La molécula que conecta tu intestino con tu corazón: 5 verdades sorprendentes sobre el TMAO

El relevo metabólico invisible: un eje meta-organismal

La salud humana alguna vez se vio a través de una lente puramente genómica; sin embargo, la investigación emergente sobre el eje intestino-órgano revela que nuestra fisiología es administrada por un relevo “metaorganísmico”. En esta transferencia bioquímica, los precursores dietéticos son procesados por el ecosistema microbiano entérico en intermediarios volátiles, que posteriormente son modificados por los órganos del huésped para producir efectos sistémicos. En el centro de esta interfaz se encuentra el óxido de trimetilamina N (TMAOEl TMAO es un compuesto que las bacterias intestinales producen a partir de nutrientes que se encuentran en la carne roja, los huevos y algunos pescados. Los niveles más altos en sangre se han vinculado con las enfermedades cardíacas.Históricamente conocido como un osmolito marino oscuro utilizado por los peces de aguas profundas para mantener el equilibrio de fluidos, el TMAO se ha convertido en un objetivo principal para la estratificación del riesgo cardiovascular. Ahora se le reconoce como un potente predictor de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares adversos mayores (MACCE, por sus siglas en inglés), que a menudo proporciona un poder pronóstico que supera a los paneles lipídicos tradicionales. La pregunta para la medicina moderna se ha vuelto: ¿cómo una sola molécula, sintetizada en la intersección de la dieta y el microbioma, dicta la trayectoria de la enfermedad sistémica?

Tu microbioma es una fábrica química (y tu hígado es el control de calidad)

La síntesis de TMAO es un proceso preciso de múltiples pasos que requiere una contribución obligatoria de las bacterias intestinales. Sin enzimas microbianas específicas, los precursores que comemos nunca se convertirían en esta molécula proaterogénica.

• El portal microbiano: Cuando consumimos colinaLa colina es un nutriente que se encuentra en los huevos, la carne roja y el hígado. Tu cuerpo realmente lo necesita, especialmente para el cerebro. (huevos, lácteos) o L-carnitinaL-carnitine is a compound abundant in red meat that plays a role in fatty acid transport into mitochondria; gut bacteria can convert it through several steps—including the intermediate γ-butyrobetaine—into TMA and ultimately TMAO. The article cites it as the other major dietary precursor studied in TMAO research. (carne rojaLa carne roja incluye la carne de res, de cerdo y de cordero.), enzimas microbianas, específicamente aquellas codificadas por  cutC/D  y  cntA/B  genes: escinden estos compuestos para producir trimetilamina (TMA).
• El $\gamma$  Matiz BB:  Fundamentalmente, el carnitinaLa carnitina es un nutriente que se encuentra principalmente en la carne roja. Su cuerpo también produce algo por sí mismo. Esta vía implica un intermediario metabólico importante: $\gamma$ -butirobetaina ($\gamma$ BB). En el intestino proximal, la L-carnitina se convierte en $\gamma$ BB a una tasa aproximadamente 1,000 veces mayor que la formación directa de TMA, lo que la convierte en un depósito principal para la producción posterior de TMA por parte de la microbiota especializada.
• Oxidación hepática: La TMA viaja a través de la vena porta hasta el hígado, donde se oxida a TMAO inodoro por la enzima flavina monooxigenasa 3 (FMO3). La producción de TMAO no es un resultado directo del metabolismo celular humano, sino más bien un proceso ”metaorganismal‘ que requiere una contribución obligatoria de la microbiota intestinal. La actividad de FMO3 no es estática; está regulada por factores del huésped que incluyen la receptor farnesoide X (FXR)The farnesoid X receptor (FXR) is a nuclear bile acid receptor expressed predominantly in the liver and intestine that, among its many functions, regulates the activity of FMO3 — the hepatic enzyme responsible for converting TMA into TMAO — thereby influencing systemic TMAO levels. y ácidos biliaresLos ácidos biliares son producidos por el hígado a partir del colesterol y se liberan en el intestino para ayudar a digerir las grasas.. Cuando este “control de calidad” hepático falla debido a polimorfismos genéticos, la TMA se acumula, lo que da como resultado trimetilaminuria (síndrome del olor a pescado)Trimethylaminuria is a metabolic disorder caused by reduced FMO3 enzyme activity — often due to genetic polymorphisms — in which TMA cannot be efficiently oxidized to odorless TMAO in the liver, causing TMA to accumulate and be excreted through sweat, breath, and urine, producing a characteristic fishy odor.. Sin embargo, en condiciones normales, el hígado convierte eficientemente el gas volátil en TMAO sistémico, el cual luego circula como un metabolito bioactivo.

La “Paradoja del pescado”: por qué los mariscos no son el enemigo

Los mariscos son naturalmente ricos en Óxido de Trimetilamina (TMAO) preformado. En consecuencia, una sola porción de pescado puede elevar los niveles plasmáticos de TMAO significativamente más que una porción de carne roja. Sin embargo, los datos epidemiológicos confirman consistentemente que el consumo de pescado es cardioprotector. Esta aparente contradicción se resuelve mediante tres factores distintos:

• La ruta metabólica: El TMAO derivado del pescado se absorbe directamente en el torrente sanguíneo. En contraste, los precursores derivados de la carne deben someterse a una fermentación microbiana para producir TMA. Este proceso microbiano suele asociarse con otros subproductos inflamatorios o cambios en el microbioma (“culpa por asociación”) que están ausentes al consumir TMAO preformado del pescado.
• Contrabalanceo Nutricional: Los mariscos proporcionan altas concentraciones de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (EPA y DHA). Estos compuestos antiinflamatorios pueden antagonizar eficazmente los daños potenciales en la señalización de un pico transitorio de TMAO.
• Exposición transitoria vs. crónica: En individuos con función renal sana, el TMAO inducido por el pescado se elimina a través de filtración glomerularLa filtración glomerular es el proceso mediante el cual los glomérulos del riñón —pequeñas redes de capilares— filtran los productos de desecho y las moléculas pequeñas, incluido el Óxido de Trimetilamina (TMAO), del torrente sanguíneo hacia la orina; una filtración glomerular adecuada elimina el TMAO derivado del pescado en aproximadamente 24 horas, mientras que la enfermedad renal crónica reduce esta depuración y permite que el TMAO se acumule. en un plazo de 24 horas. Por el contrario, las dietas ricas en carne fomentan un microbioma optimizado para la producción crónica de TMA, lo que genera niveles basales elevados y sostenidos que son mucho más dañinos que las fluctuaciones agudas inducidas por la dieta.

