{"id":12860,"date":"2026-08-06T09:40:39","date_gmt":"2026-08-06T13:40:39","guid":{"rendered":"https:\/\/www.curingheartdisease.com\/?p=12860"},"modified":"2026-08-25T09:10:22","modified_gmt":"2026-08-25T13:10:22","slug":"o-que-e-mais-importante-dieta-versus-medicamentos-ou-desfecho-versus-regressao","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.curingheartdisease.com\/pt\/whats-more-important-diet-vs-drugs-or-outcome-vs-regression\/","title":{"rendered":"O que \u00e9 mais importante, dieta versus rem\u00e9dios, ou desfecho versus regress\u00e3o?"},"content":{"rendered":"

O que \u00e9 mais importante, dieta versus rem\u00e9dios, ou desfecho versus regress\u00e3o?<\/strong><\/h2>\n

Os padr\u00f5es alimentares com predomin\u00e2ncia de alimentos vegetais podem influenciar a geometria do l\u00famen coronariano e o fen\u00f3tipo da placa al\u00e9m do que a ApoB em jejum \u00e9 capaz de captar? Uma revis\u00e3o narrativa geradora de hip\u00f3teses<\/strong><\/p>\n

Palavras-chave:<\/strong> regress\u00e3o da aterosclerose; apolipoprote\u00edna B; dieta \u00e0 base de vegetais; dieta mediterr\u00e2nea; remodela\u00e7\u00e3o arterial; fun\u00e7\u00e3o endotelial; ultrassom intravascular; lipemia p\u00f3s-prandial.<\/p>\n

Abrevia\u00e7\u00f5es:<\/strong> ApoB, apolipoprote\u00edna B; AUC, \u00e1rea sob a curva; DAC, doen\u00e7a arterial coronariana; CANTOS, Estudo de Resultados Anti-inflamat\u00f3rios e Tromb\u00f3ticos do Canakinumab; CCTA, angiografia coron\u00e1ria por tomografia computadorizada; CRP, prote\u00edna C reativa; CTT, Cholesterol Treatment Trialists; EEM, membrana el\u00e1stica externa; FCT, espessura da capa fibrosa; FMD, dilata\u00e7\u00e3o mediada pelo fluxo; HeFH, hipercolesterolemia familiar heterozig\u00f3tica; IMT, espessura \u00edntima-m\u00e9dia; IVUS, ultrassom intravascular; LDL-C, colesterol de lipoprote\u00edna de baixa densidade; MACE, eventos cardiovasculares adversos graves; MLD, di\u00e2metro luminal m\u00ednimo; Neu5Gc, \u00e1cido N-glicolilneuram\u00ednico; NIRS, espectroscopia no infravermelho pr\u00f3ximo; NO, \u00f3xido n\u00edtrico; OCT, tomografia de coer\u00eancia \u00f3ptica; OMT, terapia m\u00e9dica ideal; PAV, porcentagem do volume de ateroma; QCA, angiografia coronariana quantitativa; TMAO, N-\u00f3xido de trimetilamina; VSMC, c\u00e9lula muscular lisa vascular; WFPB, dieta baseada em alimentos vegetais integrais.<\/p>\n\n\n\n
Principais conclus\u00f5es<\/strong><\/p>\n

\u2022 A exposi\u00e7\u00e3o cumulativa \u00e0s lipoprote\u00ednas que cont\u00eam ApoB \u00e9 um dos principais fatores causais, amplamente reconhecidos, da aterosclerose coronariana.<\/p>\n

\u2022 Os padr\u00f5es alimentares reduzem modestamente a ApoB e atuam em v\u00e1rias outras vias de risco j\u00e1 comprovadas \u2014 press\u00e3o arterial, peso, glicemia, exposi\u00e7\u00e3o p\u00f3s-prandial, inflama\u00e7\u00e3o e fun\u00e7\u00e3o endotelial.<\/p>\n

\u2022 Os ensaios cl\u00ednicos da dieta mediterr\u00e2nea reduziram os eventos cardiovasculares em rela\u00e7\u00e3o aos comparadores testados.<\/p>\n

\u2022 Atualmente, n\u00e3o h\u00e1 evid\u00eancias suficientes em estudos com seres humanos de que a dieta reduza a carga total de placa coronariana.<\/p>\n

\u2022 Os estudos angiogr\u00e1ficos diet\u00e9ticos hist\u00f3ricos mostram principalmente a preserva\u00e7\u00e3o do calibre do lumen, e n\u00e3o um alargamento m\u00e9dio convincente.<\/p>\n

\u2022 Nenhum ensaio testou se os efeitos vasculares da dieta persistem ap\u00f3s a exposi\u00e7\u00e3o longitudinal \u00e0 ApoB ser experimentalmente equiparada.<\/p>\n

\u2022 A dieta e a terapia redutora de lip\u00eddios indicada devem ser consideradas complementares, n\u00e3o concorrentes.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Resumo<\/h3>\n

Hist\u00f3rico.<\/strong> A redu\u00e7\u00e3o da exposi\u00e7\u00e3o cumulativa a lipoprote\u00ednas contendo apolipoprote\u00edna B (ApoB) \u00e9 a via terap\u00eautica causal mais bem estabelecida para retardar a progress\u00e3o e produzir uma regress\u00e3o m\u00e9dia modesta da aterosclerose coronariana e, em m\u00e9dia, uma redu\u00e7\u00e3o suficientemente intensa altera as trajet\u00f3rias de imagem seriada da progress\u00e3o para a estabiliza\u00e7\u00e3o ou regress\u00e3o modesta. Interven\u00e7\u00f5es vegetarianas e veganas geralmente produzem redu\u00e7\u00f5es m\u00e9dias modestas na ApoB,11,64<\/sup> enquanto separar<\/strong> Estudos sobre o padr\u00e3o alimentar mediterr\u00e2neo relataram redu\u00e7\u00f5es nos eventos cardiovasculares de aproximadamente 25\u201330% em rela\u00e7\u00e3o aos grupos de compara\u00e7\u00e3o. Ainda n\u00e3o se sabe se os efeitos sobre os desfechos nesses estudos sobre o padr\u00e3o mediterr\u00e2neo s\u00e3o totalmente explicados pelas modestas diferen\u00e7as relatadas nos n\u00edveis lip\u00eddicos em jejum entre os grupos.1\u20133<\/sup> Essa discrep\u00e2ncia, e n\u00e3o qualquer afirma\u00e7\u00e3o de que a dieta supera a farmacoterapia, \u00e9 o tema desta revis\u00e3o.<\/p>\n

Objetivo.<\/strong> Avaliar se os padr\u00f5es alimentares predominantemente \u00e0 base de vegetais e mediterr\u00e2neos influenciam a geometria do l\u00famen coronariano, a remodela\u00e7\u00e3o arterial ou o fen\u00f3tipo da placa por meio de mecanismos n\u00e3o totalmente captados por uma \u00fanica medi\u00e7\u00e3o da ApoB em jejum, e especificar o que seria necess\u00e1rio para estabelecer a independ\u00eancia em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 exposi\u00e7\u00e3o cumulativa \u00e0 ApoB. A distin\u00e7\u00e3o \u00e9 de natureza m\u00e9trica, e n\u00e3o de import\u00e2ncia causal: a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB ao longo da vida e a exposi\u00e7\u00e3o longitudinal \u00e0 ApoB s\u00e3o os principais determinantes causais do risco coronariano, e nada aqui contesta isso.<\/p>\n

M\u00e9todos.<\/strong> Os estudos prim\u00e1rios foram avaliados em seis dom\u00ednios: experimentos de regress\u00e3o em primatas n\u00e3o humanos; primeiros ensaios cl\u00ednicos com angiografia coron\u00e1ria quantitativa (QCA) em humanos; ensaios cl\u00ednicos contempor\u00e2neos de imagem intravascular e por tomografia computadorizada; estudos de eventos e mecan\u00edsticos no padr\u00e3o mediterr\u00e2neo; estudos de interven\u00e7\u00e3o vascular com dieta predominantemente \u00e0 base de vegetais; e ensaios farmacol\u00f3gicos de regress\u00e3o de placa utilizados como comparadores baseados na ApoB. Como n\u00e3o foram aplicados instrumentos formais de avalia\u00e7\u00e3o de risco de vi\u00e9s nem meta-an\u00e1lises, as evid\u00eancias s\u00e3o descritas por meio de descritores narrativos expl\u00edcitos (forte<\/em>, sugestivo<\/em>, limitado<\/em>, geradora de hip\u00f3teses<\/em>, e efeito insuficiente \/ n\u00e3o demonstrado<\/em>) em vez das classifica\u00e7\u00f5es de certeza do GRADE, e cada afirma\u00e7\u00e3o \u00e9 avaliada separadamente quanto a efeito total<\/strong> e para independ\u00eancia da exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB<\/strong>.<\/p>\n

Resultados \u2014 o sinal de resultado.<\/strong> Os estudos PREDIMED e CORDIOPREV relataram redu\u00e7\u00f5es relativas no risco de seus desfechos cardiovasculares compostos \u2014 aproximadamente 30% e 25\u201328% nas an\u00e1lises ajustadas, respectivamente \u2014 que n\u00e3o s\u00e3o facilmente explicadas por uma simples aplica\u00e7\u00e3o, entre os ensaios, da rela\u00e7\u00e3o do LDL-C estabelecida pelos Cholesterol Treatment Trialists \u00e0s diferen\u00e7as relatadas de LDL-C em jejum entre os grupos;2,3<\/sup> este discrep\u00e2ncia lip\u00eddica em jejum \u2013 evento descritivo<\/strong> \u00e9 uma fonte de hip\u00f3teses, e n\u00e3o uma estimativa do benef\u00edcio independente da exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB. O Estudo Lyon Diet Heart reduziu substancialmente a recorr\u00eancia de eventos, sem praticamente nenhuma diferen\u00e7a nos n\u00edveis lip\u00eddicos entre os grupos.4<\/sup> Esses estudos n\u00e3o mediram a exposi\u00e7\u00e3o cumulativa \u00e0 ApoB nem analisaram formalmente a media\u00e7\u00e3o por meio de lip\u00eddios, press\u00e3o arterial, peso, glicemia, inflama\u00e7\u00e3o e ades\u00e3o ao tratamento.<\/p>\n

Resultados \u2014 modelos de primatas.<\/strong> Em macacos cynomolgus em p\u00f3s-menopausa cir\u00fargica, submetidos a 30 meses de tratamento hipolipemiante, a \u00e1rea da se\u00e7\u00e3o transversal da art\u00e9ria coron\u00e1ria e do l\u00famen foi de aproximadamente duas vezes<\/strong> as de um grupo de compara\u00e7\u00e3o com necropsia de refer\u00eancia, enquanto a \u00e1rea da placa n\u00e3o apresentou diferen\u00e7a significativa e a dilata\u00e7\u00e3o mediada pela acetilcolina melhorou em 22 \u00b1 4%.5<\/sup> Em um primata art\u00e9ria il\u00edaca<\/strong> modelo \u2014 um leito n\u00e3o coronariano \u2014 o relaxamento dependente do endot\u00e9lio voltou ao normal, enquanto a \u00e1rea intimal diminuiu substancialmente, mas permaneceu bem acima do normal.6,7<\/sup> O experimento coronariano mostra que a geometria do vaso e do l\u00famen pode variar substancialmente sem que haja uma diferen\u00e7a estatisticamente detect\u00e1vel na \u00e1rea da placa; o experimento il\u00edaco fornece evid\u00eancias complementares de que a fun\u00e7\u00e3o endotelial pode se normalizar enquanto o espessamento da \u00edntima diminui substancialmente, mas permanece bem acima do normal. Ambos os experimentos foram realizados durante<\/em> redu\u00e7\u00e3o de lip\u00eddios sem um grupo n\u00e3o tratado pareado no tempo, de modo que a contribui\u00e7\u00e3o do tratamento em si n\u00e3o pode ser isolada.<\/p>\n

Resultados \u2014 angiografia humana e por que os lip\u00eddios de desfecho enganam.<\/strong> No Estudo Lifestyle Heart Trial, o di\u00e2metro m\u00ednimo do l\u00famen permaneceu praticamente inalterado (+0,001 mm), enquanto no grupo de controle observou-se um estreitamento (\u22120,34 mm); o segmento de refer\u00eancia tamb\u00e9m apresentou estreitamento no bra\u00e7o de interven\u00e7\u00e3o; apenas 35 pacientes possu\u00edam angiogramas emparelhados; e nove dos 15 participantes do grupo controle que permaneceram na an\u00e1lise de cinco anos iniciaram tratamento com medicamentos hipolipemiantes.8<\/sup> As trajet\u00f3rias de ApoB ilustram o problema da exposi\u00e7\u00e3o. Convertendo para as unidades usadas em outra parte deste resumo, o bra\u00e7o de interven\u00e7\u00e3o passou de 100 mg\/dL no valor basal para 77 mg\/dL em um ano e de volta a 101 mg\/dL em cinco anos<\/strong>, enquanto os controles passaram de 102 a 109 para 99 mg\/dL<\/strong>. Os dois bra\u00e7os, portanto, terminaram com quase o mesmo ApoB, mas chegaram l\u00e1 por rotas opostas: o grupo da dieta teve uma grande redu\u00e7\u00e3o precoce que diminuiu, e o grupo controle, um aumento que depois caiu conforme os medicamentos foram iniciados. Valores de desfecho semelhantes dificilmente representavam exposi\u00e7\u00e3o cumulativa semelhante \u2014 a principal exposi\u00e7\u00e3o a lipoprote\u00ednas relevante para a progress\u00e3o ateroscler\u00f3tica.8<\/sup> Na coorte de Esselstyn, o di\u00e2metro luminal m\u00e9dio aumentou de 1,3 para 1,4 mm, uma altera\u00e7\u00e3o que foi estatisticamente n\u00e3o significativo<\/strong>.9<\/sup><\/p>\n

Resultados \u2014 a imagem contempor\u00e2nea e o tamanho do efeito dos lip\u00eddios da dieta.<\/strong> No estudo DISCO-CT, um programa de alimenta\u00e7\u00e3o e estilo de vida baseado na dieta DASH, associado \u00e0 terapia m\u00e9dica ideal, produziu nenhuma diferen\u00e7a na carga total de placa<\/strong> (percentual do volume de ateroma +1,01 TP9T vs. +1,11 TP9T, P = 0,851), mas uma redu\u00e7\u00e3o maior no componente de placa n\u00e3o calcificada, definido de forma ampla (\u221251,3 vs. \u221221,3 mm\u00b3, P nominal = 0,045).10<\/sup> Em ensaios cl\u00ednicos randomizados agrupados, e em compara\u00e7\u00e3o com as expectativas da classe farmacol\u00f3gica na Figura 7, as dietas vegetarianas e veganas reduzem o LDL-C em cerca de 12 mg\/dL (aproximadamente 10%)<\/strong> e a ApoB em cerca de 13 mg\/dL<\/strong> \u2014 muito menos do que os programas intensivos supervisionados ou a terapia farmacol\u00f3gica combinada podem alcan\u00e7ar; a terapia intensiva combinada para redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis lip\u00eddicos pode reduzir o LDL-C em mais de 50%, com uma redu\u00e7\u00e3o proporcional um pouco menor na ApoB.11<\/sup><\/p>\n

Conclus\u00f5es.<\/strong> Tr\u00eas observa\u00e7\u00f5es motivam conjuntamente novos testes. Ensaios randomizados com padr\u00f5es de dieta mediterr\u00e2nea relataram redu\u00e7\u00f5es de eventos que constituem a discrep\u00e2ncia descritiva entre eventos e lip\u00eddios de jejum.2,3<\/sup> Pelo menos um via inflamat\u00f3ria a jusante<\/strong> pode ser modificada terapeuticamente para reduzir os eventos sem uma redu\u00e7\u00e3o concomitante do LDL-C medido \u2014 evid\u00eancia de uma via causal geral, e n\u00e3o evid\u00eancia alimentar: na dose pr\u00e9-especificada de 150 mg, a inibi\u00e7\u00e3o da interleucina-1\u03b2 reduziu o risco de infarto do mioc\u00e1rdio n\u00e3o fatal, acidente vascular cerebral n\u00e3o fatal ou morte cardiovascular em 15% sem diminuir o LDL-C.12<\/sup> Al\u00e9m disso, caracter\u00edsticas composicionais de alto risco, especialmente a carga de placa de baixa atenua\u00e7\u00e3o, fornecem informa\u00e7\u00f5es progn\u00f3sticas que v\u00e3o al\u00e9m da gravidade da estenose e do c\u00e1lcio coronariano.13<\/sup> Os padr\u00f5es alimentares com \u00eanfase em alimentos vegetais influenciam simultaneamente v\u00e1rias vias de risco j\u00e1 estabelecidas \u2014 lipoprote\u00ednas, press\u00e3o arterial, peso corporal, controle glic\u00eamico e exposi\u00e7\u00e3o p\u00f3s-prandial \u2014, o que torna a dieta potencialmente complementar \u00e0 farmacoterapia, embora a contribui\u00e7\u00e3o de cada via ainda n\u00e3o tenha sido isolada. V\u00e1rias interven\u00e7\u00f5es alimentares produzem redu\u00e7\u00f5es m\u00e9dias modestas no LDL-C e na ApoB, com efeitos mais expressivos em determinados programas intensivos ou de alimenta\u00e7\u00e3o controlada.11,64<\/sup> Estudos sobre o padr\u00e3o alimentar mediterr\u00e2neo tamb\u00e9m demonstraram redu\u00e7\u00e3o de eventos cardiovasculares, enquanto nenhum estudo conclu\u00eddo, eleg\u00edvel e com poder estat\u00edstico adequado sobre desfechos cardiovasculares de uma interven\u00e7\u00e3o intensiva com predomin\u00e2ncia de alimentos vegetais foi identificado at\u00e9 31 de julho de 2026, de acordo com os crit\u00e9rios de pesquisa estabelecidos. Seu efeito incremental em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 terapia hipolipemiante otimizada isoladamente n\u00e3o foi isolado em um estudo de desfecho cardiovascular com poder estat\u00edstico adequado. O que permanece sem resposta \u00e9 a divis\u00e3o \u2014 qual a parcela do benef\u00edcio em termos de eventos que \u00e9 atribu\u00edda \u00e0 exposi\u00e7\u00e3o cumulativa pr\u00e9-estudo e \u00e0 exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 concentra\u00e7\u00e3o de ApoB ao longo do tempo durante o estudo, quanto decorre por vias que interagem com a ApoB e potencialmente independentes da concentra\u00e7\u00e3o, e se o padr\u00e3o alimentar altera a placa ou a geometria arterial ap\u00f3s a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 concentra\u00e7\u00e3o de ApoB ao longo do tempo durante o estudo ser repetidamente medida e adequadamente modelada em um ensaio cl\u00ednico randomizado sobre alimenta\u00e7\u00e3o. As evid\u00eancias sobre a placa e a geometria permanecem limitadas e n\u00e3o devem ser confundidas com as evid\u00eancias relativas aos eventos.10,57<\/sup> Dois estudos avan\u00e7ariam substancialmente a quest\u00e3o: um ensaio cl\u00ednico randomizado de desfecho sobre um padr\u00e3o predominantemente vegetal \u2014 nenhum eleg\u00edvel, com poder estat\u00edstico adequado e conclu\u00eddo foi identificado at\u00e9 31 de julho de 2026; e um ensaio de imagem coronariana com medi\u00e7\u00e3o repetida de ApoB e um algoritmo de medica\u00e7\u00e3o padronizado, medindo a carga de placa, composi\u00e7\u00e3o, \u00e1rea do vaso e do l\u00famen, fun\u00e7\u00e3o endotelial e perfus\u00e3o.<\/p>\n

1. Introdu\u00e7\u00e3o<\/h3>\n

O papel causal das lipoprote\u00ednas contendo ApoB na doen\u00e7a cardiovascular ateroscler\u00f3tica \u00e9 excepcionalmente bem estabelecido. Estudos gen\u00e9ticos, randomiza\u00e7\u00e3o mendeliana, epidemiologia prospectiva e ensaios cl\u00ednicos randomizados convergem para a conclus\u00e3o de que as part\u00edculas de ApoB causam a doen\u00e7a, em vez de simplesmente indic\u00e1-la, e que o efeito \u00e9 fun\u00e7\u00e3o da exposi\u00e7\u00e3o arterial cumulativa.14,15<\/sup> No modelo de resposta \u00e0 reten\u00e7\u00e3o, essas part\u00edculas atravessam o endot\u00e9lio, ligam-se aos proteoglicanos subendoteliais, sofrem modifica\u00e7\u00f5es e d\u00e3o in\u00edcio ao recrutamento de mon\u00f3citos e \u00e0 transforma\u00e7\u00e3o em c\u00e9lulas espumosas que constituem o ateroma.16<\/sup> Ensaios cl\u00ednicos de imagem seriados tornaram a rela\u00e7\u00e3o expl\u00edcita: \u00e0 medida que o LDL-C alcan\u00e7ado diminui, o percentual m\u00e9dio do volume do ateroma (PAV) passa da progress\u00e3o para a regress\u00e3o.17\u201320<\/sup><\/p>\n

No entanto, a literatura sobre nutri\u00e7\u00e3o cont\u00e9m observa\u00e7\u00f5es que n\u00e3o s\u00e3o facilmente explicadas por uma \u00fanica medi\u00e7\u00e3o de lip\u00eddios em jejum. A mudan\u00e7a na dieta altera a sinaliza\u00e7\u00e3o do \u00f3xido n\u00edtrico endotelial, a express\u00e3o de mol\u00e9culas de ades\u00e3o, o t\u00f4nus inflamat\u00f3rio sist\u00eamico, a produ\u00e7\u00e3o de metab\u00f3litos microbianos intestinais, a exposi\u00e7\u00e3o lip\u00eamica p\u00f3s-prandial e a press\u00e3o arterial.6,21\u201324,64,89<\/sup> V\u00e1rios experimentos informativos de regress\u00e3o tamb\u00e9m relatam melhora na fun\u00e7\u00e3o e na geometria arterial sem uma redu\u00e7\u00e3o estatisticamente significativa no tamanho da placa.5,6<\/sup><\/p>\n

Isso \u00e9 importante porque o calibre do l\u00famen n\u00e3o \u00e9 uma simples fun\u00e7\u00e3o inversa do volume da placa. Glagov e colegas demonstraram que as art\u00e9rias coron\u00e1rias humanas se alargam para fora \u00e0 medida que a placa se acumula, preservando a \u00e1rea do l\u00famen at\u00e9 que a placa ocupe aproximadamente 40% da \u00e1rea delimitada pela l\u00e2mina el\u00e1stica interna.25<\/sup> A geometria arterial \u00e9, portanto, um eixo fenot\u00edpico parcialmente separ\u00e1vel. Se a dieta influencia o t\u00f4nus vasomotor, a composi\u00e7\u00e3o da matriz, a ativa\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria ou a biologia da camada m\u00e9dia e da advent\u00edcia, seria plaus\u00edvel que ela alterasse o calibre funcional e a perfus\u00e3o antes \u2014 ou mesmo sem \u2014 que ocorresse uma reabsor\u00e7\u00e3o mensur\u00e1vel do ateroma.<\/p>\n

1.1 Quatro proposi\u00e7\u00f5es que n\u00e3o devem ser confundidas<\/h4>\n

Boa parte da controv\u00e9rsia nessa \u00e1rea decorre da fus\u00e3o de quatro afirma\u00e7\u00f5es distintas em uma s\u00f3. Apresent\u00e1-las separadamente \u00e9 o primeiro passo necess\u00e1rio:<\/p>\n

    \n
  1. A dieta melhora um desfecho vascular.<\/strong> Suportado para v\u00e1rios endpoints, em v\u00e1rios modelos.<\/li>\n
  2. A melhora n\u00e3o \u00e9 totalmente capturada por uma \u00fanica medi\u00e7\u00e3o de LDL-C ou ApoB em jejum.<\/strong> Plaus\u00edvel e apoiado por v\u00e1rias observa\u00e7\u00f5es indiretas; uma infer\u00eancia mais forte \u00e9 limitada pela escassez de medi\u00e7\u00f5es longitudinais de ApoB e pela aus\u00eancia de an\u00e1lise de media\u00e7\u00e3o formal.<\/li>\n
  3. A melhoria persistiria se a exposi\u00e7\u00e3o da concentra\u00e7\u00e3o de ApoB no plasma ao longo do tempo fosse correspondida experimentalmente.<\/strong><\/li>\n
  4. A dieta oferece mais l\u00famen, estabilidade ou perfus\u00e3o por unidade de redu\u00e7\u00e3o de ApoB do que a farmacoterapia.<\/strong> N\u00e3o suportado: nenhum ensaio cl\u00ednico conclu\u00eddo eleg\u00edvel que fizesse essa compara\u00e7\u00e3o foi identificado at\u00e9 31 de julho de 2026 sob os crit\u00e9rios de busca estabelecidos.<\/li>\n<\/ol>\n

    Esta revis\u00e3o avalia as evid\u00eancias relativas \u00e0s proposi\u00e7\u00f5es 1 e 2, trata a proposi\u00e7\u00e3o 3 como a quest\u00e3o em aberto central e declina explicitamente da proposi\u00e7\u00e3o 4. Os leitores devem manter a afirma\u00e7\u00e3o resultante nesse padr\u00e3o ao longo de todo o texto: n\u00e3o totalmente capturado pelo ApoB em jejum<\/em> \u00e9 materialmente mais fraco que independente de ApoB<\/em>, e apenas a primeira \u00e9 defens\u00edvel no momento.<\/p>\n\n\n\n\n
    A ApoB \u00e9 um marcador de exposi\u00e7\u00e3o causal, n\u00e3o um biomarcador abrangente de risco cardiovascular. A quest\u00e3o aqui, portanto, n\u00e3o \u00e9 se a ApoB em jejum deveria refletir a press\u00e3o arterial, a inflama\u00e7\u00e3o ou a trombose, mas se os efeitos da alimenta\u00e7\u00e3o sobre os desfechos vasculares s\u00e3o subestimados quando a interpreta\u00e7\u00e3o mecanicista se baseia predominantemente em um pequeno n\u00famero de medi\u00e7\u00f5es lip\u00eddicas em jejum. A hip\u00f3tese avaliada ao longo desta revis\u00e3o<\/strong><\/p>\n

    Padr\u00f5es alimentares podem influenciar a biologia vascular por mecanismos n\u00e3o totalmente capturados por uma \u00fanica medi\u00e7\u00e3o de ApoB em jejum, mantendo-se amplamente compat\u00edveis com a causalidade cumulativa da ApoB.<\/p>\n

    Esta formula\u00e7\u00e3o \u00e9 usada deliberada e consistentemente. \u00c9 mais fraca do que independente de ApoB<\/em>, o que nenhuma evid\u00eancia estabelece, e mais forte do que a alega\u00e7\u00e3o de que nenhum efeito existe al\u00e9m da diferen\u00e7a relatada de LDL-C em jejum, o que a literatura de desfechos torna dif\u00edcil de sustentar. Onde a revis\u00e3o se desvia disso \u2014 como na \u00a77, onde a evid\u00eancia para eventos cl\u00ednicos<\/strong> apoiar uma afirma\u00e7\u00e3o mais firme do que as evid\u00eancias para geometria da placa<\/strong> \u2014 essa partida \u00e9 declarada explicitamente.<\/td>\n<\/tr>\n

    Quatro construtos de exposi\u00e7\u00e3o, distinguidos<\/strong><\/p>\n

    Exposi\u00e7\u00e3o cumulativa ao ApoB ao longo da vida<\/strong> \u2014 a integral da concentra\u00e7\u00e3o de part\u00edculas de ApoB ao longo de anos a d\u00e9cadas. Essa \u00e9 a exposi\u00e7\u00e3o causal na literatura sobre randomiza\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica e mendeliana. Ela n\u00e3o \u00e9 mensur\u00e1vel em um estudo cl\u00ednico.<\/p>\n

    Exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB durante o estudo (AUC seriada)<\/strong> \u2014 a integral de medi\u00e7\u00f5es repetidas de ApoB ao longo do acompanhamento de um ensaio cl\u00ednico. Esta \u00e9 a m\u00e9trica que o ensaio na Se\u00e7\u00e3o 6.1 calcularia, e ela se aproxima apenas da fatia de dura\u00e7\u00e3o do ensaio da exposi\u00e7\u00e3o ao longo da vida.<\/p>\n

    Exposi\u00e7\u00e3o p\u00f3s-prandial e de remanescentes<\/strong> \u2014 Carga de part\u00edculas contendo ApoB em estado de n\u00e3o jejum, incluindo remanescentes de ApoB-48 e remanescentes de ApoB-100 de elimina\u00e7\u00e3o retardada. N\u00e3o caracterizada por uma amostra em jejum e n\u00e3o capturada pela AUC em jejum em s\u00e9rie.<\/p>\n

    ApoB de jejum de linha de base ou de desfecho<\/strong> \u2014 uma \u00fanica concentra\u00e7\u00e3o em um \u00fanico ponto temporal. \u00c9 isso que a maioria dos ensaios relata, e sua inadequa\u00e7\u00e3o como proxy para os tr\u00eas construtos acima \u00e9 o problema de medi\u00e7\u00e3o que esta revis\u00e3o examina.<\/p>\n

    Onde esta revis\u00e3o diz que a exposi\u00e7\u00e3o \u00e9 \u201cinigual\u00e1vel\u201d ou \u201cn\u00e3o medida\u201d, significa o segundo e o terceiro construtos, n\u00e3o o primeiro, que nenhum ensaio humano pode igualar.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    1.2 Uma classifica\u00e7\u00e3o em tr\u00eas n\u00edveis dos efeitos vasculares da dieta<\/h4>\n

    Um quadro conceitual mais \u00fatil do que a divis\u00e3o bin\u00e1ria \u201cApoB versus n\u00e3o-ApoB\u201d classifica os efeitos da alimenta\u00e7\u00e3o de acordo com sua rela\u00e7\u00e3o com a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0s part\u00edculas:<\/p>\n\n\n\n
    Classifica\u00e7\u00e3o utilizada nesta revis\u00e3o<\/strong><\/p>\n

    Mediado por ApoB.<\/strong> Efeitos operando atrav\u00e9s do jejum reduzido ou p\u00f3s-prandial<\/em> N\u00famero de part\u00edculas de ApoB, tempo de perman\u00eancia ou fluxo arterial. \u00c9 importante ressaltar que isso inclui redu\u00e7\u00f5es nos quilomicr\u00f5es e remanescentes que cont\u00eam ApoB-48 \u2014 portanto, \u201cal\u00e9m do LDL-C em jejum\u201d n\u00e3o significa \u201cal\u00e9m da ApoB\u201d.\u201d<\/p>\n

    interativo com ApoB.<\/strong> Efeitos que alteram quanta dano uma determinada carga de part\u00edculas retidas produz: permeabilidade e reten\u00e7\u00e3o endotelial, modifica\u00e7\u00e3o oxidativa e enzim\u00e1tica, amplifica\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria, resposta da matriz e aterogenicidade composicional da lipoprote\u00edna. Estes modificam o por part\u00edcula<\/em> consequ\u00eancia em vez da contagem de part\u00edculas.<\/p>\n

    N\u00e3o condicionado a uma altera\u00e7\u00e3o concomitante na ApoB plasm\u00e1tica mensurada.<\/strong> Esta categoria n\u00e3o implica independ\u00eancia biol\u00f3gica a longo prazo da aterosclerose impulsionada pela ApoB. Efeitos sem exig\u00eancia de altera\u00e7\u00e3o na concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica medida de ApoB, embora potencialmente ainda interagindo com a biologia da placa impulsionada pela ApoB: t\u00f4nus vasomotor agudo, press\u00e3o arterial, reatividade plaquet\u00e1ria e trombose, e vias de metab\u00f3litos microbianos. Estes poderiam alterar o risco cl\u00ednico ou as dimens\u00f5es luminais medidas sem alterar a massa da placa \u2014 embora a demonstra\u00e7\u00e3o de independ\u00eancia exija uma caracteriza\u00e7\u00e3o cuidadosa da exposi\u00e7\u00e3o longitudinal \u00e0 ApoB e um delineamento capaz de separar a designa\u00e7\u00e3o diet\u00e9tica da exposi\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica e dos mecanismos de intera\u00e7\u00e3o com a ApoB.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    A maioria dos mecanismos alimentares convencionalmente rotulados como \u201cal\u00e9m da ApoB\u201d se enquadra no n\u00edvel intermedi\u00e1rio. Essa \u00e9 uma afirma\u00e7\u00e3o menos forte do que a independ\u00eancia, mas cientificamente substancial, e gera previs\u00f5es e desenhos de ensaios cl\u00ednicos diferentes. Essas categorias s\u00e3o espec\u00edficas de vias e de escalas temporais, em vez de propriedades permanentes de um mecanismo<\/strong>: a press\u00e3o arterial, a fun\u00e7\u00e3o endotelial e a inflama\u00e7\u00e3o podem influenciar, e ser influenciadas por, doen\u00e7as mediadas por ApoB em diferentes intervalos.<\/p>\n

    2. M\u00e9todos<\/h3>\n

    2.1 Escopo e sele\u00e7\u00e3o de estudos<\/h4>\n

    Esta \u00e9 uma revis\u00e3o narrativa, n\u00e3o uma revis\u00e3o sistem\u00e1tica. Ela priorizou estudos originais prim\u00e1rios em detrimento de s\u00ednteses secund\u00e1rias em seis dom\u00ednios: experimentos de indu\u00e7\u00e3o e regress\u00e3o em primatas n\u00e3o humanos; primeiros ensaios angiogr\u00e1ficos coron\u00e1rios e de perfus\u00e3o em humanos; estudos contempor\u00e2neos de imagem intravascular e por tomografia computadorizada; ensaios de eventos e mecan\u00edsticos no padr\u00e3o mediterr\u00e2neo; estudos de interven\u00e7\u00e3o vascular com dieta predominantemente \u00e0 base de vegetais; e ensaios farmacol\u00f3gicos marcantes de regress\u00e3o de placa, mantidos como comparadores baseados na ApoB.<\/p>\n

    Os estudos foram considerados eleg\u00edveis se avaliassem uma interven\u00e7\u00e3o alimentar ou centrada na alimenta\u00e7\u00e3o e relatassem pelo menos um desfecho vascular: carga ou volume de placa, porcentagem de estenose do di\u00e2metro, di\u00e2metro ou \u00e1rea do l\u00famen, \u00edndices de remodela\u00e7\u00e3o, fun\u00e7\u00e3o endotelial, perfus\u00e3o ou composi\u00e7\u00e3o da placa. Estudos com primatas n\u00e3o humanos foram preferidos em rela\u00e7\u00e3o aos modelos com roedores, pois a patologia coronariana, o metabolismo das lipoprote\u00ednas e o comportamento de remodela\u00e7\u00e3o em macacos e macacos verdes africanos s\u00e3o mais semelhantes \u00e0 doen\u00e7a humana.26\u201328<\/sup> As coortes observacionais de qualidade da dieta foram tratadas como contextuais. Ensaios de eventos maiores sem exames de imagem foram mantidos nos quais eles ancoram a relev\u00e2ncia cl\u00ednica externa.2,3<\/sup><\/p>\n

    2.2 Estrat\u00e9gia de busca<\/h4>\n

    Uma busca narrativa direcionada no MEDLINE\/PubMed, Scopus e ClinicalTrials.gov (com o ANZCTR para protocolos registrados) foi atualizada at\u00e9 31 de julho de 2026<\/strong>. Termos de conceitos de busca combinados de padr\u00e3o alimentar (\u00e0 base de plantas, vegetariano, vegano, mediterr\u00e2nea, DASH, com baixo teor de gordura, de alimentos integrais<\/em>) com termos de desfecho vascular (angiografia coron\u00e1ria, angiografia coron\u00e1ria quantitativa, ultrassom intravascular, tomografia de coer\u00eancia \u00f3ptica, espectroscopia no infravermelho pr\u00f3ximo, angiografia por tomografia computadorizada, espessura \u00edntima-m\u00e9dia, volume do ateroma, l\u00famen, remodela\u00e7\u00e3o, regress\u00e3o, fun\u00e7\u00e3o endotelial, perfus\u00e3o mioc\u00e1rdica<\/em>), e separadamente com termos de primatas (Macaca, cynomolgus, rhesus, macaco-verde-africano, vervet<\/em>Listas de refer\u00eancia de relat\u00f3rios recuperados e revis\u00f5es anteriores foram pesquisadas manualmente. Ensaios farmacol\u00f3gicos marcantes de imagem em s\u00e9rie foram selecionados aprioristicamente, como comparadores de refer\u00eancia que ilustram o que a redu\u00e7\u00e3o intensiva de ApoB pode alcan\u00e7ar<\/strong> e n\u00e3o atendem aos crit\u00e9rios de elegibilidade diet\u00e9tica; eles n\u00e3o fazem parte do corpus de interven\u00e7\u00e3o eleg\u00edvel. A triagem e a extra\u00e7\u00e3o foram realizadas pelo \u00fanico autor. Um ap\u00eandice completo da string de busca \u00e9 fornecido como Dados Suplementares S1, e um registro de sele\u00e7\u00e3o de estudos como Dados Suplementares S4.<\/p>\n

    As afirma\u00e7\u00f5es de que n\u00e3o existe nenhum ensaio cl\u00ednico s\u00e3o limitadas por esta busca e s\u00e3o formuladas de acordo ao longo do texto: nenhum ensaio cl\u00ednico conclu\u00eddo eleg\u00edvel com relat\u00f3rio completo foi identificado at\u00e9 31 de julho de 2026 sob os crit\u00e9rios estabelecidos<\/em>. Protocolos registrados sem resultados prim\u00e1rios conclu\u00eddos s\u00e3o citados como evid\u00eancia de atividade de pesquisa, e n\u00e3o como evid\u00eancia de desfecho.<\/p>\n

    2.3 Limita\u00e7\u00f5es de transpar\u00eancia<\/h4>\n

    Esta continua sendo uma revis\u00e3o narrativa e foi avaliada com refer\u00eancia aos dom\u00ednios SANRA para a qualidade de revis\u00f5es narrativas, em vez do PRISMA.29<\/sup> Nenhum protocolo foi pr\u00e9-registrado, os registros analisados n\u00e3o foram contabilizados, os instrumentos de avalia\u00e7\u00e3o do risco de vi\u00e9s RoB 2, ROBINS-I e de estudos com animais n\u00e3o foram aplicados, e o vi\u00e9s de publica\u00e7\u00e3o n\u00e3o foi avaliado. Portanto, seria inadequado apresentar classifica\u00e7\u00f5es de certeza do GRADE, uma vez que esta revis\u00e3o carece dos procedimentos protocolizados de sele\u00e7\u00e3o e avalia\u00e7\u00e3o do risco de vi\u00e9s necess\u00e1rios para fundament\u00e1-las. As evid\u00eancias s\u00e3o, portanto, descritas com descritores narrativos expl\u00edcitos \u2014 forte<\/strong>, sugestivo<\/strong>, limitado<\/strong>, geradora de hip\u00f3teses<\/strong>, e efeito insuficiente \/ n\u00e3o demonstrado<\/strong> \u2014 definido no \u00a75. Converter esta revis\u00e3o em uma revis\u00e3o sistem\u00e1tica ou de escopo com relat\u00f3rios no estilo PRISMA, triagem de duplicatas e avalia\u00e7\u00e3o formal do risco de vi\u00e9s continua sendo uma etapa subsequente v\u00e1lida e constitui a principal limita\u00e7\u00e3o metodol\u00f3gica do presente trabalho.<\/p>\n

    2.4 Extra\u00e7\u00e3o e avalia\u00e7\u00e3o de dados<\/h4>\n

    Para cada estudo, foram extra\u00eddos os seguintes dados, quando relatados: popula\u00e7\u00e3o ou modelo, interven\u00e7\u00e3o e comparador, acompanhamento, varia\u00e7\u00e3o e valores alcan\u00e7ados de LDL-C ou ApoB, desfechos relacionados \u00e0 placa, desfechos relacionados ao l\u00famen e observa\u00e7\u00f5es mecan\u00edsticas. A ApoB frequentemente n\u00e3o era relatada em ensaios anteriores \u00e0 rotiniza\u00e7\u00e3o da medi\u00e7\u00e3o de apolipoprote\u00ednas; nos casos em que apenas o colesterol total ou o LDL-C estavam dispon\u00edveis, essa limita\u00e7\u00e3o foi mantida em vez de ser imputada, uma vez que a imputa\u00e7\u00e3o da ApoB a partir de perfis lip\u00eddicos de meados do s\u00e9culo criaria artificialmente a comparabilidade que esta revis\u00e3o se prop\u00f5e a testar.<\/p>\n

    As principais alega\u00e7\u00f5es s\u00e3o avaliadas duas vezes: uma para a efeito total<\/strong> do padr\u00e3o alimentar, e uma vez para evid\u00eancia de independ\u00eancia da exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB<\/strong>. Isso geralmente diverge \u2014 um estudo pode fornecer evid\u00eancias razoavelmente fortes de que uma dieta reduz eventos, ao mesmo tempo em que n\u00e3o fornece essencialmente nenhuma evid\u00eancia sobre o mecanismo. Confundir os dois \u00e9 um erro recorrente nessa literatura e, no julgamento do autor, a principal raz\u00e3o pela qual o campo n\u00e3o chegou a um consenso.<\/p>\n

    2.5 Uma nota sobre terminologia<\/h4>\n

    Esta an\u00e1lise evita o termo \u201cremodela\u00e7\u00e3o positiva\u201d<\/strong>, pois agora tem um significado pr\u00f3ximo do oposto daquele pretendido aqui. Nos relat\u00f3rios contempor\u00e2neos de tomografia computadorizada coronariana, a remodela\u00e7\u00e3o positiva \u2014 convencionalmente definida como um \u00edndice de remodela\u00e7\u00e3o igual ou superior a cerca de 1,1, calculado a partir da \u00e1rea da se\u00e7\u00e3o transversal da membrana el\u00e1stica externa na les\u00e3o em rela\u00e7\u00e3o a um segmento de refer\u00eancia \u2014 \u00e9 um dos caracter\u00edsticas de placa de alto risco<\/strong> utilizado para identificar les\u00f5es com potencial de causar eventos, juntamente com baixa atenua\u00e7\u00e3o, calcifica\u00e7\u00e3o pontual e o sinal do \u201canel de guardanapo\u201d.30<\/sup><\/p>\n

    A geometria nos dois cen\u00e1rios \u00e9 id\u00eantica; a biologia, n\u00e3o. Na angiotomografia coronariana, a expans\u00e3o externa marca a placa que \u00e9 crescendo<\/strong> e biologicamente ativa, com a art\u00e9ria se dilatando para acomod\u00e1-la \u2014 o que explica por que ela prediz o risco.13,30<\/sup> Nos experimentos de regress\u00e3o aqui revisados, a art\u00e9ria se alarga enquanto a carga de placa permanece est\u00e1vel ou diminui sob a redu\u00e7\u00e3o de lip\u00eddios. Mesma dire\u00e7\u00e3o de mudan\u00e7a geom\u00e9trica, trajet\u00f3ria de doen\u00e7a oposta. Como um termo n\u00e3o pode carregar ambas as leituras sem induzir o leitor ao erro, os termos usados ao longo do texto s\u00e3o dilata\u00e7\u00e3o externa da art\u00e9ria<\/strong> ou dilata\u00e7\u00e3o da art\u00e9ria que preserva o canal<\/strong>, e a trajet\u00f3ria da placa correspondente \u00e9 declarada onde quer que a geometria seja descrita.<\/p>\n

    3. Resultados<\/h3>\n

    3.1 O que contaria como evid\u00eancia<\/h4>\n

    Dois pontos preliminares determinam como o resto desta se\u00e7\u00e3o deve ser lido: quais s\u00e3o, de fato, os poss\u00edveis desdobramentos e quais deles importam clinicamente.<\/p>\n

    3.1.1 O calibre do l\u00famen e a carga de placa movem-se de forma semi-independente<\/h4>\n

    As avalia\u00e7\u00f5es dessa literatura rotineiramente falam em \u201cregress\u00e3o\u201d como se fosse uma \u00fanica coisa. N\u00e3o \u00e9. A parede arterial e o canal sangu\u00edneo s\u00e3o medidas separadas que podem se mover juntas, em dire\u00e7\u00f5es opostas, ou uma sem a outra, e todas as nove combina\u00e7\u00f5es s\u00e3o logicamente poss\u00edveis (Figura 1), embora sejam estados conceituais e n\u00e3o achados biol\u00f3gicos igualmente documentados.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 1.<\/strong> O calibre do l\u00famen e a carga de placa s\u00e3o parcialmente separ\u00e1veis: todas as nove combina\u00e7\u00f5es de dire\u00e7\u00e3o s\u00e3o poss\u00edveis. Medir apenas um eixo n\u00e3o consegue distinguir essas situa\u00e7\u00f5es, raz\u00e3o pela qual a escolha do desfecho do ensaio determina em grande parte o que \u00e9 observado.<\/p>\n

    Tr\u00eas destes merecem destaque porque s\u00e3o rotineiramente confundidos. A carga e a composi\u00e7\u00e3o da placa podem melhorar com apenas uma mudan\u00e7a modesta no calibre do l\u00famen.<\/strong> No estudo PACMAN-AMI, o tratamento intensivo com alirocumabe produziu regress\u00e3o da placa, redu\u00e7\u00e3o do n\u00facleo lip\u00eddico e espessamento da capa fibrosa, juntamente com um aumento modesto na \u00e1rea luminal m\u00ednima<\/strong> (+0,15 mm\u00b2 em compara\u00e7\u00e3o com \u22120,07 mm\u00b2 com o placebo; diferen\u00e7a entre os grupos de 0,21 mm\u00b2, P = 0,04); o estudo HUYGENS constatou uma melhora na composi\u00e7\u00e3o e na carga, em vez de um grande efeito geom\u00e9trico.31,32<\/sup> A \u00e1rea da placa pode n\u00e3o apresentar diferen\u00e7a estatisticamente detect\u00e1vel, enquanto a \u00e1rea do l\u00famen \u00e9 substancialmente maior.<\/strong> \u2014 o padr\u00e3o nos macacos na p\u00f3s-menopausa, onde a \u00e1rea da art\u00e9ria e do l\u00famen praticamente dobrou, sem diferen\u00e7a significativa na \u00e1rea da placa.5<\/sup> E a placa pode crescer enquanto o l\u00famen se alarga<\/strong>, que \u00e9 o alargamento compensat\u00f3rio de Glagov e a raz\u00e3o pela qual a doen\u00e7a coronariana em est\u00e1gio inicial n\u00e3o \u00e9 vis\u00edvel na angiografia.25<\/sup><\/p>\n

    Este arcabou\u00e7o n\u00e3o desafia o modelo causal central; ele o esclarece. Reduzir a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB desloca a trajet\u00f3ria m\u00e9dia da les\u00e3o para a esquerda na Figura 1, em dire\u00e7\u00e3o \u00e0 estabiliza\u00e7\u00e3o ou regress\u00e3o, e as evid\u00eancias para isso s\u00e3o fortes e quantitativas.14,20,31<\/sup> A quest\u00e3o que esta revis\u00e3o examina \u00e9 mais espec\u00edfica: se padr\u00f5es alimentares de alta qualidade tamb\u00e9m reduzem as les\u00f5es para cima<\/strong> \u2014 alargamento ou preserva\u00e7\u00e3o do calibre e melhoria da caracter\u00edstica da placa \u2014 ap\u00f3s ajuste para a exposi\u00e7\u00e3o longitudinal \u00e0 ApoB.<\/p>\n

    3.1.2 Tr\u00eas eixos parcialmente separ\u00e1veis e quais rastreiam melhor os resultados<\/h4>\n

    As nove combina\u00e7\u00f5es na Figura 1 j\u00e1 mostram que o volume da placa e o calibre do l\u00famen movem-se de forma semi-independente. Os tr\u00eas eixos s\u00e3o mostrados esquematicamente na Figura 2. Um terceiro eixo \u2014 composi\u00e7\u00e3o da placa<\/strong> \u2014 varia parcialmente de forma separada de ambos e fornece importantes informa\u00e7\u00f5es progn\u00f3sticas al\u00e9m da estenose luminal e das medidas de volume da placa. Uma les\u00e3o pode liberar lip\u00eddio, espessar sua capa fibrosa e calcificar sem mudar apreciavelmente em volume e sem que o l\u00famen mude de forma alguma.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 2.<\/strong> Tr\u00eas eixos parcialmente separ\u00e1veis de altera\u00e7\u00e3o arterial, mostrados como cortes transversais coronarianos esquem\u00e1ticos. Eixo 1<\/strong>: tamanho do vaso fixo enquanto o anel da placa espessa ou afina. Eixo 2<\/strong>o vaso e o canal mudam, com a \u00e1rea da placa capaz de permanecer id\u00eantica. Eixo 3<\/strong>: volume e calibre inalterados, enquanto a caracter\u00edstica do tecido muda de rico em lip\u00eddios para fibroso e calcificado. As caixas de evid\u00eancia fornecem um resumo qualitativo atribu\u00eddo pelo autor<\/strong> de evid\u00eancias progn\u00f3sticas e n\u00e3o s\u00e3o derivados de uma escala quantitativa comum; os eixos n\u00e3o s\u00e3o totalmente independentes. A angiografia convencional mede dimens\u00f5es luminais selecionadas dentro do Eixo 2, mas n\u00e3o mede diretamente o tamanho externo do vaso ou a remodela\u00e7\u00e3o. Apenas esquem\u00e1tico e fora de escala.<\/p>\n

    Evid\u00eancias prospectivas diretas mostram que caracter\u00edsticas composicionais de alto risco adicionam informa\u00e7\u00f5es progn\u00f3sticas al\u00e9m da gravidade da estenose e do c\u00e1lcio coronariano. Em uma an\u00e1lise *post hoc* de 1.769 participantes do SCOT-HEART acompanhados por uma mediana de 4,7 anos, a carga de placa com baixa atenua\u00e7\u00e3o foi a medida de placa derivada de angiotomografia coronariana mais forte examinada nessa an\u00e1lise para infarto do mioc\u00e1rdio fatal ou n\u00e3o fatal<\/strong> (raz\u00e3o de risco ajustada de 1,60 por duplica\u00e7\u00e3o, IC 95% 1,10\u20132,34), e os participantes com carga superior a 4% tinham quase cinco vezes mais chances de sofrer um infarto (HR 4,65, IC 95% de 2,06 a 10,5).13<\/sup> Crucialmente, isso resistiu independentemente do escore de risco cardiovascular, do escore de c\u00e1lcio coronariano ou da gravidade da estenose das art\u00e9rias coron\u00e1rias<\/strong> \u2014 os autores conclu\u00edram que os achados desafiam a supremacia percebida dos preditores cl\u00e1ssicos, incluindo a estenose.13<\/sup> O estudo PROSPECT havia demonstrado anteriormente que as les\u00f5es respons\u00e1veis por eventos posteriores eram, com frequ\u00eancia, n\u00e3o obstrutivas no in\u00edcio do estudo, mas apresentavam morfologia de fibroateroma de camada fina e grande carga de placa.33<\/sup><\/p>\n

    Os tr\u00eas eixos, portanto, carregam informa\u00e7\u00f5es progn\u00f3sticas diferentes e dependentes da modalidade, embora a ordem deva ser lida como uma tend\u00eancia e n\u00e3o como uma hierarquia universal. Entre as medidas derivadas da angiotomografia coronariana no SCOT-HEART, a carga de placa de baixa atenua\u00e7\u00e3o adicionou informa\u00e7\u00e3o progn\u00f3stica al\u00e9m da gravidade da estenose e do c\u00e1lcio coronariano.13<\/sup> Em todos os estudos, tanto a carga total quanto a composi\u00e7\u00e3o de alto risco contribuem para o risco, e as duas est\u00e3o correlacionadas \u2014 a carga de placa de baixa atenua\u00e7\u00e3o \u00e9, em si, em parte uma medida volum\u00e9trica de um subtipo composicional. O que se pode afirmar com confian\u00e7a \u00e9 mais restrito: a estenose luminal isolada \u00e9 uma medida incompleta de risco<\/strong>, e as caracter\u00edsticas composicionais adicionam informa\u00e7\u00f5es que nem o calibre nem o volume bruto capturam.<\/p>\n

    Isso tem uma consequ\u00eancia que rege como o resto desta avalia\u00e7\u00e3o deve ser lido. Uma interven\u00e7\u00e3o que produz uma mudan\u00e7a composicional favor\u00e1vel sem reduzir o volume da placa ou alargar o l\u00famen registraria como um desfecho negativo nos desfechos volum\u00e9tricos e angiogr\u00e1ficos, ao mesmo tempo em que ainda reduziria o risco.<\/strong> Esse padr\u00e3o \u00e9 mais evidente na literatura sobre os resultados dos estudos do Mediterr\u00e2neo: redu\u00e7\u00e3o substancial de eventos, poucas evid\u00eancias volum\u00e9tricas coron\u00e1rias modernas e dados composicionais limitados. As evid\u00eancias provenientes de programas intensivos com predomin\u00e2ncia de plantas continuam sendo muito mais escassas e menos conclusivas. \u00c9 tamb\u00e9m o que os ensaios farmacol\u00f3gicos sobre composi\u00e7\u00e3o demonstram diretamente: os estudos PACMAN-AMI e HUYGENS observaram o espessamento das capas fibrosas e a redu\u00e7\u00e3o dos n\u00facleos lip\u00eddicos, acompanhados por apenas 1 a 2 pontos percentuais de varia\u00e7\u00e3o absoluta no volume da placa.31,32<\/sup> Deve-se ressaltar desde o in\u00edcio que o \u00fanico ensaio diet\u00e9tico randomizado moderno eleg\u00edvel identificado aqui que relatou uma medida do l\u00famen coron\u00e1rio a encontrou estreitamento<\/strong> no bra\u00e7o da dieta, em vez de aumentar, enquanto a placa n\u00e3o calcificada diminuiu (\u00a73.4.2).10<\/sup> O volume total do ateroma n\u00e3o sofreu altera\u00e7\u00e3o significativa em nenhum dos bra\u00e7os, de modo que a discord\u00e2ncia n\u00e3o pode ser atribu\u00edda a nenhum mecanismo isolado com base nos dados relatados; trata-se, no entanto, da demonstra\u00e7\u00e3o mais clara dispon\u00edvel de por que um \u00fanico eixo n\u00e3o pode ser interpretado como o resultado completo. \u00c9 tamb\u00e9m uma evid\u00eancia contr\u00e1ria ao aspecto geom\u00e9trico da hip\u00f3tese e \u00e9 tratada como tal ao longo de todo o texto.<\/p>\n

