\u00e1tica e causa pouca altera\u00e7\u00e3o na SHBG.6<\/sup><\/p>\n

Revis\u00e3o dos medicamentos. <\/strong>Anticonvulsivantes e certos antirretrovirais podem precisar ser substitu\u00eddos caso o hipogonadismo seja confirmado e a SHBG seja o principal fator respons\u00e1vel.6<\/sup><\/p>\n

Tratamento das doen\u00e7as hep\u00e1ticas. <\/strong>Em homens com doen\u00e7a hep\u00e1tica cr\u00f4nica em que a SHBG apresenta n\u00edveis paradoxalmente elevados, o tratamento do processo hep\u00e1tico (abandono do \u00e1lcool, terapia antiviral para hepatite C ou perda de peso no caso de esteatose hep\u00e1tica) \u00e9 a interven\u00e7\u00e3o adequada.24<\/sup><\/p>\n

Ingest\u00e3o cal\u00f3rica adequada. <\/strong>A SHBG aumenta acentuadamente em casos de desnutri\u00e7\u00e3o. Atletas e homens idosos em equil\u00edbrio energ\u00e9tico negativo podem apresentar n\u00edveis elevados de SHBG, que se normalizam com a reposi\u00e7\u00e3o cal\u00f3rica.6,15<\/sup><\/p>\n

\u00c0s vezes, recomenda-se a suplementa\u00e7\u00e3o com boro, zinco e magn\u00e9sio para a modula\u00e7\u00e3o da SHBG. As evid\u00eancias cl\u00ednicas s\u00e3o limitadas e inconsistentes, e nenhum desses elementos substitui a abordagem dos fatores causais mencionados acima.<\/p>\n

5. Condi\u00e7\u00f5es que separam a testosterona total da testosterona biodispon\u00edvel<\/h3>\n

5.1 Obesidade e hipogonadismo secund\u00e1rio funcional<\/h4>\n

A obesidade, especialmente a obesidade visceral, causa um quadro que tem sido denominado hipogonadismo secund\u00e1rio associado \u00e0 obesidade masculina (MOSH).22<\/sup> Esse padr\u00e3o \u00e9 caracterizado por baixos n\u00edveis de testosterona total, acompanhados de n\u00edveis inadequadamente normais ou baixos de LH e FSH, indicando um componente central. Tr\u00eas mecanismos atuam simultaneamente: a hiperinsulinemia suprime a SHBG hep\u00e1tica, reduzindo a testosterona total sem necessariamente diminuir a testosterona livre; o tecido adiposo visceral secreta IL-6, TNF-\u03b1 e leptina em padr\u00f5es que suprimem o GnRH hipotal\u00e2mico; e a aromatase adiposa converte a testosterona em estradiol, proporcionando um feedback negativo adicional ao hipot\u00e1lamo.20,22,23<\/sup> Em homens com diabesidade, mais de 30% atendem aos crit\u00e9rios bioqu\u00edmicos para hipogonadismo em estudos transversais.23<\/sup><\/p>\n

\u00c9 fundamental ressaltar que a perda de peso e a melhora na sensibilidade \u00e0 insulina costumam reverter esse quadro, seja parcial ou totalmente. A cirurgia bari\u00e1trica pode normalizar os n\u00edveis de testosterona em homens obesos com hipogonadismo, e mesmo uma perda de peso modesta, de 5 a 10 por cento, melhora tanto a testosterona total quanto a livre.20,21,22<\/sup><\/p>\n

5.2 Doen\u00e7a hep\u00e1tica esteat\u00f3tica associada \u00e0 disfun\u00e7\u00e3o metab\u00f3lica (MASLD)<\/h4>\n

A esteatose hep\u00e1tica \u00e9 uma express\u00e3o fenot\u00edpica da resist\u00eancia \u00e0 insulina hep\u00e1tica e est\u00e1 intimamente associada a baixos n\u00edveis de SHBG e de testosterona total.19,40<\/sup> A testosterona livre ou biodispon\u00edvel \u00e9 a medida mais significativa nesses pacientes. A presen\u00e7a de esteatohepatite acrescenta uma segunda complexidade, pois a progress\u00e3o para fibrose e cirrose pode, paradoxalmente, elevar a SHBG.24<\/sup><\/p>\n

5.3 Cirrose hep\u00e1tica<\/h4>\n

A cirrose avan\u00e7ada causa uma endocrinopatia complexa. A SHBG aumenta, apesar da redu\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o sint\u00e9tica hep\u00e1tica em muitos outros aspectos; a albumina diminui; a depura\u00e7\u00e3o do estradiol diminui. A testosterona total pode parecer, de forma enganosa, preservada, enquanto a testosterona livre apresenta uma queda acentuada.24<\/sup> A medi\u00e7\u00e3o da biodisponibilidade \u00e9 obrigat\u00f3ria nessa popula\u00e7\u00e3o; caso contr\u00e1rio, o diagn\u00f3stico n\u00e3o ser\u00e1 feito.<\/p>\n

5.4 S\u00edndrome nefr\u00f3tica<\/h4>\n

A protein\u00faria maci\u00e7a pode causar perda urin\u00e1ria de SHBG e albumina, reduzindo os n\u00edveis de ambas. A testosterona total diminui porque a capacidade de liga\u00e7\u00e3o foi reduzida; a testosterona livre pode, inicialmente, ser preservada pela compensa\u00e7\u00e3o do eixo HPG, mas o estresse catab\u00f3lico cr\u00f4nico e os efeitos diretos das citocinas nas c\u00e9lulas de Leydig acabam prejudicando a produ\u00e7\u00e3o.25<\/sup><\/p>\n

5.5 Hipertireoidismo e hipotireoidismo<\/h4>\n

O hipertireoidismo aumenta a SHBG por meio da indu\u00e7\u00e3o de HNF-1\u03b1 e HNF-4\u03b1, elevando a testosterona total, mas com efeitos menores sobre a testosterona biodispon\u00edvel.17<\/sup> O hipotireoidismo apresenta o padr\u00e3o oposto. Em qualquer paciente em que a testosterona total seja interpretada clinicamente, \u00e9 necess\u00e1rio conhecer o estado da tireoide.<\/p>\n

6. Implica\u00e7\u00f5es cardiovasculares da testosterona biodispon\u00edvel<\/h3>\n

A relev\u00e2ncia cardiovascular dos n\u00edveis de testosterona \u00e9 a \u00e1rea desse campo que mais mudou nas \u00faltimas duas d\u00e9cadas. A literatura mais antiga considerava a testosterona neutra ou prejudicial do ponto de vista cardiovascular; as evid\u00eancias atuais apoiam uma vis\u00e3o mais matizada, na qual n\u00edveis fisiol\u00f3gicos de testosterona biodispon\u00edvel est\u00e3o associados a um fen\u00f3tipo cardiovascular favor\u00e1vel, enquanto tanto os n\u00edveis muito baixos quanto os suprafisiol\u00f3gicos acarretam riscos.<\/p>\n

