Aterosclerosis asociada a la edad: mecanismos del envejecimiento vascular, senescencia celular y mitigación multimodal

Revisión narrativaUna revisión narrativa es un tipo de artículo científico que sintetiza la investigación existente sobre un tema mediante la selección e interpretación de expertos en lugar de una búsqueda exhaustiva y prerregistrada con puntuación formal de sesgo; a diferencia de una revisión sistemática o un metaanálisis, sus conclusiones pueden reflejar el juicio editorial de los autores al elegir qué estudios enfatizar.

Resumen

Aterosclerótico enfermedad cardiovascularLa enfermedad cardiovascular es el término general para los problemas del corazón y los vasos sanguíneos, incluidos los ataques cardíacos, los accidentes cerebrovasculares y las arterias de las piernas obstruidas. aumenta considerablemente con la edad avanzada, pero la edad cronológica no es una única exposición causal. Esta revisión narrativa examina cómo la acumulación apolipoproteínaUna apolipoproteína es una proteína unida a una partícula transportadora de grasa en la sangre. La grasa y el agua no se mezcan, por lo que estas proteínas actúan como una envoltura que permite que la grasa viaje de manera segura a través del torrente sanguíneo. que contiene boro lipoproteínaUna lipoproteína es un pequeño paquete que transporta grasa y colesterol a través del torrente sanguíneo. Dado que la grasa no se disuelve en agua, necesita una cubierta de proteína para viajar. la exposición interactúa con la remodelación vascular asociada a la edad, senescencia celularLa senescencia celular es un estado en el que las células dañadas dejan de dividirse permanentemente pero se mantienen metabólicamente activas, secretando señales inflamatorias que pueden promover el daño tisular local; en las arterias envejecidas, las células senescentes se agrupan en los sitios de las placas y contribuyen a la inflamación vascular crónica de bajo grado., disfunción mitocondrial, control de calidad mitocondrial dañado y hematopoyesis clonal. La evidencia se divide explícitamente en niveles humanos aleatorizados, humanos observacionales/histológicos/genéticos y preclínicos. Los datos en humanos respaldan la remodelación de la matriz extracelular asociada a la edad, la rigidez arterial, los fenotipos relacionados con la senescencia y la hematopoyesis clonal como contribuyentes al riesgo vascular, mientras que varios mecanismos mitocondriales y senoterapéuticos siguen siendo predominantemente preclínicos. La mitigación clínica sigue siendo multimodal: la evidencia aleatorizada respalda hipolipemianteLa reducción de lípidos significa disminuir las partículas dañinas que transportan ApoB en la sangre, ya sea mediante la alimentación, medicamentos o ambos. en prevención secundariaLa prevención secundaria es el tratamiento a alguien que ya ha tenido un ataque cardíaco, un derrame cerebral o un stent, para evitar el siguiente., el control de la presión arterial en adultos mayores y determinadas estrategias dietéticas y antiinflamatorias en poblaciones definidas, mientras que la evidencia específica para estatinasUna estatina desacelera la enzima que su hígado utiliza para producir colesterol. Su hígado responde extrayendo más colesterol de su sangre, que es de donde proviene el beneficio real. iniciación en prevención primariaLa prevención primaria consiste en tratar a alguien que nunca ha tenido un ataque cardíaco o un derrame cerebral, para evitar que ocurra el primero. más allá de los 75 años sigue siendo limitada. SenolíticosLos senolíticos son una clase de fármacos o compuestos diseñados para eliminar selectivamente las células senescentes; se están investigando como posibles terapias antienvejecimiento, pero no se han probado en ensayos humanos para resultados cardiovasculares, y los estudios en animales sugieren que pueden empeorar la estabilidad de la placa en etapas avanzadas de la enfermedad., mitofagiaLa mitofagia es el proceso celular mediante el cual las mitocondrias dañadas o disfuncionales se identifican y degradan selectivamente, sirviendo como un mecanismo de control de calidad; se ha propuesto que la mitofagia alterada contribuye al envejecimiento vascular, aunque la evidencia en humanos sigue siendo mayoritariamente preclínica. los potenciadores y otras estrategias geroprotectoras no han demostrado beneficio clínico en los desenlaces ateroescleróticos en humanos. Envejecimiento vascularEl deterioro estructural y funcional progresivo de las arterias a lo largo del tiempo, caracterizado por la pérdida de elasticidad, el aumento de la rigidez y la acumulación de daño microscópico que hace que las paredes arteriales sean más susceptibles al depósito de lípidos y a la inflamación crónica. añade mecanismos en lugar de reemplazar a la mediada por lipoproteínas acumulativas aterogénesisLa aterogénesis es el proceso paso a paso de la formación de una placa., y la solidez de la evidencia varía sustancialmente entre las vías propuestas.

Palabras clave ateroesclerosisLa aterosclerosis es la enfermedad detrás de la mayoría de los ataques cardíacos y muchos accidentes cerebrovasculares. Las partículas de colesterol se atascan en la pared de una arteria, el cuerpo envía células inmunitarias para limpiar y, a lo largo de los años, ese desorden se endurece hasta convertirse en placa.; envejecimiento vascular; senescencia celular; hematopoyesis clonal; disfunción mitocondrial; adultos mayores; prevención cardiovascular.

Enfoque de revisión y calificación de la evidencia

Esto es una narrativa más que un revisión sistemáticaUna revisión sistemática busca todos los estudios sobre una pregunta utilizando un método predeclarado y luego los evalúa mediante criterios coherentes.. Las fuentes se seleccionaron para representar las principales literaturas mecanísticas y clínicas relacionadas con la aterosclerosis asociada a la edad, y las afirmaciones cuantitativas se contrastaron con publicaciones primarias cuando estuvieron disponibles, en lugar de aceptarlas de citas secundarias o de nivel de revisión.

Las afirmaciones se dividen en tres niveles, que se mantienen separados en todo momento: (i) evidencia de ensayos aleatorizados en humanos; (ii) evidencia humana observacional, histológica y genético-epidemiológica; y (iii) evidencia mecanisista y preclínica en modelos celulares y animales. Los hallazgos del nivel (iii) se etiquetan como preclínicos dondequiera que aparezcan y no son clínicamente accionables. Las asociaciones observacionales humanas no se interpretan como determinantes de una mediación causal a menos que estén respaldadas por evidencia de intervención, genética o experimental convergente. Las etiquetas de nivel de evidencia dentro de las tablas se refieren a las fuentes citadas en esa fila, no al campo en general.

Esta revisión narrativa no requirió la inscripción original de participantes humanos o animales ni la generación de datos identificables a nivel de participante.

1. Cinética epidemiológica y carga de morbilidad en la vejez

La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria progresiva de la pared arterial que se inicia en las primeras etapas de la vida, y la incidencia de eventos ateroscleróticos clínicamente manifiestos aumenta drásticamente con el avance de la edad [2]. Los cambios en la pared vascular asociados con la edad —entre ellos el remodelado de la matriz, la senescencia, la disfunción mitocondrial y el control de calidad mitocondrial alterado, y la hematopoyesis clonal— se han implicado en la aterogénesis y, en modelos experimentales y estudios observacionales en humanos, en características asociadas con placaLa placa es la acumulación de colesterol, células inmunitarias, tejido cicatricial y calcio dentro de la pared de una arteria. vulnerabilidad. Esto no establece que la tasa longitudinal de acumulación de placa humana en sí misma aumente de forma no lineal con la edad cronológica; dicha proposición no ha sido demostrada y los umbrales clínicamente significativos para la progresión de la placa coronaria siguen sin estar claros.

La edad se encuentra entre los factores que más contribuyen al riesgo absoluto previsto de ASCVD en los modelos de riesgo contemporáneos32]. Se trata de una afirmación sobre el peso dentro de los modelos de riesgo, no de una demostración de que la edad supere a la exposición lipídica acumulada como factor causal; ambas magnitudes no son conmensurables, ya que la edad integra en parte el tiempo de exposición. estrías grasasUna estría grasa es la etapa visible más temprana de la ateroesclerosis: una mancha amarilla plana de células inmunitarias llenas de colesterol justo debajo del revestimiento de la arteria. y difuso engrosamiento intimalEl engrosamiento intimal es un aumento adaptativo o patológico temprano en el grosor de la capa más interna de una arteria (la íntima), el cual puede reflejar ya sea cambios normales del desarrollo o la acumulación de células de músculo liso, lípidos e inflamatorias que preceden a la formación manifiesta de placa. Es medible de forma no invasiva mediante la ecografía del grosor íntima-media carotídeo. se desarrollan en la adolescencia y los primeros años de la edad adulta, mientras que clínicamente son obstructivas, inestables y calcificadas lesionesEn cardiología, una lesión se refiere a un área diferenciada de placa ateroesclerótica que estrecha una arteria coronaria, típicamente descrita por el porcentaje de obstrucción luminal que causa. El artículo describe cuatro lesiones residuales con un diámetro de vaso demasiado pequeño para aceptar un stent después de que se trató la más crítica. volverse cada vez más frecuente más allá de la sexta década2].

La contribución de mecanismos adicionales asociados con la edad puede volverse cada vez más relevante a lo largo de la vida [2]. En adultos jóvenes y de mediana edad, la aterogénesis requiere exposición acumulativaLa exposición acumulada es la cantidad total de partículas de colesterol dañino en la que tus arterias se han visto sumergidas a lo largo de toda tu vida: qué tan alto, multiplicado por cuánto tiempo. a las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B [6] y está impulsado de manera importante por esa exposición junto con fumarFumar daña el revestimiento de los vasos sanguíneos, eleva la presión arterial, hace que la sangre se coagule con más facilidad y acelera el crecimiento de placa., presión arterialLa presión arterial es la fuerza de la sangre que empuja contra las paredes de las arterias. Se escribe como dos números, como 120/80. El número superior es la presión cuando el corazón se contrae, y el inferior es cuando se relaja., diabetesLa diabetes es una afección en la que el nivel de azúcar en la sangre se mantiene demasiado alto, ya sea porque el cuerpo produce muy poca insulina o porque deja de responder a la insulina que produce., y otros factores causales, en un contexto de reparación vascular relativamente intacta [2]. La contribución relativa de estas exposiciones no se puede clasificar a partir de los datos aquí reunidos. En los adultos mayores, el proceso impulsado por los lípidos continúa y se superpone a la senescencia vascular autónoma de las células, la mutación somática hematopoyética, el control de calidad autofágico alterado y la degradación de la matriz extracelular [2]. La distinción es de mecanismo añadido, no de mecanismo sustituido.

