Aterosclerose associada à idade: mecanismos do envelhecimento vascular, senescência celular e mitigação multimodal

Revisão Narrativa

Resumo

Aterosclerótico doença cardiovascular aumenta acentuadamente com o avanço da idade, mas a idade cronológica não é um único fator de exposição causal. Esta revisão narrativa examina como o acumulado apolipoproteína que contém B lipoproteína a exposição interage com a remodelação vascular associada à idade, senescência celular, disfunção mitocondrial, comprometimento do controle de qualidade mitocondrial e hematopoiese clonal. As evidências são divididas explicitamente em três categorias: estudos randomizados em humanos, estudos observacionais/histológicos/genéticos em humanos e estudos pré-clínicos. Os dados em humanos corroboram que a remodelação da matriz extracelular associada à idade, o endurecimento arterial, os fenótipos relacionados à senescência e a hematopoiese clonal contribuem para o risco vascular, enquanto vários mecanismos mitocondriais e senoterapêuticos permanecem predominantemente na fase pré-clínica. A mitigação clínica continua sendo multimodal: evidências de estudos randomizados apoiam hipolipemiante em prevenção secundária, o controle da pressão arterial em idosos e estratégias alimentares e anti-inflamatórias selecionadas em populações específicas, enquanto evidências específicas para estatina iniciação em prevenção primária acima dos 75 anos continua sendo limitada. Senolíticos, mitofagia Os potenciadores e outras estratégias geroprotetoras não demonstraram benefícios clínicos em relação aos resultados da aterosclerose em seres humanos. Envelhecimento vascular acrescenta mecanismos à, em vez de substituir, a ação cumulativa mediada pelas lipoproteínas aterogênese, e a força das evidências varia substancialmente entre as vias propostas.

Palavras-chave: aterosclerose; envelhecimento vascular; senescência celular; hematopoiese clonal; disfunção mitocondrial; idosos; prevenção cardiovascular.

Abordagem da revisão e classificação das evidências

Trata-se de uma narrativa, e não de um revisão sistemática. As fontes foram selecionadas de modo a representar as principais publicações sobre os mecanismos e aspectos clínicos relacionados à aterosclerose associada à idade, e as afirmações quantitativas foram verificadas com base nas publicações originais, quando disponíveis, em vez de serem aceitas a partir de citações de fontes secundárias ou de artigos de revisão.

As afirmações são extraídas de três níveis, mantidos distintos ao longo do texto: (i) evidências de ensaios randomizados em seres humanos; (ii) evidências observacionais, histológicas e genético-epidemiológicas em seres humanos; e (iii) evidências mecanicistas e pré-clínicas em modelos celulares e animais. Os resultados do nível (iii) são identificados como “pré-clínicos” sempre que aparecem e não são clinicamente aplicáveis. As associações observacionais em humanos não são interpretadas como estabelecendo uma relação causal, a menos que sejam apoiadas por evidências de intervenção, genéticas ou experimentais convergentes. As identificações dos níveis de evidência nas tabelas referem-se às fontes citadas naquela linha, e não ao campo em geral.

Esta revisão narrativa não envolveu o recrutamento original de participantes humanos ou animais, nem a geração de dados identificáveis no nível dos participantes.

1. Cinética epidemiológica e carga de doenças na terceira idade

A aterosclerose é uma doença inflamatória progressiva da parede arterial que se inicia ainda na juventude, e a incidência de eventos ateroscleróticos clinicamente manifestos aumenta acentuadamente com o avanço da idade [2]. As alterações associadas à idade na parede vascular — entre as quais se incluem a remodelação da matriz, a senescência, a disfunção mitocondrial e o comprometimento do controle de qualidade mitocondrial, bem como a hematopoiese clonal — têm sido associadas à aterogênese e, em modelos experimentais e estudos observacionais em humanos, a características associadas a placa vulnerabilidade. Isso não significa que a taxa longitudinal de acúmulo de placa aterroriana, por si só, aumente de forma não linear com a idade cronológica; tal proposição ainda não foi comprovada, e os limiares clinicamente significativos para a progressão da placa coronariana continuam indefinidos.

A idade está entre os fatores que mais contribuem para o risco absoluto previsto de ASCVD nos modelos de risco atuais [32]. Trata-se de uma observação sobre a importância atribuída à idade nos modelos de risco, e não de uma demonstração de que a idade se sobreponha à exposição lipídica cumulativa como fator causal; os dois não são comparáveis, pois a idade já integra, em parte, o tempo de exposição. Listras gordurosas e difuso espessamento intimal desenvolvem-se na adolescência e no início da idade adulta, ao passo que as clinicamente obstrutivas, instáveis e calcificadas lesões tornam-se cada vez mais comuns a partir da sexta década de vida [2].

A contribuição de mecanismos adicionais associados à idade pode tornar-se cada vez mais relevante ao longo da vida [2]. Em adultos jovens e de meia-idade, a aterogênese requer exposição cumulativa para lipoproteínas que contêm apolipoproteína B [6] e é impulsionado, em grande parte, por essa exposição, juntamente com tabagismo, pressão arterial, diabetes, e outros fatores causais, num contexto de reparo vascular relativamente intacto [2]. A contribuição relativa dessas exposições não pode ser classificada a partir dos dados aqui reunidos. Em idosos, o processo induzido por lipídios continua e se sobrepõe à senescência vascular autônoma das células, à mutação somática hematopoiética, ao comprometimento do controle de qualidade autofágico e à degradação da matriz extracelular [2]. A distinção reside no fato de se tratar de um mecanismo adicional, e não de um mecanismo substitutivo.

As faixas etárias utilizadas nesta revisão — 20 a 39, 40 a 59, 60 a 79 e 80 anos ou mais — constituem um quadro organizacional ilustrativo, e não limites biológicos derivados empiricamente. Nenhum ponto de inflexão nos mecanismos discutidos foi associado a uma idade cronológica específica em seres humanos; as faixas servem como um recurso de exposição e correspondem, de maneira geral, aos estratos de vigilância comumente relatados.

1.0 O que se entende por “aceleração” nesta análise

Como o termo é utilizado de forma inconsistente, a aterosclerose acelerada é definida operacionalmente, neste contexto, como carga aterosclerótica, disfunção vascular, um marcador de envelhecimento biológico ou ASCVD clínica que ocorre mais cedo, em maior grau ou que progride mais rapidamente do que seria esperado para a idade cronológica e para a exposição medida aos fatores de risco convencionais.

Trata-se de fenótipos operacionais alternativos do envelhecimento vascular e aterosclerótico acelerado, e não de manifestações de um único conceito validado. Eles não são intercambiáveis, são medidos por instrumentos diferentes, e uma pessoa pode apresentar um e não o outro. O comprometimento funcional vascular e os marcadores de envelhecimento biológico não são medidas da carga aterosclerótica; eles são agrupados aqui apenas porque a mesma terminologia é aplicada a eles na literatura. Ao longo desta revisão, o envelhecimento vascular denota alterações estruturais e funcionais associadas à idade no artéria parede, independentemente da placa; o envelhecimento aterosclerótico refere-se ao subconjunto dessa alteração que influencia a formação ou a composição da placa; e a aterosclerose acelerada é reservada para os fenótipos operacionais definidos acima.

Tabela 1. Fenótipos operacionais alternativos agrupados sob o termo “aterosclerose acelerada”.” Trata-se de conceitos distintos, com bases de medição distintas; a tabela não é um sistema de classificação, e nenhum limite foi validado clinicamente para a tomada de decisões individuais.