6.1 Biologia vascular da testosterona<\/h4>\n

A testosterona exerce a\u00e7\u00f5es vasculares diretas. Ela promove a atividade da sintase de \u00f3xido n\u00edtrico endotelial, o que favorece a vasodilata\u00e7\u00e3o dependente do endot\u00e9lio. Modula a atividade dos canais de c\u00e1lcio do m\u00fasculo liso vascular, contribuindo para a vasodilata\u00e7\u00e3o coronariana e perif\u00e9rica. Influencia o estado inflamat\u00f3rio da parede vascular, sendo que n\u00edveis baixos de testosterona est\u00e3o associados a n\u00edveis elevados de PCR e IL-6 em muitas coortes.34,50,56<\/sup> No n\u00edvel do cardiomi\u00f3cito, os receptores de andr\u00f3genos s\u00e3o expressos, e o suporte fisiol\u00f3gico dos andr\u00f3genos parece ser condi\u00e7\u00e3o necess\u00e1ria para a energia mioc\u00e1rdica normal.<\/p>\n

A testosterona tamb\u00e9m interage com o sistema de lipoprote\u00ednas de maneiras clinicamente relevantes para o risco de ASCVD. N\u00edveis suprafisiol\u00f3gicos de testosterona, incluindo a maioria dos padr\u00f5es de abuso de ester\u00f3ides anabolizantes, reduzem o HDL e podem elevar as lipoprote\u00ednas contendo ApoB. A reposi\u00e7\u00e3o fisiol\u00f3gica, por outro lado, geralmente produz pequenas redu\u00e7\u00f5es no colesterol total e na ApoB e redu\u00e7\u00f5es modestas no HDL, com efeitos neutros ou favor\u00e1veis sobre a sensibilidade \u00e0 insulina e a gordura visceral.49,50,56<\/sup> O impacto da restaura\u00e7\u00e3o da fisiologia normal na biologia da placa bacteriana, em contraposi\u00e7\u00e3o \u00e0 exposi\u00e7\u00e3o suprafisiol\u00f3gica, \u00e9 a vari\u00e1vel que importa para a preven\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

6.2 Testosterona end\u00f3gena e desfechos cardiovasculares<\/h4>\n

Grandes coortes prospectivas t\u00eam, de modo geral, constatado que n\u00edveis baixos de testosterona end\u00f3gena est\u00e3o associados a um aumento da mortalidade cardiovascular e por todas as causas em homens. A an\u00e1lise combinada realizada por Yeap e colegas, que reuniu 11 coortes prospectivas e mais de 24.000 homens, relatou que os homens no quintil mais baixo de testosterona total apresentavam maior risco de eventos cardiovasculares e que n\u00edveis muito baixos de testosterona livre (abaixo de aproximadamente 184 pmol\/L, ou 53 pg\/mL) apresentava o maior risco.34<\/sup> Uma meta-an\u00e1lise realizada por Corona e colegas constatou associa\u00e7\u00f5es inversas semelhantes entre a testosterona end\u00f3gena e eventos cardiovasculares.35<\/sup> As an\u00e1lises de randomiza\u00e7\u00e3o mendeliana produziram resultados mais contradit\u00f3rios, mas, em geral, n\u00e3o indicam um efeito causal prejudicial da testosterona fisiol\u00f3gica sobre os desfechos cardiovasculares; al\u00e9m disso, algumas an\u00e1lises sugerem uma associa\u00e7\u00e3o protetora na extremidade mais baixa da distribui\u00e7\u00e3o.55<\/sup><\/p>\n

A pr\u00f3pria SHBG parece ser um biomarcador cardiovascular e metab\u00f3lico independente. N\u00edveis baixos de SHBG s\u00e3o um fator preditivo de diabetes tipo 2 incidente,18<\/sup> e n\u00edveis muito elevados de SHBG em homens idosos t\u00eam sido associados \u00e0 mortalidade em algumas coortes, embora a interpreta\u00e7\u00e3o seja complicada pela causalidade reversa (a fragilidade e a desnutri\u00e7\u00e3o elevam os n\u00edveis de SHBG).19,58<\/sup><\/p>\n

6.3 Terapia de reposi\u00e7\u00e3o de testosterona e risco cardiovascular: evid\u00eancias atuais ap\u00f3s o estudo TRAVERSE<\/h4>\n

Em 2013 e 2014, dois estudos amplamente divulgados (Vigen et al., no sistema VA, e Finkle et al., em um banco de dados de pedidos de indeniza\u00e7\u00e3o) relataram associa\u00e7\u00f5es entre a terapia de reposi\u00e7\u00e3o de testosterona (TRT) e eventos cardiovasculares. Ambos apresentavam s\u00e9rias limita\u00e7\u00f5es metodol\u00f3gicas, incluindo registro incompleto do monitoramento da testosterona, acompanhamento de curta dura\u00e7\u00e3o e problemas de sele\u00e7\u00e3o. An\u00e1lises posteriores levantaram quest\u00f5es metodol\u00f3gicas sobre ambos os estudos.54,54b<\/sup> Apesar disso, em 2015, a FDA incluiu um aviso de classe sobre o poss\u00edvel risco cardiovascular, o que reduziu a prescri\u00e7\u00e3o do medicamento.<\/p>\n

Desde ent\u00e3o, diversos estudos observacionais em popula\u00e7\u00f5es mais bem definidas t\u00eam relatado associa\u00e7\u00f5es neutras ou ben\u00e9ficas. Sharma e colegas, em uma coorte do VA com mais de 83.000 homens, constataram que a normaliza\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de testosterona por meio da TRT estava associada \u00e0 redu\u00e7\u00e3o da incid\u00eancia de infarto do mioc\u00e1rdio, acidente vascular cerebral e mortalidade por todas as causas, em compara\u00e7\u00e3o com homens cujos n\u00edveis permaneceram baixos ou n\u00e3o receberam tratamento.37<\/sup> Cheetham e colegas relataram um risco 33% menor de eventos cardiovasculares em homens tratados com TRT, com base nos dados da Kaiser Permanente.38<\/sup> Anderson e seus colegas, do sistema Intermountain Healthcare, tamb\u00e9m relataram resultados cardiovasculares neutros ou favor\u00e1veis.39<\/sup><\/p>\n

O maior estudo randomizado sobre seguran\u00e7a cardiovascular realizado at\u00e9 o momento foi o TRAVERSE (Lincoff et al., New England Journal of Medicine, 2023), um estudo randomizado, controlado por placebo e de n\u00e3o inferioridade, envolvendo aproximadamente 5.200 homens com idades entre 45 e 80 anos com hipogonadismo e doen\u00e7a cardiovascular pr\u00e9-existente ou alto risco cardiovascular. Durante um acompanhamento m\u00e9dio de 22 meses, o desfecho prim\u00e1rio composto por morte cardiovascular, infarto do mioc\u00e1rdio n\u00e3o fatal e acidente vascular cerebral n\u00e3o fatal ocorreu em 7,0% do grupo tratado com testosterona e em 7,3% do grupo placebo, atendendo ao crit\u00e9rio pr\u00e9-especificado de n\u00e3o inferioridade (raz\u00e3o de risco 0,96; IC 95% 0,78 a 1,17).36<\/sup> A fibrila\u00e7\u00e3o atrial, a les\u00e3o renal aguda e a embolia pulmonar foram ligeiramente mais comuns no grupo da testosterona, o que est\u00e1 de acordo com a biologia conhecida da eritrocitose induzida pela testosterona; esses s\u00e3o os principais sinais residuais de seguran\u00e7a que requerem monitoramento. O TRAVERSE foi um estudo de n\u00e3o inferioridade com dura\u00e7\u00e3o moderada de acompanhamento e n\u00e3o estabelece benef\u00edcio cardiovascular a longo prazo nem aborda de forma completa a biologia da placa ateromatosa, a press\u00e3o arterial ou o uso off-label mais amplo.<\/p>\n