    Tabela 1.<\/strong> Os tr\u00eas eixos comparados: o que cada um mede, o que o movimenta, com que intensidade ele acompanha os eventos e quais m\u00e9todos conseguem visualiz\u00e1-lo.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Recurso<\/strong><\/td>\nEixo 1 \u2014 Volume de placa<\/strong><\/td>\nEixo 2 \u2014 Calibre do l\u00famen<\/strong><\/td>\nEixo 3 \u2014 Composi\u00e7\u00e3o da placa<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    Poss\u00edveis dire\u00e7\u00f5es<\/td>\nAumenta \/ permanece est\u00e1vel \/ diminui<\/td>\nExpande \/ permanece est\u00e1vel \/ contrai<\/td>\nO n\u00facleo lip\u00eddico se esgota; a camada externa se torna mais espessa; a calcifica\u00e7\u00e3o densa pode aumentar durante a estabiliza\u00e7\u00e3o, enquanto padr\u00f5es pontuais ou de microcalcifica\u00e7\u00f5es podem continuar indicando um quadro desfavor\u00e1vel<\/td>\n<\/tr>\n
    Medidas t\u00edpicas<\/td>\nPorcentagem do volume do ateroma; volume total da placa<\/td>\nDi\u00e2metro m\u00ednimo do l\u00famen; porcentagem de estenose do di\u00e2metro; \u00e1rea do l\u00famen<\/td>\nVolume da placa de baixa atenua\u00e7\u00e3o; \u00edndice de carga do n\u00facleo lip\u00eddico; espessura m\u00ednima da capa fibrosa. A carga da placa de baixa atenua\u00e7\u00e3o \u00e9 definida tanto pela atenua\u00e7\u00e3o quanto pelo volume; portanto, os eixos 1 e 3 n\u00e3o s\u00e3o independentes<\/td>\n<\/tr>\n
    For\u00e7a da associa\u00e7\u00e3o com os eventos<\/td>\nModerado. A metarregress\u00e3o baseada em ensaios cl\u00ednicos associa um PAV mais baixo a menores chances de ocorr\u00eancia de eventos, mas \u00e9 heterog\u00eanea e n\u00e3o constitui um marcador substituto validado34,35<\/sup><\/td>\nDe modo geral, por si s\u00f3, \u00e9 menos informativo quanto ao risco de infarto espont\u00e2neo; a composi\u00e7\u00e3o permitiu prever o infarto independentemente da gravidade da estenose13<\/sup><\/td>\nCaracter\u00edsticas composicionais selecionadas de alto risco apresentam fortes associa\u00e7\u00f5es progn\u00f3sticas e fornecem informa\u00e7\u00f5es al\u00e9m da estenose e do c\u00e1lcio coronariano; a for\u00e7a dessa associa\u00e7\u00e3o varia de acordo com a caracter\u00edstica e a modalidade. A carga de placa de baixa atenua\u00e7\u00e3o >4% apresentou um risco cerca de 4,7 vezes maior13<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    O que o influencia \u2014 farmacol\u00f3gico<\/td>\nRedu\u00e7\u00e3o intensiva da ApoB: redu\u00e7\u00e3o absoluta da PAV de 1 a 2 pontos percentuais18\u201320,31<\/sup><\/td>\nEst\u00e1 relacionado ao volume e \u00e0 remodela\u00e7\u00e3o; geralmente n\u00e3o \u00e9 um desfecho em ensaios cl\u00ednicos com medicamentos<\/td>\nA redu\u00e7\u00e3o intensiva da ApoB aumenta a espessura das camadas externas e reduz o n\u00facleo lip\u00eddico31,32<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    O que influencia isso \u2014 alimenta\u00e7\u00e3o<\/td>\nNenhum ensaio cl\u00ednico controlado sobre doen\u00e7as coron\u00e1rias, considerado eleg\u00edvel nesta revis\u00e3o, demonstrou uma redu\u00e7\u00e3o significativa da carga total de placa entre os grupos, atribu\u00edvel \u00e0 dieta10<\/sup><\/td>\nRelativamente bem preservado em v\u00e1rios estudos angiogr\u00e1ficos hist\u00f3ricos; melhora modesta em determinados par\u00e2metros relacionados \u00e0s les\u00f5es ou funcionais8,36,37<\/sup><\/td>\nMaior redu\u00e7\u00e3o da placa n\u00e3o calcificada em um estudo; fora isso, em grande parte n\u00e3o avaliada10<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Vis\u00edvel na angiografia (QCA)?<\/td>\nN\u00e3o<\/td>\nEm parte \u2014 mede as dimens\u00f5es selecionadas do l\u00famen nesse eixo, mas n\u00e3o o tamanho externo do vaso nem a remodela\u00e7\u00e3o<\/td>\nN\u00e3o<\/td>\n<\/tr>\n
    Vis\u00edvel na IVUS?<\/td>\nSim<\/td>\nSim<\/td>\nParcialmente (com co-registro de NIRS)<\/td>\n<\/tr>\n
    Vis\u00edvel para a CCTA?<\/td>\nSim<\/td>\nSim<\/td>\nParcialmente \u2014 categorias definidas com base na atenua\u00e7\u00e3o; os limites dependem da aquisi\u00e7\u00e3o e do software e n\u00e3o correspondem diretamente \u00e0 histologia<\/td>\n<\/tr>\n
    Vis\u00edvel na OCT?<\/td>\nLimitado pela penetra\u00e7\u00e3o<\/td>\nSim<\/td>\nSim \u2014 espessura da camada, \u00edndice de macr\u00f3fagos<\/td>\n<\/tr>\n
    Est\u00e1 confuso com a reforma?<\/td>\nDe forma menos direta do que as medidas do l\u00famen, mas depende do m\u00e9todo<\/td>\nSim, em ambas as dire\u00e7\u00f5es \u2014 o alargamento para fora pode preservar o calibre durante a progress\u00e3o; a remodela\u00e7\u00e3o constritiva pode estreitar o calibre durante a regress\u00e3o25<\/sup><\/td>\nN\u00e3o diretamente, mas a medi\u00e7\u00e3o depende fortemente do m\u00e9todo e da segmenta\u00e7\u00e3o<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    CCTA, angiografia coron\u00e1ria por tomografia computadorizada; IVUS, ultrassom intravascular; NIRS, espectroscopia no infravermelho pr\u00f3ximo; OCT, tomografia de coer\u00eancia \u00f3ptica; PAV, porcentagem do volume de ateroma; QCA, angiografia coron\u00e1ria quantitativa.<\/p>\n

    A consequ\u00eancia pr\u00e1tica desses tr\u00eas eixos fica evidente no que os estudos realmente mediram (Figura 3), e o padr\u00e3o \u00e9 impressionante: Os grandes ensaios cl\u00ednicos sobre resultados alimentares geralmente n\u00e3o incorporaram t\u00e9cnicas modernas de imagem de placas coron\u00e1rias, enquanto os ensaios cl\u00ednicos com t\u00e9cnicas modernas de imagem coron\u00e1ria n\u00e3o possu\u00edam poder estat\u00edstico suficiente para avaliar resultados cl\u00ednicos concretos<\/strong>. As exce\u00e7\u00f5es s\u00e3o parciais \u2014 o Estudo Lifestyle Heart Trial relatou tanto a angiografia quanto os eventos cl\u00ednicos em 48 pacientes, e os estudos PREDIMED e CORDIOPREV realizaram subestudos da car\u00f3tida paralelamente \u00e0s suas an\u00e1lises de eventos \u2014 mas nenhum deles combinou desfechos com poder estat\u00edstico adequado com t\u00e9cnicas modernas de imagem de placas coron\u00e1rias. Os estudos angiogr\u00e1ficos hist\u00f3ricos mediram dimens\u00f5es selecionadas do l\u00famen no Eixo 2, mas n\u00e3o mediram a geometria externa do vaso, a carga de placa ou sua composi\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 3.<\/strong> Cobertura dos tr\u00eas eixos nos principais ensaios cl\u00ednicos analisados. Os subestudos de imagem carot\u00eddea nos estudos PREDIMED e CORDIOPREV n\u00e3o s\u00e3o apresentados, uma vez que a figura se refere \u00e0 avalia\u00e7\u00e3o coronariana. As c\u00e9lulas verdes indicam um desfecho principal ou pr\u00e9-especificado, as c\u00e9lulas \u00e2mbar, um desfecho secund\u00e1rio ou explorat\u00f3rio medido diretamente, e as c\u00e9lulas cinzas, um desfecho n\u00e3o medido. A figura foi elaborada pelos autores a partir dos relat\u00f3rios dos estudos prim\u00e1rios citados nesta revis\u00e3o (refs. 2, 3, 8, 10, 17\u201320, 31, 32, 36, 53, 56 e 58); ela n\u00e3o apresenta novos dados.<\/p>\n

    3.1.3 Por que a angiografia convencional n\u00e3o consegue esclarecer nada disso<\/h4>\n

    A literatura mais antiga analisada no \u00a73.5 baseia-se quase inteiramente na angiografia coron\u00e1ria quantitativa, que mede diretamente a geometria do l\u00famen, mas n\u00e3o a carga nas paredes nem a composi\u00e7\u00e3o<\/strong>. O meio de contraste preenche o l\u00famen; a imagem angiogr\u00e1fica registra o contorno do l\u00famen. A espessura da parede, o volume da placa, o conte\u00fado lip\u00eddico, a espessura da capa e o n\u00facleo necr\u00f3tico s\u00e3o todos invis\u00edveis.38<\/sup><\/p>\n

    O fen\u00f4meno de Glagov agrava a situa\u00e7\u00e3o, em vez de apenas limit\u00e1-la, pois torna o sinal de calibre amb\u00edguo quanto \u00e0 dire\u00e7\u00e3o<\/strong>. \u00c0 medida que a placa se acumula, o vaso se dilata para fora e a \u00e1rea do l\u00famen \u00e9 preservada at\u00e9 que a les\u00e3o ocupe aproximadamente 40% da \u00e1rea dentro da l\u00e2mina el\u00e1stica interna.25<\/sup> Uma art\u00e9ria cujo l\u00famen pare\u00e7a inalterado pode ser uma na qual nada est\u00e1 acontecendo ou uma na qual a placa est\u00e1 crescendo de forma constante por tr\u00e1s de uma parede compensat\u00f3ria. A remodela\u00e7\u00e3o constritiva produz a ambiguidade do espelho: um l\u00famen que se estreita pode refletir o crescimento da placa ou um vaso que se contrai ao redor de uma les\u00e3o est\u00e1vel ou em regress\u00e3o.<\/p>\n

    Portanto, um determinado achado angiogr\u00e1fico permite interpreta\u00e7\u00f5es biol\u00f3gicas opostas. Calibre preservado<\/strong> pode significar que a doen\u00e7a est\u00e1 em fase de repouso ou que est\u00e1 progredindo enquanto a compensa\u00e7\u00e3o se mant\u00e9m. Calibre ampliado<\/strong> pode significar que a placa se reduziu ou que o vaso se dilatou para fora mais rapidamente do que a placa se acumulou \u2014 o que, no Eixo 1, \u00e9 considerado progress\u00e3o. Calibre reduzido<\/strong> pode indicar crescimento da placa ou constri\u00e7\u00e3o do vaso em torno de uma les\u00e3o inalterada. Nenhuma dessas possibilidades pode ser distinguida sem a medi\u00e7\u00e3o da parede do vaso, o que a angiografia n\u00e3o faz.25,38<\/sup><\/p>\n

    \u00c9 por isso que os estudos angiogr\u00e1ficos hist\u00f3ricos, por mais cuidadosamente conduzidos que tenham sido, n\u00e3o podem esclarecer diretamente quest\u00f5es sobre a regress\u00e3o do volume ou da composi\u00e7\u00e3o da placa \u2014 e por que a depend\u00eancia da literatura sobre alimenta\u00e7\u00e3o em rela\u00e7\u00e3o a eles deixou a \u00e1rea em debate sobre uma medida que nunca foi capaz de responder \u00e0 quest\u00e3o.38<\/sup> Isso tamb\u00e9m explica um padr\u00e3o que, de outra forma, pareceria contradit\u00f3rio: as interven\u00e7\u00f5es podem melhorar os resultados cl\u00ednicos sem melhorar o quadro angiogr\u00e1fico, e podem melhorar o quadro angiogr\u00e1fico sem que tenha ocorrido qualquer altera\u00e7\u00e3o na placa.25<\/sup><\/p>\n

    3.1.4 O sinal cl\u00ednico: a discrep\u00e2ncia descritiva entre os eventos e os lip\u00eddios em jejum<\/h4>\n

    O volume da placa, o di\u00e2metro do l\u00famen e a porcentagem do volume do ateroma s\u00e3o indicadores substitutos. O que importa para os pacientes \u00e9 se eles ter\u00e3o um infarto, um AVC, uma revasculariza\u00e7\u00e3o ou se morrer\u00e3o. No que diz respeito \u00e0s interven\u00e7\u00f5es baseadas no padr\u00e3o alimentar mediterr\u00e2neo, as evid\u00eancias de resultados cl\u00ednicos concretos s\u00e3o mais s\u00f3lidas do que as evid\u00eancias da imagemologia coronariana moderna; j\u00e1 para programas intensivos com predomin\u00e2ncia de alimentos vegetais, ambas as literaturas ainda s\u00e3o limitadas.<\/p>\n

    A meta-an\u00e1lise do Cholesterol Treatment Trialists, que incluiu 26 ensaios cl\u00ednicos randomizados com estatinas, fornece uma refer\u00eancia aproximada \u00fatil: cada redu\u00e7\u00e3o sustentada de 1,0 mmol\/L no LDL-C foi associada a aproximadamente 22% eventos vasculares graves a menos.1<\/sup> A aplica\u00e7\u00e3o dessa rela\u00e7\u00e3o a estudos sobre alimenta\u00e7\u00e3o \u00e9 heur\u00edstica, pois as interven\u00e7\u00f5es, as trajet\u00f3rias de exposi\u00e7\u00e3o, as dura\u00e7\u00f5es e as mudan\u00e7as simult\u00e2neas nos fatores de risco variam. Ela n\u00e3o estima a parcela mediada pelos lip\u00eddios de um efeito alimentar nem quantifica um benef\u00edcio residual.<\/p>\n

    Tabela 2.<\/strong> Por que n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel calcular um benef\u00edcio residual entre os ensaios. Cada linha apresenta o que cada ensaio relatou e o estimando utilizado. As grandezas n\u00e3o s\u00e3o equivalentes; portanto, a diferen\u00e7a entre uma estimativa observada e qualquer valor derivado da rela\u00e7\u00e3o estabelecida pelo Cholesterol Treatment Trialists \u00e9 n\u00e3o \u00e9 uma estimativa do benef\u00edcio residual ou independente do LDL<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Avalia\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\nSepara\u00e7\u00e3o do LDL-C relatada<\/strong><\/td>\nEstimando o evento<\/strong><\/td>\nDura\u00e7\u00e3o \/ cen\u00e1rio<\/strong><\/td>\nEfeito relatado<\/strong><\/td>\nPor que isso n\u00e3o \u00e9 compar\u00e1vel<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    ESTUDOS CL\u00cdNICOS COM MEDICAMENTOS<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
    4S39<\/sup><\/td>\n~1,8 mmol\/L<\/td>\nRaz\u00e3o de risco para o primeiro evento<\/td>\n5,4 anos; preven\u00e7\u00e3o secund\u00e1ria<\/td>\n\u221234%<\/td>\nComparador com placebo; sem cointerven\u00e7\u00e3o alimentar<\/td>\n<\/tr>\n
    WOSCOPS40<\/sup><\/td>\n~1,0 mmol\/L<\/td>\nRaz\u00e3o de risco para o primeiro evento<\/td>\n4,9 anos; preven\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria<\/td>\n\u221231%<\/td>\nComparador com placebo<\/td>\n<\/tr>\n
    CARE41<\/sup><\/td>\n~0,98 mmol\/L<\/td>\nRaz\u00e3o de risco para o primeiro evento<\/td>\n5,0 anos; p\u00f3s-infarto do mioc\u00e1rdio<\/td>\n\u221224%<\/td>\nComparador com placebo<\/td>\n<\/tr>\n
    LIP\u00cdDIO42<\/sup><\/td>\n~1,0 mmol\/L<\/td>\nRaz\u00e3o de risco para o primeiro evento<\/td>\n6,1 anos; p\u00f3s-infarto do mioc\u00e1rdio ou angina inst\u00e1vel<\/td>\n\u221224%<\/td>\nComparador com placebo<\/td>\n<\/tr>\n
    HPS43<\/sup><\/td>\n~1,0 mmol\/L<\/td>\nRaz\u00e3o de risco para o primeiro evento<\/td>\n5,0 anos; alto risco<\/td>\n\u221224%<\/td>\nComparador com placebo<\/td>\n<\/tr>\n
    IMPROVE-IT44<\/sup><\/td>\n~0,4 mmol\/L<\/td>\nRaz\u00e3o de risco para o primeiro evento<\/td>\n6,0 anos; p\u00f3s-SCA<\/td>\n\u22126%<\/td>\nAdicionado \u00e0 estatina, n\u00e3o ao nada<\/td>\n<\/tr>\n
    ESTUDOS SOBRE DIETAS<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
    PREDIMED, divis\u00e3o de azeite de oliva extravirgem2<\/sup><\/td>\nBaixo; ~0,1 mmol\/L<\/td>\nRaz\u00e3o de risco para o primeiro evento<\/td>\n4,8 anos; preven\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria<\/td>\n\u221231% (9\u201347)<\/td>\nIrregularidades na aloca\u00e7\u00e3o; a intensidade do aconselhamento no grupo de compara\u00e7\u00e3o foi diferente<\/td>\n<\/tr>\n
    PREDIMED, bra\u00e7o de porca2<\/sup><\/td>\nBaixo; ~0,1 mmol\/L<\/td>\nRaz\u00e3o de risco para o primeiro evento<\/td>\n4,8 anos; preven\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria<\/td>\n\u221228% (4\u201346)<\/td>\nConforme mencionado acima, as duas estimativas de efeito compartilham um grupo de controle comum e n\u00e3o devem ser tratadas como independentes<\/td>\n<\/tr>\n
    CORDIOPREV3<\/sup><\/td>\nPoucas separa\u00e7\u00f5es foram relatadas<\/td>\nRaz\u00e3o de risco para o primeiro evento, ajustada<\/td>\n7 anos; cardiopatia cong\u00eanita diagnosticada<\/td>\n\u221228% (4\u201346)<\/td>\nAmbos os grupos foram submetidos a uma interven\u00e7\u00e3o alimentar<\/td>\n<\/tr>\n
    Dieta de Lyon para o Cora\u00e7\u00e3o4<\/sup><\/td>\nNenhuma diferen\u00e7a significativa<\/td>\nEventos recorrentes<\/td>\n~4 anos; p\u00f3s-infarto do mioc\u00e1rdio<\/td>\nRedu\u00e7\u00e3o substancial<\/td>\nContraste de eventos recorrentes; n\u00e3o \u00e9 uma raz\u00e3o de risco para o primeiro evento<\/td>\n<\/tr>\n
    Estilo de Vida e Cora\u00e7\u00e3o8<\/sup><\/td>\nGrande varia\u00e7\u00e3o dentro do mesmo bra\u00e7o<\/td>\nRela\u00e7\u00e3o da taxa de eventos recorrentes<\/td>\n5 anos; n = 48<\/td>\nRaz\u00e3o de taxas: 2,47 (1,48\u20134,20)<\/td>\nn = 48; eventos recorrentes; programa integrado com m\u00faltiplos componentes<\/td>\n<\/tr>\n
    ESTRELAS36<\/sup><\/td>\nColesterol total \u221214% (dieta)<\/td>\nN\u00famero total de eventos card\u00edacos<\/td>\n3,25 anos; n = 90 homens<\/td>\n3 de 27 contra 10 de 28<\/td>\nO que importa \u00e9 o n\u00famero de eventos, e n\u00e3o a raz\u00e3o de risco; os n\u00fameros s\u00e3o muito pequenos para se fazer infer\u00eancias entre os grupos<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    A rela\u00e7\u00e3o, estabelecida pelo Cholesterol Treatment Trialists, de aproximadamente 22% eventos vasculares graves a menos por cada redu\u00e7\u00e3o de 1,0 mmol\/L no LDL-C foi derivada de estudos randomizados com estatinas, que utilizaram placebo como comparador e tiveram como desfecho o primeiro evento.1<\/sup> Aplicar isso \u00e0s linhas do bloco alimentar requer supor a equival\u00eancia do estimando, do comparador, da dura\u00e7\u00e3o, da ades\u00e3o e da trajet\u00f3ria de exposi\u00e7\u00e3o. Essas suposi\u00e7\u00f5es n\u00e3o se sustentam, e \u00e9 por isso que essa compara\u00e7\u00e3o \u00e9 apresentada na forma de uma tabela, em vez de um gr\u00e1fico: um valor representaria uma dist\u00e2ncia vertical que os dados n\u00e3o podem sustentar.<\/strong><\/p>\n

    Os ensaios farmacol\u00f3gicos da Tabela 2 foram selecionados como comparadores de refer\u00eancia e n\u00e3o s\u00e3o apresentados como um conjunto de calibra\u00e7\u00e3o; n\u00e3o \u00e9 calculada nenhuma dist\u00e2ncia em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 rela\u00e7\u00e3o CTT para eles nem para qualquer ensaio alimentar \u2014 os ensaios 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, HPS e IMPROVE-IT n\u00e3o s\u00e3o posicionados em rela\u00e7\u00e3o a ela.39\u201344<\/sup> V\u00e1rios ensaios cl\u00ednicos sobre alimenta\u00e7\u00e3o relatam estimativas de eventos que n\u00e3o s\u00e3o facilmente explicadas por uma simples aplica\u00e7\u00e3o, entre ensaios, da rela\u00e7\u00e3o CTT \u00e0s diferen\u00e7as relatadas de LDL-C em jejum \u2014 a discrep\u00e2ncia descritiva entre evento e lip\u00eddios em jejum. Por se tratar de uma compara\u00e7\u00e3o ecol\u00f3gica entre ensaios, n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel determinar se a discrep\u00e2ncia reflete a exposi\u00e7\u00e3o cumulativa ou p\u00f3s-prandial \u00e0 ApoB, vias que interagem com a ApoB ou potencialmente independentes da concentra\u00e7\u00e3o, ades\u00e3o, efeitos do comparador ou outras diferen\u00e7as de desenho. O PREDIMED reduziu os eventos cardiovasculares graves em aproximadamente 30%<\/strong> e o CORDIOPREV por aproximadamente 25\u201328%<\/strong> em an\u00e1lises ajustadas ao longo de sete anos em compara\u00e7\u00e3o com o grupo de refer\u00eancia de menor teor de gordura, em ambos os casos com apenas uma diferen\u00e7a modesta nos n\u00edveis de LDL-C entre os bra\u00e7os \u2014 diferen\u00e7as nos n\u00edveis de LDL-C em jejum que, se consideradas isoladamente no contexto da rela\u00e7\u00e3o CTT, corresponderiam a diferen\u00e7as substancialmente menores nos eventos.1\u20133<\/sup> O Estudo Lyon Diet Heart representa a maior discrep\u00e2ncia nesse conjunto de ensaios cl\u00ednicos: um padr\u00e3o alimentar mediterr\u00e2neo reduziu drasticamente a recorr\u00eancia de eventos, com essencialmente nenhuma diferen\u00e7a nos lip\u00eddios s\u00e9ricos<\/strong> entre os grupos.4<\/sup> No estudo STARS, o n\u00famero total de eventos card\u00edacos diminuiu de 10 em 28 pacientes sob cuidados habituais para 3 em 27 pacientes que seguiram apenas dieta.36<\/sup> No Estudo Lifestyle Heart \u2014 o \u00fanico estudo randomizado de um programa intensivo com dieta predominantemente \u00e0 base de vegetais, com desfechos tanto angiogr\u00e1ficos quanto cl\u00ednicos, no qual o protocolo de interven\u00e7\u00e3o n\u00e3o incluiu medicamentos hipolipemiantes \u2014, houve 25 eventos card\u00edacos compostos recorrentes<\/strong> entre os 28 participantes do grupo de interven\u00e7\u00e3o contra 45 entre os 20 do grupo de controle \u2014 um contraste de contagem de eventos, e n\u00e3o uma an\u00e1lise do tempo at\u00e9 o primeiro evento grave; uma raz\u00e3o de taxas de eventos relatada de 2.47<\/strong> (95% CI 1,48\u20134,20; P < 0,001).8<\/sup><\/p>\n

    Essa discrep\u00e2ncia descritiva no n\u00edvel dos ensaios cl\u00ednicos motiva a presente revis\u00e3o e deve ser cuidadosamente esclarecida. Trata-se de uma an\u00e1lise compilada a partir de ensaios cl\u00ednicos distintos, com popula\u00e7\u00f5es, comparadores e per\u00edodos de acompanhamento diferentes; portanto, n\u00e3o se trata de uma estimativa obtida dentro de um \u00fanico ensaio. As interven\u00e7\u00f5es alimentares tamb\u00e9m reduziram a press\u00e3o arterial, diminu\u00edram o peso e a adiposidade, melhoraram o controle glic\u00eamico e alteraram o metabolismo p\u00f3s-prandial; qualquer uma dessas mudan\u00e7as pode ser respons\u00e1vel por parte do benef\u00edcio \u2014 e v\u00e1rias delas est\u00e3o, por si s\u00f3, parcialmente relacionadas \u00e0 ApoB. A inclina\u00e7\u00e3o da CTT foi derivada de ensaios cl\u00ednicos com estatinas e pode n\u00e3o ser exatamente transfer\u00edvel. Essa compara\u00e7\u00e3o serve para gerar hip\u00f3teses, em vez de constituir uma an\u00e1lise formal de media\u00e7\u00e3o: ela compara m\u00e9dias no n\u00edvel dos ensaios cl\u00ednicos entre os estudos e n\u00e3o pode estimar um efeito mediado. O que ela indica \u00e9 que a redu\u00e7\u00e3o na incid\u00eancia alcan\u00e7ada por essas dietas n\u00e3o se explica inteiramente apenas pelas diferen\u00e7as relatadas nos n\u00edveis de LDL-C em jejum<\/strong>; o que isso n\u00e3o determina \u00e9 em que medida, nem por qual mecanismo.<\/p>\n

    3.1.5 Por que a composi\u00e7\u00e3o da placa dent\u00e1ria relaciona os dois<\/h4>\n

    A rela\u00e7\u00e3o entre o fator substituto e o desfecho n\u00e3o \u00e9 meramente presumida. A trombose coronariana aguda geralmente ocorre ap\u00f3s a ruptura de uma placa rica em lip\u00eddios com uma capa fibrosa fina e inflamada, mas tamb\u00e9m pode surgir a partir de eros\u00e3o da placa sobre uma superf\u00edcie intacta<\/strong>, normalmente em uma les\u00e3o mais fibrosa, rica em proteoglicanos e em c\u00e9lulas musculares lisas, com pouco ou nenhum n\u00facleo lip\u00eddico. As les\u00f5es respons\u00e1veis frequentemente n\u00e3o s\u00e3o gravemente obstrutivas inicialmente, o que ajuda a explicar por que a estenose do l\u00famen, por si s\u00f3, \u00e9 uma medida de risco incompleta. Caracter\u00edsticas associadas \u00e0 vulnerabilidade da placa \u2014 baixa atenua\u00e7\u00e3o, morfologia de capa fina, n\u00facleo rico em lip\u00eddios e atividade inflamat\u00f3ria \u2014 demonstraram relev\u00e2ncia progn\u00f3stica ou mecanicista, embora suas bases de evid\u00eancia e m\u00e9todos de medi\u00e7\u00e3o sejam diferentes.30,32<\/sup> Uma dieta que estabilizasse a placa sem reduzi-la, ou que melhorasse a fun\u00e7\u00e3o endotelial e a perfus\u00e3o sem alterar a geometria, poderia, portanto, reduzir os eventos sem afetar os indicadores de volume da placa.<\/p>\n

    O restante desta se\u00e7\u00e3o est\u00e1 organizado por for\u00e7a da evid\u00eancia<\/strong> em vez de uma ordem cronol\u00f3gica, para que as descobertas j\u00e1 consolidadas n\u00e3o sejam interpretadas juntamente com as que s\u00e3o plaus\u00edveis. A se\u00e7\u00e3o \u00a73.2 descreve os m\u00e9todos de imagem. A se\u00e7\u00e3o \u00a73.3 apresenta os ensaios farmacol\u00f3gicos para redu\u00e7\u00e3o da ApoB como o N\u00edvel 1<\/strong> padr\u00e3o de refer\u00eancia. \u00a73.4\u20133.7 avaliar N\u00edvel 2<\/strong> evid\u00eancias relacionadas \u00e0 alimenta\u00e7\u00e3o humana e os limites da compara\u00e7\u00e3o entre ensaios cl\u00ednicos. A se\u00e7\u00e3o \u00a73.8 examina N\u00edvel 3<\/strong> evid\u00eancias em animais e experimentais. O \u00a74 avalia os mecanismos poss\u00edveis, classificados de acordo com sua rela\u00e7\u00e3o com a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB.<\/p>\n

    3.2 Como a placa e o l\u00famen s\u00e3o medidos<\/h4>\n

    As t\u00e9cnicas modernas de imagem intravascular e de tomografia computadorizada fizeram com que os desfechos dos estudos deixassem de se concentrar no di\u00e2metro bidimensional do l\u00famen para se voltarem para a quantifica\u00e7\u00e3o transversal do ateroma, a caracteriza\u00e7\u00e3o do tecido e a microestrutura.45<\/sup> Os instrumentos diferem o suficiente em termos de precis\u00e3o que as aparentes discrep\u00e2ncias entre os estudos muitas vezes acabam sendo discrep\u00e2ncias entre os pr\u00f3prios instrumentos \u2014 um aspecto que tem import\u00e2ncia direta ao comparar estudos alimentares mais antigos com ensaios cl\u00ednicos modernos, j\u00e1 que as duas \u00e1reas da literatura estavam, em grande parte, analisando aspectos diferentes.<\/p>\n

    Tabela 3.<\/strong> Modalidades contempor\u00e2neas de imagem coronariana e o que cada uma delas pode ou n\u00e3o detectar.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Modalidade<\/strong><\/td>\nPrincipais indicadores<\/strong><\/td>\nCapacidade<\/strong><\/td>\nLimita\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    IVUS45<\/sup><\/td>\nVolume percentual do ateroma (PAV), volume total do ateroma, volume da membrana el\u00e1stica externa<\/td>\nGeralmente permite a medi\u00e7\u00e3o transversal da placa e da membrana el\u00e1stica externa, possibilitando a avalia\u00e7\u00e3o conjunta da carga e da remodela\u00e7\u00e3o, embora o c\u00e1lcio e a atenua\u00e7\u00e3o do sinal possam impedir a visualiza\u00e7\u00e3o completa dos contornos; o padr\u00e3o de refer\u00eancia para estudos de regress\u00e3o<\/td>\nResolu\u00e7\u00e3o axial t\u00edpica aproximada de ~100\u2013150 \u00b5m \u2014 muito baixa para detectar capas fibrosas finas (<65 \u00b5m) ou n\u00facleos necr\u00f3ticos microsc\u00f3picos<\/td>\n<\/tr>\n
    CCTA10,30<\/sup><\/td>\nVolume total de placa, placa n\u00e3o calcificada, placa de baixa atenua\u00e7\u00e3o (<30 HU), volume fibroso e calcificado, \u00edndice de remodela\u00e7\u00e3o<\/td>\nQuantifica\u00e7\u00e3o volum\u00e9trica n\u00e3o invasiva com acompanhamento longitudinal da composi\u00e7\u00e3o, vi\u00e1vel em grande escala<\/td>\nResolu\u00e7\u00e3o aproximada t\u00edpica de ~300\u2013400 \u00b5m; efeito de \u201cblooming\u201d do c\u00e1lcio; os limites de composi\u00e7\u00e3o variam entre os estudos, o que limita a comparabilidade direta entre os ensaios<\/td>\n<\/tr>\n
    OUT32<\/sup><\/td>\nEspessura m\u00ednima da capa fibrosa, \u00edndice de macr\u00f3fagos, arco lip\u00eddico, neovasculariza\u00e7\u00e3o<\/td>\nResolu\u00e7\u00e3o aproximada t\u00edpica de ~10\u201315 \u00b5m \u2014 precisa o suficiente para medir diretamente o espessamento da camada superficial e a morfologia relacionada ao risco de ruptura<\/td>\nPenetra apenas 1\u20132 mm; requer depura\u00e7\u00e3o sangu\u00ednea; n\u00e3o consegue atingir a membrana el\u00e1stica externa nos grandes vasos<\/td>\n<\/tr>\n
    NIRS31<\/sup><\/td>\n\u00cdndice de carga lip\u00eddica do n\u00facleo; carga lip\u00eddica m\u00e1xima do n\u00facleo em 4 mm<\/td>\nIdentifica os reservat\u00f3rios lip\u00eddicos da \u00edntima por meio de an\u00e1lises qu\u00edmicas, e n\u00e3o com base na apar\u00eancia<\/td>\nN\u00e3o fornece informa\u00e7\u00f5es estruturais ou de profundidade; deve ser alinhada com o IVUS para que seja interpret\u00e1vel<\/td>\n<\/tr>\n
    Ultrassom da car\u00f3tida46\u201349<\/sup><\/td>\nEspessura \u00edntima-m\u00e9dia, altura da placa, volume da parede vascular<\/td>\nBaratas e repet\u00edveis \u2014 muitas vezes a \u00fanica op\u00e7\u00e3o na escala exigida por estudos diet\u00e9ticos; medidas focadas na placa podem fornecer informa\u00e7\u00f5es progn\u00f3sticas mais espec\u00edficas para a aterosclerose do que a espessura da parede interna-m\u00e9dia (IMT) da car\u00f3tida comum difusa<\/td>\nUm leito arterial diferente que n\u00e3o reflete de maneira confi\u00e1vel as altera\u00e7\u00f5es coron\u00e1rias; a IMT combina a \u00edntima com a m\u00e9dia, de modo que o afinamento pode refletir redu\u00e7\u00e3o da press\u00e3o arterial e regress\u00e3o do m\u00fasculo liso da m\u00e9dia, em vez de perda de ateroma; depende do operador<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    CCTA, angiografia coron\u00e1ria por tomografia computadorizada; HU, unidades de Hounsfield; IVUS, ultrassom intravascular; NIRS, espectroscopia no infravermelho pr\u00f3ximo; OCT, tomografia de coer\u00eancia \u00f3ptica.<\/p>\n

    3.3 N\u00edvel 1 \u2014 estabelecido: o que se consegue com a redu\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica da ApoB<\/h4>\n

    As evid\u00eancias mais claras obtidas por meio de exames de imagem em s\u00e9rie prov\u00eam de estrat\u00e9gias farmacol\u00f3gicas de redu\u00e7\u00e3o do LDL-C e da ApoB; a ApoB n\u00e3o foi medida de maneira uniforme nos ensaios cl\u00e1ssicos de imagem, de modo que a redu\u00e7\u00e3o da ApoB \u00e9 frequentemente inferida a partir do LDL-C, e esses estudos estabelecem o padr\u00e3o contra o qual qualquer alega\u00e7\u00e3o alimentar deve ser avaliada. No estudo REVERSAL, a pravastatina, ao atingir um n\u00edvel de LDL-C de 110 mg\/dL, foi acompanhada por progress\u00e3o na porcentagem do volume de ateroma, enquanto a atorvastatina, ao atingir 79 mg\/dL, n\u00e3o produziu progress\u00e3o significativa.17<\/sup> O estudo ASTEROID reduziu o LDL-C de 130,4 para 60,8 mg\/dL, com uma regress\u00e3o m\u00e9dia do PAV de \u22120,98%.18<\/sup> O SATURN atingiu 70,2 e 62,6 mg\/dL, com varia\u00e7\u00f5es do PAV de \u22120,99% e \u22121,22%.19<\/sup> O estudo GLAGOV adicionou o evolocumab \u00e0 terapia com estatinas, reduziu o LDL-C m\u00e9dio para 36,6 mg\/dL e observou um PAV de \u22120,95%, em compara\u00e7\u00e3o com +0,05% no grupo que recebeu apenas estatinas.20<\/sup> O estudo PACMAN-AMI, que avaliou a adi\u00e7\u00e3o de alirocumabe ap\u00f3s infarto do mioc\u00e1rdio, atingiu um n\u00edvel de LDL-C de 23,6 mg\/dL, contra 74,4 mg\/dL no grupo que recebeu placebo mais estatina de alta intensidade na semana 52, e reduziu o PAV (\u22122,13% vs. \u22120,92%) e a carga lip\u00eddica do n\u00facleo, ao mesmo tempo em que aumentou a espessura m\u00ednima da capa fibrosa.31<\/sup> HUYGENS, com n\u00edvel de LDL-C alcan\u00e7ado de 28,1 contra 87,2 mg\/dL<\/strong>, aumentou a espessura m\u00ednima da tampa em +42,7 contra +21,5 \u00b5m<\/strong> e tamb\u00e9m apresentou melhora no perfil lip\u00eddico, no \u00edndice de macr\u00f3fagos e no PAV.32<\/sup><\/p>\n

    3.3.1 Qual \u00e9 o grau de regress\u00e3o poss\u00edvel, e ela acompanha os eventos?<\/h4>\n

    Duas quest\u00f5es servem de base para tudo o que se segue: qual o grau de regress\u00e3o da placa que a melhor terapia dispon\u00edvel produz e se essa regress\u00e3o est\u00e1 associada aos resultados cl\u00ednicos.<\/p>\n

    A faixa observada.<\/strong> Nos principais ensaios cl\u00ednicos com IVUS em s\u00e9rie analisados aqui, a redu\u00e7\u00e3o m\u00e9dia absoluta no volume percentual de ateroma tem sido, em geral, de aproximadamente 1 a 2 pontos percentuais. O estudo ASTEROID relatou \u22120,98%, o GLAGOV \u22120,95%, o SATURN, \u22120,991 TP9T e \u22121,221 TP9T em seus dois bra\u00e7os, e o PACMAN-AMI \u2014 alirocumabe adicionado \u00e0 rosuvastatina em alta intensidade ap\u00f3s infarto do mioc\u00e1rdio, alcan\u00e7ando LDL-C de 23,6 mg\/dL \u2014 relatou uma das maiores redu\u00e7\u00f5es em \u22122,13%<\/strong>.18\u201320,31<\/sup> A regress\u00e3o da placa \u00e9, portanto, real, mas numericamente modesta, mesmo sob tratamento farmacol\u00f3gico intensivo para redu\u00e7\u00e3o dos lip\u00eddios nos ensaios cl\u00ednicos de refer\u00eancia com IVUS aqui resumidos (Figura 4). Esses s\u00e3o os maiores valores entre os ensaios cl\u00ednicos de refer\u00eancia aqui resumidos; n\u00e3o foi realizada uma an\u00e1lise sistem\u00e1tica de todos os estudos com IVUS, e nada na literatura estabelece um limite biol\u00f3gico.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 4.<\/strong> Mapa descritivo de ensaios cl\u00ednicos heterog\u00eaneos com IVUS em s\u00e9rie. Cada agrupamento representa um estudo com IVUS em s\u00e9rie; todos, exceto o ASTEROID, foram compara\u00e7\u00f5es randomizadas. O o colchete indica os pr\u00f3prios bra\u00e7os desse estudo<\/strong> e, deliberadamente, n\u00e3o os conecta formando uma inclina\u00e7\u00e3o; a posi\u00e7\u00e3o horizontal \u00e9 categ\u00f3rica e n\u00e3o tem significado quantitativo. O estudo ASTEROID possui um \u00fanico bra\u00e7o e est\u00e1 marcado com um quadrado; o estudo PACMAN-AMI incluiu pacientes ap\u00f3s infarto agudo do mioc\u00e1rdio e est\u00e1 destacado com uma cor diferente. O n\u00edvel de LDL-C alcan\u00e7ado \u00e9 apresentado como um atributo de cada bra\u00e7o, n\u00e3o como uma posi\u00e7\u00e3o em um eixo de dose comum<\/strong> \u2014 os estudos diferem quanto \u00e0 popula\u00e7\u00e3o, terapia de base, dura\u00e7\u00e3o e protocolo de imagem, e n\u00e3o se deve inferir nenhuma rela\u00e7\u00e3o dose-resposta entre os grupos.<\/p>\n

    Se ele monitora eventos.<\/strong> De fato, isso ocorre, no n\u00edvel das m\u00e9dias dos estudos. Nicholls e colegas analisaram coletivamente 4.137 pacientes de seis estudos consecutivos de IVUS e constataram que tanto o volume de ateroma basal quanto a varia\u00e7\u00e3o percentual desse volume estavam associados a eventos cardiovasculares adversos graves incidentes.50<\/sup> O desfecho composto foi dominado pela revasculariza\u00e7\u00e3o coron\u00e1ria (18,9%), em vez de morte (0,9%) ou infarto do mioc\u00e1rdio (1,8%), o que limita sua interpreta\u00e7\u00e3o como evid\u00eancia de que pequenas altera\u00e7\u00f5es no volume da placa se traduzam diretamente em eventos graves espont\u00e2neos. Desde ent\u00e3o, duas metarregress\u00f5es estimaram a inclina\u00e7\u00e3o: aproximadamente 14\u201325%: menor probabilidade de um evento adverso grave para cada 1 ponto percentual a menos na m\u00e9dia do volume percentual de ateroma<\/strong>, dependendo do modelo e do ajuste, com a an\u00e1lise entre grupos de 2023 situando-se na extremidade superior. Essa associa\u00e7\u00e3o \u00e9 derivada de an\u00e1lises no n\u00edvel do estudo; n\u00e3o se trata de uma convers\u00e3o validada e n\u00e3o deve ser aplicada a um estudo espec\u00edfico ou a um paciente.34,35<\/sup> Ambos os grupos de autores descrevem uma heterogeneidade substancial, e nenhum deles estabelece a porcentagem do volume de ateroma como um desfecho substituto validado.<\/p>\n

    Esses n\u00fameros servem como refer\u00eancia contextual, e \u00e9 importante deixar claro de que tipo se trata. Eles s\u00e3o associa\u00e7\u00f5es observadas em n\u00edvel de ensaio cl\u00ednico em estudos sobre redu\u00e7\u00e3o de lip\u00eddios,<\/strong>34,35<\/sup> n\u00e3o \u00e9 uma f\u00f3rmula de convers\u00e3o que permita inferir qual o grau de regress\u00e3o da placa que uma determinada interven\u00e7\u00e3o deve produzir para explicar uma redu\u00e7\u00e3o espec\u00edfica de um evento. As associa\u00e7\u00f5es no n\u00edvel do estudo podem diferir da media\u00e7\u00e3o no n\u00edvel individual; as metarregress\u00f5es se baseiam em ensaios farmacol\u00f3gicos avaliados em intervalos mais curtos do que os ensaios com desfechos alimentares; e as defini\u00e7\u00f5es de MACE variam entre os estudos inclu\u00eddos. O par\u00e2metro de refer\u00eancia \u00e9 \u00fatil como verifica\u00e7\u00e3o de consist\u00eancia e n\u00e3o pode servir como uma calculadora mecanicista.<\/p>\n

    3.3.2 N\u00e3o h\u00e1 um limite de 60\u201370 mg\/dL<\/h4>\n

    \u00c9 comum resumir esses estudos afirmando que a regress\u00e3o \u201ccome\u00e7a\u201d assim que o LDL-C cai para valores inferiores a aproximadamente 60\u201370 mg\/dL. Os estudos indicam uma rela\u00e7\u00e3o gradual, e n\u00e3o um limiar, e o gradiente nem mesmo \u00e9 claramente monot\u00f4nico entre os diferentes estudos. O SATURN atingiu 62,6 mg\/dL com PAV \u22121,22%; o GLAGOV atingiu 36,6 mg\/dL com PAV \u22120,95%.19,20<\/sup> Assim, o estudo em que se observou o menor n\u00edvel de LDL-C n\u00e3o apresentou a maior regress\u00e3o m\u00e9dia \u2014 o que nos lembra que as compara\u00e7\u00f5es entre estudos est\u00e3o sujeitas a fatores de confus\u00e3o.<\/p>\n

    A explica\u00e7\u00e3o \u00e9 que se trata de ensaios cl\u00ednicos distintos, e n\u00e3o de doses diferentes de um \u00fanico estudo. As popula\u00e7\u00f5es, a carga de placa basal, a terapia de base, a apresenta\u00e7\u00e3o aguda versus est\u00e1vel e os protocolos de imagem, todos diferem. Tra\u00e7ar o LDL-C alcan\u00e7ado em ensaios separados em uma \u00fanica curva \u00e9 como comparar tempos de maratona corridos em percursos diferentes, em condi\u00e7\u00f5es clim\u00e1ticas diferentes, e chamar o resultado de ranking de condicionamento f\u00edsico \u2014 a rela\u00e7\u00e3o subjacente \u00e9 real, mas a compara\u00e7\u00e3o n\u00e3o mant\u00e9m constantes os fatores que permitiriam medi-la. Apenas compara\u00e7\u00f5es dentro de um mesmo estudo, como os dois bra\u00e7os do GLAGOV, s\u00e3o confi\u00e1veis. A conclus\u00e3o defens\u00e1vel \u00e9 que muitos estudos demonstraram que a regress\u00e3o m\u00e9dia da PAV resultou em n\u00edveis de LDL-C iguais ou inferiores a aproximadamente 70 mg\/dL<\/strong>, sem nenhuma descontinuidade identificada em nenhum ponto ao longo do intervalo.<\/p>\n

    3.3.3 Os medicamentos n\u00e3o se limitam \u00e0 redu\u00e7\u00e3o do volume tumoral<\/h4>\n

    Uma divis\u00e3o intuitiva de tarefas sustenta que os medicamentos hipolipemiantes s\u00e3o eficazes na redu\u00e7\u00e3o do volume da placa, enquanto a dieta \u00e9 comparativamente mais eficaz na melhoria da composi\u00e7\u00e3o, estabilidade e fun\u00e7\u00e3o da placa. A primeira parte dessa afirma\u00e7\u00e3o \u00e9 contrariada pelos estudos acima. Os estudos HUYGENS e PACMAN-AMI mostram que a redu\u00e7\u00e3o intensiva da ApoB causa o espessamento das capas fibrosas, a redu\u00e7\u00e3o dos arcos lip\u00eddicos, a diminui\u00e7\u00e3o do \u00edndice de macr\u00f3fagos e a redu\u00e7\u00e3o da carga do n\u00facleo lip\u00eddico \u2014 demonstrando uma mudan\u00e7a favor\u00e1vel na composi\u00e7\u00e3o, al\u00e9m de uma regress\u00e3o modesta do volume.31,32<\/sup> Seja qual for a contribui\u00e7\u00e3o da dieta, ela n\u00e3o est\u00e1 preenchendo uma lacuna que os medicamentos deixam na composi\u00e7\u00e3o da placa dent\u00e1ria.<\/p>\n

    Figura 5.<\/strong> \u00c1reas comumente abordadas na literatura sobre nutri\u00e7\u00e3o e farmacologia \u2014 dom\u00ednios n\u00e3o comparativos de superioridade<\/strong>. As entradas distinguem os efeitos relatados de dom\u00ednios que normalmente n\u00e3o s\u00e3o avaliados; elas n\u00e3o estabelecem superioridade comparativa. As entradas em cinza e it\u00e1lico indicam que o dom\u00ednio n\u00e3o foi avaliado naquela literatura, e n\u00e3o que o efeito esteja ausente. As colunas n\u00e3o constituem uma compara\u00e7\u00e3o direta: nenhum estudo comparou estrat\u00e9gias diet\u00e9ticas e farmacol\u00f3gicas sob terapia de base padronizada com medi\u00e7\u00f5es repetidas de ApoB suficientes para estimar suas contribui\u00e7\u00f5es relativas dentro de dom\u00ednios vasculares comuns.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    A Figura 5 torna vis\u00edvel essa assimetria. A literatura sobre nutri\u00e7\u00e3o mediu as dimens\u00f5es do l\u00famen, a perfus\u00e3o, a fun\u00e7\u00e3o endotelial, a press\u00e3o arterial e a exposi\u00e7\u00e3o p\u00f3s-prandial; a literatura farmacol\u00f3gica mediu o volume do ateroma, a espessura da capa e o n\u00facleo lip\u00eddico. As c\u00e9lulas em branco refletem, em grande parte, o que cada \u00e1rea de estudo optou por analisar.<\/p>\n

    O que permanece \u00e9 uma observa\u00e7\u00e3o sobre as evid\u00eancias, e n\u00e3o sobre a biologia. Os estudos hist\u00f3ricos sobre alimenta\u00e7\u00e3o mediram principalmente a perfus\u00e3o, a fun\u00e7\u00e3o vasomotora e as dimens\u00f5es do l\u00famen;8,36,58<\/sup> Os ensaios cl\u00ednicos modernos mediram, em sua maioria, o volume e a composi\u00e7\u00e3o da placa.31,32<\/sup> Cada literatura se destaca onde a outra se cala, e um dom\u00ednio avaliado apenas por um lado n\u00e3o permite uma compara\u00e7\u00e3o entre elas. A afirma\u00e7\u00e3o correta \u00e9 que A redu\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica intensiva da ApoB melhora tanto o volume quanto a composi\u00e7\u00e3o da placa, enquanto as interven\u00e7\u00f5es diet\u00e9ticas podem, al\u00e9m disso, influenciar a fun\u00e7\u00e3o vasomotora, a press\u00e3o arterial, o metabolismo p\u00f3s-prandial e outras vias sist\u00eamicas \u2014 sem que tenha sido estabelecida uma superioridade comparativa em qualquer dom\u00ednio de imagem.<\/strong> Qualquer alega\u00e7\u00e3o de que a dieta proporciona maior l\u00famen, estabilidade ou perfus\u00e3o por mg\/dL de redu\u00e7\u00e3o da ApoB requer um estudo que n\u00e3o tenha sido identificado at\u00e9 31 de julho de 2026 de acordo com os crit\u00e9rios de pesquisa estabelecidos, e tal alega\u00e7\u00e3o n\u00e3o \u00e9 feita neste artigo.<\/p>\n

    Tabela 4.<\/strong> Comparadores farmacol\u00f3gicos em imagens seriadas. Os valores de LDL-C alcan\u00e7ados n\u00e3o s\u00e3o intercambi\u00e1veis entre os ensaios cl\u00ednicos.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Grupo de tratamento<\/strong><\/td>\nLDL-C alcan\u00e7ado<\/strong><\/td>\nResultado da imagem<\/strong><\/td>\nNota<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    REVERS\u00c3O \u2014 pravastatina 40 mg17<\/sup><\/td>\n110 mg\/dL<\/td>\nProgress\u00e3o da PAV<\/td>\nA redu\u00e7\u00e3o moderada n\u00e3o interrompeu a progress\u00e3o<\/td>\n<\/tr>\n
    REVERSAL \u2014 atorvastatina 80 mg17<\/sup><\/td>\n79 mg\/dL<\/td>\nSem progress\u00e3o significativa<\/td>\nA intensidade alterou a trajet\u00f3ria<\/td>\n<\/tr>\n
    ASTEROID \u2014 rosuvastatina 40 mg18<\/sup><\/td>\n60,8 mg\/dL<\/td>\nPAV \u22120,98 pontos percentuais<\/td>\nEstudo de bra\u00e7o \u00fanico; sem comparador randomizado<\/td>\n<\/tr>\n
    SATURN \u2014 atorvastatina 80 mg19<\/sup><\/td>\n70,2 mg\/dL<\/td>\nPAV \u22120,99 pontos percentuais<\/td>\nPopula\u00e7\u00e3o coronariana est\u00e1vel<\/td>\n<\/tr>\n
    SATURN \u2014 rosuvastatina 40 mg19<\/sup><\/td>\n62,6 mg\/dL<\/td>\nPAV \u22121,22 pontos percentuais<\/td>\nMaior regress\u00e3o do que no GLAGOV em n\u00edveis mais elevados de LDL-C \u2014 por que as curvas comparativas entre estudos podem induzir a erro<\/td>\n<\/tr>\n
    GLAGOV \u2014 placebo + estatina20<\/sup><\/td>\n93,0 mg\/dL<\/td>\nPAV +0,05 pontos percentuais<\/td>\nO tratamento de base apenas com estatinas trouxe poucas mudan\u00e7as<\/td>\n<\/tr>\n
    GLAGOV \u2014 evolocumabe + estatina20<\/sup><\/td>\n36,6 mg\/dL<\/td>\nPAV \u22120,95 pontos percentuais<\/td>\nA compara\u00e7\u00e3o intra-ensaio \u00e9 a que se considera v\u00e1lida<\/td>\n<\/tr>\n
    PACMAN-AMI \u2014 alirocumabe + rosuvastatina31<\/sup><\/td>\n23,6 contra 74,4 mg\/dL (semana 52)<\/td>\nPAV \u22122,13 contra \u22120,92 pontos percentuais; redu\u00e7\u00e3o do n\u00facleo lip\u00eddico; aumento da espessura m\u00ednima da camada externa<\/td>\nPopula\u00e7\u00e3o p\u00f3s-infarto do mioc\u00e1rdio; os medicamentos melhoraram tanto a composi\u00e7\u00e3o quanto a carga.<\/td>\n<\/tr>\n
    HUYGENS \u2014 evolocumab + estatina32<\/sup><\/td>\n28,1 contra 87,2 mg\/dL<\/td>\nEspessura m\u00ednima da camada superficial: +42,7 vs +21,5 \u00b5m; o arco lip\u00eddico, o \u00edndice de macr\u00f3fagos e o PAV apresentaram melhora<\/td>\nDemonstra altera\u00e7\u00e3o favor\u00e1vel na composi\u00e7\u00e3o com terapia farmacol\u00f3gica intensiva<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    MI, infarto do mioc\u00e1rdio; PAV, porcentagem do volume de ateroma.<\/p>\n

    3.4 N\u00edvel 2 \u2014 evid\u00eancias da alimenta\u00e7\u00e3o humana: eventos e exames de imagem<\/h4>\n

    A interpreta\u00e7\u00e3o do estudo PREDIMED exige uma an\u00e1lise expl\u00edcita dos desvios documentados em rela\u00e7\u00e3o ao protocolo de aloca\u00e7\u00e3o e uma rean\u00e1lise subsequente. O relat\u00f3rio original de 2013 foi retirado<\/strong> em 2018, depois que uma an\u00e1lise estat\u00edstica independente constatou que os pesquisadores identificaram desvios conhecidos ou suspeitos do protocolo de aloca\u00e7\u00e3o, afetando 1.588 dos 7.447 participantes (21%)<\/strong> \u2014 um estudo realizou a randomiza\u00e7\u00e3o por domic\u00edlios, em vez de indiv\u00edduos; outro utilizou uma tabela de aloca\u00e7\u00e3o n\u00e3o aleat\u00f3ria.2<\/sup> A an\u00e1lise republicada manteve a coorte completa e apresentou estimativas de efeito semelhantes, ao mesmo tempo em que utilizou abordagens estat\u00edsticas revisadas e an\u00e1lises de sensibilidade para lidar com desvios conhecidos ou suspeitos em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 randomiza\u00e7\u00e3o individual adequada. O estudo foi interrompido prematuramente, e houve um n\u00famero maior de desist\u00eancias no grupo controle do que nos grupos de interven\u00e7\u00e3o. Levando em conta essas ressalvas, a an\u00e1lise republicada constatou um n\u00famero menor de eventos cardiovasculares graves entre os participantes que seguiram a dieta mediterr\u00e2nea complementada com azeite de oliva extravirgem ou nozes.2<\/sup> Seu subestudo PREDIMED-Navarra sobre a car\u00f3tida \u00e9 frequentemente citado em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 regress\u00e3o da espessura \u00edntima-m\u00e9dia, mas a compara\u00e7\u00e3o geral entre os grupos ao completar um ano foi null<\/strong>.46<\/sup> O que se observou, ao contr\u00e1rio, foi uma intera\u00e7\u00e3o significativa com a espessura basal: entre os participantes com IMT inicial \u2265 0,9 mm, os bra\u00e7os do grupo mediterr\u00e2neo apresentaram uma regress\u00e3o de \u22120,079 mm<\/strong> (azeite) e \u22120,072 mm<\/strong> (nozes).46<\/sup><\/p>\n

    Qualquer refer\u00eancia a esse subgrupo deve indicar se ele foi pr\u00e9-especificado ou se teve car\u00e1ter explorat\u00f3rio.46<\/sup> Esse padr\u00e3o faz sentido do ponto de vista biol\u00f3gico \u2014 uma art\u00e9ria com pouco espessamento tem pouco a perder \u2014, mas fazer sentido n\u00e3o \u00e9 o mesmo que ser comprovado. Um estudo com resultado nulo geral, mas que apresenta intera\u00e7\u00e3o entre subgrupos, \u00e9 uma hip\u00f3tese sobre onde buscar respostas a seguir, n\u00e3o um resultado positivo.<\/p>\n

    Um segundo subestudo do PREDIMED, mais extenso, sobre a car\u00f3tida apresenta um resultado diferente, espec\u00edfico para cada segmento, e deve ser considerado em conjunto com o primeiro. Sala-Vila e colegas acompanharam 164 participantes por uma m\u00e9dia de 2,4 anos, medindo a espessura da parede interna da car\u00f3tida interna (IMT) e a altura da placa, caracter\u00edsticas ultrassonogr\u00e1ficas que os pesquisadores descrevem como as que melhor predizem eventos cardiovasculares futuros, em segmentos diferentes daqueles examinados por Navarra.47<\/sup> O grupo de controle apresentou progress\u00e3o. O grupo que consumiu azeite de oliva manteve-se est\u00e1vel. O grupo que recebeu suplementa\u00e7\u00e3o com nozes apresentou regress\u00e3o significativa da espessura da parede interna da art\u00e9ria car\u00f3tida interna, juntamente com redu\u00e7\u00e3o da altura da placa.47<\/sup> Este \u00e9 um resultado positivo de exames de imagem em um estudo randomizado sobre dieta, e a diverg\u00eancia em rela\u00e7\u00e3o ao estudo de Navarra \u00e9 esclarecedora, e n\u00e3o contradit\u00f3ria: segmentos carot\u00eddeos diferentes, um intervalo mais longo e uma diferen\u00e7a entre os dois suplementos que o estudo mais curto n\u00e3o estava em condi\u00e7\u00f5es de detectar. Analisados em conjunto, os dois subestudos s\u00e3o compat\u00edveis com a hip\u00f3tese de que qualquer benef\u00edcio carot\u00eddeo seja lento, espec\u00edfico para cada segmento e, possivelmente, concentrado no grupo que recebeu nozes.<\/p>\n