El TMAO es un “reóstato” para el riesgo de coagulación de su sangre

El TMAO no desencadena directamente la coagulación; más bien, funciona como un sensibilizador protrombóticoA pro-thrombotic sensitizer is an agent that does not directly initiate blood clot formation but lowers the activation threshold of platelets, making them hyperreactive to normal clotting stimuli such as thrombin or collagen; TMAO acts as a pro-thrombotic sensitizer by promoting calcium release from the platelet dense tubular system.. Actúa como un bioquímico  reóstato , aumentando la reactividad de plaquetasPlatelets are small, anucleate cell fragments in the blood whose primary role is to clump together at sites of vascular injury to form a clot and stop bleeding; because they cannot synthesize new protein, aspirin's irreversible inhibition of their clotting enzyme lasts for the platelet's entire 7–10 day lifespan. a agonistas primarios como la trombina o el colágeno.El mecanismo molecular implica la modulación de la señalización del calcio intracelular ( $Ca^{2+}$ ). El TMAO facilita la rápida liberación de $Ca^{2+}$ desde las reservas internas—específicamente el  sistema tubular denso —dentro de las plaquetas. Este flujo de calcio elevado hace que las plaquetas estén más “inquietas” y sean más propensas a la agregación en condiciones de alto cizallamiento, lo que aumenta el riesgo de infarto de miocardioConsulte Ataque cardíaco para ver la entrada completa. y derrame cerebralUn derrame cerebral ocurre cuando el flujo sanguíneo a una parte del cerebro se detiene, ya sea por un bloqueo o por una hemorragia.. La naturaleza causal de este vínculo se demostró mediante la eliminación del microbiano  cortarC  gen en modelos experimentales; eliminar la capacidad del intestino para producir el precursor de TMA anuló por completo este potencial trombótico elevado.

Más allá del corazón: La conexión entre el cerebro y los riñones

Si bien el TMAO es un pilar fundamental en la investigación cardiovascular, se le considera cada vez más como un marcador global de salud, con profundas implicaciones para el “eje microbiota-intestino-cerebro” y la longevidad renal.

• Neurodegeneración El TMAO atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. En el sistema nervioso central, actúa como una proteína chaperona que acelera la agregación de la beta-amiloide y la alfa-sinucleína. Además, desencadena  piroptosisPyroptosis is a form of inflammatory programmed cell death, distinct from apoptosis, that is triggered by activation of inflammasome complexes such as NLRP3; in the context of TMAO, it refers to the death of oligodendrocytes in the brain driven by ROS-NLRP3 signaling, contributing to demyelination and cognitive decline. de oligodendrocitosOligodendrocytes are glial cells in the central nervous system responsible for producing myelin, the insulating sheath that wraps around nerve fibers and enables rapid electrical signal transmission; TMAO-induced pyroptosis of oligodendrocytes causes demyelination, impairing neural communication and contributing to cognitive decline.  a través de  vía de señalización ROS-NLRP3 , lo que promueve la neuroinflamación y la desmielinización que a menudo se observa en el deterioro cognitivo.
• El círculo vicioso renal: El TMAO se elimina principalmente por los riñones, pero también actúa como un “toxina urémicaA uremic toxin is a waste product that accumulates to harmful concentrations in the blood when kidney function is severely impaired and cannot clear it adequately; the article describes TMAO as behaving like a uremic toxin only at the very high, 'supraphysiological' levels seen in advanced kidney disease. At normal kidney function it is considered a harmless passenger..” Los niveles elevados promueven  fibrosis de los tejidos tubulointersticiales renales  y esclerosis glomerular. Esto crea un ciclo de retroalimentación destructivo: la disminución de la función renal conduce a una mayor retención de TMAO, lo que a su vez acelera un mayor daño renal. Este impacto en múltiples órganos explica por qué los datos multiómicos de UK BiobankUK Biobank holds detailed genetic, lifestyle, and health data on half a million British volunteers, linked to their medical records. muestra que los niveles de TMAO agregan un poder predictivo significativo en 17 categorías de enfermedades diferentes, lo que refleja estrés biológico sistémico.

“Drogando el microbioma” sin matarlo

Los enfoques tradicionales para la modulación del microbioma implicaban antibióticos de amplio espectro, los cuales actúan como una estrategia de “tierra quemada”. El futuro del manejo del TMAO radica en inhibidores de moléculas pequeñas “no letales” que se dirigen a la enzima (TMA liasa) en lugar de a las bacterias mismas, evitando el riesgo de resistencia a los antibióticos.| Clase de Inhibidor | Compuesto Clave | Mecanismo de Acción | Potencia y Estado || —— | —— | —— | —— || Inhibidores competitivos | DMB (encontrado en aceite de olivaEl aceite de oliva es la grasa principal de la dieta mediterránea, rico en grasas monoinsaturadas y, en su forma virgen extra, en compuestos vegetales llamados polifenoles.) | Imita a la colina para bloquear competitivamente CutC/D | Preclínico; de origen natural || Sustratos suicidas | IMC / FMC | Irreversiblemente  se une a la enzima CutC/D y la desactiva potencia nanomolar  ( $IC_{50}$ ); alto perfil de seguridad |

Compuestos como la yodometilcolina (IMC) han demostrado la capacidad de reducir el TMAO sistémico y disminuir el riesgo trombótico sin aumentar el tiempo de sangrado, lo que representa un cambio de paradigma en la farmacología de precisión del microbioma.

Conclusión: Hacia la prevención personalizada

El TMAO sirve como un espejo de alta fidelidad que refleja la interfaz entre nuestros aportes dietéticos y nuestro ecosistema microbiano interno. Ya no es solo un biomarcadorUn biomarcador es algo medible en el cuerpo que indica el estado de salud o enfermedad: un valor de laboratorio, el resultado de una exploración o una lectura de la presión arterial.; es un participante bioactivo en la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares, renales y neurodegenerativas. A medida que transicionamos hacia la “nutrición estratificada”, el perfil intestinal de un individuo —específicamente la abundancia microbiana  cortarC  los genes y la actividad de la FMO3 hepática, probablemente dictarán intervenciones dietéticas personalizadas. Al identificar a los “altos productores de TMA” de manera temprana, podemos ir más allá de los consejos generalizados hacia un manejo dirigido del microbioma. El estado de su corazón es, literalmente, un reflejo del relevo metabólico invisible que ocurre en su intestino. ¿Qué está produciendo su fábrica interna?

---

Análisis profundo de la investigación sobre el TMAO

El meta-eje meta-organismal del óxido de trimetilamina N: Un análisis exhaustivo de las vías bioquímicas, la patogenia cardiometabólica y las implicaciones clínicas

La aparición del óxido de trimetilamina (TMAO) como un actor central en la medicina cardiometabólica representa un cambio importante en la forma en que los investigadores entienden la interacción entre la dieta, la microbiota intestinalThe gut microbiome is the enormous community of bacteria living in your intestines. There are trillions of them, and they are not passive passengers., y la salud humana. TMAO, un pequeño compuesto orgánico con la fórmula molecular C5H11NO2, es una amina N-óxido soluble en agua que ha pasado de ser un osmolito relativamente oscuro en la biología marina a un biomarcador candidato ampliamente estudiado y un potencial mediador del riesgo cardiovascular. La síntesis de la TMAO es un proceso de múltiples pasos que conecta el entorno externo (la dieta), el ecosistema microbiano entérico (la microbiota intestinal) y la fisiología interna del huésped (hígado y riñones). Este informe ofrece un análisis profundo, exhaustivo y de nivel experto sobre el eje de la TMAO, analizando su arquitectura bioquímica, los mecanismos moleculares a través de los cuales puede promover enfermedades, la evidencia clínica que respalda su valor pronóstico y las controversias contemporáneas respecto a su estatus como agente causal frente a un biomarcador sustituto de la disbiosis sistémica y el riesgo cardiometabólico.