Em 2025, a FDA emitiu altera\u00e7\u00f5es na rotulagem para toda a classe de produtos \u00e0 base de testosterona. Os r\u00f3tulos atualizados incorporaram os resultados do estudo TRAVERSE e removeram o texto da advert\u00eancia em caixa referente ao aumento do risco de eventos cardiovasculares adversos graves. Os r\u00f3tulos revisados adicionaram ou refor\u00e7aram advert\u00eancias sobre o aumento da press\u00e3o arterial e mantiveram as restri\u00e7\u00f5es de uso existentes para o hipogonadismo relacionado \u00e0 idade, na aus\u00eancia de defici\u00eancia bioqu\u00edmica comprovada. Os m\u00e9dicos devem consultar as informa\u00e7\u00f5es de prescri\u00e7\u00e3o atualizadas para a formula\u00e7\u00e3o espec\u00edfica que estiverem utilizando.<\/p>\n

6.4 Testosterona e placa coronariana<\/h4>\n

O subestudo cardiovascular do estudo Testosterone Trials (Budoff et al., JAMA, 2017) relatou que os homens que receberam gel de testosterona por um ano apresentaram um aumento maior no volume da placa coronariana n\u00e3o calcificada na angiografia coron\u00e1ria por tomografia computadorizada do que aqueles que receberam placebo.48<\/sup> O estudo n\u00e3o foi projetado para avaliar eventos cl\u00ednicos, o aumento da placa n\u00e3o calcificada foi modesto e as implica\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas a longo prazo permanecem incertas. Quando analisado em conjunto com o estudo TRAVERSE, a interpreta\u00e7\u00e3o mais razo\u00e1vel \u00e9 que n\u00e3o foi demonstrado que a restaura\u00e7\u00e3o fisiol\u00f3gica aumente os eventos cardiovasculares cl\u00ednicos em um per\u00edodo moderado de acompanhamento, enquanto os desfechos de imagem da placa apresentam sinais que justificam a vigil\u00e2ncia cont\u00ednua.<\/p>\n

6.5 Eritrocitose e risco tromb\u00f3tico<\/h4>\n

O sinal cardiovascular adverso mais consistentemente reproduz\u00edvel da TRT \u00e9 a eritrocitose. A testosterona estimula a eritropoiese tanto por meio de efeitos diretos na medula \u00f3ssea quanto pelo aumento da produ\u00e7\u00e3o de eritropoietina, sendo que a magnitude do efeito depende da formula\u00e7\u00e3o. Os \u00e9steres injet\u00e1veis, em seu pico, produzem os maiores aumentos; as prepara\u00e7\u00f5es transd\u00e9rmicas, os menores. Um hemat\u00f3crito acima de 54% \u00e9 geralmente considerado uma indica\u00e7\u00e3o para reduzir a dose, alterar a formula\u00e7\u00e3o ou suspender temporariamente a terapia, al\u00e9m de avaliar fatores de confus\u00e3o, como apneia obstrutiva do sono e desidrata\u00e7\u00e3o.7,54<\/sup><\/p>\n

6.6 S\u00edntese para o profissional da \u00e1rea cardiovascular<\/h4>\n

A testosterona end\u00f3gena na extremidade inferior da faixa fisiol\u00f3gica est\u00e1 associada a um aumento do risco cardiovascular, o que quase certamente representa uma combina\u00e7\u00e3o de verdadeira vulnerabilidade biol\u00f3gica e fatores de confus\u00e3o decorrentes de um fen\u00f3tipo metab\u00f3lico adverso. N\u00e3o foi demonstrado que a restaura\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de testosterona \u00e0 faixa fisiol\u00f3gica em homens com hipogonadismo sintom\u00e1tico, quando monitorados adequadamente, aumente a incid\u00eancia de eventos cardiovasculares adversos graves nos per\u00edodos de acompanhamento estudados. A eritrocitose deve ser monitorada. O manejo intensivo dos fatores de risco cardiovasculares convencionais (redu\u00e7\u00e3o da ApoB, controle da press\u00e3o arterial, controle glic\u00eamico, cessa\u00e7\u00e3o do tabagismo e atividade f\u00edsica) continua sendo a principal interven\u00e7\u00e3o cardiovascular. A reposi\u00e7\u00e3o de testosterona \u00e9 um tratamento adjuvante que corrige uma defici\u00eancia espec\u00edfica, e n\u00e3o uma terapia cardiovascular por si s\u00f3.<\/p>\n

7. Desejo sexual: o sintoma mais \u00fatil para o diagn\u00f3stico da defici\u00eancia de testosterona<\/h3>\n

De todos os sintomas atribu\u00eddos \u00e0 baixa testosterona, a redu\u00e7\u00e3o do desejo sexual \u00e9 o que est\u00e1 de forma mais confi\u00e1vel e espec\u00edfica ligado aos n\u00edveis de andr\u00f3genos. Esse n\u00e3o \u00e9 um detalhe insignificante; \u00e9 o ponto de refer\u00eancia diagn\u00f3stico mais \u00fatil que um m\u00e9dico tem ao analisar as queixas inespec\u00edficas que frequentemente acompanham o envelhecimento e as doen\u00e7as metab\u00f3licas. \u00c9 importante observar que a Sociedade de Endocrinologia recomenda diagnosticar o hipogonadismo apenas em homens que apresentem sintomas compat\u00edveis com a defici\u00eancia de testosterona e concentra\u00e7\u00f5es inequivocamente e consistentemente baixas de testosterona, confirmadas em pelo menos duas medi\u00e7\u00f5es matinais distintas; a presen\u00e7a dos sintomas por si s\u00f3 n\u00e3o \u00e9 suficiente.7<\/sup><\/p>\n

7.1 Por que a redu\u00e7\u00e3o do desejo sexual \u00e9 o sintoma mais \u00fatil para o diagn\u00f3stico<\/h4>\n

Travison e seus colegas, ao analisarem o Estudo sobre o Envelhecimento Masculino de Massachusetts, demonstraram uma rela\u00e7\u00e3o gradual entre a testosterona biodispon\u00edvel e a libido, que se mant\u00e9m em toda a faixa fisiol\u00f3gica, enquanto a rela\u00e7\u00e3o entre a testosterona e a fun\u00e7\u00e3o er\u00e9til \u00e9 muito menos consistente.29<\/sup> O EMAS identificou, de forma independente, tr\u00eas sintomas sexuais (ere\u00e7\u00e3o matinal insuficiente, baixo desejo sexual e disfun\u00e7\u00e3o er\u00e9til) como os \u00fanicos que se associavam aos baixos n\u00edveis de testosterona com especificidade razo\u00e1vel, uma vez levada em conta a idade.11<\/sup> Desses tr\u00eas, o baixo desejo \u00e9 o que se relaciona mais especificamente com os n\u00edveis de andr\u00f3genos; a disfun\u00e7\u00e3o er\u00e9til \u00e9 fortemente influenciada por causas vasculares, neurog\u00eanicas e farmacol\u00f3gicas, e as ere\u00e7\u00f5es matinais s\u00e3o um indicador sens\u00edvel, mas menos espec\u00edfico.<\/p>\n