    O estudo CORDIOPREV fornece evid\u00eancias contempor\u00e2neas particularmente importantes sobre a preven\u00e7\u00e3o secund\u00e1ria.3<\/sup> O estudo avaliou uma dieta mediterr\u00e2nea em 1.002 pacientes com doen\u00e7a coronariana confirmada, comparando-a com uma dieta de refer\u00eancia, em vez de com o tratamento de rotina \u2014 um desenho de efic\u00e1cia comparativa mais rigoroso do que os ensaios cl\u00ednicos sobre dietas controlados pelo tratamento de rotina. Mais de 85% dos participantes estavam em tratamento com estatinas no in\u00edcio do estudo<\/strong>, de modo que o estudo CORDIOPREV comparou duas estrat\u00e9gias alimentares em um contexto de terapia farmacol\u00f3gica intensiva. Ao longo de sete anos, o desfecho prim\u00e1rio ocorreu em 198 participantes \u2014 87 na dieta mediterr\u00e2nea contra 111 na dieta com baixo teor de gordura \u2014, com raz\u00f5es de risco ajustadas por m\u00faltiplas vari\u00e1veis nos diversos modelos variando de 0,719 (IC 95% 0,541\u20130,957) a 0,753 (0,568\u20130,998).3<\/sup><\/p>\n

    Uma an\u00e1lise posterior da ades\u00e3o constatou taxas de eventos significativamente mais baixas com maior ades\u00e3o em ambos os grupos alimentares designados<\/strong>: em todas as categorias de ades\u00e3o, a incid\u00eancia de MACE caiu de 44,41 TP9T para 10,81 TP9T no grupo da dieta mediterr\u00e2nea e de 37,01 TP9T para 9,11 TP9T no grupo da dieta com baixo teor de gordura.51<\/sup> A seguir, apresentamos duas interpreta\u00e7\u00f5es, que apontam para dire\u00e7\u00f5es diferentes.<\/p>\n

    A interpreta\u00e7\u00e3o construtiva \u00e9 que ambos os padr\u00f5es alimentares atribu\u00eddos apresentaram um forte gradiente de ades\u00e3o<\/strong>. Observou-se uma grande diferen\u00e7a na incid\u00eancia de eventos entre as categorias de ades\u00e3o, tanto no grupo da dieta com baixo teor de gordura quanto no grupo da dieta mediterr\u00e2nea.51<\/sup> Esse padr\u00e3o n\u00e3o aponta especificamente um \u00fanico nutriente-alvo nem os componentes caracter\u00edsticos de um determinado padr\u00e3o, e \u00e9 compat\u00edvel com os benef\u00edcios associados a uma maior ades\u00e3o a qualquer uma das interven\u00e7\u00f5es alimentares. No entanto, como a ades\u00e3o n\u00e3o foi randomizada, a compara\u00e7\u00e3o n\u00e3o pode estabelecer que a pr\u00f3pria ades\u00e3o tenha causado a menor taxa de eventos.<\/p>\n

    A interpreta\u00e7\u00e3o cautelosa diz respeito a essas mesmas magnitudes. Uma queda de 44,4% para 10,8% \u00e9 muito maior do que a diferen\u00e7a aleat\u00f3ria entre os grupos que o pr\u00f3prio estudo produziu,51<\/sup> e altamente vulner\u00e1vel a fatores de confus\u00e3o p\u00f3s-randomiza\u00e7\u00e3o. A ades\u00e3o \u00e9 medida ap\u00f3s a randomiza\u00e7\u00e3o e n\u00e3o \u00e9, por si s\u00f3, randomizada; portanto, o vi\u00e9s de ades\u00e3o dos saud\u00e1veis, a carga diferencial da doen\u00e7a, a ades\u00e3o \u00e0 medica\u00e7\u00e3o, o tabagismo, a pr\u00e1tica de exerc\u00edcios f\u00edsicos, a posi\u00e7\u00e3o socioecon\u00f4mica e a causalidade reversa \u2014 pacientes que ficam doentes apresentam menor ades\u00e3o \u2014 s\u00e3o fatores que, plausivelmente, contribuem para isso. A magnitude do gradiente \u00e9 motivo para cautela, e n\u00e3o para confian\u00e7a.<\/strong> A an\u00e1lise fornece informa\u00e7\u00f5es sobre como se apresenta a exposi\u00e7\u00e3o alimentar observada; ela n\u00e3o substitui a compara\u00e7\u00e3o randomizada por inten\u00e7\u00e3o de tratar e n\u00e3o deve ser citada como uma estimativa de efeito.<\/p>\n

    A popula\u00e7\u00e3o era predominantemente masculina \u2014 827 dos 1.002 participantes (82,5%) \u2014 e o benef\u00edcio aparente foi mais evidente nos homens: o desfecho prim\u00e1rio ocorreu em 67 dos 414 homens (16,2%) que seguiram a dieta mediterr\u00e2nea, contra 94 dos 413 (22,8%) que seguiram a dieta com baixo teor de gordura, com HR ajustado por m\u00faltiplas vari\u00e1veis de 0,669 (IC 95% 0,489\u20130,915), P do teste log-rank = 0,013.3<\/sup> O subgrupo feminino, bem menor (n = 175), n\u00e3o apresentou diferen\u00e7a significativa entre os grupos; isso n\u00e3o deve ser interpretado como heterogeneidade do efeito do tratamento, a menos que um teste formal de intera\u00e7\u00e3o entre sexo e tratamento tenha sido significativo, o que n\u00e3o foi relatado.3<\/sup><\/p>\n

    Uma an\u00e1lise carot\u00eddea relatou altera\u00e7\u00f5es favor\u00e1veis na espessura \u00edntima-m\u00e9dia dentro do grupo e menor altura da placa em compara\u00e7\u00e3o com o grupo de baixa ingest\u00e3o de gordura; existe uma corre\u00e7\u00e3o publicada para esse artigo, e qualquer uso num\u00e9rico dessa an\u00e1lise carot\u00eddea deve seguir a vers\u00e3o corrigida. Nenhuma conclus\u00e3o desta revis\u00e3o depende dessa an\u00e1lise carot\u00eddea<\/strong>.48,52<\/sup> A varia\u00e7\u00e3o intra-grupo \u00e9 um desfecho prim\u00e1rio menos significativo do que um contraste entre grupos e deve ser identificada como tal.<\/p>\n

    Os estudos CORDIOPREV e PREDIMED tamb\u00e9m receberam apoio de organiza\u00e7\u00f5es ligadas ao setor de azeite de oliva e nozes.2,3<\/sup> Isso n\u00e3o invalida os resultados de seus estudos randomizados, mas \u00e9 relevante para a avalia\u00e7\u00e3o de conflitos de interesse e \u00e9 relatado aqui de acordo com o mesmo padr\u00e3o aplicado aos ensaios cl\u00ednicos farmac\u00eauticos.<\/p>\n

    A composi\u00e7\u00e3o do grupo de compara\u00e7\u00e3o constitui uma limita\u00e7\u00e3o importante. O grupo \u201ccom baixo teor de gordura\u201d apresentou aproximadamente 32% de energia proveniente da gordura<\/strong> em compara\u00e7\u00e3o com os 37% da vertente do Mediterr\u00e2neo \u2014 uma redu\u00e7\u00e3o modesta. Trata-se de uma dieta cl\u00ednica convencional com teor reduzido de gordura; o que importa aqui \u00e9 apenas que n\u00e3o se trata da interven\u00e7\u00e3o com teor muito baixo de gordura (aproximadamente 10% de energia) utilizada nos protocolos de Ornish e Esselstyn.9,53<\/sup> A mesma cr\u00edtica se aplica com ainda mais for\u00e7a ao estudo PREDIMED, cujo grupo de controle recebeu inicialmente uma interven\u00e7\u00e3o menos intensiva de redu\u00e7\u00e3o de gordura, com o aumento da intensidade do aconselhamento durante o acompanhamento; o desequil\u00edbrio resultante no contato com a interven\u00e7\u00e3o constitui uma limita\u00e7\u00e3o importante.2<\/sup><\/p>\n

    \u00c9 tentador interpretar os n\u00edveis semelhantes de LDL-C entre os grupos como evid\u00eancia de que algo est\u00e1 atuando fora da via lip\u00eddica. Essa infer\u00eancia n\u00e3o se aplica neste caso. As duas dietas tamb\u00e9m diferiram na resposta da press\u00e3o arterial, na resposta glic\u00eamica, no perfil de \u00e1cidos graxos, no teor de polifen\u00f3is, na ades\u00e3o e, provavelmente, na exposi\u00e7\u00e3o p\u00f3s-prandial \u00e0s lipoprote\u00ednas \u2014 muitas vari\u00e1veis variando simultaneamente, sem nenhuma medi\u00e7\u00e3o projetada para separ\u00e1-las. Na aus\u00eancia de an\u00e1lise de media\u00e7\u00e3o ou de dados longitudinais pareados de ApoB, o estudo CORDIOPREV estabelece que sua interven\u00e7\u00e3o mediterr\u00e2nea reduziu o desfecho cardiovascular prim\u00e1rio composto em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 interven\u00e7\u00e3o com baixa ingest\u00e3o de gordura testada; ele n\u00e3o estabelece quais componentes ou mediadores produziram o resultado.<\/p>\n

    O m\u00e9todo DIRECT-Carotid mediu o volume da parede do vaso carot\u00eddeo ap\u00f3s dois anos de perda de peso por meio de dieta e constatou uma regress\u00e3o geral de \u221258,1 mm\u00b3, aproximadamente 5% \u2014 com n\u00e3o houve diferen\u00e7a significativa entre os grupos de dieta com baixo teor de gordura, dieta mediterr\u00e2nea e dieta com baixo teor de carboidratos<\/strong>, e com a redu\u00e7\u00e3o da press\u00e3o arterial apresentando correla\u00e7\u00e3o com essa mudan\u00e7a.49<\/sup> Essa compara\u00e7\u00e3o nula entre as dietas geralmente recebe menos aten\u00e7\u00e3o do que merece. Tr\u00eas filosofias alimentares bastante diferentes chegaram ao mesmo resultado, o que \u00e9 consistente com uma contribui\u00e7\u00e3o comum para a perda de peso ou para a hemodin\u00e2mica \u2014 embora a separa\u00e7\u00e3o insuficiente entre as dietas, o erro de medi\u00e7\u00e3o, a ades\u00e3o e o poder estat\u00edstico limitado continuem sendo explica\u00e7\u00f5es alternativas. A associa\u00e7\u00e3o com a press\u00e3o arterial \u00e9 um correlato; nada no desenho do estudo demonstra media\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    Vale a pena destacar diretamente essa lacuna estrutural, pois ela altera o que se pode afirmar que os ensaios do Mediterr\u00e2neo demonstram.<\/strong> O pr\u00f3prio CORDIOPREV foi um estudo randomizado de resultados que comparou uma interven\u00e7\u00e3o alimentar do tipo mediterr\u00e2neo com uma de baixo teor de gordura. O que ainda n\u00e3o foi feito \u00e9 uma compara\u00e7\u00e3o com um interven\u00e7\u00e3o intensiva com dieta de baix\u00edssimo teor de gordura e predomin\u00e2ncia de alimentos vegetais<\/strong> compar\u00e1vel aos programas de Ornish ou Esselstyn. Os ensaios cl\u00ednicos compararam-no com: uma interven\u00e7\u00e3o menos intensiva de redu\u00e7\u00e3o de gordura, cuja intensidade do aconselhamento foi aumentada durante o acompanhamento (PREDIMED); e uma dieta que fornecia 32% de energia proveniente da gordura (CORDIOPREV).2,3<\/sup> Nenhuma das duas dietas de compara\u00e7\u00e3o \u00e9 considerada de baixo teor de gordura no sentido em que os protocolos de Ornish e Esselstyn utilizam o termo, e nenhuma das compara\u00e7\u00f5es avalia se uma interven\u00e7\u00e3o mais intensiva, com predomin\u00e2ncia de alimentos vegetais, produziria uma redu\u00e7\u00e3o maior da ApoB ou melhores resultados cl\u00ednicos.53,54<\/sup><\/p>\n

    Duas conclus\u00f5es se imp\u00f5em, e elas apontam em dire\u00e7\u00f5es opostas. O estudo CORDIOPREV corrobora a superioridade de sua interven\u00e7\u00e3o mediterr\u00e2nea em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 interven\u00e7\u00e3o espec\u00edfica com baixo teor de gordura que foi testada. O que ele n\u00e3o comprova \u00e9 a superioridade em rela\u00e7\u00e3o a um programa intensivo com muito baixo teor de gordura e predomin\u00e2ncia de alimentos vegetais, compar\u00e1vel aos protocolos de Ornish ou Esselstyn, pois essa compara\u00e7\u00e3o n\u00e3o foi realizada. Mas esse mesmo fato refor\u00e7a a observa\u00e7\u00e3o central da revis\u00e3o: os bra\u00e7os da dieta mediterr\u00e2nea reduziram substancialmente os eventos, ao mesmo tempo em que alcan\u00e7aram pouca diferen\u00e7a nos n\u00edveis lip\u00eddicos em rela\u00e7\u00e3o aos comparadores diet\u00e9ticos ativos, o que n\u00e3o se explica facilmente apenas pela diferen\u00e7a relatada no LDL-C em jejum. O estudo que resolveria ambas as quest\u00f5es \u2014 um padr\u00e3o predominantemente vegetal contra um padr\u00e3o mediterr\u00e2neo com desfechos concretos \u2014 n\u00e3o foi realizado de acordo com os crit\u00e9rios de pesquisa estabelecidos no \u00a72, apesar de um breve estudo cruzado ter constatado que a fase vegana com baixo teor de gordura produziu a maior redu\u00e7\u00e3o de LDL-C entre as duas.54<\/sup><\/p>\n

    3.4.1 Dieta em conjunto com a terapia medicamentosa: o que mostram os estudos combinados<\/h4>\n

    Porque a quest\u00e3o cl\u00ednica raramente diz respeito \u00e0 alimenta\u00e7\u00e3o em vez de<\/em> farmacoterapia, mas tamb\u00e9m dieta em paralelo; os estudos que combinam ambas as abordagens merecem ser analisados em conjunto. Cinco deles s\u00e3o relevantes, e seus desenhos diferem de maneiras que determinam o que cada um pode comprovar.<\/p>\n

    O estudo STARS apresenta uma compara\u00e7\u00e3o randomizada com tr\u00eas grupos<\/strong> do tratamento de rotina, apenas dieta e dieta associada \u00e0 colestiramina. A largura m\u00e9dia do segmento coronariano apresentou uma varia\u00e7\u00e3o de \u22120,201 mm, +0,003 mm<\/strong>, e +0,103 mm<\/strong> respectivamente, com as medidas de largura m\u00ednima e de estenose ordenadas da mesma forma.36<\/sup> A contagem de eventos cl\u00ednicos seguiu a mesma ordem num\u00e9rica \u2014 10, 3 e 1 \u2014, mas, com apenas quatro eventos nos dois bra\u00e7os ativos, os n\u00fameros s\u00e3o muito pequenos para permitir uma compara\u00e7\u00e3o confi\u00e1vel entre eles. Os resultados ordenados s\u00e3o compat\u00edveis com um benef\u00edcio incremental quando a colestiramina \u00e9 adicionada \u00e0 dieta; como n\u00e3o houve um bra\u00e7o apenas com colestiramina, o estudo n\u00e3o pode testar formalmente a aditividade, a intera\u00e7\u00e3o ou separar os dois componentes.<\/p>\n

    O estudo DISCO-CT avaliou a dieta como complemento \u00e0 terapia de base.<\/strong> Ambos os grupos receberam terapia m\u00e9dica \u2014 67% em uso de estatinas no in\u00edcio do estudo, n\u00famero que aumentou para 79% no acompanhamento, com dosagem de alta intensidade em 16%, passando para 20% \u2014 e o grupo de interven\u00e7\u00e3o incorporou um programa alimentar e de estilo de vida baseado na dieta DASH. A carga total de placa n\u00e3o apresentou diferen\u00e7as, embora um componente n\u00e3o calcificado, definido de forma ampla, tenha diminu\u00eddo ainda mais com a dieta.10<\/sup> O CORDIOPREV possui uma arquitetura diferente, que \u00e9 frequentemente descrita de forma incorreta<\/strong>: mais de 85% dos seus 1.002 pacientes estavam em tratamento com estatinas no in\u00edcio do estudo, mas ambos<\/em> Os grupos foram submetidos a uma interven\u00e7\u00e3o alimentar. O estudo comparou o padr\u00e3o mediterr\u00e2neo com um padr\u00e3o de refer\u00eancia com menor teor de gordura, tendo como pano de fundo a terapia m\u00e9dica \u2014 e n\u00e3o a dieta em compara\u00e7\u00e3o com a aus\u00eancia de dieta \u2014 e, portanto, n\u00e3o pode determinar o efeito adicional total da dieta em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 farmacoterapia.3<\/sup> O estudo CLAS merece ser mencionado aqui porque \u00e9 rotineiramente classificado como um ensaio cl\u00ednico com medicamento, sendo, na verdade, uma compara\u00e7\u00e3o entre dieta e tratamento medicamentoso.<\/strong> Ambos os grupos receberam interven\u00e7\u00e3o alimentar: ao grupo do colestipol-niacina foi prescrita uma ingest\u00e3o di\u00e1ria de colesterol inferior a 125 mg, com 22% de energia proveniente de gordura e 4% de gordura saturada, enquanto o grupo do placebo recebeu uma dieta com teor moderado de gordura, restrita em colesterol, com menos de 250 mg por dia, com 26% de gordura e 5% de gordura saturada.55<\/sup> A regress\u00e3o \u2014 melhora percept\u00edvel no quadro coronariano global \u2014 ocorreu em 16,21 TP9T no grupo de tratamento com medicamento contra 2,41 TP9T no grupo de dieta mais placebo<\/strong> (P = 0,002).55<\/sup> A compara\u00e7\u00e3o \u00e9, portanto, entre o uso de medicamentos aliado a uma dieta mais rigorosa e a dieta isoladamente, e os autores observaram que 39% dos participantes do grupo \u201cdieta mais placebo\u201d apresentaram quadro coronariano est\u00e1vel ou melhorado<\/strong> com esse regime.55<\/sup> Esse n\u00famero n\u00e3o \u00e9 controlado e n\u00e3o pode ser interpretado como um efeito do tratamento diet\u00e9tico, mas deve constar nos registros juntamente com a taxa de regress\u00e3o de 2,4%, pois os dois descrevem coisas diferentes: a interrup\u00e7\u00e3o em uma minoria significativa e a revers\u00e3o em muito poucos casos.<\/p>\n

    A coorte da Cleveland Clinic<\/strong> associou uma dieta \u00e0 base de vegetais com baix\u00edssimo teor de gordura a medicamentos hipolipemiantes, mas a doen\u00e7a n\u00e3o estava controlada.9<\/sup> SCRIP<\/strong> incorporaram os medicamentos a um programa multifatorial de estilo de vida e, da mesma forma, n\u00e3o podem isolar o componente alimentar.56<\/sup><\/p>\n

    Lidas em conjunto, essas observa\u00e7\u00f5es seguem a mesma linha de racioc\u00ednio que permeia o restante desta resenha, com a importante ressalva de que as compara\u00e7\u00f5es s\u00e3o de natureza diferente.<\/p>\n

    Em rela\u00e7\u00e3o aos eventos, o sinal \u00e9 significativo.<\/strong> O estudo CORDIOPREV relatou raz\u00f5es de risco ajustadas correspondentes a um risco aproximadamente 25\u201328% menor ao longo de sete anos em rela\u00e7\u00e3o ao grupo de compara\u00e7\u00e3o com dieta de baixo teor de gordura, em pacientes que, em sua maioria, recebiam estatinas e com pouca diferen\u00e7a nos n\u00edveis de LDL-C entre os grupos.3<\/sup> Ambos os grupos receberam terapia m\u00e9dica de base substancial; no entanto, a intensidade da medica\u00e7\u00e3o, a ades\u00e3o ao tratamento, as mudan\u00e7as ao longo de sete anos e a exposi\u00e7\u00e3o cumulativa \u00e0 ApoB n\u00e3o foram equiparadas experimentalmente; portanto, trata-se de uma compara\u00e7\u00e3o entre estrat\u00e9gias alimentares, e n\u00e3o de uma avalia\u00e7\u00e3o do que a dieta acrescenta aos medicamentos.<\/p>\n

    No que diz respeito ao volume da placa, nenhum estudo combinado demonstrou um efeito adicional.<\/strong> O estudo DISCO-CT n\u00e3o observou efeitos sobre a porcentagem do volume de ateroma, e nenhum ensaio cl\u00ednico controlado demonstrou regress\u00e3o l\u00edquida do volume total da placa atribu\u00edvel a um componente alimentar em contexto de tratamento farmacol\u00f3gico.10<\/sup><\/p>\n

    A obje\u00e7\u00e3o natural \u00e9 que a combina\u00e7\u00e3o da dieta com medicamentos deveria apresentar retornos decrescentes na via lip\u00eddica compartilhada, e de fato deveria. Se a terapia farmacol\u00f3gica intensiva j\u00e1 tiver reduzido substancialmente a ApoB, uma redu\u00e7\u00e3o adicional de 10\u201315% por meio da dieta representa um incremento proporcional menor,11,64<\/sup> e a ades\u00e3o \u00e0 dieta pode diminuir com o tempo \u2014 assim como a ades\u00e3o \u00e0 medica\u00e7\u00e3o \u2014; a trajet\u00f3ria do LDL no estudo Lifestyle Heart, de 143,8 \u2192 86,6 \u2192 115,4 mg\/dL, ilustra essa deteriora\u00e7\u00e3o.8<\/sup> Esse racioc\u00ednio se encaixa perfeitamente nos dados relativos ao volume da placa.<\/p>\n

    Se isso tamb\u00e9m explica os resultados do estudo, ainda \u00e9 uma quest\u00e3o em aberto. A rela\u00e7\u00e3o de metarregress\u00e3o descrita no \u00a73.3.1 torna o contraste vis\u00edvel sem resolv\u00ea-lo: o volume percentual de ateroma e os eventos est\u00e3o associados nos ensaios cl\u00ednicos de redu\u00e7\u00e3o de lip\u00eddios; no entanto, o DISCO-CT n\u00e3o encontrou diferen\u00e7a no volume percentual de ateroma, enquanto os ensaios cl\u00ednicos sobre resultados diet\u00e9ticos relatam redu\u00e7\u00f5es substanciais nos eventos. Esse contraste \u00e9 que gera hip\u00f3teses, em vez de ser mecanicamente conclusiva<\/strong>. As associa\u00e7\u00f5es observadas nos ensaios cl\u00ednicos n\u00e3o permitem calcular a regress\u00e3o da placa necess\u00e1ria para mediar um desfecho alimentar espec\u00edfico; os ensaios diferem quanto \u00e0 popula\u00e7\u00e3o, ao comparador, \u00e0 dura\u00e7\u00e3o e \u00e0 defini\u00e7\u00e3o do desfecho; e a porcentagem do volume de ateroma continua sendo um marcador substituto n\u00e3o validado, cujo desfecho composto na an\u00e1lise combinada foi dominado pela revasculariza\u00e7\u00e3o.34,35,50<\/sup> O que o contraste faz \u00e9 chamar a aten\u00e7\u00e3o para mecanismos que n\u00e3o s\u00e3o captados pelo volume total da placa \u2014 as vias inflamat\u00f3ria, hemodin\u00e2mica e p\u00f3s-prandial examinadas na se\u00e7\u00e3o 4.<\/p>\n

    3.4.2 DISCO-CT, descrito com precis\u00e3o<\/h4>\n

    O DISCO-CT \u00e9 o estudo cl\u00ednico randomizado contempor\u00e2neo mais relevante sobre CCTA que avalia uma interven\u00e7\u00e3o alimentar \u2014 com a importante ressalva de que ele testou uma Programa de alimenta\u00e7\u00e3o e estilo de vida baseado na dieta DASH incorporado \u00e0 terapia m\u00e9dica ideal<\/strong>, e n\u00e3o um padr\u00e3o alimentar predominantemente vegetal ou baseado em alimentos integrais de origem vegetal. Trata-se de evid\u00eancias sobre interven\u00e7\u00f5es multicomponentes no estilo de vida, e n\u00e3o sobre as dietas que constituem o foco principal desta revis\u00e3o. \u00c9 rotineiramente descrito simplesmente como evid\u00eancia de regress\u00e3o da placa. Uma an\u00e1lise mais detalhada da publica\u00e7\u00e3o original mostra o contr\u00e1rio. Em pacientes com doen\u00e7a coronariana n\u00e3o obstrutiva, um programa intensivo de alimenta\u00e7\u00e3o e estilo de vida, aliado \u00e0 terapia m\u00e9dica ideal, produziu nenhuma diferen\u00e7a na carga total de placa<\/strong>: entre os 89 participantes, o aumento percentual do volume de ateroma foi de +1,0% no grupo de interven\u00e7\u00e3o e de +1,1% no grupo controle, P = 0,851.10<\/sup> Ambos os grupos apresentaram varia\u00e7\u00f5es m\u00e9dias positivas semelhantes na PAV, sem ind\u00edcios de um efeito do tratamento entre os grupos.<\/p>\n

    O que diferiu foi um \u00fanico componente. O volume da placa n\u00e3o calcificada diminuiu ainda mais no grupo de interven\u00e7\u00e3o, \u221251,3 \u00b1 79,5 contra \u221221,3 \u00b1 57,7 mm\u00b3, P nominal = 0,045<\/strong>, sem diferen\u00e7a entre os grupos quanto \u00e0 placa fibrosa ou ao c\u00e1lcio denso.10<\/sup> Vale a pena investigar a diferen\u00e7a observada entre os grupos, mas ela n\u00e3o representa uma redu\u00e7\u00e3o na carga total de placa e precisa ser replicada.<\/p>\n

    Tr\u00eas outros fatores atenuam a constata\u00e7\u00e3o da composi\u00e7\u00e3o. A placa n\u00e3o calcificada diminuiu em ambos<\/strong> bra\u00e7os; portanto, trata-se de uma diferen\u00e7a de grau, e n\u00e3o de uma situa\u00e7\u00e3o em que a dieta tenha dado certo onde os medicamentos falharam.10<\/sup> A dispers\u00e3o supera o efeito \u2014 \u00b179,5 mm\u00b3 em torno de uma m\u00e9dia de \u221251,3 \u2014, indicando uma variabilidade interindividual acentuada, embora as estat\u00edsticas resumidas, por si s\u00f3, n\u00e3o possam mostrar quantos participantes apresentaram progresso. O valor P nominal de 0,045 surgiu em um estudo de pequena escala que mediu m\u00faltiplas vari\u00e1veis de imagem, e n\u00e3o foi relatada nenhuma hierarquia protegida contra multiplicidade para esses desfechos. O resultado deve, portanto, ser interpretado como explorat\u00f3rio e requer replica\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    O DISCO-CT tamb\u00e9m mediu diretamente o calibre do l\u00famen, e o resultado deve ser interpretado com cautela.<\/strong> No grupo que seguiu a dieta, o l\u00famen n\u00e3o se alargou \u2014 pelo contr\u00e1rio, estreitou-se. O di\u00e2metro m\u00e1ximo do l\u00famen diminuiu \u22123,1 \u00b1 7,21 TP9T no grupo de interven\u00e7\u00e3o (P = 0,007)<\/strong> enquanto o grupo de controle n\u00e3o apresentou altera\u00e7\u00e3o significativa (+2,4 \u00b1 8,41 TP9T, P = 0,072), com uma diferen\u00e7a entre os grupos de P = 0,025.10<\/sup> Este \u00e9 o \u00fanico estudo cl\u00ednico randomizado moderno sobre dieta, eleg\u00edvel para esta revis\u00e3o, que relatou uma medida do l\u00famen coronariano, e tal resultado deve ser interpretado como um achado desfavor\u00e1vel do l\u00famen.<\/p>\n

    O que essa discrep\u00e2ncia significa n\u00e3o pode ser determinado a partir das medi\u00e7\u00f5es relatadas. O grupo de interven\u00e7\u00e3o apresentou uma redu\u00e7\u00e3o maior na placa n\u00e3o calcificada, definida de forma ampla, juntamente com uma diminui\u00e7\u00e3o no di\u00e2metro m\u00e1ximo do l\u00famen \u2014 mas o volume total do ateroma n\u00e3o apresentou varia\u00e7\u00e3o significativa em nenhum dos grupos<\/strong> (P entre os grupos = 0,458), portanto, o estudo n\u00e3o demonstrou redu\u00e7\u00e3o geral do tamanho das les\u00f5es.10<\/sup> O diagn\u00f3stico de remodela\u00e7\u00e3o constritiva exigiria dados seriados de vasos externos ou do \u00edndice de remodela\u00e7\u00e3o, os quais o estudo n\u00e3o relatou como desfecho. A discord\u00e2ncia \u00e9, portanto, compat\u00edvel com remodela\u00e7\u00e3o vascular, com diferen\u00e7as vasomotoras ou de aquisi\u00e7\u00e3o, com variabilidade de medi\u00e7\u00e3o, com uma altera\u00e7\u00e3o no segmento que apresentava o di\u00e2metro m\u00e1ximo ou com reclassifica\u00e7\u00e3o entre categorias de atenua\u00e7\u00e3o, em vez de remo\u00e7\u00e3o l\u00edquida de tecido. O manuscrito n\u00e3o se pronuncia sobre nenhuma dessas possibilidades.<\/p>\n

    O resultado composicional tamb\u00e9m n\u00e3o herda o peso progn\u00f3stico da placa de baixa atenua\u00e7\u00e3o. O achado significativo do DISCO-CT dizia respeito ao amplo compartimento de \u221230 a 150 HU, que cont\u00e9m material fibro-adiposo e fibroso, bem como tecido de menor atenua\u00e7\u00e3o. A associa\u00e7\u00e3o progn\u00f3stica do SCOT-HEART foi estabelecida para placa de baixa atenua\u00e7\u00e3o abaixo de 30 HU<\/strong>, e essa estimativa do efeito n\u00e3o pode ser extrapolada para uma faixa mais ampla.10,13<\/sup> Em uma an\u00e1lise composicional ampla, o estudo mostrou resultados favor\u00e1veis ao grupo de interven\u00e7\u00e3o; a signific\u00e2ncia cl\u00ednica dessa altera\u00e7\u00e3o espec\u00edfica permanece incerta.<\/p>\n

    O significado biol\u00f3gico de uma redu\u00e7\u00e3o de aproximadamente 3% no di\u00e2metro m\u00e1ximo do l\u00famen \u00e9 incerto, e o estudo n\u00e3o apresentou nenhuma estimativa de reprodutibilidade para esse desfecho \u2014 mas a diferen\u00e7a entre os grupos atingiu P = 0,025, portanto, n\u00e3o deve ser descartada como provavelmente de natureza t\u00e9cnica. A conclus\u00e3o defens\u00e1vel \u00e9 restrita: a carga total de placa n\u00e3o apresentou diferen\u00e7a; um componente amplo da composi\u00e7\u00e3o diminuiu ainda mais com a dieta, com um valor de P lim\u00edtrofe; e o desfecho \u201cdi\u00e2metro m\u00e1ximo do l\u00famen\u201d relatado evoluiu em uma dire\u00e7\u00e3o estatisticamente diferente daquela do bra\u00e7o controle, sem que se tenha estabelecido um significado progn\u00f3stico para essa medida espec\u00edfica.<\/strong> Este estudo n\u00e3o esclarece qual desses fatores tem maior peso cl\u00ednico; para resolver essa quest\u00e3o, seria necess\u00e1ria uma replica\u00e7\u00e3o com desfechos pr\u00e9-especificados em todos os tr\u00eas eixos.<\/p>\n

    Dois outros resultados s\u00e3o sugestivos do ponto de vista mecan\u00edstico, mas n\u00e3o comprovam a media\u00e7\u00e3o. O grupo de interven\u00e7\u00e3o apresentou uma redu\u00e7\u00e3o maior na PCR de alta sensibilidade (P = 0,040) e uma redu\u00e7\u00e3o maior no compartimento n\u00e3o calcificado amplo, enquanto as diferen\u00e7as entre os grupos nos n\u00edveis lip\u00eddicos em jejum convencionais n\u00e3o foram significativas<\/strong> (colesterol total: P = 0,268; LDL-C: P = 0,127).10<\/sup> A diferen\u00e7a relatada entre os grupos de interven\u00e7\u00e3o na medida ampla da placa n\u00e3o calcificada permaneceu ap\u00f3s o ajuste para as altera\u00e7\u00f5es relatadas na massa corporal, IMC, lip\u00eddios convencionais, homociste\u00edna e escore de c\u00e1lcio. Essas observa\u00e7\u00f5es s\u00e3o compat\u00edveis com uma via n\u00e3o representada pelos lip\u00eddios convencionais medidos; no entanto, a ApoB, a exposi\u00e7\u00e3o longitudinal \u00e0s part\u00edculas, as lipoprote\u00ednas p\u00f3s-prandiais e as trajet\u00f3rias da medica\u00e7\u00e3o n\u00e3o foram adequadamente caracterizadas. As diferen\u00e7as entre os grupos paralelos na PCR e na placa n\u00e3o comprovam que a altera\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria tenha se correlacionado com a altera\u00e7\u00e3o da placa, muito menos que a tenha mediado.<\/p>\n

    Ambos os valores de p s\u00e3o apresentados aqui como nominal<\/strong>: o relat\u00f3rio original n\u00e3o descreve um controle de multiplicidade pr\u00e9-especificado para os desfechos composicionais e geom\u00e9tricos; portanto, eles n\u00e3o devem ser interpretados como protegidos contra a multiplicidade.10<\/sup> A defini\u00e7\u00e3o tamb\u00e9m \u00e9 importante. O termo \u201cn\u00e3o calcificado\u201d, neste contexto, abrange de \u221230 a 150 unidades de Hounsfield<\/strong>, uma faixa ampla o suficiente para abranger tanto o tecido fibro-adiposo relativamente inerte quanto o n\u00facleo necr\u00f3tico. Ela n\u00e3o \u00e9 o mesmo que a placa de baixa atenua\u00e7\u00e3o abaixo de 30 HU, que \u00e9 o componente que representa a amea\u00e7a progn\u00f3stica mais clara. Relatar a varia\u00e7\u00e3o nessa faixa ampla, ao mesmo tempo em que se sugere a faixa estreita, torna o n\u00famero preciso, mas a infer\u00eancia incorreta.<\/p>\n

    A observa\u00e7\u00e3o dos pesquisadores de que o resultado n\u00e3o era previs\u00edvel a partir das altera\u00e7\u00f5es nos lip\u00eddios s\u00e9ricos \u00e9 uma interpreta\u00e7\u00e3o apresentada na discuss\u00e3o, e n\u00e3o uma an\u00e1lise de media\u00e7\u00e3o.10<\/sup> O estudo n\u00e3o foi concebido para estimar um efeito independente da ApoB, e seus dados n\u00e3o permitem comprovar tal independ\u00eancia.<\/p>\n

    O que o DISCO-CT realmente contribui n\u00e3o \u00e9 tanto o tamanho do efeito, mas sim sua arquitetura. Ambos os grupos receberam terapia m\u00e9dica de base<\/strong>, o que o torna o \u00fanico estudo moderno conclu\u00eddo de imagem coronariana eleg\u00edvel identificado at\u00e9 31 de julho de 2026, de acordo com os crit\u00e9rios de pesquisa estabelecidos (Dados Suplementares S1), a testar uma interven\u00e7\u00e3o alimentar e de estilo de vida em um contexto de terapia m\u00e9dica, em vez de em compara\u00e7\u00e3o com os cuidados habituais. A express\u00e3o \u201cterapia m\u00e9dica ideal\u201d deve ser interpretada com cautela neste contexto \u2014 aproximadamente 67% dos participantes estavam em uso de estatinas no in\u00edcio do estudo e 79% no acompanhamento; portanto, o contexto era real, mas n\u00e3o uniforme, e a compara\u00e7\u00e3o \u00e9 entre dieta mais farmacoterapia habitual e apenas farmacoterapia habitual. Essa estrutura \u00e9 a aproxima\u00e7\u00e3o existente mais pr\u00f3xima do desenho proposto na se\u00e7\u00e3o 6.1, e sua arquitetura \u00e9 informativa para o desenho de ensaios cl\u00ednicos, embora suas estimativas de desfecho permane\u00e7am imprecisas. Uma replica\u00e7\u00e3o utilizando medi\u00e7\u00f5es repetidas de ApoB, um algoritmo padronizado de medica\u00e7\u00e3o, poder estat\u00edstico adequado e placa de baixa atenua\u00e7\u00e3o abaixo de 30 HU como desfecho pr\u00e9-especificado seria um importante pr\u00f3ximo estudo.<\/p>\n

    3.4.3 O estado atual da imagem coron\u00e1ria com predomin\u00e2ncia de plantas<\/h4>\n

    Especificamente, os exames de imagem coronariana modernos relacionados a dietas predominantemente \u00e0 base de vegetais s\u00e3o extremamente limitados. Os conjuntos de dados angiogr\u00e1ficos de Ornish e Esselstyn, que j\u00e1 t\u00eam tr\u00eas d\u00e9cadas, continuam sendo as melhores evid\u00eancias coronarianas para esse tipo de dieta.8,9,53<\/sup> At\u00e9 31 de julho de 2026, n\u00e3o foi identificado nenhum estudo randomizado com relat\u00f3rio completo e eleg\u00edvel, utilizando IVUS, OCT, NIRS ou CCTA, sobre um padr\u00e3o alimentar predominantemente \u00e0 base de vegetais bem caracterizado, de acordo com os crit\u00e9rios de pesquisa descritos no \u00a72.<\/strong> O DISCO-CT foi um programa multicomponente centrado na dieta DASH. Existe um protocolo relevante: o LIVEPLUS (ACTRN12620001151921) descreve um estudo randomizado com 150 participantes sobre uma dieta pesco-vegetariana 5:2 combinada com exerc\u00edcios f\u00edsicos e aten\u00e7\u00e3o plena, tendo como desfechos co-prim\u00e1rios o volume de placas de baixa atenua\u00e7\u00e3o na CCTA e o fluxo sangu\u00edneo mioc\u00e1rdico na CMR sob estresse; n\u00e3o foram identificados resultados completos de exames de imagem prim\u00e1rios.57<\/sup> Essa lacuna, portanto, decorre de evid\u00eancias incompletas, e n\u00e3o da aus\u00eancia de atividades de pesquisa, e \u00e9 o principal motivo pelo qual as alega\u00e7\u00f5es correspondentes no \u00a75 s\u00e3o classificadas limitado<\/em>.<\/p>\n

    3.5 N\u00edvel 2 (continua\u00e7\u00e3o) \u2014 o que a angiografia humana inicial mediu e o que deixou de detectar<\/h4>\n

    Entre o final da d\u00e9cada de 1980 e o final da d\u00e9cada de 1990, v\u00e1rios grupos questionaram se mudan\u00e7as intensivas na alimenta\u00e7\u00e3o e no estilo de vida poderiam reverter a doen\u00e7a coronariana j\u00e1 estabelecida nas pessoas. Todos se basearam na angiografia coronariana quantitativa (QCA), medindo a porcentagem de estenose do di\u00e2metro e o di\u00e2metro m\u00ednimo do l\u00famen.8,9,36,53,56,58<\/sup> Esses estudos s\u00e3o de pequena escala e imperfeitos, mas continuam sendo os \u00fanicos dados em humanos nos quais as dimens\u00f5es coron\u00e1rias foram efetivamente medidas sob interven\u00e7\u00e3o alimentar; por isso, vale a pena analis\u00e1-los com aten\u00e7\u00e3o, em vez de cit\u00e1-los de forma superficial.<\/p>\n

    3.5.1 O Estudo Lifestyle Heart Trial: lip\u00eddios, art\u00e9rias e eventos<\/h4>\n

    Esse estudo \u00e9 citado com mais frequ\u00eancia do que lido com aten\u00e7\u00e3o, e suas conclus\u00f5es costumam ser relatadas de forma fragmentada. Quando apresentado na \u00edntegra, ele apresenta um desenrolar excepcionalmente claro \u2014 e tamb\u00e9m relatou eventos cl\u00ednicos recorrentes.<\/p>\n

    O design.<\/strong> Ornish e seus colegas distribu\u00edram aleatoriamente 48 pacientes com doen\u00e7a coronariana moderada a grave entre o tratamento padr\u00e3o e um programa intensivo: uma dieta vegetariana \u00e0 base de alimentos integrais com cerca de 10% de gordura, exerc\u00edcios aer\u00f3bicos, controle do estresse, cessa\u00e7\u00e3o do tabagismo e apoio em grupo \u2014 seguindo o protocolo de interven\u00e7\u00e3o excluindo medicamentos hipolipemiantes<\/strong>, e \u00e9 isso que torna o julgamento \u00fanico.8,53<\/sup> O estudo utilizou um desenho randomizado por convite, no qual os pacientes eleg\u00edveis foram randomizados antes de serem convidados a dar seu consentimento; 35 deles realizaram angiografia emparelhada com intervalo de cinco anos. Ambas as caracter\u00edsticas limitam a generaliza\u00e7\u00e3o dos resultados e devem ser mencionadas sempre que o estudo for citado.<\/p>\n

    O que aconteceu com os lip\u00eddios?.<\/strong> O LDL-C do grupo de interven\u00e7\u00e3o diminuiu 37,2% no primeiro ano \u2014 passando de 143,8 para 86,6 mg\/dL \u2014 e, em seguida, voltou a subir para 115,4 mg\/dL no quinto ano, \u00e0 medida que a ades\u00e3o ao tratamento diminuiu. No grupo de controle, o LDL-C diminuiu 6%.8,53<\/sup> A ApoB apresentou o mesmo padr\u00e3o: na interven\u00e7\u00e3o, 100 \u2192 77 \u2192 101 mg\/dL no in\u00edcio do estudo, ap\u00f3s um ano e ap\u00f3s cinco anos, contra 102 \u2192 109 \u2192 99 mg\/dL no grupo de controle.8<\/sup> Portanto, as armas terminaram com uma diferen\u00e7a de no m\u00e1ximo 2 mg\/dL entre si<\/strong>, tendo seguido trajet\u00f3rias opostas \u2014 o grupo de interven\u00e7\u00e3o apresentou uma queda acentuada seguida de uma recupera\u00e7\u00e3o, enquanto o grupo de controle registrou um aumento seguido de uma queda somente depois que nove dos 15 participantes do grupo de controle que permaneceram na an\u00e1lise de cinco anos come\u00e7aram a tomar medica\u00e7\u00e3o hipolipemiante. As poucas medi\u00e7\u00f5es sugerem fortemente trajet\u00f3rias longitudinais diferentes da ApoB, embora n\u00e3o seja poss\u00edvel reconstruir uma integral confi\u00e1vel de concentra\u00e7\u00e3o-tempo a partir de tr\u00eas observa\u00e7\u00f5es \u2014 o que constitui a ilustra\u00e7\u00e3o mais clara nesta revis\u00e3o de por que os valores lip\u00eddicos finais s\u00e3o enganosos.<\/p>\n

    O que aconteceu com as art\u00e9rias?.<\/strong> A porcentagem m\u00e9dia de estenose do di\u00e2metro melhorou no grupo de interven\u00e7\u00e3o ao fim de um ano e novamente ao fim de cinco anos, enquanto no grupo de controle houve um agravamento de 2,3 pontos ao fim de um ano e de 11,8 pontos ao fim de cinco anos (P = 0,001 entre os grupos).8<\/sup> O di\u00e2metro m\u00ednimo do l\u00famen permaneceu praticamente inalterado no grupo de interven\u00e7\u00e3o (+0,001 mm), enquanto no grupo de controle observou-se um estreitamento (\u22120,34 mm). \u00c9 importante fazer aqui uma ressalva: a porcentagem de estenose do di\u00e2metro \u00e9 um propor\u00e7\u00e3o<\/strong> medido em rela\u00e7\u00e3o a um segmento de refer\u00eancia adjacente, e esse segmento de refer\u00eancia tamb\u00e9m se estreitou em cerca de 0,13 mm no grupo de interven\u00e7\u00e3o \u2014 portanto, parte da aparente melhora na estenose reflete o denominador, e n\u00e3o o pr\u00f3prio canal.<\/p>\n

    O que uma an\u00e1lise geom\u00e9trica mais aprofundada revelou.<\/strong> Gould, Ornish, Kirkeeide e colegas reanalisaram os mesmos angiogramas, medindo todas as dimens\u00f5es das estenoses e combinando-as em reserva de fluxo em estenose modelada<\/strong>, uma estimativa derivada da geometria de quanto fluxo a anatomia observada permite \u2014 uma medida que n\u00e3o requer nenhum segmento de refer\u00eancia.37<\/sup> Em um total de 40 pacientes e 192 estenoses, os di\u00e2metros proximal e distal diminu\u00edram significativamente em ambos<\/em> grupos, confirmando o estreitamento difuso observado acima. No entanto, o di\u00e2metro m\u00ednimo manteve-se est\u00e1vel no grupo tratado (+0,007 mm) contra \u22120,12 mm nos controles (P = 0,008), e a reserva de fluxo modelada da estenose melhorou (+0,13), enquanto nos controles houve deteriora\u00e7\u00e3o (\u22120,11; P = 0,01). Entre as les\u00f5es graves no in\u00edcio do estudo, o di\u00e2metro m\u00ednimo no grupo tratado aumentado<\/strong> 0,17 mm a partir de uma linha de base de 0,96 mm (P = 0,002), com a reserva de fluxo aumentando 45%.37<\/sup> Gould denominou esse padr\u00e3o remodela\u00e7\u00e3o<\/em>: uma art\u00e9ria difusamente mais estreita, com menor estreitamento segmentar e maior capacidade de fluxo. Como o fluxo varia com o raio, pequenas altera\u00e7\u00f5es absolutas produzem grandes varia\u00e7\u00f5es modeladas na capacidade de fluxo \u2014 sendo a rela\u00e7\u00e3o simples de quarta pot\u00eancia uma aproxima\u00e7\u00e3o, e n\u00e3o um modelo completo do fluxo coronariano esten\u00f3tico \u2014, raz\u00e3o pela qual essa medida diferenciou os grupos onde a porcentagem de estenose mal o fez, mas tamb\u00e9m por que as porcentagens se baseiam em medi\u00e7\u00f5es submilim\u00e9tricas.<\/p>\n

    O que aconteceu com os pacientes.<\/strong> Esse resultado costuma ser subestimado. Ao longo de cinco anos, houve 25 eventos card\u00edacos recorrentes entre os 28 participantes do grupo de interven\u00e7\u00e3o e 45 entre os 20 do grupo controle \u2014 0,89 contra 2,25 eventos por participante, resultando em uma raz\u00e3o de taxas de eventos entre o grupo controle e o de interven\u00e7\u00e3o de 2,47 (IC 95% 1,48\u20134,20; P < 0,001)<\/strong>.8<\/sup> Os eventos inclu\u00edram infarto do mioc\u00e1rdio, angioplastia, cirurgia de ponte de safena, interna\u00e7\u00e3o por motivo card\u00edaco e morte card\u00edaca. A frequ\u00eancia de crises de angina diminuiu 91% no grupo de interven\u00e7\u00e3o ao fim de um ano, enquanto aumentou 165% no grupo controle.<\/p>\n

    Qual \u00e9 o peso que isso tem.<\/strong> O estudo \u00e9 de pequena escala, n\u00e3o cego e combina dieta com exerc\u00edcios f\u00edsicos, controle do estresse e apoio em grupo; portanto, n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel isolar nenhum componente alimentar.8,53<\/sup> O in\u00edcio tardio do tratamento com o medicamento no grupo de controle reduziu a separa\u00e7\u00e3o tardia dos n\u00edveis lip\u00eddicos entre os grupos e dificulta a interpreta\u00e7\u00e3o tanto da exposi\u00e7\u00e3o quanto dos desfechos. O n\u00famero de eventos \u00e9 modesto e o intervalo de confian\u00e7a \u00e9 amplo. No entanto, este continua sendo o \u00fanico estudo randomizado a comparar um programa intensivo de estilo de vida com predomin\u00e2ncia de alimentos vegetais com os cuidados habituais, com desfechos angiogr\u00e1ficos e cl\u00ednicos, al\u00e9m de um protocolo de interven\u00e7\u00e3o que n\u00e3o inclu\u00eda medicamentos hipolipemiantes<\/strong>, e em ambos os casos a an\u00e1lise indicou que a interven\u00e7\u00e3o foi ben\u00e9fica. A an\u00e1lise de eventos recorrentes \u00e9 clinicamente importante e frequentemente subestimada, mas sua interpreta\u00e7\u00e3o \u00e9 limitada pela pequena amostra, pelo desenho do estudo sem cegamento, pelo amplo indicador composto e pela inclus\u00e3o de desfechos discricion\u00e1rios de hospitaliza\u00e7\u00e3o e revasculariza\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    3.5.2 O Estudo de Interven\u00e7\u00e3o de Leiden: apenas dieta e evid\u00eancias relevantes para a media\u00e7\u00e3o<\/h3>\n

    O estudo de Leiden \u00e9 uma das interven\u00e7\u00f5es angiogr\u00e1ficas baseadas exclusivamente na dieta mais bem definidas da literatura e \u00e9 pouco citado em rela\u00e7\u00e3o ao seu desenho. Trinta e nove pacientes com angina est\u00e1vel e pelo menos uma obstru\u00e7\u00e3o 50% foram submetidos a uma dieta vegetariana de dois anos com uma propor\u00e7\u00e3o de \u00e1cidos graxos poliinsaturados para saturados de pelo menos 2 e menos de 100 mg de colesterol por dia \u2014 os n\u00edveis de lip\u00eddios foram reduzidos exclusivamente por meio da alimenta\u00e7\u00e3o<\/strong>, sem grupo de tratamento com medicamento.59<\/sup> Os angiogramas foram avaliados tanto visualmente, em condi\u00e7\u00f5es de cegamento, quanto por meio de an\u00e1lise de imagem assistida por computador, e os dois m\u00e9todos apresentaram concord\u00e2ncia: 21 dos 39 pacientes apresentaram progress\u00e3o da doen\u00e7a, enquanto 18 n\u00e3o apresentaram crescimento da les\u00e3o.<\/p>\n

    A an\u00e1lise relacionada \u00e0 media\u00e7\u00e3o \u00e9 particularmente esclarecedora. O crescimento da les\u00e3o coronariana se correlacionou com o raz\u00e3o colesterol total\/HDL (r = 0,50, P = 0,001)<\/strong> e \u2014 explicitamente \u2014 n\u00e3o est\u00e1 relacionado \u00e0 press\u00e3o arterial, ao tabagismo, ao consumo de \u00e1lcool, ao peso ou ao tratamento medicamentoso<\/strong>.59<\/sup> Os pacientes que mantiveram uma rela\u00e7\u00e3o inferior \u00e0 mediana espec\u00edfica do estudo, de 6,9, ao longo de todo o estudo n\u00e3o apresentaram crescimento da les\u00e3o; aqueles com rela\u00e7\u00e3o acima desse valor apresentaram progress\u00e3o; e aqueles que come\u00e7aram com rela\u00e7\u00e3o acima e a reduziram apenas por meio da dieta tamb\u00e9m evitaram a progress\u00e3o. Nesse estudo, o crescimento das les\u00f5es foi estatisticamente associado \u00e0 rela\u00e7\u00e3o total\/HDL, enquanto nenhuma associa\u00e7\u00e3o significativa foi detectada com as vari\u00e1veis n\u00e3o lip\u00eddicas medidas. Isso corrobora a exist\u00eancia de um componente substancial relacionado aos lip\u00eddios; no entanto, uma an\u00e1lise de correla\u00e7\u00e3o n\u00e3o constitui um modelo formal de media\u00e7\u00e3o e n\u00e3o estabelece que a rela\u00e7\u00e3o lip\u00eddica tenha sido a \u00fanica respons\u00e1vel pelo resultado.<\/p>\n

    Leiden e o STARS apresentam resultados concordantes, e ambos apontam na mesma dire\u00e7\u00e3o. Dos tr\u00eas estudos cl\u00ednicos sobre dieta que realizaram an\u00e1lises internas relevantes para a media\u00e7\u00e3o, dois constataram que o benef\u00edcio se manifestava por meio da via lip\u00eddica; o terceiro \u2014 Heidelberg \u2014 constatou que o colesterol n\u00e3o conseguia distinguir os participantes com regress\u00e3o da doen\u00e7a dos que apresentavam progress\u00e3o.36,59,60<\/sup> Vale destacar que o resultado de Leiden tamb\u00e9m contradiz o mecanismo relacionado \u00e0 press\u00e3o arterial descrito na se\u00e7\u00e3o 4.6: a press\u00e3o foi medida, diminuiu significativamente com a dieta e, mesmo assim, n\u00e3o apresentou nenhuma rela\u00e7\u00e3o com o crescimento da les\u00e3o.<\/p>\n

    3.5.3 A coorte da Cleveland Clinic<\/h4>\n

    Esselstyn e seus colegas acompanharam um pequeno grupo de pacientes de um \u00fanico consult\u00f3rio que seguia uma dieta \u00e0 base de vegetais com teor muito baixo de gordura (<10% de calorias), combinada com medica\u00e7\u00e3o hipolipemiante, com o objetivo de manter o colesterol s\u00e9rico total abaixo de 150 mg\/dL.9,61<\/sup> Entre os onze participantes que completaram o estudo, mantiveram a ades\u00e3o a longo prazo e foram submetidos a acompanhamento angiogr\u00e1fico, a porcentagem m\u00e9dia de estenose do di\u00e2metro diminuiu de 53,41 TP9T para 46,21 TP9T<\/strong>, e o di\u00e2metro m\u00e9dio do l\u00famen aumentou de 1,3 mm para 1,4 mm.9<\/sup><\/p>\n

    Essa varia\u00e7\u00e3o no l\u00famen \u00e9 amplamente citada, e deve ser citada juntamente com suas estat\u00edsticas \u2014 todas elas relatadas na publica\u00e7\u00e3o original. O di\u00e2metro m\u00ednimo m\u00e9dio do l\u00famen em 25 les\u00f5es pass\u00edveis de an\u00e1lise em 11 pacientes<\/strong> \u2014 sem que o agrupamento no n\u00edvel da les\u00e3o tivesse sido formalmente modelado \u2014 aumentou de 1,3 \u00b1 0,6 mm a 1,4 \u00b1 0,6 mm<\/strong>, um aumento estimado de 0,08 mm (95% CI \u22120,06 a 0,22, P = NS)<\/strong> com base em um modelo de efeitos mistos; seis les\u00f5es regrediram, 14 permaneceram est\u00e1veis e cinco progrediram.9<\/sup> O artigo tamb\u00e9m indica a precis\u00e3o das medi\u00e7\u00f5es: o desvio-padr\u00e3o m\u00e9dio das tr\u00eas medi\u00e7\u00f5es de di\u00e2metro foi de 0,14 mm no in\u00edcio do estudo e 0,15 mm no acompanhamento<\/strong>, de modo que a varia\u00e7\u00e3o m\u00e9dia de 0,08 mm foi menores do que os desvios-padr\u00e3o das medi\u00e7\u00f5es intra-sess\u00e3o relatados<\/strong>, o que refor\u00e7a a imprecis\u00e3o da estimativa.9<\/sup><\/p>\n

    Essa mesma coorte ilustra o problema entre valores relativos e absolutos dentro de um \u00fanico conjunto de dados. Medido como por cento de estenose<\/strong>, a varia\u00e7\u00e3o atingiu signific\u00e2ncia: de 53,4 \u00b1 14,81 TP9T para 46,2 \u00b1 16,81 TP9T, uma redu\u00e7\u00e3o estimada de 7% (95%, IC 3,3 a 10,7, P < 0,05)<\/strong>.9<\/sup> Medido como di\u00e2metro m\u00ednimo do l\u00famen<\/strong>, as mesmas les\u00f5es nos mesmos pacientes n\u00e3o apresentaram altera\u00e7\u00e3o significativa. A porcentagem de estenose \u00e9 calculada em rela\u00e7\u00e3o a um segmento de refer\u00eancia adjacente; portanto, se esse segmento tamb\u00e9m se estreitar, a rela\u00e7\u00e3o melhora sem que o canal se alargue. O desfecho relatado por um estudo pode, portanto, determinar se ele parece positivo \u2014 e esta coorte relata ambos.<\/p>\n