Los grupos de edad utilizados en esta revisión —de 20 a 39, de 40 a 59, de 60 a 79 años, y de 80 años o más— son un marco organizativo ilustrativo más que umbrales biológicos derivados empíricamente. Ningún punto de inflexión en los mecanismos analizados se ha asociado con una edad cronológica específica en los seres humanos; los grupos son un recurso de exposición y corresponden en líneas generales a los estratos de vigilancia informados comúnmente.

1.0 Qué denota la “aceleración” en esta reseña

Debido a que el término se utiliza de forma inconsistente, la aterosclerosis acelerada se define operativamente aquí como carga aterosclerótica, disfunción vascular, una firma de envejecimiento biológico o ASCVD clínica que ocurre antes, en mayor grado o progresa más rápidamente de lo esperado para la edad cronológica y la exposición a factores de riesgo convencionales medida.

Estos son fenotipos operativos alternativos del envejecimiento vascular y aterosclerótico acelerado en lugar de manifestaciones de un único constructo validado. No son intercambiables, se miden con diferentes instrumentos y una persona puede cumplir con uno pero no con otro. El deterioro de la función vascular y las firmas de envejecimiento biológico no son medidas de carga aterosclerótica; se agrupan aquí únicamente porque en la literatura se les aplica la misma terminología. A lo largo de esta revisión, el envejecimiento vascular denota el cambio estructural y funcional asociado con la edad en el arteriaUna arteria es un vaso sanguíneo que transporta sangre desde el corazón hacia el resto del cuerpo. pared independientemente de la placa; el envejecimiento aterosclerótico denota el subconjunto de ese cambio relacionado con la formación o composición de la placa; y la aterosclerosis acelerada se reserva para los fenotipos operacionales definidos anteriormente.

Tabla 1. Fenotipos operacionales alternativos agrupados bajo “aterosclerosis acelerada”.” Estos son constructos distintos con bases de medición distintas; la tabla no es un sistema de estadificación y ningún umbral está clínicamente validado para la toma de decisiones individuales.

Fenotipo	Base de medición típica	Lo que establece un resultado anormal	Limitación principal
Exceso de carga anatómica para la edad	Puntuación de calcio en las arterias coronariasUna puntuación de calcio en las arterias coronarias, o puntuación CAC, se obtiene a partir de una tomografía computarizada (TC) rápida que mide cuánta placa endurecida hay en las arterias del corazón. Sin contrastes ni agujas, dura unos diez minutos., área o número de placa carotídea, CCTA volumen de placaEl volumen de placa es la cantidad física total de placa en un segmento de arteria, medida en milímetros cúbicos.	La carga supera una distribución referenciada por edad y sexo; algunos conjuntos de referencia también se estratifican por raza o etnicidad.	La posición percentil no es una tasa de progresión; las distribuciones de referencia son específicas de la cohorte
Progresión estructural acelerada	grosor íntima-media carotídeo (GIMc) en serie, CAC en serie, volumen de placa CCTA en serie, principalmente en entornos de investigación	El cambio a lo largo del tiempo excede el observado en una población de referencia adecuada o en un umbral de investigación preespecificado	Se requieren dos mediciones estandarizadas; el cambio puede aproximarse o caer por debajo de la resolución de un examen individual
Deterioro funcional vascular	Velocidad de la onda de pulsoLa velocidad de la onda de pulso mide qué tan rápido viaja la onda de presión de cada latido a lo largo de las arterias. Las arterias más rígidas la transportan más rápido., dilatación mediada por flujo, aumento de la presión central	Endurecimiento arterial o disfunción endotelialLa disfunción endotelial ocurre cuando ese delgado revestimiento deja de cumplir bien su función. Los vasos sanguíneos no se dilatan adecuadamente y la barrera se vuelve más permeable. superando una referencia de edad	Las medidas funcionales se correlacionan de manera imperfecta con carga de placaLa carga de placa es la cantidad total de placa en sus arterias, en todas partes, no solo en el peor lugar.
Firma de envejecimiento biológico	Estimadores de edad epigenética y proteómica, longitud de los telómeros, marcadores de senescencia	Un estimador de envejecimiento biológico indica un cambio molecular asociado a la edad mayor al esperado para la edad cronológica	Medidas de investigación; sin umbral de tratamiento validado
Enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica prematura	Evento que ocurre a una edad inusualmente temprana según la definición del estudio o guía utilizada	Enfermedad clínica antes de lo esperado para la población	Un evento es un punto final discreto, no una tasa

1.1 Prevalencia e incidencia, con atención a la definición de caso

Las cifras de prevalencia de la “enfermedad cardiovascular” en adultos mayores se citan habitualmente sin la salvedad de definición que las motiva. En la vigilancia de la Asociación Americana del Corazón, la categoría compuesta de ECV incluye hipertensiónLa hipertensión es el término médico para la presión arterial alta.. Según los datos de NHANES 2015-2018, tal como se reportan en la vigilancia de la AHA, la prevalencia de ECV en el grupo de edad de 60 a 79 años es de 77,5% en los hombres y de 75,4% en las mujeres, y aumenta a 89,4% y 90,8%, respectivamente, a partir de los 80 años [3]. Delimitando la definición del caso a enfermedad coronariaLa cardiopatía coronaria es el estrechamiento u obstrucción de las arterias que suministran sangre al músculo cardíaco, causado por la acumulación de placa aterosclerótica; es la principal causa de infarto de miocardio y muerte cardíaca en todo el mundo. En los mismos datos se observan cifras considerablemente más bajas: 22,0% de hombres y 13,4% de mujeres en el grupo de edad de 60 a 79 años, y 33,9% y 21,6% en el grupo de 80 años o más [3]. Dado que este análisis se centra en la aterosclerosis y no en la presión arterial, las cifras sobre la enfermedad cardiaca coronaria son más directamente relevantes; las estimaciones ampliamente difundidas que se sitúan cerca de 86-90% deben interpretarse como si incluyeran la hipertensión.

El ciclo 2015-2018 de la NHANES se utiliza porque proporciona la comparación estratificada por sexo y edad requerida aquí. Se dispone de una vigilancia más reciente en la Actualización Estadística de 2026 [4]. Las tasas específicas por edad de los primeros eventos cardiovasculares también aumentan notablemente en las últimas décadas de la vida [4]. Las tasas absolutas son específicas según el sexo, el período calendario, la forma de identificación y la definición de caso, por lo que aquí no se cita un único conjunto de estimaciones puntuales.

1.2 La “paradoja lipídica” en los muy ancianos

Un matiz epidemiológico en octogenarios y nonagenarios es la atenuación, y a veces inversión, de las asociaciones de los factores de riesgo tradicionales —el llamado paradoja lipídicaLa paradoja de los lípidos se refiere a la observación en personas de entre 80 y 90 años de que la asociación positiva habitual entre el colesterol LDL y las enfermedades cardíacas se debilita o incluso se invierte; una anomalía aparente explicada por la causalidad inversa debida a enfermedades que reducen el colesterol, la selección por supervivencia y las causas de muerte concurrentes, en lugar de cualquier cambio en la biología subyacente del LDL., descrito en su forma primitiva hace tres décadas [5] y aún se debate [34]. Tres explicaciones dominan y no son mutuamente excluyentes: causalidad inversaLa causalidad inversa se da cuando la flecha apunta en sentido contrario: la enfermedad causó la exposición en lugar de que la exposición causara la enfermedad. y confusorLa confusión ocurre cuando un tercer factor oculto hace que dos cosas no relacionadas parezcan conectadas. por enfermedad, debido a fragilidad, malignidad oculta, infección crónica, insuficiencia cardíacaLa insuficiencia cardíaca significa que el corazón no puede bombear lo suficientemente bien como para satisfacer las necesidades del cuerpo. El nombre es engañoso: no significa que el corazón se haya detenido., y la pérdida de energía proteica puede disminuir colesterolEl colesterol es una sustancia cerosa que tu cuerpo necesita. Forma parte de las paredes celulares, las hormonas, la vitamina D y la bilis que digiere tus alimentos. Morirías sin él. [5]; la selección por supervivencia, ya que los más susceptibles a la aterogénesis impulsada por LDL pueden haber sufrido eventos o haber muerto desproporcionadamente antes de la novena década; y el riesgo competitivo, debido a que un riesgo creciente de muerte no aterosclerótica altera las relaciones observadas específicas de causa y de incidencia acumulada.

La atenuación de una asociación observacional en los ancianos más longevos no es evidencia en contra LDLEl LDL, o lipoproteína de baja densidad, es la principal partícula que transporta colesterol por la sangre y la principal que se atasca en las paredes de las arterias. causalidad. La evidencia genética respalda la causalidad del LDL a lo largo de la vida, y la evidencia aleatorizada sobre estatinas demuestra una reducción en los eventos vasculares mayores entre los adultos mayores, particularmente aquellos con enfermedad vascular establecida [6,7]. La carga absoluta de ASCVD sigue siendo la más alta en los adultos mayores [3,4], lo que refleja una remodelación vascular asociada con la edad superpuesta a décadas de exposición a lipoproteínas [2].

1.3 Modelos de riesgo y umbrales biológicos

Los marcos de predicción contemporáneos incorporan la edad como una covariable continua y no especifican un umbral de edad biológica discreto. Esta es una propiedad de la estructura del modelo más que un hallazgo sobre la biología vascular: la ausencia de un término de umbral en una ecuación de predicción no es evidencia de que no exista una inflexión biológica, y un coeficiente de edad fuerte no es evidencia de que sí exista.

Tabla 2. Carga de enfermedad estratificada por edad y mecanismos ilustrativos. Los valores de prevalencia se obtienen de la vigilancia de la AHA [3] y se muestran solo para los estratos de los que las fuentes informan directamente; un guion em indica que no se disponía de ningún valor estratificado por edad y sexo informado directamente. Las asignaciones de edad son ilustrativas y no indican inicio biológico, exclusividad ni un sistema de estadificación validado.