Em estudos randomizados sobre reposi\u00e7\u00e3o de testosterona, o efeito mais consistente e de maior magnitude \u00e9 observado no desejo sexual. O Subestudo sobre Fun\u00e7\u00e3o Sexual do Estudo sobre Testosterona (Cunningham et al., 2016) demonstrou que, dos tr\u00eas desfechos sexuais prim\u00e1rios, o aumento nos \u00edndices de desejo foi tanto o mais consistente entre os homens quanto o mais clinicamente significativo.30<\/sup> Meta-an\u00e1lises dos efeitos da TRT sobre a fun\u00e7\u00e3o sexual tamb\u00e9m mostram que a libido \u00e9 o indicador predominante, com efeitos menores e mais vari\u00e1veis sobre a fun\u00e7\u00e3o er\u00e9til.32<\/sup><\/p>\n

7.2 O que os pacientes relatam e o que perguntar<\/h4>\n

Homens com libido reduzida devido \u00e0 defici\u00eancia de andr\u00f3genos descrevem uma queda significativa no interesse espont\u00e2neo que antes desencadeava pensamentos e comportamentos sexuais. Eles percebem que n\u00e3o pensam mais em sexo por conta pr\u00f3pria, n\u00e3o consideram mais os est\u00edmulos comuns eroticamente atraentes e, frequentemente, descrevem a mudan\u00e7a como uma perda de impulso interno, e n\u00e3o como uma perda de capacidade. Os homens geralmente conseguem relatar se sua libido mudou em compara\u00e7\u00e3o com seu pr\u00f3prio n\u00edvel de refer\u00eancia anterior, o que \u00e9 mais informativo para o diagn\u00f3stico do que os limites de refer\u00eancia baseados na popula\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

A perda das ere\u00e7\u00f5es noturnas e matinais est\u00e1 intimamente relacionada e costuma ser relatada em conjunto. A entrevista cl\u00ednica deve abordar explicitamente tanto o desejo quanto as ere\u00e7\u00f5es matinais. Perguntar apenas sobre a fun\u00e7\u00e3o er\u00e9til gera respostas que confundem as contribui\u00e7\u00f5es vasculares, neurol\u00f3gicas, farmacol\u00f3gicas e androg\u00eanicas; perguntar especificamente sobre o desejo e as ere\u00e7\u00f5es matinais permite diferenci\u00e1-las.<\/p>\n

7.3 Quais sintomas sexuais n\u00e3o s\u00e3o preditivos<\/h4>\n

A disfun\u00e7\u00e3o er\u00e9til sem baixa libido raramente \u00e9 resolvida apenas com a terapia de reposi\u00e7\u00e3o de testosterona. Em homens com disfun\u00e7\u00e3o er\u00e9til isolada e n\u00edveis inequivocamente normais de testosterona biodispon\u00edvel, o diagn\u00f3stico diferencial \u00e9 dominado por doen\u00e7as vasculares (frequentemente a primeira manifesta\u00e7\u00e3o de aterosclerose generalizada), causas neurog\u00eanicas, medicamentos anti-hipertensivos, antidepressivos e fatores psicol\u00f3gicos. O tratamento desses pacientes com testosterona raramente \u00e9 eficaz e os exp\u00f5e aos efeitos colaterais da reposi\u00e7\u00e3o sem o benef\u00edcio correspondente.32,33<\/sup><\/p>\n

8. Outras manifesta\u00e7\u00f5es da defici\u00eancia de andr\u00f3genos<\/h3>\n

Al\u00e9m dos sintomas sexuais, a s\u00edndrome de defici\u00eancia de testosterona inclui caracter\u00edsticas f\u00edsicas, metab\u00f3licas e psicol\u00f3gicas. Nenhuma delas \u00e9 t\u00e3o espec\u00edfica quanto a baixa libido, mas, no contexto cl\u00ednico adequado, elas corroboram o diagn\u00f3stico.<\/p>\n

8.1 Composi\u00e7\u00e3o corporal e metabolismo<\/h4>\n

Homens com hipogonadismo acumulam tecido adiposo visceral e perdem massa muscular magra, com uma consequente diminui\u00e7\u00e3o da for\u00e7a.20,21,49,60<\/sup> Isso se deve, em parte, a uma consequ\u00eancia direta da perda da sinaliza\u00e7\u00e3o androg\u00eanica no tecido muscular e adiposo e, em parte, a uma consequ\u00eancia do ambiente de s\u00edndrome metab\u00f3lica no qual se desenvolve o hipogonadismo induzido pela obesidade.59<\/sup> Estudos de reposi\u00e7\u00e3o a longo prazo em homens obesos com hipogonadismo demonstraram redu\u00e7\u00f5es significativas na circunfer\u00eancia da cintura, no peso corporal e na HbA1c; esses efeitos costumam ser mais modestos do que os alcan\u00e7ados com interven\u00e7\u00f5es intensivas no estilo de vida, mas parecem ter um efeito aditivo em rela\u00e7\u00e3o a elas.49<\/sup><\/p>\n

8.2 Osso<\/h4>\n

A testosterona, em parte por meio da aromatiza\u00e7\u00e3o em estradiol, contribui para a densidade mineral \u00f3ssea nos homens. O subestudo \u00f3sseo do Testosterone Trial demonstrou ganhos significativos na densidade \u00f3ssea volum\u00e9trica e na resist\u00eancia \u00f3ssea estimada em homens idosos com baixos n\u00edveis de testosterona ap\u00f3s um ano de terapia de reposi\u00e7\u00e3o.46<\/sup><\/p>\n

8.3 Anemia<\/h4>\n

A anemia leve \u00e9 comum no hipogonadismo n\u00e3o tratado. O subestudo sobre anemia do Testosterone Trial demonstrou a corre\u00e7\u00e3o da anemia em uma propor\u00e7\u00e3o significativa de homens tratados, incluindo alguns sem causa alternativa identific\u00e1vel.47<\/sup><\/p>\n

8.4 Humor, motiva\u00e7\u00e3o e cogni\u00e7\u00e3o<\/h4>\n

Muitos homens com hipogonadismo relatam baixo astral, irritabilidade e sensa\u00e7\u00e3o de falta de energia, sintomas que tendem a melhorar ligeiramente com a terapia de reposi\u00e7\u00e3o; no entanto, esses sintomas t\u00eam muitas outras causas e n\u00e3o devem, por si s\u00f3, servir de base para um diagn\u00f3stico.7,33<\/sup> Os efeitos cognitivos da terapia de reposi\u00e7\u00e3o em homens idosos com queixas leves de mem\u00f3ria t\u00eam sido modestos e inconsistentes em ensaios cl\u00ednicos randomizados.57<\/sup><\/p>\n