Fenótipo	Base de medição típica	O que um resultado anormal indica	Limitação principal
Carga anatômica excessiva para a idade	Escore de cálcio coronariano, área ou número de placas carotídeas, CCTA volume da placa	A incidência excede a distribuição referenciada por idade e sexo; alguns conjuntos de referência são, além disso, estratificados por raça ou etnia	A posição percentual não é uma taxa de progressão; as distribuições de referência são específicas para cada coorte
Progressão estrutural acelerada	IMT em série, CAC em série, volume de placa por CCTA em série, principalmente em contextos de pesquisa	A variação ao longo do tempo excede a observada em uma população de referência adequada ou em um limite de pesquisa pré-estabelecido	Requer duas medições padronizadas; a variação pode se aproximar ou ficar abaixo da resolução de um exame individual
Comprometimento funcional vascular	Velocidade da onda de pulso, dilatação mediada pelo fluxo, aumento da pressão central	Rigidez arterial ou disfunção endotelial ultrapassar um limite de idade	As medidas funcionais apresentam uma correlação imperfeita com carga de placa
Assinatura do envelhecimento biológico	Estimadores epigenéticos e proteômicos da idade, comprimento dos telômeros, marcadores de senescência	Um estimador do envelhecimento biológico indica uma alteração molecular associada à idade maior do que o esperado para a idade cronológica	Medidas de pesquisa; não há um limite de tratamento validado
ASCVD clínica prematura	Evento que ocorre em uma idade excepcionalmente jovem, de acordo com a definição do estudo ou da diretriz utilizada	Manifestação clínica da doença antes do esperado pela população	Um evento é um ponto final discreto, não uma taxa

1.1 Prevalência e incidência — com ênfase na definição de caso

Os números relativos à prevalência de “doenças cardiovasculares” em idosos são frequentemente citados sem a ressalva definicional que os fundamenta. Na pesquisa de vigilância da American Heart Association, a categoria composta de DCV inclui hipertensão. Com base nos dados do NHANES 2015-2018, conforme relatado na vigilância da AHA, a prevalência de DCV na faixa etária de 60 a 79 anos é de 77,5% entre os homens e 75,4% entre as mulheres, aumentando para 89,4% e 90,8%, respectivamente, entre pessoas com 80 anos ou mais [3]. Restringindo a definição de caso a doença cardíaca coronariana os mesmos dados revelam números substancialmente mais baixos: 22,0% de homens e 13,4% de mulheres na faixa etária de 60 a 79 anos, e 33,9% e 21,6% entre pessoas com 80 anos ou mais [3]. Como esta revisão trata da aterosclerose e não da pressão arterial, os dados relativos à doença cardíaca coronariana são mais diretamente relevantes; as estimativas amplamente divulgadas, na faixa de 86 a 90%, devem ser entendidas como incluindo a hipertensão.

O ciclo NHANES 2015-2018 é utilizado porque fornece a comparação estratificada por sexo e idade exigida neste estudo. Dados de vigilância mais recentes estão disponíveis na Atualização Estatística de 2026 [4]. As taxas específicas por faixa etária de primeiros eventos cardiovasculares também aumentam acentuadamente nas últimas décadas de vida [4]. As taxas absolutas variam de acordo com o sexo, o período do calendário, o método de levantamento e a definição de caso; portanto, não é apresentado aqui nenhum conjunto específico de estimativas pontuais.

1.2 O “paradoxo lipídico” em pessoas muito idosas

Uma particularidade epidemiológica observada em octogenários e nonagenários é a atenuação — e, às vezes, a inversão — das associações tradicionais com fatores de risco — os chamados paradoxo lipídico, descrito em sua forma inicial há três décadas [5] e ainda é objeto de debate [34]. Três explicações se destacam e não são mutuamente exclusivas: causalidade reversa e confundível por motivo de doença, seja por fragilidade, neoplasia maligna oculta, infecção crônica, insuficiência cardíaca, e a perda proteico-energética pode reduzir colesterol [5]; seleção por sobrevivência, pois aqueles mais suscetíveis à aterogênese induzida pelo LDL podem ter sofrido eventos ou falecido de forma desproporcional antes da nona década de vida; e risco competitivo, pois um aumento no risco de morte não aterosclerótica altera as relações observadas entre a incidência específica por causa e a incidência cumulativa.

A atenuação de uma associação observacional em pessoas muito idosas não constitui evidência contra LDL causalidade. Evidências genéticas corroboram a causalidade do LDL ao longo da vida, e evidências de estudos randomizados com estatinas demonstram a redução de eventos vasculares graves entre idosos, particularmente aqueles com doença vascular já estabelecida [6,7]. A carga absoluta de ASCVD continua sendo mais elevada em idosos [3,4], refletindo a remodelação vascular associada à idade, somada a décadas de exposição às lipoproteínas [2].

1.3 Modelos de risco e limites biológicos

Os modelos de previsão contemporâneos incorporam a idade como uma covariável contínua e não especificam um limiar discreto de idade biológica. Trata-se de uma propriedade da estrutura do modelo, e não de uma constatação sobre a biologia vascular: a ausência de um termo de limiar em uma equação de previsão não é evidência de que não exista um ponto de inflexão biológico, e um coeficiente de idade elevado não é evidência de que tal ponto exista.

Tabela 2. Carga de doença estratificada por faixa etária e mecanismos ilustrativos. Os valores de prevalência são extraídos da vigilância da AHA [3] e são apresentados apenas para os estratos sobre os quais a fonte fornece dados diretamente; um travessão longo indica que não havia disponível nenhum valor estratificado por idade e sexo fornecido diretamente. As atribuições de idade são ilustrativas e não indicam o início biológico, a exclusividade ou um sistema de estadiamento validado.

Faixa etária (anos)	Prevalência de doenças cardiovasculares, incluindo hipertensão [3]	Prevalência de CHD [3]	Mecanismos destacados nesta faixa etária (Sec.)	Manifestações comuns da ASCVD
20-39	—	—	Disfunção endotelial, espessamento difuso da íntima, retenção precoce de lipídios (2.1)	Estrias gordurosas silenciosas, lesões precoces ricas em lipídios
40-59	—	—	O acima exposto, além do acumulado apoB exposição, migração das células musculares lisas da parede vascular (VSMC) e mudança de fenótipo (1, 2.2)	Estável angina, síndromes coronarianas agudas
60-79	77,51 TP9T M / 75,41 TP9T F	22,01 TP9T M / 13,41 TP9T F	O exposto acima, além da senescência vascular, do endurecimento e das espécies reativas de oxigênio mitocondriais, calcificação (2.1-2.4)	Infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico, claudicação
80+	89,41 TP9T M / 90,81 TP9T F	33,9% H / 21,6% F	O exposto acima, somado ao aumento da prevalência do CHIP, cumulativo elastina e a remodelação da matriz, além do comprometimento da reparação vascular associado à idade (2.5-2.6)	Doença arterial coronariana (DAC) complexa, multivascular; isquêmica acidente vascular cerebral; doença aterosclerótica periférica ou multiterritorial

2. Mecanismos intrínsecos e extrínsecos do envelhecimento vascular

2.1 Remodelação da matriz extracelular, glicação e tensão de cisalhamento hemodinâmica

O envelhecimento altera as propriedades mecânicas das artérias elásticas centrais, estabelecendo um ciclo de retroalimentação biofísica que, segundo se propõe, promove a aterogênese [8]. O estresse pulsátil crônico desencadeia a elastólise, a regulação positiva da elastase e o desgaste das fibrilas de elastina, acompanhados de deposição compensatória de colágeno e formação de ligações cruzadas [8]. A exposição glicêmica cumulativa contribui para a formação e o acúmulo de produtos finais de glicação avançada (AGEs) em estruturas de longa durabilidade proteínas; essas modificações estão sujeitas a uma renovação lenta, em vez de serem estritamente irreversíveis [8]. A reticulação do colágeno por AGE prejudica a complacência [8], enquanto a interação entre AGE e RAGE ativa a via de sinalização do NF-kB endotelial e amplifica a expressão de moléculas inflamatórias e de adesão [61]. O acúmulo de AGE é um dos vários fatores que contribuem para o endurecimento arterial relacionado à idade.