Grupo de edad (años)	Prevalencia de enfermedad cardiovascular, incluida la hipertensión3]	Prevalencia de cardiopatía congénita [3]	Mecanismos destacados en este grupo de edad (Sec.)	Manifestaciones comunes de la ECVA
20-39	—	—	Disfunción endotelial, engrosamiento íntimal difuso, retención temprana de lípidos (2.1)	Estrías grasas silentes, lesiones tempranas ricas en lípidos
40-59	—	—	Lo anterior, más el acumulado apoBLa ApoB es una proteína que se encuentra en la superficie de cada partícula de colesterol que puede atascarse en la pared arterial y causar placa. Cada una de esas partículas transporta exactamente una ApoB. exposición, migración de CVM y cambio fenotípico (1, 2.2)	Estable anginaLa angina es una molestia en el pecho que ocurre cuando el músculo cardíaco no recibe suficiente oxígeno. Las personas la describen como presión, opresión, apretón o ardor, y puede extenderse al brazo, el cuello o la mandíbula., síndromes coronarios agudosEl síndrome coronario agudo (SCA) es el término general para cualquier reducción repentina del flujo sanguíneo al corazón —desde la angina inestable hasta un ataque cardíaco completo— causada por la ruptura o erosión repentina de una placa.
60-79	77,51 TP9T H / 75,41 TP9T M	22,01 TP9T H / 13,41 TP9T M	Lo anterior, además de la senescencia vascular, el endurecimiento, las especies reactivas de oxígeno mitocondriales, calcificaciónLa calcificación ocurre cuando el calcio se deposita en una placa, volviendo parte de ella dura y ósea. (2.1-2.4)	Infarto de miocardioConsulte Ataque cardíaco para ver la entrada completa., infarto isquémicoUn accidente cerebrovascular isquémico ocurre cuando se bloquea el flujo sanguíneo a una parte del cerebro y el tejido cerebral comienza a morir., claudicación
80+	89,41 TP9T H / 90,81 TP9T M	33,91 TP9T H / 21,61 TP9T M	Lo anterior, sumado a la creciente prevalencia de CHIP, acumulativa elastinaLa elastina es una proteína estructural en la pared arterial que permite que los vasos sanguíneos se estiren y se contraigan con cada latido cardíaco; con la edad se degrada y es reemplazada por colágeno más rígido, lo que contribuye al endurecimiento arterial y al aumento de la presión arterial sistólica. y remodelación de la matriz, y el deterioro de la reparación vascular asociado a la edad (2.5-2.6)	Enfermedad arterial coronaria multivaso compleja; isquémico derrame cerebralUn derrame cerebral ocurre cuando el flujo sanguíneo a una parte del cerebro se detiene, ya sea por un bloqueo o por una hemorragia.; enfermedad ateroesclerótica periférica o multiterritorial

2. Mecanismos intrínsecos y extrínsecos del envejecimiento vascular

2.1 Remodelación de la matriz extracelular, glicación y estrés de cizallamiento hemodinámico

El envejecimiento altera las propiedades mecánicas de las arterias elásticas centrales, estableciendo un bucle de retroalimentación biofísica que se propone promueve la aterogénesis [8]. El estrés pulsátil crónico desencadena la elastólisis, la regulación al alza de la elastasa y el deshilachamiento de las fibrillas de elastina, lo que da lugar a un depósito compensatorio de colágeno y a la formación de enlaces cruzados [8]. La exposición glucémica acumulada contribuye a la formación y acumulación de productos finales de glicación avanzada (AGE)Los AGEs son compuestos que se forman cuando las proteínas o grasas se exponen a los azúcares o a altas temperaturas de cocción; en la carne cocinada a alta temperatura, se unen a un receptor llamado RAGE en las células de los vasos sanguíneos, lo que desencadena una cascada inflamatoria. El artículo los enumera como uno de varios componentes de la carne roja —junto con las grasas saturadas y el hierro hemo— que pueden dañar la salud cardiovascular independientemente del TMAO. en estructuras de larga duración proteínasLa proteína es el nutriente que tu cuerpo utiliza para construir y reparar músculos y tejidos.; estas modificaciones están sujetas a una rotación lenta en lugar de ser estrictamente irreversibles8La reticulación del colágeno por AGE perjudica la distensibilidad8], mientras que la interacción AGE-RAGE activa la señalización de NF-kB endotelial y amplifica la expresión inflamatoria y de moléculas de adhesión [61La acumulación de AGE es un factor contribuyente entre varios a la rigidez arterial relacionada con la edad.

La consecuencia hemodinámica es la rigidez, que se manifiesta como un aumento de la velocidad de la onda de pulso carótido-femoral y de la presión sistólica central, mientras que la presión diastólica suele disminuir a nivel poblacional después de la sexta década y la presión de pulso se ensancha8].

Las regiones expuestas a una tensión de cizallamiento endotelial (ESS) baja u oscilante —la fuerza de fricción tangencial de la sangre en movimiento, expresada en din/cm²— son más propensas a la aterogénesis [9]. Los rangos fisiológicos y de bajo ESS reportados varían según el vaso, la metodología, la especie y el promedio temporal, y deben considerarse como rangos de referencia experimentales en lugar de umbrales universales. Se han reportado valores de aproximadamente 15 a 70 dyn/cm² para segmentos relativamente rectos bajo flujo pulsátil unidireccional, mientras que las regiones de flujo perturbado en bifurcaciones, curvaturas, y las paredes de las ramas externas pueden presentar magnitudes promediadas en el tiempo inferiores a aproximadamente 10–12 dyn/cm² o un ESS oscilatorio con un promedio en el tiempo cercano a cero [9]. Un nivel bajo de ESS reduce la expresión de la eNOS y aumenta la expresión de VCAM-1VCAM-1 es una molécula adhesiva que aparece en el revestimiento de un vaso inflamado y atrapa a los glóbulos blancos que pasan para que puedan introducirse en la pared. y ICAM-1La ICAM-1 es una molécula que aparece en la superficie del revestimiento de los vasos sanguíneos y actúa como velcro, atrapando a las células inmunitarias que pasan., y facilita la retención de lipoproteínas y la migración transendotelial de monocitos [9].

Una calificación específica para el envejecimiento es importante. El envejecimiento dilata y endurece las arterias [8], y las regiones de bajo ESS son ateroprógenas [9], pero la afirmación compuesta de que el envejecimiento amplía el territorio de bajo ESS no se ha demostrado claramente en estudios hemodinámicos humanos específicos del envejecimiento. Los cambios geométricos y mecánicos relacionados con la edad pueden expandir las zonas de bajo ESS; evaluar esto directamente en grupos estratificados por edad angiotomografía coronariaLa angiografía por tomografía computarizada coronaria, o CCTA, es una tomografía computarizada realizada con medio de contraste en las venas que produce imágenes detalladas de las arterias del corazón. las cohortes con dinámica de fluidos computacional serían informativas.

2.2 Señalización local de renina-angiotensina en la pared arterial envejecida

Dos hechos se confunden comúnmente en la literatura secundaria y se separan aquí. Primero, la angiotensina II (Ang-II) de la pared arterial se regula localmente y puede diferir sustancialmente de los niveles circulantes [10Las mediciones en tejido y en plasma no son metodológicamente equivalentes, por lo que esto debe entenderse como una separación compartimental más que como una simple razón de concentración. Dicha separación está presente a lo largo de la vida adulta y no constituye en sí misma un aumento relacionado con la edad.

Segundo, se ha informado que múltiples componentes del sistema renina-angiotensina local —incluyendo el angiotensinógeno, la actividad de la ECA y de la quimasa, la abundancia de Ang-II y la señalización del receptor AT1— aumentan en el tejido arterial envejecido en modelos animales y estudios en tejidos humanos, mientras que la actividad de renina plasmática y la Ang-II circulante tienden a disminuir con la edad [10,11]. El aumento intramural asociado con la edad no debe confundirse con la diferencia compartimental entre el tejido y el plasma.

La Ang-II local actúa como mitógeno y agente presor, lo que provoca la hipertrofia de las células del músculo liso vascular (VSMC), el cambio de fenotipo sintético, la migración y metaloproteinasa de la matrizLas metaloproteinasas de la matriz son enzimas que cortan el andamiaje de colágeno de los tejidos. Las células inmunitarias dentro de las placas las liberan. secreción, particularmente MMP-2 [10,11].

En el seguimiento longitudinal de 16 años de la cohorte de Malmö sobre Dieta y Cáncer, la carótida primitiva media grosor íntima-mediaEl grosor íntima-media, o IMT, es una medición de qué tan gruesas se han vuelto las capas internas de una arteria, que generalmente se toma en el cuello mediante una ecografía. progresó a razón de 0,011 mm/año en hombres y 0,010 mm/año en mujeres, con una progresión más rápida en la bifurcación (0,036 y 0,030 mm/año, respectivamente) [12]. Por lo tanto, aproximadamente 0,01 mm/año, o 0,1 mm por década para la carótida común, es un resumen razonable de estos datos longitudinales. Los estudios de referencia de edad transversales informan de mayores diferencias entre edades [8,13], pero las magnitudes transversales y longitudinales no deben convertirse aritméticamente entre sí. El GIM carotídeo también incorpora la hipertrofia de la media no aterosclerótica y el engrosamiento adaptativo de la pared y, por tanto, es un indicador estructural más que una medida directa de la acumulación de placa.