9. Medi\u00e7\u00e3o: m\u00e9todos que funcionam e m\u00e9todos que induzem ao erro<\/h3>\n

9.1 Testosterona total<\/h4>\n

A Sociedade de Endocrinologia e o Programa de Padroniza\u00e7\u00e3o de Horm\u00f4nios do CDC v\u00eam recomendando, h\u00e1 mais de uma d\u00e9cada, o LC-MS\/MS como m\u00e9todo de refer\u00eancia para a medi\u00e7\u00e3o da testosterona total, especialmente nas concentra\u00e7\u00f5es mais baixas, que s\u00e3o relevantes para o diagn\u00f3stico. Os imunoensaios de plataformas mais antigas s\u00e3o confi\u00e1veis na faixa de concentra\u00e7\u00f5es m\u00e9dias a altas em homens adultos, mas apresentam erros significativos em concentra\u00e7\u00f5es baixas e n\u00e3o s\u00e3o recomendados para mulheres.26,27<\/sup><\/p>\n

As vari\u00e1veis pr\u00e9-anal\u00edticas s\u00e3o importantes. A testosterona total apresenta um pico matinal acentuado e um vale vespertino reduzido, com a amplitude diurna atenuada em homens mais velhos. As amostras devem ser coletadas entre 7h e 10h, em jejum, e em pelo menos duas ocasi\u00f5es distintas antes que o diagn\u00f3stico de hipogonadismo seja confirmado. Doen\u00e7as agudas, exerc\u00edcios f\u00edsicos extenuantes recentes e restri\u00e7\u00e3o cal\u00f3rica recente podem reduzir transitoriamente os n\u00edveis de testosterona e devem ser considerados antes da interpreta\u00e7\u00e3o de um valor baixo isolado.<\/p>\n

9.2 Testosterona livre: m\u00e9todos, classificados<\/h4>\n

Os imunoensaios anal\u00f3gicos diretos para a testosterona livre n\u00e3o s\u00e3o confi\u00e1veis e s\u00e3o expressamente desaconselhados pelas principais sociedades de endocrinologia e andrologia.26,27<\/sup> Eles podem gerar valores que variam em v\u00e1rias vezes em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 fra\u00e7\u00e3o livre real, sendo que os erros s\u00e3o maiores nas popula\u00e7\u00f5es em que a medi\u00e7\u00e3o \u00e9 mais importante (homens com SHBG anormal).<\/p>\n

A di\u00e1lise de equil\u00edbrio seguida de LC-MS\/MS \u00e9 o m\u00e9todo de refer\u00eancia. A amostra de soro \u00e9 submetida a di\u00e1lise atrav\u00e9s de uma membrana semiperme\u00e1vel em contato com um tamp\u00e3o; apenas o horm\u00f4nio n\u00e3o ligado atravessa a membrana; a testosterona presente no dialisado \u00e9 ent\u00e3o medida por espectrometria de massa. Esse \u00e9 o padr\u00e3o-ouro, mas \u00e9 um procedimento trabalhoso e n\u00e3o est\u00e1 amplamente dispon\u00edvel.3,28<\/sup><\/p>\n

A testosterona livre calculada pela f\u00f3rmula de Vermeulen tem demonstrado excelente concord\u00e2ncia com a di\u00e1lise de equil\u00edbrio (coeficiente de correla\u00e7\u00e3o r \u2248 0,99 em compara\u00e7\u00f5es bem conduzidas), desde que a testosterona total e a SHBG sejam medidas por plataformas precisas.3,28<\/sup> Esse c\u00e1lculo \u00e9 o m\u00e9todo pr\u00e1tico que a maioria dos m\u00e9dicos deveria utilizar; o modelo alost\u00e9rico de m\u00faltiplas etapas mais recente, de Goldman et al., aumenta a precis\u00e3o nos valores extremos da SHBG, mas ainda n\u00e3o est\u00e1 dispon\u00edvel para uso rotineiro.2<\/sup><\/p>\n

Tabela 3. M\u00e9todos para medir ou estimar a testosterona livre<\/em><\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n
M\u00e9todo<\/strong><\/td>\nPrecis\u00e3o<\/strong><\/td>\nAplica\u00e7\u00e3o pr\u00e1tica<\/strong><\/td>\nLimita\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
Imunoensaio anal\u00f3gico direto<\/td>\nPobre<\/td>\nN\u00e3o recomendado<\/td>\nSubstancialmente impreciso em n\u00edveis baixos e altos de SHBG; os erros s\u00e3o maiores nas popula\u00e7\u00f5es em que a medi\u00e7\u00e3o \u00e9 mais importante<\/td>\n<\/tr>\n
Di\u00e1lise de equil\u00edbrio + LC-MS\/MS<\/td>\nPadr\u00e3o de refer\u00eancia<\/td>\nPesquisa e casos dif\u00edceis de diagnosticar<\/td>\nExige muito trabalho, \u00e9 demorado, caro e n\u00e3o est\u00e1 amplamente dispon\u00edvel em laborat\u00f3rios cl\u00ednicos de rotina<\/td>\n<\/tr>\n
Vermeulen calculou o T livre<\/td>\nAlto (r \u2248 0,99 em compara\u00e7\u00e3o com a di\u00e1lise de equil\u00edbrio)<\/td>\nUso cl\u00ednico de rotina<\/td>\nDepende da qualidade dos n\u00edveis de testosterona total e de SHBG; menos preciso em valores extremos de SHBG<\/td>\n<\/tr>\n
Modelo alost\u00e9rico de m\u00faltiplas etapas de Goldman<\/td>\nValores mais elevados nos extremos da SHBG<\/td>\nCasos dif\u00edceis selecionados<\/td>\nAinda n\u00e3o foi amplamente implementado nos sistemas de laborat\u00f3rios cl\u00ednicos de rotina<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

10. Restaura\u00e7\u00e3o da testosterona biodispon\u00edvel: farmacologia<\/h3>\n

10.1 Alvos terap\u00eauticos<\/h4>\n

O objetivo da terapia de reposi\u00e7\u00e3o \u00e9 reverter os sintomas (tendo o desejo sexual como desfecho prim\u00e1rio), mantendo os par\u00e2metros bioqu\u00edmicos dentro da faixa fisiol\u00f3gica observada em homens jovens saud\u00e1veis. A diretriz da Sociedade de Endocrinologia estabelece como meta um n\u00edvel de testosterona total na faixa m\u00e9dia normal, normalmente de 400 a 700 ng\/dL (14 a 24 nmol\/L), com a testosterona livre correspondente tamb\u00e9m na faixa m\u00e9dia normal.7<\/sup> Em homens com n\u00edveis elevados de SHBG, as metas de testosterona total devem ser interpretadas com cautela; a titula\u00e7\u00e3o nesse grupo deve ser orientada pela testosterona biodispon\u00edvel, e n\u00e3o pela total.<\/p>\n

10.2 Formula\u00e7\u00f5es<\/h4>\n

Os g\u00e9is e solu\u00e7\u00f5es t\u00f3picos proporcionam n\u00edveis s\u00e9ricos est\u00e1veis, aproximando-se do ritmo diurno fisiol\u00f3gico. Por esse motivo, s\u00e3o considerados o tratamento de primeira linha em muitas diretrizes, com as desvantagens da aplica\u00e7\u00e3o di\u00e1ria, rea\u00e7\u00f5es cut\u00e2neas moderadas e o risco pequeno, mas real, de transmiss\u00e3o interpessoal.7<\/sup><\/p>\n

