Aterosclerosi associata all'età: meccanismi dell'invecchiamento vascolare, senescenza cellulare e mitigazione multimodale

Recensione narrativaUna rassegna narrativa è un tipo di articolo scientifico che sintetizza la ricerca esistente su un argomento attraverso la selezione e l'interpretazione di esperti anziché tramite una ricerca pre-registrata ed esaustiva con punteggi formali di distorsione; a differenza di una revisione sistematica o di una metanalisi, le sue conclusioni possono riflettere il giudizio editoriale degli autori nello scegliere quali studi enfatizzare.

Astratto

Aterosclerotico malattia cardiovascolareLe malattie cardiovascolari sono il termine generico per indicare i problemi al cuore e ai vasi sanguigni, tra cui infarti, ictus e ostruzione delle arterie delle gambe. aumenta drasticamente con l'avanzare dell'età, ma l'età cronologica non è una singola esposizione causale. Questa rassegna narrativa esamina come il livello cumulativo apolipoproteinaUn'apolipoproteina è una proteina legata a una particella di trasporto dei grassi nel sangue. I grassi e l'acqua non si mescolano, quindi queste proteiche agiscono come un involucro che consente ai grassi di viaggiare in sicurezza attraverso il flusso sanguigno. contenente B lipoproteinaUna lipoproteina è una piccola struttura che trasporta grassi e colesterolo attraverso il flusso sanguigno. Poiché i grassi non si dissolvono in acqua, hanno bisogno di un rivestimento proteico per viaggiare. l'esposizione interagisce con il rimodellamento vascolare associato all'età, senescenza cellulareLa senescenza cellulare è uno stato in cui le cellule danneggiate smettono permanentemente di dividersi ma rimangono metabolicamente attive, secernendo segnali infiammatori che possono promuovere il danno tissutale locale; nelle arterie che invecchiano, le cellule senescenti si ammassano nei siti delle placche e contribuiscono all'infiammazione vascolare cronica di basso grado., disfunzione mitocondriale, controllo di qualità mitocondriale compromesso ed ematopoiesi clonale. Le prove sono suddivise esplicitamente in livelli randomizzati umani, osservazionali/istologici/genetici umani e preclinici. I dati umani supportano il rimodellamento della matrice extracellulare associato all'età, l'irrigidimento arterioso, i fenotipi legati alla senescenza e l'ematopoiesi clonale come fattori contributivi al rischio vascolare, mentre diversi meccanismi mitocondriali e senoterapici rimangono prevalentemente preclinici. La mitigazione clinica rimane multimodale: le prove randomizzate supportano ipolipemizzanteLa riduzione dei lipidi significa diminuire le particelle dannose trasportate dall'ApoB nel sangue, attraverso l'alimentazione, i farmaci o entrambi. in prevenzione secondariaLa prevenzione secondaria consiste nel curare una persona che ha già avuto un infarto, un ictus o l'inserimento di uno stent, per impedirne il successivo., il controllo della pressione sanguigna negli anziani e alcune strategie dietetiche e antinfiammatorie selezionate in popolazioni definite, mentre prove specifiche per statinaUna statina rallenta l'enzima che il fegato usa per produrre il colesterolo. Il fegato risponde prelevando più colesterolo dal sangue, ed è qui che risiede il beneficio reale. iniziazione in prevenzione primariaLa prevenzione primaria consiste nel trattare una persona che non ha mai avuto un infarto o un ictus, per evitare che si verifichi il primo. oltre i 75 anni rimane limitata. SenoliticiI senolitici sono una classe di farmaci o composti progettati per uccidere selettivamente le cellule senescenti; sono attualmente studiati come potenziali terapie anti-invecchiamento, ma non sono stati testati in studi sull'uomo per quanto riguarda gli esiti cardiovascolari, e gli studi sugli animali suggeriscono che potrebbero peggiorare la stabilità della placca nella malattia avanzata., mitofagiaLa mitofagia è il processo cellulare mediante il quale i mitocondri danneggiati o disfunzionali vengono identificati selettivamente e degradati, fungendo da meccanismo di controllo della qualità; è stato ipotizzato che una mitofagia compromessa contribuisca all'invecchiamento vascolare, sebbene le prove nell'uomo rimangano in gran parte precliniche. gli potenziatori e altre strategie geroprotettive non hanno dimostrato benefici clinici sugli esiti aterosclerotici nell'uomo. Invecchiamento vascolareIl progressivo deterioramento strutturale e funzionale delle arterie nel tempo, caratterizzato da perdita di elasticità, aumentata rigidità e accumulo di danni microscopici che rendono le pareti arteriose più suscettibili al deposito di lipidi e all'infiammazione cronica. aggiunge meccanismi a, anziché sostituire, quelli mediati dalle lipoproteine cumulative aterogenesiL'aterogenesi è il processo graduale di formazione di una placca., e la forza delle prove varia notevolmente tra i percorsi proposti.