2.3 Senescencia celular y el fenotipo secretor asociado a la senescencia

Daño en el ADN, desgaste de los telómeros y crónica estrés oxidativoEl estrés oxidativo es un desequilibrio entre las moléculas reactivas dañinas y la capacidad del cuerpo para neutralizarlas. regulan al alza los inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas p16INK4a y p21CIP1/WAF1, produciendo una detención replicativa duradera en las células vasculares células endotelialesLa capa delgada de células que recubre la superficie interna de todos los vasos sanguíneos; regulan el tono vascular, previenen la coagulación y controlan el paso de sustancias hacia la pared arterial, y su disfunción es un paso temprano y crítico en la aterosclerosis. y las VSMC [1,14]. En especímenes humanos de aterectomía y endarterectomía, las células que muestran positividad para la beta-galactosidasa asociada a la senescencia junto con telómeros acortados se concentran en los sitios ateroscleróticos y están mayoritariamente ausentes en el tejido adyacente no enfermo [14]. Ninguno de los dos marcadores es específico individualmente para la senescencia, por lo que estos hallazgos identifican un fenotipo asociado a la senescencia en lugar de identificar definitivamente células senescentesCélulas que han dejado de dividirse permanentemente en respuesta al estrés o al daño y en su lugar secretan una mezcla de citoquinas inflamatorias, proteasas y factores de crecimiento; en la pared arterial, su acumulación con la edad impulsa la inflamación crónica y acelera el crecimiento de la placa..

Las células senescentes desarrollan un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) proinflamatorio, que incluye la secreción de IL-6La interleucina-6, o IL-6, es una molécula de señalización que el sistema inmunitario utiliza para propagar un mensaje inflamatorio por todo el cuerpo., IL-1beta, TNF-alfa, MCP-1/CCL2 y enzimas que degradan la matriz como MMP-2 y MMP-9 [1,15]. Los datos observacionales en humanos muestran marcadores asociados a la senescencia que se localizan conjuntamente con regiones de lesiones avanzadas y calcificación intraplaca [14-16]. Estudios en animales muestran que el direccionamiento genético o farmacológico de las células senescentes puede reducir la señalización relacionada con el SASP, la degradación de la matriz, la calcificación o la disfunción vascular [15,45]. El adelgazamiento de la capa fibrosa y la reendotelización deficiente son consecuencias mecánicamente coherentes, pero no se han establecido secuencias causales en humanos [15].

La senescencia en la placa no es uniformemente perjudicial. Las VSMC son esenciales para la matriz y la estabilidad de la capa fibrosa, mientras que la senescencia de las VSMC perjudica la reparación proliferativa y productora de matriz [15]. En consecuencia, los efectos de la eliminación de células senescentes dependen del estadio y del modelo. En ratones Ldlr-/-, la eliminación genética dirigida por p16 redujo la carga de placa y aumentó el grosor de la capa, mientras que navitoclaxEl navitoclax es un fármaco senolítico experimental que promueve la apoptosis en las células senescentes; en estudios con animales sobre aterosclerosis avanzada, redujo las células que mantienen la capa fibrosa, lo que provocó capas más delgadas y un aumento de la mortalidad, un resultado opuesto al beneficio pretendido. redujo la carga de placa aórtica [57]. En ratones Apoe-/-, la eliminación impulsada por p16 no redujo la carga de placa, el grosor de la capa ni el núcleo necróticoEl núcleo necrótico es el centro muerto y pastoso de una placa avanzada, formado por células inmunitarias que ingirieron colesterol atrapado y luego murieron en el lugar. área y aumentó las células apoptóticas y inflamaciónLa inflamación es la respuesta del sistema inmunitario a una lesión o a algo que considera un intruso. Trae consigo hinchazón, calor y células de limpieza., mientras que el navitoclax redujo el tamaño de la lesión sin aumentar el grosor de la capa [58]. En ratones Apoe-/- con lesiones avanzadas e hiperlipidemia persistente, el navitoclax redujo las células derivadas del músculo liso dentro de la cápsula fibrosaLa capa fibrosa es la resistente capa de tejido que cubre una placa, separando su núcleo graso del torrente sanguíneo., disminuyó el grosor de la capa y aumentó la mortalidad [59]. Thus, pharmacological senolysis in advanced experimental atherosclerosis can deplete reparative cap cells and compromise plaque stability, materially qualifying therapeutic inference.

2.4 Mitochondrial dysfunction, mitophagy, and vascular inflammaging

In murine vascular-aging models, aged arterial tissue exhibits declining mtDNA copy number and reduced expression of the copy-number regulators TFAM, PGC-1alpha, and the mtDNA helicase Twinkle [17]. These changes track with reduced mitochondrial respiration, decreased carotid compliance and distensibility, and rising aortic pulse wave velocity [17]. Transgenic Twinkle overexpression increases mtDNA copy number, improves arterial respiration, and delays vascular aging in that model, whereas polymerase-gamma-mutant mice with degraded mtDNA integrity age faster [17]. In ApoE-/- mice, related mitochondrial rescue reduces necrotic-core area and increases relative fibrous-cap thickness [18]. This evidence base is predominantly murine; equivalent longitudinal human vascular Twinkle data do not exist.

Damaged mitochondria are cleared through mitophagy. In the canonical PINK1/Parkin pathway, depolarization stabilizes PINK1 on the outer membrane and recruits Parkin, which ubiquitylates outer-membrane proteins including MFN1, MFN2, and VDAC1 and targets the organelle for autophagic-lysosomal degradation [19]. Parkin-independent pathways also exist.

The relationship between aging and mitophagic flux in the vessel wall is more complicated than a simple decline. In aged murine aortaLa aorta es la arteria más grande del cuerpo. Transporta sangre desde el corazón hacia abajo a través del pecho y el abdomen, enviando ramificaciones a todas partes., Parkin protein and mitophagy markers are increased alongside elevated IL-6 and impaired respiration, consistent with compensatory or stalled mitophagy responding to a rising burden of damaged organelles rather than simple pathway loss [19]. Increased pathway markers do not establish increased successful flux. Global autophagic capacity declines with age in many tissues, and available data are consistent with clearance becoming insufficient relative to damaged-organelle burden in the aged artery [50]. Persistent damaged mitochondria can generate mitochondrial especies reactivas del oxígenoLas especies reactivas del oxígeno son moléculas inestables que contienen oxígeno y se producen como un subproducto del metabolismo normal. and release mitochondrial damage-associated molecular patterns, including unmethylated CpG mtDNA, into the cytosol [19].

Cytosolic mitochondrial damage-associated molecular patterns engage inflamasoma NLRP3El inflamasoma NLRP3 es un complejo de proteínas intracelulares en las células inmunitarias que, cuando es activado por cristales de colesterol, lípidos oxidados u otras señales de peligro dentro de una placa ateroesclerótica, desencadena la liberación de las citocinas inflamatorias interleucina-1β e interleucina-6, lo que acelera el crecimiento y la inestabilidad de la placa. and TLR9/MyD88 signaling. In the murine model in which this pathway was demonstrated, this signaling contributes to a feed-forward IL-6-associated inflammatory loop linking mitochondrial dysfunction to increased atherogenesis [19]. An equivalent longitudinal causal sequence has not been demonstrated in humans.

2.5 Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP)

Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) denotes age-related acquisition of somatic mutations in leukemia-associated driver genes within hematopoietic stem and progenitor cells, traditionally operationalized by detection of a driver mutation at variant allele fraction (VAF) >=2% in the absence of persistent unexplained cytopenia and without a diagnosable hematologic neoplasm [20]. When persistent otherwise unexplained cytopenia coexists with clonality, current classifications designate clonal cytopenia of undetermined significance (CCUS), which carries a different malignant-progression risk [21]. The cardiovascular literature summarized here concerns CHIP, not CCUS. Prevalence rises from <1% below age 40 to approximately 10% among adults older than 70 in early sequencing cohorts, with higher estimates when deep sequencing detects clones below the 2% threshold [20]. The 2% VAF cutoff is an assay and reporting convention, not a biological boundary.

Dominant drivers include DNMT3A, TET2, and ASXL1, with JAK2 V617F less common but functionally distinctive [20,22]. In Tet2-deficient murine macrófagosUn macrófago es una célula inmunitaria grande que engulle desechos e invasores. El nombre significa literalmente "gran comedor".", loss of function augments IL-1beta and IL-6 signaling in association with NLRP3NLRP3 is an alarm system inside immune cells. When it detects something it treats as a threat, it triggers a burst of inflammatory signaling. inflammasome activation [23].

Effect sizes require precision. CHIP carriers had approximately 1.9- to 2.0-fold the risk of incident coronary heart disease in nested case-control analyses of the BioImage and Malmö Diet and Cancer cohorts and approximately 4-fold higher odds of early-onset myocardial infarction in ATVB and PROMIS [22]. The often-quoted ~12-fold figure applies specifically to JAK2 V617F carriers in the original cohort estimate, whereas DNMT3A, TET2, and ASXL1 were associated with roughly 1.7- to 2.0-fold risk [22]. It is gene-specific, not clone-size-specific, and should not be restated as “VAF above 10% confers a 12-fold increase.” Larger clones (VAF >=10%) are separately associated with greater cardiovascular and all-cause risk in observational cohorts, and CHIP carriers show higher coronary artery puntuaciones de calcioUna puntuación de calcio (puntuación de calcio en las arterias coronarias) es un número derivado de una tomografía computarizada que cuantifica la cantidad total de placa calcificada en las arterias coronarias; una puntuación de cero indica que no hay placa calcificada detectable, mientras que puntuaciones más altas reflejan una mayor carga de placa y un riesgo cardiovascular elevado. than noncarriers [20,22].

Biological causality is supported in mice: in hyperlipidemic Ldlr-/- animals, reconstitution with Tet2-deficient bone marrow increases lesion size and necrotic-core burden [23]. These experiments establish that the mechanism can operate, not the magnitude or universality of a causal effect in humans.

In an exploratory genomic substudy of CANTOSEl estudio CANTOS (Estudio de resultados antiinflamatorios y antitrombóticos del canakinumab) fue un ensayo aleatorizado a gran escala que comparó el canakinumab, un fármaco que bloquea la señal inflamatoria IL-1β, con un placebo; en su dosis preestablecida de 150 mg, redujo los eventos cardiovasculares graves en aproximadamente un 15% sin disminuir el colesterol LDL, lo que proporcionó evidencia directa en humanos de que la inflamación provoca ataques cardíacos a través de una vía independiente…, 338 sequenced participants (8.6%) carried clonal hematopoiesis; TET2 carriers appeared to derive greater MACE reduction from canakinumabEl canakinumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la interleucina-1β (IL-1β), una proteína de señalización inflamatoria clave; fue el fármaco activo en el ensayo CANTOS, en el que redujo los eventos cardiovasculares sin afectar el colesterol LDL. than noncarriers [24]. This is hypothesis-generating subgroup evidence, not a demonstrated treatment-effect modifier.