A consequência hemodinâmica é o endurecimento, que se manifesta pelo aumento da velocidade da onda de pulso carótida-femoral e da pressão sistólica central, com a pressão diastólica apresentando, normalmente, uma queda na população após a sexta década de vida e um aumento da pressão de pulso [8].

As regiões expostas a um esforço de cisalhamento endotelial (ESS) baixo ou oscilatório — a força de atrito tangencial do sangue em fluxo, expressa em dyn/cm² — apresentam maior propensão à aterosclerose [9]. As faixas fisiológicas e de baixo ESS relatadas variam de acordo com o vaso, a metodologia, a espécie e a média temporal, e devem ser consideradas como faixas de referência experimentais, e não como limites universais. Valores de aproximadamente 15 a 70 dyn/cm² foram relatados para segmentos relativamente retos sob fluxo pulsátil unidirecional, enquanto regiões de fluxo turbulento em bifurcações, curvas, e paredes dos ramos externos podem apresentar magnitudes médias no tempo inferiores a aproximadamente 10–12 dyn/cm² ou ESS oscilatório com média no tempo próxima de zero [9]. Um baixo ESS reduz a expressão da eNOS e aumenta a expressão de VCAM-1 e ICAM-1, e facilita a retenção de lipoproteínas e a migração transendotelial de monócitos [9].

É importante ter uma qualificação específica para o envelhecimento. O envelhecimento provoca dilatação e rigidez das artérias [8], e as regiões com baixo ESS apresentam maior propensão à aterosclerose [9], mas a afirmação geral de que o envelhecimento amplia o território de baixo ESS não foi claramente comprovada em estudos hemodinâmicos em humanos específicos para o envelhecimento. Alterações geométricas e mecânicas relacionadas à idade podem ampliar as zonas de baixo ESS; testar isso diretamente em uma população estratificada por idade angiotomografia coronariana Uma análise de coortes combinada com a dinâmica de fluidos computacional seria esclarecedora.

2.2 Transmissão local do sistema renina-angiotensina na parede arterial do idoso

Dois fatos são comumente confundidos na literatura secundária e são diferenciados aqui. Primeiro, a angiotensina II (Ang-II) na parede arterial é regulada localmente e pode diferir substancialmente dos níveis circulantes [10]. As medições nos tecidos e no plasma não são metodologicamente equivalentes; portanto, isso deve ser entendido como uma separação compartimental, e não como uma simples relação de concentração. Essa separação está presente ao longo da vida adulta e não constitui, por si só, um aumento relacionado à idade.

Em segundo lugar, vários componentes do sistema renina-angiotensina local — incluindo o angiotensinogênio, a atividade da ECA e da quimase, a abundância de Ang-II e a sinalização do receptor AT1 — apresentam aumento no tecido arterial envelhecido, conforme relatado em modelos animais e estudos com tecido humano, enquanto a atividade da renina plasmática e a Ang-II circulante tendem a diminuir com a idade [10,11]. O aumento intramural associado à idade não deve ser confundido com a diferença de compartimentação entre o tecido e o plasma.

O Ang-II local atua como mitógeno e agente pressor, promovendo a hipertrofia das células musculares lisas vasculares (VSMC), a mudança do fenótipo sintético, a migração e metaloproteinase da matriz secreção, especialmente a MMP-2 [10,11].

Em um acompanhamento longitudinal de 16 anos da coorte “Malmö Diet and Cancer”, a média da artéria carótida comum espessura intimal-medial a progressão foi de 0,011 mm/ano nos homens e de 0,010 mm/ano nas mulheres, com progressão mais rápida na bifurcação (0,036 e 0,030 mm/ano, respectivamente) [12]. Aproximadamente 0,01 mm/ano, ou 0,1 mm por década para a carótida comum, é, portanto, uma síntese razoável desses dados longitudinais. Estudos transversais com referência à idade relatam diferenças maiores entre as faixas etárias [8,13], mas as medidas transversais e longitudinais não devem ser convertidas aritmeticamente umas nas outras. A IMT carotídea também inclui hipertrofia medial não aterosclerótica e espessamento adaptativo da parede e, portanto, é um indicador estrutural, e não uma medida direta do acúmulo de placa.

2.3 Senescência celular e o fenótipo secretório associado à senescência

Danos no DNA, encurtamento dos telômeros e crônicos estresse oxidativo aumentam a expressão dos inibidores das quinases dependentes de ciclina p16INK4a e p21CIP1/WAF1, produzindo uma parada replicativa duradoura nas células vasculares células endoteliais e VSMCs [1,14]. Em amostras de aterectomia e endarterectomia humanas, as células que apresentam positividade para a beta-galactosidase associada à senescência, juntamente com telômeros encurtados, concentram-se em locais ateroscleróticos e estão praticamente ausentes do tecido adjacente não afetado pela doença [14]. Como nenhum desses marcadores é, por si só, específico para a senescência, esses resultados identificam um fenótipo associado à senescência, em vez de identificarem de forma definitiva células senescentes.

As células senescentes desenvolvem um fenótipo secretório associado à senescência (SASP) pró-inflamatório, que inclui a secreção de IL-6, IL-1beta, TNF-alfa, MCP-1/CCL2 e enzimas degradadoras da matriz, como a MMP-2 e a MMP-9 [1,15]. Dados observacionais em humanos mostram que marcadores associados à senescência se co-localizam com regiões de lesões avançadas e calcificação intraplaca [14-16]. Estudos em animais mostram que a ação direcionada às células senescentes, seja por meios genéticos ou farmacológicos, pode reduzir a sinalização relacionada ao SASP, a degradação da matriz, a calcificação ou a disfunção vascular [15,45]. O afinamento da capa fibrosa e a reendotelização prejudicada são consequências mecanicamente coerentes, mas as sequências causais ainda não foram estabelecidas em seres humanos [15].

A senescência na placa não é uniformemente prejudicial. As células musculares da parede vascular (VSMCs) são essenciais para a matriz e a estabilidade da capa fibrosa, enquanto a senescência dessas células prejudica o reparo proliferativo e a produção de matriz [15]. Assim, os efeitos da remoção de células senescentes dependem do estágio e do modelo. Em camundongos Ldlr-/- , a remoção genética direcionada ao p16 reduziu a carga de placas e aumentou a espessura da capa, enquanto navitoclax redução da carga de placas aórticas [57]. Em camundongos Apoe-/- , a eliminação mediada pela p16 não reduziu a carga de placas, a espessura da capa ou núcleo necrótico área e aumento do número de células apoptóticas e inflamação, enquanto o navitoclax reduziu o tamanho da lesão sem aumentar a espessura da capa [58]. Em camundongos Apoe-/- com lesões avançadas e hiperlipidemia persistente, o navitoclax reduziu as células derivadas do músculo liso dentro do cápula fibrosa, redução da espessura da calota e aumento da mortalidade [59]. Assim, a senólise farmacológica na aterosclerose experimental avançada pode reduzir o número de células de cobertura reparadoras e comprometer a estabilidade da placa, limitando significativamente as implicações terapêuticas.