Parole chiave aterosclerosiL'aterosclerosi è la malattia responsabile della maggior parte degli attacchi cardiaci e di molti ictus. Le particelle di colesterolo rimangono intrappolate nella parete di un'arteria, il corpo invia cellule immunitarie per ripulire e, nel corso degli anni, questo accumulo si indurisce trasformandosi in placca.; invecchiamento vascolare; senescenza cellulare; ematopoiesi clonale; disfunzione mitocondriale; adulti anziani; prevenzione cardiovascolare.

Approccio alla revisione e valutazione delle prove

Questa è una narrazione piuttosto che una revisione sistematicaUna revisione sistematica cerca ogni studio su un determinato quesito utilizzando un metodo predefinito, per poi valutarli secondo criteri coerenti.. Le fonti sono state selezionate in modo da rappresentare la principale letteratura meccanicistica e clinica relativa all'aterosclerosi associata all'età, e le affermazioni quantitative sono state verificate rispetto alle pubblicazioni primarie quando disponibili, anziché essere accettate da citazioni secondarie o di rassegna.

Le affermazioni sono tratte da tre livelli, mantenuti separati in tutto il testo: (i) prove da studi randomizzati sull'uomo; (ii) prove osservazionali, istologiche ed epidemiologico-genetiche sull'uomo; e (iii) prove meccanicistiche e precliniche in modelli cellulari e animali. I risultati del livello (iii) sono etichettati come preclinici ovunque compaiano e non sono clinicamente attuabili. Le associazioni osservazionali sull'uomo non sono interpretate come stabilizzanti una mediazione causale se non supportate da prove d'intervento, genetiche o sperimentali convergenti. Le etichette dei livelli di prova all'interno delle tabelle si riferiscono alle fonti citate in quella riga, non al campo in generale.

Questa rassegna narrativa non ha comportato alcun arruolamento originale di partecipanti umani o animali né alcuna generazione di dati identificabili a livello di singolo partecipante.

1. Cinetica epidemiologica e carico di malattia in età avanzata

L'aterosclerosi è una malattia infiammatoria progressiva della parete arteriosa che insorge precocemente nella vita, e l'incidenza di eventi aterosclerotici clinicamente manifesti aumenta notevolmente con l'avanzare dell'età2]. I cambiamenti legati all'età nella parete vascolare — tra cui il rimodellamento della matrice, la senescenza, la disfunzione mitocondriale e un alterato controllo della qualità mitocondriale, e l'ematopoiesi clonale — sono stati implicati nell'aterogenesi e, in modelli sperimentali e studi osservazionali sull'uomo, in caratteristiche associate a placcaLa placca è l'accumulo di colesterolo, cellule immunitarie, tessuto cicatriziale e calcio all'interno della parete di un'arteria. vulnerabilità. Ciò non dimostra che il tasso longitudinale di accumulo della placca umana aumenti di per sé in modo non lineare con l'età cronologica; tale assunto non è stato dimostrato e le soglie clinicamente significative per la progressione della placca coronarica rimangono incerte.