El panorama bioquímico: El eje intestino-hígado-riñón

La producción de TMAO no es un resultado directo del metabolismo celular humano, sino más bien un proceso metaorganismal que requiere una contribución obligatoria de la microbiota intestinal. Esta vía se inicia cuando se consumen precursores dietéticos que posteriormente se transforman en intermediarios volátiles que el huésped luego modifica.

Precursores dietéticos y la puerta microbiana

Las materias primas principales para la síntesis de TMAO son los compuestos de amonio cuaternario que se encuentran en abundancia en muchos alimentos de origen animal, aunque algunos alimentos de origen vegetal también contribuyen a través de su contenido de betaína y colina. Los precursores más destacados incluyen la colina (que a menudo se encuentra en forma de fosfatidilcolina o lecitina), la L-carnitina, la betaína, g-butirobetaína, y crotonobetaína.

Precursor dietario	Principales fuentes de alimentos	Intermediario metabólico	Producto Sistémico Final
Colina / Fosfatidilcolina	Yemas de huevo, hígado, lácteos, soya	Trimetilamina (TMA)	Óxido de trimetilamina (TMAO)
L-Carnitina	Carne roja (res, cordero), suplementos	γ-Butirobetaína (γBB)La γ-butirobetaína (γBB) es un importante intermediario metabólico que se forma en el intestino proximal cuando las bacterias comienzan a procesar la L-carnitina de la dieta; se acumula a un ritmo aproximadamente 1.000 veces mayor que la formación directa de TMA y actúa como un reservorio que sustenta la producción de TMA y TMAO mucho después de haberse digerido una comida que contiene carne. / TMA	Óxido de trimetilamina (TMAO)
γ-Butirobetaína	Preformado en algunas carnes rojas; intermediario microbiano	Trimetilamina (TMA)	Óxido de trimetilamina (TMAO)
Betaína	Remolacha, espinaca, granos enteros	Trimetilamina (TMA)	Óxido de trimetilamina (TMAO)
Crotonobetaína	subproducto del metabolismo de la carnitina	Trimetilamina (TMA)	Óxido de trimetilamina (TMAO)

La transformación de estos nutrientes comienza en el intestino lumenEl lumen es el canal abierto dentro de un vaso sanguíneo por donde realmente fluye la sangre.. La colina y la carnicería de la dieta son metabolizadas por enzimas microbianas específicas. La escisión del enlace carbono-nitrógeno en la colina es catalizada por la enzima radical glicil colina trimetilamina-liasa, codificada por el cortarC gen, y su activación proteínaLa proteína es el nutriente que tu cuerpo utiliza para construir y reparar músculos y tejidos., codificado por cortar D. Esta reacción libera trimetilamina (TMA) como subproducto volátil. De manera similar, la L-carnitina puede metabolizarse a través de una vía distinta que involucra el sistema de la carnitina monooxigenasa (codificado por cntA y cntB), lo que también resulta en la producción de TMA.

Investigaciones recientes han añadido matices significativos a la ruta de la carnitina al identificar γ-butirobetaína (γBB) como un importante metabolito intermediario. Tras la ingestión de L-carnitina, la γBB se produce a una tasa aproximadamente 1,000 veces mayor que la formación directa de TMA en el intestino proximal. Esta γBB se convierte luego en TMA por un subconjunto especializado de la microbiota en un paso secundario. La presencia de estos intermediarios sugiere que la capacidad metabólica del intestino para los precursores de TMAO no es una reacción de un solo paso, sino un relevo complejo entre diferentes taxones microbianos.

Conversión hepática y el papel de la FMO3

Una vez que la TMA se produce en el intestino, es absorbida a través del epitelio intestinal y transportada a través de la vena porta hasta el hígado. La TMA es un compuesto altamente volátil y maloliente; en los seres humanos, su conversión rápida en TMAO, que carece de olor, es un paso crítico de desintoxicación. Esta oxidación es catalizada por la familia de enzimas monooxigenasas que contienen flavina (FMO), específicamente la FMO3 isoforma, que es responsable de la gran mayoría de la conversión de TMA a TMAO en el hígado.

La actividad de la FMO3 es un determinante importante de los niveles circulantes de TMAO. Los polimorfismos genéticos en la FMO3 gen puede conducir a una actividad enzimática reducida, lo que resulta en la acumulación de TMA y la condición conocida como trimetilaminuria, o síndrome del olor a pescado, donde el TMA se excreta en el sudor, el aliento y la orina. Por el contrario, una mayor actividad de FMO3 —la cual está influenciada por factores del huésped, incluidas la señalización de ácidos biliares y las vías relacionadas con FXR— puede elevar las concentraciones sistémicas de TMAO incluso en ausencia de una ingesta extrema de precursores. Tras su formación en el hígado, el TMAO ingresa a la circulación sistémica y es eliminado principalmente por los riñones a través de la filtración glomerular.

Mecanismos moleculares de acción: cómo el TMAO puede impulsar enfermedades

La patogenicidad del TMAO se ha vinculado a una amplia gama de mecanismos que influyen en el estrés celular, la señalización inflamatoria, trombosisLa trombosis es un coágulo de sangre que se forma dentro de un vaso sanguíneo., y la homeostasis de los lípidos. Los modelos experimentales han trascendido la simple correlación para identificar dianas intracelulares que el TMAO puede modular a concentraciones fisiológicas o fisiopatológicas. Aún así, muchos de estos mecanismos siguen estando mejor establecidos en sistemas preclínicos que en estudios de intervención humana definitivos.

Metabolismo del colesterol y transporte inverso del colesterol

Uno de los principales mecanismos proaterogénicos atribuidos al TMAO es la alteración de colesterolEl colesterol es una sustancia cerosa que tu cuerpo necesita. Forma parte de las paredes celulares, las hormonas, la vitamina D y la bilis que digiere tus alimentos. Morirías sin él. homeostasis. En condiciones normales, el cuerpo mantiene el equilibrio mediante transporte inverso de colesterolEl transporte inverso de colesterol es el proceso de mover el colesterol fuera de los tejidos, incluidas las paredes de las arterias, y de regreso al hígado para su eliminación. Las partículas de HDL se encargan del transporte. (TCR), donde el exceso de colesterol de los tejidos periféricos macrófagosUn macrófago es una célula inmunitaria grande que engulle desechos e invasores. El nombre significa literalmente "gran comedor"." es transportado de regreso al hígado para su excreción en la bilis. Se ha demostrado en modelos animales que el TMAO altera este proceso.