Counter-evidence remains important. In a pooled analysis of 63,700 participants from five randomized cardiovascular outcome trials, CHIP carriage was not significantly associated with major cardiovascular events (adjusted HR 1.07, 95% CI 0.99-1.16) [25]. En el cohorte PESAPESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) is a Spanish prospective cohort of asymptomatic adults aged 40 to 54 in which multisite vascular imaging detected subclinical atherosclerosis in 63 percent of participants, demonstrating the high burden of silent arterial disease in middle age., baseline clonal hematopoiesis was associated with subsequent de novo femoral atherosclerosis over approximately six years, whereas atherosclerotic burden did not measurably accelerate mutant-clone expansion over the same period [26]. These findings support a predominant direction from clonal hematopoiesis toward atherosclerosis while not excluding reciprocal effects in other settings. CHIP remains biologically compelling and experimentally supported; its independent prognostic value in intensively treated secondary-prevention populations is less certain than community-cohort literature implies.

2.6 Endothelial progenitor cells and proteotoxic stress

Circulating cell populations historically classified as células progenitoras endotelialesBone-marrow-derived precursor cells that circulate in the bloodstream and home to sites of endothelial injury, where they participate in re-endothelialization and microvascular repair; their mobilization is enhanced by statins, aerobic exercise, and whole-food plant-based nutrition. show age-associated reductions in number or function in some assays, but findings depend on assay and surface-marker phenotype [1]. “Endothelial progenitor cell” does not denote a single defined lineage. Many populations given that label are hematopoietic or angiogenic cells rather than bona fide endothelial progenitors, and endothelial colony-forming cells are not equivalent to CD34/KDR flow-cytometric or culture-based assays. The association between reduced progenitor measures and vascular dysfunction in older adults is reasonably consistent; the inference that progenitor failure causes impaired repair is not established.

Experimental and observational evidence also suggests that aging can compromise vascular proteostasisEl mantenimiento celular de una reserva de proteínas estable y funcional a través del equilibrio coordinado de las vías de síntesis, plegamiento y degradación de proteínas, incluyendo la autofagia y el sistema ubiquitina-proteasoma; su deterioro con la edad permite que se acumulen proteínas dañadas y está vinculado a la neurodegeneración y otras enfermedades relacionadas con la edad.: declining ubiquitin-proteasome activity and impaired chaperone function may permit accumulation of misfolded and aggregated proteins in endothelial cells and VSMCs, promoting proteotoxic stress, unfolded-protein responses, and ER-stress-mediated apoptosis [1]. Los pasos individuales están mejor establecidos en tejidos no vasculares que en la pared arterial humana, por lo que esta secuencia se presenta como un modelo mecanístico en lugar de una vía humana demostrada.

Tabla 3. Mecanismos del envejecimiento vascular, mediadores y fenotipo o efecto relacionado con la aterosclerosis.

Mecanismo biológico	Mediadores moleculares primarios	Consecuencia vascular directa	Fenotipo o efecto relacionado con la aterosclerosis	Nivel de evidencia (según se cita)
Degradación de la matriz y entrecruzamiento de AGE [8,9]	Entrecruzamiento de colágenoUn proceso bioquímico en el cual las fibras de colágeno dentro de las paredes arteriales forman enlaces químicos estables entre moléculas adyacentes, lo que reduce la elasticidad del tejido y contribuye al endurecimiento arterial irreversible; es acelerado por el sedentarismo y el avance de la edad., AGE-RAGE, elastasa, MMPs	Rigidez, aumento de la VOP y de la PA sistólica, reducción de la distensibilidad	Retención de lipoproteínas y entrada de monocitos en regiones de bajo ESS (<10-12 din/cm2 es una definición de investigación comúnmente utilizada; depende del método)	Observacional humano + mecanístico
Señalización local de Ang-II [10,11]	Ang-II intramural regulada localmente; ECA, quimasa, AT1	Hipertrofia de CMLV, cambio sintético, activación de MMP-2	Asociado a la edad remodelación arterialLa remodelación es la forma en que una arteria cambia de forma a medida que se acumula placa. A menudo, la arteria se abomba hacia afuera para hacer espacio, manteniendo la abertura del medio lo suficientemente ancha para que pase la sangre.; el GIM carotídeo aumenta longitudinalmente en ~0,01 mm/año en datos poblacionales [12]	Tejido animal + humano
Senescencia celular y SASP [1,14-16]	p16INK4a, p21CIP1, SA-beta-gal, MMP-2/9, IL-6, IL-1beta	Paro replicativo, degradación de la MEC, propagación paracrina	Co-localización con regiones de lesiones calcificadas y avanzadas en tejido humano; efectos causales principalmente en modelos animales, con efectos en la cápsula dependientes del modelo y de la etapa	Histología humana [14] + animal [15,45]
Disfunción mitocondrial y control de calidad mitofágico desregulado o insuficiente [17-19,50]	Reducción del número de copias de ADNmt, TFAM, PGC-1alfa, Twinkle; desregulación de PINK1/Parkin; mtDAMPs	Especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mROS) elevadas, activación de NLRP3 y TLR9/MyD88	Señalización de retroalimentación positiva IL-6/mROS en modelos animales; reducción de la distensibilidad; núcleo necrótico [18]	Primario animal; inferido humano
CHIP [20,22-24]	TET2, DNMT3A, ASXL1, JAK2 V617F (VAF >=2%)	Sesgo mieloide dependiente del impulsor, hiperreactividad de los monocitos, exceso de IL-1beta/IL-6	~2x cardiopatía coronaria; ~4x infarto de miocardio de aparición temprana; JAK2 V617F ~12x el riesgo de cardiopatía coronaria en la estimación de la cohorte original; mayor CAC; crecimiento de la lesión en ratones	Humano epidemiologíaLa epidemiología es el estudio de los patrones de salud en grandes grupos de personas: quién se enferma, dónde y qué tenían en común. + modelo animal causal + imagenología humana longitudinal; magnitud pronóstica heterogénea en poblaciones de ensayos tratados [25,26]
Disminución de progenitores y proteotoxicidad [1]	Poblaciones de progenitores heterogéneas, atrición de telómeros, disfunción del UPS, UPR	Asociación con reparación endotelial deteriorada; proteotoxicidad intracelular	Disrupción de la barrera y apoptosis (modelo, no vía demostrada)	Observacional humano, metodológicamente heterogéneo

3. Estrategias de mitigación terapéutica

3.1 Terapéutica nutricional: la evidencia de CORDIOPREV

El estudio aleatorizado, ciego simple estudio CORDIOPREVCORDIOPREV es un ensayo controlado aleatorizado que comparó una dieta mediterránea con una dieta moderadamente baja en grasas (aproximadamente el 28–30% de las calorías provenientes de las grasas) en pacientes con enfermedad coronaria establecida; confirmó la superioridad de la dieta mediterránea sobre ese comparador, pero no probó la dieta ultra baja en grasas ( inscribió a 1.002 pacientes con enfermedad coronaria establecida y los siguió durante una mediana de 7 años, comparando un patrón dietético mediterráneo enriquecido con aceite de oliva virgen extra aceite de olivaEl aceite de oliva es la grasa principal de la dieta mediterránea, rico en grasas monoinsaturadas y, en su forma virgen extra, en compuestos vegetales llamados polifenoles. (AOVE; 35% de grasa total, 22% de ácidos grasos monoinsaturados, <50% carbohidratoLos carbohidratos son los azúcares y almidones presentes en los alimentos: pan, arroz, pasta, fruta, papas, dulces.) con una dieta baja en grasas (28% de grasa, 12% de ácidos grasos monoinsaturados, >55% de carbohidratos complejos) [27,28]. La cohorte tenía una edad media de 59,5 años (DE 8,7) y era 82,5% masculina [28], por lo que la extensión a octogenarios es una extrapolación. Es importante señalar que el brazo bajo en grasa en este estudio es sustancialmente más alto que otras dietas y es solo ligeramente inferior al componente de AOVE.

Entre los 939 participantes con imágenes carotídeas iniciales, la Dieta mediterráneaLa dieta mediterránea enfatiza los vegetales, la fruta, las legumbres, los granos enteros, los frutos secos y el aceite de oliva, con pescado y poca carne roja. disminuyó el GIM de la carótida común a los 5 años (-0,027 +/- 0,008 mm; P<0,001) y mantuvo la reducción a los 7 años (-0,031 +/- 0,008 mm; P<0,001) en relación con el valor inicial; la dieta baja en grasas no produjo cambios [27]. La altura máxima de la placa carotídea se redujo en el grupo mediterráneo en relación con el grupo bajo en grasas durante el seguimiento, mientras que el número de placas no difirió [27]. Estos son cambios estructurales a nivel de grupo. La progresión del GIM de la carótida común no es un sustituto validado para la reducción de eventos cardiovasculares; en el análisis de participantes individuales del PROG-IMT metaanálisisUn metaanálisis combina estadísticamente los resultados de muchos estudios separados en una estimación general., la progresión del GIM no predijo de forma independiente los eventos cardiovasculares [54].

El CORDIOPREVCORDIOPREV comparó una dieta mediterránea frente a una dieta baja en grasas en personas que ya padecían una enfermedad coronaria, realizándoles un seguimiento durante siete años. el criterio de valoración principal fue un compuesto preespecificado de infarto de miocardio, revascularizaciónLa revascularización es un procedimiento médico o quirúrgico —como la cirugía de bypass coronario o la intervención coronaria percutánea— que se realiza para restablecer el flujo sanguíneo a través de una arteria coronaria bloqueada o estrechada, abordando la obstrucción física en lugar del proceso aterogénico subyacente., accidente cerebrovascular isquémico, enfermedad arterial periféricaLa enfermedad arterial periférica es la acumulación de placa que estrecha las arterias de las piernas., y muerte cardiovascular [28], no la misma definición de MACE utilizada en muchos ensayos farmacológicos. Los eventos ocurrieron en 198 participantes: 87 en el brazo mediterráneo y 111 en el brazo bajo en grasas (28.1 frente a 37.7 por 1,000 años-persona; log-rank P=0.039) [28]. El ajuste multivariable cocientes de riesgos instantáneosUna razón de riesgo compara qué tan rápido ocurren los eventos en dos grupos. Una razón de 0,75 significa que los eventos ocurrieron a tres cuartas partes de la tasa en el grupo tratado. a través de las especificaciones del modelo osciló entre 0.719 (IC del 95%: 0.541-0.957) y 0.753 (IC del 95%: 0.568-0.998), lo que corresponde a un riesgo estimado aproximadamente un 25-28% menor [28]. El límite superior de confianza en el modelo menos favorable se aproxima a la unidad, y el ensayo fue unicéntrico y no cegado para los participantes.