L'età è uno dei fattori che contribuiscono maggiormente al rischio assoluto previsto di ASCVD nei modelli di rischio contemporanei32]. Si tratta di una dichiarazione sul peso all'interno dei modelli di rischio, non di una dimostrazione che l'età superi l'esposizione lipidica cumulativa come fattore causale; i due elementi non sono commensurabili, poiché l'età integra in parte il tempo di esposizione. Strie lipidicheUna stria lipidica è la prima fase visibile dell'aterosclerosi: una chiazza gialla piatta di cellule immunitarie cariche di colesterolo appena sotto il rivestimento dell'arteria. e diffuso ispessimento intimaleL'ispessimento intimale è un precoce aumento adattativo o patologico dello spessore dello strato più interno di un'arteria (l'intima), che può riflettere sia normali cambiamenti evolutivi sia l'accumulo di cellule muscolari lisce, lipidi e cellule infiammatorie che precede la formazione di placche conclamate. È misurabile in modo non invasivo mediante ecografia dello spessore intima-media carotideo. si sviluppano nell'adolescenza e nella prima età adulta, mentre clinicamente ostruttivi, instabili e calcificati lesioniIn cardiologia, una lesione si riferisce a un'area distinta di placca aterosclerotica che restringe un'arteria coronaria, tipicamente descritta dalla percentuale di ostruzione luminale che provoca. L'articolo descrive quattro lesioni residue troppo piccole nel diametro del vaso per accogliere uno stent dopo che quella più critica è stata trattata. diventare sempre più diffusi oltre la sesta decade2].

Il contributo di ulteriori meccanismi associati all'età può diventare sempre più rilevante nel corso della vita2]. Negli adulti giovani e di mezza età, l'aterogenesi richiede esposizione cumulativaL'esposizione cumulativa è la quantità totale di particelle di colesterolo dannoso in cui le vostre arterie sono state immerse nel corso di tutta la vostra vita: quanto sono alte, moltiplicato per quanto tempo. alle lipoproteine contenenti apolipoproteina B [6] ed è guidata in modo importante da tale esposizione insieme a fumoIl fumo danneggia il rivestimento dei vasi sanguigni, aumenta la pressione sanguigna, fa coagulare il sangue più facilmente e accelera la crescita della placca., pressione sanguignaLa pressione sanguigna è la forza del sangue che preme contro le pareti delle arterie. È scritta come due numeri, come 120/80. Il numero superiore è la pressione quando il cuore si contrae, quello inferiore quando si rilassa., diabeteIl diabete è una condizione in cui la glicemia rimane troppo alta, o perché il corpo produce troppa poca insulina o perché smette di rispondere all'insulina che produce., e altri fattori causali, su uno sfondo di riparazione vascolare relativamente intatta [2]. Il contributo relativo di queste esposizioni non può essere classificato dai dati qui assemblati. Negli adulti più anziani, il processo guidato dai lipidi continua e si sovrappone alla senescenza vascolare cellulo-autonoma, alla mutazione somatica ematopoietica, al controllo della qualità autofagica compromesso e alla degradazione della matrice extracellulare [2La distinzione riguarda un meccanismo aggiunto, non un meccanismo sostituito.

Le fasce d'età utilizzate in questa revisione — 20-39, 40-59, 60-79 e 80 anni e oltre — costituiscono un quadro organizzativo illustrativo piuttosto che soglie biologiche derivate empiricamente. Nessun punto di flessione nei meccanismi discussi è stato associato a una specifica età cronologica negli umani; le fasce sono un espediente per l'esposizione e corrispondono in linea di massima agli strati di sorveglianza comunemente riportati.

1.0 Cosa indica “accelerazione” in questa rassegna

Poiché il termine è usato in modo incoerente, l'aterosclerosi accelerata è definita operativamente qui come carico aterosclerotico, disfunzione vascolare, una firma di invecchiamento biologico o ASCVD clinica che si verifica prima, in misura maggiore o progredisce più rapidamente del previsto per l'età cronologica e l'esposizione ai fattori di rischio convenzionali misurati.