Os \u00e9steres intramusculares (cipionato ou enantato de testosterona) s\u00e3o baratos e eficazes. O esquema cl\u00e1ssico de 100 a 200 mg a cada 1 a 2 semanas produz picos e vales acentuados; muitos profissionais agora preferem inje\u00e7\u00f5es menores e mais frequentes (por exemplo, 50 a 80 mg duas vezes por semana, geralmente por via subcut\u00e2nea) para suavizar o perfil farmacocin\u00e9tico e reduzir as oscila\u00e7\u00f5es do hemat\u00f3crito.7,8<\/sup><\/p>\n

O undecanoato de testosterona de a\u00e7\u00e3o prolongada, administrado por inje\u00e7\u00e3o intramuscular profunda a cada 10 a 14 semanas ap\u00f3s uma fase de carga, produz n\u00edveis est\u00e1veis e \u00e9 amplamente utilizado fora dos Estados Unidos. A formula\u00e7\u00e3o americana exige observa\u00e7\u00e3o no consult\u00f3rio devido ao risco, historicamente raro, de microembolia pulmonar por \u00f3leo.51<\/sup><\/p>\n

Os implantes subcut\u00e2neos de testosterona, colocados a cada 3 a 6 meses, proporcionam n\u00edveis est\u00e1veis para homens que preferem uma administra\u00e7\u00e3o menos frequente.8<\/sup><\/p>\n

O undecanoato de testosterona por via oral (absorvido pela via linf\u00e1tica nas formula\u00e7\u00f5es atualmente dispon\u00edveis nos EUA) e o gel de testosterona intranasal s\u00e3o op\u00e7\u00f5es adicionais, cada uma com considera\u00e7\u00f5es espec\u00edficas quanto ao monitoramento.<\/p>\n

10.3 Dosagem em casos de SHBG elevado versus baixo<\/h4>\n

Em homens com n\u00edveis elevados de SHBG (geralmente mais idosos, magros, com hipertireoidismo subcl\u00ednico ou em uso de anticonvulsivantes), podem ser necess\u00e1rias doses mais altas para atingir um n\u00edvel biodispon\u00edvel satisfat\u00f3rio, e a testosterona total pode precisar ficar na faixa alta do normal. Em homens com baixos n\u00edveis de SHBG (normalmente obesos ou com resist\u00eancia \u00e0 insulina), as doses padr\u00e3o podem produzir n\u00edveis excessivos de testosterona livre se a titula\u00e7\u00e3o for baseada apenas na testosterona total, levando \u00e0 acne, irritabilidade e eritrocitose acelerada. A testosterona biodispon\u00edvel calculada deve orientar a titula\u00e7\u00e3o em ambas as popula\u00e7\u00f5es.<\/p>\n

11. Gonadotrofina cori\u00f4nica humana: mecanismo de a\u00e7\u00e3o e uso cl\u00ednico<\/h3>\n

A gonadotrofina cori\u00f4nica humana (hCG) atua como um an\u00e1logo do horm\u00f4nio luteinizante, ligando-se ao receptor de LH nas c\u00e9lulas de Leydig e estimulando diretamente a produ\u00e7\u00e3o de testosterona intratesticular. Como a testosterona ex\u00f3gena suprime a LH e a FSH hipofis\u00e1rias e interrompe a estimula\u00e7\u00e3o end\u00f3gena das c\u00e9lulas de Leydig (com a consequ\u00eancia de que a testosterona intratesticular diminui e a espermatog\u00eanese \u00e9 suprimida), a hCG desempenha dois pap\u00e9is cl\u00ednicos importantes: como monoterapia em homens selecionados e como coadjuvante na reposi\u00e7\u00e3o de testosterona quando a preserva\u00e7\u00e3o da fertilidade \u00e9 importante.<\/p>\n

11.1 O problema da testosterona intratesticular<\/h4>\n

A espermatog\u00eanese requer concentra\u00e7\u00f5es de testosterona intratesticulares aproximadamente 50 a 100 vezes superiores \u00e0s da testosterona circulante. A testosterona ex\u00f3gena, ao suprimir o LH, elimina o est\u00edmulo para a produ\u00e7\u00e3o de testosterona intratesticular. Coviello e colegas demonstraram que a hCG em baixa dosagem (250 UI por via subcut\u00e2nea a cada dois dias), administrada concomitantemente com testosterona ex\u00f3gena, mant\u00e9m a testosterona intratesticular dentro da faixa normal, enquanto a testosterona isoladamente a reduz em mais de 90%.41<\/sup><\/p>\n

Hsieh e seus colegas demonstraram posteriormente que os homens que receberam terapia de reposi\u00e7\u00e3o de testosterona acompanhada de baixa dose de hCG (normalmente 500 UI tr\u00eas vezes por semana) mantiveram os par\u00e2metros seminais ao longo do tratamento, enquanto aqueles que n\u00e3o receberam hCG desenvolveram oligospermia ou azoospermia, conforme esperado.42<\/sup> Ramasamy e outros autores resumiram a implementa\u00e7\u00e3o pr\u00e1tica da terapia combinada para preserva\u00e7\u00e3o da fertilidade.43<\/sup><\/p>\n

11.2 Monoterapia com hCG<\/h4>\n

Em homens mais jovens com hipogonadismo secund\u00e1rio ou misto que desejam manter a fertilidade, a monoterapia com hCG \u00e9 uma primeira op\u00e7\u00e3o razo\u00e1vel. A dosagem t\u00edpica come\u00e7a com 1.000 a 1.500 UI por via subcut\u00e2nea, duas a tr\u00eas vezes por semana, ajustada com base na resposta da testosterona total, da testosterona livre e do estradiol. Muitos homens atingem n\u00edveis de testosterona total na faixa m\u00e9dia normal com a monoterapia. O estradiol pode aumentar mais do que com a reposi\u00e7\u00e3o de testosterona (pois a aromatiza\u00e7\u00e3o testicular \u00e9 preservada), e o uso seletivo de um inibidor da aromatase \u00e9 ocasionalmente justificado; isso n\u00e3o deve ser feito de forma autom\u00e1tica.41,43,44<\/sup><\/p>\n

O uso da hCG nesse contexto \u00e9, em geral, fora da bula na maioria das jurisdi\u00e7\u00f5es e deve ser individualizado, de prefer\u00eancia com o envolvimento da urologia reprodutiva quando a fertilidade for um objetivo ativo. As evid\u00eancias que sustentam os protocolos com hCG derivam principalmente de estudos mecan\u00edsticos e de pequenos ensaios observacionais ou prospectivos, e n\u00e3o de grandes ensaios cl\u00ednicos randomizados e controlados.<\/p>\n

11.3 hCG como terapia adjuvante \u00e0 reposi\u00e7\u00e3o de testosterona<\/h4>\n