El consumo a largo plazo de la dieta mediterránea rica en AOVE también se asoció con un declive más lento de la tasa estimada de filtración glomerularLa filtración glomerular es el proceso mediante el cual los glomérulos del riñón —pequeñas redes de capilares— filtran los productos de desecho y las moléculas pequeñas, incluido el Óxido de Trimetilamina (TMAO), del torrente sanguíneo hacia la orina; una filtración glomerular adecuada elimina el TMAO derivado del pescado en aproximadamente 24 horas, mientras que la enfermedad renal crónica reduce esta depuración y permite que el TMAO se acumule. filtración, con una diferencia mayor entre los participantes con diabetes tipo 2 o insuficiencia renal leve [29]. Este es un resultado secundario de la función renal, no un efecto clínico renoprotector demostrado. Los análisis de MEDLIFE son observacionales dentro de la cohorte aleatorizada y se analizan en la Sección 3.4.

CORDIOPREV probó un patrón dietético completo y no puede atribuir los efectos a componentes aislados del AOVE. BiomarcadorUn biomarcador es algo medible en el cuerpo que indica el estado de salud o enfermedad: un valor de laboratorio, el resultado de una exploración o una lectura de la presión arterial. subestudios demuestran la modulación de los AGE circulantes en asociación con el cambio del GIM, pero no establecen un mecanismo específico de los componentes [31]. Las afirmaciones de que componentes individuales polifenolesLos polifenoles son una amplia clase de compuestos derivados de plantas con propiedades antioxidantes; el aceite de oliva virgen extra es particularmente rico en ellos, y a menudo se citan como la razón por la cual el AOVE puede ser más protector que el aceite de oliva refinado, aunque los ensayos que miden criterios de valoración cardiovasculares duros no han confirmado un beneficio clínico significativo. suprimen la secreción de SASP requieren evidencia experimental primaria independiente y no están respaldadas por el ensayo clínicoUn ensayo clínico es un estudio en el que los investigadores administran un tratamiento a un grupo y un placebo o atención estándar a otro, y luego comparan lo que sucede. en sí mismo.

3.2 Intervenciones farmacológicas

La Directriz de marzo de 2026 de la ACC/AHA/Multisociety DislipidemiaLa dislipidemia es el término médico para un patrón poco saludable de grasas en la sangre. Puede significar colesterol LDL alto, triglicéridos altos, HDL bajo o alguna combinación. reemplazó la directriz de colesterol en sangre de 2018. Adopta la Ecuaciones PREVENTLas ecuaciones PREVENT (Predicting Risk of Cardiovascular Disease EVENTs) son un modelo de riesgo cardiovascular adoptado en las guías de la ACC/AHA de 2026 que estiman tanto el riesgo a 10 años como el riesgo de por vida a 30 años de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), reemplazando a las ecuaciones de cohortes agrupadas basadas en Framingham (Pooled Cohort Equations) más antiguas y permitiendo una estratificación del riesgo más temprana a partir de los 30 años. para guiar las decisiones de reducción de lípidos en prevención primaria, restaura los objetivos de tratamiento de c-LDL y c-no-HDL con metas más bajas para los grupos de mayor riesgo, amplía el papel de la puntuación de calcio de las arterias coronarias para el riesgo reclasificaciónEn la evaluación del riesgo cardiovascular, la recalificación se refiere al proceso mediante el cual una prueba adicional —como una exploración de calcio coronario (CAC) o la medición de ApoB— desplaza a un paciente de una categoría de riesgo a otra, lo que motiva un cambio en las decisiones de tratamiento que un calculador de riesgo estándar por sí solo no habría desencadenado., recomienda medir la lipoproteína(a)La lipoproteína(a), escrita Lp(a) y pronunciada "L-P-minúscula-a", es una partícula similar al LDL con una proteína adicional pegajosa adherida. al menos una vez, y establece que después de los 75 años la farmacoterapia para reducir el c-LDL puede considerarse junto con las intervenciones en el estilo de vida para reducir el riesgo de ASCVD [32]. Por lo tanto, la población mayor de 75 años no carece de una guía contemporánea; lo que sigue siendo limitado es la evidencia aleatorizada específica que aborde el inicio de estatinas para la prevención primaria después de los 75 años.

En el metanálisis de 28 ensayos de la Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, la terapia con estatinas produjo una reducción proporcional significativa de los eventos vasculares mayores por cada reducción de 1.0 mmol/L de c-LDL en participantes mayores de 75 años con enfermedad vascular preexistente, sin evidencia de que el beneficio proporcional se anule por la edad [7]. Unas tasas de eventos basales más altas pueden traducir los efectos relativos preservados en mayores beneficios absolutos, aunque el beneficio real depende del riesgo competitivo, adherenciaLa adherencia significa tomar realmente el medicamento tal como fue recetado, día tras día., y del horizonte del tratamiento [7,34].

La evidencia aleatorizada dedicada para la prevención primaria después de los 75 años sigue siendo limitada. STAREE (NCT02099123) aleatorizó a 9,971 australianos que viven en la comunidad con una edad >=70 años (media 74.7; 40% >=75; 52% mujeres; c-LDL basal medio 126 mg/dL) sin enfermedad cardiovascular clínica, diabetes o demencia a atorvastatinaLa atorvastatina, comercializada como Lipitor, es una de las dos estatinas más potentes y se encuentra entre los medicamentos más recetados del mundo. 40 mg o placeboUn placebo es un tratamiento ficticio —una pastilla de azúcar o una inyección de salina— que se administra para que los investigadores puedan saber qué es lo que realmente hace un medicamento real., con criterios de valoración coprincipales de supervivencia libre de discapacidad y eventos cardiovasculares mayores [35]. El reclutamiento se llevó a cabo desde julio de 2015 hasta marzo de 2023. A fecha de 13 de agosto de 2026, no se había publicado ningún informe de resultados primarios revisado por pares.

PREVENTABLE (NCT04262206) está aleatorizando a 20,000 adultos estadounidenses de >=75 años sin enfermedad cardiovascular clínicamente evidente, discapacidad o demencia a atorvastatina 40 mg o placebo en aproximadamente 100 centros. Su resultado primario es la supervivencia libre de nueva demencia o discapacidad persistente; los eventos cardiovasculares son resultados secundarios [36]. Hasta el 13 de agosto de 2026, no se habían publicado resultados primarios revisados por pares. La asimetría de los criterios de valoración es importante: el criterio de valoración primario de PREVENTABLE es un compuesto funcional geriátrico en lugar del MACE convencional. El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. sigue considerando que la evidencia es insuficiente para evaluar los beneficios y riesgos del inicio de estatinas para la prevención primaria en adultos de 76 años o más [37].

Un ensayo francés pragmático, abierto y de no inferioridad independiente de 2026 abordó la interrupción en lugar del inicio. Entre 1.160 adultos de >=75 años que habían tomado una estatina durante al menos un año para prevención primaria y no tenían antecedentes de ASCVD, a los tres años mortalidad por todas las causasLa mortalidad por todas las causas significa la muerte por cualquier causa y no solo por enfermedad cardíaca; el resultado más amplio y difícil de manipular que un estudio puede medir. fue del 7,2% tras la interrupción frente al 7,9% con la continuación, cumpliendo el criterio de no inferioridad preespecificado [55]. Este hallazgo no establece la equivalencia de eventos cardiovasculares, no responde a la pregunta sobre el inicio y debe interpretarse a la luz del diseño abierto y de una mortalidad inferior a la prevista.

Los cambios farmacocinéticos relacionados con la edad son heterogéneos. La reducción del agua corporal total y masa magraLa proporción de peso corporal atribuible al músculo, los huesos y los órganos en lugar de a la grasa; una mayor masa magra se asocia con una mejor salud metabólica y se identifica en el artículo como un impulsor genético ascendente tanto del VO₂ máximo como de la longevidad., el menor volumen hepático funcional y el deterioro de la función renal pueden alterar la distribución y la eliminación [33,38]. La eliminación renal contribuye más a varias estatinas hidrofílicas, mientras que la atorvastatina y la simvastatina dependen predominantemente del metabolismo hepático y del manejo mediado por transportadores [38]. Los adultos mayores notifican síntomas musculares asociados a estatinas con mayor frecuencia en entornos observacionales, pero esto no establece una mayor toxicidad muscular atribuible a las estatinas debido a que la multimorbilidad, las interacciones medicamentosas, los síntomas musculoesqueléticos de base y la forma de detección difieren [38]. El SAMS-CI puede respaldar una evaluación estructurada [39]. En el SansónSAMSON fue un ensayo inusual en el que los pacientes que habían dejado de tomar estatinas debido a efectos secundarios tomaron, en orden aleatorio, la estatina, un placebo idéntico y ninguna pastilla. ensayo cruzado n-de-1, la mayor parte del exceso de carga de síntomas que los participantes atribuyeron a las estatinas también se observó durante la exposición a placebo [40]. Las opciones de manejo incluyen la reducción de la dosis, dosificación en días alternosUna estrategia de prescripción en la cual se toma una estatina en días alternos en lugar de diariamente, utilizada clínicamente para reducir los síntomas musculares en pacientes intolerantes al tiempo que se preserva una porción significativa del efecto de reducción de LDL, particularmente con estatinas de vida media más prolongada., el cambio de agente y la terapia complementaria sin estatinas [38]. En JúpiterJUPITER probó una estatina en personas cuyo colesterol era normal pero cuya PCR estaba elevada, lo que sugiere una inflamación oculta., rosuvastatinaLa rosuvastatina, comercializada como Crestor, es la estatina más potente disponible y permanece principalmente en el hígado en lugar de propagarse por el cuerpo. se asoció con un aumento relativo del 28% en la diabetes incidente entre los participantes con al menos una diabetes mayor factor de riesgoUn factor de riesgo es algo que aumenta la probabilidad de desarrollar una enfermedad: partículas de colesterol alto, presión arterial alta, tabaquismo, diabetes, antecedentes familiares., sin un exceso significativo entre aquellos sin tales factores de riesgo; los eventos vasculares y las muertes evitadas superaron los casos de diabetes incidente en esa población [41].