En modelos murinos, la suplementación dietética con TMAO provoca una reducción de aproximadamente 35% en la capacidad de la RCT. Este deterioro parece producirse a través de varias vías paralelas:

• Macrófago Celda de espumaUna célula espumosa es una célula del sistema inmunitario que ha ingerido tanto colesterol atrapado que se hincha y adquiere un aspecto espumoso bajo un microscopio. Formación: El TMAO regula positivamente la expresión de los receptores basureros, específicamente CD36 y receptor basurero A (SR-A), que facilitan la absorción de modificado LDLEl LDL, o lipoproteína de baja densidad, es la principal partícula que transporta colesterol por la sangre y la principal que se atasca en las paredes de las arterias. en macrófagos. Esto aumenta la velocidad a la que los macrófagos se convierten en células espumosas proinflamatorias dentro de la pared arterial.
• Inhibición de ácidos biliares: El TMAO suprime la expresión de enzimas hepáticas clave involucradas en la síntesis de ácidos biliares, más notablemente CYP7A1CYP7A1 (cholesterol 7-alpha-hydroxylase) is the rate-limiting liver enzyme that initiates the conversion of cholesterol to bile acids, representing the primary route by which the body eliminates cholesterol. Because the sterol ring cannot be broken down for energy, this hepatic conversion to bile acids is the main disposal mechanism. y CYP27A1. Al reducir la conversión de colesterol en ácidos biliares, el TMAO puede restringir una vía importante para la eliminación del colesterol.
• Transporte de ácidos biliares: Los estudios proteómicos han sugerido que el TMAO regula a la baja la abundancia de transportadores de ácidos biliares, alterando aún más el flujo de metabolitos del colesterol y promoviendo su acumulación.

Disfunción endotelial y el inflamasoma NLRP3

El TMAO actúa como un estímulo para la función vascular inflamaciónLa inflamación es la respuesta del sistema inmunitario a una lesión o a algo que considera un intruso. Trae consigo hinchazón, calor y células de limpieza. y disfunción endotelialLa disfunción endotelial ocurre cuando ese delgado revestimiento deja de cumplir bien su función. Los vasos sanguíneos no se dilatan adecuadamente y la barrera se vuelve más permeable., los cuales son ambos pasos iniciales importantes en aterogénesisLa aterogénesis es el proceso paso a paso de la formación de una placa.. Una vía frecuentemente discutida en este contexto es la activación de la inflamasoma NLRP3El inflamasoma NLRP3 es un complejo de proteínas intracelulares en las células inmunitarias que, cuando es activado por cristales de colesterol, lípidos oxidados u otras señales de peligro dentro de una placa ateroesclerótica, desencadena la liberación de las citocinas inflamatorias interleucina-1β e interleucina-6, lo que acelera el crecimiento y la inestabilidad de la placa..

El mecanismo propuesto involucra la disfunción mitocondrial y la acumulación de mitocondrias especies reactivas del oxígenoLas especies reactivas del oxígeno son moléculas inestables que contienen oxígeno y se producen como un subproducto del metabolismo normal. (mtROS). Se ha informado que el TMAO suprime la expresión de la desacetilasa mitocondrial SIRT3, lo que lleva a la hiperacetilación y a una actividad reducida de superóxido dismutasa 2 (SOD2). Esta pérdida de antioxidanteUn antioxidante es una sustancia que elimina las moléculas dañinas en el cuerpo. La vitamina E y el betacaroteno son ejemplos. la amortiguación puede promover un estallido oxidativo que activa proteína que interactúa con la tioredoxina (TXNIP), lo que a su vez desencadena el ensamblaje del NLRP3NLRP3 is an alarm system inside immune cells. When it detects something it treats as a threat, it triggers a burst of inflammatory signaling. inflasoma. La activación del inflasoma promueve entonces la escisión de la procaspasa-1 y la liberación de las citocinas proinflamatorias IL-1β y IL-18.

Vía de señalización	Efecto celular de la TMAO	Patología resultante
NLRP3 / TXNIP	Activación del inflamasoma y liberación de citocinas (IL-1β, IL-18)	inflamación endotelial, lesión vascular
NF-κB	Mayor expresión de VCAM-1VCAM-1 es una molécula adhesiva que aparece en el revestimiento de un vaso inflamado y atrapa a los glóbulos blancos que pasan para que puedan introducirse en la pared. y ICAM-1La ICAM-1 es una molécula que aparece en la superficie del revestimiento de los vasos sanguíneos y actúa como velcro, atrapando a las células inmunitarias que pasan.	Mejorado adhesión leucocitariaEl proceso por el cual los glóbulos blancos se adhieren a la superficie endotelial de los vasos sanguíneos, un paso temprano clave en la aterogénesis; el óxido nítrico y un glucocáliz intacto normalmente suprimen esta adhesión. y migración
MAPK / ERK	Fosforilación de los nodos de señalización inflamatoria relacionados con IκB	transcripción de genes proinflamatorios
VENTAJA (UPR)	Activación de la señalización de estrés del retículo endoplásmico	Inducción de FoxO1 y disfunción metabólica

Más allá de la inflamación, el TMAO también puede interferir con la autorreparación endotelial. En estudios basados en células, altera la proliferación y migración de células endoteliales de vena umbilical humana células endotelialesLa capa delgada de células que recubre la superficie interna de todos los vasos sanguíneos; regulan el tono vascular, previenen la coagulación y controlan el paso de sustancias hacia la pared arterial, y su disfunción es un paso temprano y crítico en la aterosclerosis. (HUVEC) y pueden activar la proteína quinasa C (PKC), lo que estabiliza aún más un fenotipo endotelial proinflamatorio.

Hiperreactividad plaquetaria y potencial trombótico

El TMAO se describe ampliamente como un cometabolito protrombótico. No funciona como un agonista primario como la trombina o el colágeno, sino que parece sensibilizar a las plaquetas a estos estímulos. La base molecular de este efecto radica en la modulación del calcio intracelular (Ca2+) señalización. El TMAO facilita la liberación de Ca2+ de los depósitos plaquetarios internos, lo que genera una mayor agregación y una formación de trombos más rápida en condiciones de alto cizallamiento. Es importante destacar que la eliminación de la capacidad microbiana de generar TMA en sistemas experimentales elimina este fenotipo trombótico elevado, lo que respalda el concepto de que el microbioma intestinal puede funcionar como un reóstato para el riesgo de coagulación sistémica.

Evidencia clínica: El TMAO como un marcador pronóstico global

Desde el informe inicial que relaciona el TMAO con enfermedad cardiovascularLa enfermedad cardiovascular es el término general para los problemas del corazón y los vasos sanguíneos, incluidos los ataques cardíacos, los accidentes cerebrovasculares y las arterias de las piernas obstruidas. en 2011, varios cohorte prospectivaUna cohorte prospectiva inscribe a personas sanas, registra sus características y luego espera para ver qué sucede. estudios y metaanálisis han evaluado el TMAO como un predictor independienteA variable that statistically forecasts an outcome—such as mortality—even after accounting for other known risk factors like age, BMI, and cholesterol through multivariable analysis. de eventos adversos mayores cardiovasculares y cerebrovasculares (MACCE o MACE).