Questi sono fenotipi operativi alternativi di invecchiamento vascolare e aterosclerotico accelerato piuttosto che manifestazioni di un singolo costrutto convalidato. Non sono intercambiabili, vengono misurati con strumenti diversi e una persona può soddisfarne uno e non un altro. Il deterioramento funzionale vascolare e le firme dell'invecchiamento biologico non sono misure del carico aterosclerotico; sono raggruppati qui solo perché nella letteratura viene applicata loro la stessa terminologia. In tutta questa rassegna, l'invecchiamento vascolare indica il cambiamento strutturale e funzionale associato all'età nel arteriaUn'arteria è un vaso sanguigno che trasporta il sangue dal cuore al resto del corpo. parete indipendentemente dalla placca; l'invecchiamento aterosclerotico indica il sottoinsieme di tale cambiamento relativo alla formazione o alla composizione della placca; e l'aterosclerosi accelerata è riservata ai fenotipi operativi sopra definiti.

Tabella 1. Fenotipi operativi alternativi raggruppati sotto l“”aterosclerosi accelerata".” Questi sono costrutti distinti con basi di misurazione distinte; la tabella non è un sistema di stadiazione e nessun valore soglia è clinicamente validato per il processo decisionale individuale.

Fenotipo	Base di misurazione tipica	Cosa stabilisce un risultato anomalo	Principale limitazione
Eccessivo carico anatomico per l'età	Punteggio di calcio delle arterie coronarieUn punteggio di calcio dell'arteria coronaria, o punteggio CAC, deriva da una rapida TAC che misura quanta placca indurita è presente nelle arterie del cuore. Nessun mezzo di circa dieci minuti., area o numero di placche carotidee, CCTA volume della placcaIl volume della placca è la quantità fisica totale di placca in un tratto di arteria, misurata in millimetri cubi.	Il carico supera una distribuzione rapportata all'età e al sesso; alcuni set di riferimento sono ulteriormente stratificati per razza o etnia	La posizione percentile non è un tasso di progressione; le distribuzioni di riferimento sono specifiche per coorte
Progressione strutturale accelerata	IMT carotideo seriale, CAC seriale, volume di placca CCTA seriale, principalmente in contesti di ricerca	Il cambiamento nel tempo supera quello osservato in una popolazione di riferimento appropriata o in una soglia di ricerca prespecificata	Richiede due misurazioni standardizzate; il cambiamento può avvicinarsi o scendere al di sotto della risoluzione di un singolo esame
Danno funzionale vascolare	Velocità dell'onda di polsoLa velocità dell'onda di polso misura la rapidità con cui l'onda di pressione di ciascun battito cardiaco si propaga lungo le arterie. Arterie più rigide la fanno viaggiare più velocemente., dilatazione flusso-mediata, aumento della pressione centrale	Irridimidimento arterioso o disfunzione endotelialeLa disfunzione endoteliale si verifica quando quel sottile rivestimento smette di fare bene il suo lavoro. I vasi non si dilatano adeguatamente e la barriera diventa più permeabile. superando un riferimento di età	Le misure funzionali correlano imperfettamente con carico di placcaIl carico di placca è la quantità totale di placca nelle arterie, ovunque, e non solo nel punto peggiore.
Firma dell'invecchiamento biologico	Estimatori di età epigenetica e proteomica, lunghezza dei telomeri, marcatori di senescenza	Un estimatore dell'invecchiamento biologico indica un cambiamento molecolare associato all'età maggiore del previsto per l'età cronologica	Misure di ricerca; nessuna soglia di trattamento convalidata
ASCVD clinico precoce	Evento che si verifica a un'età insolitamente giovane secondo la definizione dello studio o della linea guida utilizzata	Malattia clinica precedente rispetto alle aspettative della popolazione	Un evento è un punto finale discreto, non una frequenza