Em homens em tratamento de reposi\u00e7\u00e3o de testosterona que desejam preservar a fertilidade ou que apresentam atrofia testicular inc\u00f4moda, uma dose baixa de hCG (normalmente 500 UI, duas ou tr\u00eas vezes por semana) \u00e9 adicionada ao esquema terap\u00eautico de testosterona. Essa dose preserva a testosterona intratesticular e a espermatog\u00eanese sem causar eleva\u00e7\u00f5es excessivas dos n\u00edveis de testosterona total ou de estradiol.41,42,43<\/sup> Assim como na monoterapia, esse uso combinado geralmente n\u00e3o est\u00e1 indicado na bula, e as evid\u00eancias que o sustentam s\u00e3o, em grande parte, observacionais.<\/p>\n

11.4 Retomada dos protocolos ap\u00f3s a suspens\u00e3o da testosterona<\/h4>\n

Homens que utilizaram testosterona ex\u00f3gena (seja por prescri\u00e7\u00e3o m\u00e9dica ou como parte do uso de anabolizantes androg\u00eanicos) e que desejam recuperar a fun\u00e7\u00e3o end\u00f3gena e a fertilidade s\u00e3o candidatos a protocolos de rein\u00edcio. Os componentes geralmente incluem hCG para estimular a recupera\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas de Leydig, um modulador seletivo do receptor de estrog\u00eanio (clomifeno ou tamoxifeno) para desinibir a secre\u00e7\u00e3o de gonadotrofinas pela hip\u00f3fise e, em alguns casos, FSH recombinante caso a espermatog\u00eanese n\u00e3o se recupere. Wenker e colegas relataram taxas de recupera\u00e7\u00e3o animadoras com essas combina\u00e7\u00f5es em homens que tentavam retomar a fertilidade ap\u00f3s a exposi\u00e7\u00e3o a andr\u00f3genos ex\u00f3genos.44,45<\/sup><\/p>\n

11.5 Considera\u00e7\u00f5es pr\u00e1ticas<\/h4>\n

A hCG \u00e9 administrada por inje\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea. Os efeitos colaterais costumam ser leves e incluem rea\u00e7\u00f5es locais no local da inje\u00e7\u00e3o, ginecomastia leve (quando o estradiol aumenta) e acne. O custo tem variado ao longo do tempo, e formula\u00e7\u00f5es manipuladas est\u00e3o dispon\u00edveis em algumas jurisdi\u00e7\u00f5es, onde o controle de qualidade \u00e9 uma preocupa\u00e7\u00e3o cl\u00ednica leg\u00edtima.<\/p>\n

12. Acompanhamento da terapia<\/h3>\n

O in\u00edcio do tratamento e o ajuste da dosagem exigem monitoramento sistem\u00e1tico. O quadro a seguir est\u00e1 em conformidade com as diretrizes da Sociedade de Endocrinologia e da AUA, modificadas com base nas evid\u00eancias cardiovasculares analisadas acima.7,8<\/sup><\/p>\n

Linha de base. <\/strong>Testosterona total (LC-MS\/MS ou ensaio em plataforma validada), SHBG, testosterona livre ou biodispon\u00edvel calculada (m\u00e9todo de Vermeulen), albumina, caso seja necess\u00e1rio realizar o c\u00e1lculo, LH e FSH (para distinguir hipogonadismo prim\u00e1rio de secund\u00e1rio), prolactina (em casos selecionados), TSH, hemograma completo (com aten\u00e7\u00e3o ao hemat\u00f3crito), painel metab\u00f3lico completo, perfil lip\u00eddico em jejum, incluindo ApoB quando dispon\u00edvel, PSA em homens com mais de 40 anos e exame retal digital, conforme as diretrizes da AUA.<\/p>\n

Tr\u00eas meses. <\/strong>Avalia\u00e7\u00e3o dos sintomas (com o desejo sexual como desfecho prim\u00e1rio), nova dosagem da testosterona total (realizada no momento adequado para cada formula\u00e7\u00e3o: no n\u00edvel m\u00ednimo para \u00e9steres intramusculares; 2 a 8 horas ap\u00f3s a aplica\u00e7\u00e3o para g\u00e9is), hemograma completo e PSA, quando apropriado. Um hemat\u00f3crito acima de 54% determina a redu\u00e7\u00e3o da dose ou a mudan\u00e7a de formula\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Seis e doze meses. <\/strong>O mesmo painel, al\u00e9m da reavalia\u00e7\u00e3o da composi\u00e7\u00e3o corporal e da circunfer\u00eancia da cintura, da resposta lip\u00eddica e dos \u00edndices glic\u00eamicos em homens com doen\u00e7a metab\u00f3lica.<\/p>\n

Anual a partir de ent\u00e3o. <\/strong>An\u00e1lise dos sintomas, testosterona total e livre, hemat\u00f3crito, PSA em homens com mais de 40 anos e reavalia\u00e7\u00e3o abrangente do risco cardiovascular. Aumentos do PSA superiores a 1,4 ng\/mL em um per\u00edodo de 12 meses, ou um valor confirmado de PSA acima de 4,0 ng\/mL, justificam uma avalia\u00e7\u00e3o urol\u00f3gica.7,8,53<\/sup><\/p>\n

13. Seguran\u00e7a: o que observar e o que j\u00e1 foi resolvido<\/h3>\n

13.1 Pr\u00f3stata<\/h4>\n

Os dados atuais n\u00e3o corroboram a no\u00e7\u00e3o antiga de que a reposi\u00e7\u00e3o fisiol\u00f3gica de testosterona cause c\u00e2ncer de pr\u00f3stata em homens com sa\u00fade prost\u00e1tica normal no in\u00edcio do estudo. O modelo de satura\u00e7\u00e3o proposto por Morgentaler e colegas, no qual a sinaliza\u00e7\u00e3o do receptor de andr\u00f3genos fica saturada dentro da faixa fisiol\u00f3gica, se encaixa melhor nos dados dispon\u00edveis do que o modelo de estimula\u00e7\u00e3o linear impl\u00edcito nas recomenda\u00e7\u00f5es anteriores.52,53<\/sup> Isso n\u00e3o significa que a terapia de reposi\u00e7\u00e3o seja segura no c\u00e2ncer de pr\u00f3stata n\u00e3o tratado; significa que a hiperplasia benigna da pr\u00f3stata sem complica\u00e7\u00f5es e um PSA est\u00e1vel n\u00e3o constituem contraindica\u00e7\u00e3o para a terapia de reposi\u00e7\u00e3o quando h\u00e1 hipogonadismo sintom\u00e1tico comprovado.<\/p>\n

13.2 Eritrocitose<\/h4>\n

Abordado na Se\u00e7\u00e3o 6.5. A eritrocitose \u00e9 a anormalidade laboratorial limitante da dose mais comum na TRT. Deve-se investigar a possibilidade de apneia obstrutiva do sono em homens com eritrocitose persistente, mesmo quando recebem doses adequadas.<\/p>\n

13.3 Fertilidade<\/h4>\n

A testosterona ex\u00f3gena suprime de forma confi\u00e1vel a espermatog\u00eanese. Homens em idade reprodutiva devem ser orientados com anteced\u00eancia, e a terapia combinada \u00e0 base de hCG deve ser oferecida \u00e0queles que desejam preservar a fertilidade.41,42,43,45<\/sup><\/p>\n