    A afirma\u00e7\u00e3o frequentemente repetida de que os eventos foram interrompidos em pacientes aderentes merece especial cautela, pois comparar pessoas que seguiram um programa exigente com aquelas que desistiram \u00e9 uma das compara\u00e7\u00f5es mais suscet\u00edveis ao vi\u00e9s de \u201cadherentes saud\u00e1veis\u201d e ao vi\u00e9s de atrito na pesquisa cl\u00ednica. Os pacientes aderentes diferem sistematicamente \u2014 em termos de motiva\u00e7\u00e3o, estado de sa\u00fade inicial, apoio social e n\u00edvel de acompanhamento \u2014 e essas diferen\u00e7as, por si s\u00f3, podem gerar um efeito aparente, mesmo que o efeito da interven\u00e7\u00e3o seja menor ou inexistente. Trata-se de uma observa\u00e7\u00e3o geral sobre compara\u00e7\u00f5es p\u00f3s-randomiza\u00e7\u00e3o, e n\u00e3o de uma cr\u00edtica espec\u00edfica a este estudo; o mesmo vi\u00e9s afeta as an\u00e1lises de ades\u00e3o em ensaios cl\u00ednicos com medicamentos.<\/p>\n

    3.5.4 A dieta isoladamente e a dieta como parte de um plano mais amplo<\/h4>\n

    O STARS \u00e9 excepcionalmente valioso porque isolou a dieta em seu pr\u00f3prio bra\u00e7o.36<\/sup> Noventa homens com hipercolesterolemia foram randomizados para receber cuidados habituais, uma dieta com baixo teor de gordura e rica em fibras sol\u00faveis ou essa dieta associada \u00e0 colestiramina. A varia\u00e7\u00e3o m\u00e9dia absoluta da largura do segmento coronariano foi de \u22120,201 mm<\/strong> sob cuidados habituais, +0,003 mm<\/strong> apenas com a dieta, e +0,103 mm<\/strong> com dieta e medica\u00e7\u00e3o.36<\/sup><\/p>\n

    Vale a pena parar para analisar o dado referente apenas \u00e0 dieta: +0,003 mm n\u00e3o representa um aumento, mas sim uma estabiliza\u00e7\u00e3o.36<\/sup> Em compara\u00e7\u00e3o com a perda de 0,201 mm observada no grupo de controle, isso representa uma preserva\u00e7\u00e3o relativa substancial, e n\u00e3o um aumento m\u00e9dio significativo \u2014 mas o objetivo do estudo \u00e9 a preven\u00e7\u00e3o da perda, e n\u00e3o a revers\u00e3o.<\/p>\n

    Os resultados individuais dos pacientes s\u00e3o mais f\u00e1ceis de interpretar do que fra\u00e7\u00f5es de mil\u00edmetro. A progress\u00e3o geral ocorreu em 46% no grupo de controle, 15% apenas com dieta e 12% com dieta e medicamento<\/strong>, enquanto a propor\u00e7\u00e3o classificada como apresentando um aumentar<\/em> o di\u00e2metro luminal aumentou de 4% no grupo de controle, contra 38% no grupo que seguiu apenas dieta e 33% no grupo que seguiu dieta associada a medica\u00e7\u00e3o<\/strong>.36<\/sup> O limite para essa classifica\u00e7\u00e3o e sua rela\u00e7\u00e3o com a reprodutibilidade da medi\u00e7\u00e3o n\u00e3o s\u00e3o especificados; portanto, as propor\u00e7\u00f5es devem ser interpretadas com cautela \u2014 mas elas revelam uma distribui\u00e7\u00e3o que a m\u00e9dia do grupo, de +0,003 mm, oculta totalmente, pois os casos de aumento e de perda se anulam mutuamente.<\/p>\n

    O estudo STARS tamb\u00e9m realizou an\u00e1lises internas relacionadas \u00e0 media\u00e7\u00e3o. A varia\u00e7\u00e3o na largura do segmento apresentou correla\u00e7\u00e3o com a m\u00e9dia do colesterol LDL durante o estudo (r = \u22120,40) e com a rela\u00e7\u00e3o LDL\/HDL (r = \u22120,42; ambos P < 0,001), e o coeficiente do grupo de tratamento foi substancialmente atenuado ap\u00f3s o ajuste pela m\u00e9dia do LDL-C ou da rela\u00e7\u00e3o LDL\/HDL durante o tratamento<\/strong>, o que corrobora \u2014 mas n\u00e3o comprova \u2014 a media\u00e7\u00e3o lip\u00eddica.36<\/sup> Como se tratou de uma an\u00e1lise observacional p\u00f3s-randomiza\u00e7\u00e3o, e n\u00e3o de um modelo de media\u00e7\u00e3o causal pr\u00e9-especificado, n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel inferir uma media\u00e7\u00e3o completa \u2014 mas ela continua sendo uma das evid\u00eancias mais diretamente relevantes nesta revis\u00e3o contra a exist\u00eancia de um grande efeito adicional da dieta nas dimens\u00f5es do l\u00famen.<\/p>\n

    Um detalhe dessa mesma an\u00e1lise aponta na dire\u00e7\u00e3o oposta, e ambos devem constar no relat\u00f3rio. O modelo que melhor se ajusta \u00e0 varia\u00e7\u00e3o da largura foi mantido press\u00e3o arterial m\u00e9dia juntamente com a rela\u00e7\u00e3o LDL\/HDL<\/strong>, sendo que a press\u00e3o arterial se mostrou independentemente associada \u00e0 varia\u00e7\u00e3o na largura (r = 0,24; P = 0,04).36<\/sup> A equa\u00e7\u00e3o multivari\u00e1vel completa est\u00e1 reproduzida nos Dados Complementares S3; seu termo relacionado \u00e0 press\u00e3o arterial n\u00e3o pode ser interpretado direcionalmente sem a confirma\u00e7\u00e3o da codifica\u00e7\u00e3o das vari\u00e1veis de mudan\u00e7a do estudo e, portanto, n\u00e3o \u00e9 interpretado aqui. Um termo lip\u00eddico e um termo hemodin\u00e2mico foram ambos mantidos. Os pesquisadores do STARS tamb\u00e9m observaram que a hipercolesterolemia experimental prejudica a vasodilata\u00e7\u00e3o mediada pelo endot\u00e9lio e que isso \u00e9 parcialmente restaurado por uma dieta com baixo teor de gordura, apontando a recupera\u00e7\u00e3o vasomotora como um fator que contribui para o aparente alargamento luminal \u2014 citando os experimentos de Harrison, discutidos na se\u00e7\u00e3o 3.8.3 desta revis\u00e3o.6,36<\/sup><\/p>\n

    O estudo SCRIP distribuiu aleatoriamente 300 homens e mulheres entre o tratamento de rotina e um programa intensivo de redu\u00e7\u00e3o de riscos multifatorial, que inclu\u00eda alimenta\u00e7\u00e3o, exerc\u00edcios f\u00edsicos, perda de peso, cessa\u00e7\u00e3o do tabagismo e medicamentos.56<\/sup> Tanto o LDL-C quanto a ApoB apresentaram queda 22%<\/strong>, e segmentos afetados pela doen\u00e7a que apresentavam estreitamento 47% menos<\/strong> em compara\u00e7\u00e3o com os cuidados habituais (\u22120,024 \u00b1 0,066 vs. \u22120,045 \u00b1 0,073 mm\/ano).56<\/sup> Como os medicamentos faziam parte da interven\u00e7\u00e3o, o estudo SCRIP aborda a redu\u00e7\u00e3o multifatorial do risco e n\u00e3o faz nenhuma men\u00e7\u00e3o \u00e0 alimenta\u00e7\u00e3o em condi\u00e7\u00f5es de exposi\u00e7\u00e3o equivalente \u00e0s part\u00edculas.<\/p>\n

    O programa de Heidelberg combinou uma dieta com baixo teor de gordura com exerc\u00edcios f\u00edsicos intensivos supervisionados, e seus dois relat\u00f3rios s\u00e3o frequentemente confundidos. O menor Journal of the American College of Cardiology<\/em> O artigo constatou regress\u00e3o angiogr\u00e1fica em 7 de 18<\/strong> pacientes submetidos \u00e0 interven\u00e7\u00e3o contra 1 de 12<\/strong> controles, juntamente com uma melhor perfus\u00e3o mioc\u00e1rdica.58<\/sup> O maior Circula\u00e7\u00e3o<\/em> O estudo randomizou 56 pacientes do grupo de interven\u00e7\u00e3o e 57 do grupo controle e relatou regress\u00e3o em 13 contra 9<\/strong> com o avan\u00e7o em 9 contra 25<\/strong>.60<\/sup> O acompanhamento prolongado mostrou que a progress\u00e3o atenuada se manteve.62<\/sup> O estudo de maior porte tamb\u00e9m relatou um por-les\u00e3o<\/em> an\u00e1lise que os dados por paciente n\u00e3o revelam: no grupo de interven\u00e7\u00e3o, nada mudou (redu\u00e7\u00e3o relativa do di\u00e2metro de 65 \u00b1 24% para 64 \u00b1 23%; di\u00e2metro m\u00ednimo de 0,92 \u00b1 0,72 mm para 0,91 \u00b1 0,67 mm), enquanto as les\u00f5es do grupo controle apresentaram progress\u00e3o significativa em ambas as medidas.60<\/sup> A pr\u00f3pria conclus\u00e3o dos pesquisadores \u00e9 que a interven\u00e7\u00e3o produziu sem progress\u00e3o detect\u00e1vel<\/strong>, e n\u00e3o regress\u00e3o \u2014 uma interpreta\u00e7\u00e3o mais conservadora do que as porcentagens por paciente sugerem. O achado de perfus\u00e3o \u00e9 o mais interessante \u2014 o fluxo melhorou mais do que o estreitamento vis\u00edvel permitiria prever \u2014, mas o exerc\u00edcio, por si s\u00f3, pode melhorar a demanda de oxig\u00eanio do mioc\u00e1rdio, a fun\u00e7\u00e3o microvascular, o fluxo colateral e a efici\u00eancia do exerc\u00edcio sem afetar uma \u00fanica placa epic\u00e1rdica; portanto, o desenho do estudo, que agrupou esses fatores, n\u00e3o permite atribuir a melhora na perfus\u00e3o \u00e0 dieta.<\/p>\n

    Dois outros resultados do conjunto de dados de Heidelberg t\u00eam rela\u00e7\u00e3o direta com a quest\u00e3o desta revis\u00e3o. A redu\u00e7\u00e3o da isquemia induzida por estresse foi n\u00e3o se limita a pacientes cujas les\u00f5es regrediram<\/strong> \u2014 isso tamb\u00e9m ocorreu em pacientes sem altera\u00e7\u00f5es e em alguns com progress\u00e3o da doen\u00e7a \u2014 o que levou os pesquisadores a relatar uma melhora na perfus\u00e3o que n\u00e3o se limitou aos pacientes que apresentaram regress\u00e3o angiogr\u00e1fica.58,60<\/sup> E, no \u00e2mbito do estudo, o colesterol n\u00e3o permitiu distinguir quem apresentou melhora: os pacientes com regress\u00e3o apresentaram colesterol p\u00f3s-tratamento de 217 mg\/dL, contra 221 mg\/dL naqueles sem altera\u00e7\u00e3o e 231 mg\/dL naqueles que apresentaram progress\u00e3o, diferen\u00e7as que estavam longe de ser significativas (P = 0,36); a intensidade do exerc\u00edcio tamb\u00e9m n\u00e3o apresentou correla\u00e7\u00e3o significativa com a morfologia coronariana.60<\/sup> O estudo foi de pequena escala, e tratou-se de uma compara\u00e7\u00e3o nula dentro de um conjunto de dados modesto. A an\u00e1lise n\u00e3o detectou uma rela\u00e7\u00e3o entre o colesterol p\u00f3s-tratamento e a categoria angiogr\u00e1fica; no entanto, sua amostra limitada, o uso do desfecho em vez da exposi\u00e7\u00e3o lip\u00eddica cumulativa e a divis\u00e3o em subgrupos observacionais tornam essa evid\u00eancia fraca contra a media\u00e7\u00e3o lip\u00eddica.<\/p>\n

    Os pesquisadores tamb\u00e9m mediram algo que quase ningu\u00e9m mais mediu: reologia do sangue<\/strong>. A taxa de agrega\u00e7\u00e3o eritrocit\u00e1ria diminuiu 18% no grupo de interven\u00e7\u00e3o (de 0,34 para 0,28 Pa, P < 0,002), de forma significativamente maior do que no grupo controle.60<\/sup> Eles propuseram a melhoria da fluidez sangu\u00ednea e o recrutamento de canais colaterais como vias alternativas para uma melhor perfus\u00e3o. Nenhuma dessas op\u00e7\u00f5es requer uma altera\u00e7\u00e3o imediata na concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica de lipoprote\u00ednas, e ambas atuariam principalmente sobre o fluxo, e n\u00e3o sobre a massa da placa.<\/p>\n

    Tabela 5.<\/strong> Primeiros estudos angiogr\u00e1ficos coron\u00e1rios em humanos sobre interven\u00e7\u00f5es centradas na alimenta\u00e7\u00e3o.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Avalia\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\nProjeto e interven\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\nAltera\u00e7\u00e3o lip\u00eddica<\/strong><\/td>\nDesfecho da estenose<\/strong><\/td>\nL\u00famen \/ resultados da perfus\u00e3o e considera\u00e7\u00f5es importantes<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    Estudo Lifestyle Heart, 1990 53<\/sup><\/td>\nEnsaio cl\u00ednico randomizado (RCT), n = 48; dieta vegetariana com ~10%-gordura + exerc\u00edcios f\u00edsicos + controle do estresse + cessa\u00e7\u00e3o do tabagismo; sem uso obrigat\u00f3rio de medicamentos<\/td>\nLDL-C \u221237,2%<\/td>\n%DS 40,0 \u2192 37,8; grupo de controle 42,7 \u2192 46,1<\/td>\nEvolu\u00e7\u00e3o geral favor\u00e1vel; o desenho do estudo, que agrupa os fatores, impede a atribui\u00e7\u00e3o dos resultados \u00e0 dieta<\/td>\n<\/tr>\n
    Estudo Lifestyle Heart, 5 anos8<\/sup><\/td>\nMesmo programa; 35 angiogramas emparelhados; o protocolo de interven\u00e7\u00e3o n\u00e3o incluiu medica\u00e7\u00e3o hipolipemiante<\/td>\nLDL-C 143,8 \u2192 86,6 mg\/dL (1 ano), 115,4 (5 anos); ApoB 100 \u2192 77 \u2192 101 vs 102 \u2192 109 \u2192 99 mg\/dL no grupo de controle<\/td>\n\u0394%DS \u22123,07 vs. +11,77 pontos (P = 0,001)<\/td>\nMLD +0,001 vs \u22120,34 mm; o di\u00e2metro de refer\u00eancia tamb\u00e9m diminuiu cerca de 0,13 mm; 9 dos 15 controles restantes iniciaram o tratamento com medicamentos hipolipemiantes. Eventos card\u00edacos: 25 em 28 pacientes do grupo de interven\u00e7\u00e3o contra 45 em 20 do grupo de controle \u2014 raz\u00e3o da taxa de eventos recorrentes entre o grupo de controle e o de interven\u00e7\u00e3o: 2,47 (IC 95% 1,48\u20134,20), P < 0,001<\/td>\n<\/tr>\n
    Rean\u00e1lise da geometria card\u00edaca no contexto do estilo de vida37<\/sup><\/td>\n40 pacientes, 192 estenoses; todas as dimens\u00f5es das estenoses, al\u00e9m da reserva de fluxo modelada para as estenoses; 15 \u00b1 3 meses<\/td>\nConforme acima<\/td>\n%DS \u22122,1 (P = 0,03) em compara\u00e7\u00e3o com +1,75 no grupo de controle<\/td>\nOs di\u00e2metros proximal e distal diminu\u00edram em ambos<\/em> grupos; o di\u00e2metro m\u00ednimo manteve-se no grupo tratado (+0,007) contra \u22120,12 no grupo controle (P = 0,008); reserva de fluxo modelada para estenose: +0,13 versus \u22120,11 (P = 0,01); as les\u00f5es graves apresentaram um aumento de 0,17 mm no di\u00e2metro m\u00ednimo (P = 0,002)<\/td>\n<\/tr>\n
    Coorte da Cleveland Clinic, 1995 e 1999 9,61<\/sup><\/td>\nCoorte n\u00e3o controlada; <101: dieta \u00e0 base de alimentos vegetais rica em prote\u00ednas e pobre em gordura (TP9T), associada a medicamentos hipolipemiantes; 11 participantes que conclu\u00edram o estudo com angiografia<\/td>\nColesterol total 246 \u2192 <150 mg\/dL<\/td>\nM\u00e9dia do %DS 53,4 \u2192 46,2<\/td>\nDi\u00e2metro m\u00e9dio do l\u00famen +0,08 mm (IC 95% \u22120,06 a 0,22, P = NS), menor do que os desvios-padr\u00e3o (DP) das medidas intra-sess\u00e3o relatados (0,14\u20130,15 mm); a reprodutibilidade longitudinal n\u00e3o foi estabelecida; a porcentagem de estenose diminuiu 7% (IC 95% 3,3\u201310,7, P < 0,05); a compara\u00e7\u00e3o de eventos entre participantes aderentes e desistentes \u00e9 prejudicada pelo desenho do estudo<\/td>\n<\/tr>\n
    STARS, 1992 36<\/sup><\/td>\nEnsaio cl\u00ednico randomizado (RCT), n = 90 homens; tratamento padr\u00e3o x dieta com baixo teor de gordura e alto teor de fibras x dieta + colestiramina; 36 meses<\/td>\nColesterol total \u221214% (dieta), \u221225% (dieta + medicamento)<\/td>\nEvolu\u00e7\u00e3o no grupo 46% (controle), 15% (dieta) e 12% (dieta + medicamento)<\/td>\nLargura m\u00e9dia absoluta do segmento: \u22120,201 (grupo controle), +0,003 (apenas dieta \u2014 estabilidade), +0,103 mm (dieta + medicamento); l\u00famen aumentado<\/em> nos grupos 4% \/ 38% \/ 33%; varia\u00e7\u00e3o da largura monitorada durante o tratamento com LDL<\/td>\n<\/tr>\n
    SCRIP, 1994 56<\/sup><\/td>\nEnsaio cl\u00ednico randomizado (RCT), n = 300; redu\u00e7\u00e3o multifatorial do risco, incluindo medicamentos<\/td>\nLDL-C \u221222%; ApoB \u221222%<\/td>\nProgress\u00e3o angiogr\u00e1fica mais lenta<\/td>\nO estreitamento da MLD reduziu o 47% (\u22120,024 vs \u22120,045 mm\/ano); n\u00e3o se trata de uma compara\u00e7\u00e3o apenas com a dieta<\/td>\n<\/tr>\n
    Heidelberg \u2014 Relat\u00f3rio do JACC58<\/sup><\/td>\nDieta com baixo teor de gordura + exerc\u00edcios f\u00edsicos intensivos supervisionados<\/td>\nRelato de melhora nos n\u00edveis lip\u00eddicos<\/td>\nRegress\u00e3o: interven\u00e7\u00e3o 7\/18 versus controle 1\/12<\/td>\nA perfus\u00e3o melhorou al\u00e9m da altera\u00e7\u00e3o vis\u00edvel na les\u00e3o; o exerc\u00edcio por si s\u00f3 oferece uma explica\u00e7\u00e3o alternativa plaus\u00edvel<\/td>\n<\/tr>\n
    Heidelberg \u2014 Circula\u00e7\u00e3o<\/em> avalia\u00e7\u00e3o60,62<\/sup><\/td>\nn = 56 no grupo de interven\u00e7\u00e3o contra 57 no grupo de controle; 1 ano, com extens\u00e3o de 6 anos<\/td>\nRelato de melhora nos n\u00edveis lip\u00eddicos<\/td>\nPor paciente: regress\u00e3o 13 contra 9, progress\u00e3o 9 contra 25. Por les\u00e3o: nenhuma altera\u00e7\u00e3o no grupo de interven\u00e7\u00e3o; progress\u00e3o significativa no grupo de controle<\/td>\nO colesterol n\u00e3o permitiu distinguir os pacientes em regress\u00e3o dos que apresentavam progress\u00e3o (217 vs. 231 mg\/dL, P = 0,36); a agrega\u00e7\u00e3o eritrocit\u00e1ria diminuiu 18%<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    %DS, porcentagem de estenose do di\u00e2metro; MLD, di\u00e2metro m\u00ednimo do l\u00famen; RCT, ensaio cl\u00ednico randomizado controlado.<\/p>\n

    A Figura 6 organiza esses ensaios de acordo com o digitar<\/strong> de cada medida relatada. Ao analisar qualquer linha, o padr\u00e3o \u00e9 consistente: as medidas de calibre absoluto indicam preserva\u00e7\u00e3o, em vez de aumento, enquanto as medidas baseadas em raz\u00e3o, no mesmo estudo, mostram melhora.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 6.<\/strong> Dire\u00e7\u00e3o do efeito por tipo de medida<\/strong> nos diversos estudos angiogr\u00e1ficos hist\u00f3ricos. As colunas agrupam os desfechos de acordo com o que medem: calibre absoluto, baseados em rela\u00e7\u00e3o e funcionais. O padr\u00e3o recorrente \u00e9 vis\u00edvel ao longo de cada linha \u2014 as medidas de calibre absoluto mostram preserva\u00e7\u00e3o, em vez de amplia\u00e7\u00e3o<\/strong>, enquanto os indicadores baseados em \u00edndices nos mesmos ensaios mostram melhoria<\/strong>, possivelmente em parte porque os segmentos de refer\u00eancia tamb\u00e9m se estreitaram em pelo menos alguns desses conjuntos de dados, embora a altera\u00e7\u00e3o da les\u00e3o focal tamb\u00e9m possa contribuir. As limita\u00e7\u00f5es relacionadas \u00e0 qualidade dos estudos est\u00e3o indicadas em uma coluna separada de ressalvas e, deliberadamente, n\u00e3o s\u00e3o representadas como dire\u00e7\u00f5es de efeito. Esses desfechos n\u00e3o s\u00e3o interconvert\u00edveis e n\u00e3o est\u00e3o posicionados em um eixo num\u00e9rico comum. As classifica\u00e7\u00f5es no n\u00edvel das linhas foram derivadas pelos autores a partir dos relat\u00f3rios dos ensaios cl\u00ednicos prim\u00e1rios tabulados imediatamente acima (refs. 8, 9, 36, 37, 53, 56, 58 e 60\u201362).<\/p>\n

    3.5.5 O que a angiografia n\u00e3o consegue detectar<\/h4>\n

    A cr\u00edtica de Topol e Nissen \u00e0 \u201cluminologia coron\u00e1ria\u201d se aplica diretamente a toda essa literatura.38<\/sup> A angiografia mostra o contraste preenchendo o canal, e n\u00e3o a pr\u00f3pria art\u00e9ria \u2014 ela fotografa o espa\u00e7o dentro do t\u00fanel e n\u00e3o fornece nenhuma informa\u00e7\u00e3o sobre o estado da parede do t\u00fanel. Isso acarreta quatro consequ\u00eancias, que se aplicam em ambos os sentidos.<\/p>\n

    Ele n\u00e3o consegue enxergar a doen\u00e7a.<\/strong> A carga de placa ateroscler\u00f3tica, a espessura da parede e a composi\u00e7\u00e3o do tecido s\u00e3o todas invis\u00edveis. Uma art\u00e9ria com ateroma significativo pode parecer totalmente normal na radiografia.38<\/sup><\/p>\n

    Falta-lhe crescimento externo em ambas as fases.<\/strong> Como a placa em est\u00e1gio inicial e intermedi\u00e1rio se acumula no interior de uma parede que se expande para fora, a doen\u00e7a evolui de forma impercept\u00edvel at\u00e9 que a capacidade compensat\u00f3ria se esgote.25,38<\/sup> Aplicando a mesma l\u00f3gica ao contr\u00e1rio: um aumento no calibre associado \u00e0 dieta, obtido por meio de remodela\u00e7\u00e3o, \u00e9 registrado como regress\u00e3o, mesmo que n\u00e3o tenha ocorrido reabsor\u00e7\u00e3o de placa \u2014 exatamente o padr\u00e3o sugerido pelos dados dos macacos.5<\/sup><\/p>\n

    Pequenas altera\u00e7\u00f5es no di\u00e2metro podem ser decorrentes do t\u00f4nus, e n\u00e3o do tecido. A angiografia mede o l\u00famen preenchido com meio de contraste e n\u00e3o consegue distinguir uma altera\u00e7\u00e3o no t\u00f4nus do vaso de uma altera\u00e7\u00e3o na parede.<\/strong>38<\/sup> Pequenas varia\u00e7\u00f5es no di\u00e2metro m\u00ednimo do l\u00famen s\u00e3o, portanto, amb\u00edguas: para a interpreta\u00e7\u00e3o convencional, elas s\u00e3o ru\u00eddo; para a hip\u00f3tese em an\u00e1lise, s\u00e3o um mecanismo em potencial. \u00c9 tamb\u00e9m por isso que a \u00e1rea do l\u00famen, medida sem informa\u00e7\u00f5es sobre a parede do vaso e sua composi\u00e7\u00e3o, \u00e9 um desfecho prim\u00e1rio isolado e pouco robusto para avaliar a modifica\u00e7\u00e3o da placa, um ponto abordado no \u00a76.1.<\/p>\n

    As interven\u00e7\u00f5es consistiam em pacotes, e n\u00e3o em dietas.<\/strong> Ornish, Heidelberg e o SCRIP combinaram, em todos os casos, mudan\u00e7as na alimenta\u00e7\u00e3o com exerc\u00edcios f\u00edsicos, controle do estresse, cessa\u00e7\u00e3o do tabagismo e farmacoterapia variada.53,56,58<\/sup> Nenhuma an\u00e1lise consegue isolar o componente alimentar, e nenhum desses estudos foi concebido para isso.<\/p>\n

    3.6 Por que as evid\u00eancias sobre a placa bacteriana humana n\u00e3o podem resolver a quest\u00e3o<\/h3>\n

    H\u00e1 um aspecto anat\u00f4mico que deve ser abordado em primeiro lugar, pois explica grande parte da inconsist\u00eancia nos autos do julgamento. As art\u00e9rias se remodelam em ambos<\/strong> orienta\u00e7\u00f5es. O trabalho de aut\u00f3psia de Glagov constatou um alargamento externo, no qual o vaso se expande \u00e0 medida que a placa se acumula e a \u00e1rea do l\u00famen \u00e9 aproximadamente preservada at\u00e9 que a les\u00e3o ocupe cerca de 40% da \u00e1rea dentro da l\u00e2mina el\u00e1stica interna.25<\/sup> O processo inverso, remodela\u00e7\u00e3o restritiva<\/strong>, contrai a parede do vaso para dentro. Sua consequ\u00eancia \u00e9 semelhante \u00e0 da primeira: uma placa pode diminuir de volume enquanto o l\u00famen mal se altera, ou at\u00e9 mesmo se estreita, porque a parede est\u00e1 se contraindo ao seu redor ao mesmo tempo.<\/p>\n

    A medi\u00e7\u00e3o do l\u00famen, portanto, n\u00e3o \u00e9 confi\u00e1vel como indicador do estado da placa em ambos os sentidos \u2014 ela pode dar uma imagem mais favor\u00e1vel de uma dieta que tenha alargado o canal sem remover o lip\u00eddio, e pode ocultar uma dieta que tenha removido o lip\u00eddio enquanto o vaso se contraiu.25<\/sup> Essa \u00e9 mais uma raz\u00e3o, al\u00e9m da heterogeneidade dos desfechos descrita a seguir, pela qual os estudos angiogr\u00e1ficos n\u00e3o podem ser agrupados.<\/p>\n

    Antes de abordar o que est\u00e1 faltando, vale a pena explicar por que a compara\u00e7\u00e3o n\u00e3o pode ser simplesmente elaborada a partir dos ensaios j\u00e1 existentes. Para esta revis\u00e3o, tentou-se realizar uma compara\u00e7\u00e3o explorat\u00f3ria no n\u00edvel dos ensaios cl\u00ednicos entre estudos angiogr\u00e1ficos em s\u00e9rie publicados, utilizando uma compila\u00e7\u00e3o de ensaios sobre dieta e medicamentos codificados por tipo de interven\u00e7\u00e3o, altera\u00e7\u00e3o lip\u00eddica alcan\u00e7ada e desfecho angiogr\u00e1fico (Dados Complementares S1\u2013S4). O resultado se mostrou ininterpret\u00e1vel, e o motivo \u00e9 suficientemente esclarecedor para ser registrado.<\/p>\n

    A \u201cregress\u00e3o\u201d angiogr\u00e1fica n\u00e3o \u00e9 um \u00fanico desfecho. De acordo com as publica\u00e7\u00f5es de origem, as defini\u00e7\u00f5es variam entre nenhum limite<\/strong> \u2014 Ornish considerou qualquer altera\u00e7\u00e3o m\u00e9dia da les\u00e3o na dire\u00e7\u00e3o da regress\u00e3o \u2014 seja de \u226510 pontos percentuais absolutos nos ensaios de ioga, \u226512% de porcentagem de estenose do di\u00e2metro no estudo MARS, ou \u22650,4 mm de ganho m\u00ednimo de l\u00famen sem progress\u00e3o em nenhum outro local<\/strong> no CCAIT e no LCAS.36,53,63<\/sup> Trata-se de diferentes medidas que compartilham o mesmo nome, e a flexibilidade da defini\u00e7\u00e3o est\u00e1 relacionada ao tipo de interven\u00e7\u00e3o: os estudos sobre estilo de vida utilizaram os crit\u00e9rios mais flex\u00edveis, enquanto os estudos com medicamentos adotaram os mais rigorosos. Qualquer compara\u00e7\u00e3o entre os estudos est\u00e1, portanto, sujeita a um fator de confus\u00e3o exatamente na dire\u00e7\u00e3o que sugeriria uma vantagem da dieta.<\/p>\n

    Uma verifica\u00e7\u00e3o de sensibilidade consiste em verificar se a mesma abordagem n\u00e3o consegue recuperar um relacionamento que se sabe que existe<\/strong>. Entre os ensaios cl\u00ednicos farmacol\u00f3gicos, a redu\u00e7\u00e3o do LDL alcan\u00e7ada e a taxa de regress\u00e3o relatada n\u00e3o apresentam rela\u00e7\u00e3o entre os ensaios, embora a rela\u00e7\u00e3o dose-resposta entre o LDL e a placa, observada dentro de cada ensaio, esteja entre os achados mais reproduz\u00edveis da cardiologia.17\u201320<\/sup> As taxas de regress\u00e3o no n\u00edvel dos ensaios cl\u00ednicos s\u00e3o, evidentemente, determinadas tanto pelo limiar de cada estudo quanto pelo efeito do tratamento. Uma abordagem que n\u00e3o consegue detectar um sinal conhecido n\u00e3o \u00e9 v\u00e1lida para detectar um sinal hipot\u00e9tico. A compila\u00e7\u00e3o, as decis\u00f5es de codifica\u00e7\u00e3o, a verifica\u00e7\u00e3o em rela\u00e7\u00e3o \u00e0s publica\u00e7\u00f5es de origem e as an\u00e1lises explorat\u00f3rias s\u00e3o fornecidas como material suplementar; elas s\u00e3o relatadas aqui como um argumento metodol\u00f3gico, e n\u00e3o como resultados quantitativos originais.<\/p>\n

    Isso encerra a an\u00e1lise agregada entre os ensaios. O efeito adicional da dieta n\u00e3o pode ser estimado de forma confi\u00e1vel a partir dos dados resumidos dos ensaios publicados; um teste definitivo requer um desenho randomizado, como o descrito no \u00a76.1.<\/p>\n

    Um estudo dessa compila\u00e7\u00e3o merece destaque por si s\u00f3, pois raramente \u00e9 citado em revis\u00f5es ocidentais. Manchanda e colegas distribu\u00edram aleatoriamente 42 homens com doen\u00e7a coronariana comprovada por angiografia entre um programa de ioga, dieta e exerc\u00edcios f\u00edsicos e um grupo de controle de fatores de risco com a dieta de n\u00edvel I da American Heart Association; ao fim de um ano, observou-se a regress\u00e3o de um n\u00famero maior de les\u00f5es (20% x 2%<\/strong>) e um n\u00famero menor apresentou progress\u00e3o (5% x 37%<\/strong>, P < 0,001), sendo necess\u00e1ria revasculariza\u00e7\u00e3o em um paciente contra oito (P = 0,01).63<\/sup> A interven\u00e7\u00e3o \u00e9 extremamente abrangente e o estudo \u00e9 de pequena escala, portanto n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel isolar a dieta \u2014 mas ela deve ser inclu\u00edda em uma an\u00e1lise completa dos estudos randomizados de estilo de vida com angiografia.<\/p>\n

    Tabela 6.<\/strong> Estudos contempor\u00e2neos sobre padr\u00f5es alimentares, agrupados por classe de desfecho. Os tr\u00eas blocos n\u00e3o s\u00e3o intercambi\u00e1veis: um resultado de evento, um resultado de exame de imagem e um resultado lip\u00eddico respondem a quest\u00f5es diferentes e n\u00e3o s\u00e3o diretamente compar\u00e1veis.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Avalia\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\nCompara\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\nPopula\u00e7\u00e3o \/ acompanhamento<\/strong><\/td>\nResultado preliminar<\/strong><\/td>\nLimita\u00e7\u00e3o principal<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    EVENTOS CL\u00cdNICOS<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
    PREDIMED, 20182<\/sup><\/td>\nDieta mediterr\u00e2nea + azeite de oliva extra ou nozes versus uma interven\u00e7\u00e3o com dieta com baixo teor de gordura<\/td>\nPreven\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria em grupos de alto risco; ~4,8 anos<\/td>\nMenos eventos cardiovasculares graves nos dois grupos do estudo que seguiram a dieta mediterr\u00e2nea<\/td>\nIrregularidades na aloca\u00e7\u00e3o; a intensidade do aconselhamento variou inicialmente<\/td>\n<\/tr>\n
    CORDIOPREV, 20223<\/sup><\/td>\nDieta mediterr\u00e2nea x dieta ativa com baixo teor de gordura<\/td>\nCardiopatia coronariana confirmada; 7 anos<\/td>\n87 contra 111 eventos prim\u00e1rios; HR ajustado 0,719\u20130,753<\/td>\nAmbos os grupos receberam tratamento diet\u00e9tico; predomin\u00e2ncia de homens<\/td>\n<\/tr>\n
    IMAGEM VASCULAR<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
    DISCO-CT, 202110<\/sup><\/td>\nDieta\/estilo de vida intensivo + OMT x OMT isoladamente<\/td>\nDoen\u00e7a arterial coronariana n\u00e3o obstrutiva; ~67 semanas<\/td>\nPAV +1,0 vs. +1,1 pontos percentuais (P = 0,851) \u2014 hip\u00f3tese nula quanto \u00e0 carga total<\/td>\nA largura da faixa n\u00e3o calcificada apresentou maior redu\u00e7\u00e3o com a dieta (P nominal = 0,045); o di\u00e2metro m\u00e1ximo do l\u00famen diminuiu<\/td>\n<\/tr>\n
    CORDIOPREV car\u00f3tida48<\/sup><\/td>\nDieta mediterr\u00e2nea x dieta com baixo teor de gordura<\/td>\n939 participantes do CHD; 5 e 7 anos<\/td>\nForam relatadas altera\u00e7\u00f5es favor\u00e1veis na espessura da parede intimal (IMT) dentro de cada bra\u00e7o do estudo e menor altura da placa<\/td>\nVaria\u00e7\u00e3o dentro do mesmo bra\u00e7o; a interpreta\u00e7\u00e3o deve seguir a corre\u00e7\u00e3o publicada, de modo que estimativas num\u00e9ricas n\u00e3o s\u00e3o utilizadas nesta revis\u00e3o<\/td>\n<\/tr>\n
    PREDIMED-Navarra46<\/sup><\/td>\nDieta mediterr\u00e2nea versus grupo de controle<\/td>\n187 participantes; 1 ano<\/td>\nCompara\u00e7\u00e3o geral do IMT: nula<\/td>\nRegress\u00e3o restrita a um subgrupo de IMT na linha de base<\/td>\n<\/tr>\n
    DIRECT-Car\u00f3tida, 201049<\/sup><\/td>\nDieta com baixo teor de gordura x dieta mediterr\u00e2nea x dieta com baixo teor de carboidratos<\/td>\nAdultos com sobrepeso\/obesidade; 2 anos<\/td>\nVolume da parede: \u221258,1 mm\u00b3 (\u22485%) no total; n\u00e3o houve diferen\u00e7a entre as dietas<\/td>\nA redu\u00e7\u00e3o da press\u00e3o arterial se correlacionou com a regress\u00e3o<\/td>\n<\/tr>\n
    L\u00cdPIDOS E FATORES DE RISCO<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
    Alimenta\u00e7\u00e3o controlada com dieta \u00e0 base de alimentos vegetais (WFPB) em HeFH, 202664<\/sup><\/td>\nDieta \u00e0 base de alimentos de origem vegetal (WFPB) versus dieta americana padr\u00e3o, estudo cruzado<\/td>\n50 adultos com HeFH confirmada geneticamente, ap\u00f3s a suspens\u00e3o da medica\u00e7\u00e3o hipolipemiante conforme o protocolo; 4 semanas cada<\/td>\nLDL-C \u221217,91 TP9T (IC 95% de \u221221,7 a \u221214,3); ApoB >141 TP9T (estimativa relativa exata n\u00e3o relatada)<\/td>\nQuatro semanas; nenhum efeito sobre a PCR; as respostas individuais variaram amplamente<\/td>\n<\/tr>\n
    Meta-an\u00e1lise sobre vegetarianismo\/veganismo, 202311<\/sup><\/td>\nVegetariano ou vegano x on\u00edvoro<\/td>\n30 ensaios cl\u00ednicos randomizados (RCTs), cerca de 2.400 participantes<\/td>\nLDL-C \u22120,30 mmol\/L (\u2248 \u221211,6 mg\/dL); ApoB \u221212,92 mg\/dL<\/td>\nApoB com base em apenas seis ensaios cl\u00ednicos, alta heterogeneidade<\/td>\n<\/tr>\n
    Dieta do portf\u00f3lio, 200365<\/sup><\/td>\nCard\u00e1pio alimentar x lovastatina x grupo de controle<\/td>\nAdultos com hiperlipidemia; 1 m\u00eas<\/td>\nRedu\u00e7\u00e3o do LDL-C e da PCR pr\u00f3xima aos n\u00edveis observados com o uso de estatinas<\/td>\nUm m\u00eas; n\u00e3o fatorial<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    CAD, doen\u00e7a arterial coronariana; CHD, doen\u00e7a card\u00edaca coronariana; CRP, prote\u00edna C reativa; EVOO, azeite de oliva extravirgem; HeFH, hipercolesterolemia familiar heterozig\u00f3tica; IMT, espessura \u00edntima-m\u00e9dia; OMT, terapia m\u00e9dica ideal; PAV, porcentagem do volume de ateroma.<\/p>\n

    3.7 O que significa \u201c\u00e0 base de vegetais\u201d e em que medida isso realmente reduz a ApoB<\/h3>\n

    H\u00e1 duas corre\u00e7\u00f5es a serem feitas aqui, e ambas alteram a forma como o restante desta literatura deve ser lido.<\/p>\n

    O r\u00f3tulo abrange mais de um tipo de dieta.<\/strong> Um \u00fanico termo \u00e9 rotineiramente aplicado a interven\u00e7\u00f5es que diferem entre si mais do que algumas delas diferem da dieta mediterr\u00e2nea. O estudo de alimenta\u00e7\u00e3o controlada de 2026 sobre hipercolesterolemia familiar descreveu sua interven\u00e7\u00e3o como baseada em alimentos integrais de origem vegetal; tratava-se de uma dieta predominantemente vegetal, e n\u00e3o vegana ou isenta de \u00f3leos, o que leva a 35% de energia proveniente da gordura<\/strong>, cozinhar com \u00f3leo de canola<\/strong>, incluindo carne vermelha uma vez por semana<\/strong>, e tendo dois dias totalmente sem carne<\/strong>.64<\/sup> Essa descri\u00e7\u00e3o \u00e9 defens\u00e1vel \u2014 o termo n\u00e3o \u00e9 universalmente definido como vegano ou sem \u00f3leo \u2014, mas n\u00e3o \u00e9 intercambi\u00e1vel com um uso mais restrito. Um protocolo do tipo Esselstyn sem \u00f3leo e essa dieta n\u00e3o s\u00e3o a mesma interven\u00e7\u00e3o, e os resultados de um n\u00e3o podem ser transferidos para o outro. A Tabela 7 distingue seis padr\u00f5es; nos casos em que a interven\u00e7\u00e3o real de um estudo diverge do r\u00f3tulo utilizado, esta revis\u00e3o descreve a interven\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    O efeito lip\u00eddico \u00e9 menor do que se costuma afirmar.<\/strong> A an\u00e1lise conjunta de 30 ensaios cl\u00ednicos randomizados com dietas vegetarianas e veganas indica uma redu\u00e7\u00e3o do LDL-C de 0,30 mmol\/L \u2014 cerca de 11,6 mg\/dL, ou aproximadamente 10% \u2014 e uma redu\u00e7\u00e3o da ApoB de 12,92 mg\/dL (IC 95% de \u221222,63 a \u22123,20), sendo que o valor da ApoB se baseia em apenas seis ensaios cl\u00ednicos com heterogeneidade substancial.11<\/sup> O desenho da alimenta\u00e7\u00e3o totalmente controlada fornece uma estimativa robusta da efic\u00e1cia dessa prescri\u00e7\u00e3o espec\u00edfica, com predomin\u00e2ncia de alimentos vegetais, em adultos com hipercolesterolemia familiar heterozig\u00f3tica, estudados ap\u00f3s a suspens\u00e3o, conforme o protocolo, da medica\u00e7\u00e3o hipolipemiante. Ela n\u00e3o estima o efeito incremental entre pacientes mais idosos e de alto risco que continuam a terapia combinada hipolipemiante atual, nem define o efeito m\u00e1ximo alcan\u00e7\u00e1vel com padr\u00f5es mais rigorosos. A interven\u00e7\u00e3o reduziu o LDL-C em 1,28 mmol\/L (IC 95% de 95%: \u22121,55 a \u22121,02; P < 0,0001)<\/strong>, uma redu\u00e7\u00e3o relativa de 17,91 TP9T (intervalo de confian\u00e7a de 95% de \u221221,71 TP9T a \u221214,31 TP9T)<\/strong>, com colesterol total, colesterol n\u00e3o-HDL e ApoB, cada uma caindo mais de 14%<\/strong>; os pesquisadores descrevem a redu\u00e7\u00e3o da ApoB como 15%<\/strong> em sua discuss\u00e3o, mas a publica\u00e7\u00e3o n\u00e3o relata um efeito relativo exato da ApoB com um intervalo de confian\u00e7a no mesmo formato utilizado para o LDL-C.64<\/sup> Os triglicer\u00eddeos diminu\u00edram em quase 10%, e a Lp(a) n\u00e3o sofreu altera\u00e7\u00f5es. H\u00e1 dois resultados que devem ser mencionados a esse respeito: O HDL-C e a ApoA1 tamb\u00e9m apresentaram queda, de 8,5% e 7,4%, respectivamente<\/strong>, e o risco cardiovascular estimado para 10 anos foi de 11,91 TP9T a menos (intervalo de confian\u00e7a de 951 TP9T: de \u221219,41 TP9T a \u22123,61 TP9T; P = 0,007)<\/strong>.64<\/sup><\/p>\n

    Uma compara\u00e7\u00e3o randomizada direta refor\u00e7a ambos os argumentos.<\/strong> Barnard e colegas distribu\u00edram aleatoriamente 62 adultos com sobrepeso entre uma dieta vegana com baixo teor de gordura e uma dieta mediterr\u00e2nea, seguindo o protocolo PREDIMED por 16 semanas cada, em um estudo cruzado.54<\/sup> Entre os participantes que n\u00e3o tiveram altera\u00e7\u00f5es na medica\u00e7\u00e3o, os n\u00edveis de colesterol total e de LDL diminu\u00edram 18,7 e 15,3 mg\/dL na dieta vegana, sem altera\u00e7\u00e3o significativa na dieta mediterr\u00e2nea<\/strong> (efeito do tratamento sobre o LDL-C: \u221214,8 mg\/dL; IC 95%: \u221223,5 a \u22126,2; P = 0,001). O peso corporal, a massa gorda, a gordura visceral e a sensibilidade \u00e0 insulina tamb\u00e9m apresentaram maior melhora com a dieta vegana. A press\u00e3o arterial apresentou um comportamento oposto: a press\u00e3o sist\u00f3lica diminuiu 9,3 mmHg com a dieta mediterr\u00e2nea, contra 3,4 mmHg com a dieta vegana (efeito do tratamento de +5,9 mmHg; P = 0,02).54<\/sup><\/p>\n

    Neste estudo cruzado de 16 semanas, a fase vegana com baixo teor de gordura resultou na maior redu\u00e7\u00e3o do LDL-C, enquanto a fase mediterr\u00e2nea resultou na maior redu\u00e7\u00e3o da press\u00e3o arterial sist\u00f3lica.54<\/sup> A ApoB n\u00e3o foi medida e os eventos cardiovasculares n\u00e3o foram avaliados. Essas diferen\u00e7as podem refletir as composi\u00e7\u00f5es alimentares e nutricionais distintas das duas interven\u00e7\u00f5es, mas o estudo n\u00e3o foi projetado para isolar os componentes respons\u00e1veis.<\/p>\n

    Isso tamb\u00e9m gera uma tens\u00e3o que vale a pena destacar diretamente, pois est\u00e1 relacionada \u00e0 quest\u00e3o central desta resenha. A hierarquia das evid\u00eancias de desfechos concretos n\u00e3o reflete os efeitos sobre o LDL-C observados neste breve estudo cruzado.<\/strong> As dietas mediterr\u00e2neas contam com os estudos PREDIMED, CORDIOPREV e Lyon \u2014 ensaios randomizados que demonstraram redu\u00e7\u00e3o de eventos graves \u2014, enquanto nenhum ensaio cl\u00ednico conclu\u00eddo, eleg\u00edvel e com poder estat\u00edstico adequado sobre resultados cardiovasculares de um padr\u00e3o alimentar predominantemente vegetal bem caracterizado foi identificado at\u00e9 31 de julho de 2026, de acordo com os crit\u00e9rios de pesquisa estabelecidos. Essa discord\u00e2ncia n\u00e3o pode ser interpretada como uma hierarquia biol\u00f3gica, pois os dois padr\u00f5es nunca foram comparados em um ensaio cl\u00ednico com poder estat\u00edstico adequado sobre resultados cardiovasculares \u2014 a aus\u00eancia de tais evid\u00eancias reflete a falta de um ensaio cl\u00ednico eleg\u00edvel e conclu\u00eddo, e n\u00e3o \u00e9 ind\u00edcio de resultados inferiores. Essa discrep\u00e2ncia pode refletir a distribui\u00e7\u00e3o do investimento em pesquisa, o desenho dos ensaios, a ades\u00e3o, a sele\u00e7\u00e3o do comparador ou diferen\u00e7as biol\u00f3gicas genu\u00ednas entre os padr\u00f5es alimentares; os dados existentes n\u00e3o permitem classificar essas explica\u00e7\u00f5es. Frequentemente, s\u00e3o apresentadas duas interpreta\u00e7\u00f5es: ou a literatura sobre desfechos reflete o investimento em pesquisa, e n\u00e3o a biologia \u2014 caso em que um estudo de desfechos com predomin\u00e2ncia de alimentos vegetais e poder estat\u00edstico adequado \u00e9 o que falta; ou vias n\u00e3o representadas pela diferen\u00e7a relatada no LDL-C em jejum \u2014 entre elas a press\u00e3o arterial, dada a diferen\u00e7a de 5,9 mmHg acima e as evid\u00eancias de estudos randomizados na se\u00e7\u00e3o 4.6 \u2014 contribuem significativamente para a redu\u00e7\u00e3o de eventos alcan\u00e7ada pelos ensaios do tipo mediterr\u00e2neo. O ensaio de Barnard fornece um exemplo plaus\u00edvel de efeitos diferenciais das vias \u2014 maior redu\u00e7\u00e3o do LDL-C com uma interven\u00e7\u00e3o, maior redu\u00e7\u00e3o da press\u00e3o arterial sist\u00f3lica com a outra \u2014, mas n\u00e3o identifica o mecanismo respons\u00e1vel pelos benef\u00edcios dos ensaios de resultados do tipo mediterr\u00e2neo.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 7.<\/strong> Redu\u00e7\u00e3o do LDL-C relatada, dividida por tipo de evid\u00eancia. Painel A<\/strong> cont\u00e9m estimativas de ensaios alimentares espec\u00edficos, cada um identificado com seu estimando, dura\u00e7\u00e3o e grau de controle da alimenta\u00e7\u00e3o; a barra \u201cLifestyle Heart\u201d \u00e9 uma dentro do bra\u00e7o<\/strong> \u00e9 resultado de um programa de estilo de vida com v\u00e1rios componentes e est\u00e1 identificado como tal. Painel B<\/strong> possui propriedades farmacol\u00f3gicas expectativas da turma<\/strong>, e n\u00e3o estimativas de ensaios cl\u00ednicos, com o denominador indicado para a terapia adjuvante. Os dois pain\u00e9is n\u00e3o se baseiam em evid\u00eancias comuns e n\u00e3o devem ser interpretados como uma compara\u00e7\u00e3o direta. A figura mostra Apenas LDL-C<\/strong> e n\u00e3o consegue abordar a quest\u00e3o principal desta revis\u00e3o sobre a ApoB; a redu\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica da ApoB \u00e9, em geral, proporcionalmente menor do que a redu\u00e7\u00e3o do LDL-C observada.<\/p>\n

    A afirma\u00e7\u00e3o de que dietas predominantemente vegetais reduzem o LDL-C em 20\u201335% e, normalmente, levam os pacientes a n\u00edveis de 70\u201390 mg\/dL n\u00e3o deve ser apresentada como o efeito t\u00edpico de interven\u00e7\u00f5es vegetarianas ou veganas, embora programas intensivos supervisionados e subgrupos com n\u00edveis basais elevados possam atingir esse resultado. As porcentagens variam; os valores absolutos, n\u00e3o. Uma redu\u00e7\u00e3o de 15% a partir de 150 mg\/dL resulta em cerca de 128, enquanto a mesma redu\u00e7\u00e3o de 15% a partir de 250 resulta em 213 \u2014 a resposta \u00e9 proporcional, portanto, o ponto de partida de cada pessoa determina em grande parte o resultado final. A varia\u00e7\u00e3o individual agrava isso: no estudo de alimenta\u00e7\u00e3o controlada, cinco participantes reduziram seu LDL-C em 30% ou mais, enquanto cinco viram seu erguer<\/strong> na dieta \u00e0 base de vegetais, e apenas dois desses cinco tamb\u00e9m apresentavam n\u00edveis mais elevados de ApoB.64<\/sup> Por outro lado, dois participantes come\u00e7aram a tomar medicamentos com poss\u00edveis efeitos sobre os lip\u00eddios durante o estudo<\/strong> \u2014 isotretino\u00edna em um e metilfenidato no outro \u2014 e ambos foram exclu\u00eddos do conjunto de dados \u201cpor protocolo\u201d (an\u00e1lise prim\u00e1ria: n = 50; por protocolo: n = 48).64<\/sup><\/p>\n

    3.7.1 Exposi\u00e7\u00e3o ao longo da vida versus interven\u00e7\u00e3o na idade adulta<\/h4>\n

    Esses efeitos modestos das interven\u00e7\u00f5es contrastam de forma inc\u00f4moda com os dados populacionais, e as evid\u00eancias populacionais mais s\u00f3lidas n\u00e3o s\u00e3o de natureza ecol\u00f3gica. As coortes de migrantes mant\u00eam um perfil gen\u00e9tico aproximadamente constante, enquanto a alimenta\u00e7\u00e3o e o ambiente se alteram<\/strong>, o que reduz a interfer\u00eancia gen\u00e9tica, embora n\u00e3o elimine a sele\u00e7\u00e3o de migrantes, a exposi\u00e7\u00e3o no in\u00edcio da vida ou as muitas mudan\u00e7as ambientais concomitantes que acompanham a migra\u00e7\u00e3o. O estudo Ni-Hon-San analisou 11.900 homens de ascend\u00eancia japonesa com idades entre 45 e 69 anos que viviam no Jap\u00e3o, no Hava\u00ed e na Calif\u00f3rnia, utilizando m\u00e9todos compar\u00e1veis. A preval\u00eancia ajustada por idade de doen\u00e7a card\u00edaca coronariana comprovada por ECG<\/strong> era 5,3, 5,2 e 10,8 por 1.000<\/strong> respectivamente; para casos confirmados e casos suspeitos, 25,4, 34,7 e 44,6.66<\/sup> O gradiente acompanhou um aumento paralelo, do Jap\u00e3o \u00e0 Calif\u00f3rnia, no colesterol s\u00e9rico e na ingest\u00e3o de gordura saturada na alimenta\u00e7\u00e3o. Ancestralidade amplamente compartilhada, ambientes e dietas substancialmente diferentes e um gradiente de doen\u00e7a de aproximadamente duas a tr\u00eas vezes maior.<\/p>\n

    Os dados ecol\u00f3gicos apontam na mesma dire\u00e7\u00e3o, embora com uma infer\u00eancia menos s\u00f3lida. No estudo China\u2013Cornell\u2013Oxford, realizado em 65 condados, o colesterol total s\u00e9rico m\u00e9dio foi de 127 mg\/dL, contra 203 mg\/dL em adultos dos EUA, com a mortalidade coronariana sendo substancialmente mais elevada nos Estados Unidos.67,68<\/sup> A correla\u00e7\u00e3o em n\u00edvel de condado n\u00e3o permite demonstrar que os indiv\u00edduos com colesterol baixo foram aqueles que evitaram a morte por doen\u00e7a coronariana, e a emiss\u00e3o de atestados de \u00f3bito na China rural entre 1983 e 1984 difere da pr\u00e1tica contempor\u00e2nea nos Estados Unidos. Os dados intra-populacionais s\u00e3o mais conclusivos: uma modelagem realizada em Pequim entre 1984 e 1999 constatou que a mortalidade coronariana ajustada por idade aumentou aproximadamente 50% nos homens e 27% nas mulheres \u00e0 medida que a dieta se ocidentalizou, sendo grande parte desse aumento atribu\u00edda ao aumento do colesterol total.69<\/sup><\/p>\n

    O que tudo isso p\u00f5e em evid\u00eancia \u00e9 o construto de exposi\u00e7\u00e3o<\/strong>, e \u00e9 por isso que os dados populacionais e os de ensaios cl\u00ednicos parecem n\u00e3o coincidir. Uma m\u00e9dia populacional de 127 mg\/dL reflete d\u00e9cadas de baixa exposi\u00e7\u00e3o, com in\u00edcio na inf\u00e2ncia; as redu\u00e7\u00f5es 10\u201318% descritas acima refletem semanas ou meses de interven\u00e7\u00e3o em adultos de meia-idade que j\u00e1 apresentam placa. Essas n\u00e3o s\u00e3o as mesmas quantidades, e a explica\u00e7\u00e3o a seguir \u00e9 uma s\u00edntese conceitual, e n\u00e3o uma decomposi\u00e7\u00e3o baseada em medi\u00e7\u00f5es. Confundir os dois conceitos explica grande parte da discrep\u00e2ncia entre o que os dados populacionais sugerem que a dieta pode alcan\u00e7ar e o que os ensaios alimentares apresentam, e isso converge com a constata\u00e7\u00e3o dos macacos vervet de que a preven\u00e7\u00e3o \u00e9 mais vi\u00e1vel do que a revers\u00e3o70<\/sup> e com a l\u00f3gica da exposi\u00e7\u00e3o cumulativa que sustenta a argumenta\u00e7\u00e3o causal em favor da pr\u00f3pria ApoB.14<\/sup><\/p>\n