1.1 Prevalenza e incidenza — con attenzione alla definizione di caso

I dati sulla prevalenza delle “malattie cardiovascolari” negli anziani vengono regolarmente citati senza la riserva definitoria che li determina. Nella sorveglianza dell'American Heart Association, la categoria composita delle malattie cardiovascolari include ipertensioneL'ipertensione è il termine medico per la pressione alta.. Utilizzando i dati NHANES 2015-2018 riportati nella sorveglianza dell’AHA, la prevalenza delle malattie cardiovascolari nella fascia di età compresa tra i 60 e i 79 anni è pari a 77,5% negli uomini e a 75,4% nelle donne, salendo rispettivamente a 89,4% e 90,8% a partire dagli 80 anni [3]. Ristringendo la definizione di caso a malattia coronaricaLa cardiopatia coronarica è il restringimento o l'occlusione delle arterie che forniscono sangue al muscolo cardiaco, causato dall'accumulo di placca aterosclerotica; è la principale causa di infarto e morte cardiaca in tutto il mondo. gli stessi dati forniscono cifre notevolmente inferiori: 22,01 TP9T per gli uomini e 13,41 TP9T per le donne nella fascia di età compresa tra i 60 e i 79 anni, e 33,91 TP9T e 21,61 TP9T per chi ha 80 anni o più [3]. Poiché questa rassegna riguarda l'aterosclerosi piuttosto che la pressione arteriosa, i dati relativi alla cardiopatia coronarica sono più direttamente pertinenti; le stime ampiamente diffuse, comprese tra 86 e 90%, vanno intese come comprensive dell'ipertensione.

Il ciclo NHANES 2015-2018 viene utilizzato perché fornisce il confronto stratificato per sesso ed età richiesto qui. Una sorveglianza più recente è disponibile nell'Aggiornamento Statistico del 2026 [4]. Anche i tassi specifici per età dei primi eventi cardiovascolari aumentano notevolmente nei decenni successivi della vita [4]. I tassi assoluti sono specifici per sesso, periodo di calendario, modalità di accertamento e definizione del caso, pertanto qui non viene citato alcun singolo insieme di stime puntuali.

1.2 Il “paradosso lipidico” nei grandi anziani

Una sfumatura epidemiologica negli ottantenni e nei novantenni è l'attenuazione, e talvolta l'inversione, delle associazioni dei fattori di rischio tradizionali — il cosiddetto paradosso lipidicoIl paradosso dei lipidi si riferisce all'osservazione nelle persone di ottanta e novanta anni secondo cui la consueta associazione positiva tra colesterolo LDL e cardiopatia si indebolisce o addirittura siverte, un'anomalia apparente spiegata dalla causalità inversa della malattia che abbassa il colesterolo, dalla selezione dei sopravvissuti e da cause di morte concorrenti anziché da qualsiasi cambiamento nella biologia sottostante delle LDL., descritto nella sua forma primitiva tre decenni fa [5] e ancora dibattuto [34Tre spiegazioni predominano e non si escludono a vicenda: causalità inversaLa causalità inversa si verifica quando la direzione è opposta: è la malattia che ha causato l'esposizione anziché l'esposizione a causare la malattia. e confondenteLa confondimento si verifica quando un terzo fattore nascosto fa apparire collegate due cose non correlate. per malattia, a causa di fragilità, neoplasia occulta, infezione cronica, insufficienza cardiacaL'insufficienza cardiaca significa che il cuore non riesce a pompare abbastanza bene da soddisfare le esigenze del corpo. Il nome è fuorviante: non significa che il cuore si sia fermato., e il deperimento proteico-energetico può ridurre colesteroloIl colesterolo è una sostanza cerosa di cui il corpo ha bisogno. Entra nelle pareti cellulari, negli ormoni, nella vitamina D e nella bile che digerisce il cibo. Moriresti senza di esso. [5]; selezione di sopravvivenza, poiché i soggetti più suscettibili all'aterogenesi guidata dalle LDL potrebbero aver subito in modo sproporzionato eventi o essere deceduti prima della nona decade; e rischio competitivo, poiché un crescente pericolo di morte non aterosclerotica modifica le relazioni osservate specifiche per causa e di incidenza cumulativa.