CANTOS demostró que el canakinumab trimestral redujo los eventos cardiovasculares recurrentes en pacientes postinfarto de miocardio con hsPCR >=2 mg/L, independientemente del descenso de lípidos [42]. Un análisis secundario asoció reducciones mayores de hsPCR durante el tratamiento con una mayor reducción de eventos, pero debido a que se estratificó por la respuesta postaleatorización, no establece una estrategia de biomarcadores predictivos [60]. El canakinumab aumentó las infecciones fatales y no está aprobado para una indicación cardiovascular.

LoDoCo2 mostró que colchicinaLa colchicina es un fármaco antiinflamatorio antiguo y barato, utilizado durante siglos para la gota, que ahora se ha reorientado para enfermedades cardíacas. 0,5 mg una vez al día redujeron su criterio de valoración principal punto de terminación compuestoUn criterio de valoración compuesto agrupa varios resultados diferentes y cuenta el primero que ocurra. en la enfermedad coronaria crónica (HR 0,69, IC del 95%: 0,57-0,83) [43], con un exceso numérico de muertes no cardiovasculares que sigue sin explicarse por completo. Por el contrario, CLEAR SYNERGY (OASIS 9) no encontró ninguna reducción en la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio recurrente, el accidente cerebrovascular o la revascularización impulsada por isquemia tras un IM agudo tratado con ICP: 9,1% frente al 9,3% con placebo (HR 0,99, IC del 95%: 0,85-1,16; P=0,93) [56]. El discordanciaConsulte Discordancia de ApoB para ver la entrada completa. no respalda una narrativa de beneficio uniforme. Se han propuesto, pero no se han establecido como explicaciones, diferencias en la fase de la enfermedad, el régimen de dosificación, el tratamiento de base, las tasas de eventos y la realización de los ensayos.

La seguridad de la colchicina es especialmente relevante en la polifarmacia geriátrica. La insuficiencia renal o hepática y los inhibidores potentes concomitantes del CYP3A4 o de la glicoproteína P afectan sustancialmente a la toxicidad y la dosificación. Los fármacos con los que interactúa incluyen claritromicina, varios antifúngicos azólicos, verapamilo, diltiazem y ciclosporina; se debe consultar el etiquetado actual del producto y la guía de enfermedad coronaria crónica de 2023 [44]. La guía asigna a la colchicina en dosis bajas una recomendación de Clase 2b en la enfermedad coronaria crónica [44]. LoDoCo2 no seleccionó pacientes por hsCRP u otro biomarcador inflamatorio; por lo tanto, no debe describirse como dirigido por biomarcadores.

3.3 Estrategias geroprotectoras: estado preclínico

Todos los enfoques de esta sección son preclínicos o de fase temprana con respecto a los criterios de valoración ateroscleróticos. Ninguno está indicado clínicamente para la aterosclerosis.

El dasatinib más quercetina y el inhibidor de la familia BCL-2 navitoclax pueden inducir preferentemente la apoptosis en ciertas poblaciones de células senescentes. El término «senolítico» no es un mecanismo con un efecto de clase predecible: estos agentes difieren sustancialmente en su diana molecular y en las poblaciones de células senescentes que eliminan. En ratones envejecidos y ateroscleróticos, el tratamiento senolítico crónico puede aliviar la disfunción vasomotora y reducir la calcificación aórtica y la rigidez intrínseca de la pared [45]. Sin embargo, los efectos sobre la estabilidad de la placa dependen del estadio y del modelo. En lesiones avanzadas, el navitoclax ha reducido las células de la capa fibrosa derivadas del músculo liso, ha disminuido el grosor de la capa y ha aumentado la mortalidad, lo que contradice informes anteriores sobre el engrosamiento de la capa [57-59]. La experiencia en humanos se limita a estudios pequeños, abiertos y de fase temprana en fibrosis pulmonar idiopática [46] y diabéticos enfermedad renalLa enfermedad renal significa que los riñones han perdido parte de su capacidad para filtrar los desechos de la sangre. [47], con criterios de valoración de función física o carga de células senescentes. Ningún ensayo en humanos ha probado un senolítico frente a un criterio de valoración clínico aterosclerótico.

La espermidina oral mejoró la velocidad de la onda de pulso aórtica y la dilatación endotelial mediada por óxido nítrico, y redujo los AGE aórticos, el colágeno I, la nitrotirosina y el superóxido en ratones envejecidos [48]. En ratones hiperlipidémicos envejecidos, la espermidina atenuó la disfunción mitocondrial y la aterogénesis [19]. En ratones ApoE-/-, la espermidina redujo la formación del núcleo necrótico y la acumulación de lípidos sin cambiar el tamaño de la placa ni la composición celular, y el efecto requirió músculo liso intacto autofagiaLa autofagia es un proceso de limpieza celular mediante el cual las células descomponen y reciclan proteínas y orgánulos dañados; en los macrófagos arteriales, ayuda a eliminar los restos lipídicos y previene la acumulación de placa. El hallazgo del artículo de 2024 en Nature Metabolism sugiere que las dosis altas de proteínas en una sola comida pueden suprimir la autofagia en estas células inmunitarias, lo que podría empeorar la aterosclerosis en un modelo animal... [49].

La metformina se ha propuesto como agente geroprotector, y el concepto Targeting Aging with Metformin (TAME) sigue siendo un marco para probar si la intervención en la biología del envejecimiento puede retrasar la multimorbilidad [51]. TAME sigue siendo una propuesta de diseño más que un estudio completado, y no se habían publicado datos de eficacia de TAME hasta el 13 de agosto de 2026. Ninguna evidencia clínica demuestra que la metformina mejore los resultados ateroscleróticos a través de un mecanismo geroprotector distinto. Los inhibidores de mTOR atenúan las ROS mitocondriales y modulan el SASP en sistemas modelo, pero la evidencia específica vascular es más escasa y los rapálogos conllevan efectos inmunosupresores y dislipidémicos que no son triviales en adultos mayores.

3.4 Mitigación hemodinámica y del estilo de vida

El estrés psicosocial se asocia con resultados cardiovasculares adversos a través de la interacción de vías conductuales, autonómicas, neuroendocrinas, inflamatorias y hemodinámicas [62]. La contribución de los mecanismos individuales de envejecimiento vascular en humanos sigue siendo incierta.

El control de la presión arterial cuenta con respaldo aleatorizado directo en adultos mayores. En el HYVET, antihipertensivoUn antihipertensivo es cualquier fármaco utilizado para reducir la presión arterial alta. El artículo distingue a los antihipertensivos —que se generalizaron a partir de la década de 1970— de las estatinas, y señala que los medicamentos para la presión arterial contribuyeron a la disminución de la mortalidad coronaria mucho antes de que se dispusiera de la terapia con estatinas. el tratamiento en pacientes de 80 años o más redujo los accidentes cerebrovasculares, la insuficiencia cardíaca y la mortalidad por todas las causas [52]. En el SPRINTEl estudio SPRINT evaluó si reducir la presión arterial sistólica por debajo de 120 era mejor que el objetivo habitual de menos de 140. el subgrupo de edad >=75 años, el objetivo sistólico intensivo redujo los eventos cardiovasculares mayores y la mortalidad por todas las causas, con hallazgos ampliamente consistentes en todos los estratos de fragilidad [53]. El tratamiento intensivo requiere monitorización de hipotensión, síncope, anomalías electrolíticas y lesión renal aguda; el SPRINT no demostró un exceso de caídas con lesiones [53]. La inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona reduce además la señalización de Ang-II y puede afectar favorablemente el remodelado vascular y la hemodinámica central [8,10], pero el HYVET y el SPRINT no establecen que estos mecanismos de envejecimiento vascular medien el beneficio clínico.

En un análisis prospectivo de cinco años de 851 participantes de CORDIOPREV, la alta adherencia a MEDLIFE (>13 puntos) se asoció con menores probabilidades ajustadas de desarrollar síndrome metabólicoEl síndrome metabólico es un conjunto de cinco problemas que tienden a presentarse juntos: cintura grande, triglicéridos altos, HDL bajo, presión arterial alta y azúcar en sangre alta. Tener tres o más cuenta. (OR 0,37, IC del 95% 0,19-0,75) y mayores probabilidades de revertir el síndrome metabólico preexistente (OR 2,08, IC del 95% 1,11-3,91) frente al grupo de baja adherencia (<12 puntos) [30]. Estas son asociaciones observacionales dentro de una cohorte aleatorizada: los participantes no fueron aleatorizados al índice de estilo de vida, el cumplimiento fue autoinformado y confusión residualEl sesgo que persiste en un estudio observacional incluso después del ajuste estadístico, debido a que algunos factores de riesgo compartidos —como la pobreza, el tabaquismo o la diabetes— no pueden medirse o eliminarse por completo; con un riesgo relativo modesto como 1.20, la confusión residual por sí sola podría explicar plausiblemente toda la asociación observada. es probable. La actividad aeróbica regular se asocia con una mejor preservación de la función endotelialLa capacidad del revestimiento interno de los vasos sanguíneos para regular el tono vascular, la inflamación y la coagulación; las células endoteliales sanas liberan óxido nítrico para mantener las arterias relajadas y resistentes a la formación de placa. en adultos mayores [1]. Los mecanismos propuestos —incluyendo la señalización de eNOS relacionada con el cizallamiento, niveles más bajos de citocinas inflamatorias circulantes y una mejoría en el control de calidad mitocondrial— están respaldados principalmente por estudios fisiológicos y en animales en lugar de datos de resultados vasculares aleatorizados.

Tabla 4. Estrategias de mitigación por dominio, mecanismo, resultado y nivel de evidencia. Las etiquetas de nivel de evidencia describen las fuentes citadas en cada fila.