Enfermedad cardiovascular y mortalidad por todas las causas

Los metaanálisis a gran escala que involucran a decenas de miles de participantes han proporcionado evidencia cuantitativa de un vínculo entre un mayor nivel plasmático de TMAO y resultados adversos. Uno comúnmente citado metaanálisisUn metaanálisis combina estadísticamente los resultados de muchos estudios separados en una estimación general. de 14 estudios (15 662 participantes) encontró que los niveles plasmáticos elevados de óxido de trimetilamina (TMAO) se asociaron con un cociente de riesgos instantáneosUna razón de riesgo compara qué tan rápido ocurren los eventos en dos grupos. Una razón de 0,75 significa que los eventos ocurrieron a tres cuartas partes de la tasa en el grupo tratado. (RR. HH.) de 1.91 para mortalidad por todas las causasLa mortalidad por todas las causas significa la muerte por cualquier causa y no solo por enfermedad cardíaca; el resultado más amplio y difícil de manipular que un estudio puede medir. en comparación con los niveles más bajos.

Resultado clínico	Sujetos / Cohortes	Estimación estadística (HR/RR)	Intervalo de confianzaUn intervalo de confianza es el rango de valores que son estadísticamente compatibles con lo que encontró un estudio. (95%)
Mortalidad por todas las causas	15,662 sujetos	HR: 1.91	1.40-2.61
MACCE / MACE	13,944 sujetos	FC: 1.67	1.33-2.11
Eventos cardiovasculares	10,245 sujetos	HR: 1.23	1.07-1.42
Mortalidad (a largo plazo)	218 sujetos (desnutridos)	HR: 2.01	1.23-3.31

Dosis-respuestaUna relación dosis-respuesta significa que una mayor cantidad de algo produce un mayor efecto, en un gradiente consistente. los análisis han sugerido que el riesgo aumenta de forma incremental con concentraciones más altas de TMAO. En un metaanálisis, cada 10 µmol/L el aumento de la TMAO en plasma se asoció con aproximadamente 7.6% más alto riesgo relativoEl riesgo relativo compara dos grupos: este grupo tuvo un 30 por ciento menos de ataques cardíacos que aquel grupo. de la mortalidad por todas las causas. Estas asociaciones a menudo siguen siendo estadísticamente significativas después del ajuste por edad, sexo, IMC, presión arterialLa presión arterial es la fuerza de la sangre que empuja contra las paredes de las arterias. Se escribe como dos números, como 120/80. El número superior es la presión cuando el corazón se contrae, y el inferior es cuando se relaja., colesterol LDLEl colesterol LDL, o c-LDL, es la cantidad de colesterol que contienen tus partículas de LDL. Es el número que aparece en casi todos los informes de laboratorio estándar., y fumarFumar daña el revestimiento de los vasos sanguíneos, eleva la presión arterial, hace que la sangre se coagule con más facilidad y acelera el crecimiento de placa. estado, lo que sugiere que el TMAO puede capturar información pronóstica que no se refleja completamente en los [factores] tradicionales factores de riesgoUn factor de riesgo es algo que aumenta la probabilidad de desarrollar una enfermedad: partículas de colesterol alto, presión arterial alta, tabaquismo, diabetes, antecedentes familiares. solo.

Insuficiencia cardíaca y remodelación cardíaca

En pacientes con insuficiencia cardíacaLa insuficiencia cardíaca significa que el corazón no puede bombear lo suficientemente bien como para satisfacer las necesidades del cuerpo. El nombre es engañoso: no significa que el corazón se haya detenido. (IC), los niveles de TMAO parecen funcionar tanto como un marcador de la gravedad de la enfermedad como un posible contribuyente a la progresión. Los pacientes con IC a menudo exhiben niveles de TMAO más altos que los controles sanos, y los niveles se correlacionan con el BNP y la clase funcional de la NYHA. Mecánicamente, la TMAO se ha vinculado al remodelado adverso a través de varias vías:

• Fibrosis: El TMAO puede aumentar la metilación de histonas y promover la transformación de endotelio a miofibroblasto, lo que incrementa el depósito de colágeno en el corazón.
• Metabolismo energético El TMAO se ha vinculado al deterioro en la gestión de la energía miocárdica, incluidos los efectos sobre fosforilación oxidativaThe mitochondrial process by which cells use oxygen to generate ATP, the body's primary energy currency; aerobic training increases the efficiency of this process, allowing more power output from the same oxygen delivery. y la proporción de ATP/creatina fosfato.
• Toxicidad directa: En algunos modelos animales, la suplementación con TMAO en dosis altas atenúa los beneficios cardioprotectores del ejercicio y empeora la inflamación miocárdica.

La asociación con el riesgo de insuficiencia cardíaca también se ha examinado en diversas cohortes comunitarias como la Estudio de Salud Cardiovascular (CHS) y el Estudio Multiétnico de la Aterosclerosis (MESA)A large prospective cohort study of adults initially free of cardiovascular disease that has provided foundational data on coronary artery calcium scoring, demonstrating a strong graded association between CAC burden and future coronary events and validating the risk implications of a CAC score of zero.. En estas cohortes, las concentraciones más altas de TMAO (HR 1,15) y su precursor colina (HR 1,44) se asociaron de forma independiente con la insuficiencia cardiaca incidente, y algunos análisis sugieren asociaciones más fuertes en las poblaciones negra e hispana/latina.

Enfermedad renal crónica y el dilema renal

La relación entre el TMAO y enfermedad renal crónicaLa enfermedad renal crónica es una reducción duradera de la capacidad de los riñones para filtrar los residuos de la sangre. (ERC) es compleja y bidireccional. Debido a que el TMAO es depurado por los riñones, su concentración aumenta a medida que la función renal disminuye. En pacientes con enfermedad renal terminal (ERT), los niveles de TMAO pueden superar 90 µmol/L, en comparación con aproximadamente 3 µmol/L en controles sanos.

Sin embargo, el TMAO no es meramente un marcador pasivo de daño renal. El trabajo experimental sugiere que puede actuar como una toxina urémica que promueve la fibrosis tubulointersticial renal y la esclerosis glomerular. Esto crea un círculo vicioso en el que el daño renal conduce a un mayor TMAO, y un mayor TMAO puede empeorar aún más la lesión renal. El trasplante renal exitoso produce una caída marcada en el TMAO plasmático, lo que refuerza que el aclaramiento renal es un determinante primario de los niveles sistémicos en esta población.

Controversias y evaluación crítica: Causalidad frente a asociación

El rápido ascenso del TMAO como factor de riesgo cardiovascular ha generado un escrutinio científico sustancial, en particular en torno a si es un impulsor causal de la enfermedad o un marcador de una dieta proaterogénica, de un clearance renal alterado o de un desequilibrio más amplio del microbioma.