L'attenuazione di un'associazione osservazionale nei molto anziani non costituisce prova contraria LDLL'LDL, o lipoproteina a bassa densità, è la principale particella che trasporta il colesterolo nel sangue ed è la principale a bloccarsi nelle pareti delle arterie. casualità. Le prove genetiche supportano la causalità delle LDL nel corso della vita, e le prove randomizzate sulle statine dimostrano una riduzione degli eventi vascolari maggiori negli adulti più anziani, in particolare quelli con malattia vascolare stabilizzata [6,7]. Il carico assoluto di ASCVD rimane più elevato negli adulti più anziani [3,4], riflettendo il rimodellamento vascolare associato all'età sovrapposto a decenni di esposizione alle lipoproteine [2].

1.3 Modelli di rischio e soglie biologiche

I framework di previsione contemporanei incorporano l'età come covariata continua e non specificano una soglia discreta di età biologica. Questa è una proprietà della struttura del modello piuttosto che una scoperta sulla biologia vascolare: l'assenza di un termine di soglia in un'equazione di previsione non è prova che non esista alcun punto di flesso biologico, e un forte coefficiente dell'età non è prova che ne esista uno.

Tabella 2. Carico di malattia stratificato per età e meccanismi illustrativi. I valori di prevalenza sono tratti dalla sorveglianza dell'AHA [3] e sono mostrati solo per gli strati di cui le fonti riportano direttamente i dati; un trattino em indica che non era disponibile alcun valore direttamente riportato e stratificato per età e sesso. L'attribuzione dell'età è puramente illustrativa e non indica l'insorgenza biologica, l'esclusività o un sistema di stadiazione convalidato.

Coorte di età (anni)	Prevalenza di malattie cardiovascolari, inclusa l'ipertensione3]	Prevalenza della cardiopatia congenita [3]	Meccanismi evidenziati in questa fascia d'età (Sec.)	Comuni manifestazioni di ASCVD
20-39	—	—	Disfunzione endoteliale, ispessimento intimale diffuso, precoce ritenzione lipidica (2.1)	Strie lipidiche silenti, precoci lesioni ricche di lipidi
40-59	—	—	Il suddetto, più cumulativo apoBL'ApoB è una proteina che si trova sulla superficie di ogni particella di colesterolo che può depositarsi nella parete arteriosa e causare la formazione di placca. Ognuna di queste particelle trasporta esattamente una molecola di ApoB. esposizione, migrazione delle VSMC e transizione fenotipica (1, 2.2)	Stabile anginaL'angina è un fastidio al petto che si verifica quando il muscolo cardiaco non riceve abbastanza ossigeno. Le persone la descrivono come pressione, costrizione, oppressione o bruciore, e può estendersi al braccio, al collo o alla mascella., sindromi coronariche acuteLa sindrome coronarica acuta (SCA) è il termine generale per qualsiasi improvviso calo del flusso sanguigno al cuore — dall'angina instabile a un vero e proprio infarto miocardico — causato dalla rottura o dall'erosione improvvisa di una placca.
60-79	77,51 TP9T M / 75,41 TP9T F	22,01 TP9T M / 13,41 TP9T F	quanto sopra, oltre alla senescenza vascolare, all'irrigidimento, ai ROS mitocondriali, calcificazioneLa calcificazione è il processo in cui il calcio si deposita in una placca, rendendone una parte dura e simile a un osso. (2.1-2.4)	Infarto miocardicoVedi Infarto miocardico per la voce completa., ictus ischemicoUn ictus ischemico si verifica quando il flusso sanguigno verso una parte del cervello viene bloccato e il tessuto cerebrale inizia a morire., claudicazione
80+	89,4% M / 90,8% F	33,91 TP9T M / 21,61 TP9T F	Quanto sopra, oltre alla crescente prevalenza di CHIP, cumulativa elastinaL'elastina è una proteina strutturale della parete arteriosa che consente ai vasi sanguigni di allungarsi e ritrarsi a ogni battito cardiaco; con l'età si degrada e viene sostituita da collagene più rigido, contribuendo all'irrigidimento arterioso e all'aumento della pressione arteriosa sistolica. e il rimodellamento della matrice, e il deterioramento della riparazione vascolare associato all'età (2.5-2.6)	CAD multivasale complessa; ischemico ictusUn ictus si verifica quando il flusso sanguigno verso una parte del cervello si interrompe, a causa di un'ostruzione o di un'emorragia.; arteriopatia periferica o multiterritoriale