13.4 Cardiovascular<\/h4>\n

Discutido em detalhes na Se\u00e7\u00e3o 6. O estudo TRAVERSE fornece evid\u00eancia de N\u00edvel 1 de que a terapia de reposi\u00e7\u00e3o hormonal em homens com hipogonadismo sintom\u00e1tico, incluindo aqueles com risco cardiovascular elevado, n\u00e3o demonstrou aumentar os eventos cardiovasculares adversos graves nos per\u00edodos de acompanhamento estudados.36<\/sup> A atualiza\u00e7\u00e3o da bula pela FDA de 2025 reflete essas evid\u00eancias. A eritrocitose, a fibrila\u00e7\u00e3o atrial, a press\u00e3o arterial e a tromboembolia venosa continuam sendo sinais que devem ser monitorados.<\/p>\n

13.5 Outras considera\u00e7\u00f5es<\/h4>\n

A acne, a ginecomastia leve (quando o estradiol aumenta) e o edema est\u00e3o relacionados \u00e0 dose e geralmente s\u00e3o control\u00e1veis. A apneia do sono pode se agravar em doses elevadas. As altera\u00e7\u00f5es de humor (normalmente melhora, ocasionalmente irritabilidade em n\u00edveis suprafisiol\u00f3gicos) devem ser monitoradas juntamente com os par\u00e2metros laboratoriais.<\/p>\n

14. Conclus\u00f5es<\/h3>\n

O diagn\u00f3stico da defici\u00eancia de testosterona em homens \u00e9, fundamentalmente, uma quest\u00e3o de identificar a exposi\u00e7\u00e3o aos andr\u00f3genos no n\u00edvel tecidual, e n\u00e3o de medir um valor em um laudo laboratorial. A testosterona total \u00e9 uma ferramenta de triagem, \u00fatil em homens jovens com biologia saud\u00e1vel da SHBG, mas frequentemente enganosa em homens mais velhos ou em qualquer paciente com doen\u00e7a metab\u00f3lica. A testosterona biodispon\u00edvel, calculada de forma confi\u00e1vel a partir de uma medi\u00e7\u00e3o de alta qualidade da testosterona total e de uma medi\u00e7\u00e3o da SHBG, \u00e9 a vari\u00e1vel que realmente importa.<\/p>\n

A pr\u00f3pria SHBG merece mais aten\u00e7\u00e3o cl\u00ednica do que normalmente recebe. Seus n\u00edveis aumentam com a idade, no hipertireoidismo, com a exposi\u00e7\u00e3o ao estrog\u00eanio, com a restri\u00e7\u00e3o cal\u00f3rica e com a disfun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica. Diminuem na hiperinsulinemia, na obesidade e no uso de ester\u00f3ides anabolizantes. As principais estrat\u00e9gias n\u00e3o farmacol\u00f3gicas para reduzir n\u00edveis clinicamente elevados de SHBG consistem em melhorar a sensibilidade \u00e0 insulina, tratar anormalidades tireoidianas, substituir os estrog\u00eanios orais por transd\u00e9rmicos quando indicado, garantir uma ingest\u00e3o cal\u00f3rica e proteica adequada e tratar qualquer processo hep\u00e1tico subjacente.<\/p>\n

Do ponto de vista cl\u00ednico, o desejo sexual \u00e9 o sintoma mais \u00fatil para o diagn\u00f3stico da defici\u00eancia de andr\u00f3genos, desde que seja acompanhado pela confirma\u00e7\u00e3o bioqu\u00edmica de n\u00edveis consistentemente baixos de testosterona em pelo menos duas medi\u00e7\u00f5es matinais. Um homem com baixo desejo sexual e perda da ere\u00e7\u00e3o matinal, no contexto de baixa testosterona biodispon\u00edvel confirmada, \u00e9 o paciente com maior probabilidade de se beneficiar da terapia de reposi\u00e7\u00e3o; um homem com disfun\u00e7\u00e3o er\u00e9til isolada e testosterona biodispon\u00edvel normal \u00e9 o paciente com menor probabilidade de se beneficiar e com maior probabilidade de precisar, em vez disso, de avalia\u00e7\u00e3o cardiovascular.<\/p>\n

A dimens\u00e3o cardiovascular tem ganhado destaque na \u00faltima d\u00e9cada. N\u00edveis baixos de testosterona end\u00f3gena est\u00e3o associados ao aumento da mortalidade cardiovascular e total. A restaura\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis fisiol\u00f3gicos, acompanhada quanto \u00e0 eritrocitose e \u00e0 press\u00e3o arterial, n\u00e3o demonstrou aumentar a incid\u00eancia de eventos cardiovasculares adversos graves no maior estudo randomizado dispon\u00edvel (TRAVERSE) e, em popula\u00e7\u00f5es selecionadas, pode estar associada \u00e0 redu\u00e7\u00e3o do risco, conforme dados observacionais. A atualiza\u00e7\u00e3o da bula pela FDA em 2025 reflete essas evid\u00eancias em evolu\u00e7\u00e3o. A terapia de reposi\u00e7\u00e3o n\u00e3o substitui a redu\u00e7\u00e3o da ApoB e a interven\u00e7\u00e3o no estilo de vida; trata-se de um complemento que aborda um fator espec\u00edfico que contribui para o risco cardiovascular e metab\u00f3lico em homens que apresentam uma defici\u00eancia real.<\/p>\n

A restaura\u00e7\u00e3o terap\u00eautica \u00e9 alcan\u00e7ada por meio de prepara\u00e7\u00f5es de testosterona selecionadas de acordo com o estilo de vida e as necessidades farmacocin\u00e9ticas do paciente. Em homens em idade reprodutiva, naqueles que se op\u00f5em \u00e0 atrofia testicular ou naqueles cujo hipogonadismo \u00e9 secund\u00e1rio e que desejam manter a fertilidade, o hCG (isoladamente ou em combina\u00e7\u00e3o com testosterona) \u00e9 a estrat\u00e9gia mais adequada. A tarefa do m\u00e9dico \u00e9 adequar o tratamento \u00e0 fisiologia do paciente e realizar um acompanhamento rigoroso.<\/p>\n

Agradecimentos<\/h3>\n

O autor reconhece o uso de um modelo de linguagem de IA (Claude, Anthropic) na reda\u00e7\u00e3o, organiza\u00e7\u00e3o estrutural e revis\u00e3o editorial deste manuscrito. Todo o conte\u00fado cient\u00edfico, as interpreta\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas, as cita\u00e7\u00f5es bibliogr\u00e1ficas e a s\u00edntese da pesquisa subjacente representam o trabalho e o julgamento do autor. Todas as fontes citadas foram identificadas e verificadas de forma independente pelo autor. A IA foi utilizada como ferramenta de reda\u00e7\u00e3o e edi\u00e7\u00e3o; ela n\u00e3o contribuiu para o conte\u00fado intelectual ou cient\u00edfico da revis\u00e3o. Esta divulga\u00e7\u00e3o \u00e9 feita de acordo com os padr\u00f5es editoriais emergentes para a prepara\u00e7\u00e3o de manuscritos assistida por IA.<\/p>\n

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