La paradoja del pez

La controversia más conocida es la paradoja del pescado. El pescado y los mariscos son naturalmente ricos en Óxido de Trimetilamina (TMAO) preformado, que utilizan como osmoprotector. El consumo de pescado puede provocar aumentos inmediatos y sustanciales de TMAO en el plasma, a menudo mayores que los observados después de consumir carne roja. Sin embargo, la ingesta de pescado se asocia sistemáticamente con patrones dietéticos cardioprotectores y, en muchos conjuntos de datos epidemiológicos, con un menor riesgo cardiovascular.

Se han propuesto varias explicaciones:

• Ruta metabólica: El TMAO derivado del pescado se absorbe directamente como TMAO, mientras que los precursores derivados de la carne roja a menudo requieren primero la conversión microbiana intestinal en TMA. El proceso de producción microbiana puede ir acompañado de características dietéticas y del microbioma más amplias que importan independientemente del TMAO en sí.
• Contrabalanceo Nutricional: El pescado aporta ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (EPA y DHA), los cuales pueden contrarrestar o superar cualquier daño potencial derivado de la elevación transitoria de la TMAO.
• Exposición transitoria: En personas con función renal normal, las elevaciones de TMAO inducidas por el pescado suelen volver a los valores basales en unas 24 horas. La producción microbiana crónica en dietas ricas en carne puede producir una exposición más sostenida que la aguda. posprandialPosprandial significa 'después de una comida'; los estudios posprandiales miden cómo el cuerpo —incluidos los vasos sanguíneos, los niveles de lípidos y los marcadores inflamatorios— responde en las horas inmediatamente posteriores al consumo de alimentos, en lugar de hacerlo en un estado basal de ayuno. picos.

Aleatorización Mendeliana y Perspectivas Genéticas

Para abordar la causalidad, los investigadores han utilizado Aleatorización mendelianaLa aleatorización mendeliana es un ingenioso método de investigación que utiliza los genes con los que nació la gente como un experimento natural. (RM), que se basa en variantes genéticas como variables instrumentales para estimar el efecto de una exposición como el TMAO en resultados como enfermedad de las arterias coronariasLa enfermedad de las arterias coronarias es la acumulación de placa en las arterias que alimentan el músculo cardíaco. o derrame cerebral.

La literatura sobre RM es mixta. Algunos estudios no han respaldado una relación causal directa entre niveles más altos de TMAO predichos genéticamente y la coronaria arteriaUna arteria es un vaso sanguíneo que transporta sangre desde el corazón hacia el resto del cuerpo. enfermedad o accidente cerebrovascular. Esto ha fortalecido el argumento de que el TMAO elevado a veces puede reflejar causalidad inversa, especialmente cuando la ERC, diabetesLa diabetes es una afección en la que el nivel de azúcar en la sangre se mantiene demasiado alto, ya sea porque el cuerpo produce muy poca insulina o porque deja de responder a la insulina que produce., u otros trastornos crónicos elevan el TMAO de manera secundaria. Sin embargo, otros análisis de RM han sugerido posibles relaciones causales con presión arterial sistólicaLa presión arterial sistólica es el número superior: la presión en las arterias mientras el corazón se contrae. y el riesgo de diabetes tipo 2. Estos resultados contradictorios implican que, si el TMAO es causal, sus efectos pueden ser específicos de una vía, específicos de una población o modificados por la función renal, la dieta y el huésped genéticaLa genética es el estudio de lo que heredas de tus padres..

Confusión por función renal y dieta

Una limitación importante en la investigación sobre el TMAO es confusorLa confusión ocurre cuando un tercer factor oculto hace que dos cosas no relacionadas parezcan conectadas. por la función renal. Debido a que el TMAO depende en gran medida de la filtración glomerular, la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) puede influir sustancialmente en cualquier asociación observada entre el TMAO y los resultados cardiovasculares. Algunos estudios han encontrado que, tras el ajuste por marcadores renales, la fuerza predictiva del TMAO se atenúa. La calidad de la dieta es otro factor importante variable confundeA confounder is a variable that is associated with both the exposure being studied (such as TMAO) and the outcome (such as heart disease), making it appear as though one causes the other when a third factor is actually responsible. The article lists renal function, insulin resistance, systemic inflammation, and age as major confounders that inflate the apparent cardiovascular risk of high TMAO in…; un TMAO más alto suele ir acompañado de patrones dietéticos de tipo occidental que están vinculados de manera independiente al riesgo cardiovascular.

Influencias de la dieta y el estilo de vida en la vía de la TMAO

Dado que la producción de TMAO es fundamentalmente una interacción entre la dieta y el microbioma, los cambios en el estilo de vida siguen siendo una estrategia práctica de primera línea para controlar los niveles elevados.

Modulación nutricional

Los patrones dietéticos moldean fuertemente la capacidad metabólica de la microbiota intestinal.

• A base de plantas y Dietas mediterráneasLa dieta mediterránea enfatiza los vegetales, la fruta, las legumbres, los granos enteros, los frutos secos y el aceite de oliva, con pescado y poca carne roja.: Estos patrones se asocian generalmente con niveles más bajos de TMAO y con un beneficio cardiometabólico más amplio. Mayor fibraLa fibra es la parte de los alimentos de origen vegetal que su cuerpo no puede digerir. Se encuentra en los frijoles, la avena, las verduras, las frutas y los granos enteros. la ingesta apoya un microbioma más diverso y puede reducir la abundancia o la actividad de los taxones productores de TMA.
• Carne roja y huevos: Estos son los principales contribuyentes de carnitina y colina. Reemplazar la carne roja con proteínas vegetales o, en algunos contextos, con carne blanca puede reducir sustancialmente los niveles de TMAO en períodos cortos.
• El Dieta cetogénicaA ketogenic diet is very low in carbohydrates and very high in fat, which pushes the body to burn fat and make ketones for fuel.: Debido a que las dietas cetogénicas pueden depender en gran medida de los huevos, la carne y los lácteos, pueden aumentar el TMAO en algunas personas, una consideración que debe sopesarse frente a otros efectos metabólicos.

Estrategias dirigidas al microbioma

Más allá de la dieta, la modulación directa de la microbiota intestinal es un área activa de investigación.

• Antibióticos: Los antibióticos de amplio espectro pueden reducir notablemente la producción de TMAO en humanos y modelos animales, pero esta no es una estrategia práctica a largo plazo debido a la resistencia, el daño colateral al microbioma y los efectos de rebote.
• Probióticos y prebióticos: Algunas cepas probióticas, en particular Bifidobacterium y Lactobacillus, y las fibras prebióticas como la inulina han mostrado potencial para atenuar las respuestas de TMAO postprandial, aunque la evidencia en humanos sigue siendo limitada y heterogénea.

Estrategias terapéuticas: Inhibición farmacológica

La estrategia farmacológica más activa para reducir el TMAO se ha centrado en inhibir las enzimas microbianas que producen TMA, idealmente con compuestos no letales y de acción restringida al intestino.