    Tabela 7.<\/strong> Seis padr\u00f5es distintos que costumam ser confundidos sob o r\u00f3tulo de \u201c\u00e0 base de vegetais\u201d.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Padr\u00e3o<\/strong><\/td>\nCaracter\u00edsticas distintivas<\/strong><\/td>\nEvid\u00eancias representativas<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    Alimenta\u00e7\u00e3o saud\u00e1vel com predomin\u00e2ncia de alimentos vegetais<\/td>\n\u00canfase em alimentos integrais de origem vegetal; alimentos de origem animal reduzidos, mas n\u00e3o exclu\u00eddos; gordura frequentemente representando 30\u201335% da energia; \u00f3leos permitidos<\/td>\nO estudo de alimenta\u00e7\u00e3o controlada HeFH de 2026 (LDL-C \u221217,9%, ApoB >14%)64<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Mediterr\u00e2neo<\/td>\nAlto consumo de azeite extravirgem, nozes, sementes, gr\u00e3os integrais, leguminosas, vegetais e frutas; consumo moderado de peixe e aves; normalmente, 35\u201345% de energia proveniente de gordura<\/td>\nEstudos cl\u00ednicos PREDIMED e CORDIOPREV com desfechos concretos e subestudos de imagem carot\u00eddea2,3,48<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Lacto-ovo vegetariano<\/td>\nExcluindo carne e peixe; mantendo latic\u00ednios e ovos, de modo que a ingest\u00e3o de gordura saturada e colesterol alimentar depende da escolha dos alimentos<\/td>\nInclu\u00eddos na an\u00e1lise combinada de 30 ensaios cl\u00ednicos11,71<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Vegano<\/td>\nTodos os alimentos de origem animal foram exclu\u00eddos; o uso de \u00f3leo e o teor total de gordura variam substancialmente de acordo com a interven\u00e7\u00e3o<\/td>\nInclu\u00eddos em an\u00e1lises agrupadas e ensaios cruzados11,54<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Vegetariana com teor de gordura muito baixo (Ornish)<\/td>\nVegetariana; ~10% de energia proveniente da gordura. S\u00e3o permitidos, em quantidade limitada, latic\u00ednios desnatados e claras de ovo \u2014 n\u00e3o \u00e9 uma dieta totalmente livre de produtos de origem animal<\/td>\nLifestyle Heart Trial8,53<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Dieta \u00e0 base de vegetais, sem \u00f3leo (Esselstyn)<\/td>\nNa sua forma estrita, exclui alimentos de origem animal e \u00f3leos adicionados; <10% de energia proveniente de gordura<\/td>\nCoorte da Cleveland Clinic, em combina\u00e7\u00e3o com medicamentos hipolipemiantes9,61<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    3.8 N\u00edvel 3 \u2014 evid\u00eancias em animais e experimentais a favor da hip\u00f3tese da geometria<\/h3>\n

    Armstrong, Warner e Connor demonstraram, em 1970, que a ateromatose coronariana induzida em macacos rhesus regrediu assim que a dieta aterog\u00eanica foi suspensa.26<\/sup> Essa foi a primeira demonstra\u00e7\u00e3o de que a doen\u00e7a coronariana estabelecida \u00e9 um estado din\u00e2mico, e n\u00e3o um processo irrevers\u00edvel; estudos posteriores identificaram quais mudan\u00e7as ocorrem durante a regress\u00e3o: os lip\u00eddios arteriais s\u00e3o eliminados, os n\u00facleos necr\u00f3ticos encolhem e o col\u00e1geno e a elastina residuais se condensam, formando uma les\u00e3o mais firme e menos ativa \u2014 mesmo nos casos em que a parede permanece espessada.72\u201374<\/sup><\/p>\n

    Esses modelos iniciais n\u00e3o conseguem distinguir um mecanismo alimentar de outro, e vale a pena esclarecer o motivo. As dietas de regress\u00e3o eram isentas de colesterol, e o colesterol s\u00e9rico caiu drasticamente, passando de picos hipercolesterol\u00eamicos para n\u00edveis basais.26,72<\/sup> Quando a exposi\u00e7\u00e3o em teste diminui tanto assim, tudo a jusante dela tamb\u00e9m diminui, e nenhuma compara\u00e7\u00e3o dentro do experimento pode indicar a qual mecanismo correspondeu cada parte da melhora. O que esses estudos oferecem \u00e9 uma vis\u00e3o do que ocorre na parede do vaso sangu\u00edneo depois<\/em> o lip\u00eddeo desapareceu \u2014 e \u00e9 a\u00ed que o quadro se torna realmente surpreendente.<\/p>\n

    3.8.1 Dois compartimentos e por que apenas um deles \u00e9 esvaziado<\/h4>\n

    Uma les\u00e3o n\u00e3o \u00e9 constitu\u00edda por uma \u00fanica subst\u00e2ncia, e os estudos com primatas tornam essa distin\u00e7\u00e3o mais concreta de uma forma que as t\u00e9cnicas de imagem em humanos n\u00e3o conseguem. O compartimento rico em lip\u00eddios \u2014 c\u00e9lulas espumosas, lip\u00eddios extracelulares, n\u00facleo necr\u00f3tico \u2014 \u00e9 metabolicamente ativo e pode ser eliminado com relativa rapidez. Os compartimentos fibrosos e calcificados s\u00e3o estruturais, demoram a se remodelar e, no caso de calcifica\u00e7\u00e3o densa, s\u00e3o em grande parte fixos.72\u201375<\/sup><\/p>\n

    Quando a hipercolesterolemia grave induzida pela dieta foi revertida em primatas, os dois compartimentos apresentaram comportamentos diferentes. Os \u00e9steres de colesterol e os lip\u00eddios das c\u00e9lulas espumosas foram eliminados, os res\u00edduos do n\u00facleo necr\u00f3tico se dissiparam e as les\u00f5es tornaram-se mais planas e com baixo teor de lip\u00eddios, enquanto os componentes fibrosos e calcificados persistiram.72,74<\/sup><\/p>\n

    A an\u00e1lise f\u00edsico-qu\u00edmica mais detalhada complica esse quadro de uma forma que vale a pena destacar, em vez de ignorar. Small e seus colegas acompanharam as les\u00f5es em macacos cynomolgus ao longo de 30 meses de indu\u00e7\u00e3o e 12 meses de regress\u00e3o.75<\/sup> Ao longo dos primeiros seis meses de regress\u00e3o, o n\u00famero de c\u00e9lulas espumosas e o teor de \u00e9steres de colesterol diminu\u00edram conforme o esperado \u2014 mas a necrose persistiu, o relativo<\/em> A propor\u00e7\u00e3o de colesterol livre aumentou, e formou-se um grande n\u00famero de cristais de monohidrato de colesterol. A pr\u00f3pria interpreta\u00e7\u00e3o dos autores \u00e9 cautelosa: redu\u00e7\u00f5es r\u00e1pidas e significativas do colesterol s\u00e9rico podem precipitar cristais de colesterol e produzir um agravamento aparente<\/strong> da apar\u00eancia da les\u00e3o no curto prazo. Somente com uma regress\u00e3o mais prolongada \u00e9 que a composi\u00e7\u00e3o lip\u00eddica voltou ao normal, os cristais se dissolveram parcialmente e a \u00edntima acabou apresentando melhora, embora continuasse com cicatrizes.75<\/sup><\/p>\n

    Isso traz duas implica\u00e7\u00f5es. A regress\u00e3o tem um evolu\u00e7\u00e3o ao longo do tempo<\/strong>, e um intervalo inicial pode apresentar um quadro histol\u00f3gico mais grave do que o ponto de partida, mesmo que o processo esteja evoluindo na dire\u00e7\u00e3o correta \u2014 um ponto a ser levado em considera\u00e7\u00e3o em qualquer estudo de imagem de curta dura\u00e7\u00e3o.75<\/sup> E o resultado final n\u00e3o \u00e9 a restaura\u00e7\u00e3o: a \u00edntima permanece com cicatrizes, o que corresponde ao compartimento fibrocalc\u00edfico que persiste exatamente como prev\u00ea o modelo de dois compartimentos.<\/p>\n

    Duas caracter\u00edsticas desses experimentos respondem a obje\u00e7\u00f5es que, de outra forma, esta revis\u00e3o teria de deixar em aberto. Primeiro, os animais foram levados a n\u00edveis de colesterol s\u00e9rico de aproximadamente 400\u2013700 mg\/dL durante meses e desenvolveram les\u00f5es genuinamente avan\u00e7adas que compartilhavam caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas importantes com a aterosclerose humana \u2014 n\u00facleos necr\u00f3ticos, capas fibrosas e calcifica\u00e7\u00e3o \u2014 e n\u00e3o estrias gordurosas. A conclus\u00e3o, portanto, n\u00e3o \u00e9 a fraca de que as les\u00f5es iniciais regredem, mas a mais s\u00f3lida de que o compartimento lip\u00eddico das les\u00f5es avan\u00e7adas \u00e9 mobiliz\u00e1vel<\/strong> assim que a carga de part\u00edculas se normalizar. Em segundo lugar, a regress\u00e3o ocorreu n\u00e3o apenas em redu\u00e7\u00f5es extremas, mas tamb\u00e9m ap\u00f3s o colesterol ter sido reduzido a um intervalo numericamente alcan\u00e7\u00e1vel em seres humanos \u2014 pr\u00f3ximo a 200 mg\/dL, embora o colesterol total equivalente n\u00e3o determine uma exposi\u00e7\u00e3o equivalente \u00e0s part\u00edculas de ApoB entre esp\u00e9cies \u2014, o que responde \u00e0 obje\u00e7\u00e3o de que a regress\u00e3o em primatas exigia uma redu\u00e7\u00e3o lip\u00eddica n\u00e3o fisiol\u00f3gica.26,72<\/sup><\/p>\n

    Isso tamb\u00e9m redefine o que \u00e9 considerado sucesso. A remo\u00e7\u00e3o do compartimento lip\u00eddico e o espessamento da camada externa s\u00e3o consistentes com uma mudan\u00e7a em dire\u00e7\u00e3o a um fen\u00f3tipo de les\u00e3o mais est\u00e1vel, sem necessariamente reduzir o volume total da placa, pois a estrutura fibrocalcificada permanece. Um estudo que medisse apenas o volume registraria isso como fracasso. Trata-se do mesmo problema de medi\u00e7\u00e3o que ocorre com o l\u00famen, apenas uma camada mais profunda.<\/p>\n

    3.8.2 Uma art\u00e9ria que cresceu, em vez de uma placa que encolheu<\/h4>\n

    O estudo mais relevante para esta revis\u00e3o \u00e9 o de Williams, Anthony, Honor\u00e9, Clarkson e colegas, que estudaram 88 macacos-cynomolgus em p\u00f3s-menopausa cir\u00fargica.5<\/sup> Todos os animais foram submetidos a uma dieta aterog\u00eanica por 24 meses. Alguns foram ent\u00e3o submetidos diretamente \u00e0 necropsia, estabelecendo a linha de base; os demais passaram 30 meses em tratamento hipolipemiante, com ou sem terapia hormonal.<\/p>\n

    O desenho do estudo merece uma descri\u00e7\u00e3o completa, pois determina o que o resultado pode comprovar. Ap\u00f3s 24 meses com a dieta aterog\u00eanica, os 88 animais foram distribu\u00eddos em quatro grupos<\/strong>: o grupo 1 (n = 20) foi submetido diretamente \u00e0 necropsia inicial; o grupo 2 (n = 25) recebeu apenas a dieta hipolipemiante; o grupo 3 (n = 22) recebeu dieta hipolipemiante associada a estr\u00f3genos equinos conjugados; e o grupo 4 (n = 21) recebeu dieta hipolipemiante associada a estr\u00f3genos equinos conjugados e acetato de medroxiprogesterona. O tratamento durou 30 meses.5<\/sup> A dieta hipolipemiante reduziu a propor\u00e7\u00e3o de calorias provenientes da gordura de 44,2% para 31,0%, a de gordura saturada de 19,5% para 7,6% e a de colesterol de 0,44 para 0,05 mg\/cal; o colesterol plasm\u00e1tico total caiu de aproximadamente 16\u201317 mmol\/L para cerca de 4 mmol\/L.5<\/sup><\/p>\n

    N\u00e3o foi detectada nenhuma diferen\u00e7a estatisticamente significativa na \u00e1rea m\u00e9dia da placa<\/strong> entre o grupo de refer\u00eancia-necropsia e os grupos examinados ap\u00f3s o tratamento hipolipemiante (\u00e1rea m\u00e9dia da placa coronariana de 0,317 \u00b1 0,042 mm\u00b2 no grupo 1 contra 0,252 \u00b1 0,039, 0,318 \u00b1 0,040 e 0,314 \u00b1 0,041 mm\u00b2 nos grupos 2 a 4; P = 0,55).5<\/sup> Diante da aus\u00eancia de uma diferen\u00e7a estatisticamente significativa na \u00e1rea da placa entre os grupos, Ap\u00f3s o per\u00edodo de tratamento hipolipemiante, observaram-se \u00e1reas de se\u00e7\u00e3o transversal dos vasos e do l\u00famen substancialmente maiores do que no grupo separado de linha de base e necropsia \u2014 aproximadamente o dobro, na compara\u00e7\u00e3o das se\u00e7\u00f5es transversais (P < 0,05)<\/strong>, e a dilata\u00e7\u00e3o mediada pela acetilcolina melhorou em 22 \u00b1 4% (P = 0,01)<\/strong> enquanto as respostas \u00e0 nitroglicerina n\u00e3o se alteraram (P = 0,23) \u2014 o que indica que a altera\u00e7\u00e3o ocorreu na fun\u00e7\u00e3o endotelial, e n\u00e3o na capacidade do m\u00fasculo liso.5<\/sup><\/p>\n

    Um aspecto fundamental para a interpreta\u00e7\u00e3o, O tratamento hormonal n\u00e3o aumentou nenhum dos dois efeitos<\/strong>. O aumento foi observado em todos os grupos que receberam tratamento hipolipemiante e n\u00e3o foi potencializado pelo tratamento hormonal, o que corrobora a interpreta\u00e7\u00e3o dos pesquisadores de que tal aumento acompanhou a interven\u00e7\u00e3o hipolipemiante, e que a terapia de reposi\u00e7\u00e3o hormonal n\u00e3o afetou adicionalmente a reatividade vascular aos agonistas testados (P > 0,4).5<\/sup> O \u00fanico achado espec\u00edfico relacionado a horm\u00f4nios apontou para o sentido contr\u00e1rio: a adi\u00e7\u00e3o de acetato de medroxiprogesterona diminuiu o efeito ben\u00e9fico dos estrog\u00eanios conjugados sobre a reserva de fluxo coronariano (P = 0,03). Um experimento anterior realizado pelo mesmo laborat\u00f3rio havia demonstrado que o estrog\u00eanio, por si s\u00f3, pode modular as respostas \u00e0 acetilcolina em art\u00e9rias coron\u00e1rias ateroscler\u00f3ticas,76<\/sup> Portanto, a preocupa\u00e7\u00e3o era justificada \u2014 mas, neste estudo, as diferen\u00e7as geom\u00e9tricas e vasomotoras foram observadas durante a fase de redu\u00e7\u00e3o dos lip\u00eddios e n\u00e3o foram intensificadas pelo tratamento hormonal.<\/p>\n

    A imagem intuitiva da regress\u00e3o \u00e9 a de uma placa se dissolvendo e o canal se reabrindo atr\u00e1s dela. O que aconteceu aqui foi mais pr\u00f3ximo do contr\u00e1rio: a \u00e1rea da placa n\u00e3o apresentou diferen\u00e7a significativa entre os grupos, enquanto a art\u00e9ria estava substancialmente maior. Se uma faixa da estrada estiver obstru\u00edda por carros estacionados, a solu\u00e7\u00e3o n\u00e3o \u00e9 rebocar os carros \u2014 \u00e9 alargar a via at\u00e9 que o tr\u00e1fego volte a fluir. Um cl\u00ednico que medisse apenas o canal teria registrado uma melhora clara; um patologista que medisse apenas a les\u00e3o n\u00e3o teria registrado nenhuma. Ambos teriam feito relat\u00f3rios precisos.<\/p>\n

    Como esse experimento em particular tem maior peso no argumento do que qualquer outro nesta revis\u00e3o, vale a pena deixar bem claras quatro restri\u00e7\u00f5es \u00e0 sua interpreta\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    A remodela\u00e7\u00e3o ocorreu durante o tratamento hipolipemiante, e n\u00e3o em vez dele.<\/strong> A pr\u00f3pria interpreta\u00e7\u00e3o dos pesquisadores \u00e9 que a redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de lip\u00eddios permitido<\/em> a art\u00e9ria se remodele. Nenhum grupo paralelo recebeu exposi\u00e7\u00e3o correspondente a lipoprote\u00ednas em uma dieta diferente; portanto, o aumento n\u00e3o pode ser atribu\u00eddo \u00e0 redu\u00e7\u00e3o da exposi\u00e7\u00e3o \u00e0s part\u00edculas, \u00e0 composi\u00e7\u00e3o dos alimentos ou a alguma outra consequ\u00eancia metab\u00f3lica \u2014 mas apenas \u00e0 interven\u00e7\u00e3o como um todo.5<\/sup><\/p>\n

    \u201cN\u00e3o significativamente menor\u201d n\u00e3o \u00e9 a mesma coisa que \u201co mesmo\u201d.\u201d<\/strong> A compara\u00e7\u00e3o nunca foi concebida como um teste de equival\u00eancia e n\u00e3o contemplava margem de equival\u00eancia. N\u00e3o detectar uma diferen\u00e7a e demonstrar sua aus\u00eancia s\u00e3o conclus\u00f5es diferentes, e apenas a primeira foi comprovada. \u00c9 bem poss\u00edvel que parte da placa tenha sido reabsorvida abaixo do limite de detec\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    A compara\u00e7\u00e3o foi feita entre grupos, e n\u00e3o dentro das art\u00e9rias, e nenhum grupo n\u00e3o tratado foi inclu\u00eddo na an\u00e1lise.<\/strong> Um grupo de animais foi examinado no in\u00edcio do estudo e outro grupo, 30 meses depois. \u00c9 importante ressaltar que n\u00e3o foi mantido nenhum grupo contempor\u00e2neo ao longo desse intervalo sem<\/em> redu\u00e7\u00e3o dos lip\u00eddios; portanto, o tratamento, o tempo decorrido e o envelhecimento n\u00e3o podem ser separados. O experimento demonstra uma dissocia\u00e7\u00e3o entre a \u00e1rea da placa, a \u00e1rea do vaso, a \u00e1rea do l\u00famen e a fun\u00e7\u00e3o vasomotora ao longo de um per\u00edodo de redu\u00e7\u00e3o dos lip\u00eddios; ele n\u00e3o quantifica em que medida o aumento foi causado pelo tratamento. Esse continua sendo um desenho de estudo robusto em uma esp\u00e9cie cuja patologia coronariana se assemelha muito \u00e0 nossa, mas nenhuma les\u00e3o coronariana individual foi medida seriamente ao longo do intervalo de regress\u00e3o.<\/p>\n

    \u201cTamanho\u201d refere-se \u00e0 \u00e1rea da se\u00e7\u00e3o transversal, e n\u00e3o ao di\u00e2metro.<\/strong> Duplicar a \u00e1rea de um recipiente aproximadamente circular corresponde a um aumento de cerca de 41% no di\u00e2metro, e n\u00e3o de 100% \u2014 a \u00e1rea varia proporcionalmente ao quadrado do raio. Relatar esse resultado como uma duplica\u00e7\u00e3o do l\u00famen di\u00e2metro<\/em>, como \u00e0s vezes acontece com relatos secund\u00e1rios, exagera o valor em mais do que o dobro.<\/p>\n

    Para ser mais preciso: ap\u00f3s 30 meses de tratamento hipolipemiante, a \u00e1rea da art\u00e9ria coron\u00e1ria e a \u00e1rea da se\u00e7\u00e3o transversal do l\u00famen eram aproximadamente o dobro das observadas no grupo de refer\u00eancia, enquanto a \u00e1rea da placa n\u00e3o apresentou diferen\u00e7a significativa. Isso \u00e9 consistente com \u00e1reas dos vasos e do l\u00famen substancialmente maiores ap\u00f3s o per\u00edodo de tratamento hipolipemiante, sem uma diferen\u00e7a estatisticamente significativa na \u00e1rea da placa. Isso demonstra que a geometria arterial e o tamanho da placa podem apresentar varia\u00e7\u00f5es discordantes<\/strong> \u2014 que \u00e9 a conclus\u00e3o que vale a pena levar adiante \u2014 e n\u00e3o esclarece se o aumento foi causado pela redu\u00e7\u00e3o da exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB, pela composi\u00e7\u00e3o dos alimentos ou por ambos.<\/p>\n

    3.8.3 Normaliza\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o enquanto a estrutura regrediu apenas parcialmente \u2014 em um leito n\u00e3o coronariano<\/h4>\n

    Harrison, Armstrong, Freiman e Heistad constataram que o tratamento diet\u00e9tico da aterosclerose em primatas restaurou o relaxamento dependente do endot\u00e9lio a n\u00edveis praticamente normais, enquanto a \u00edntima permaneceu substancialmente espessada.6<\/sup> Os n\u00fameros s\u00e3o importantes, pois afirmar que \u201ca estrutura persiste\u201d seria um exagero. Foram estudados tr\u00eas grupos de macacos cynomolgus: alimenta\u00e7\u00e3o normal (n = 11), 18 meses de uma dieta com 0,7% de colesterol e 40% de gordura (n = 10) e, por fim, esses macacos submetidos \u00e0 dieta aterog\u00eanica seguida por 18 a 20 meses de volta \u00e0 ra\u00e7\u00e3o padr\u00e3o (n = 9). O colesterol plasm\u00e1tico passou de 96 \u00b1 6, 564 \u00b1 26 e \u2014 no grupo de regress\u00e3o \u2014 de 599 \u00b1 39 para 119 \u00b1 7 mg\/dL.6<\/sup><\/p>\n

    A estrutura melhorou substancialmente; simplesmente n\u00e3o se normalizou.<\/strong> A \u00e1rea da \u00edntima era inferior a 0,1 mm\u00b2 nos vasos normais, 1,8 \u00b1 0,3 mm\u00b2 ap\u00f3s a dieta aterog\u00eanica e 0,7 \u00b1 0,2 mm\u00b2 ap\u00f3s a regress\u00e3o alimentar<\/strong> \u2014 uma redu\u00e7\u00e3o de aproximadamente 60%, mas ainda muitas vezes superior ao normal, sem c\u00e9lulas espumosas nem c\u00e9lulas inflamat\u00f3rias e com col\u00e1geno proeminente.6<\/sup> Em rela\u00e7\u00e3o a essa les\u00e3o parcialmente regredida, o pico de relaxamento induzido pela acetilcolina passou de 72 \u00b1 8% nos vasos normais para 35 \u00b1 10% nos vasos ateroscler\u00f3ticos e voltou a 77 \u00b1 9%<\/strong> ap\u00f3s a regress\u00e3o, enquanto as respostas \u00e0 nitroglicerina foram id\u00eanticas nos tr\u00eas grupos (99, 99, 97%) \u2014 indicando que o defeito e sua repara\u00e7\u00e3o ocorreram no endot\u00e9lio, e n\u00e3o no m\u00fasculo liso.6<\/sup> Os pesquisadores utilizaram o termo \u201cregress\u00e3o funcional\u201d<\/strong> \u2014 uma denomina\u00e7\u00e3o descritiva pr\u00f3pria, em vez de um desfecho validado: melhora funcional da parede vascular que ocorre apesar de uma redu\u00e7\u00e3o apenas modesta na espessura da \u00edntima ou na apar\u00eancia macrosc\u00f3pica da les\u00e3o.<\/p>\n

    Portanto, a afirma\u00e7\u00e3o correta n\u00e3o \u00e9 que a estrutura permanecesse inalterada, mas que a fun\u00e7\u00e3o voltou ao normal, enquanto a estrutura n\u00e3o<\/strong>. O leito vascular \u00e9 importante nesse contexto e costuma ser esquecido nas cita\u00e7\u00f5es secund\u00e1rias: este foi um Estudo em c\u00e2mara de \u00f3rg\u00e3os dos an\u00e9is da art\u00e9ria il\u00edaca<\/strong>, na sequ\u00eancia de uma demonstra\u00e7\u00e3o anterior do mesmo grupo de que a aterosclerose prejudica o relaxamento mediado pela acetilcolina e pela trombina nas art\u00e9rias il\u00edacas de macacos cynomolgus.7<\/sup> N\u00e3o se trata de um experimento coron\u00e1rio.<\/p>\n

    A interpreta\u00e7\u00e3o defens\u00e1vel \u00e9, portanto, mais restrita do que aquela que costuma ser apresentada: a fun\u00e7\u00e3o endotelial da art\u00e9ria condutora pode se normalizar, enquanto o espessamento da \u00edntima, embora substancialmente reduzido, permanece bem acima do normal em um modelo de regress\u00e3o em primatas<\/strong>.6,7<\/sup> A extens\u00e3o a n\u00edvel da circula\u00e7\u00e3o coronariana \u00e9 plaus\u00edvel, mas indireta, e esta revis\u00e3o trata o achado como evid\u00eancia de biologia vascular, e n\u00e3o como confirma\u00e7\u00e3o coronariana. Uma interpreta\u00e7\u00e3o mais forte \u2014 de que a fun\u00e7\u00e3o se recupera de forma confi\u00e1vel primeiro<\/em>, em uma sequ\u00eancia fixa de duas etapas \u2014 exigiria medi\u00e7\u00f5es em s\u00e9rie em v\u00e1rios pontos durante a regress\u00e3o, o que n\u00e3o foi realizado nesses experimentos. E h\u00e1 uma explica\u00e7\u00e3o alternativa que mant\u00e9m tudo dentro do modelo convencional: a redu\u00e7\u00e3o da carga lip\u00eddica no endot\u00e9lio pode simplesmente restaurar a fun\u00e7\u00e3o mais rapidamente do que dissolve uma les\u00e3o. Isso tornaria a observa\u00e7\u00e3o uma quest\u00e3o de escalas de tempo diferentes dentro de um efeito mediado pela ApoB, em vez de uma evid\u00eancia de uma via separada.<\/p>\n

    3.8.4 Experimentos espec\u00edficos para nutrientes e os fatores de confus\u00e3o neles presentes<\/h4>\n

    Anthony, Clarkson, Bullock e Wagner alimentaram macacos-cynomolgus machos jovens com uma dieta moderadamente aterog\u00eanica, cujas prote\u00ednas provinham de uma das tr\u00eas fontes: case\u00edna e lactoalbumina, isolado de prote\u00edna de soja intacta com suas isoflavonas nativas (Soja+) ou prote\u00edna de soja da qual as isoflavonas haviam sido extra\u00eddas com \u00e1lcool (Soja\u2212).77<\/sup> Os animais alimentados com soja inteira apresentaram um desenvolvimento aproximado 90% menos<\/strong> aterosclerose coronariana do que o grupo da case\u00edna e cerca de 50% menos<\/strong> do que o grupo sem isoflavonas.77<\/sup> A compara\u00e7\u00e3o histol\u00f3gica coronariana baseou-se em um subconjunto de necropsias de 11 animais por grupo, e n\u00e3o na coorte completa de alimenta\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    A compara\u00e7\u00e3o entre Soy+ e Soy\u2212 parece, \u00e0 primeira vista, um isolamento puro das isoflavonas: a mesma estrutura proteica, um ingrediente removido, metade da prote\u00e7\u00e3o perdida. Essa interpreta\u00e7\u00e3o n\u00e3o se sustenta quando se analisam os dados lip\u00eddicos. Os animais que receberam soja intacta tamb\u00e9m apresentaram n\u00edveis significativamente mais baixos de colesterol total e de LDL+VLDL, al\u00e9m de n\u00edveis mais elevados de colesterol HDL, em compara\u00e7\u00e3o com os outros grupos.77<\/sup> Duas coisas mudaram entre os bra\u00e7os, n\u00e3o apenas uma. Um perfil comum de amino\u00e1cidos n\u00e3o garante a mesma exposi\u00e7\u00e3o \u00e0s part\u00edculas, e quando tanto o mecanismo candidato quanto o convencional se movem em sincronia, nenhum dos dois pode ser considerado respons\u00e1vel. Um experimento cruzado complementar torna a quest\u00e3o ainda mais complexa, em vez de resolv\u00ea-la. Vinte e sete indiv\u00edduos na fase peripuberal rhesus<\/strong> Os macacos receberam as mesmas duas dietas \u00e0 base de soja \u2014 com isoflavonas intactas ou extra\u00eddas com \u00e1lcool \u2014 por seis meses cada, com uma base proteica id\u00eantica, da qual foi removida uma classe de compostos.78<\/sup> O colesterol LDL + VLDL era de 30\u201340% inferior<\/strong> na dieta com isoflavonas intactas (P = 0,006 nos homens, P = 0,003 nas mulheres), por\u00e9m As diferen\u00e7as na apolipoprote\u00edna B n\u00e3o foram estatisticamente significativas<\/strong> (P = 0,09 nos homens, P = 0,07 nas mulheres), enquanto o peso molecular do LDL \u2014 um indicador do tamanho das part\u00edculas \u2014 diminuiu significativamente nas mulheres (P = 0,03).78<\/sup> O colesterol transportado por part\u00edcula, portanto, parece ter sofrido uma varia\u00e7\u00e3o maior do que o n\u00famero de part\u00edculas, o que constitui um efeito composicional do tipo analisado na se\u00e7\u00e3o 4.4, e n\u00e3o uma simples redu\u00e7\u00e3o na exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB. H\u00e1 duas ressalvas a serem consideradas: o estudo n\u00e3o foi planejado com poder estat\u00edstico suficiente para a ApoB, e seu desenho cruzado impediu explicitamente que os pesquisadores avaliassem a extens\u00e3o da aterosclerose coronariana.78<\/sup><\/p>\n

    A interpreta\u00e7\u00e3o mais plaus\u00edvel \u00e9 que a interven\u00e7\u00e3o com soja intacta esteve associada a menor aterosclerose coronariana do que a soja desengordurada, embora as diferen\u00e7as concomitantes nas lipoprote\u00ednas impe\u00e7am a atribui\u00e7\u00e3o desse efeito \u00e0s isoflavonas ou a um efeito direto na parede vascular, sem que tenha sido esclarecida a distin\u00e7\u00e3o entre efeitos vasculares mediados por lipoprote\u00ednas e efeitos diretos. Um estudo relacionado \u00e9 frequentemente citado por indicar a preserva\u00e7\u00e3o da vasorreatividade com a soja, mas essa cita\u00e7\u00e3o n\u00e3o se sustenta ap\u00f3s an\u00e1lise: em macacos ovariectomizados com aterosclerose A prote\u00edna de soja, por si s\u00f3, n\u00e3o teve efeito sobre a reatividade das art\u00e9rias coron\u00e1rias<\/strong>, e o aumento das respostas \u00e0 acetilcolina s\u00f3 ocorreu por meio de uma intera\u00e7\u00e3o com o estradiol.79<\/sup><\/p>\n

    Os experimentos sobre a qualidade da gordura seguem o mesmo padr\u00e3o. O contraste mais informativo \u00e9 gordura poliinsaturada versus gordura monoinsaturada<\/strong>, onde o LDL-C apresentou os valores mais pr\u00f3ximos entre os grupos; uma afirma\u00e7\u00e3o gen\u00e9rica de que todos os grupos de gorduras apresentavam n\u00edveis compar\u00e1veis de LDL-C n\u00e3o seria precisa. Em macacos-verdes-africanos, a \u00e1rea da \u00edntima coron\u00e1ria foi significativamente menor com a dieta rica em gorduras poliinsaturadas do que com a rica em gorduras saturadas, e o enriquecimento com gorduras monoinsaturadas n\u00e3o proporcionou prote\u00e7\u00e3o equivalente \u2014 uma diferen\u00e7a atribu\u00edda ao enriquecimento dos n\u00facleos das lipoprote\u00ednas com oleato de colesterol e \u00e0 secre\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica de \u00e9steres de colesterol, e n\u00e3o \u00e0 contagem de part\u00edculas.27,28<\/sup> A sugest\u00e3o \u00e9 que valores de colesterol aparentemente id\u00eanticos possam ocultar part\u00edculas de natureza diferente. Mas um n\u00edvel compar\u00e1vel de LDL-C n\u00e3o \u00e9 compar\u00e1vel ao de ApoB: ele n\u00e3o diz nada sobre o n\u00famero de part\u00edculas, a exposi\u00e7\u00e3o a part\u00edculas remanescentes, a exposi\u00e7\u00e3o cumulativa, o tempo de perman\u00eancia ou a reten\u00e7\u00e3o. Se os \u00e1cidos graxos alteram o grau de nocividade de uma determinada part\u00edcula, isso deve ser abordado no Que interage com a ApoB<\/strong> categoria \u2014 uma afirma\u00e7\u00e3o substantiva e verific\u00e1vel, e distinta da independ\u00eancia.<\/p>\n

    Um contraponto \u00fatil encerra esta se\u00e7\u00e3o. Macacos-vervet que passaram de uma dieta do tipo ocidental para uma dieta mais equilibrada apresentaram regress\u00e3o m\u00ednima das les\u00f5es avan\u00e7adas.70<\/sup> Nesse modelo, a mudan\u00e7a na alimenta\u00e7\u00e3o se mostrou mais eficaz na preven\u00e7\u00e3o de les\u00f5es do que na revers\u00e3o das j\u00e1 estabelecidas.<\/p>\n

    Tabela 8.<\/strong> Evid\u00eancias em primatas n\u00e3o humanos: distinguindo o que foi observado do que pode ser inferido.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Estudo<\/strong><\/td>\nModelo e design<\/strong><\/td>\nInterven\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\nObserva\u00e7\u00e3o principal<\/strong><\/td>\nO que isso N\u00c3O estabelece<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    Armstrong, Warner e Connor, 1970; Armstrong e Megan, 1972 26,72<\/sup><\/td>\nMasculino Macaco-rhesus<\/em>; histopatologia em s\u00e9rie<\/td>\nDieta aterog\u00eanica, seguida de dieta de regress\u00e3o \u00e0 base de vegetais e sem colesterol<\/td>\nRegress\u00e3o da ateromatose coronariana; redu\u00e7\u00e3o dos lip\u00eddios na \u00edntima; condensa\u00e7\u00e3o da matriz fibrosa residual<\/td>\nQualquer separa\u00e7\u00e3o entre os mecanismos \u2014 o colesterol s\u00e9rico caiu drasticamente, de modo que a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0s part\u00edculas n\u00e3o foi mantida constante<\/td>\n<\/tr>\n
    Harrison, Armstrong, Freiman e Heistad, 1987 6,7<\/sup><\/td>\nModelo de regress\u00e3o em primatas; an\u00e9is da art\u00e9ria il\u00edaca em c\u00e2maras de \u00f3rg\u00e3os \u2014 n\u00e3o coron\u00e1rios<\/td>\nDieta de regress\u00e3o<\/td>\nRelaxamento m\u00e1ximo induzido pela acetilcolina: 35 \u00b1 10% \u2192 77 \u00b1 9% (normal: 72 \u00b1 8%); a \u00e1rea da \u00edntima diminuiu cerca de 60% (1,8 \u00b1 0,3 \u2192 0,7 \u00b1 0,2 mm\u00b2), mas permaneceu muitas vezes acima do normal<\/td>\nConfirma\u00e7\u00e3o coron\u00e1ria \u2014 o leito n\u00e3o \u00e9 coron\u00e1rio; al\u00e9m disso, n\u00e3o h\u00e1 medi\u00e7\u00e3o serial ao longo dos intervalos de regress\u00e3o<\/td>\n<\/tr>\n
    Williams, Anthony, Honor\u00e9, Clarkson e outros, 1995 5<\/sup><\/td>\n88 mulheres na p\u00f3s-menopausa cir\u00fargica M. fascicularis<\/em>; grupo de necropsia de refer\u00eancia versus grupo tratado<\/td>\nDieta aterog\u00eanica por 24 meses, seguida de 30 meses de tratamento para redu\u00e7\u00e3o dos lip\u00eddios plasm\u00e1ticos \u00b1 horm\u00f4nios<\/td>\nAs \u00e1reas da se\u00e7\u00e3o transversal da art\u00e9ria e do l\u00famen foram aproximadamente o dobro das observadas no grupo de compara\u00e7\u00e3o entre linha de base e necropsia; a \u00e1rea da placa n\u00e3o apresentou diferen\u00e7a significativa (P de omnibus = 0,55); dilata\u00e7\u00e3o induzida por acetilcolina: +22 \u00b1 4%<\/td>\nIndepend\u00eancia da ApoB \u2014 ocorreu aumento durante<\/em> redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de lip\u00eddios; al\u00e9m disso, n\u00e3o se trata de equival\u00eancia de placa, nem de medi\u00e7\u00e3o intra-arterial, nem de di\u00e2metro duplicado<\/td>\n<\/tr>\n
    Anthony, Clarkson, Bullock & Wagner, 1997 77<\/sup><\/td>\nHomem jovem M. fascicularis<\/em><\/td>\nEstudo de 14 meses comparando case\u00edna\/lactalbumina com soja intacta (Soja+) e com soja sem isoflavonas (Soja\u2212)<\/td>\nO Soy+ produziu ~90% menos aterosclerose coronariana do que a case\u00edna e ~50% menos do que o Soy\u2212<\/td>\nUm efeito direto na parede vascular \u2014 o Soy+ tamb\u00e9m apresentou n\u00edveis mais baixos de colesterol total e de LDL+VLDL e n\u00edveis mais elevados de HDL; portanto, duas vari\u00e1veis evolu\u00edram em conjunto<\/td>\n<\/tr>\n
    Williams, Anthony e Herrington, 2001 79<\/sup><\/td>\nAteroscler\u00f3tica, ovariectomizada M. fascicularis<\/em><\/td>\nProte\u00edna de soja \u00b1 estradiol<\/td>\nA soja, por si s\u00f3, n\u00e3o exerceu efeito sobre a reatividade das art\u00e9rias coron\u00e1rias; o benef\u00edcio s\u00f3 se manifestou na intera\u00e7\u00e3o com o estradiol<\/td>\nQualquer efeito independente dos fitoestrog\u00eanios da soja sobre a vasorreatividade coronariana<\/td>\n<\/tr>\n
    Wolfe et al., 1994; Rudel, Parks e Sawyer, 1995 27,28<\/sup><\/td>\nMacacos verdes africanos<\/td>\nGorduras poliinsaturadas x monoinsaturadas x saturadas aterog\u00eanicas<\/td>\nA \u00e1rea da \u00edntima coron\u00e1ria \u00e9 significativamente menor com a ingest\u00e3o de gorduras poliinsaturadas, com n\u00edveis de LDL-C amplamente compar\u00e1veis \u2014 o que n\u00e3o equivale a um n\u00famero de part\u00edculas de ApoB ou a uma exposi\u00e7\u00e3o equivalentes<\/td>\nIndepend\u00eancia da ApoB \u2014 um mesmo n\u00edvel de LDL-C n\u00e3o corresponde a um mesmo n\u00famero de part\u00edculas, exposi\u00e7\u00e3o a part\u00edculas remanescentes ou tempo de perman\u00eancia; deve ser interpretado como um efeito de intera\u00e7\u00e3o<\/td>\n<\/tr>\n
    Fincham et al., 1987 70<\/sup><\/td>\nMacacas-vervet f\u00eameas<\/td>\n\u201cDieta \u201docidental\u201c, seguida por uma dieta \u201dprudente\u201d e realista para o ser humano<\/td>\nRegress\u00e3o m\u00ednima das les\u00f5es avan\u00e7adas<\/td>\nQue os resultados da regress\u00e3o se aplicam \u00e0 doen\u00e7a avan\u00e7ada e j\u00e1 estabelecida<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    VLDL, lipoprote\u00edna de densidade muito baixa; VSMC, c\u00e9lula muscular lisa vascular. Valores conforme relatados nas publica\u00e7\u00f5es originais.<\/p>\n\n\n\n
    O que a se\u00e7\u00e3o 3 estabeleceu \u2014 e o que ela n\u00e3o estabeleceu<\/strong><\/p>\n

    \u2714 Os padr\u00f5es alimentares mediterr\u00e2neos reduziram a incid\u00eancia de eventos cardiovasculares graves em ensaios cl\u00ednicos randomizados de preven\u00e7\u00e3o secund\u00e1ria e prim\u00e1ria.<\/p>\n

    \u2714 A redu\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica intensiva da ApoB melhora tanto a carga de placa quanto a composi\u00e7\u00e3o da placa; esses dois aspectos n\u00e3o s\u00e3o diferenciados entre medicamentos e dieta.<\/p>\n

    \u2714 Estudos angiogr\u00e1ficos hist\u00f3ricos sobre dieta mostram uma preserva\u00e7\u00e3o relativa do calibre do l\u00famen em compara\u00e7\u00e3o com o estreitamento observado no grupo de controle, sem evid\u00eancias convincentes de alargamento m\u00e9dio.<\/p>\n

    \u2714 No \u00fanico estudo cl\u00ednico randomizado moderno sobre dieta e imagem coron\u00e1ria identificado neste artigo, a carga total de placa permaneceu inalterada e o desfecho \u201cdi\u00e2metro m\u00e1ximo da luz\u201d apresentou uma evolu\u00e7\u00e3o desfavor\u00e1vel.<\/p>\n

    \u2718 Nenhum estudo cl\u00ednico comparou a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB em diferentes estrat\u00e9gias alimentares e farmacol\u00f3gicas; portanto, n\u00e3o h\u00e1 compara\u00e7\u00e3o dispon\u00edvel do benef\u00edcio por unidade de ApoB.<\/p>\n

    \u2718 A discrep\u00e2ncia observada no estudo entre a redu\u00e7\u00e3o de eventos e as diferen\u00e7as relatadas nos n\u00edveis lip\u00eddicos em jejum n\u00e3o foi analisada separadamente e n\u00e3o constitui uma estimativa do benef\u00edcio independente da ApoB.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    4. Mecanismos, classificados de acordo com a rela\u00e7\u00e3o com a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB<\/h3>\n

    Esta se\u00e7\u00e3o analisa como os padr\u00f5es alimentares poderiam produzir os efeitos descritos na se\u00e7\u00e3o 3. S\u00e3o examinadas nove vias poss\u00edveis, e cada uma delas \u00e9 classificada em um dos tr\u00eas n\u00edveis, de acordo com sua rela\u00e7\u00e3o com a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB. O objetivo \u00e9 distinguir os mecanismos que atuam por meio da carga de part\u00edculas daqueles que modificam a resposta arterial a ela \u2014 e deixar claro que a maioria se situa no meio.<\/em><\/p>\n

    A aplica\u00e7\u00e3o da taxonomia do \u00a71.2 aos mecanismos candidatos esclarece quais s\u00e3o plausivelmente independentes da exposi\u00e7\u00e3o \u00e0s part\u00edculas e quais simplesmente operam fora do alcance de um perfil lip\u00eddico em jejum. A maioria se enquadra no n\u00edvel intermedi\u00e1rio. A Figura 8 apresenta as quatro principais vias candidatas, com o grau de certeza associado a cada uma delas.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 8.<\/strong> Quatro vias poss\u00edveis do padr\u00e3o alimentar ao desfecho coronariano: (1) redu\u00e7\u00e3o da exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB em jejum e p\u00f3s-prandial; (2) altera\u00e7\u00e3o na reten\u00e7\u00e3o de part\u00edculas e nos efeitos arteriais por part\u00edcula; (3) vias hemodin\u00e2micas, endoteliais e inflamat\u00f3rias; e (4) vias experimentais espec\u00edficas de alimentos, como o Neu5Gc, demonstradas apenas em modelos animais. As vias s\u00e3o classificadas de acordo com a rela\u00e7\u00e3o com a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB e diferenciadas por grau de certeza. Apenas a primeira via est\u00e1 comprovada como fator determinante de altera\u00e7\u00f5es coron\u00e1rias em humanos. A via 2 \u00e9 conceitualmente importante porque a doen\u00e7a \u00e9 impulsionada por retido<\/em> em vez de part\u00edculas circulantes; portanto, a ApoB plasm\u00e1tica \u00e9 um indicador que a dieta pode alterar; a via 4 \u00e9 a manipula\u00e7\u00e3o alimentar controlada mais direta de uma via candidata que n\u00e3o envolva a ApoB plasm\u00e1tica, mas foi demonstrada apenas em um modelo animal.<\/p>\n

    4.1 A exposi\u00e7\u00e3o \u00e0s part\u00edculas ricas em triglicer\u00eddeos p\u00f3s-prandiais \u00e9 mediada pela ApoB, enquanto as respostas vasculares p\u00f3s-prandiais s\u00e3o mais amplas<\/h4>\n

    Este ponto vem em primeiro lugar porque \u00e9 o que mais frequentemente \u00e9 classificado incorretamente. Uma \u00fanica refei\u00e7\u00e3o rica em gordura induz disfun\u00e7\u00e3o endotelial transit\u00f3ria, com eleva\u00e7\u00e3o dos \u00e1cidos graxos livres, aumento das esp\u00e9cies reativas de oxig\u00eanio no endot\u00e9lio e redu\u00e7\u00e3o mensur\u00e1vel da dilata\u00e7\u00e3o mediada pelo fluxo.80<\/sup> Como o perfil lip\u00eddico em jejum n\u00e3o reflete nada disso, o efeito \u00e9 classificado como \u201cal\u00e9m da ApoB\u201d. Trata-se de um erro de classifica\u00e7\u00e3o, embora exija uma distin\u00e7\u00e3o que a forma abreviada geralmente omite. Os quilomicr\u00f5es grandes e intactos geralmente n\u00e3o penetram de forma eficiente no endot\u00e9lio arterial intacto.<\/strong> Elas atingem v\u00e1rias centenas de nan\u00f4metros de di\u00e2metro, enquanto as lipoprote\u00ednas contendo ApoB, cujo tamanho, segundo estudos experimentais, chega a cerca de 70 nm, atravessam um endot\u00e9lio intacto com maior facilidade, sendo que as part\u00edculas menores passam mais facilmente do que as maiores \u2014 trata-se de um gradiente de tamanho, e n\u00e3o de um limite fixo; ap\u00f3s a lip\u00f3lise, os remanescentes menores contendo ApoB-48 ficam dentro da faixa de tamanho capaz de entrar nas art\u00e9rias.81<\/sup> O que entra \u00e9 o resqu\u00edcio de quilomicr\u00e3o<\/strong>, produzidos assim que a lipoprote\u00edna lipase retira os triglicer\u00eddeos e reduz o tamanho da part\u00edcula \u2014 os remanescentes isolados do plasma humano apresentaram, em m\u00e9dia, um di\u00e2metro hidratado de cerca de 31 nm, bem dentro da faixa de permeabilidade, e cada um deles carrega uma \u00fanica c\u00f3pia da apoB-48.82<\/sup> Um detalhe estrutural merece destaque, pois \u00e9 f\u00e1cil ignor\u00e1-lo: a apoB-48 corresponde \u00e0 sequ\u00eancia amino-terminal 48% da apoB-100 e termina pr\u00f3ximo ao res\u00edduo 2152, de modo que ela n\u00e3o cont\u00e9m o local B<\/strong> \u2014 a principal regi\u00e3o de liga\u00e7\u00e3o aos proteoglicanos da apoB-100, nos res\u00edduos 3359\u20133369. Os res\u00edduos, portanto, ligam-se aos proteoglicanos arteriais por meio de um s\u00edtio diferente da apoB-48 e por meio da apoE, e n\u00e3o pelo mecanismo que ret\u00e9m o LDL.83,84<\/sup><\/p>\n

    O limite de tamanho n\u00e3o \u00e9 puramente te\u00f3rico; h\u00e1 uma observa\u00e7\u00e3o cl\u00ednica que o corrobora. Familiar defici\u00eancia de lipoprote\u00edna-lipase<\/strong> \u00e9 frequentemente citado como um experimento natural: apesar da quilomicronemia extrema, a aterosclerose prematura n\u00e3o \u00e9 uma caracter\u00edstica dominante, o que \u00e9 consistente com o fato de os quilomicr\u00f5es intactos serem grandes demais para atravessar o endot\u00e9lio arterial de maneira eficiente. Essa observa\u00e7\u00e3o foi extra\u00edda aqui de uma revis\u00e3o mecanicista, e n\u00e3o de s\u00e9ries cl\u00ednicas prim\u00e1rias, e ela corrobora \u2014 embora n\u00e3o comprove por si s\u00f3 \u2014 a import\u00e2ncia do tamanho das part\u00edculas e da forma\u00e7\u00e3o de remanescentes.81<\/sup> O tamanho das part\u00edculas \u00e9 um fator determinante importante para a entrada, juntamente com a concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica, o tempo de perman\u00eancia, a permeabilidade endotelial e a reten\u00e7\u00e3o arterial. Dois corol\u00e1rios s\u00e3o relevantes para a discuss\u00e3o aqui. Os res\u00edduos que conseguem entrar podem sair menos<\/strong> mais facilmente do que o LDL, pois seu tamanho maior e o fato de ficarem retidas pelos componentes da \u00edntima dificultam sua sa\u00edda; e cada part\u00edcula remanescente transporta mais colesterol do que uma part\u00edcula de LDL.81<\/sup> Uma dieta que reduza o n\u00famero de res\u00edduos, seu tempo de perman\u00eancia ou seu fluxo arterial est\u00e1, portanto, surtindo efeito dentro de<\/strong> o modelo da ApoB \u2014 algo que as medi\u00e7\u00f5es em jejum simplesmente n\u00e3o conseguem observar. No entanto, os experimentos com refei\u00e7\u00f5es agudas n\u00e3o devem ser interpretados de forma exagerada: eles demonstram dilata\u00e7\u00e3o mediada pelo fluxo prejudicada ap\u00f3s uma refei\u00e7\u00e3o espec\u00edfica e n\u00e3o mediram a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB-48 nem a testaram como mediadora. A exposi\u00e7\u00e3o residual p\u00f3s-prandial \u00e9 uma via mediada pela ApoB em potencial, n\u00e3o uma via comprovada.<\/p>\n

    Duas ressalvas ajudam a manter isso em perspectiva. Os quilomicr\u00f5es e seus res\u00edduos s\u00e3o um pequena minoria de part\u00edculas de ApoB em circula\u00e7\u00e3o<\/strong>, e uma grande carga altera essa propor\u00e7\u00e3o muito menos do que a intui\u00e7\u00e3o sugere. Os tamanhos de reserva em estado estacion\u00e1rio em homens saud\u00e1veis s\u00e3o aproximadamente 17 mg de apoB-48 rica em triglicer\u00eddeos contra 273 mg de VLDL apoB-100 e 3.325 mg de LDL apoB-100<\/strong>; levando em conta a menor massa da apoB-48, as part\u00edculas intestinais representam da ordem de 1% do n\u00famero total de part\u00edculas de ApoB<\/strong>. Essas estimativas de tamanho do pool n\u00e3o medem o fluxo cumulativo de part\u00edculas nem a entrada na corrente sangu\u00ednea arterial, e a contribui\u00e7\u00e3o relativa pode variar substancialmente na resist\u00eancia \u00e0 insulina, no diabetes e na hipertrigliceridemia.85<\/sup> Mesmo no pico p\u00f3s-prandial, as part\u00edculas de apoB-48 n\u00e3o ultrapassaram 20% das part\u00edculas de ApoB na fra\u00e7\u00e3o rica em triglicer\u00eddeos<\/em>, o que, por si s\u00f3, representa uma pequena parcela do total.86<\/sup> O c\u00e1lculo \u00e9 determinado pelo denominador: o pool de LDL \u00e9 grande e se renova lentamente (taxa catab\u00f3lica fracion\u00e1ria \u22480,27 pools\/dia); portanto, um aumento transit\u00f3rio em um pool intestinal pequeno e de renova\u00e7\u00e3o r\u00e1pida mal altera a raz\u00e3o.85<\/sup><\/p>\n

    Isso acarreta uma consequ\u00eancia que vai na dire\u00e7\u00e3o oposta \u00e0 expectativa \u00f3bvia. Em termos de n\u00famero de part\u00edculas \u2014 e, em muitos estudos, em termos de massa de lipoprote\u00ednas ricas em triglicer\u00eddeos \u2014, o pool remanescente p\u00f3s-prandial \u00e9 dominado por part\u00edculas hep\u00e1ticas de apoB-100, e n\u00e3o por part\u00edculas intestinais de apoB-48.<\/strong> Suas contribui\u00e7\u00f5es relativas para o transporte do colesterol arterial n\u00e3o est\u00e3o t\u00e3o claramente estabelecidas. Os quilomicr\u00f5es competem com o VLDL hep\u00e1tico pela mesma capacidade da lipoprote\u00edna-lipase; portanto, uma carga de gordura retarda a hidr\u00f3lise do VLDL e causa Os remanescentes de VLDL com apoB-100 tendem a se acumular<\/strong>, sendo que a maior parte do aumento p\u00f3s-prandial dos triglicer\u00eddeos ocorre nos remanescentes do tamanho das VLDL, e n\u00e3o nos remanescentes de quilomicr\u00f5es.86,87<\/sup> O f\u00edgado tamb\u00e9m aumenta a produ\u00e7\u00e3o de VLDL em resposta \u00e0 alimenta\u00e7\u00e3o e ao influxo de res\u00edduos de quilomicr\u00f5es, agravando o efeito.87<\/sup> Nos estudos aqui citados, uma carga de gordura aumentou a exposi\u00e7\u00e3o ao remanescente principalmente por obstruir a via hep\u00e1tica, e n\u00e3o por inundar a circula\u00e7\u00e3o com part\u00edculas intestinais.<\/p>\n

    Seria um erro, no entanto, interpretar isso como uma cr\u00edtica \u00e0 porcentagem de gordura na alimenta\u00e7\u00e3o em si, porque algumas condi\u00e7\u00f5es alimentares com baixo teor de gordura e alto teor de carboidratos tamb\u00e9m podem aumentar a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0s lipoprote\u00ednas ricas em triglicer\u00eddeos por meio de uma elimina\u00e7\u00e3o prejudicada<\/strong>. Em um estudo cruzado controlado, uma dieta com baixo teor de gordura e alto teor de carboidratos aumentou os triglicer\u00eddeos em 60% e reduziu a depura\u00e7\u00e3o de triglicer\u00eddeos do VLDL em 37%, com nenhuma altera\u00e7\u00e3o significativa nas taxas de secre\u00e7\u00e3o de VLDL-apoB ou de triglicer\u00eddeos de VLDL<\/strong> \u2014 o aumento se deveu a uma diminui\u00e7\u00e3o da elimina\u00e7\u00e3o, e n\u00e3o \u00e0 superprodu\u00e7\u00e3o de part\u00edculas.88<\/sup> Os pesquisadores atribu\u00edram a redu\u00e7\u00e3o da depura\u00e7\u00e3o \u00e0 mesma competi\u00e7\u00e3o entre o VLDL e os res\u00edduos de quilomicr\u00f5es pela capacidade lipol\u00edtica, e as concentra\u00e7\u00f5es de apoB-48 em jejum estavam elevado<\/strong> no grupo com dieta com baixo teor de gordura em participantes com hipertrigliceridemia.88<\/sup> O mecanismo que uma ingest\u00e3o elevada de gordura aciona de forma aguda pode, portanto, ser acionado de forma cr\u00f4nica por seu aparente oposto.<\/p>\n

    Dois detalhes desse estudo s\u00e3o mais importantes do que o t\u00edtulo. A dieta era alimentos integrais e ricos em fibras<\/strong>, e isso reduziu a depura\u00e7\u00e3o, em vez de aumentar a produ\u00e7\u00e3o \u2014 ao passo que dietas experimentais anteriores, com baixo teor de gordura e alto teor de carboidratos, administradas na forma l\u00edquida ou ricas em mono- e dissacar\u00eddeos, aumentaram a produ\u00e7\u00e3o de triglicer\u00eddeos.88<\/sup> Os resultados sugerem que a forma dos carboidratos e a matriz alimentar podem modificar significativamente a resposta, em vez de ser apenas a porcentagem de carboidratos que a determina; trata-se de uma infer\u00eancia entre estudos, e n\u00e3o de uma media\u00e7\u00e3o comprovada. Essa \u00e9 a express\u00e3o p\u00f3s-prandial de um tema recorrente na se\u00e7\u00e3o 3.7: as porcentagens de macronutrientes s\u00e3o uma descri\u00e7\u00e3o inadequada de um padr\u00e3o alimentar, e a qualidade dos alimentos dentro de uma faixa de macronutrientes pode ser mais importante do que a pr\u00f3pria faixa. Uma dieta n\u00e3o se torna aterog\u00eanica ou protetora apenas por sua fra\u00e7\u00e3o de gordura. A exposi\u00e7\u00e3o p\u00f3s-prandial modifica, em vez de substituir, a explica\u00e7\u00e3o padr\u00e3o do colesterol, e as part\u00edculas respons\u00e1veis pela maior parte dessa modifica\u00e7\u00e3o ainda transportam a apoB-100. Al\u00e9m disso, a literatura sobre refei\u00e7\u00f5es agudas aponta para um comprometimento transit\u00f3rio ap\u00f3s uma refei\u00e7\u00e3o espec\u00edfica rica em gordura, e n\u00e3o para uma cadeia comprovada que ligue quedas p\u00f3s-prandiais repetidas \u00e0 remodela\u00e7\u00e3o coronariana cr\u00f4nica.80<\/sup> Um perfil de jejum coleta amostras de sangue na hora do dia em que o metabolismo est\u00e1 mais inativo, enquanto algu\u00e9m que faz tr\u00eas refei\u00e7\u00f5es substanciais pode passar uma parte significativa do dia em um estado p\u00f3s-prandial que uma amostra em jejum n\u00e3o reflete. \u201cAl\u00e9m do LDL-C em jejum\u201d e \u201cal\u00e9m da ApoB\u201d s\u00e3o, portanto, afirma\u00e7\u00f5es diferentes \u2014 um argumento a favor da medi\u00e7\u00e3o da ApoB p\u00f3s-prandial e cumulativa, e n\u00e3o a favor do abandono desse paradigma.<\/p>\n