2.4 Disfunção mitocondrial, mitofagia e inflammaging vascular

Em modelos murinos de envelhecimento vascular, o tecido arterial envelhecido apresenta uma diminuição no número de cópias do mtDNA e uma redução na expressão dos reguladores do número de cópias TFAM, PGC-1alfa e da helicase do mtDNA Twinkle [17]. Essas alterações estão associadas à redução da respiração mitocondrial, à diminuição da complacência e da distensibilidade carotídeas e ao aumento da velocidade da onda de pulso aórtica [17]. A superexpressão do gene Twinkle transgênico aumenta o número de cópias do mtDNA, melhora a respiração arterial e retarda o envelhecimento vascular nesse modelo, enquanto camundongos com mutação na polimerase gama e integridade do mtDNA comprometida envelhecem mais rapidamente [17]. Em camundongos ApoE-/-, o resgate mitocondrial associado reduz a área do núcleo necrótico e aumenta a espessura relativa da capa fibrosa [18]. Essa base de evidências é predominantemente murina; não existem dados longitudinais equivalentes do Twinkle vascular em humanos.

As mitocôndrias danificadas são eliminadas por meio da mitofagia. Na via canônica PINK1/Parkin, a despolarização estabiliza a PINK1 na membrana externa e recruta a Parkin, que ubiquitina proteínas da membrana externa, incluindo MFN1, MFN2 e VDAC1, e direciona a organela para a degradação autofágico-lisossômica [19]. Também existem vias independentes da proteína Parkin.

A relação entre o envelhecimento e o fluxo mitofágico na parede vascular é mais complexa do que um simples declínio. Em camundongos idosos aorta, a proteína Parkin e os marcadores de mitofagia apresentam aumento, juntamente com níveis elevados de IL-6 e respiração prejudicada, o que é consistente com uma mitofagia compensatória ou estagnada em resposta a uma carga crescente de organelas danificadas, em vez de uma simples perda da via metabólica [19]. O aumento dos marcadores da via não indica um aumento no fluxo de sucesso. A capacidade autofágica global diminui com a idade em muitos tecidos, e os dados disponíveis indicam que a eliminação se torna insuficiente em relação à carga de organelas danificadas na artéria envelhecida [50]. Mitocôndrias danificadas de forma persistente podem gerar mitocondrial espécies reativas de oxigênio e liberam padrões moleculares associados a danos mitocondriais, incluindo o DNA mitocondrial (mtDNA) com sequências CpG não metiladas, no citosol [19].

Os padrões moleculares associados a danos mitocondriais no citosol ativam Inflamassomo NLRP3 e a via de sinalização TLR9/MyD88. No modelo murino em que essa via foi demonstrada, essa sinalização contribui para um ciclo inflamatório de alimentação positiva associado à IL-6, que vincula a disfunção mitocondrial ao aumento da aterogênese [19]. Uma sequência causal longitudinal equivalente ainda não foi comprovada em seres humanos.

2.5 Hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP)

A hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP) refere-se à aquisição, relacionada à idade, de mutações somáticas em genes impulsionadores associados à leucemia nas células-tronco e progenitoras hematopoiéticas, tradicionalmente identificada pela detecção de uma mutação impulsionadora com fração de alelo variante (VAF) ≥ 2%, na ausência de citopenia persistente e inexplicável e sem neoplasia hematológica diagnosticável [20]. Quando uma citopenia persistente, sem outra explicação, coexiste com clonalidade, as classificações atuais designam essa condição como citopenia clonal de significado indeterminado (CCUS), que apresenta um risco diferente de progressão maligna [21]. A literatura cardiovascular aqui resumida refere-se ao CHIP, e não ao CCUS. A prevalência aumenta de <1% em pessoas com menos de 40 anos para aproximadamente 10% entre adultos com mais de 70 anos nas primeiras coortes de sequenciamento, com estimativas mais elevadas quando o sequenciamento profundo detecta clones abaixo do limiar de 2% [20]. O limite de corte de 2% para o VAF é uma convenção do ensaio e da apresentação de resultados, e não um limite biológico.

Entre os fatores determinantes estão DNMT3A, TET2 e ASXL1, sendo que a mutação JAK2 V617F é menos comum, mas funcionalmente distinta [20,22]. Em camundongos com deficiência de Tet2 macrófagos, a perda de função aumenta a sinalização da IL-1beta e da IL-6 em associação com NLRP3 ativação do inflamassoma [23].

Os tamanhos de efeito exigem precisão. Os portadores do CHIP apresentaram um risco aproximadamente 1,9 a 2,0 vezes maior de doença cardíaca coronariana incidente em análises de caso-controle aninhadas das coortes BioImage e Malmö Diet and Cancer, e uma probabilidade aproximadamente 4 vezes maior de infarto do miocárdio de início precoce nas coortes ATVB e PROMIS [22]. O valor frequentemente citado de aproximadamente 12 vezes se aplica especificamente aos portadores da mutação JAK2 V617F na estimativa da coorte original, enquanto que os genes DNMT3A, TET2 e ASXL1 foram associados a um risco de aproximadamente 1,7 a 2,0 vezes [22]. Trata-se de um dado específico do gene, e não do tamanho do clone, e não deve ser reformulado como “VAF acima de 10% confere um aumento de 12 vezes”. Clones maiores (VAF >=10%) estão associados, separadamente, a maior risco cardiovascular e de mortalidade por todas as causas em coortes observacionais, e portadores do CHIP apresentam maior risco de doença arterial coronariana escores de cálcio do que os não portadores [20,22].

A causalidade biológica é comprovada em camundongos: em animais Ldlr-/- hiperlipidêmicos, a reconstituição com medula óssea deficiente em Tet2 aumenta o tamanho das lesões e a incidência de núcleos necróticos [23]. Esses experimentos comprovam que o mecanismo pode funcionar, mas não a magnitude ou a universalidade de um efeito causal em seres humanos.

Em um subestudo genômico exploratório de CANTOS, 338 participantes sequenciados (8,61 TP9T) apresentavam hematopoiese clonal; os portadores do TET2 pareciam obter uma redução maior nos MACE a partir de canakinumabe do que os não portadores [24]. Trata-se de evidência de subgrupos que gera hipóteses, e não de um modificador comprovado do efeito do tratamento.

As evidências contrárias continuam sendo importantes. Em uma análise combinada envolvendo 63.700 participantes de cinco ensaios clínicos randomizados sobre desfechos cardiovasculares, a presença do CHIP não se mostrou significativamente associada a eventos cardiovasculares graves (HR ajustado 1,07; IC 95% 0,99-1,16) [25]. No Coorte PESA, a hematopoiese clonal basal foi associada à subsequente aterosclerose femoral de novo ao longo de aproximadamente seis anos, enquanto a carga aterosclerótica não acelerou de forma mensurável a expansão do clone mutante durante o mesmo período [26]. Esses achados corroboram uma tendência predominante da hematopoiese clonal em direção à aterosclerose, sem excluir efeitos recíprocos em outros contextos. O CHIP continua sendo biologicamente convincente e apoiado por evidências experimentais; seu valor prognóstico independente em populações submetidas a tratamento intensivo de prevenção secundária é menos certo do que a literatura sobre coortes comunitárias sugere.

2.6 Células progenitoras endoteliais e estresse proteotóxico

Populações de células circulantes historicamente classificadas como células progenitoras endoteliais apresentam reduções associadas à idade no número ou na função em alguns ensaios, mas os resultados dependem do ensaio e do fenótipo dos marcadores de superfície [1]. O termo “célula progenitora endotelial” não se refere a uma única linhagem definida. Muitas populações a que se atribui esse rótulo são células hematopoiéticas ou angiogênicas, e não verdadeiras células progenitoras endoteliais; além disso, as células formadoras de colônias endoteliais não são equivalentes aos ensaios baseados em citometria de fluxo para CD34/KDR ou em cultura. A associação entre a redução dos parâmetros de células progenitoras e a disfunção vascular em idosos é razoavelmente consistente; a inferência de que a falha das células progenitoras causa comprometimento da reparação não está comprovada.