Inhibidores de la TMA liasa

La vía terapéutica más prometedora es la inhibición de las liasas de TMA microbianas, especialmente la CutC/D A diferencia de los antibióticos, estos agentes están diseñados para bloquear la actividad enzimática sin matar a las bacterias, lo que reduce la presión selectiva para la resistencia.

• 3,3-Dimetil-1-butanol (DMB): Un análogo estructural de la colina presente en pequeñas cantidades en algunos alimentos. El DMB actúa como un inhibidor competitivo de las liasas de TMA microbianas. En modelos animales, el DMB reduce el TMAO plasmático, inhibe la formación de células espumosas y atenúa ateroesclerosisLa aterosclerosis es la enfermedad detrás de la mayoría de los ataques cardíacos y muchos accidentes cerebrovasculares. Las partículas de colesterol se atascan en la pared de una arteria, el cuerpo envía células inmunitarias para limpiar y, a lo largo de los años, ese desorden se endurece hasta convertirse en placa..
• Halometilcolinas (IMC y FMC): Yodometilcolina (IMC) y fluorometilcolina (FMC) son inhibidores de segunda generación basados en mecanismos que son sustancialmente más potentes que el DMB en el trabajo preclínico. Los estudios sugieren que la IMC puede reducir el TMAO durante periodos prolongados, remodelar el metabolismo del colesterol del huésped y reducir el potencial trombótico sin aumentar claramente el tiempo de hemorragia en modelos animales.

Clase de inhibidor	Compuesto clave	Mecanismo de acción	Estado clínico / de investigación
Inhibidor competitivo	DMB	Análogo de la colina; bloquea CutC/D	Preclínico
Sustrato suicida	IMC / FMC	Inhibe de forma irreversible CutC/D	Preclínico
Inhibidor hepático	Inhibidores de FMO3	Bloquea la oxidación de TMA por el huésped	Limitado por toxicidad / riesgo de trimetilaminuria
Modulador indirecto	Canagliflozina	Puede alterar la señalización metabólica entre el intestino y el huésped	Clínicamente aprobado, pero no como una terapia específica para el TMAO

Inhibición de enzimas del huésped

Inhibiendo hepática FMO3 es otra vía teórica para reducir el TMAO, pero el enfoque es difícil. La FMO3 participa en el metabolismo de muchos xenobióticos, y una inhibición fuerte conlleva el riesgo de toxicidad fuera del blanco, así como de trimetilaminuria, lo que probablemente sería mal tolerado en la práctica clínica rutinaria.

Fronteras emergentes: Neurodegeneración y multiómica

El alcance de la investigación sobre el TMAO se está expandiendo más allá de la enfermedad cardiometabólica hacia la neurodegeneración y los enfoques de biología de sistemas para la medicina de precisión.

TMAO y el eje microbiota-intestino-cerebro

Estudios emergentes sugieren que el TMAO puede participar en la patogenia de enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Se ha detectado TMAO en el líquido cefalorraquídeo, y el trabajo experimental sugiere que puede influir en la biología de la barrera hematoencefálica y en la señalización neuroinflamatoria.

En el cerebro, los mecanismos propuestos incluyen:

• Agregación de proteínas El TMAO puede funcionar como una chaperona química. En contextos relevantes para enfermedades, se ha informado que influye en la agregación de alfa-sinucleína y amiloide-beta.
• Neuroinflamación: El TMAO puede activarse astrocitosLos astrocitos son un tipo de célula de soporte (glía) en el cerebro que actúan como las principales células productoras de colesterol del sistema nervioso central, y suministran colesterol a las neuronas para el mantenimiento de la membrana y el apoyo de la mielina. Debido a que las lipoproteínas en la sangre no pueden cruzar la barrera hematoencefálica, el cerebro depende casi por completo de la síntesis de colesterol derivada de los astrocitos. y la microglía, lo que aumenta la liberación de mediadores inflamatorios como TNF-α y IL-6La interleucina-6, o IL-6, es una molécula de señalización que el sistema inmunitario utiliza para propagar un mensaje inflamatorio por todo el cuerpo..
• Desmielinización En modelos animales hipertensos, el TMAO se ha vinculado con la piroptosis de los oligodendrocitos a través de la señalización de ROS-NLRP3, lo que promueve la lesión de la sustancia blanca.

Multiómica y medicina de precisión

La integración de la metabolómica, la proteómica, la metagenómica y la fenotipificación clínica está produciendo una visión más completa del eje de la TMAO. Los grandes análisis de biobancos que utilizan aprendizaje automático sugieren que la incorporación de características multiómicas puede mejorar la predicción de enfermedades más allá de los marcadores clínicos tradicionales por sí solos. La nutrición de precisión es una aplicación futura particularmente importante. Al caracterizar la capacidad de producción de TMA de la microbiota intestinal de un individuo, por ejemplo, cortarC abundancia, junto con características genéticas del huésped como FMO3 variantes, los médicos podrían eventualmente adaptar las recomendaciones dietéticas con mayor precisión.

Evaluación crítica y direcciones futuras

A pesar de más de una década de estudio intensivo, es necesario cerrar varias brechas antes de que la medición de TMAO o su reducción dirigida se conviertan en práctica clínica estándar.

Vacíos y necesidades de investigación

• Humano Ensayos clínicosUn ensayo clínico es un estudio en el que los investigadores administran un tratamiento a un grupo y un placebo o atención estándar a otro, y luego comparan lo que sucede.: La inhibición de la TMA-liasa ha mostrado un gran potencial en animales, pero aún faltan ensayos clínicos en humanos aleatorizados y controlados con placebo.
• Causalidad en poblaciones diversas: Los hallazgos de aleatorización mendeliana mixta sugieren que el papel de la TMAO puede variar según la ascendencia, la función renal, el estado metabólico y la dieta inicial.
• Estandarización de ensayos: Un uso clínico más amplio requeriría ensayos estandarizados y rangos de referencia o de riesgo acordados.
• Efectos a largo plazo de la modulación del microbioma: La manipulación crónica del metabolismo microbiano podría tener efectos colaterales imprevistos que aún están mal caracterizados.

Conclusión: ¿Debe el TMAO ser un blanco clínico?

La evidencia actual respalda al TMAO como un marcador altamente informativo de la interfaz dieta-microbioma-hospedador y un contribuyente mecanístico plausible a la enfermedad cardiometabólica en al menos algunos contextos. Su asociación consistente con la mortalidad y los eventos cardiovasculares, junto con mecanismos biológicamente plausibles en estudios preclínicos, lo convierte en un candidato atractivo para la estratificación del riesgo y la futura focalización terapéutica.

Al mismo tiempo, el debate sobre la causalidad absoluta sigue sin resolverse. La función renal, el patrón dietético, la genética del huésped y la composición del microbioma complican la interpretación. Por ahora, la postura clínica más defendible es que el TMAO es un biomarcador pronóstico y de investigación útil con relevancia mecanicista emergente, pero aún no es un blanco terapéutico independiente universalmente aceptado. En pacientes de mayor riesgo, un TMAO elevado aún puede identificar una oportunidad para una asesoría dietética más firme, una vigilancia renal y cardiometabólica más estrecha y, eventualmente, intervenciones de precisión dirigidas al microbioma.