2. Meccanismi intrinseci ed estrinseci dell'invecchiamento vascolare

2.1 Rimodellamento della matrice extracellulare, glicazione e stress da scorrimento emodinamico

L'invecchiamento altera le proprietà meccaniche delle arterie elastiche centrali, stabilendo un anello di feedback biofisico che si ritiene promuova l'aterogenesi8Lo stress pulsatile cronico innesca l'elastolisi, la sottoregolazione dell'elastasi e lo sfilacciamento delle fibrille di elastina, con deposito compensatorio di collagene e legami crociati8]. L'esposizione glicemica cumulativa contribuisce alla formazione e all'accumulo di prodotti finali della glicazione avanzata (AGEs)Gli AGE sono composti che si formano quando proteine o grassi sono esposti a zuccheri o ad alte temperature di cottura; nella carne cotta ad alta temperatura si legano a un recettore chiamato RAGE sulle cellule dei vasi sanguigni, innescando una cascata infiammatoria. L'articolo li elenca come uno dei diversi componenti della carne rossa — insieme ai grassi saturi e al ferro eme — che possono danneggiare la salute cardiovascolare indipendentemente dalla TMAO. su lungimiranti aspetti strutturali proteineLe proteine sono il nutriente che il corpo utilizza per costruire e riparare muscoli e tessuti.; queste modifiche sono soggette a un turnover lento anziché essere strettamente irreversibili8]. La reticolazione del collagene mediata dai prodotti di glicazione avanzata (AGE) compromette la compliance [8], mentre l'interazione AGE-RAGE attiva la segnalazione di NF-kB endoteliale e amplifica l'espressione di molecole infiammatorie e di adesione [61L'accumulo di AGE è uno dei diversi fattori che contribuiscono all'irrigidimento arterioso legato all'età.

La conseguenza emodinamica è l'irrigidimento, che si manifesta come un aumento della velocità dell'onda sulsatoria carotideo-femorale e della pressione sistolica centrale, con la pressione diastolica che tipicamente diminuisce a livello di popolazione dopo la sesta decade e la pressione differenziale che si allarga [8].

Le regioni esposte a uno stress da taglio endoteliale (ESS) basso od oscillatorio — la forza d'attrito tangenziale del sangue in flusso, espressa in dyn/cm2 — sono preferenzialmente ateroprone9]. Gli intervalli fisiologici e di basso ESS variano a seconda del vaso, della metodologia, della specie e della media temporale e dovrebbero essere trattati come intervalli di riferimento sperimentali anziché come soglie universali. Valori di circa 15-70 dyn/cm2 sono stati riportati per segmenti relativamente rettilinei sotto flusso pulsatile unidirezionale, mentre le regioni a flusso perturbato in corrispondenza di biforcazioni, curvature e pareti di diramazione esterna possono mostrare magnitudini mediate nel tempo inferiori a circa 10-12 dyn/cm2 o un ESS oscillante con una media temporale vicina allo zero [9]. Il basso ESS regola in senso negativo l'eNOS, regola in senso positivo VCAM-1La VCAM-1 è una molecola adesiva che compare sul rivestimento di un vaso infiammato e cattura i globuli bianchi di passaggio in modo che possano penetrare nella parete. e ICAM-1L'ICAM-1 è una molecola che compare sulla superficie del rivestimento dei vasi sanguigni e agisce come il Velcro, catturando le cellule immunitarie di passaggio., e facilita la ritenzione delle lipoproteine e la migrazione transendoteliale dei monociti9].