Evidências experimentais e observacionais também sugerem que o envelhecimento pode comprometer a saúde vascular homeostase proteica: a diminuição da atividade do sistema ubiquitina-proteassoma e o comprometimento da função das proteínas chaperonas podem permitir o acúmulo de proteínas mal dobradas e agregadas nas células endoteliais e nas células musculares lisas da parede vascular (VSMCs), promovendo o estresse proteotóxico, respostas a proteínas mal dobradas e a apoptose mediada pelo estresse do retículo endoplasmático [1]. As etapas individuais estão mais bem estabelecidas no tecido não vascular do que na parede arterial humana; portanto, essa sequência é apresentada como um modelo mecanístico, e não como uma via comprovada no ser humano.

Tabela 3. Mecanismos do envelhecimento vascular, mediadores e fenótipo ou efeito relacionado à aterosclerose.

Mecanismo biológico	Mediadores moleculares primários	Consequência vascular direta	Fenótipo ou efeito relacionado à aterosclerose	Nível de evidência (conforme citado)
Degradação da matriz e reticulação por AGEs [8,9]	Reticulação do colágeno, AGE-RAGE, elastase, MMPs	Rigidez, aumento da velocidade de pulso (PWV) e da pressão arterial sistólica, redução da complacência	Retenção de lipoproteínas e entrada de monócitos em regiões de baixa ESS (<10-12 dyn/cm² é uma definição comumente utilizada em pesquisas; depende do método)	Observacional em humanos + mecanicista
Sinalização local de Ang-II [10,11]	Ang-II intramural regulado localmente; ECA, quimase, AT1	Hipertrofia do VSMC, comutação sintética, ativação da MMP-2	Associado à idade remodelamento arterial; a espessura da parede íntima-média da carótida aumenta longitudinalmente em cerca de 0,01 mm/ano, segundo dados populacionais [12]	Tecido animal + humano
Senescência celular e SASP [1,14-16]	p16INK4a, p21CIP1, SA-beta-gal, MMP-2/9, IL-6, IL-1beta	Parada replicativa, degradação da MEC, disseminação parácrina	Colocalização com regiões de lesões calcificadas e avançadas em tecido humano; efeitos causais observados principalmente em modelos animais, com efeitos de limite que dependem do modelo e do estágio	Histologia humana [14] + animal [15,45]
Disfunção mitocondrial e controle de qualidade mitofágico desregulado ou insuficiente [17-19,50]	Redução do número de cópias de mtDNA, TFAM, PGC-1alfa, Twinkle; desregulação de PINK1/Parkin; mtDAMPs	Níveis elevados de mROS, NLRP3 e ativação de TLR9/MyD88	Sinalização feed-forward de IL-6/mROS em modelos animais; redução da complacência; núcleo necrótico [18]	Primário em animais; inferido em humanos
CHIP [20,22-24]	TET2, DNMT3A, ASXL1, JAK2 V617F (VAF >=2%)	Desvio mieloide dependente de fatores determinantes, hiperreatividade dos monócitos, excesso de IL-1beta/IL-6	~2x de doença cardíaca coronariana (DCC); ~4x de infarto do miocárdio (IM) de início precoce; JAK2 V617F ~12x de risco de DCC na estimativa da coorte original; maior índice de cálcio coronariano (CAC); crescimento da lesão em camundongos	Humano epidemiologia + modelo animal causal + imagens longitudinais em seres humanos; magnitude prognóstica heterogênea nas populações tratadas dos ensaios clínicos [25,26]
Diminuição do número de células progenitoras e proteotoxicidade [1]	Populações heterogêneas de células progenitoras, desgaste dos telômeros, disfunção do UPS, UPR	Associação com comprometimento da reparação endotelial; proteotoxicidade intracelular	Perturbação da barreira e apoptose (modelo; via não comprovada)	Estudos observacionais em seres humanos, metodologicamente heterogêneos

3. Estratégias terapêuticas de mitigação

3.1 Terapêutica nutricional: as evidências do CORDIOPREV

O estudo randomizado, de cego simples Estudo CORDIOPREV O estudo incluiu 1.002 pacientes com doença cardíaca coronariana confirmada e os acompanhou por uma mediana de 7 anos, comparando um padrão alimentar mediterrâneo enriquecido com azeite extravirgem azeite de oliva (Azeite de oliva extravirgem; 35% de gordura total, 22% de ácidos graxos monoinsaturados, <50% carboidrato) com uma dieta com baixo teor de gordura (28% de gordura, 12% de ácidos graxos monoinsaturados, >55% de carboidratos complexos) [27,28]. A coorte apresentava idade média de 59,5 anos (DP 8,7) e era composta por 82,5% homens [28], portanto, a extensão para octogenários é uma extrapolação. É importante observar que o grupo com dieta com baixo teor de gordura, neste estudo, apresenta valores substancialmente mais elevados do que outras dietas e é apenas ligeiramente inferior ao componente de azeite de oliva extravirgem (EVOO).

Entre os 939 participantes com exames de imagem carotídea no início do estudo, o Dieta mediterrânea reduziu a espessura da parede íntima-média (IMT) da carótida comum aos 5 anos (-0,027 ± 0,008 mm; P < 0,001) e manteve a redução aos 7 anos (-0,031 ± 0,008 mm; P < 0,001) em relação ao valor basal; a dieta com baixo teor de gordura não produziu nenhuma alteração [27]. A altura máxima da placa carotídea foi reduzida no grupo da dieta mediterrânea em comparação com o grupo da dieta com baixo teor de gordura ao longo do acompanhamento, enquanto o número de placas não apresentou diferença [27]. Trata-se de alterações estruturais em nível de grupo. A progressão da espessura da parede intima-média (IMT) da carótida comum não é um indicador substituto validado para a redução de eventos cardiovasculares; no estudo PROG-IMT, com participantes individuais metanálise, a progressão da IMT não se mostrou um fator preditivo independente de eventos cardiovasculares [54].

O CORDIOPREV O desfecho primário foi um desfecho composto pré-especificado, composto por infarto do miocárdio, revascularização, acidente vascular cerebral isquêmico, doença arterial periférica, e morte cardiovascular [28], que não é a mesma definição de MACE utilizada em muitos ensaios farmacológicos. Ocorreram eventos em 198 participantes: 87 no grupo mediterrâneo e 111 no grupo com dieta com baixo teor de gordura (28,1 contra 37,7 por 1.000 pessoas-ano; log-rank P = 0,039) [28]. Ajustado por fatores multivariáveis razões de risco nas diferentes especificações do modelo variou de 0,719 (IC 95% 0,541–0,957) a 0,753 (IC 95% 0,568–0,998), correspondendo a uma redução estimada do risco de aproximadamente 25–28% [28]. O limite superior de confiança no modelo menos favorável se aproxima de um, e o estudo foi realizado em um único centro e não foi cego para os participantes.

O consumo de longo prazo da dieta mediterrânea, rica em azeite de oliva extravirgem, também foi associado a um declínio mais lento na estimativa de filtração glomerular taxa, com uma diferença maior entre os participantes com diabetes tipo 2 ou insuficiência renal leve [29]. Trata-se de um desfecho secundário relacionado à função renal, e não de um efeito clínico renoprotetor comprovado. As análises do MEDLIFE são observacionais dentro da coorte randomizada e são discutidas na Seção 3.4.