Puntos clave para la práctica clínica

• Síntesis: El TMAO es un metabolito metaorganismal producido a partir de la colina y la carnitina de la dieta mediante la acción coordinada de la microbiota intestinal y la FMO3 hepática.
• Valor pronóstico: Los niveles elevados de TMAO en plasma se asocian con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE) y de mortalidad por todas las causas; en un metaanálisis, cada aumento de 10 µmol/L se asoció con un riesgo de mortalidad aproximadamente 7,6% mayor.
• Mecanismos: Los mecanismos de la enfermedad propuestos incluyen el deterioro del transporte inverso de colesterol, la activación del inflamasoma, la disfunción endotelial y la sensibilización plaquetaria.
• Confusión La interpretación de la TMAO siempre debe tener en cuenta la función renal y la dieta, debido a que el aclaramiento renal es un determinante dominante de los niveles circulantes.
• Intervención El manejo actual se centra en el patrón dietético –especialmente el de tipo mediterráneo o una alimentación más basada en plantas–, mientras que los inhibidores de enzimas microbianas siguen siendo experimentales.
• Amplio impacto El TMAO también se está estudiando en la neuroinflamación, el deterioro cognitivo y las enfermedades neurodegenerativas, aunque esos vínculos siguen siendo menos maduros que la literatura cardiovascular.

Reasignación de citas evaluadas por pares

1. Tang WH, Hazen SL. The contributory role of gut microbiota in cardiovascular disease. J Clin Invest. 2014;124(10):4204-4211. doi:10.1172/JCI72331
2. Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011;472(7341):57-63. doi:10.1038/nature09922
3. Chen ML, Zhu XH, Ran L, Lang HD, Yi L, Mi MT. Trimethylamine-N-Oxide Induces Vascular Inflammation by Activating the NLRP3 Inflammasome Through the SIRT3-SOD2-mtROS Signaling Pathway. J Am Heart Assoc. 2017;6(9):e006347. Published 2017 Sep 4. doi:10.1161/JAHA.117.006347
4. Tang WHW, Lemaitre RN, Jensen PN, et al. Trimethylamine N-Oxide and Related Gut Microbe-Derived Metabolites and Incident Heart Failure Development in Community-Based Populations. Circ Heart Fail. 2024;17(8):e011569. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.124.011569
5. Roberts AB, Gu X, Buffa JA, et al. Development of a gut microbe-targeted nonlethal therapeutic to inhibit thrombosis potential. Nat Med. 2018;24(9):1407-1417. doi:10.1038/s41591-018-0128-1
6. Koeth RA, Levison BS, Culley MK, et al. γ-Butyrobetaine is a proatherogenic intermediate in gut microbial metabolism of L-carnitine to TMAO. Cell Metab. 2014;20(5):799-812. doi:10.1016/j.cmet.2014.10.006
7. Cho CE, Caudill MA. Trimethylamine-N-Oxide: Friend, Foe, or Simply Caught in the Cross-Fire?. Trends Endocrinol Metab. 2017;28(2):121-130. doi:10.1016/j.tem.2016.10.005
8. Wang Z, Tang WHW, O’Connell T, et al. Circulating trimethylamine N-oxide levels following fish or seafood consumption. Eur J Nutr. 2022;61(5):2357-2364. doi:10.1007/s00394-022-02803-4
9. Schiattarella GG, Sannino A, Toscano E, et al. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker: a systematic review and dose-response meta-analysis. Eur Heart J. 2017;38(39):2948-2956. doi:10.1093/eurheartj/ehx342
10. Li X, Geng J, Zhao J, et al. Trimethylamine N-Oxide Exacerbates Cardiac Fibrosis via Activating the NLRP3 Inflammasome. Front Physiol. 2019;10:866. Published 2019 Jul 9. doi:10.3389/fphys.2019.00866
11. Hu X, Ren H, Cao Y. The association between trimethylamine N-oxide levels and ischemic stroke occurrence: a meta-analysis and Mendelian randomization study. BMC Neurol. 2023;23(1):413. Published 2023 Nov 21. doi:10.1186/s12883-023-03458-2
12. Koeth RA, Levison BS, Culley MK, et al. γ-Butyrobetaine is a proatherogenic intermediate in gut microbial metabolism of L-carnitine to TMAO. Cell Metab. 2014;20(5):799-812. doi:10.1016/j.cmet.2014.10.006
13. Pathak P, Helsley RN, Brown AL, et al. Small molecule inhibition of gut microbial choline trimethylamine lyase activity alters host cholesterol and bile acid metabolism. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020;318(6):H1474-H1486. doi:10.1152/ajpheart.00584.2019
14. Li XS, Obeid S, Klingenberg R, et al. Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide in acute coronary syndromes: a prognostic marker for incident cardiovascular events beyond traditional risk factors. Eur Heart J. 2017;38(11):814-824. doi:10.1093/eurheartj/ehw582
15. Stubbs JR, House JA, Ocque AJ, et al. Serum Trimethylamine-N-Oxide is Elevated in CKD and Correlates with Coronary Atherosclerosis Burden. J Am Soc Nephrol. 2016;27(1):305-313. doi:10.1681/ASN.2014111063
16. Tang WH, Hazen SL. Microbiome, trimethylamine N-oxide, and cardiometabolic disease. Transl Res. 2017;179:108-115. doi:10.1016/j.trsl.2016.07.007
17. Heianza Y, Ma W, DiDonato JA, et al. Long-Term Changes in Gut Microbial Metabolite Trimethylamine N-Oxide and Coronary Heart Disease Risk. J Am Coll Cardiol. 2020;75(7):763-772. doi:10.1016/j.jacc.2019.11.060
18. Wang Z, Roberts AB, Buffa JA, et al. Non-lethal Inhibition of Gut Microbial Trimethylamine Production for the Treatment of Atherosclerosis. Cell. 2015;163(7):1585-1595. doi:10.1016/j.cell.2015.11.055
19. Vogt NM, Romano KA, Darst BF, et al. The gut microbiota-derived metabolite trimethylamine N-oxide is elevated in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2018;10(1):124. Published 2018 Dec 22. doi:10.1186/s13195-018-0451-2
20. Ji X, Tian L, Niu S, Yao S, Qu C. Trimethylamine N-oxide promotes demyelination in spontaneous hypertension rats through enhancing pyroptosis of oligodendrocytes. Front Aging Neurosci. 2022;14:963876. Published 2022 Aug 22. doi:10.3389/fnagi.2022.963876
21. Obeid R, Mohr L, White BA, et al. Circulating trimethylamine N-oxide and cardiovascular, cerebral, and renal diseases including mortality: Umbrella review of published systematic reviews and meta-analyses. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2025;35(8):103908. doi:10.1016/j.numecd.2025.103908
22. Zeevi D, Korem T, Zmora N, et al. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses. Cell. 2015;163(5):1079-1094. doi:10.1016/j.cell.2015.11.001