    A literatura sobre refei\u00e7\u00f5es agudas tamb\u00e9m deveria ser classificada como plausibilidade mecanicista, em vez de media\u00e7\u00e3o cr\u00f4nica comprovada. O estudo de Vogel e colegas corrobora a ocorr\u00eancia de comprometimento transit\u00f3rio ap\u00f3s uma refei\u00e7\u00e3o espec\u00edfica rica em gordura.80<\/sup> Isso, por si s\u00f3, n\u00e3o comprova que apenas a gordura saturada tenha causado a resposta, que tr\u00eas refei\u00e7\u00f5es desse tipo produzam disfun\u00e7\u00e3o endotelial cont\u00ednua ao longo do dia, que a gordura insaturada de origem vegetal ou os carboidratos complexos invariavelmente a eliminem, nem que a resposta aguda \u00e0 FMD seja um indicador de remodela\u00e7\u00e3o coronariana cr\u00f4nica.<\/p>\n

    4.2 \u00d3xido n\u00edtrico endotelial e t\u00f4nus vasomotor: parcialmente independentes<\/h4>\n

    A disfun\u00e7\u00e3o endotelial \u00e9 uma manifesta\u00e7\u00e3o funcional precoce da doen\u00e7a vascular e o mecanismo mais diretamente capaz de alterar o calibre do l\u00famen medido sem alterar a massa da placa.6<\/sup> Os padr\u00f5es alimentares com predomin\u00e2ncia de vegetais fornecem diversos componentes que, segundo se acredita, influenciam a disponibilidade de \u00f3xido n\u00edtrico, embora os estudos analisados aqui n\u00e3o tenham identificado quais compostos medeiam esse efeito. Estudos randomizados sobre alimenta\u00e7\u00e3o relataram melhora na dilata\u00e7\u00e3o mediada pelo fluxo com alimentos selecionados e interven\u00e7\u00f5es baseadas na dieta mediterr\u00e2nea.21<\/sup> A alimenta\u00e7\u00e3o enriquecida com nozes melhorou a fun\u00e7\u00e3o endotelial em indiv\u00edduos hipercolesterol\u00eamicos, e a interven\u00e7\u00e3o baseada no padr\u00e3o mediterr\u00e2neo melhorou os indicadores endoteliais e inflamat\u00f3rios.21,89<\/sup><\/p>\n

    O t\u00f4nus vasomotor agudo \u00e9 o principal candidato a exercer uma influ\u00eancia aguda no calibre do l\u00famen medido, que n\u00e3o requer uma altera\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea na concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica de ApoB<\/strong>, pois pode alterar o calibre em quest\u00e3o de minutos sem exigir uma mudan\u00e7a imediata na concentra\u00e7\u00e3o de lipoprote\u00ednas no plasma. Sua magnitude, no entanto, n\u00e3o deve ser superestimada. A vasodilata\u00e7\u00e3o altera o calibre de forma modesta e transit\u00f3ria; por si s\u00f3, n\u00e3o pode explicar diferen\u00e7as angiogr\u00e1ficas grandes ou sustentadas, do tipo observado ao longo de anos de acompanhamento. Quando ocorre uma altera\u00e7\u00e3o geom\u00e9trica duradoura, o t\u00f4nus \u00e9 melhor compreendido como atuando em conjunto com a remodela\u00e7\u00e3o da matriz e o fen\u00f3tipo do m\u00fasculo liso, em vez de como um substituto para eles, e o componente cr\u00f4nico \u2014 a recupera\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o endotelial \u00e0 medida que o estresse induzido por lip\u00eddios diminui \u2014 \u00e9 melhor classificado como mediado pela ApoB em uma escala de tempo diferente. O corol\u00e1rio pr\u00e1tico, abordado no \u00a76.1, \u00e9 que o t\u00f4nus contamina a \u00e1rea do l\u00famen como desfecho de um estudo cl\u00ednico.<\/p>\n

    4.3 Inflama\u00e7\u00e3o: uma via a jusante com evid\u00eancias de resultados aleat\u00f3rios, independentes da redu\u00e7\u00e3o do LDL-C<\/h4>\n

    Esta se\u00e7\u00e3o classificava anteriormente a inflama\u00e7\u00e3o como predominantemente associada \u00e0 intera\u00e7\u00e3o com a ApoB, com base no racioc\u00ednio de que a maior parte da inflama\u00e7\u00e3o ateroscler\u00f3tica \u00e9 desencadeada por part\u00edculas retidas. Esse racioc\u00ednio \u00e9 v\u00e1lido dentro de seus limites, mas subestima a import\u00e2ncia dessa via, pois a inflama\u00e7\u00e3o \u00e9 o mecanismo mais prov\u00e1vel nesta revis\u00e3o, com evid\u00eancias de estudos randomizados em humanos de que sua modifica\u00e7\u00e3o reduz os eventos sem diminuir significativamente o n\u00edvel medido de LDL-C.<\/p>\n

    O estudo CANTOS randomizou 10.061 pacientes p\u00f3s-infarto com hsCRP \u2265 2 mg\/L, dos quais mais de 93% estavam em tratamento hipolipemiante no in\u00edcio do estudo, para receber canakinumab, um anticorpo monoclonal contra a interleucina-1\u03b2, ou placebo.12<\/sup> A dose de 150 mg reduziu a hsCRP em 37% e diminuiu a incid\u00eancia de infarto do mioc\u00e1rdio n\u00e3o fatal, acidente vascular cerebral n\u00e3o fatal ou morte cardiovascular em 15% (P = 0,021)<\/strong>, com nenhuma redu\u00e7\u00e3o, de forma alguma, no LDL-C ou no HDL-C<\/strong>.12<\/sup> Uma an\u00e1lise secund\u00e1ria mostrou que a redu\u00e7\u00e3o do n\u00famero de eventos acompanhou a magnitude da redu\u00e7\u00e3o alcan\u00e7ada na hsCRP: os pacientes cujos n\u00edveis de hsCRP apresentaram a maior queda obtiveram os maiores benef\u00edcios, enquanto aqueles com pouca resposta na CRP obtiveram poucos benef\u00edcios.90<\/sup> Como o n\u00edvel de hsCRP alcan\u00e7ado \u00e9 uma vari\u00e1vel p\u00f3s-randomiza\u00e7\u00e3o, essa associa\u00e7\u00e3o corrobora o cumprimento das metas terap\u00eauticas, mas n\u00e3o constitui, por si s\u00f3, uma estimativa de media\u00e7\u00e3o randomizada. Dois ensaios cl\u00ednicos subsequentes com colchicina \u2014 o COLCOT, ap\u00f3s infarto do mioc\u00e1rdio, e o LoDoCo2, em doen\u00e7a coronariana cr\u00f4nica \u2014 forneceram evid\u00eancias adicionais de que a terapia anti-inflamat\u00f3ria pode reduzir eventos cardiovasculares sem a redu\u00e7\u00e3o lip\u00eddica pretendida.91,92<\/sup><\/p>\n

    A relev\u00e2ncia para esta revis\u00e3o \u00e9 espec\u00edfica. A inflama\u00e7\u00e3o \u00e9, portanto, uma via cardiovascular validada por estudos intervencionais, embora ainda n\u00e3o tenha sido comprovado se a modula\u00e7\u00e3o alimentar dos biomarcadores inflamat\u00f3rios medeia o benef\u00edcio cl\u00ednico; trata-se de uma via na qual a modula\u00e7\u00e3o direcionada a jusante pode reduzir os eventos cardiovasculares sem diminuir significativamente o LDL-C<\/strong>. Isso n\u00e3o significa que sua origem seja independente da ApoB \u2014 as part\u00edculas retidas continuam sendo um dos principais fatores desencadeantes a montante, e os pacientes tratados com CANTOS cuja inflama\u00e7\u00e3o residual persistiu apesar de<\/em> terapia com estatinas. O que isso demonstra \u00e9 que a resposta inflamat\u00f3ria subsequente pode ser modificada de forma independente e que essa modifica\u00e7\u00e3o altera os resultados.<\/p>\n

    Os padr\u00f5es alimentares podem alterar os biomarcadores inflamat\u00f3rios circulantes e a ativa\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas imunol\u00f3gicas, embora de forma menos consistente do que costuma ser afirmado. A interven\u00e7\u00e3o com dieta mediterr\u00e2nea reduziu a ativa\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas imunol\u00f3gicas circulantes, diminuindo a express\u00e3o de CD49d e CD40 nos mon\u00f3citos, bem como a interleucina-6, as mol\u00e9culas de ades\u00e3o sol\u00faveis e a prote\u00edna C reativa.22,89<\/sup> As vias de sinaliza\u00e7\u00e3o intracelulares respons\u00e1veis por essas altera\u00e7\u00f5es n\u00e3o foram identificadas nesses estudos em humanos. A abordagem baseada no portf\u00f3lio alimentar resultou em redu\u00e7\u00f5es tanto do LDL-C quanto da prote\u00edna C reativa, aproximando-se dos resultados observados com a lovastatina.65<\/sup><\/p>\n

    O contraexemplo \u00e9 relevante e n\u00e3o deve ser ignorado. No estudo de alimenta\u00e7\u00e3o totalmente controlado sobre HeFH \u2014 50 adultos com hipercolesterolemia familiar heterozig\u00f3tica geneticamente confirmada, estudados ap\u00f3s a suspens\u00e3o, conforme o protocolo, da medica\u00e7\u00e3o hipolipemiante \u2014 apenas 8% n\u00e3o haviam recebido tratamento pr\u00e9vio; 22% estavam em monoterapia com estatina, 46% em estatina mais ezetimiba e 24% em terapia direcionada \u00e0 PCSK9, randomizados para quatro semanas de dieta \u00e0 base de alimentos integrais de origem vegetal e quatro semanas de dieta americana padr\u00e3o, em regime alimentar isocal\u00f3rico totalmente controlado, com um per\u00edodo de washout de duas a quatro semanas (NCT05181553) \u2014 a dieta \u00e0 base de vegetais produziu sem efeito sobre a prote\u00edna C reativa<\/strong> em compara\u00e7\u00e3o com a dieta americana padr\u00e3o, apesar de uma redu\u00e7\u00e3o de 17,91 TP9T no LDL-C \u2014 provavelmente porque o n\u00edvel basal de PCR estava normal e a interven\u00e7\u00e3o durou quatro semanas, mas isso serve como um lembrete de que o benef\u00edcio anti-inflamat\u00f3rio n\u00e3o \u00e9 autom\u00e1tico nem uniforme.64<\/sup> A literatura sugere que algumas interven\u00e7\u00f5es alimentares podem reduzir os biomarcadores inflamat\u00f3rios, com efeitos que variam de acordo com a carga inflamat\u00f3ria inicial, a dura\u00e7\u00e3o da interven\u00e7\u00e3o e quais alimentos s\u00e3o substitu\u00eddos.<\/p>\n

    Isso confere \u00e0 quest\u00e3o central do artigo uma formula\u00e7\u00e3o mais precisa. Se a modula\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria direcionada a jusante pode reduzir os eventos sem diminuir o LDL-C, como demonstrou o estudo CANTOS, e se os padr\u00f5es alimentares reduzem os marcadores inflamat\u00f3rios (estudos Mediterr\u00e2neo e Portfolio), ent\u00e3o a discrep\u00e2ncia descritiva identificada no n\u00edvel dos estudos, mencionada no \u00a73.1.4, tem na inflama\u00e7\u00e3o uma explica\u00e7\u00e3o biologicamente plaus\u00edvel: a inibi\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria direcionada a jusante reduz os eventos, e algumas interven\u00e7\u00f5es alimentares alteram os biomarcadores inflamat\u00f3rios. A rela\u00e7\u00e3o causal entre a altera\u00e7\u00e3o dos biomarcadores induzida pela dieta e a redu\u00e7\u00e3o de eventos ainda n\u00e3o foi demonstrada. Essa \u00e9 uma posi\u00e7\u00e3o consideravelmente mais s\u00f3lida do que o argumento da geometria e n\u00e3o depende de nenhum desfecho de imagem. O que permanece n\u00e3o testado \u00e9 a pr\u00f3pria media\u00e7\u00e3o: nenhum estudo demonstrou que uma redu\u00e7\u00e3o induzida pela dieta nos n\u00edveis de hsCRP ou IL-6 produza uma redu\u00e7\u00e3o correspondente nos eventos.<\/p>\n

    Uma corre\u00e7\u00e3o sobre a via oxidativa. Uma afirma\u00e7\u00e3o amplamente repetida sustenta que uma part\u00edcula de ApoB retida deve<\/em> deve sofrer modifica\u00e7\u00f5es oxidativas antes de poder induzir a forma\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas espumosas. As lipoprote\u00ednas retidas passam por v\u00e1rias modifica\u00e7\u00f5es \u2014 oxida\u00e7\u00e3o, agrega\u00e7\u00e3o e remodela\u00e7\u00e3o enzim\u00e1tica \u2014 que amplificam a sinaliza\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria e a capta\u00e7\u00e3o celular; al\u00e9m disso, a macropinocitose do LDL nativo tamb\u00e9m pode contribuir para esse processo.15<\/sup> A oxida\u00e7\u00e3o \u00e9 um importante fator amplificador, n\u00e3o um mecanismo obrigat\u00f3rio. Compostos antioxidantes e polifen\u00f3licos de origem vegetal podem influenciar a sinaliza\u00e7\u00e3o oxidativa em sistemas experimentais e podem reduzir a oxida\u00e7\u00e3o do LDL ou a ativa\u00e7\u00e3o endotelial. Ainda n\u00e3o est\u00e1 comprovado se esses efeitos influenciam de forma significativa os desfechos coron\u00e1rios em humanos.22<\/sup><\/p>\n

    4.4 Composi\u00e7\u00e3o das lipoprote\u00ednas e o grau de dano causado por cada part\u00edcula<\/h4>\n

    Os experimentos com macacos verdes africanos associaram a doen\u00e7a coronariana ao enriquecimento com oleato de colesterol e aos padr\u00f5es de secre\u00e7\u00e3o de \u00e9steres de colesterol pelo f\u00edgado, observando-se que o enriquecimento com \u00e1cidos graxos monoinsaturados n\u00e3o ofereceu prote\u00e7\u00e3o equivalente \u00e0 dos poliinsaturados em n\u00edveis de LDL-C amplamente compar\u00e1veis.27,28<\/sup> Se dois indiv\u00edduos com ApoB id\u00eantica apresentarem part\u00edculas com diferentes graus de aterogenicidade, esse \u00e9 um fen\u00f4meno genu\u00edno e clinicamente relevante \u2014 e \u00e9 exatamente Que interage com a ApoB<\/strong>, e n\u00e3o independente da ApoB. A distin\u00e7\u00e3o n\u00e3o \u00e9 meramente acad\u00eamica: um efeito interativo indica que a dieta e a terapia hipolipemiante devem ser complementares, enquanto um efeito independente indica que a dieta deve manter todo o seu benef\u00edcio independentemente do n\u00edvel de ApoB alcan\u00e7ado.<\/p>\n

    4.5 O eixo microbioma intestinal\u2013TMAO: um marcador cuja rela\u00e7\u00e3o causal ainda n\u00e3o foi esclarecida \u2014 estudo explorat\u00f3rio: n\u00e3o h\u00e1 evid\u00eancia de media\u00e7\u00e3o coronariana em humanos<\/h4>\n

    Os precursores alimentares da produ\u00e7\u00e3o microbiana de trimetilamina incluem a L-carnitina, a colina e a fosfatidilcolina, cuja abund\u00e2ncia e principais fontes alimentares variam: a carne vermelha \u00e9 particularmente rica em L-carnitina, os ovos em fosfatidilcolina, e tanto os alimentos de origem animal quanto os vegetais fornecem colina, enquanto o peixe pode, al\u00e9m disso, fornecer TMAO pr\u00e9-formado. A microbiota intestinal que expressa complexos de TMA-liase cliva esses compostos em trimetilamina, que \u00e9 oxidada no f\u00edgado a N-\u00f3xido de trimetilamina (TMAO).23,24<\/sup> Em sistemas experimentais, o TMAO aumenta a express\u00e3o dos receptores scavenger dos macr\u00f3fagos, prejudica o transporte reverso do colesterol e aumenta a hiperreatividade plaquet\u00e1ria e a trombose.23,24,93<\/sup> O TMAO no plasma est\u00e1 associado a eventos cardiovasculares adversos graves, e veganos submetidos a um teste com carnitina produzem uma quantidade significativamente menor de TMAO do que on\u00edvoros, indicando que a pr\u00f3pria comunidade microbiana \u00e9 influenciada pela dieta.24,94<\/sup><\/p>\n

    \u00c9 preciso distinguir duas afirma\u00e7\u00f5es. O caminho \u00e9 o seguinte: n\u00e3o necessariamente mediado pela concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica de ApoB<\/strong> \u2014 n\u00e3o h\u00e1 nenhuma lipoprote\u00edna intermedi\u00e1ria na pr\u00f3pria convers\u00e3o de TMA em TMAO. No entanto, dizer que se trata de um processo \u201cestruturalmente independente\u201d seria um exagero, pois o TMAO tem efeitos comprovados sobre o metabolismo dos \u00e1cidos biliares e do colesterol, a excre\u00e7\u00e3o renal, a sinaliza\u00e7\u00e3o endotelial, a inflama\u00e7\u00e3o e a trombose, e essas redes interagem entre si. Mas em humanos causalidade<\/strong> ainda n\u00e3o est\u00e1 esclarecido: a fun\u00e7\u00e3o renal \u00e9 um fator central, e n\u00e3o incidental, uma vez que o TMAO \u00e9 eliminado em grande parte pelos rins e o ajuste em fun\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o renal frequentemente atenua as associa\u00e7\u00f5es; O abastecimento de peixes e frutos do mar gerou TMAO<\/strong>, o que complica a interpreta\u00e7\u00e3o, uma vez que padr\u00f5es alimentares ricos em peixe geralmente se associam a um risco menor; a randomiza\u00e7\u00e3o mendeliana tem apresentado resultados inconsistentes; e uma an\u00e1lise de cinco coortes prospectivas holandesas, envolvendo 7.834 participantes, constatou que a colina plasm\u00e1tica est\u00e1 associada a doen\u00e7as cardiovasculares (HR 1,17, IC 95% 1,07\u20131,28), mas n\u00e3o o TMAO, com a randomiza\u00e7\u00e3o mendeliana tamb\u00e9m n\u00e3o corroborando essa associa\u00e7\u00e3o.95\u201397<\/sup> Essa an\u00e1lise tamb\u00e9m identificou o consumo de peixe como o principal fator alimentar respons\u00e1vel pelos n\u00edveis de TMAO na circula\u00e7\u00e3o.97<\/sup> Nenhum estudo eleg\u00edvel identificado at\u00e9 31 de julho de 2026, de acordo com os crit\u00e9rios de pesquisa estabelecidos, avaliou se a redu\u00e7\u00e3o seletiva do TMAO diminui a placa coronariana ou os eventos coronarianos; e essa aus\u00eancia n\u00e3o constitui evid\u00eancia de que n\u00e3o haja efeito. A posi\u00e7\u00e3o adequada \u00e9, portanto, sugestivo<\/em> que essa dieta altera a via do TMA\/TMAO e limitado<\/em> que a redu\u00e7\u00e3o do TMAO medeia o benef\u00edcio cl\u00ednico em seres humanos. Com base nas evid\u00eancias atuais, o TMAO circulante \u00e9 melhor descrito como um metab\u00f3lito associado ao risco, influenciado pela dieta, pela composi\u00e7\u00e3o do microbioma e pelo processamento renal, cuja contribui\u00e7\u00e3o causal independente ainda n\u00e3o foi esclarecida<\/strong>, e n\u00e3o deve ter o mesmo peso que as vias que contam com apoio intervencionista. O \u00a74.8 descreve um mecanismo imunol\u00f3gico alimentar com apoio direto e controlado em um modelo animal.<\/p>\n

    4.6 Remodela\u00e7\u00e3o da matriz, press\u00e3o arterial e geometria vascular<\/h4>\n

    Quando o influxo de part\u00edculas diminui e a inflama\u00e7\u00e3o remite, a parede se reorganiza: a renova\u00e7\u00e3o da matriz passa a se concentrar na deposi\u00e7\u00e3o de col\u00e1geno e na forma\u00e7\u00e3o de uma capa fibrosa mais espessa, embora as etapas moleculares sejam inferidas a partir da patologia da regress\u00e3o, e n\u00e3o medidas nessas experi\u00eancias.26,74<\/sup> Uma poss\u00edvel resposta geom\u00e9trica \u00e9 a preserva\u00e7\u00e3o ou o aumento da \u00e1rea do vaso, embora tamb\u00e9m possa ocorrer uma remodela\u00e7\u00e3o m\u00ednima ou constritiva, o que pode preservar ou restaurar o calibre do fluxo enquanto uma placa estabilizada permanece na parede.5,25<\/sup> A associa\u00e7\u00e3o observada no estudo DIRECT-Carotid entre a redu\u00e7\u00e3o da press\u00e3o arterial e a regress\u00e3o da parede vascular aponta para fatores hemodin\u00e2micos e de biologia da matriz, em vez de para a aritm\u00e9tica lip\u00eddica; no entanto, associa\u00e7\u00e3o n\u00e3o significa media\u00e7\u00e3o.49<\/sup><\/p>\n

    Evid\u00eancias cl\u00ednicas em humanos, obtidas em um estudo randomizado e consistentes com uma via de regula\u00e7\u00e3o da press\u00e3o arterial \u2014 extra\u00eddas de um subgrupo retrospectivo de les\u00f5es m\u00ednimas, com ajuste p\u00f3s-randomiza\u00e7\u00e3o e sem medi\u00e7\u00e3o de ApoB \u2014 prov\u00eam de uma fonte inesperada: um estudo cl\u00ednico com o bloqueador dos canais de c\u00e1lcio nicardipina em 383 pacientes com doen\u00e7a coronariana.98<\/sup> O medicamento n\u00e3o teve efeito sobre as les\u00f5es j\u00e1 estabelecidas. Por\u00e9m, entre os 217 pacientes com les\u00f5es m\u00ednimas (estenose \u226420%) no in\u00edcio do estudo, ocorreu progress\u00e3o em 12% dos pacientes tratados, contra 24% do grupo controle (P = 0,035) e em 7,3% contra 14,2% das les\u00f5es (P = 0,039) de acordo com o crit\u00e9rio mais conservador de di\u00e2metro m\u00ednimo (redu\u00e7\u00e3o \u2265 0,4 mm; Tabela 8 do relat\u00f3rio original)<\/strong>; sob o crit\u00e9rio alternativo de estenose \u226510% por cento, os n\u00fameros foram de 15% contra 27% de pacientes (P = 0,046) e 9,0% contra 16,3% de les\u00f5es (P = 0,038). O colesterol total n\u00e3o apresentou altera\u00e7\u00e3o significativa em nenhum dos grupos. Na regress\u00e3o log\u00edstica stepwise, a press\u00e3o sist\u00f3lica basal (P = 0,04) e sua varia\u00e7\u00e3o nos primeiros seis meses (P = 0,002) predisseram a progress\u00e3o \u2014 e, uma vez inclu\u00eddas essas vari\u00e1veis, o pr\u00f3prio efeito da nicardipina deixou de ser estatisticamente significativo<\/strong> (P = 0,188), o que levou os pesquisadores a concluir que a redu\u00e7\u00e3o da press\u00e3o arterial pode ser a causa desse benef\u00edcio.98<\/sup> Como a varia\u00e7\u00e3o da press\u00e3o sist\u00f3lica \u00e9 uma vari\u00e1vel p\u00f3s-randomiza\u00e7\u00e3o, a atenua\u00e7\u00e3o do coeficiente do tratamento corrobora, mas n\u00e3o comprova, a media\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    Trata-se de uma interven\u00e7\u00e3o n\u00e3o lip\u00eddica que altera o comportamento das les\u00f5es coron\u00e1rias, em um estudo randomizado, com uma an\u00e1lise interna que aponta para um mediador hemodin\u00e2mico espec\u00edfico. Como a exposi\u00e7\u00e3o ao LDL-C e \u00e0 ApoB n\u00e3o foi pareada e a an\u00e1lise do subgrupo de les\u00f5es m\u00ednimas foi retrospectiva, isso corrobora \u2014 mas n\u00e3o estabelece \u2014 uma via hemodin\u00e2mica n\u00e3o mediada por altera\u00e7\u00f5es na concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica de ApoB. Al\u00e9m disso, n\u00e3o se trata de um estudo diet\u00e9tico, e o efeito limitou-se \u00e0s les\u00f5es precoces. Mas se a dieta reduz a press\u00e3o arterial \u2014 e o estudo de alimenta\u00e7\u00e3o controlada em hipercolesterolemia familiar constatou uma redu\u00e7\u00e3o de aproximadamente 2 mmHg64<\/sup> \u2014 o que fornece evid\u00eancias incomuns, obtidas em um estudo randomizado com seres humanos, que associam uma interven\u00e7\u00e3o hemodin\u00e2mica ao comportamento da les\u00e3o na angiografia,98<\/sup> embora continue sendo baseado em subgrupos e indireto. Tamb\u00e9m sugere em que casos seria mais f\u00e1cil detectar um efeito alimentar: les\u00f5es em est\u00e1gio inicial, e n\u00e3o as j\u00e1 consolidadas<\/strong>, o que corrobora a constata\u00e7\u00e3o feita com os macacos-vervet de que a preven\u00e7\u00e3o \u00e9 mais eficaz do que a revers\u00e3o.70<\/sup><\/p>\n

    Uma compara\u00e7\u00e3o que \u00e0s vezes \u00e9 feita \u2014 entre os aumentos na calcifica\u00e7\u00e3o da placa associados \u00e0s estatinas99<\/sup> e a redu\u00e7\u00e3o da placa rica em lip\u00eddios por meio da dieta \u2014 n\u00e3o se sustenta, pois compara ensaios cl\u00ednicos n\u00e3o relacionados entre si, com popula\u00e7\u00f5es, modalidades de imagem e defini\u00e7\u00f5es de composi\u00e7\u00e3o diferentes; al\u00e9m disso, o estudo DISCO-CT n\u00e3o relatou diferen\u00e7a entre os grupos quanto ao c\u00e1lcio denso e n\u00e3o isolou a placa de baixa atenua\u00e7\u00e3o abaixo de 30 HU.10<\/sup><\/p>\n

    4.7 Reten\u00e7\u00e3o, modifica\u00e7\u00e3o e os limites de uma medi\u00e7\u00e3o de concentra\u00e7\u00e3o<\/h4>\n

    H\u00e1 um ponto conceitual que est\u00e1 na base de grande parte desta se\u00e7\u00e3o e que merece ser destacado diretamente, pois determina, em primeiro lugar, qual \u00e9 a margem de influ\u00eancia da alimenta\u00e7\u00e3o. A aterosclerose \u00e9 causada pelas part\u00edculas de ApoB retido e modificado na parede arterial<\/strong>, e n\u00e3o por part\u00edculas que circulam no plasma.15,16<\/sup> A ApoB plasm\u00e1tica serve como indicador da carga de part\u00edculas circulantes que determina a reten\u00e7\u00e3o \u2014 um excelente indicador, raz\u00e3o pela qual prev\u00ea a doen\u00e7a com tanta confiabilidade \u2014, mas n\u00e3o \u00e9 uma medida direta das part\u00edculas retidas. Duas pessoas com n\u00edveis id\u00eanticos de ApoB plasm\u00e1tica n\u00e3o apresentam necessariamente o mesmo grau de reten\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    Um ponto estrutural esclarece o que, de fato, est\u00e1 sendo mantido. O a fra\u00e7\u00e3o proteica realiza a liga\u00e7\u00e3o<\/strong>: os res\u00edduos de arginina e lisina com carga positiva no s\u00edtio B da apoB-100 interagem ionicamente com as cadeias de glicosaminoglicanos com carga negativa dos proteoglicanos da \u00edntima, e a substitui\u00e7\u00e3o desses res\u00edduos por res\u00edduos neutros impede a liga\u00e7\u00e3o aos proteoglicanos.84<\/sup> O o colesterol \u00e9 a carga<\/strong> \u2014 o material que se acumula, \u00e9 captado pelos macr\u00f3fagos e leva \u00e0 forma\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas espumosas. Tanto a capacidade de reten\u00e7\u00e3o quanto a carga lip\u00eddica aterog\u00eanica s\u00e3o fundamentais para a via cl\u00e1ssica de resposta \u00e0 reten\u00e7\u00e3o: part\u00edculas que n\u00e3o podem ser retidas t\u00eam muito menos chances de iniciar o ac\u00famulo na \u00edntima, enquanto a reten\u00e7\u00e3o de part\u00edculas que transportam lip\u00eddios aterog\u00eanicos promove a forma\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas espumosas.<\/p>\n

    O experimento decisivo separa as duas fun\u00e7\u00f5es. Camundongos transg\u00eanicos que expressam LDL humano recombinante com uma muta\u00e7\u00e3o pontual que preserva a liga\u00e7\u00e3o ao receptor de LDL, mas impede a liga\u00e7\u00e3o aos proteoglicanos, demonstraram in\u00edcio tardio<\/strong> da aterosclerose em uma dieta aterog\u00eanica.84,100<\/sup> O resultado \u00e9 mais esclarecedor do que teria sido uma preven\u00e7\u00e3o total: ao longo de 40 semanas, esses camundongos acabaram atingindo a mesma carga de les\u00f5es que os do grupo de controle, indicando que a liga\u00e7\u00e3o direta entre a apoB e os proteoglicanos \u00e9 a iniciando<\/strong> essa etapa, em vez de todo o mecanismo, com a lipoprote\u00edna lipase atuando como ponte indireta e outras intera\u00e7\u00f5es com a matriz assumindo o controle posteriormente. A intera\u00e7\u00e3o direta entre a apoB e os proteoglicanos \u00e9 um importante mecanismo iniciador nesse modelo, enquanto intera\u00e7\u00f5es alternativas com a matriz podem compensar parcialmente essa a\u00e7\u00e3o ao longo do tempo.<\/p>\n

    Evid\u00eancias experimentais sugerem que o estado endotelial, a composi\u00e7\u00e3o da matriz extracelular, a composi\u00e7\u00e3o das lipoprote\u00ednas, a agrega\u00e7\u00e3o e as intera\u00e7\u00f5es com proteoglicanos podem alterar a reten\u00e7\u00e3o arterial para uma determinada concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica de ApoB.15,100<\/sup> Ainda n\u00e3o foi avaliado se um padr\u00e3o alimentar altera significativamente esse processo em seres humanos vivos. Se a alimenta\u00e7\u00e3o alterar a quantidade de part\u00edculas circulantes que se tornam part\u00edculas retidas, ent\u00e3o A ApoB plasm\u00e1tica correspondente n\u00e3o corresponde \u00e0 exposi\u00e7\u00e3o arterial<\/strong>, e o efeito \u00e9 impercept\u00edvel para a medi\u00e7\u00e3o que define a compara\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    De acordo com a taxonomia do \u00a71.2, trata-se de efeitos de intera\u00e7\u00e3o com a ApoB, e vale a pena deixar claro que isso n\u00e3o constitui um rebaixamento. Hipoteticamente, uma redu\u00e7\u00e3o substancial na reten\u00e7\u00e3o arterial com n\u00edveis plasm\u00e1ticos fixos de ApoB poderia diminuir a exposi\u00e7\u00e3o arterial efetiva \u00e0s part\u00edculas, embora sua magnitude, linearidade e equival\u00eancia \u00e0 redu\u00e7\u00e3o da concentra\u00e7\u00e3o de part\u00edculas circulantes sejam desconhecidas. Chamar tal efeito de \u201cn\u00e3o independente da ApoB\u201d \u00e9 preciso no que diz respeito ao mecanismo, mas pode induzir em erro quanto \u00e0 magnitude. A raz\u00e3o pela qual o manuscrito ainda os classifica dessa forma \u00e9 de natureza probat\u00f3ria, e n\u00e3o conceitual: a reten\u00e7\u00e3o arterial direta n\u00e3o \u00e9, atualmente, mensur\u00e1vel em estudos de interven\u00e7\u00e3o de rotina em seres humanos vivos; portanto, a afirma\u00e7\u00e3o n\u00e3o pode ser testada no momento, apenas deduzida.<\/p>\n

    4.8 Neu5Gc e xenosialite alimentar: um modificador da ApoB n\u00e3o plasm\u00e1tica demonstrado em camundongos \u2014 estudo explorat\u00f3rio: evid\u00eancias apenas em animais<\/h4>\n

    Um mecanismo espec\u00edfico da alimenta\u00e7\u00e3o de origem animal conta com evid\u00eancias diretas e comprovadas em um modelo murino humanizado \u2014 evid\u00eancias exclusivamente animais, sem dados de estudos intervencionais em humanos \u2014 e raramente \u00e9 abordado em revis\u00f5es sobre doen\u00e7as cardiovasculares. Os seres humanos perderam a capacidade de sintetizar o \u00e1cido si\u00e1lico \u00c1cido N-glicolilneuram\u00ednico (Neu5Gc)<\/strong> por meio da pseudogeniza\u00e7\u00e3o do CMAH<\/em> gene h\u00e1 dois a tr\u00eas milh\u00f5es de anos, mantendo, por\u00e9m, a capacidade de absorv\u00ea-lo da alimenta\u00e7\u00e3o \u2014 sendo a carne vermelha, de longe, a fonte mais rica.101,102<\/sup> O Neu5Gc de origem alimentar pode ser incorporado metabolicamente aos glicoconjugados humanos, onde pode ser reconhecido por anticorpos anti-Neu5Gc circulantes, criando o efeito proposto xenossialite<\/strong> trajet\u00f3ria.101<\/sup><\/p>\n

    O teste experimental se encaixa de maneira excepcionalmente adequada \u00e0 quest\u00e3o levantada por esta revis\u00e3o. Kawanishi e colegas criaram Cmah<\/em>-camundongos com defici\u00eancia \u2014 geneticamente semelhantes aos humanos nesse aspecto \u2014 em um Ldlr<\/em>- com o gene inativado e os alimentaram com dietas ricas em gordura, elaboradas principalmente para apresentarem diferen\u00e7as na composi\u00e7\u00e3o de \u00e1cido si\u00e1lico.102<\/sup> Camundongos com defici\u00eancia de Cmah semelhante \u00e0 humana, submetidos a uma dieta rica em gordura e sem \u00e1cido si\u00e1lico, desenvolveram aproximadamente 1,9 vezes mais aterosclerose do que os controles do tipo selvagem de Cmah, e camundongos com defici\u00eancia de Cmah imunizados para gerar anticorpos anti-Neu5Gc semelhantes aos humanos desenvolveram aproximadamente 2,4 vezes mais aterosclerose com uma dieta rica em Neu5Gc do que com uma dieta rica em Neu5Ac ou sem \u00e1cido si\u00e1lico.<\/p>\n

    O ponto principal est\u00e1 no desenho do estudo. As dietas foram concebidas para manter semelhantes a carga de gordura, a ingest\u00e3o cal\u00f3rica e a hiperlipidemia gen\u00e9tica, variando principalmente a composi\u00e7\u00e3o do \u00e1cido si\u00e1lico. Um estudo de acompanhamento constatou que uma dieta rica em gordura sem Neu5Gc, ou com um excesso de Neu5Ac cinco vezes maior, atenuava ou prevenia o fen\u00f3tipo acelerado.103<\/sup> Essa interven\u00e7\u00e3o alimentar atenuou ou preveniu a aterog\u00eanese acelerada no modelo murino, sem que o efeito pudesse ser explicado pelas diferen\u00e7as medidas nas lipoprote\u00ednas plasm\u00e1ticas. N\u00e3o foi demonstrada regress\u00e3o da placa j\u00e1 formada.<\/p>\n

    A melhor forma de descrever essa trajet\u00f3ria \u00e9 como uma Modificador alimentar da ApoB n\u00e3o plasm\u00e1tica comprovado em camundongos<\/strong>, e n\u00e3o como um mecanismo independente da ApoB j\u00e1 comprovado em seres humanos. Os experimentos n\u00e3o exigiram altera\u00e7\u00e3o nas lipoprote\u00ednas medidas, mas a aterosclerose foi induzida em um modelo de hiperlipidemia grave Ldlr<\/em>-contexto de refer\u00eancia \u2014 portanto, o que foi demonstrado \u00e9 um acelerador operando na presen\u00e7a de alta exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB. Todos os dados sobre aterosclerose s\u00e3o de camundongos; em humanos, h\u00e1 grande varia\u00e7\u00e3o no t\u00edtulo e na especificidade dos anticorpos anti-Neu5Gc, e nenhum estudo em humanos testou se a redu\u00e7\u00e3o da ingest\u00e3o de Neu5Gc altera a placa.<\/p>\n

    No entanto, isso tem implica\u00e7\u00f5es para o desenho do estudo descrito na se\u00e7\u00e3o 6.1: se parte do efeito vascular da carne vermelha se deve \u00e0 xenosialite, um estudo que igualasse os n\u00edveis de ApoB entre um grupo com dieta \u00e0 base de carne e outro com dieta predominantemente vegetal ainda n\u00e3o compararia elementos equivalentes, e o t\u00edtulo de anticorpos anti-Neu5Gc \u00e9 uma covari\u00e1vel mensur\u00e1vel que tal ensaio poderia coletar.<\/p>\n

    4.9 Efic\u00e1cia da dieta multicomponente<\/h4>\n

    Padr\u00f5es alimentares integrais combinam fibras viscosas, ester\u00f3is vegetais, prote\u00ednas vegetais, nozes, polifen\u00f3is e carga glic\u00eamica reduzida, e o estudo Portfolio demonstrou que a combina\u00e7\u00e3o desses elementos produz efeitos compar\u00e1veis aos de medicamentos no que diz respeito ao LDL-C e \u00e0 prote\u00edna C reativa.65<\/sup> Isso \u00e9 corretamente descrito como efic\u00e1cia de uma dieta com m\u00faltiplos componentes<\/strong> ou um efeito combinado da composi\u00e7\u00e3o alimentar. N\u00e3o deve ser descrito como matriz alimentar sinergia<\/em>: o estudo n\u00e3o utilizou um delineamento fatorial capaz de distinguir efeitos sin\u00e9rgicos dos efeitos meramente aditivos dos componentes. O suporte mecan\u00edstico para a dire\u00e7\u00e3o do efeito \u00e9 razo\u00e1vel \u2014 o estudo alimentar sobre HeFH constatou que a dieta \u00e0 base de vegetais produziu um padr\u00e3o de biomarcadores de ester\u00f3is consistente com a redu\u00e7\u00e3o da absor\u00e7\u00e3o fracion\u00e1ria de colesterol e da s\u00edntese compensat\u00f3ria, com a rela\u00e7\u00e3o lathosterol\/colestanol aumentando 15,8% \u2014 uma resposta fisiol\u00f3gica que se sobrep\u00f5e ao efeito da ezetimiba, mas n\u00e3o o identifica como tal.64<\/sup><\/p>\n

    Tabela 9.<\/strong> Mecanismos candidatos classificados de acordo com sua rela\u00e7\u00e3o com a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Mecanismo<\/strong><\/td>\nClassifica\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\nFundamento e principal ressalva<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    Redu\u00e7\u00e3o no n\u00famero de part\u00edculas de ApoB em jejum<\/td>\nMediado pela ApoB<\/td>\nForte; magnitude menor do que costuma-se afirmar (\u224810\u201318%)11,64<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Altera\u00e7\u00e3o na exposi\u00e7\u00e3o \u00e0s part\u00edculas de ApoB ricas em triglicer\u00eddeos no per\u00edodo p\u00f3s-prandial<\/td>\nMediado pela ApoB<\/td>\nPart\u00edculas contendo ApoB-48; n\u00e3o detectadas pelos exames de jejum, mas que n\u00e3o est\u00e3o fora do \u00e2mbito da ApoB80<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Modifica\u00e7\u00e3o oxidativa e enzim\u00e1tica reduzida das part\u00edculas retidas<\/td>\nQue interage com a ApoB<\/td>\nAltera o efeito por part\u00edcula; a oxida\u00e7\u00e3o \u00e9 um amplificador, n\u00e3o um mecanismo obrigat\u00f3rio15<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Sinaliza\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria suprimida (eixo IL-1\u03b2 \/ IL-6 \/ CRP)<\/td>\nInterage com a ApoB a montante; modific\u00e1vel de forma independente a jusante<\/td>\nA evid\u00eancia randomizada mais s\u00f3lida de que a modifica\u00e7\u00e3o direcionada da via a jusante pode reduzir os eventos sem diminuir o LDL-C. O estudo CANTOS reduziu os eventos 15% por meio do bloqueio da IL-1\u03b2, sem altera\u00e7\u00e3o do LDL-C; o benef\u00edcio foi comprovado pela hsCRP alcan\u00e7ada (uma an\u00e1lise de biomarcador alcan\u00e7ado que corrobora o engajamento na meta, e n\u00e3o uma estimativa de media\u00e7\u00e3o randomizada); os ensaios cl\u00ednicos com colchicina forneceram evid\u00eancias adicionais de apoio. Efeitos da dieta sobre a CRP e biomarcadores relacionados j\u00e1 foram relatados, mas s\u00e3o heterog\u00eaneos e se mostraram nulos no ensaio alimentar controlado com pacientes com HFH familiar heredit\u00e1ria12,22,64,90\u201392<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Aterogenicidade da composi\u00e7\u00e3o das lipoprote\u00ednas (determinada pelos \u00e1cidos graxos)<\/td>\nQue interage com a ApoB<\/td>\nEvid\u00eancias em primatas com n\u00edveis compar\u00e1veis de LDL-C; o n\u00famero de part\u00edculas e o tempo de perman\u00eancia n\u00e3o foram comparados27,28<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Remodela\u00e7\u00e3o da matriz e altera\u00e7\u00f5es na geometria dos vasos<\/td>\nEm grande parte mediada pela ApoB, com modificadores que interagem com ela<\/td>\nObservou-se um aumento do di\u00e2metro externo em um experimento com primatas durante a redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de lip\u00eddios, mas isso n\u00e3o \u00e9 a consequ\u00eancia geom\u00e9trica obrigat\u00f3ria da estabiliza\u00e7\u00e3o da matriz; a preserva\u00e7\u00e3o, a remodela\u00e7\u00e3o constritiva e a heterogeneidade regional tamb\u00e9m s\u00e3o poss\u00edveis. A remodela\u00e7\u00e3o ocorre ap\u00f3s a redu\u00e7\u00e3o da reten\u00e7\u00e3o de part\u00edculas e foi demonstrada apenas durante<\/em> redu\u00e7\u00e3o dos lip\u00eddios; portanto, a media\u00e7\u00e3o \u00e9 a interpreta\u00e7\u00e3o padr\u00e3o; a press\u00e3o arterial, a renova\u00e7\u00e3o da matriz e o fen\u00f3tipo do m\u00fasculo liso podem, plausivelmente, modificar sua extens\u00e3o5,25<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    T\u00f4nus vasomotor agudo e sinaliza\u00e7\u00e3o do NO endotelial<\/td>\nPossivelmente n\u00e3o mediado pela concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica de ApoB<\/td>\n\u00c9 poss\u00edvel alterar o calibre medido em quest\u00e3o de minutos sem a necessidade de um intermedi\u00e1rio lipoproteico \u2014 o que, consequentemente, contamina os pontos finais do l\u00famen6,21<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Redu\u00e7\u00e3o da press\u00e3o arterial<\/td>\nPossivelmente n\u00e3o mediado pela concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica de ApoB<\/td>\nEvid\u00eancias de estudos randomizados em humanos consistentes com uma contribui\u00e7\u00e3o hemodin\u00e2mica, mas indiretas, baseadas em subgrupos e sem um teste formal de media\u00e7\u00e3o: em um estudo randomizado com bloqueadores de c\u00e1lcio, sem altera\u00e7\u00e3o nos n\u00edveis de colesterol, a progress\u00e3o de les\u00f5es coron\u00e1rias m\u00ednimas diminuiu (12% contra 24% de pacientes) e o efeito do tratamento perdeu signific\u00e2ncia ap\u00f3s o ajuste para a press\u00e3o sist\u00f3lica98<\/sup>; O estudo STARS manteve um par\u00e2metro relacionado \u00e0 press\u00e3o arterial, al\u00e9m do LDL\/HDL36<\/sup>; correlacionado com a regress\u00e3o da parede carot\u00eddea no estudo DIRECT49<\/sup>. Pode ainda indicar, em parte, a qualidade geral da alimenta\u00e7\u00e3o<\/td>\n<\/tr>\n
    Via metab\u00f3lica do TMA\/TMAO na microbiota intestinal<\/td>\nN\u00e3o necessariamente mediado pela ApoB plasm\u00e1tica; rela\u00e7\u00e3o causal ainda n\u00e3o esclarecida<\/td>\nA depura\u00e7\u00e3o renal confunde as associa\u00e7\u00f5es; o peixe fornece TMAO pr\u00e9-formado; randomiza\u00e7\u00e3o mendeliana inconsistente; uma an\u00e1lise de cinco coortes constatou que a colina plasm\u00e1tica (HR 1,17; IC 95% 1,07\u20131,28), mas n\u00e3o o TMAO, estava associada a doen\u00e7as cardiovasculares (DCV) nas cinco coortes holandesas; o peixe \u00e9 o principal fator alimentar respons\u00e1vel pelo TMAO; n\u00e3o h\u00e1 ensaio intervencional23,24,95\u201397<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Reten\u00e7\u00e3o reduzida ou modifica\u00e7\u00e3o das part\u00edculas em concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica constante<\/td>\nQue interage com a ApoB (mas potencialmente grande)<\/td>\nA doen\u00e7a \u00e9 causada por retido<\/em> part\u00edculas; a ApoB plasm\u00e1tica \u00e9 um indicador da reten\u00e7\u00e3o. Atualmente, a reten\u00e7\u00e3o arterial direta n\u00e3o \u00e9 mensur\u00e1vel em estudos de interven\u00e7\u00e3o de rotina em seres humanos vivos; o efeito alimentar proposto \u00e9 deduzido, e n\u00e3o testado diretamente15,16<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Xenosialite Neu5Gc (\u00e1cido si\u00e1lico da carne vermelha)<\/td>\nModificador da ApoB n\u00e3o plasm\u00e1tica; apenas em camundongos<\/td>\nDietas elaboradas principalmente para apresentar diferen\u00e7as na composi\u00e7\u00e3o de \u00e1cido si\u00e1lico produziram diferen\u00e7as de aproximadamente 2,4 vezes na aterosclerose em Cmah<\/em>-deficiente Ldlr<\/em>-camundongos knockout; a substitui\u00e7\u00e3o por Neu5Ac atenuou o fen\u00f3tipo. Um acelerador em contexto de hiperlipidemia; n\u00e3o h\u00e1 dados sobre placas em humanos102,103<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    O que a se\u00e7\u00e3o 4 estabeleceu \u2014 e o que ela n\u00e3o estabeleceu<\/strong><\/p>\n

    \u2714 Os padr\u00f5es alimentares atuam em v\u00e1rias vias ao mesmo tempo: ApoB em jejum e p\u00f3s-prandial, press\u00e3o arterial, peso, glicemia, inflama\u00e7\u00e3o, fun\u00e7\u00e3o endotelial e biologia da matriz arterial.<\/p>\n

    \u2714 A exposi\u00e7\u00e3o p\u00f3s-prandial \u00e9 real e uma amostra em jejum n\u00e3o a caracteriza \u2014 embora a carga residual p\u00f3s-prandial dominante seja a apoB-100, e n\u00e3o a apoB-48.<\/p>\n

    \u2714 A modifica\u00e7\u00e3o direcionada de pelo menos uma via inflamat\u00f3ria a jusante pode reduzir os eventos sem diminuir o n\u00edvel medido de LDL-C, comprovando que o risco cardiovascular pode ser alterado por meio de um alvo terap\u00eautico diferente da redu\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea dos n\u00edveis lip\u00eddicos.<\/p>\n

    \u2718 A maioria dos mecanismos classificados no n\u00edvel intermedi\u00e1rio interage com a ApoB, em vez de serem independentes dela; a intera\u00e7\u00e3o \u00e9 uma afirma\u00e7\u00e3o menos forte do que a independ\u00eancia.<\/p>\n

    \u2718 Nenhum dos mecanismos analisados neste artigo demonstrou ser respons\u00e1vel por uma parcela mensur\u00e1vel do efeito de qualquer evento alimentar. A altera\u00e7\u00e3o nos biomarcadores n\u00e3o constitui uma media\u00e7\u00e3o comprovada.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    5. Avalia\u00e7\u00e3o das evid\u00eancias<\/h3>\n

    Esta se\u00e7\u00e3o atribui duas notas a cada afirma\u00e7\u00e3o principal: uma para o efeito total do padr\u00e3o alimentar e outra para a evid\u00eancia de independ\u00eancia em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB. Essas duas notas costumam divergir, e essa diverg\u00eancia \u00e9 justamente o ponto principal. Os descritores s\u00e3o caracteriza\u00e7\u00f5es narrativas atribu\u00eddas pelos autores, e n\u00e3o classifica\u00e7\u00f5es formais de certeza.<\/em><\/p>\n

    Descritores utilizados a seguir: forte<\/strong> \u2014 diversos estudos randomizados com desfechos diretos e tend\u00eancia consistente; sugestivo<\/strong> \u2014 evid\u00eancias de estudos randomizados ou bem controlados que apresentem fatores de confus\u00e3o, indire\u00e7\u00e3o ou imprecis\u00e3o significativas; limitado<\/strong> \u2014 poucos estudos, de pequena escala, antigos ou n\u00e3o controlados, ou apenas desfechos substitutos; geradora de hip\u00f3teses<\/strong> \u2014 plausibilidade mecanicista ou resultados isolados sem um desenho de estudo confirmat\u00f3rio; e efeito insuficiente \/ n\u00e3o demonstrado<\/strong> \u2014 n\u00e3o foi identificado nenhum estudo eleg\u00edvel, ou um resultado nulo para o desfecho relevante no \u00fanico estudo eleg\u00edvel que o mediu. Cada alega\u00e7\u00e3o \u00e9 avaliada separadamente quanto ao efeito total e quanto \u00e0 independ\u00eancia em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB. A forte<\/strong> A classifica\u00e7\u00e3o indica confian\u00e7a na dire\u00e7\u00e3o de um efeito m\u00e9dio, e n\u00e3o que todas as interven\u00e7\u00f5es nessa categoria produzam uma resposta clinicamente significativa; a dire\u00e7\u00e3o pode ser consistente, enquanto a magnitude e a defini\u00e7\u00e3o da interven\u00e7\u00e3o permanecem heterog\u00eaneas.<\/p>\n