O estudo CORDIOPREV avaliou um padrão alimentar completo e não pode atribuir efeitos a componentes isolados do azeite de oliva extravirgem. Biomarcador Estudos secundários demonstram a modulação dos AGEs circulantes em associação com a variação da IMT, mas não estabelecem um mecanismo específico para cada componente [31]. Afirmações de que o indivíduo polifenóis A supressão da secreção de SASP requer evidências experimentais primárias específicas e não é corroborada pelo ensaio clínico si mesma.

3.2 Intervenções farmacológicas

O documento de março de 2026 da ACC/AHA/Multisociedade Dislipidemia A diretriz substituiu a diretriz de 2018 sobre colesterol no sangue. Ela adota a Equações PREVENT para orientar as decisões sobre o tratamento hipolipemiante na prevenção primária, restabelece as metas terapêuticas para o LDL-C e o não-HDL-C com valores-alvo mais baixos para grupos de maior risco e amplia o papel da pontuação de cálcio nas artérias coronárias na avaliação do risco reclassificação, recomenda medir lipoproteína(a) pelo menos uma vez, e afirma que, após os 75 anos, pode-se considerar a farmacoterapia para redução do LDL-C em conjunto com intervenções no estilo de vida, a fim de reduzir o risco de ASCVD [32]. Assim, a população com mais de 75 anos não carece de orientações atuais; o que ainda é limitado são as evidências específicas de estudos randomizados que abordem diretamente o início do tratamento com estatinas para prevenção primária após os 75 anos.

Na meta-análise da Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, que incluiu 28 ensaios clínicos, a terapia com estatinas produziu uma redução proporcional significativa nos eventos vasculares graves para cada redução de 1,0 mmol/L no LDL-C em participantes com mais de 75 anos e doença vascular pré-existente, sem evidências de que esse benefício proporcional seja anulado pela idade [7]. Taxas de eventos basais mais elevadas podem transformar efeitos relativos preservados em benefícios absolutos maiores, embora o benefício efetivo dependa do risco concorrente, adesão, e horizonte de tratamento [7,34].

As evidências específicas de estudos randomizados para a prevenção primária após os 75 anos continuam limitadas. O estudo STAREE (NCT02099123) randomizou 9.971 australianos residentes na comunidade com idade ≥ 70 anos (média de 74,7; 40% ≥ 75; 521 mulheres; LDL-C basal médio de 126 mg/dL) sem doença cardiovascular clínica, diabetes ou demência para atorvastatina 40 mg ou placebo, com os desfechos co-primários de sobrevida livre de incapacidade e eventos cardiovasculares graves [35]. O recrutamento ocorreu de julho de 2015 a março de 2023. Até 13 de agosto de 2026, nenhum relatório revisado por pares sobre o desfecho primário havia sido publicado.

O estudo PREVENTABLE (NCT04262206) está realizando um sorteio aleatório de 20.000 adultos norte-americanos com idade ≥ 75 anos, sem doença cardiovascular clinicamente evidente, incapacidade ou demência, para receber 40 mg de atorvastatina ou placebo em aproximadamente 100 centros. Seu desfecho primário é a sobrevida sem nova demência ou incapacidade persistente; eventos cardiovasculares são desfechos secundários [36]. Até 13 de agosto de 2026, nenhum resultado primário revisado por pares havia sido publicado. A assimetria do desfecho é relevante: o desfecho primário do estudo PREVENTABLE é um índice composto de função geriátrica, em vez do MACE convencional. A Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA (US Preventive Services Task Force) continua a considerar as evidências insuficientes para avaliar os benefícios e riscos do início do tratamento com estatinas para prevenção primária em adultos com 76 anos ou mais [37].

Um estudo francês independente, realizado em 2026, de natureza pragmática, aberto e de não inferioridade, abordou a interrupção do tratamento, em vez de seu início. Entre 1.160 adultos com idade ≥ 75 anos que haviam tomado uma estatina por pelo menos um ano para prevenção primária e não apresentavam histórico de ASCVD, o risco em três anos mortalidade por todas as causas foi de 7,21 TP9T após a interrupção do tratamento, contra 7,91 TP9T com a continuação do tratamento, atendendo ao critério de não inferioridade pré-especificado [55]. Esse resultado não comprova a equivalência em termos de eventos cardiovasculares, não responde à questão relativa ao início do tratamento e deve ser interpretado à luz do desenho do estudo em aberto e da mortalidade inferior à prevista.

As alterações farmacocinéticas relacionadas à idade são heterogêneas. A redução da água corporal total e massa magra, um volume hepático funcional reduzido e a função renal em declínio podem alterar a distribuição e a depuração [33,38]. A depuração renal contribui mais para várias estatinas hidrofílicas, enquanto a atorvastatina e a sinvastatina dependem predominantemente do metabolismo hepático e do transporte mediado por transportadores [38]. Os idosos relatam sintomas musculares associados às estatinas com maior frequência em estudos observacionais, mas isso não indica uma maior toxicidade muscular atribuível às estatinas, uma vez que a multimorbidade, a interação entre medicamentos, os sintomas musculoesqueléticos pré-existentes e as modalidades de avaliação diferem [38]. O SAMS-CI pode servir de base para avaliações estruturadas [39]. No Sansão No estudo cruzado n-de-1, a maior parte do aumento na carga de sintomas que os participantes atribuíram às estatinas também foi observada durante a exposição ao placebo [40]. As opções de tratamento incluem a redução da dose, administração em dias alternados, troca de medicamento e terapia complementar sem estatinas [38]. Em Júpiter, rossuvastatina foi associado a um aumento relativo de 28% na incidência de diabetes entre os participantes com pelo menos um caso grave de diabetes fator de risco, sem que se observasse um excesso significativo entre aqueles que não apresentavam tais fatores de risco; os eventos vasculares e as mortes evitados superaram os casos de diabetes de nova ocorrência nessa população [41].

O estudo CANTOS demonstrou que o canakinumab administrado trimestralmente reduziu a recorrência de eventos cardiovasculares em pacientes pós-infarto do miocárdio com hsCRP >=2 mg/L, independentemente da redução dos níveis lipídicos [42]. Uma análise secundária associou reduções mais acentuadas da hsCRP durante o tratamento a uma maior redução na incidência de eventos; no entanto, como a análise foi estratificada de acordo com a resposta pós-randomização, ela não estabelece uma estratégia de biomarcadores preditivos [60]. O canakinumab aumentou a incidência de infecções fatais e não está aprovado para indicação cardiovascular.

O LoDoCo2 demonstrou que colchicina 0,5 mg uma vez ao dia reduziu o seu desfecho primário endpoint composto na doença coronariana crônica (HR 0,69; IC 95% 0,57-0,83) [43], com um excesso numérico de mortes não cardiovasculares que ainda não foi totalmente explicado. Em contrapartida, o CLEAR SYNERGY (OASIS 9) não constatou redução na mortalidade cardiovascular, no infarto do miocárdio recorrente, no acidente vascular cerebral ou na revascularização por isquemia após infarto agudo do miocárdio tratado com ICP: 9,1% versus 9,3% com placebo (HR 0,99, IC 95% 0,85–1,16; P = 0,93) [56]. O discordância não sustenta uma narrativa uniforme sobre os benefícios. Diferenças na fase da doença, no regime de dosagem, na terapia de base, nas taxas de ocorrência de eventos e na condução dos estudos foram sugeridas, mas não comprovadas como explicações.