Dominio	Intervención	Mecanismo objetivo	Resultado principal	Nivel de evidencia (según se cita)
Nutricional [27-29,31]	Patrón de dieta mediterránea rico en AOVE	Efectos antiinflamatorios y endoteliales del patrón completo; modulación de AGE	HR ajustado de CORDIOPREV 0.719-0.753 (~25-28% menos de riesgo estimado) para el compuesto cardiovascular preespecificado; IMT-CC -0.031 mm a los 7 años (resultado estructural a nivel de grupo, no un sustituto de evento validado); disminución más lenta de la TFGe como resultado secundario	ECA (edad media 59.5 años; extrapolación a adultos mayores)
Gestión de lípidos [7,32,35-38,55]	Moderada/estatina de alta intensidadUna estatina de alta intensidad es una dosis que se espera reduzca el C-LDL en un 50 por ciento o más; en la práctica, dosis más altas de atorvastatina o rosuvastatina. y otra terapia de reducción de LDL según sea apropiado	Reductasa de la HMG-CoALa HMG-CoA reductasa es la enzima limitante de la velocidad en la vía biosintética del colesterol (del mevalonato) en el hígado; las estatinas actúan bloqueándola competitivamente, lo que reduce la producción de colesterol del propio hígado y lo estimula a extraer más LDL del torrente sanguíneo. inhibición, reducción de apoB, estabilización de la placaLa estabilización de la placa consiste en hacer que una placa existente sea menos propensa a romperse: engrosando su capa fibrosa, reduciendo su núcleo graso y calmando la inflamación en su interior.	Beneficio de prevención secundaria establecido en adultos mayores; la guía de 2026 permite considerar la farmacoterapia reductora de LDL-C después de los 75; ensayos de inicio dedicados pendientes; el ensayo de interrupción no estableció equivalencia cardiovascular ni respondió al inicio	ECA/meta-análisis + guía actual
Antiinflamatorio [42-44,56]	Colchicina 0.5 mg al día; canakinumab (no aprobado para uso CV)	Señalización inflamatoria dependiente de microtúbulos; vías relacionadas con IL-1beta/NLRP3	LoDoCo2: HR 0.69 en enfermedad coronaria crónica; CLEAR SYNERGY: 9.1% vs 9.3% después de un IM; ningún ensayo de colchicina fue seleccionado por biomarcadores	ECA (discordante) + guía (Clase 2b)
Geroprotector [15,19,45-51,57-59]	Senolíticos, espermidina, metformina, rapálogos	Eliminación de células senescentes, modulación de autofagia/mitofagia, inhibición de mTOR	Los efectos preclínicos incluyen la reducción del núcleo necrótico, la calcificación o la disfunción vasomotora; los efectos sobre la capa dependen del estadio y del modelo y son conflictivos; sin beneficio demostrado en los resultados de aterosclerosis humana	Preclínico; fase temprana en humanos para otras indicaciones
Hemodinámico [8,10,52,53]	Terapia antihipertensiva; inhibición de la ECA/ARA II	Reducción de la PA; bloqueo de la señalización intramural de Ang-II	Subgrupo HYVET y SPRINT >=75: reducción de eventos clínicos y mortalidad	ECA + mecanicista
Estilo de vida [1,30]	cumplimiento de MEDLIFE, ejercicio aeróbicoEl ejercicio aeróbico es una actividad constante que hace que respires con más fuerza durante un rato, como caminar rápido, andar en bicicleta, nadar o trotar.	Señalización endotelial favorable relacionada con el cizallamiento, regulación al alza de eNOS, reducción de inflammagingUn estado inflamatorio crónico, de bajo grado y estéril que se desarrolla con el avance de la edad a medida que el sistema inmunitario pierde su capacidad de resolver por completo las respuestas inflamatorias agudas; en las arterias promueve la disfunción endotelial, la retención de lípidos y la progresión de la placa.	Asociaciones observacionales de MEDLIFE: síndrome metabólico incidente OR 0.37; reversiónREVERSAL comparó la terapia con estatinas moderada e intensiva, utilizando ecografía intravascular para medir qué le sucedió a la placa coronaria. OR 2.08	Observacional dentro de una cohorte aleatorizada

4. Limitaciones

Primero, esta es una revisión narrativa. Las fuentes se seleccionaron por representatividad en lugar de por un protocolo de búsqueda y cribado preespecificado, y no se puede excluir el sesgo de selección hacia literatura mecanicista muy citada.

Segundo, la arquitectura mecanicista del envejecimiento vascular se basa sustancialmente en trabajos con roedores y primates no humanos. Para varias vías, la evidencia en humanos sigue siendo predominantemente datos transversales de tejidos, biomarcadores o asociativos en lugar de una intervención longitudinal directa.

Tercero, la evidencia dietética aleatorizada que sustenta la Sección 3.1 proviene de un ensayo monocéntrico con una cohorte predominantemente masculina de mediana edad, y su generalización a poblaciones geriátricas es inferencial.

En cuarto lugar, la bibliografía sobre la CHIP permanece en constante cambio. Los datos causales en animales son sólidos, las asociaciones de cohortes de base comunitaria y poblacional son robustas, y los datos de poblaciones de ensayos tratados son comparativamente nulos. La heterogeneidad de los criterios de valoración, la composición de los clones, el tratamiento de base, potencia estadísticaLa potencia estadística es la capacidad de un estudio para detectar un efecto real si este existe. Depende principalmente de cuántos eventos ocurren., y la selección en ensayos aleatorizados difieren en todos estos conjuntos de datos; atribuir la discordancia a una única explicación sería prematuro.

En quinto lugar, el GIM carotídeo se utiliza como lectura estructural, pero no se ha demostrado que la progresión del GIM prediga eventos de forma independiente en un metanálisis de participantes individuales [54]; la regresión estructural no debe equipararse con la reducción de eventos.

5. Conclusiones

La incidencia de eventos ateroscleróticos clínicos aumenta drásticamente con el avance de la edad [4]. Los mecanismos vasculares relacionados con la edad pueden contribuir a una enfermedad clínica más temprana y a una carga aterosclerótica mayor de la que se predeciría únicamente a partir de los factores de riesgo convencionales medidos — dos de los fenotipos operativos definidos en la Sección 1.0. Sigue sin demostrarse si la propia tasa longitudinal de acumulación de placa humana se acelera con la edad cronológica. El aumento de la incidencia de eventos entre los adultos mayores se entiende mejor como procesos vasculares asociados a la edad superpuestos a la exposición acumulada a apoB, en lugar de la sustitución de la aterogénesis mediada por lipoproteínas [2,6].

En la pared de los vasos que envejecen, la degradación de la matriz, el entrecruzamiento de AGE, la alteración de la señalización intramural de la angiotensina II, la disfunción mitocondrial, el control de calidad mitocondrial deteriorado y la senescencia celular constituyen vías candidatas o respaldadas experimentalmente capaces de promover la aterogénesis o contribuir a características asociadas con la vulnerabilidad de la placa [16]. La fuerza de la evidencia no es uniforme: los datos de tejido humano e histológicos respaldan las vías de la matriz, la angiotensina II y la senescencia, mientras que la evidencia mitocondrial y de mitofagia es principalmente murina y carece de una contraparte vascular humana longitudinal equivalente.

La mutación somática relacionada con la edad en las células madre hematopoyéticas, que se manifiesta como CHIP, puede promover la señalización inflamatoria dependiente de conductores y es causalmente suficiente para acelerar la aterogénesis en modelos experimentales. Las imágenes humanas respaldan una dirección predominante desde la hematopoyesis clonal hacia la aterosclerosis, sin excluir una contribución recíproca, mientras que el peso pronóstico independiente de la CHIP en poblaciones humanas tratadas intensamente sigue siendo objeto de controversia [22-26].

La mitigación es multimodal. CORDIOPREV respalda un patrón de dieta mediterránea en la prevención secundaria, pero no fue un ensayo geriátrico [27,28]. El tratamiento con estatinas ha establecido beneficios en la prevención secundaria en adultos mayores, y la guía multisociedad de 2026 establece que la farmacoterapia para reducir el c-LDL puede considerarse después de los 75 años junto con la intervención en el estilo de vida; STAREE y PREVENTABLE están destinados a informar sobre la incertidumbre restante en la prevención primaria [32,35,36]. La colchicina a dosis bajas redujo los eventos en LoDoCo2 en la enfermedad coronaria crónica, pero fue neutral en CLEAR SYNERGY tras un infarto de miocardio [43,56]. La reducción de la presión arterial cuenta con apoyo aleatorizado directo en adultos de 75 años o más [52,53]. Las estrategias senoterapéuticas y dirigidas a la mitofagia siguen siendo de investigación, sin un beneficio demostrado en los resultados ateroscleróticos clínicos en humanos [15,19,45-51,57-59].

Por lo tanto, el manejo actual sigue centrado en reducir la exposición a lipoproteínas que contienen apoB, el control de la presión arterial, evitar y dejar de fumar, el manejo de la diabetes y del riesgo metabólico relacionado cuando sea aplicable, la calidad de la dieta y la actividad física. Se puede considerar la colchicina en dosis bajas en pacientes seleccionados adecuadamente con enfermedad coronaria crónica, de acuerdo con las guías contemporáneas y las contraindicaciones específicas de cada paciente.

Declaraciones

Financiamiento. Este trabajo no recibió ninguna subvención específica de ninguna agencia de financiación de los sectores público, comercial o sin fines de lucro.

Conflictos de interés. El autor declara que no tiene intereses contrapuestos.

Disponibilidad de datos. No aplicable. Este artículo es una revisión narrativa y no presenta datos originales a nivel de participante.

Aprobación ética. No aplicable. Esta revisión narrativa no implicó la inscripción original de participantes humanos o animales ni la generación de datos identificables a nivel de participante.

Uso de IA generativa. El autor utilizó un modelo de lenguaje extenso para ayudar en la redacción, edición y formato de las referencias. El autor revisó y verificó todo el contenido, es responsable de todas las afirmaciones científicas y citas, y asume la responsabilidad total de la integridad y exactitud del trabajo presentado.

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