    Tabela 10. Caracteriza\u00e7\u00e3o narrativa atribu\u00edda pelos autores \u2014 e n\u00e3o pelo GRADE \u2014 que distingue o efeito total da independ\u00eancia mecanicista.<\/strong> Trata-se de avalia\u00e7\u00f5es estruturadas do autor, aplicadas por um \u00fanico revisor; n\u00e3o se trata de classifica\u00e7\u00f5es GRADE nem de uma rubrica validada. As defini\u00e7\u00f5es operacionais constam nos Dados Complementares S1.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Reivindica\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\nCaracteriza\u00e7\u00e3o das evid\u00eancias narrativas \u2014 efeito total<\/strong><\/td>\nConclus\u00e3o sobre a independ\u00eancia da ApoB<\/strong><\/td>\nBase<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    A redu\u00e7\u00e3o da exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB \u00e9 um dos principais fatores respons\u00e1veis pela interrup\u00e7\u00e3o e regress\u00e3o<\/td>\nForte<\/td>\nN\u00e3o se aplica<\/td>\nEstudos gen\u00e9ticos, de randomiza\u00e7\u00e3o mendeliana e de imagens seriadas m\u00faltiplas14,15,20<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Dietas com predomin\u00e2ncia de alimentos vegetais reduzem o LDL-C<\/td>\nForte<\/td>\nN\u00e3o se aplica<\/td>\nDados agrupados de estudos randomizados e alimenta\u00e7\u00e3o controlada; tamanho do efeito \u224810\u201318%11,64<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Dietas com predomin\u00e2ncia de alimentos vegetais reduzem os n\u00edveis de ApoB<\/td>\nSugestivo<\/td>\nN\u00e3o se aplica<\/td>\nMenos estudos avaliaram a ApoB \u2014 seis na an\u00e1lise combinada \u2014, com heterogeneidade substancial; por isso, foi atribu\u00edda a categoria mais conservadora11,64<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Programas intensivos e multifacetados de estilo de vida atenuam a progress\u00e3o angiogr\u00e1fica<\/td>\nLimitado<\/td>\nN\u00e3o comprovado<\/td>\nEstudos cl\u00ednicos pequenos, antigos, agrupados e baseados no QCA, com coadministra\u00e7\u00e3o de medicamentos8,9,36,53<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    A dieta, por si s\u00f3, atenua a progress\u00e3o coronariana angiogr\u00e1fica<\/td>\nLimitado<\/td>\nN\u00e3o comprovado<\/td>\nEvid\u00eancias de interven\u00e7\u00f5es de pequena escala e n\u00e3o randomizadas de Leiden e evid\u00eancias randomizadas do bra\u00e7o STARS, que envolveu apenas dieta; desfechos hist\u00f3ricos da QCA, caracteriza\u00e7\u00e3o incompleta da ApoB e replica\u00e7\u00e3o limitada36,59<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    A modula\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria direcionada a jusante reduz os eventos sem diminuir o LDL-C<\/td>\nForte<\/td>\nN\u00e3o comprovado \u2014 n\u00e3o se descarta a reten\u00e7\u00e3o da ApoB a montante<\/td>\nOs estudos CANTOS, COLCOT e LoDoCo2 reduziram os eventos sem causar hipolipidemia12,91,92<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    A alimenta\u00e7\u00e3o altera os biomarcadores inflamat\u00f3rios<\/td>\nSugestivo<\/td>\nN\u00e3o se aplica<\/td>\nEstudos randomizados sobre alimenta\u00e7\u00e3o relatam altera\u00e7\u00f5es nos biomarcadores; sem altera\u00e7\u00f5es na alimenta\u00e7\u00e3o controlada para a HFH heredit\u00e1ria22,64<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    A redu\u00e7\u00e3o da inflama\u00e7\u00e3o induzida pela dieta contribui para a redu\u00e7\u00e3o do n\u00famero de eventos<\/td>\nGerador de hip\u00f3teses<\/td>\nN\u00e3o testado<\/td>\nAs dietas reduzem os n\u00edveis de CRP\/IL-6 de forma inconsistente; nenhuma an\u00e1lise de media\u00e7\u00e3o estabelece uma rela\u00e7\u00e3o entre os dois22,64<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    A dieta melhora a fun\u00e7\u00e3o endotelial<\/td>\nSugestivo<\/td>\nN\u00e3o comprovado<\/td>\nEstudos mecan\u00edsticos randomizados, de curta dura\u00e7\u00e3o e baseados em marcadores substitutos21,80,89<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Evid\u00eancias modernas de estudos randomizados com CCTA sobre o alargamento do l\u00famen coronariano<\/td>\nEfeito insuficiente \/ nenhum efeito comprovado<\/td>\nN\u00e3o se aplica<\/td>\nO di\u00e2metro m\u00e1ximo do l\u00famen medido pelo DISCO-CT diminuiu no grupo de interven\u00e7\u00e3o (\u22123,11 TP9T vs. +2,41 TP9T, P nominal entre os grupos = 0,025); a carga total de placa permaneceu inalterada; o mecanismo de remodela\u00e7\u00e3o n\u00e3o foi medido10<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Evid\u00eancias hist\u00f3ricas de QCA para a preserva\u00e7\u00e3o relativa do l\u00famen<\/td>\nLimitado<\/td>\nN\u00e3o comprovado<\/td>\nOs estudos Lifestyle Heart, STARS e SCRIP demonstraram preserva\u00e7\u00e3o em rela\u00e7\u00e3o ao estreitamento observado no grupo controle, em vez de um alargamento l\u00edquido8,36,56<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    A geometria do l\u00famen pode melhorar sem uma redu\u00e7\u00e3o significativa da \u00e1rea da placa<\/td>\nSugestivo<\/td>\nN\u00e3o testado<\/td>\nInd\u00edcios em primatas, mas n\u00e3o comprovados em humanos: histomorfometria transversal em primatas durante o tratamento hipolipemiante, sem compara\u00e7\u00e3o com exposi\u00e7\u00e3o correspondente5<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    A fun\u00e7\u00e3o endotelial pode se normalizar antes que a estrutura arterial se normalize<\/td>\nSugestivo<\/td>\nN\u00e3o testado<\/td>\nDemonstrado em um modelo il\u00edaco de primatas \u2014 a \u00e1rea da \u00edntima diminuiu cerca de 60%, mas permaneceu bem acima do normal \u2014 e n\u00e3o confirmado nas art\u00e9rias coron\u00e1rias humanas6,7<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Os padr\u00f5es alimentares mediterr\u00e2neos reduzem os eventos cardiovasculares em compara\u00e7\u00e3o com os grupos de controle testados<\/td>\nForte<\/td>\nN\u00e3o comprovado<\/td>\nEvid\u00eancias de resultados de estudos randomizados dos estudos PREDIMED e CORDIOPREV, com importantes limita\u00e7\u00f5es relacionadas \u00e0 aloca\u00e7\u00e3o, ao comparador e \u00e0 media\u00e7\u00e3o2,3<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Os padr\u00f5es mediterr\u00e2neos retardam a progress\u00e3o das altera\u00e7\u00f5es detectadas em exames de imagem da car\u00f3tida<\/td>\nSugestivo<\/td>\nN\u00e3o comprovado<\/td>\nA classifica\u00e7\u00e3o baseia-se principalmente nas evid\u00eancias do estudo PREDIMED: o PREDIMED-Navarra apresentou, de modo geral, resultados nulos, com achados favor\u00e1veis em subgrupos, e um subestudo mais extenso do PREDIMED relatou benef\u00edcio espec\u00edfico por segmento. A an\u00e1lise carot\u00eddea do estudo CORDIOPREV n\u00e3o \u00e9 utilizada quantitativamente neste contexto, pois sua interpreta\u00e7\u00e3o deve seguir a corre\u00e7\u00e3o publicada. A altera\u00e7\u00e3o carot\u00eddea n\u00e3o se traduz diretamente em altera\u00e7\u00e3o coronariana46\u201348,52<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Os padr\u00f5es mediterr\u00e2neos melhoram a visualiza\u00e7\u00e3o da placa coronariana<\/td>\nEfeito insuficiente \/ nenhum efeito comprovado<\/td>\nN\u00e3o se aplica<\/td>\nN\u00e3o foi identificado nenhum estudo de imagem coronariana que atendesse aos crit\u00e9rios de elegibilidade10<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Uma dieta e um estilo de vida intensivos reduzem a carga total de placa coronariana, em conjunto com a terapia m\u00e9dica ideal<\/td>\nEfeito insuficiente \/ nenhum efeito comprovado<\/td>\nN\u00e3o comprovado<\/td>\nA diferen\u00e7a no volume de ateroma (em porcentagem) avaliado pelo DISCO-CT foi nula (+1,0 vs. +1,1 pontos percentuais, P = 0,851)10<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Uma dieta e um estilo de vida intensivos alteram determinados componentes da placa dent\u00e1ria, al\u00e9m de complementarem a terapia m\u00e9dica ideal<\/td>\nGerador de hip\u00f3teses<\/td>\nN\u00e3o comprovado<\/td>\nUm resultado de placa n\u00e3o calcificada de car\u00e1ter lim\u00edtrofe em um estudo com m\u00faltiplos desfechos10<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    A supress\u00e3o do TMAO medeia o benef\u00edcio cl\u00ednico em humanos<\/td>\nGerador de hip\u00f3teses<\/td>\nN\u00e3o testado \u2014 n\u00e3o se reduz \u00e0 ApoB plasm\u00e1tica; rela\u00e7\u00e3o causal n\u00e3o esclarecida<\/td>\nExistem evid\u00eancias mec\u00e2nicas e em animais substanciais, mas as evid\u00eancias causais em humanos permanecem n\u00e3o esclarecidas; no entanto, a depura\u00e7\u00e3o renal confunde as associa\u00e7\u00f5es; o consumo de peixe fornece TMAO pr\u00e9-formado; a randomiza\u00e7\u00e3o mendeliana \u00e9 inconsistente; e uma an\u00e1lise envolvendo cinco coortes constatou que a colina plasm\u00e1tica (HR 1,17, IC 95% 1,07\u20131,28), mas n\u00e3o o TMAO, associada a DCV em cinco coortes holandesas23,24,95,97<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Dietas com predomin\u00e2ncia de alimentos vegetais aumentam o di\u00e2metro interno das art\u00e9rias coron\u00e1rias al\u00e9m da redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de ApoB<\/td>\nEfeito insuficiente \/ nenhum efeito comprovado<\/td>\nN\u00e3o testado<\/td>\nN\u00e3o foi identificado nenhum estudo moderno de imagem coronariana sobre uma dieta predominantemente \u00e0 base de vegetais e bem caracterizada8,9<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    A dieta proporciona mais benef\u00edcios \u00e0 parede vascular por unidade de ApoB reduzida do que a farmacoterapia<\/td>\nEfeito insuficiente \/ nenhum efeito comprovado<\/td>\nN\u00e3o comprovado<\/td>\nOs ensaios existentes utilizam defini\u00e7\u00f5es de regress\u00e3o n\u00e3o compar\u00e1veis e n\u00e3o podem servir de base para uma estimativa v\u00e1lida entre ensaios (\u00a73.6)<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    5.1 Fatores de confus\u00e3o recorrentes<\/h4>\n

    Cinco fatores de confus\u00e3o se repetem e, em conjunto, limitam o grau de certeza dispon\u00edvel. Pacotes de estilo de vida<\/strong>: exerc\u00edcios f\u00edsicos, perda de peso, controle do estresse e cessa\u00e7\u00e3o do tabagismo acompanharam as mudan\u00e7as na alimenta\u00e7\u00e3o nos programas de Ornish, Heidelberg e SCRIP.53,56,58<\/sup> Contamina\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica em ambas as dire\u00e7\u00f5es<\/strong>: a coorte de Esselstyn recebeu medicamentos hipolipemiantes, e os grupos de controle em estudos posteriores passaram a receber cada vez mais estatinas, o que gerou um vi\u00e9s em dire\u00e7\u00e3o ao resultado nulo.8,9<\/sup> Aus\u00eancia de relat\u00f3rio sobre a ApoB<\/strong> em estudos realizados antes da introdu\u00e7\u00e3o da medi\u00e7\u00e3o rotineira da apolipoprote\u00edna, o que impede a compara\u00e7\u00e3o principal.9,36<\/sup> An\u00e1lise no n\u00edvel da les\u00e3o, em vez de no n\u00edvel do paciente, em v\u00e1rios estudos angiogr\u00e1ficos, na qual m\u00faltiplas les\u00f5es correlacionadas em um mesmo paciente s\u00e3o tratadas como observa\u00e7\u00f5es independentes.<\/strong> Heterogeneidade dos pontos-finais<\/strong>: a porcentagem de estenose do di\u00e2metro, o di\u00e2metro m\u00ednimo do l\u00famen, a largura m\u00e9dia absoluta do segmento, a porcentagem do volume de ateroma, o volume da placa n\u00e3o calcificada e a espessura \u00edntima-m\u00e9dia carot\u00eddea n\u00e3o s\u00e3o interconvert\u00edveis, e agrup\u00e1-los criaria uma falsa precis\u00e3o.<\/p>\n

    6. Discuss\u00e3o<\/h3>\n

    Esta se\u00e7\u00e3o questiona o que se conclui a partir das evid\u00eancias anteriores e especifica os ensaios cl\u00ednicos que poderiam esclarecer o que essas evid\u00eancias n\u00e3o conseguem. Ela apresenta o modelo de trabalho, descreve dois desenhos distintos de ensaios cl\u00ednicos com dois estimandos distintos e identifica os requisitos anal\u00edticos sem os quais nenhum deles seria capaz de responder \u00e0 quest\u00e3o.<\/em><\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 9A.<\/strong> Cadeia de evid\u00eancias farmacol\u00f3gicas. Evid\u00eancias de estudos randomizados corroboram cada elo apresentado: a redu\u00e7\u00e3o intensiva da ApoB diminui a carga de placa e melhora sua composi\u00e7\u00e3o, al\u00e9m de, separadamente, reduzir os eventos cardiovasculares adversos graves.1,17\u201320,31,32<\/sup> O estilo da linha indica o grau de evid\u00eancia para cada rela\u00e7\u00e3o, n\u00e3o \u00e9 o tamanho do efeito<\/strong>. O diagrama n\u00e3o sugere que as altera\u00e7\u00f5es medidas na placa sejam respons\u00e1veis pela redu\u00e7\u00e3o dos eventos; a porcentagem do volume do ateroma n\u00e3o \u00e9 um desfecho substituto validado.34,35<\/sup><\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 9B.<\/strong> Evid\u00eancias alimentares e media\u00e7\u00e3o n\u00e3o esclarecida. Cada rela\u00e7\u00e3o \u00e9 identificada com a dire\u00e7\u00e3o da mudan\u00e7a relatada e classificada de acordo com a for\u00e7a da evid\u00eancia para essa rela\u00e7\u00e3o, e n\u00e3o pelo tamanho do efeito. Cada quadro indica qual dire\u00e7\u00e3o \u00e9 favor\u00e1vel; O calibre do l\u00famen \u00e9 considerado, por si s\u00f3, amb\u00edguo em termos de dire\u00e7\u00e3o<\/strong>, pois pode se alargar por meio da remodela\u00e7\u00e3o expansiva \u00e0 medida que a placa se desenvolve, ou se estreitar por meio da remodela\u00e7\u00e3o constritiva \u00e0 medida que a placa regrediu. A rela\u00e7\u00e3o entre a redu\u00e7\u00e3o dos lip\u00eddios na alimenta\u00e7\u00e3o e a carga de placa \u00e9 acentuada n\u00e3o comprovado<\/em>, e At\u00e9 31 de julho de 2026, n\u00e3o foi identificado nenhum estudo de imagem coronariana conclu\u00eddo e eleg\u00edvel com um padr\u00e3o predominantemente vegetal, de acordo com os crit\u00e9rios estabelecidos<\/strong>. A linha grossa que passa por baixo do diagrama indica resultado cl\u00ednico estabelecido, media\u00e7\u00e3o n\u00e3o medida<\/strong>: Os estudos do Mediterr\u00e2neo relataram menos eventos, e nenhum eixo arterial medido demonstrou ter esse efeito. Links quebrados significam que o par\u00e2metro n\u00e3o foi medido ou n\u00e3o foi comprovado, e n\u00e3o que esteja ausente. Os links exibidos s\u00e3o respaldados pelas refer\u00eancias citadas para eles no corpo do texto: refs. 2\u20134 (redu\u00e7\u00e3o de eventos por meio da dieta), 11 e 64 (redu\u00e7\u00e3o do LDL-C e da ApoB por meio da dieta), 8, 9, 36, 53, 56 e 58\u201360 (desfechos angiogr\u00e1ficos hist\u00f3ricos), 10 e 57 (imagens coron\u00e1rias modernas), 12 e 90\u201392 (via inflamat\u00f3ria), 21 e 89 (fun\u00e7\u00e3o endotelial) e 49 e 98 (press\u00e3o arterial). Este diagrama n\u00e3o \u00e9 um gr\u00e1fico causal nem um modelo de media\u00e7\u00e3o validado; ele resume quais liga\u00e7\u00f5es foram examinadas e com qual grau de evid\u00eancia, e n\u00e3o faz suposi\u00e7\u00f5es formais de identifica\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    A interpreta\u00e7\u00e3o mais plaus\u00edvel dessa literatura \u00e9 um modelo de trabalho em camadas, no qual os padr\u00f5es alimentares reduzem a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB em jejum e p\u00f3s-prandial e tamb\u00e9m podem modificar a resposta vascular \u00e0 carga de part\u00edculas que permanece. O que as evid\u00eancias n\u00e3o sustentam atualmente \u00e9 a afirma\u00e7\u00e3o mais enf\u00e1tica e frequentemente defendida de que a dieta atua sobre a parede vascular de forma independente<\/em> de ApoB, ou que proporcione maior remodela\u00e7\u00e3o, estabilidade ou perfus\u00e3o por unidade de ApoB reduzida do que a farmacoterapia.<\/p>\n

    A carga de placa continua sendo a medida quantitativa mais consolidada, obtida por meio de imagens seriadas, para avaliar a modifica\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a ateroscler\u00f3tica nesse contexto, embora a porcentagem do volume de ateroma n\u00e3o tenha sido validada como um indicador substituto para desfechos cl\u00ednicos concretos;34,35<\/sup> As observa\u00e7\u00f5es geom\u00e9tricas analisadas aqui servem para gerar hip\u00f3teses e podem representar um aspecto complementar da biologia vascular, em vez de um alvo terap\u00eautico alternativo. Dito isso, os achados que justificam a continuidade dessa linha de pesquisa concentram-se na geometria e na fun\u00e7\u00e3o vascular, al\u00e9m da carga de placa: as \u00e1reas de se\u00e7\u00e3o transversal arterial e luminal foram aproximadamente o dobro das observadas em um grupo de refer\u00eancia separado de necropsias, sem diferen\u00e7a estatisticamente significativa na \u00e1rea da placa em macacos; o relaxamento endotelial normalizou-se enquanto a \u00e1rea da \u00edntima diminuiu em aproximadamente 60%, mas permaneceu bem acima do normal; o di\u00e2metro m\u00ednimo do l\u00famen foi preservado onde os controles apresentaram estreitamento; e a perfus\u00e3o melhorou al\u00e9m da altera\u00e7\u00e3o vis\u00edvel no n\u00edvel da les\u00e3o.5,6,8,58<\/sup> Cada um deles est\u00e1 associado a um efeito da alimenta\u00e7\u00e3o sobre a geometria, o tom ou o fen\u00f3tipo da placa, que as medidas de volume da placa n\u00e3o s\u00e3o adequadas para detectar.<\/p>\n

    Mas cada um deles tamb\u00e9m admite uma explica\u00e7\u00e3o mediada pela ApoB, e o padr\u00e3o como um todo \u00e9, em parte, um artefato do hist\u00f3rico de medi\u00e7\u00f5es: os estudos alimentares mediram preferencialmente a fun\u00e7\u00e3o, a perfus\u00e3o e as dimens\u00f5es do l\u00famen; os estudos com medicamentos mediram preferencialmente o volume e a composi\u00e7\u00e3o. Um dom\u00ednio que apenas um estudo da literatura mediu n\u00e3o pode sustentar uma afirma\u00e7\u00e3o sobre qual interven\u00e7\u00e3o \u00e9 melhor nesse contexto. As observa\u00e7\u00f5es geom\u00e9tricas e funcionais s\u00e3o provocativas o suficiente para justificar testes diretos, mas n\u00e3o constituem um efeito coerente e replic\u00e1vel, e nunca foram examinadas em uma compara\u00e7\u00e3o alimentar randomizada com medi\u00e7\u00f5es repetidas de ApoB e terapia de base padronizada.<\/p>\n

    Foi realizada uma an\u00e1lise explorat\u00f3ria de viabilidade no n\u00edvel do ensaio cl\u00ednico, mas ela se mostrou incapaz de testar a hip\u00f3tese de maneira confi\u00e1vel. As defini\u00e7\u00f5es de regress\u00e3o angiogr\u00e1fica, popula\u00e7\u00f5es, m\u00e9todos de imagem e per\u00edodos de tratamento diferiram sistematicamente, e essa mesma abordagem n\u00e3o conseguiu reproduzir a rela\u00e7\u00e3o bem estabelecida entre o LDL e a placa observada no \u00e2mbito do ensaio. O exerc\u00edcio, portanto, demonstra por que os estudos existentes n\u00e3o conseguem estimar um efeito adicional da dieta; ele n\u00e3o confirma nem refuta tal efeito e refor\u00e7a a necessidade de um ensaio cl\u00ednico randomizado com terapia de base padronizada, medi\u00e7\u00f5es repetidas de ApoB e an\u00e1lises mecanicistas pr\u00e9-especificadas (\u00a76.1).<\/p>\n

    H\u00e1 mais uma fraqueza estrutural que merece ser destacada, em vez de ser ignorada: a hip\u00f3tese da geometria baseia-se de forma desproporcional em um \u00fanico experimento com primatas.5<\/sup> Trata-se de um estudo bem conduzido, em uma esp\u00e9cie cuja patologia coronariana se assemelha muito \u00e0 nossa, e continua sendo a demonstra\u00e7\u00e3o mais clara dispon\u00edvel de que o calibre arterial e a \u00e1rea da placa podem se alterar de forma discordante e n\u00e3o est\u00e3o necessariamente interligados. Trata-se, al\u00e9m disso, de um estudo transversal, n\u00e3o replicado, realizado durante o tratamento hipolipemiante, em animais cirurgicamente na p\u00f3s-menopausa. Deve ser interpretado como o pilar de uma hip\u00f3tese, e n\u00e3o a prova de uma conclus\u00e3o<\/strong>. A repeti\u00e7\u00e3o desse experimento \u2014 com medi\u00e7\u00f5es em s\u00e9rie dentro da art\u00e9ria, exposi\u00e7\u00e3o equivalente \u00e0s part\u00edculas nos grupos alimentares e t\u00e9cnicas modernas de imagem composicional, como IVUS ou OCT \u2014 se tornaria imediatamente uma das maiores prioridades nessa \u00e1rea e levaria a quest\u00e3o mais adiante do que qualquer rean\u00e1lise dos ensaios cl\u00ednicos em humanos analisados aqui.<\/p>\n

    Tabela 11.<\/strong> Respostas diretas \u00e0s perguntas que motivaram esta revis\u00e3o.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
    Pergunta<\/strong><\/td>\nResposta fundamentada nas evid\u00eancias atuais<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
    A aterosclerose j\u00e1 estabelecida em primatas pode regredir ap\u00f3s a interrup\u00e7\u00e3o de uma dieta aterog\u00eanica?<\/td>\nSim. V\u00e1rios modelos em primatas mostram regress\u00e3o ap\u00f3s a suspens\u00e3o ou modifica\u00e7\u00e3o da dieta aterog\u00eanica, acompanhada de uma redu\u00e7\u00e3o significativa dos lip\u00eddios plasm\u00e1ticos; esses estudos n\u00e3o distinguem a composi\u00e7\u00e3o alimentar da redu\u00e7\u00e3o da exposi\u00e7\u00e3o \u00e0s lipoprote\u00ednas.5,26,72<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    A geometria do l\u00famen pode melhorar quando a \u00e1rea da placa n\u00e3o diminui significativamente?<\/td>\nUma compara\u00e7\u00e3o transversal entre primatas constatou que, ap\u00f3s a redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis lip\u00eddicos, as \u00e1reas dos vasos e do l\u00famen eram aproximadamente o dobro das observadas em um grupo de refer\u00eancia separado, sem que houvesse diferen\u00e7a estatisticamente significativa na \u00e1rea da placa; faltam confirma\u00e7\u00f5es em estudos seriados.5<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Esse efeito foi independente da redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de lip\u00eddios?<\/td>\nDesconhecido. Isso ocorreu durante<\/em> redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de lip\u00eddios no plasma, sem um comparador com exposi\u00e7\u00e3o equivalente.5<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    A fun\u00e7\u00e3o endotelial pode se normalizar antes que a estrutura arterial volte ao normal?<\/td>\nEm um modelo il\u00edaco de primatas, o relaxamento endotelial voltou ao normal, enquanto a \u00e1rea da \u00edntima diminuiu em aproximadamente 60%, mas permaneceu bem acima do normal; n\u00e3o foi estabelecido um intervalo de tempo para as medi\u00e7\u00f5es seriadas.6<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    As experi\u00eancias com primatas que envolvem nutrientes espec\u00edficos isolam os efeitos diretos na parede vascular?<\/td>\nN\u00e3o. Nos experimentos com soja, as lipoprote\u00ednas tamb\u00e9m diferiram entre os grupos; nos experimentos sobre a qualidade da gordura, a ApoB nunca foi comparada.27,28,77<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Os primeiros estudos cl\u00ednicos em humanos demonstram benef\u00edcios coron\u00e1rios decorrentes de interven\u00e7\u00f5es centradas na alimenta\u00e7\u00e3o?<\/td>\nV\u00e1rios pequenos estudos hist\u00f3ricos relataram uma progress\u00e3o angiogr\u00e1fica atenuada ou a preserva\u00e7\u00e3o das medidas do l\u00famen, embora as interven\u00e7\u00f5es fossem heterog\u00eaneas, frequentemente combinadas e, muitas vezes, influenciadas pelo uso de medicamentos.8,36,53,56<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Algum deles apresentou l\u00famen? amplia\u00e7\u00e3o<\/em>?<\/td>\nN\u00e3o de forma convincente. A dieta de Ornish manteve a MLD (+0,001 mm); a dieta STARS, por si s\u00f3, apresentou estagna\u00e7\u00e3o (+0,003 mm); o resultado de +0,08 mm da dieta de Esselstyn n\u00e3o foi significativo.8,9,36<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    O DISCO-CT mostra regress\u00e3o incremental da placa?<\/td>\nN\u00e3o no que diz respeito \u00e0 carga total \u2014 o PAV foi nulo (P = 0,851) e o di\u00e2metro m\u00e1ximo da luz diminuiu no grupo da dieta (P entre os grupos = 0,025). Observou-se uma redu\u00e7\u00e3o maior na placa n\u00e3o calcificada, definida de forma ampla (P = 0,045).10<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    As evid\u00eancias da dieta mediterr\u00e2nea s\u00e3o mais s\u00f3lidas do que as evid\u00eancias modernas obtidas por meio de exames de imagem coronariana, baseadas em uma alimenta\u00e7\u00e3o rica em vegetais?<\/td>\nSim, de forma significativa. N\u00e3o se sabe se isso reflete diferen\u00e7as biol\u00f3gicas ou a distribui\u00e7\u00e3o dos investimentos em pesquisa.2,3,48<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    A dieta apresenta melhores resultados do que a redu\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica intensiva da ApoB em algum dom\u00ednio de imagem?<\/td>\nN\u00e3o foi demonstrado; os estudos HUYGENS e PACMAN-AMI mostram que os medicamentos melhoram tanto a composi\u00e7\u00e3o quanto o volume31,32<\/sup><\/td>\n<\/tr>\n
    Ser\u00e1 que essa quest\u00e3o pode ser resolvida comparando-se os estudos j\u00e1 realizados?<\/td>\nN\u00e3o. As defini\u00e7\u00f5es de regress\u00e3o, os m\u00e9todos de imagem, as popula\u00e7\u00f5es e os per\u00edodos de tratamento s\u00e3o muito heterog\u00eaneos para permitir uma compara\u00e7\u00e3o v\u00e1lida no n\u00edvel dos ensaios cl\u00ednicos (\u00a73.6).<\/td>\n<\/tr>\n
    Qual \u00e9 a maior lacuna em termos de evid\u00eancias?<\/td>\nA aus\u00eancia de um estudo randomizado de imagem coronariana que compare diretamente padr\u00f5es alimentares bem caracterizados sob terapia de base padronizada, com medi\u00e7\u00f5es repetidas de ApoB, t\u00e9cnicas modernas de imagem da composi\u00e7\u00e3o da placa e an\u00e1lises de media\u00e7\u00e3o pr\u00e9-especificadas.<\/td>\n<\/tr>\n
    Qual \u00e9 a conclus\u00e3o pr\u00e1tica que se pode defender?<\/td>\nA dieta \u00e9 uma terapia comprovada para a redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de ApoB e um modificador plaus\u00edvel da fun\u00e7\u00e3o vascular e do fen\u00f3tipo da placa, cujos efeitos adicionais ainda precisam ser quantificados; ela complementa, em vez de competir com a redu\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica, e sua contribui\u00e7\u00e3o adicional \u2014 se houver \u2014 pode envolver a fun\u00e7\u00e3o vascular, a press\u00e3o arterial, o metabolismo p\u00f3s-prandial, a sinaliza\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria, o fen\u00f3tipo da placa e a geometria arterial, cuja import\u00e2ncia relativa ainda \u00e9 desconhecida.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

    6.1 Os ensaios necess\u00e1rios para testar a hip\u00f3tese<\/h4>\n

    A afirma\u00e7\u00e3o central \u00e9 verific\u00e1vel e ainda n\u00e3o foi testada. Duas quest\u00f5es causais distintas exigem desenhos de estudo separados e n\u00e3o devem ser combinadas em um \u00fanico protocolo.<\/strong><\/p>\n

    A estudo sobre o efeito global do padr\u00e3o alimentar<\/strong> permitiria a randomiza\u00e7\u00e3o de padr\u00f5es alimentares bem caracterizados sob um algoritmo id\u00eantico de gest\u00e3o de medicamentos<\/em>. Os n\u00edveis de ApoB alcan\u00e7ados poderiam variar e seriam medidos repetidamente como um poss\u00edvel mediador. Isso permite estimar o efeito total da atribui\u00e7\u00e3o da dieta sob tratamento farmacol\u00f3gico compar\u00e1vel, sendo essa a abordagem mais precisa das duas.<\/p>\n

    A estudo \u201cComposi\u00e7\u00e3o alimentar em condi\u00e7\u00f5es semelhantes de ApoB\u201d<\/strong> Em vez disso, ajustaria a dosagem da medica\u00e7\u00e3o individualmente para atingir uma faixa pr\u00e9-especificada de ApoB em cada grupo alimentar. Isso permite estimar as diferen\u00e7as alimentares, condicionadas a uma exposi\u00e7\u00e3o semelhante da concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica de ApoB ao longo do tempo; no entanto, diferen\u00e7as na dose e na classe do medicamento entre os bra\u00e7os seriam inevit\u00e1veis e teriam de ser medidas e modeladas. Um protocolo geralmente n\u00e3o pode garantir tanto a exposi\u00e7\u00e3o id\u00eantica \u00e0 medica\u00e7\u00e3o quanto a ApoB id\u00eantica alcan\u00e7ada entre os grupos alimentares, pois os participantes respondem de maneira diferente \u00e0 terapia. Portanto, ele deve especificar previamente qual estimando tem prioridade e como a exposi\u00e7\u00e3o diferencial \u00e0 medica\u00e7\u00e3o ser\u00e1 tratada.<\/p>\n

    \"\"<\/p>\n

    Figura 10.<\/strong> Os dois modelos de estudo propostos, a quest\u00e3o espec\u00edfica a que cada um responde e os requisitos comuns a ambos. Um protocolo geralmente n\u00e3o pode garantir tanto uma exposi\u00e7\u00e3o id\u00eantica \u00e0 medica\u00e7\u00e3o quanto um n\u00edvel id\u00eantico de ApoB alcan\u00e7ado entre os grupos alimentares; portanto, deve especificar previamente qual estimando tem prioridade e como ser\u00e1 tratada a exposi\u00e7\u00e3o diferencial \u00e0 medica\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

    Qualquer um dos desenhos (Figura 10) deve incluir uma caracteriza\u00e7\u00e3o cuidadosa da exposi\u00e7\u00e3o \u00e0s lipoprote\u00ednas \u2014 caracter\u00edsticas do desenho recomendadas aqui, e n\u00e3o requisitos estabelecidos pelas evid\u00eancias analisadas: medi\u00e7\u00e3o repetida da ApoB com c\u00e1lculo da \u00e1rea sob a curva (AUC) da ApoB, especificando previamente a coleta de amostras logo ap\u00f3s a randomiza\u00e7\u00e3o, intervalos regulares de longo prazo, tratamento de mudan\u00e7as na medica\u00e7\u00e3o, m\u00e9todos para lidar com dados ausentes e se ser\u00e1 utilizada a AUC trapezoidal ou derivada de modelo; medi\u00e7\u00e3o da exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB-48\/remanente e da lipemia p\u00f3s-prandial; e caracteriza\u00e7\u00e3o da Lp(a), do colesterol n\u00e3o-HDL, das part\u00edculas ricas em triglicer\u00eddeos e da composi\u00e7\u00e3o do LDL. Medi\u00e7\u00f5es mecanicistas explorat\u00f3rias poderiam incluir, adicionalmente, perfis de anticorpos anti-Neu5Gc, embora estes n\u00e3o fa\u00e7am parte da caracteriza\u00e7\u00e3o da exposi\u00e7\u00e3o. A \u00e1rea sob a curva da ApoB plasm\u00e1tica continua sendo uma integral de concentra\u00e7\u00e3o, e n\u00e3o um fluxo arterial ou reten\u00e7\u00e3o. As cointerven\u00e7\u00f5es n\u00e3o lip\u00eddicas devem ser padronizadas ou medidas repetidamente: exerc\u00edcio f\u00edsico, press\u00e3o arterial, frequ\u00eancia card\u00edaca, hidrata\u00e7\u00e3o, administra\u00e7\u00e3o de nitratos e condi\u00e7\u00f5es de aquisi\u00e7\u00e3o de imagens. O peso exige uma decis\u00e3o expl\u00edcita, e n\u00e3o um plano de medi\u00e7\u00e3o<\/strong>: o protocolo deve especificar antecipadamente se a varia\u00e7\u00e3o de peso induzida pela dieta faz parte do efeito total do tratamento ou se a composi\u00e7\u00e3o alimentar est\u00e1 sendo estudada em condi\u00e7\u00f5es de estabilidade de peso. Trata-se de estimandos diferentes, que exigem estrat\u00e9gias alimentares e anal\u00edticas distintas.<\/p>\n

    A ades\u00e3o \u00e0 dieta deve ser avaliada de forma objetiva, e n\u00e3o apenas com base no relato do pr\u00f3prio paciente.<\/strong> Dependendo dos padr\u00f5es atribu\u00eddos, as medidas objetivas candidatas incluem perfis de \u00e1cidos graxos no plasma, excre\u00e7\u00e3o urin\u00e1ria de eletr\u00f3litos e nitrog\u00eanio, e registros de fornecimento ou compra de alimentos; as caracter\u00edsticas de valida\u00e7\u00e3o das medidas escolhidas devem ser especificadas no protocolo. A ades\u00e3o auto-relatada, por si s\u00f3, \u00e9 inadequada para um estudo cuja quest\u00e3o central seja o efeito da exposi\u00e7\u00e3o alimentar alcan\u00e7ada.<\/p>\n

    A \u00e1rea do l\u00famen \u00e9 um desfecho prim\u00e1rio atraente, uma vez que \u00e9 nesse par\u00e2metro que a hip\u00f3tese prev\u00ea um benef\u00edcio adicional. No entanto, seria um desfecho inadequado: a mesma sensibilidade vasomotora que torna o calibre do l\u00famen um desfecho interessante tamb\u00e9m o torna inadequado como \u00fanico desfecho prim\u00e1rio, pois uma altera\u00e7\u00e3o no calibre n\u00e3o pode, por si s\u00f3, ser atribu\u00edda a uma altera\u00e7\u00e3o na placa. \u00c9 prefer\u00edvel um conjunto testado hierarquicamente \u2014 e o aumento do di\u00e2metro externo deve n\u00e3o<\/strong> conduzir isso. A remodela\u00e7\u00e3o expansiva preserva o l\u00famen em alguns contextos e \u00e9 uma caracter\u00edstica reconhecida de placa de alto risco em outros,30<\/sup> portanto, trata-se de um resultado mec\u00e2nico, e n\u00e3o de algo inerentemente favor\u00e1vel:<\/p>\n

      \n
    1. Prim\u00e1rio \u2014 um desfecho, uma plataforma.<\/strong> Um estudo centrado na CCTA deve selecionar o volume de placa de baixa atenua\u00e7\u00e3o ou o volume total de placa n\u00e3o calcificada como seu \u00fanico desfecho prim\u00e1rio, com base em dados pr\u00e9-especificados de reprodutibilidade e poder estat\u00edstico, sendo o outro testado hierarquicamente como um desfecho secund\u00e1rio-chave; um estudo centrado na IVUS deve, em vez disso, pr\u00e9-especificar a porcentagem do volume de ateroma. Esses par\u00e2metros n\u00e3o s\u00e3o intercambi\u00e1veis; a plataforma deve ser definida na fase de planejamento, e o crit\u00e9rio de sucesso, bem como qualquer corre\u00e7\u00e3o de multiplicidade, devem ser estabelecidos antecipadamente.<\/li>\n
    2. Chave secund\u00e1ria:<\/strong> \u00e1rea do l\u00famen padronizada sob condi\u00e7\u00f5es controladas de aquisi\u00e7\u00e3o \u2014 com n\u00edveis fixos de nitrato, frequ\u00eancia card\u00edaca, press\u00e3o arterial, hidrata\u00e7\u00e3o, cafe\u00edna e estado alimentar.<\/li>\n
    3. Mecanicista:<\/strong> \u00e1rea do vaso\/EEM e \u00edndice de remodela\u00e7\u00e3o, interpretados em conjunto com a composi\u00e7\u00e3o, e n\u00e3o isoladamente como fatores favor\u00e1veis.<\/li>\n
    4. Mecanicista:<\/strong> espessura m\u00ednima da capa fibrosa avaliada por OCT em um subestudo aninhado. Sugerimos limitar a OCT ou a IVUS invasivas aos participantes que j\u00e1 estejam sendo submetidos a angiografia coron\u00e1ria clinicamente indicada, a menos que o cateterismo exclusivamente para fins de pesquisa receba justificativa \u00e9tica e de risco separada, de acordo com a legisla\u00e7\u00e3o local vigente. Essa restri\u00e7\u00e3o cria um subgrupo selecionado de maior risco; portanto, os achados invasivos devem ser interpretados como mec\u00e2nicos, e n\u00e3o como estimativas representativas da popula\u00e7\u00e3o.<\/li>\n
    5. Funcional:<\/strong> fun\u00e7\u00e3o endotelial e perfus\u00e3o mioc\u00e1rdica.<\/li>\n<\/ol>\n

      A abordagem anal\u00edtica recomendada aqui \u00e9 a modelagem de efeitos mistos no n\u00edvel da les\u00e3o, aninhada dentro dos pacientes, com an\u00e1lise centralizada e cega das imagens; os modelos espec\u00edficos e os pressupostos identificadores precisariam ser definidos de acordo com as diretrizes atuais sobre imagens multin\u00edveis e media\u00e7\u00e3o causal na fase de elabora\u00e7\u00e3o do protocolo. Uma an\u00e1lise explorat\u00f3ria de media\u00e7\u00e3o causal, que divida o efeito total em caminhos mediados pela exposi\u00e7\u00e3o medida \u00e0 ApoB e caminhos n\u00e3o mediados por essa exposi\u00e7\u00e3o, pode ser informativa, mas, por si s\u00f3, n\u00e3o estabelecer\u00e1 causalidade. O ajuste por regress\u00e3o comum para a ApoB p\u00f3s-randomiza\u00e7\u00e3o n\u00e3o isolar\u00e1 um efeito alimentar independente<\/strong>: A ApoB \u00e9 afetada pelo tratamento, pela ades\u00e3o e por mudan\u00e7as intercorrentes na medica\u00e7\u00e3o; portanto, o plano de an\u00e1lise deve especificar previamente como lidar com fatores de confus\u00e3o que variam ao longo do tempo, com a intera\u00e7\u00e3o entre tratamento e mediador, com a ades\u00e3o tanto como mediador quanto como fator de confus\u00e3o, e com an\u00e1lises de sensibilidade para fatores de confus\u00e3o n\u00e3o medidos entre mediador e desfecho; suas premissas identificadoras e an\u00e1lises de sensibilidade devem ser pr\u00e9-especificadas.<\/p>\n

      Um estudo paralelo de regress\u00e3o fatorial em primatas poderia comparar os n\u00edveis de ApoB entre diferentes dietas, variando a matriz alimentar e o perfil de \u00e1cidos graxos, e incluir dados de transcript\u00f4mica, biomarcadores da matriz e geometria dos vasos aos desfechos histomorfom\u00e9tricos estabelecidos pelo experimento de 1995.5<\/sup><\/p>\n

      6.2 Limita\u00e7\u00f5es<\/h3>\n

      Trata-se de uma s\u00edntese narrativa sem protocolo pr\u00e9-especificado, instrumentos formais de avalia\u00e7\u00e3o do risco de vi\u00e9s ou meta-an\u00e1lise; a heterogeneidade dos desfechos, de qualquer forma, impediria a combina\u00e7\u00e3o dos resultados. A sele\u00e7\u00e3o dos estudos deu \u00eanfase aos trabalhos relacionados \u00e0 hip\u00f3tese do l\u00famen e da remodela\u00e7\u00e3o e, portanto, pode apresentar uma representa\u00e7\u00e3o excessiva de achados consistentes com ela. V\u00e1rios ensaios cl\u00ednicos importantes em humanos s\u00e3o anteriores \u00e0 medi\u00e7\u00e3o rotineira da ApoB, ao uso de estatinas de alta intensidade e \u00e0s t\u00e9cnicas modernas de imagem, e seus grupos de controle receberam cuidados hoje considerados inadequados. A extrapola\u00e7\u00e3o da biologia coronariana dos macacos para a doen\u00e7a humana tem fundamento s\u00f3lido, mas n\u00e3o \u00e9 garantida. Por fim, o \u00fanico achado que mais sustenta a hip\u00f3tese \u2014 aumento da \u00e1rea transversal arterial e luminal sem redu\u00e7\u00e3o significativa da \u00e1rea da placa \u2014 baseia-se em um \u00fanico experimento transversal com primatas e requer replica\u00e7\u00e3o independente com medi\u00e7\u00f5es seriadas.<\/p>\n

      6.3 Dieta e farmacoterapia: evid\u00eancias de complementaridade<\/h3>\n

      A quest\u00e3o cl\u00ednica que esta revis\u00e3o visa abordar, em \u00faltima an\u00e1lise, n\u00e3o \u00e9 a compara\u00e7\u00e3o entre dieta e farmacoterapia, mas sim o que ambas podem alcan\u00e7ar em conjunto. Os estudos existentes apoiam a complementaridade como uma dire\u00e7\u00e3o plaus\u00edvel do efeito, mas n\u00e3o permitem uma estimativa num\u00e9rica confi\u00e1vel do benef\u00edcio incremental ou combinado.<\/p>\n

      A terapia com estatinas, por si s\u00f3, reduz os eventos vasculares graves em aproximadamente um quinto para cada redu\u00e7\u00e3o sustentada de 1,0 mmol\/L no LDL-C, sendo que o benef\u00edcio absoluto depende do risco basal e da dura\u00e7\u00e3o do tratamento.1,39,43<\/sup> No estudo CORDIOPREV, no qual mais de 85% de participantes utilizavam estatinas no in\u00edcio do estudo, a interven\u00e7\u00e3o mediterr\u00e2nea resultou em um risco ajustado 25\u201328% menor do que a interven\u00e7\u00e3o alimentar com baixo teor de gordura.3<\/sup> Isso estabelece uma diferen\u00e7a entre estrat\u00e9gias alimentares no contexto de um tratamento m\u00e9dico, e n\u00e3o o efeito incremental da adi\u00e7\u00e3o da dieta a uma farmacoterapia otimizada, que, de resto, seria id\u00eantica. O estudo STARS, embora seja pequeno demais para permitir uma estimativa confi\u00e1vel, organizou seus bra\u00e7os da mesma forma: 10 eventos no grupo de cuidados habituais, 3 no grupo apenas com dieta e 1 no grupo com dieta mais colestiramina.36<\/sup><\/p>\n

      As evid\u00eancias combinam efeitos medidos em diferentes popula\u00e7\u00f5es, em compara\u00e7\u00e3o com diferentes grupos de refer\u00eancia e ao longo de diferentes per\u00edodos; al\u00e9m disso, nenhum estudo randomizou pacientes para receber dieta mais medicamento versus medicamento isoladamente com poder estat\u00edstico adequado para desfechos objetivos. O c\u00e1lculo da combina\u00e7\u00e3o de riscos relativos pressup\u00f5e uma independ\u00eancia que n\u00e3o foi demonstrada, e os comparadores diet\u00e9ticos nesses ensaios, por si s\u00f3, j\u00e1 eram ativos. O que se pode afirmar com mais confian\u00e7a \u00e9 a tend\u00eancia. Os estudos dispon\u00edveis s\u00e3o compat\u00edveis com o uso conjunto de estrat\u00e9gias diet\u00e9ticas e farmacol\u00f3gicas, mas as evid\u00eancias diretas de ensaios randomizados sobre seus efeitos incrementais ou interativos s\u00e3o limitadas: nenhum estudo randomizado com poder estat\u00edstico adequado isolou o efeito incremental da adi\u00e7\u00e3o de um padr\u00e3o alimentar espec\u00edfico \u00e0 terapia hipolipemiante otimizada<\/strong>. O DISCO-CT n\u00e3o apresentou resultados para a carga total de placa e produziu um sinal explorat\u00f3rio de composi\u00e7\u00e3o.10<\/sup><\/p>\n

      Segue-se a interpreta\u00e7\u00e3o pr\u00e1tica. A terapia hipolipemiante e a mudan\u00e7a na alimenta\u00e7\u00e3o n\u00e3o s\u00e3o estrat\u00e9gias concorrentes a serem classificadas, mas sim parcialmente complementares, atuando por vias que se sobrep\u00f5em e que podem ser distintas \u2014 a farmacoterapia hipolipemiante exerce um efeito mais potente sobre o n\u00famero de part\u00edculas, enquanto a alimenta\u00e7\u00e3o atua adicionalmente sobre a press\u00e3o arterial, o peso, a glicemia e a exposi\u00e7\u00e3o p\u00f3s-prandial. As evid\u00eancias n\u00e3o sustentam que a melhoria alimentar e a farmacoterapia hipolipemiante sejam alternativas mutuamente exclusivas.<\/p>\n\n\n\n
      O que a se\u00e7\u00e3o 6 estabeleceu \u2014 e o que ela n\u00e3o estabeleceu<\/strong><\/p>\n

      \u2714 Dois desenhos de estudo distintos responderiam a duas quest\u00f5es distintas, e um protocolo geralmente n\u00e3o consegue otimizar ambos.<\/p>\n

      \u2714 Um teste definitivo requer randomiza\u00e7\u00e3o, terapia de base padronizada, medi\u00e7\u00f5es repetidas de ApoB com tratamento pr\u00e9-especificado da AUC e biomarcadores objetivos de ades\u00e3o.<\/p>\n

      \u2718 O ajuste por regress\u00e3o simples para a ApoB p\u00f3s-randomiza\u00e7\u00e3o n\u00e3o isolar\u00e1 um efeito alimentar independente.<\/p>\n

      \u2718 Enquanto n\u00e3o houver um estudo desse tipo, a distin\u00e7\u00e3o entre as vias mediadas pela ApoB e as demais permanece n\u00e3o quantificada, e n\u00e3o inexistente.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

      7. Conclus\u00f5es<\/h3>\n

      7.1 O que est\u00e1 estabelecido<\/h4>\n

      Em que as duas fam\u00edlias participantes do programa diferem.<\/strong> Os padr\u00f5es alimentares com \u00eanfase em alimentos de origem vegetal influenciam simultaneamente v\u00e1rias vias de risco cardiovascular j\u00e1 comprovadas \u2014 lipoprote\u00ednas, press\u00e3o arterial, peso corporal, controle glic\u00eamico e qualidade alimentar geral.11,64,89<\/sup> Essa amplitude torna a dieta uma interven\u00e7\u00e3o potencialmente complementar, em vez de uma vers\u00e3o mais fraca da farmacoterapia, embora a contribui\u00e7\u00e3o de cada via ainda n\u00e3o tenha sido diferenciada. A terapia hipolipemiante produz a redu\u00e7\u00e3o maior e mais previs\u00edvel na carga de part\u00edculas, e os regimes intensivos tamb\u00e9m melhoram a composi\u00e7\u00e3o da placa, e n\u00e3o apenas o volume da placa.1,20,31,32<\/sup><\/p>\n

      A posi\u00e7\u00e3o pr\u00e1tica.<\/strong> As interven\u00e7\u00f5es alimentares reduzem o LDL-C e a ApoB em valores m\u00e9dios modestos, com efeitos mais expressivos sob supervis\u00e3o intensiva ou alimenta\u00e7\u00e3o controlada.11,64<\/sup> Estudos sobre o padr\u00e3o alimentar mediterr\u00e2neo tamb\u00e9m demonstraram redu\u00e7\u00e3o de eventos cardiovasculares, ao passo que n\u00e3o h\u00e1 evid\u00eancias com poder estat\u00edstico adequado sobre eventos para interven\u00e7\u00f5es intensivas com predomin\u00e2ncia de alimentos vegetais.2,3<\/sup> A dieta complementa a redu\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica dos lip\u00eddios, em vez de competir com ela; \u00e9 prov\u00e1vel que ambas afetem vias que se sobrep\u00f5em parcialmente e outras que s\u00e3o distintas, mas a contribui\u00e7\u00e3o relativa dessas vias ainda n\u00e3o foi quantificada. O que ainda precisa ser estabelecido \u00e9 em que medida o benef\u00edcio observado em termos de eventos \u00e9 atribu\u00edvel \u00e0 exposi\u00e7\u00e3o cumulativa \u00e0 ApoB em jejum e p\u00f3s-prandial, em que medida \u00e9 mediado pela press\u00e3o arterial, inflama\u00e7\u00e3o, glicemia, peso e trombose, e se o padr\u00e3o alimentar afeta a placa ou a geometria arterial ap\u00f3s a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB durante o estudo ser repetidamente medida e adequadamente modelada em um ensaio cl\u00ednico randomizado sobre alimenta\u00e7\u00e3o. Dois estudos contribuiriam substancialmente para o avan\u00e7o dessa quest\u00e3o. Primeiro<\/strong>, um estudo randomizado com poder estat\u00edstico adequado sobre desfechos cardiovasculares deveria avaliar um padr\u00e3o alimentar predominantemente \u00e0 base de vegetais e bem caracterizado; nenhum estudo eleg\u00edvel conclu\u00eddo foi identificado at\u00e9 31 de julho de 2026 de acordo com os crit\u00e9rios de pesquisa estabelecidos, apesar da redu\u00e7\u00e3o reproduz\u00edvel dos n\u00edveis de LDL-C e ApoB observada com tais padr\u00f5es. Segundo<\/strong>, o estudo de imagem coronariana especificado no \u00a76.1, utilizando medi\u00e7\u00f5es repetidas de ApoB e a estrat\u00e9gia de medica\u00e7\u00e3o pr\u00e9-especificada adequada ao estimando escolhido, seja em uma compara\u00e7\u00e3o alimentar direta, seja em um delineamento fatorial.<\/p>\n

      7.2 O que \u00e9 sugestivo<\/h4>\n

      Tr\u00eas observa\u00e7\u00f5es, em conjunto, motivam a realiza\u00e7\u00e3o de novos testes.<\/p>\n

      Em primeiro lugar, ensaios cl\u00ednicos randomizados sobre o padr\u00e3o alimentar mediterr\u00e2neo relataram redu\u00e7\u00f5es nos eventos cardiovasculares que constituem a discrep\u00e2ncia descritiva entre eventos e lip\u00eddios em jejum definida no \u00a73.1.4.<\/strong> O estudo PREDIMED relatou aproximadamente 30% e o CORDIOPREV, aproximadamente 25\u201328% em an\u00e1lises ajustadas ao longo de sete anos; em ambos os casos, com pouca diferen\u00e7a nos n\u00edveis de LDL-C entre os bra\u00e7os.2,3<\/sup> N\u00edveis semelhantes de LDL-C em jejum n\u00e3o indicam exposi\u00e7\u00e3o semelhante \u00e0s part\u00edculas de ApoB, teor de colesterol por part\u00edcula, exposi\u00e7\u00e3o a part\u00edculas remanescentes ou exposi\u00e7\u00e3o longitudinal \u00e0 medica\u00e7\u00e3o. O Estudo Lyon Diet Heart reduziu substancialmente a recorr\u00eancia de eventos, sem praticamente nenhuma diferen\u00e7a nos n\u00edveis lip\u00eddicos.4<\/sup> Trata-se de uma an\u00e1lise que visa gerar hip\u00f3teses, e n\u00e3o de uma estimativa quantitativa de media\u00e7\u00e3o, pois a exposi\u00e7\u00e3o cumulativa \u00e0 ApoB, o uso de medicamentos, a ades\u00e3o ao tratamento, a press\u00e3o arterial, o peso, a glicemia, a inflama\u00e7\u00e3o e outras altera\u00e7\u00f5es simult\u00e2neas n\u00e3o foram comparadas experimentalmente.<\/p>\n

      Em segundo lugar, pelo menos uma via a jusante pode ser modificada terapeuticamente para reduzir os eventos sem diminuir o LDL-C.<\/strong> O estudo CANTOS randomizou 10.061 pacientes p\u00f3s-infarto, dos quais mais de 93% estavam em terapia hipolipemiante no in\u00edcio do estudo, para receber um anticorpo contra a interleucina-1\u03b2. O tratamento reduziu o desfecho prim\u00e1rio composto \u2014 infarto do mioc\u00e1rdio n\u00e3o fatal, acidente vascular cerebral n\u00e3o fatal ou morte cardiovascular \u2014 em 15% na dose pr\u00e9-especificada de 150 mg, sem reduzir o LDL-C e com um aumento no n\u00famero de infec\u00e7\u00f5es fatais; al\u00e9m disso, o benef\u00edcio estava relacionado \u00e0 magnitude da redu\u00e7\u00e3o da PCR em cada paciente.12,90<\/sup> Como o n\u00edvel de hsCRP alcan\u00e7ado \u00e9 uma vari\u00e1vel p\u00f3s-randomiza\u00e7\u00e3o, essa associa\u00e7\u00e3o corrobora o cumprimento da meta, mas n\u00e3o constitui, por si s\u00f3, uma estimativa de media\u00e7\u00e3o randomizada. Dois ensaios cl\u00ednicos com colchicina comprovam a redu\u00e7\u00e3o de eventos inflamat\u00f3rios sem a redu\u00e7\u00e3o lip\u00eddica pretendida, embora tenham como alvo mecanismos inflamat\u00f3rios diferentes e apresentem diferen\u00e7as no padr\u00e3o dos desfechos e no perfil de seguran\u00e7a.91,92<\/sup> A inflama\u00e7\u00e3o, portanto, n\u00e3o \u00e9 um mecanismo especulativo \u2014 o estudo CANTOS comprova que a modula\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria direcionada a est\u00e1gios posteriores do processo pode reduzir os eventos cardiovasculares sem diminuir significativamente o LDL-C. A redu\u00e7\u00e3o da press\u00e3o arterial conta, de modo geral, com ampla evid\u00eancia de resultados cardiovasculares em estudos randomizados, mas a evid\u00eancia direta de que ela modifica a progress\u00e3o ou a geometria da placa coronariana, independentemente da exposi\u00e7\u00e3o aos lip\u00eddios, \u00e9 muito mais fraca.98<\/sup> Os padr\u00f5es alimentares podem influenciar a press\u00e3o arterial e os biomarcadores inflamat\u00f3rios, embora ainda n\u00e3o tenha sido quantificado em que medida essas altera\u00e7\u00f5es contribuem para o benef\u00edcio cl\u00ednico.<\/p>\n

      Em terceiro lugar, em um estudo randomizado cruzado de 16 semanas, a interven\u00e7\u00e3o vegana com baixo teor de gordura reduziu o LDL-C em 15,3 mg\/dL, enquanto a interven\u00e7\u00e3o mediterr\u00e2nea n\u00e3o produziu nenhuma altera\u00e7\u00e3o significativa no LDL-C; a interven\u00e7\u00e3o mediterr\u00e2nea reduziu a press\u00e3o arterial sist\u00f3lica em aproximadamente 5,9 mmHg a mais.<\/strong>54<\/sup> Isso n\u00e3o estabelece uma classifica\u00e7\u00e3o biol\u00f3gica geral, e a interven\u00e7\u00e3o vegana n\u00e3o foi testada em um estudo de resultados cardiovasculares com poder estat\u00edstico adequado. No entanto, isso demonstra que a hierarquia atual das evid\u00eancias de resultados n\u00e3o reflete os efeitos lip\u00eddicos observados neste estudo de curta dura\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

      O que se conclui disso.<\/strong> Em toda a literatura sobre a rela\u00e7\u00e3o entre a alimenta\u00e7\u00e3o e os resultados de sa\u00fade na regi\u00e3o do Mediterr\u00e2neo,2\u20134<\/sup> As estimativas de eventos relatados constituem a discrep\u00e2ncia descritiva entre eventos e lip\u00eddios em jejum, definida na se\u00e7\u00e3o 3.1.4. Isso n\u00e3o estabelece um res\u00edduo biol\u00f3gico ap\u00f3s a considera\u00e7\u00e3o de todas as vias mediadas pela ApoB. A exposi\u00e7\u00e3o cumulativa ou p\u00f3s-prandial \u00e0 ApoB n\u00e3o medida, mecanismos de intera\u00e7\u00e3o com a ApoB, vias n\u00e3o mediadas por altera\u00e7\u00f5es na concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica de ApoB, ades\u00e3o, efeitos do comparador e outras diferen\u00e7as no desenho do estudo continuam sendo explica\u00e7\u00f5es vi\u00e1veis. Resolv\u00ea-las requer um ensaio diet\u00e9tico randomizado com medi\u00e7\u00f5es repetidas de ApoB, uma estrat\u00e9gia de medica\u00e7\u00e3o pr\u00e9-especificada e an\u00e1lises explorat\u00f3rias de media\u00e7\u00e3o devidamente qualificadas.<\/p>\n

      As poucas an\u00e1lises internas dispon\u00edveis dos primeiros ensaios cl\u00ednicos sobre dieta geralmente apontam para um componente substancial mediado pelos lip\u00eddios: tanto o estudo de Leiden quanto o STARS constataram altera\u00e7\u00f5es nas les\u00f5es associadas aos par\u00e2metros lip\u00eddicos durante o tratamento,36,59<\/sup> enquanto a Heidelberg n\u00e3o detectou tal rela\u00e7\u00e3o.60<\/sup> Essa \u00e9 a evid\u00eancia mais importante contra uma interpreta\u00e7\u00e3o ampla da hip\u00f3tese desta revis\u00e3o, e deve constar na s\u00edntese final, e n\u00e3o apenas na se\u00e7\u00e3o de resultados.<\/p>\n

      7.3 O que ainda n\u00e3o foi comprovado<\/h4>\n

      O que n\u00e3o decorre disso.<\/strong> A aparente discrep\u00e2ncia observada nos ensaios cl\u00ednicos ainda n\u00e3o foi analisada de forma mecanicista. As interven\u00e7\u00f5es alimentares alteram simultaneamente a press\u00e3o arterial, o peso, a sensibilidade \u00e0 insulina, os marcadores inflamat\u00f3rios e o metabolismo p\u00f3s-prandial, e nenhum ensaio manteve a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0s part\u00edculas constante enquanto variava a dieta; portanto, as contribui\u00e7\u00f5es individuais permanecem n\u00e3o quantificadas. As evid\u00eancias sobre os resultados tamb\u00e9m n\u00e3o se aplicam \u00e0 placa: o caso em que a dieta faz com que o ateroma regreda ou alarga as art\u00e9rias<\/strong> O que vai al\u00e9m do que se pode prever a partir da redu\u00e7\u00e3o da ApoB ainda n\u00e3o foi comprovado, baseando-se em um \u00fanico estudo transversal com primatas e em ensaios cl\u00ednicos em humanos que medem desfechos muito heterog\u00eaneos para serem comparados.5<\/sup> Essas s\u00e3o alega\u00e7\u00f5es diferentes e n\u00e3o t\u00eam o mesmo grau de fundamenta\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

      7.4 O que deve ser feito<\/h4>\n

      Em resumo.<\/strong> As evid\u00eancias atuais apoiam fortemente a redu\u00e7\u00e3o da exposi\u00e7\u00e3o cumulativa \u00e0 ApoB como o mecanismo dominante da interrup\u00e7\u00e3o e regress\u00e3o da aterosclerose, e nada nesta revis\u00e3o contesta isso.1,14,15<\/sup> No entanto, v\u00e1rias observa\u00e7\u00f5es convergentes \u2014 provenientes de ensaios cl\u00ednicos de resultados no Mediterr\u00e2neo, angiografias hist\u00f3ricas, experimentos de regress\u00e3o em primatas, interven\u00e7\u00f5es anti-inflamat\u00f3rias randomizadas e da biologia moderna da placa \u2014 indicam que os padr\u00f5es alimentares podem influenciar a biologia vascular por meio de mecanismos que n\u00e3o s\u00e3o totalmente representados por uma \u00fanica medi\u00e7\u00e3o da ApoB em jejum.2,3,11,64<\/sup> Para resolver essa quest\u00e3o, ser\u00e3o necess\u00e1rios ensaios cl\u00ednicos randomizados que me\u00e7am a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB repetidamente e realizem exames de imagem da art\u00e9ria com m\u00e9todos atuais. At\u00e9 l\u00e1, a posi\u00e7\u00e3o cl\u00ednica defens\u00e1vel \u00e9 que padr\u00f5es alimentares de alta qualidade e a farmacoterapia hipolipemiante s\u00e3o complementares, e n\u00e3o concorrentes, e que as evid\u00eancias n\u00e3o fornecem base para tratar a interven\u00e7\u00e3o alimentar de alta qualidade e a farmacoterapia hipolipemiante indicada como estrat\u00e9gias mutuamente exclusivas.<\/p>\n