A segurança da colchicina é particularmente relevante no contexto da polifarmácia geriátrica. A insuficiência renal ou hepática e o uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 ou da glicoproteína P afetam significativamente a toxicidade e a dosagem. Entre os medicamentos que interagem estão a claritromicina, vários antifúngicos azólicos, o verapamil, o diltiazem e a ciclosporina; deve-se consultar a bula atual do produto e a diretriz de 2023 sobre doença coronariana crônica [44]. A diretriz atribui à colchicina em baixa dosagem uma recomendação de Classe 2b no tratamento da doença coronariana crônica [44]. O LoDoCo2 não selecionou pacientes com base na hsCRP ou em outro biomarcador inflamatório; portanto, não deve ser descrito como um tratamento orientado por biomarcadores.

3.3 Estratégias geroprotetoras: situação pré-clínica

Todas as abordagens apresentadas nesta seção estão em fase pré-clínica ou em fase inicial no que diz respeito aos desfechos ateroscleróticos. Nenhuma delas tem indicação clínica para a aterosclerose.

O dasatinibe, associado à quercetina e ao inibidor da família BCL-2 navitoclax, pode induzir preferencialmente a apoptose em determinadas populações de células senescentes. “Senolítico” não é um mecanismo com efeito previsível para toda a classe: esses agentes diferem substancialmente no alvo molecular e nas populações de células senescentes que eliminam. Em camundongos idosos e com aterosclerose, o tratamento senolítico crônico pode aliviar a disfunção vasomotora e reduzir a calcificação aórtica e a rigidez intrínseca da parede [45]. Os efeitos sobre a estabilidade da placa, no entanto, dependem do estágio e do modelo. Em lesões avançadas, o navitoclax reduziu o número de células da capa fibrosa derivadas do músculo liso, diminuiu a espessura da capa e aumentou a mortalidade, o que contradiz relatos anteriores de espessamento da capa [57-59]. A experiência clínica em humanos limita-se a pequenos estudos abertos e de fase inicial sobre a fibrose pulmonar idiopática [46] e diabéticos doença renal [47], com desfechos relacionados à função física ou à carga de células senescentes. Nenhum estudo clínico em humanos testou um senolítico em relação a um desfecho clínico aterosclerótico.

A espermidina administrada por via oral melhorou a velocidade da onda de pulso aórtica e a dilatação endotelial mediada pelo óxido nítrico, além de ter reduzido os AGEs aórticos, o colágeno I, a nitrotirosina e o superóxido em camundongos idosos [48]. Em camundongos idosos com hiperlipidemia, a espermidina atenuou a disfunção mitocondrial e a aterogênese [19]. Em camundongos ApoE-/-, a espermidina reduziu a formação de núcleos necróticos e o acúmulo de lipídios sem alterar o tamanho da placa ou sua composição celular, e esse efeito exigiu a presença de músculo liso intacto autofagia [49].

A metformina tem sido proposta como um agente geroprotetor, e o conceito “Targeting Aging with Metformin” (TAME) continua sendo uma estrutura para avaliar se a intervenção na biologia do envelhecimento pode retardar a multimorbidade [51]. O TAME continua sendo uma proposta de estudo, e não um estudo concluído, e nenhum dado sobre a eficácia do TAME havia sido publicado até 13 de agosto de 2026. Não há evidências clínicas que demonstrem que a metformina melhora os desfechos ateroscleróticos por meio de um mecanismo geroprotetor distinto. Os inibidores de mTOR atenuam as ROS mitocondriais e modulam o SASP em sistemas-modelo, mas as evidências específicas para o sistema vascular são mais escassas, e os rapalogos apresentam efeitos imunossupressores e dislipidêmicos que não são insignificantes em idosos.

3.4 Medidas de mitigação relacionadas à hemodinâmica e ao estilo de vida

O estresse psicossocial está associado a desfechos cardiovasculares adversos por meio de vias comportamentais, autonômicas, neuroendócrinas, inflamatórias e hemodinâmicas que interagem entre si [62]. A contribuição de cada um dos mecanismos de envelhecimento vascular em seres humanos ainda é incerta.

O controle da pressão arterial conta com evidências diretas de estudos randomizados em idosos. No estudo HYVET, anti-hipertensivo O tratamento em pacientes com 80 anos ou mais reduziu o risco de acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca e mortalidade por todas as causas [52]. No SPRINT No subgrupo com idade ≥ 75 anos, o controle intensivo da pressão sistólica reduziu os eventos cardiovasculares graves e a mortalidade por todas as causas, com resultados amplamente consistentes entre os diferentes estratos de fragilidade [53]. O tratamento intensivo requer monitoramento quanto à hipotensão, síncope, alterações eletrolíticas e lesão renal aguda; o estudo SPRINT não demonstrou um aumento no número de quedas com lesões [53]. A inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona reduz adicionalmente a sinalização da Ang-II e pode afetar favoravelmente a remodelação vascular e a hemodinâmica central [8,10], mas os estudos HYVET e SPRINT não comprovam que esses mecanismos de envelhecimento vascular sejam responsáveis pelo benefício clínico.

Em uma análise prospectiva de cinco anos com 851 participantes do estudo CORDIOPREV, a alta adesão ao MEDLIFE (>13 pontos) foi associada a menores chances ajustadas de desenvolver síndrome metabólica (OR 0,37, IC 95% 0,19-0,75) e maiores chances de reverter a síndrome metabólica pré-existente (OR 2,08, IC 95% 1,11-3,91) em comparação com o grupo de baixa adesão (<12 pontos) [30]. Trata-se de associações observacionais em uma coorte randomizada: os participantes não foram randomizados quanto ao índice de estilo de vida, a adesão foi auto-relatada e confusão residual é provável. A prática regular de atividades aeróbicas está associada a uma melhor preservação função endotelial em idosos [1]. Os mecanismos propostos — incluindo a sinalização da eNOS relacionada ao cisalhamento, níveis mais baixos de citocinas inflamatórias circulantes e melhor controle da qualidade mitocondrial — são respaldados principalmente por estudos fisiológicos e em animais, e não por dados de ensaios randomizados sobre resultados vasculares.

Tabela 4. Estratégias de mitigação por domínio, mecanismo, resultado e nível de evidência. As classificações de nível de evidência descrevem as fontes citadas em cada linha.

Domínio	Intervenção	Mecanismo direcionado	Resultado principal	Nível de evidência (conforme citado)
Nutricional [27-29,31]	Padrão alimentar mediterrâneo rico em azeite de oliva extravirgem	Efeitos anti-inflamatórios e endoteliais globais; modulação dos AGEs	O HR ajustado do CORDIOPREV foi de 0,719-0,753 (risco estimado ~25-28% menor) para o desfecho composto cardiovascular pré-especificado; IMT-CC de -0,031 mm aos 7 anos (desfecho estrutural no nível do grupo, não um substituto validado para eventos); declínio mais lento da eGFR como desfecho secundário	RCT (idade média de 59,5 anos; extrapolação para idosos)
Controle dos lipídios [7,32,35-38,55]	Moderado/estatina de alta intensidade e outras terapias para redução do LDL, conforme o caso	Redutase de HMG-CoA inibição, redução da apoB, estabilização da placa	Benefício comprovado da prevenção secundária em idosos; a diretriz de 2026 permite a consideração da farmacoterapia para redução do LDL-C após os 75 anos; ainda não há ensaios clínicos específicos sobre o início do tratamento; o ensaio sobre a interrupção do tratamento não estabeleceu equivalência cardiovascular nem respondeu à questão do início do tratamento	Ensaio clínico randomizado (RCT)/meta-análise + diretriz atual
Anti-inflamatório [42-44,56]	Colchicina 0,5 mg por dia; canakinumabe (não aprovado para uso cardiovascular)	Sinalização inflamatória dependente de microtúbulos; vias relacionadas à IL-1beta/NLRP3	LoDoCo2: HR 0,69 na doença coronariana crônica; CLEAR SYNERGY: 9,1% vs. 9,3% após infarto do miocárdio; nenhum dos ensaios clínicos com colchicina utilizou seleção por biomarcadores	RCT (discordante) + diretriz (Classe 2b)
Geroprotetor [15,19,45-51,57-59]	Senolíticos, espermidina, metformina, rapalogos	Eliminação de células senescentes, modulação da autofagia/mitofagia, inibição da mTOR	Os efeitos pré-clínicos incluem redução do núcleo necrótico, da calcificação ou da disfunção vasomotora; os efeitos globais dependem do estágio e do modelo e são contraditórios; não há benefício comprovado no desfecho aterosclerótico em humanos	Pré-clínica; fase inicial de estudos em humanos para outras indicações
Hemodinâmica [8,10,52,53]	Terapia anti-hipertensiva; inibição da ECA/ARB	Redução da pressão arterial; bloqueio da sinalização intramural da Ang-II	Subgrupo HYVET e SPRINT >=75: redução dos eventos clínicos e da mortalidade	RCT + mecanicista
Estilo de vida [1,30]	Adesão ao MEDLIFE, exercício aeróbico	Sinalização favorável relacionada ao cisalhamento endotelial, regulação positiva da eNOS, redução inflammaging	Associações observacionais do estudo MEDLIFE: síndrome metabólica incidente OR 0,37; reversão OR 2,08	Estudo observacional em coorte randomizada

4. Limitações

Em primeiro lugar, trata-se de uma revisão narrativa. As fontes foram selecionadas com base na representatividade, e não por meio de um protocolo pré-estabelecido de pesquisa e triagem, e não se pode excluir a possibilidade de um viés de seleção em favor da literatura mecanicista mais citada.

Em segundo lugar, a arquitetura mecanicista do envelhecimento vascular baseia-se substancialmente em estudos com roedores e primatas não humanos. Para várias vias, as evidências em humanos continuam sendo predominantemente dados transversais de tecidos, biomarcadores ou dados associativos, em vez de intervenções longitudinais diretas.

Em terceiro lugar, as evidências de estudos randomizados sobre alimentação que fundamentam a Seção 3.1 provêm de um estudo realizado em um único centro com uma coorte predominantemente masculina e de meia-idade, e sua generalização para populações geriátricas é inferencial.

Em quarto lugar, a literatura sobre o CHIP continua em constante evolução. Os dados de estudos causais em animais são sólidos, as associações observadas em coortes comunitárias e populacionais são robustas, enquanto os dados da população tratada em ensaios clínicos são, comparativamente, nulos. Heterogeneidade dos desfechos, composição dos clones, terapia de base, potência estatística, e a seleção para os ensaios clínicos randomizados varia entre esses conjuntos de dados; atribuir a discordância a uma única explicação seria prematuro.

Em quinto lugar, a espessura da parede intima-média (IMT) da carótida é utilizada como um indicador estrutural, mas não foi demonstrado que a progressão da IMT seja capaz de prever eventos de forma independente em uma meta-análise com participantes individuais [54]; a regressão estrutural não deve ser equiparada à redução de eventos.

5. Conclusões

A incidência de eventos clínicos ateroscleróticos aumenta acentuadamente com o avanço da idade [4]. Mecanismos vasculares relacionados à idade podem contribuir para o aparecimento mais precoce da doença clínica e para uma carga aterosclerótica maior do que seria previsto apenas a partir dos fatores de risco convencionais medidos — dois dos fenótipos operacionais definidos na Seção 1.0. Ainda não foi demonstrado se a taxa longitudinal de acúmulo de placa em humanos, por si só, se acelera com a idade cronológica. O aumento na incidência de eventos entre idosos é melhor compreendido como processos vasculares associados à idade sobrepostos à exposição cumulativa à apoB, em vez de uma substituição da aterogênese mediada por lipoproteínas [2,6].

Na parede vascular envelhecida, a degradação da matriz, as ligações cruzadas de AGEs, a alteração na sinalização intramural da angiotensina II, a disfunção mitocondrial, o comprometimento do controle de qualidade mitocondrial e a senescência celular constituem vias candidatas ou comprovadas experimentalmente, capazes de promover a aterogênese ou contribuir para características associadas à vulnerabilidade da placa [16]. A força das evidências não é uniforme: os dados sobre tecido humano e histológicos corroboram as vias da matriz, da angiotensina II e da senescência, enquanto as evidências relacionadas às mitocôndrias e à mitofagia provêm principalmente de estudos com camundongos e carecem de um equivalente longitudinal em vasos sanguíneos humanos.

A mutação somática relacionada à idade nas células-tronco hematopoiéticas, que se manifesta como CHIP, pode promover a sinalização inflamatória dependente de fatores impulsionadores e é causalmente suficiente para acelerar a aterogênese em modelos experimentais. Imagens em humanos corroboram uma tendência predominante da hematopoiese clonal em direção à aterosclerose, sem excluir a contribuição recíproca, enquanto o peso prognóstico independente da CHIP em populações humanas submetidas a tratamento intensivo permanece contestado [22-26].

A mitigação é multimodal. O CORDIOPREV defende um padrão alimentar mediterrâneo na prevenção secundária, mas não foi um estudo geriátrico [27,28]. A terapia com estatinas tem benefícios comprovados na prevenção secundária em idosos, e a diretriz multissociativa de 2026 afirma que a farmacoterapia para redução do LDL-C pode ser considerada a partir dos 75 anos, em conjunto com intervenções no estilo de vida; os estudos STAREE e PREVENTABLE têm como objetivo esclarecer as incertezas remanescentes sobre a prevenção primária [32,35,36]. A colchicina em baixa dosagem reduziu a incidência de eventos no estudo LoDoCo2 em pacientes com doença coronariana crônica, mas não apresentou efeito no estudo CLEAR SYNERGY após infarto do miocárdio [43,56]. A redução da pressão arterial conta com evidências diretas de estudos randomizados em adultos com 75 anos ou mais [52,53]. As estratégias senoterapêuticas e direcionadas à mitofagia ainda estão em fase de investigação, sem que tenha sido demonstrado benefício clínico comprovado no tratamento da aterosclerose em seres humanos [15,19,45-51,57-59].

Portanto, o tratamento atual continua centrado na redução da exposição às lipoproteínas contendo apoB, no controle da pressão arterial, na prevenção e na cessação do tabagismo, no controle do diabetes e dos riscos metabólicos associados, quando aplicável, na qualidade da alimentação e na atividade física. A colchicina em baixa dosagem pode ser considerada em pacientes adequadamente selecionados com doença coronariana crônica, de acordo com as diretrizes atuais e as contraindicações específicas de cada paciente.

Declarações

Financiamento. Este trabalho não recebeu nenhum subsídio específico de nenhuma agência financiadora dos setores público, comercial ou sem fins lucrativos.

Conflitos de interesse. O autor declara não ter conflitos de interesse.

Disponibilidade de dados. Não se aplica. Este artigo é uma revisão narrativa e não apresenta dados originais no nível dos participantes.

Aprovação do Comitê de Ética. Não se aplica. Esta revisão narrativa não envolveu o recrutamento original de participantes humanos ou animais, nem a geração de dados identificáveis no nível dos participantes.

Uso da IA generativa. O autor utilizou um modelo de linguagem de grande porte para auxiliar na redação, na edição e na formatação das referências. O autor revisou e verificou todo o conteúdo, é responsável por todas as afirmações científicas e citações e assume total responsabilidade pela integridade e precisão do trabalho enviado.

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