      Declara\u00e7\u00f5es<\/h3>\n

      Financiamento.<\/strong> N\u00e3o foi recebido nenhum financiamento externo para esta revis\u00e3o. Situa\u00e7\u00e3o metodol\u00f3gica.<\/strong> O autor selecionou, interpretou e redigiu esta revis\u00e3o sem que houvesse uma an\u00e1lise independente e duplada ou avalia\u00e7\u00e3o externa. Os leitores devem, portanto, distinguir as conclus\u00f5es derivadas das fontes da revis\u00e3o da s\u00edntese narrativa e das classifica\u00e7\u00f5es de evid\u00eancias feitas pelo autor. Conflito de interesses.<\/strong> O autor \u00e9 o fundador e administrador da Curing Heart Disease, LLC, uma plataforma de educa\u00e7\u00e3o em sa\u00fade cardiovascular que aborda abordagens alimentares com predomin\u00e2ncia de alimentos de origem vegetal para o tratamento da aterosclerose. Isso constitui um potencial conflito de interesses intelectual e comercial. Disponibilidade de dados.<\/strong> Todas as observa\u00e7\u00f5es extra\u00eddas no n\u00edvel do estudo foram obtidas a partir das publica\u00e7\u00f5es citadas. O material que fundamenta a discuss\u00e3o metodol\u00f3gica na se\u00e7\u00e3o 3.6 \u00e9 fornecido como Dados Complementares S1 (estrat\u00e9gia de busca e crit\u00e9rios de elegibilidade), S2 (conjunto de dados derivado no n\u00edvel dos ensaios cl\u00ednicos), S3 (verifica\u00e7\u00e3o de fontes e an\u00e1lises de sensibilidade) e S4 (dicion\u00e1rio de codifica\u00e7\u00e3o e registro de sele\u00e7\u00e3o de estudos). Contribui\u00e7\u00f5es dos autores.<\/strong> Autoria exclusiva: concep\u00e7\u00e3o, avalia\u00e7\u00e3o das evid\u00eancias, reda\u00e7\u00e3o e revis\u00e3o.<\/p>\n

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      91. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Efic\u00e1cia e seguran\u00e7a da colchicina em baixa dosagem ap\u00f3s infarto do mioc\u00e1rdio. N Engl J Med.<\/em> 2019;381(26):2497\u20132505.<\/li>\n
      92. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colchicina em pacientes com doen\u00e7a coronariana cr\u00f4nica. N Engl J Med.<\/em> 2020;383(19):1838\u20131847.<\/li>\n
      93. Zhu W, Gregory JC, Org E, et al. O TMAO, um metab\u00f3lito da microbiota intestinal, aumenta a hiperreatividade plaquet\u00e1ria e o risco de trombose. Celular.<\/em> 2016;165(1):111\u2013124.<\/li>\n
      94. Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al. Metabolismo microbiano intestinal da fosfatidilcolina e risco cardiovascular. N Engl J Med.<\/em> 2013;368(17):1575\u20131584.<\/li>\n
      95. Jia J, Dou P, Gao M, et al. Avalia\u00e7\u00e3o da rela\u00e7\u00e3o causal entre metab\u00f3litos dependentes da microbiota intestinal e a sa\u00fade cardiometab\u00f3lica: uma an\u00e1lise de randomiza\u00e7\u00e3o mendeliana bidirecional. Diabetes.<\/em> 2019;68(9):1747\u20131755.<\/li>\n
      96. Canyelles M, Tondo M, Cedano J, Escol\u00e0-Gil JC, Blanco-Vaca F. TMAO derivado da microbiota intestinal: um fator causal que promove doen\u00e7as cardiovasculares ateroscler\u00f3ticas? Int J Mol Sci.<\/em> 2023;24(3):1940.<\/li>\n
      97. Andreu-S\u00e1nchez S, Ahmad S, Kurilshikov A, et al. Desvendando a varia\u00e7\u00e3o interindividual do N-\u00f3xido de trimetilamina e de seus precursores em n\u00edvel populacional. iMeta.<\/em> 2024;3(3):e183.<\/li>\n
      98. Waters D, Lesp\u00e9rance J, Francetich M, et al. Um ensaio cl\u00ednico controlado para avaliar o efeito de um bloqueador dos canais de c\u00e1lcio na progress\u00e3o da aterosclerose coronariana. Circula\u00e7\u00e3o.<\/em> 1990;82(6):1940\u20131953.<\/li>\n
      99. Puri R, Nicholls SJ, Shao M, et al. Impacto das estatinas na calcifica\u00e7\u00e3o coronariana em s\u00e9rie durante a progress\u00e3o e a regress\u00e3o do ateroma. J Am Coll Cardiol.<\/em> 2015;65(13):1273\u20131282.<\/li>\n
      100. Sk\u00e5len K, Gustafsson M, Rydberg EK, et al. Reten\u00e7\u00e3o subendotelial de lipoprote\u00ednas aterog\u00eanicas na aterosclerose precoce. Natureza.<\/em> 2002;417(6890):750\u2013754.<\/li>\n
      101. Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Risco para a sa\u00fade humana de doen\u00e7as associadas ao consumo de carne vermelha: an\u00e1lise das teorias atuais e proposta de papel para a incorpora\u00e7\u00e3o metab\u00f3lica de um \u00e1cido si\u00e1lico n\u00e3o humano. Mol Aspects Med.<\/em> 2016;51:16\u201330.<\/li>\n
      102. Kawanishi K, Dhar C, Do R, Varki N, Gordts PLSM, Varki A. A perda espec\u00edfica da esp\u00e9cie humana da CMP-N-acetilneuram\u00ednico-hidroxilase agrava a aterosclerose por meio de mecanismos intr\u00ednsecos e extr\u00ednsecos. Proc Natl Acad Sci U S A.<\/em> 2019;116(32):16036\u201316045.<\/li>\n
      103. Kawanishi K, Coker JK, Grunddal KV, et al. A interven\u00e7\u00e3o alimentar com Neu5Ac protege contra a aterosclerose associada \u00e0 perda de Neu5Gc semelhante \u00e0 observada em humanos \u2014 relato breve. Arterioscler Thromb Vasc Biol.<\/em> 2021;41(11):2730\u20132739.<\/li>\n<\/ol>\n

        Material complementar<\/h2>\n

        Os quatro anexos a seguir complementam a discuss\u00e3o metodol\u00f3gica apresentada nos par\u00e1grafos 2.2 e 3.6. Eles foram inclu\u00eddos aqui, em vez de serem apresentados como arquivos separados, para que a estrat\u00e9gia de pesquisa, o conjunto de dados obtido, sua verifica\u00e7\u00e3o e as decis\u00f5es de codifica\u00e7\u00e3o possam ser lidos em conjunto com os argumentos que dependem deles.<\/p>\n

        Dados Complementares S1 \u2014 Estrat\u00e9gia de pesquisa e crit\u00e9rios de elegibilidade<\/h3>\n

        S1.1 Bancos de dados e plataformas<\/h4>\n

        Foram realizadas buscas nas bases de dados MEDLINE\/PubMed, Scopus e ClinicalTrials.gov, e consultou-se o ANZCTR para verificar os protocolos registrados. As listas de refer\u00eancias dos relat\u00f3rios recuperados e das revis\u00f5es anteriores foram analisadas manualmente. A busca foi atualizada at\u00e9 31 de julho de 2026<\/strong>. A triagem e a extra\u00e7\u00e3o foram realizadas por um \u00fanico autor; n\u00e3o foi realizada nenhuma triagem duplicada.<\/p>\n

        S1.2 Sequ\u00eancias de pesquisa representativas<\/h4>\n

        Os conceitos de pesquisa combinaram termos relacionados a padr\u00f5es alimentares com termos relacionados a desfechos vasculares e, separadamente, com termos relacionados a primatas. Seis sequ\u00eancias representativas:<\/p>\n

          \n
        1. (\u00e0 base de vegetais OU vegetariano OU vegano OU \u201calimenta\u00e7\u00e3o integral\u201d) E (angiografia coron\u00e1ria OU \u201cangiografia coron\u00e1ria quantitativa\u201d OU ateroma OU regress\u00e3o)<\/li>\n
        2. (dieta mediterr\u00e2nea OU DASH) E (ultrassom intravascular OU \u201ctomografia de coer\u00eancia \u00f3ptica\u201d OU \u201cangiografia por tomografia computadorizada\u201d) E (placa OU ateroma)<\/li>\n
        3. (dieta OU padr\u00e3o alimentar) E (\u201cespessura \u00edntima-m\u00e9dia\u201d OU \u201cvolume da parede vascular\u201d OU \u201caltura da placa\u201d) E randomizado<\/li>\n
        4. (dieta com baixo teor de gordura OU \u201cmuito baixo teor de gordura\u201d) E (\u201cdi\u00e2metro m\u00ednimo do l\u00famen\u201d OU \u201cporcentagem de estenose do di\u00e2metro\u201d OU remodela\u00e7\u00e3o)<\/li>\n
        5. (Macaca OU cynomolgus OU rhesus OU \u201cmacaco verde africano\u201d OU vervet) E (aterosclerose) E (regress\u00e3o OU \u201csuspens\u00e3o da dieta\u201d)<\/li>\n
        6. (apolipoprote\u00edna B OU ApoB) E (dieta OU padr\u00e3o alimentar) E (aleat\u00f3rio*) E (lipoprote\u00edna OU n\u00famero de part\u00edculas)<\/li>\n<\/ol>\n

          S1.3 Crit\u00e9rios de elegibilidade<\/h4>\n

          Inclu\u00eddo<\/strong> se o estudo avaliasse uma interven\u00e7\u00e3o alimentar ou centrada na alimenta\u00e7\u00e3o e relatasse pelo menos um desfecho vascular: carga ou volume de placa, porcentagem de estenose do di\u00e2metro, di\u00e2metro ou \u00e1rea do l\u00famen, \u00edndices de remodela\u00e7\u00e3o, fun\u00e7\u00e3o endotelial, perfus\u00e3o ou composi\u00e7\u00e3o da placa. Estudos com primatas n\u00e3o humanos foram preferidos em rela\u00e7\u00e3o aos modelos com roedores. Ensaios cl\u00ednicos sobre eventos graves sem exames de imagem foram inclu\u00eddos quando serviam de base para a relev\u00e2ncia cl\u00ednica externa.<\/p>\n

          Exclu\u00eddo<\/strong>: coortes observacionais sobre a qualidade da alimenta\u00e7\u00e3o sem desfecho vascular ou de imagem (mantidas apenas como contexto); estudos ecol\u00f3gicos (apenas como contexto, \u00a73.7.1); modelos em roedores nos quais existia um equivalente em primatas; protocolos registrados sem resultados prim\u00e1rios conclu\u00eddos (citados como atividade de pesquisa, n\u00e3o como evid\u00eancia de desfecho); e uma publica\u00e7\u00e3o identificada durante a prepara\u00e7\u00e3o como retratada.<\/p>\n

          Estudos farmacol\u00f3gicos com imagens em s\u00e9rie<\/strong> foram selecionados a priori<\/em> como comparadores de refer\u00eancia que ilustram o que uma redu\u00e7\u00e3o intensiva da ApoB pode alcan\u00e7ar. Eles n\u00e3o atendem aos crit\u00e9rios de elegibilidade alimentar e n\u00e3o fazem parte do conjunto de interven\u00e7\u00f5es eleg\u00edveis.<\/p>\n

          S1.4 Descritores de evid\u00eancia \u2014 defini\u00e7\u00f5es operacionais<\/h4>\n

          Tabela S1.<\/strong> Descritores de evid\u00eancias narrativas utilizados ao longo da se\u00e7\u00e3o 5, com defini\u00e7\u00f5es operacionais.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
          Descritor<\/strong><\/td>\nDefini\u00e7\u00e3o operacional<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
          Forte<\/td>\nV\u00e1rios estudos randomizados com desfechos diretos e dire\u00e7\u00e3o consistente do efeito<\/td>\n<\/tr>\n
          Sugestivo<\/td>\nEvid\u00eancias de estudos randomizados ou bem controlados com fatores de confus\u00e3o, indire\u00e7\u00e3o ou imprecis\u00e3o significativos<\/td>\n<\/tr>\n
          Limitado<\/td>\nPoucos estudos, de pequena escala, antigos ou n\u00e3o controlados, ou apenas desfechos substitutos<\/td>\n<\/tr>\n
          Gerador de hip\u00f3teses<\/td>\nPlausibilidade mecanicista, ou resultados isolados sem um desenho de estudo confirmat\u00f3rio<\/td>\n<\/tr>\n
          Efeito insuficiente \/ nenhum efeito comprovado<\/td>\nN\u00e3o foi identificado nenhum estudo eleg\u00edvel, ou o desfecho relevante foi nulo no \u00fanico ensaio cl\u00ednico que o mediu<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

          Cada afirma\u00e7\u00e3o da Tabela 10 \u00e9 classificada duas vezes<\/strong>: uma vez para avaliar o efeito total do padr\u00e3o alimentar e outra para verificar se h\u00e1 independ\u00eancia em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 ApoB. Esses resultados costumam divergir.<\/p>\n

          S1.5 Limites para declara\u00e7\u00f5es de aus\u00eancia<\/h4>\n

          As afirma\u00e7\u00f5es de que n\u00e3o existe nenhum ensaio cl\u00ednico s\u00e3o limitadas por esta busca e s\u00e3o formuladas de acordo ao longo do texto: nenhum ensaio cl\u00ednico conclu\u00eddo eleg\u00edvel com relat\u00f3rio completo foi identificado at\u00e9 31 de julho de 2026 sob os crit\u00e9rios estabelecidos<\/em>. A triagem realizada por um \u00fanico revisor significa que um estudo relevante pode ter sido deixado de lado.<\/p>\n

          S1.6 Limita\u00e7\u00f5es desta pesquisa<\/h4>\n

          Nenhum protocolo foi pr\u00e9-registrado. Os registros selecionados n\u00e3o foram contabilizados. Os instrumentos de avalia\u00e7\u00e3o do risco de vi\u00e9s (RoB 2, ROBINS-I) e de risco de vi\u00e9s em estudos com animais n\u00e3o foram aplicados. O vi\u00e9s de publica\u00e7\u00e3o n\u00e3o foi avaliado. A revis\u00e3o foi avaliada com base nos dom\u00ednios do SANRA, em vez do PRISMA, e as classifica\u00e7\u00f5es de certeza do GRADE foram deliberadamente omitidas.<\/p>\n

          Dados Complementares S2 \u2014 Conjunto de dados derivado no n\u00edvel dos ensaios cl\u00ednicos<\/h3>\n

          A compila\u00e7\u00e3o a seguir foi elaborada para a compara\u00e7\u00e3o explorat\u00f3ria no n\u00edvel dos ensaios cl\u00ednicos descrita no \u00a73.6, que se revelou imposs\u00edvel de interpretar. Ela \u00e9 reproduzida para que o argumento metodol\u00f3gico possa ser verificado, n\u00e3o<\/strong> como um resultado quantitativo. As defini\u00e7\u00f5es de codifica\u00e7\u00e3o encontram-se no \u00a7S4.1 e o status da verifica\u00e7\u00e3o, no \u00a7S4.2.<\/p>\n

          Tabela S2.<\/strong> Conjunto de dados derivado de ensaios cl\u00ednicos: 42 ensaios angiogr\u00e1ficos em s\u00e9rie, 1975\u20132016. As defini\u00e7\u00f5es de codifica\u00e7\u00e3o encontram-se na se\u00e7\u00e3o \u00a7S4.1; o status da verifica\u00e7\u00e3o, na se\u00e7\u00e3o \u00a7S4.2.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
          Autor<\/strong><\/td>\nAno<\/strong><\/td>\nClasse<\/strong><\/td>\nInterven\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\n\u0394LDL %<\/strong><\/td>\n\u0394TC %<\/strong><\/td>\nRegress\u00e3o %<\/strong><\/td>\nVerifica\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
          Cohn, k<\/td>\n1975<\/td>\nDrogas<\/td>\nclofibrato<\/td>\n\u2014<\/td>\n3.3<\/td>\n0.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Rafflenbuel, w<\/td>\n1979<\/td>\nAlimenta\u00e7\u00e3o\/Estilo de vida<\/td>\ndieta com baixo teor de gordura (quantidade desconhecida) e sem lip\u00eddios<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n20.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Kuo, PT<\/td>\n1979<\/td>\nDrogas<\/td>\nColestipol com baixo teor de gordura 40%<Gordura; 300 mg<colesterol<\/td>\n35.0<\/td>\n35.0<\/td>\n0.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Nash D.T.<\/td>\n1982<\/td>\nDrogas<\/td>\ndieta \u00e0 base de cereais, com baixo teor de gordura e colesterol, e<\/td>\n\u2014<\/td>\n21.0<\/td>\n0.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Levey, RI<\/td>\n1984<\/td>\nDrogas<\/td>\nbaixo teor de gordura (2:1 insaturada:saturada), baixo (3<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n0.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Brensike, JF<\/td>\n1984<\/td>\nDrogas<\/td>\nbaixo teor de gordura (2:1 insaturada:saturada), baixo (3<\/td>\n31.0<\/td>\n23.0<\/td>\n6.8<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Nikkila, EA<\/td>\n1984<\/td>\nDrogas<\/td>\ndieta (30%<gordura; 300<colesterol;)clofibrato,<\/td>\n19.0<\/td>\n18.0<\/td>\n0.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Arnteznius, AC<\/td>\n1985<\/td>\nAlimenta\u00e7\u00e3o\/Estilo de vida<\/td>\ndieta com baixo teor de gordura saturada e colesterol < 100 mg<\/td>\n\u2014<\/td>\n10.0<\/td>\n33.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Blankenhorn, rebatedor designado<\/td>\n1987<\/td>\nDrogas<\/td>\nColestipol e niacina com baixo teor de gordura (125 mg <cole<\/td>\n43.0<\/td>\n26.0<\/td>\n16.0<\/td>\nVERIFICADO: MARS 23% vs 12%; limite >=12% dDS<\/td>\n<\/tr>\n
          Lichtlen<\/td>\n1990<\/td>\nDrogas<\/td>\nnifedipina<\/td>\n12.0<\/td>\n2.0<\/td>\n12.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Waters, D<\/td>\n1990<\/td>\nDrogas<\/td>\nNicardipina<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n16.0<\/td>\nVERIFICADO CCAIT LDL -29%, TC -21%<\/td>\n<\/tr>\n
          Ornish, D<\/td>\n1990<\/td>\nAlimenta\u00e7\u00e3o\/Estilo de vida<\/td>\nEstilo de vida vegetariano <10% gordura <5 mg colesterol (desnatado)<\/td>\n37.0<\/td>\n24.0<\/td>\n82.0<\/td>\nVERIFICADO 18\/22=82%; defini\u00e7\u00e3o = QUALQUER mudan\u00e7a na dire\u00e7\u00e3o da regress\u00e3o, SEM limite<\/td>\n<\/tr>\n
          Cashin-Hemphill, Linda<\/td>\n1990<\/td>\nDrogas<\/td>\nColestipol e niacina com baixo teor de gordura (125 mg <colestipol<\/td>\n40.0<\/td>\n25.0<\/td>\n18.0<\/td>\nVERIFICADO: 18% vs 6%; por paciente<\/td>\n<\/tr>\n
          Kane, JP<\/td>\n1990<\/td>\nDrogas<\/td>\nColestipol, niacina, lovostatina (nem todos os pacientes)<\/td>\n40.0<\/td>\n30.0<\/td>\n33.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Brown, G<\/td>\n1990<\/td>\nDrogas<\/td>\nColestipol-lovostatina; colistopol-niacina;<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n11.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Watts, GF<\/td>\n1992<\/td>\nDrogas<\/td>\n(16 g de colestiramina + dieta com baixo teor de gordura: 27<\/td>\n16.0<\/td>\n14.0<\/td>\n38.0<\/td>\nAs ESTRELAS VERIFICADAS indicam que tanto o valor m\u00e9dio quanto a largura m\u00ednima foram confirmados<\/td>\n<\/tr>\n
          Gould, LK<\/td>\n1992<\/td>\nAlimenta\u00e7\u00e3o\/Estilo de vida<\/td>\nestilo de vida: controle do estresse; exerc\u00edcios; dieta vegetariana<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n40.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Schuler, G<\/td>\n1992<\/td>\nAlimenta\u00e7\u00e3o\/Estilo de vida<\/td>\npraticar exerc\u00edcios diariamente por 30 minutos a 751 TP9T da frequ\u00eancia card\u00edaca m\u00e1xima prevista<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n39.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Schuler, G<\/td>\n1992<\/td>\nAlimenta\u00e7\u00e3o\/Estilo de vida<\/td>\nexerc\u00edcio f\u00edsico, dieta (baixa em gordura, fase 3 da AHA) 20%<gordura;<\/td>\n9.0<\/td>\n9.0<\/td>\n32.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Hambrecht, R<\/td>\n1993<\/td>\nAlimenta\u00e7\u00e3o\/Estilo de vida<\/td>\nexerc\u00edcio; dieta vegetariana com baixo teor de gordura 20%< gordura;<\/td>\n8.0<\/td>\n10.0<\/td>\n28.0<\/td>\nVERIFICADO 8 pontos (28%); grupo de controle 6%; por paciente<\/td>\n<\/tr>\n
          Blankenhorn, rebatedor designado<\/td>\n1993<\/td>\nDrogas<\/td>\nLovostatina 80 mg; dieta com menos de 270 mg de colesterol;<\/td>\n38.0<\/td>\n32.0<\/td>\n23.0<\/td>\nVERIFICADO: MARS 23% vs 12%; limite >=12% dDS<\/td>\n<\/tr>\n
          Sacks<\/td>\n1994<\/td>\nDrogas<\/td>\nniacina, colestiramina, gemfibrozil e dieta<\/td>\n39.0<\/td>\n26.0<\/td>\n0.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Oliver, MF<\/td>\n1994<\/td>\nDrogas<\/td>\n20 mg de lovostatina<\/td>\n31.0<\/td>\n22.0<\/td>\n19.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Haskell, LW<\/td>\n1994<\/td>\nDrogas<\/td>\nlovostatina, niacina, glifibrozil ou colest<\/td>\n23.0<\/td>\n16.0<\/td>\n20.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Waters, D<\/td>\n1994<\/td>\nDrogas<\/td>\nlovostatina; 30%<gordura, 300 mg<colesterol.<\/td>\n29.0<\/td>\n21.0<\/td>\n10.0<\/td>\nVERIFICADO CCAIT LDL -29%, TC -21%<\/td>\n<\/tr>\n
          Schlrief, G<\/td>\n1995<\/td>\nAlimenta\u00e7\u00e3o\/Estilo de vida<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Pitt, B<\/td>\n1995<\/td>\nDrogas<\/td>\n40 mg de pravastatina 30% \u2014 dieta rica em gordura<\/td>\n28.0<\/td>\n19.0<\/td>\n21.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Jukema, JW<\/td>\n1995<\/td>\nDrogas<\/td>\nPravastatina, colestiramina (em alguns participantes, se<\/td>\n25.0<\/td>\n19.0<\/td>\n12.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Esselstyn, C<\/td>\n1995<\/td>\nDrogas<\/td>\nDieta 10%<vegana com teor total de gordura; medicamento lip\u00eddico; colesterol<\/td>\n\u2014<\/td>\n46.0<\/td>\n73.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Ericsson<\/td>\n1996<\/td>\nDrogas<\/td>\nBenzafibrato<\/td>\n4.0<\/td>\n14.0<\/td>\n21.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Um abra\u00e7o, k<\/td>\n1996<\/td>\nAlimenta\u00e7\u00e3o\/Estilo de vida<\/td>\nDieta 10%<, 50 mg< de colesterol, baixa em calorias, rica em poliinsaturados<\/td>\n20.0<\/td>\n18.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Bestethorn, HP<\/td>\n1997<\/td>\nDrogas<\/td>\n40 mg de simvistatina + dieta hipolipemiante 300 mg<\/td>\n35.0<\/td>\n29.0<\/td>\n19.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Herd, AJ<\/td>\n1997<\/td>\nDrogas<\/td>\n40 mg de fluvostatina; 12 g de colestiramina; dieta (3<\/td>\n24.0<\/td>\n15.0<\/td>\n15.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Niebaeur, j<\/td>\n1997<\/td>\nAlimenta\u00e7\u00e3o\/Estilo de vida<\/td>\nexerc\u00edcio; dieta vegetariana com baixo teor de gordura 20%< gordura;<\/td>\n7.0<\/td>\n6.0<\/td>\n18.0<\/td>\nERRO PROV\u00c1VEL: 18e\/0c corresponde \u00e0 tabela EVENTOS CL\u00cdNICOS, e n\u00e3o \u00e0 regress\u00e3o; irrepar\u00e1vel<\/td>\n<\/tr>\n
          Ornish, D<\/td>\n1998<\/td>\nAlimenta\u00e7\u00e3o\/Estilo de vida<\/td>\nEstilo de vida vegetariano <10% gordura <5 mg colesterol (desnatado)<\/td>\n20.0<\/td>\n16.0<\/td>\n\u2014<\/td>\nVERIFICADO 18\/22=82%; defini\u00e7\u00e3o = QUALQUER mudan\u00e7a na dire\u00e7\u00e3o da regress\u00e3o, SEM limite<\/td>\n<\/tr>\n
          Brown, G<\/td>\n2001<\/td>\nDrogas<\/td>\nSimviatin + niacina + antioxidantes<\/td>\n43.0<\/td>\n30.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Manchanda, SC<\/td>\n2000<\/td>\nAlimenta\u00e7\u00e3o\/Estilo de vida<\/td>\nYoga para o estilo de vida: 90 minutos de medita\u00e7\u00e3o, alongamento,<\/td>\n26.0<\/td>\n20.0<\/td>\n20.0<\/td>\nERRO DE UNIDADE: 20% \u00e9 por LES\u00c3O (12\/61); ensaios cl\u00ednicos por PACIENTE; irrepar\u00e1vel<\/td>\n<\/tr>\n
          Yogendra, j<\/td>\n2004<\/td>\nAlimenta\u00e7\u00e3o\/Estilo de vida<\/td>\nEstilo de vida do yoga (medita\u00e7\u00e3o; alimenta\u00e7\u00e3o (baixa 10%> tot<\/td>\n26.0<\/td>\n25.0<\/td>\n72.0<\/td>\nERRO: por paciente, 70,4%, e n\u00e3o 72; no grupo de controle, 28%, e n\u00e3o 56%<\/td>\n<\/tr>\n
          Whitney, EJ<\/td>\n2005<\/td>\nDrogas<\/td>\nGemfibrozil, niacina, colestiramina; 30%<gordura;<\/td>\n0.001<\/td>\n0.001<\/td>\n33.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Gupta SK 2011<\/td>\n2011<\/td>\nAlimenta\u00e7\u00e3o\/Estilo de vida<\/td>\nVegetarianismo como estilo de vida <15% de gordura; <50 mg de colesterol.<\/td>\n10.0<\/td>\n6.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
          Watts, GF<\/td>\n2016<\/td>\nDrogas<\/td>\n(16 g de colestiramina + dieta com baixo teor de gordura: 27<\/td>\n35.0<\/td>\n26.0<\/td>\n25.0<\/td>\nAs ESTRELAS VERIFICADAS indicam que tanto o valor m\u00e9dio quanto a largura m\u00ednima foram confirmados<\/td>\n<\/tr>\n
          Iijima, R<\/td>\n2016<\/td>\nDrogas<\/td>\nestatina de intensidade moderada<\/td>\n16.0<\/td>\n9.0<\/td>\n18.0<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

          Valores conforme relatados nas publica\u00e7\u00f5es originais. \u201cRegress\u00e3o %\u201d \u00e9 n\u00e3o s\u00e3o compar\u00e1veis entre os ensaios cl\u00ednicos<\/strong> \u2014 cada estudo utilizou uma defini\u00e7\u00e3o diferente, apresentada na tabela do \u00a7S4.1. Nenhuma c\u00e9lula de verifica\u00e7\u00e3o est\u00e1 em branco; cada linha cont\u00e9m um status expl\u00edcito (\u00a7S4.2).<\/p>\n

          Dados Complementares S3 \u2014 Verifica\u00e7\u00e3o das fontes e an\u00e1lises de sensibilidade<\/h3>\n

          S3.1 Conclus\u00e3o<\/h4>\n

          Todas as 42 entradas foram localizadas e analisadas em compara\u00e7\u00e3o com suas publica\u00e7\u00f5es originais, e cada linha cont\u00e9m agora exatamente um status de verifica\u00e7\u00e3o mutuamente exclusivo<\/strong> (\u00a7S4.2). A distribui\u00e7\u00e3o \u00e9: 15 VERIFICADO_CORRETO<\/strong>, 3 VERIFICADO_COM_ANOTA\u00c7\u00c3O<\/strong>, 5 ERROR_INUTILIZ\u00c1VEL<\/strong>, 2 CODIFICA\u00c7\u00c3O_AMBIGUA<\/strong>, 11 PARTIAL_SOURCE<\/strong> e 6 N\u00c3O_ENCONTRADO_NA_FONTE<\/strong> \u2014 totalizando 42. A an\u00e1lise significa que a publica\u00e7\u00e3o original foi obtida e pesquisada para cada valor codificado; isso n\u00e3o significa que todos os valores puderam ser confirmados, e as duas \u00faltimas categorias registram os casos em que a confirma\u00e7\u00e3o n\u00e3o foi poss\u00edvel.<\/p>\n

          Entre os 25 registros em que foi poss\u00edvel fazer uma avalia\u00e7\u00e3o, sete estavam errados ou eram inutiliz\u00e1veis \u2014 aproximadamente um em cada quatro \u2014 e os erros s\u00e3o sistem\u00e1ticos, e n\u00e3o aleat\u00f3rios: taxas de progress\u00e3o codificadas como regress\u00e3o, limites codificados como resultados, valores do bra\u00e7o de controle inseridos nos campos de tratamento, aumentos relativos confundidos com taxas absolutas, valores de p em campos de porcentagem e n\u00fameros por les\u00e3o misturados com os por paciente. Isso demonstra uma grave falta de confiabilidade nesse conjunto de dados espec\u00edfico e uma incompatibilidade substancial entre os desfechos extra\u00eddos, o que serve de base para a an\u00e1lise qualitativa na se\u00e7\u00e3o 3.6.<\/strong> Uma coluna montada dessa forma n\u00e3o pode ser agrupada, e a an\u00e1lise explorat\u00f3ria baseada nela \u00e9 considerada ininterpret\u00e1vel exatamente por esses motivos.<\/p>\n

          S3.2 Entradas verificadas como corretas<\/h4>\n
            \n
          • Lifestyle Heart Trial<\/strong> \u2014 Regress\u00e3o 82% conforme codificada, utilizando a defini\u00e7\u00e3o sem limiar do pr\u00f3prio estudo (qualquer altera\u00e7\u00e3o m\u00e9dia da les\u00e3o na dire\u00e7\u00e3o da regress\u00e3o)<\/li>\n
          • Heidelberg (Hambrecht)<\/strong> \u2014 Retrocesso de 28% \/ Progress\u00e3o de 6% confirmada<\/li>\n
          • CLAS-I (1987)<\/strong> \u2014 LDL \u221243%, colesterol total \u221226% e regress\u00e3o de 16,2% no grupo tratado com medicamento, contra 2,4% no grupo que recebeu dieta mais placebo (P = 0,002) \u2014 todos esses dados foram confirmados em rela\u00e7\u00e3o ao relat\u00f3rio original; observe que ambos os grupos receberam interven\u00e7\u00e3o alimentar<\/strong>, portanto, o estudo CLAS \u00e9 uma compara\u00e7\u00e3o entre dieta mais medicamento e dieta isolada, e n\u00e3o um ensaio cl\u00ednico que compare medicamento com nenhum tratamento<\/li>\n
          • CLAS-II (1990)<\/strong> \u2014 18% \/ 6% por paciente confirmado<\/li>\n
          • MARTE<\/strong> \u2014 23% \/ 12% confirmados com base no crit\u00e9rio de estenose de \u226512% do di\u00e2metro<\/li>\n
          • CCAIT<\/strong> \u2014 LDL \u221229%, colesterol total \u221221% confirmado<\/li>\n
          • ESTRELAS<\/strong> \u2014 valores de largura dos segmentos e propor\u00e7\u00f5es de progress\u00e3o confirmados<\/li>\n<\/ul>\n

            S3.3 Entradas encontradas por engano<\/h4>\n

            Tabela S3.<\/strong> Entradas para as quais a verifica\u00e7\u00e3o da fonte resultou em uma constata\u00e7\u00e3o. Nem todas s\u00e3o erros: a tabela tamb\u00e9m registra anota\u00e7\u00f5es, corre\u00e7\u00f5es e inten\u00e7\u00f5es de codifica\u00e7\u00e3o n\u00e3o esclarecidas. Apenas cinco apresentam o status `ERROR_UNUSABLE` na se\u00e7\u00e3o S4.2 (Lichtlen, Rafflenbeul, Whitney, Gould e uma das entradas anteriores); as demais est\u00e3o distribu\u00eddas entre os demais c\u00f3digos de status.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
            Entrada<\/strong><\/td>\nErro<\/strong><\/td>\nDisposi\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
            Manchanda 2000<\/td>\nRegress\u00e3o codificada como 20% no n\u00edvel do paciente; o relat\u00f3rio principal indica 20% por les\u00e3o, e n\u00e3o por paciente<\/td>\nIncompatibilidade de unidades \u2014 n\u00e3o pode ser corrigida sem denominadores no n\u00edvel da les\u00e3o; entrada n\u00e3o utilizada<\/td>\n<\/tr>\n
            Niebauer, 1997<\/td>\nCodificado como \u201c18\u201d como valor de regress\u00e3o; na fonte, trata-se de uma tabela de eventos cl\u00ednicos, e n\u00e3o de um desfecho angiogr\u00e1fico<\/td>\nErro de codifica\u00e7\u00e3o irrepar\u00e1vel; entrada n\u00e3o utilizada<\/td>\n<\/tr>\n
            Yogendra, 2004<\/td>\nRegress\u00e3o de controle codificada como 56%; o relat\u00f3rio principal indica 28%<\/td>\nCorrigido<\/td>\n<\/tr>\n
            Lichtlen 1990 (INTACT)<\/td>\nRegress\u00e3o codificada como 12,0%; esse valor corresponde \u00e0 taxa de progress\u00e3o relatada (11,8%, nifedipina, crit\u00e9rio do di\u00e2metro m\u00ednimo). As taxas de regress\u00e3o originais s\u00e3o de 4,8% para a nifedipina e 6,1% para o placebo, por les\u00e3o<\/td>\nA progress\u00e3o foi codificada como regress\u00e3o, e por les\u00e3o em vez de por paciente; o dado n\u00e3o \u00e9 utiliz\u00e1vel<\/td>\n<\/tr>\n
            Rafflenbeul, 1979<\/td>\nRegress\u00e3o codificada como 20.0%; \u201c20 por cento\u201d \u00e9 o limiar do estudo (obstru\u00e7\u00e3o da \u00e1rea >20%), e n\u00e3o uma propor\u00e7\u00e3o de pacientes ou les\u00f5es<\/td>\nO limiar foi codificado como desfecho; n\u00e3o foi relatada nenhuma taxa compar\u00e1vel por paciente<\/td>\n<\/tr>\n
            Whitney 2005<\/td>\nO campo \u201cRedu\u00e7\u00e3o do LDL\u201d cont\u00e9m 0,001 \u2014 um valor de P, n\u00e3o uma porcentagem<\/td>\nErro no campo; valor de LDL inv\u00e1lido<\/td>\n<\/tr>\n
            Sacks, 1994<\/td>\nRegress\u00e3o codificada como 0,0%; a fonte relata regress\u00e3o em 13% de les\u00f5es em ambos os grupos<\/td>\nInten\u00e7\u00e3o da codifica\u00e7\u00e3o pouco clara \u2014 o valor 0,0 pode indicar \u201caus\u00eancia de diferen\u00e7a entre os grupos\u201d, em vez de uma taxa<\/td>\n<\/tr>\n
            Blankenhorn 1987 (CLAS-I)<\/td>\nA anota\u00e7\u00e3o de verifica\u00e7\u00e3o da entrada do MARS havia sido copiada para esta linha<\/td>\nAnota\u00e7\u00e3o corrigida; precis\u00e3o dos dados subjacentes confirmada<\/td>\n<\/tr>\n
            Brown 1990 (FATS)<\/td>\nRegress\u00e3o codificada como 11,0%; esse valor corresponde ao bra\u00e7o de terapia convencional (controle). Os bra\u00e7os de tratamento apresentaram valores de aproximadamente 32% e 39%<\/td>\nValor do bra\u00e7o de controle em um campo de tratamento, ou inten\u00e7\u00e3o da codifica\u00e7\u00e3o n\u00e3o documentada<\/td>\n<\/tr>\n
            Gould 1992<\/td>\nRegress\u00e3o codificada como 40.0%. Este artigo \u00e9 uma rean\u00e1lise geom\u00e9trica dos angiogramas do estudo Lifestyle Heart (reserva de fluxo em estenose), e n\u00e3o um estudo de taxa de regress\u00e3o; os n\u00fameros 16% versus 2% apresentados na introdu\u00e7\u00e3o referem-se a um estudo diferente<\/td>\nO valor codificado n\u00e3o consta nesta publica\u00e7\u00e3o; o dado n\u00e3o pode ser utilizado como taxa de regress\u00e3o<\/td>\n<\/tr>\n
            Herd 1997 (LCAS)<\/td>\nC\u00f3digo 15.0%. Os relat\u00f3rios da fonte indicam que a fluvastatina aumentou a propor\u00e7\u00e3o de casos com regress\u00e3o definitiva em 76% (todos os pacientes randomizados) e 84% (monoterapia) \u2014 aumentos relativos, n\u00e3o taxas absolutas<\/td>\n\u00c9 poss\u00edvel que as medidas relativas e absolutas tenham sido confundidas<\/td>\n<\/tr>\n
            Nikkila, 1984<\/td>\nRegress\u00e3o codificada como 0,0%. A fonte relata que o quadro angiogr\u00e1fico permaneceu completamente inalterado em 9 (32%) pacientes, contra 1 (8%) dos controles \u2014 uma taxa de inaltera\u00e7\u00e3o, e n\u00e3o uma taxa de regress\u00e3o<\/td>\nIsso est\u00e1 de acordo com a aus\u00eancia de relatos de regress\u00e3o, mas a fonte n\u00e3o fornece uma porcentagem de regress\u00e3o compar\u00e1vel<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

            S3.4 O problema estrutural: a \u201cregress\u00e3o\u201d n\u00e3o \u00e9 um ponto final<\/h4>\n

            Com base nas publica\u00e7\u00f5es de origem, as defini\u00e7\u00f5es de regress\u00e3o angiogr\u00e1fica variam tanto que n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel agrupar os dados desta coluna:<\/p>\n

            Tabela S4.<\/strong> Defini\u00e7\u00f5es espec\u00edficas do estudo para regress\u00e3o angiogr\u00e1fica.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
            Avalia\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\nLimite para \u201cregress\u00e3o\u201d<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
            Lifestyle Heart Trial<\/td>\nSem limite \u2014 qualquer varia\u00e7\u00e3o m\u00e9dia da les\u00e3o na dire\u00e7\u00e3o da regress\u00e3o<\/td>\n<\/tr>\n
            Manchanda 2000; Yogendra 2004<\/td>\n\u226510 pontos percentuais absolutos de estenose do di\u00e2metro<\/td>\n<\/tr>\n
            MAR\u00c7O DE 1993<\/td>\nVaria\u00e7\u00e3o \u226512% na porcentagem de estenose do di\u00e2metro (duas vezes o desvio padr\u00e3o da medi\u00e7\u00e3o)<\/td>\n<\/tr>\n
            CCAIT 1994<\/td>\nAumento \u2265 0,4 mm em \u2265 1 les\u00e3o e aus\u00eancia de progress\u00e3o em outras \u00e1reas<\/td>\n<\/tr>\n
            LCAS 1997<\/td>\nAumento \u2265 0,4 mm, nenhuma les\u00e3o com perda \u2265 0,4 mm, nenhuma nova oclus\u00e3o total<\/td>\n<\/tr>\n
            STARS 1992<\/td>\n0,17 mm na largura m\u00e9dia absoluta do segmento<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

            A flexibilidade da defini\u00e7\u00e3o est\u00e1 relacionado ao tipo de interven\u00e7\u00e3o<\/strong>: os estudos sobre estilo de vida utilizaram os crit\u00e9rios mais flex\u00edveis, enquanto os ensaios cl\u00ednicos com medicamentos adotaram os crit\u00e9rios mais rigorosos. Qualquer compara\u00e7\u00e3o feita entre esses estudos, portanto, apresenta um vi\u00e9s na dire\u00e7\u00e3o que favoreceria os grupos que adotaram mudan\u00e7as na alimenta\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

            S3.5 Uma an\u00e1lise de sensibilidade<\/h4>\n

            Essa mesma abordagem n\u00e3o consegue restabelecer uma rela\u00e7\u00e3o que se sabe existir. Entre os ensaios farmacol\u00f3gicos, a redu\u00e7\u00e3o alcan\u00e7ada do LDL e a taxa de regress\u00e3o relatada mostram aus\u00eancia de rela\u00e7\u00e3o entre os ensaios<\/strong> (r = \u22120,23, P = 0,31), embora a rela\u00e7\u00e3o dose-resposta entre o LDL e a placa dentro de cada estudo esteja entre os achados mais reproduz\u00edveis da cardiologia. As taxas de regress\u00e3o no n\u00edvel do estudo s\u00e3o, evidentemente, determinadas tanto pelo limiar de cada estudo quanto pelo efeito do tratamento.<\/p>\n

            Essa verifica\u00e7\u00e3o n\u00e3o pode ser exibida como um gr\u00e1fico de dispers\u00e3o sem reproduzir o problema que ela diagnostica. Qualquer figura criada a partir dessa coluna herdaria as cinco entradas classificadas como `ERROR_UNUSABLE` e as seis classificadas como `NOT_LOCATED_IN_SOURCE` (\u00a7S4.2), e levaria a uma interpreta\u00e7\u00e3o entre ensaios que a an\u00e1lise demonstra ser inv\u00e1lida. Nenhum gr\u00e1fico derivado desse conjunto de dados foi publicado, e <\/strong>nenhuma conclus\u00e3o desta revis\u00e3o se baseia quantitativamente na coluna da taxa de regress\u00e3o calculada.<\/strong> A heterogeneidade nas defini\u00e7\u00f5es que determina o resultado est\u00e1 apresentada em tabela no \u00a7S3.4, onde pode ser analisada ensaio a ensaio.<\/p>\n

            S3.6 Conclus\u00e3o<\/h4>\n

            Uma abordagem que n\u00e3o consegue detectar um sinal conhecido n\u00e3o \u00e9 v\u00e1lida para detectar um sinal hipot\u00e9tico. Nenhum efeito alimentar adicional pode ser estimado a partir desta compila\u00e7\u00e3o; a quest\u00e3o requer o desenho randomizado especificado no \u00a76.1. Essa \u00e9 a base para o tratamento qualitativo do \u00a73.6 no texto principal.<\/p>\n

            Dados Complementares S4 \u2014 Dicion\u00e1rio de codifica\u00e7\u00e3o e registro de sele\u00e7\u00e3o de estudos<\/h3>\n

            S4.1 Dicion\u00e1rio de codifica\u00e7\u00e3o para o conjunto de dados S2<\/h4>\n

            Tabela S5.<\/strong> Defini\u00e7\u00f5es de campos para o conjunto de dados derivado no n\u00edvel do ensaio cl\u00ednico.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
            Campo<\/strong><\/td>\nDefini\u00e7\u00e3o<\/strong><\/td>\nValores \/ unidades<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
            `autor`<\/td>\nPrimeiro autor do relat\u00f3rio original, conforme publicado<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
            `ano`<\/td>\nAno da publica\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria utilizada para a extra\u00e7\u00e3o<\/td>\n1975\u20132016<\/td>\n<\/tr>\n
            `classe_de_interven\u00e7\u00e3o`<\/td>\nSe o grupo de interven\u00e7\u00e3o fosse farmacol\u00f3gico ou alimentar\/estilo de vida<\/td>\n`Medicamento` (n = 28); `Dieta\/Estilo de vida` (n = 14)<\/td>\n<\/tr>\n
            `interven\u00e7\u00e3o`<\/td>\nDescri\u00e7\u00e3o literal da interven\u00e7\u00e3o ativa<\/td>\n\u2014<\/td>\n<\/tr>\n
            `LDL_redu\u00e7\u00e3o_pct`<\/td>\nRedu\u00e7\u00e3o percentual do LDL-C no grupo de tratamento ativo, conforme relatado<\/td>\n% (ausente quando n\u00e3o relatado separadamente)<\/td>\n<\/tr>\n
            `TC_reduction_pct`<\/td>\nRedu\u00e7\u00e3o percentual do colesterol total no grupo de tratamento ativo<\/td>\n%<\/td>\n<\/tr>\n
            `regress\u00e3o_pct_relatada`<\/td>\nPropor\u00e7\u00e3o que atende \u00e0 defini\u00e7\u00e3o de regress\u00e3o pr\u00f3pria desse estudo<\/td>\n% \u2014 n\u00e3o compar\u00e1vel entre os ensaios cl\u00ednicos<\/td>\n<\/tr>\n
            `verifica\u00e7\u00e3o`<\/td>\nResultado da verifica\u00e7\u00e3o da entrada em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 publica\u00e7\u00e3o original<\/td>\nConsulte o \u00a7S4.2<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

            Aten\u00e7\u00e3o, unidades.<\/strong> `LDL_reduction_pct` e `TC_reduction_pct` s\u00e3o redu\u00e7\u00f5es percentuais<\/em>, e n\u00e3o varia\u00e7\u00f5es absolutas em mg\/dL ou mmol\/L. Um dado foi removido de um gr\u00e1fico derivado durante a elabora\u00e7\u00e3o, pois seu efeito publicado \u00e9 uma diferen\u00e7a absoluta em mg\/dL e n\u00e3o pode ser representado em um eixo de porcentagem.<\/p>\n

            S4.2 C\u00f3digos de status de verifica\u00e7\u00e3o<\/h4>\n

            Tabela S6.<\/strong> C\u00f3digos de status de verifica\u00e7\u00e3o. Cada uma das 42 linhas do conjunto de dados apresenta exatamente um status; a soma dos contadores \u00e9 igual a 42.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
            Status<\/strong><\/td>\nSignificado<\/strong><\/td>\nn<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
            `VERIFICADO_CORRETO`<\/td>\nValor codificado confirmado em rela\u00e7\u00e3o ao relat\u00f3rio principal<\/td>\n15<\/td>\n<\/tr>\n
            `VERIFICADO_COM_ANOTA\u00c7\u00c3O`<\/td>\nO valor codificado \u00e9 consistente com a fonte, mas esta n\u00e3o o apresenta de forma diretamente compar\u00e1vel<\/td>\n3<\/td>\n<\/tr>\n
            `ERROR_UNUSABLE`<\/td>\nO valor codificado contradiz a fonte ou codifica uma grandeza diferente (progress\u00e3o, limiar, grupo de controle, varia\u00e7\u00e3o relativa, valor de p)<\/td>\n5<\/td>\n<\/tr>\n
            `CODING_AMBIGUOUS`<\/td>\nA fonte foi localizada e lida, mas n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel determinar a inten\u00e7\u00e3o de codifica\u00e7\u00e3o do valor do conjunto de dados<\/td>\n2<\/td>\n<\/tr>\n
            `PARTIAL_SOURCE`<\/td>\nAlguns campos codificados foram confirmados; o gr\u00e1fico de regress\u00e3o requer tabelas no n\u00edvel da les\u00e3o que n\u00e3o constam na publica\u00e7\u00e3o consultada<\/td>\n11<\/td>\n<\/tr>\n
            `N\u00c3O ENCONTRADO NA FONTE`<\/td>\nO valor codificado n\u00e3o consta na publica\u00e7\u00e3o original<\/td>\n6<\/td>\n<\/tr>\n
            Total<\/td>\n<\/td>\n42<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

            Todas as 42 entradas possuem exatamente um status de verifica\u00e7\u00e3o, e a soma das contagens \u00e9 igual a 42.<\/strong> Dezessete entradas (11 PARTIAL_SOURCE mais 6 NOT_LOCATED_IN_SOURCE) n\u00e3o puderam ter seus valores de regress\u00e3o confirmados em rela\u00e7\u00e3o ao relat\u00f3rio original e foram identificadas dessa forma, em vez de serem deixadas em branco. A an\u00e1lise explorat\u00f3ria na se\u00e7\u00e3o 3.6 \u00e9 considerada ininterpret\u00e1vel, em parte por esse motivo, e nenhuma conclus\u00e3o substantiva do manuscrito depende das entradas n\u00e3o verificadas.<\/p>\n

            S4.3 Modelo multivari\u00e1vel STARS<\/h4>\n

            Conforme referido no \u00a73.5.4. O modelo que melhor se ajustou \u00e0 varia\u00e7\u00e3o na largura m\u00e9dia absoluta do segmento, conforme publicado, foi:<\/p>\n\n\n\n
            Modelo multivari\u00e1vel STARS (conforme publicado)<\/strong><\/p>\n

            \u0394MAWS = 0,015 \u00d7 \u0394MBP \u2212 0,145 \u00d7 LDL\/HDL + 0,47 (r = 0,50, P < 0,001)<\/p>\n

            A press\u00e3o arterial apresentou associa\u00e7\u00e3o independente com a varia\u00e7\u00e3o na largura (r = 0,24; P = 0,04). O o sinal positivo no termo da press\u00e3o arterial n\u00e3o pode ser interpretado em termos de dire\u00e7\u00e3o<\/strong> sem confirma\u00e7\u00e3o da conven\u00e7\u00e3o de nota\u00e7\u00e3o utilizada no estudo para \u0394MBP, que n\u00e3o \u00e9 mencionada no relat\u00f3rio original. A equa\u00e7\u00e3o \u00e9 reproduzida tal como publicada e n\u00e3o \u00e9 interpretada em termos de dire\u00e7\u00e3o no texto principal.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

            S4.4 Registro de sele\u00e7\u00e3o de estudos<\/h4>\n

            Esta \u00e9 uma revis\u00e3o narrativa; n\u00e3o foi elaborado nenhum diagrama de fluxo PRISMA e os registros analisados n\u00e3o foram contabilizados. A seguir, \u00e9 documentado como os estudos foram inclu\u00eddos na revis\u00e3o, por dom\u00ednio.<\/p>\n

            Tabela S7.<\/strong> Registro de sele\u00e7\u00e3o de estudos por dom\u00ednio de evid\u00eancia.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
            Dom\u00ednio<\/strong><\/td>\nCrit\u00e9rios para inclus\u00e3o<\/strong><\/td>\nEstudos apresentados em tabelas<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
            Regress\u00e3o em primatas n\u00e3o humanos<\/td>\nHistomorfometria das art\u00e9rias coron\u00e1rias ou das art\u00e9rias condutoras, ou vasorreatividade ap\u00f3s o tratamento hipolipemiante<\/td>\nWilliams 1995; Harrison 1987; Freiman 1986; Armstrong 1970\/1972\/1976; Wissler; Small 1984; Anthony 1997; Wolfe 1994; Rudel 1995; Fincham 1987<\/td>\n<\/tr>\n
            Os prim\u00f3rdios da angiografia em seres humanos<\/td>\nAngiografia coron\u00e1ria quantitativa em s\u00e9rie ou assistida por computador com uma interven\u00e7\u00e3o centrada na alimenta\u00e7\u00e3o<\/td>\nLifestyle Heart 1990\/1998; rean\u00e1lise de Gould 1992; Leiden 1985; Cleveland Clinic 1995\/1999; STARS 1992; SCRIP 1994; Heidelberg (JACC 1992, Circulation 1992, Niebauer 1997); Manchanda 2000<\/td>\n<\/tr>\n
            Imagem coronariana contempor\u00e2nea<\/td>\nExames seriados de IVUS, OCT, NIRS ou CCTA com um desfecho de placa pr\u00e9-especificado<\/td>\nREVERS\u00c3O; ASTEROIDE; SATURNO; GLAGOV; PACMAN-AMI; HUYGENS; DISCO-CT; SCOT-HEART (progn\u00f3stico)<\/td>\n<\/tr>\n
            Ensaios com padr\u00e3o mediterr\u00e2neo<\/td>\nEstudos randomizados sobre padr\u00f5es alimentares com desfechos cl\u00ednicos concretos ou exames de imagem vascular<\/td>\nPREDIMED; CORDIOPREV (+ subestudo carot\u00eddeo, corre\u00e7\u00e3o, an\u00e1lise de ades\u00e3o de 2026); Lyon Diet Heart; PREDIMED-Navarra; Sala-Vila 2014; DIRECT-Carotid<\/td>\n<\/tr>\n
            Evid\u00eancias de lip\u00eddios predominantemente de origem vegetal<\/td>\nEstudos randomizados ou de alimenta\u00e7\u00e3o controlada que relatam os n\u00edveis de LDL-C e\/ou ApoB<\/td>\nMeta-an\u00e1lise de Koch, 2023; Lessard-Lord, 2026 (HeFH); estudo cruzado de Barnard, 2022; portf\u00f3lio de Jenkins, 2003<\/td>\n<\/tr>\n
            Conjunto de calibra\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica<\/td>\nSelecionados a priori como comparadores de refer\u00eancia; n\u00e3o eleg\u00edveis como interven\u00e7\u00f5es alimentares<\/td>\nCTT 2010; 4S; WOSCOPS; CARE; LIPID; HPS; IMPROVE-IT<\/td>\n<\/tr>\n
            Mecanicista<\/td>\nEstudos em humanos ou animais relacionados a uma via candidata espec\u00edfica<\/td>\nCANTOS; COLCOT; LoDoCo2; Waters 1990; s\u00e9rie TMAO; s\u00e9rie Neu5Gc; estudos de reten\u00e7\u00e3o e fun\u00e7\u00e3o endotelial<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

            Declara\u00e7\u00f5es de aus\u00eancia delimitadas.<\/strong> As afirma\u00e7\u00f5es de que n\u00e3o existe nenhum julgamento s\u00e3o definidas em todo o texto como: at\u00e9 31 de julho de 2026, n\u00e3o foi identificado nenhum ensaio cl\u00ednico com relat\u00f3rio completo que atendesse aos crit\u00e9rios estabelecidos no \u00a72<\/em>. A triagem realizada por um \u00fanico revisor significa que um estudo relevante pode ter sido deixado de lado.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

            Os padr\u00f5es alimentares \u00e0 base de plantas podem proteger o cora\u00e7\u00e3o e remodelar as art\u00e9rias por meio de mecanismos que as medi\u00e7\u00f5es padr\u00e3o de ApoB em jejum n\u00e3o conseguem capturar totalmente?<\/p>","protected":false},"author":16,"featured_media":12868,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[216,222,223,224],"tags":[],"class_list":["post-12860","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-diet-and-nutrition","category-plant-based-diets","category-plaque-arteries-and-disease","category-regression-and-reversal"],"acf":[],"yoast_head":"\nWhat's more important, diet vs drugs, or outcome vs regression? - The Premiere Heart Health Education Platform<\/title>\n<meta name=\"description\" content=\"Can plant-forward dietary patterns protect the heart and remodel arteries through mechanisms that standard fasting ApoB measurements fail to fully capture?\" \/>\n<meta name=\"robots\" content=\"index, follow, max-snippet:-1, max-image-preview:large, max-video-preview:-1\" \/>\n<link rel=\"canonical\" href=\"https:\/\/www.curingheartdisease.com\/pt\/o-que-e-mais-importante-dieta-versus-medicamentos-ou-desfecho-versus-regressao\/\" \/>\n<meta property=\"og:locale\" content=\"pt_BR\" \/>\n<meta property=\"og:type\" content=\"article\" \/>\n<meta property=\"og:title\" content=\"What's more important, diet vs drugs, or outcome vs regression? 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