An aging-specific qualification is important. Aging dilates and stiffens arteries [8], and low-ESS regions are atheroprone [9], but the composite claim that aging enlarges low-ESS territory has not been clearly demonstrated in aging-specific human hemodynamic studies. Age-related geometric and mechanical change may expand low-ESS zones; testing this directly in age-stratified angio-TAC coronaricaL'angio-TC coronarica, o CCTA, è una tomografia computerizzata eseguita con mezzo di contrasto nelle vene che produce immagini dettagliate delle arterie del cuore. cohorts with computational fluid dynamics would be informative.

2.2 Local renin-angiotensin signaling in the aged arterial wall

Two facts are commonly conflated in secondary literature and are separated here. First, arterial-wall angiotensin II (Ang-II) is locally regulated and can differ substantially from circulating levels [10]. Tissue and plasma measurements are not methodologically equivalent, so this should be understood as compartmental separation rather than as a simple concentration ratio. That separation is present across adult life and is not itself an age-related increase.

Second, multiple components of the local renin-angiotensin system — including angiotensinogen, ACE and chymase activity, Ang-II abundance, and AT1-receptor signaling — have been reported to increase in aged arterial tissue across animal models and human tissue studies, whereas plasma renin activity and circulating Ang-II tend to fall with age [10,11]. The intramural age-associated increase should not be conflated with the tissue-to-plasma compartmental difference.

Local Ang-II acts as a mitogen and pressor agent, driving vascular smooth-muscle cell (VSMC) hypertrophy, synthetic phenotype switching, migration, and metalloproteasi della matriceLe metalloproteinasi della matrice sono enzimi che tagliano l'impalcatura di collagene del tessuto. Le cellule immunitarie all'interno delle placche le rilasciano. secretion, particularly MMP-2 [10,11].

In 16-year longitudinal follow-up of the Malmö Diet and Cancer cohort, mean common carotid spessore intima-mediaIntima-media thickness, or IMT, is a measurement of how thick the inner layers of an artery have become, usually taken in the neck with ultrasound. progressed at 0.011 mm/year in men and 0.010 mm/year in women, with faster progression at the bifurcation (0.036 and 0.030 mm/year, respectively) [12]. Approximately 0.01 mm/year, or 0.1 mm per decade for the common carotid, is therefore a reasonable summary of these longitudinal data. Cross-sectional age-reference studies report larger between-age differences [8,13], but cross-sectional and longitudinal quantities should not be arithmetically converted into one another. Carotid IMT also incorporates non-atherosclerotic medial hypertrophy and adaptive wall thickening and is therefore a structural readout rather than a direct measure of plaque accumulation.

2.3 Cellular senescence and the senescence-associated secretory phenotype

DNA damage, telomere attrition, and chronic stress ossidativoLo stress ossidativo è uno squilibrio tra molecole reattive dannose e la capacità dell'organismo di neutralizzarle. up-regulate the cyclin-dependent kinase inhibitors p16INK4a and p21CIP1/WAF1, producing durable replicative arrest in vascular cellule endotelialiIl sottile strato di cellule che riveste la superficie interna di tutti i vasi sanguigni; esse regolano il tono vascolare, prevengono la coagulazione e controllano il passaggio delle sostanze nella parete arteriosa — e la loro disfunzione è un passo iniziale e critico nell'aterosclerosi. and VSMCs [1,14]. In human atherectomy and endarterectomy specimens, cells displaying senescence-associated beta-galactosidase positivity together with shortened telomeres concentrate at atherosclerotic sites and are largely absent from adjacent non-diseased tissue [14]. Neither marker is individually specific for senescence, so these findings identify a senescence-associated phenotype rather than definitively identifying cellule senescentiCells that have permanently stopped dividing in response to stress or damage and instead secrete a cocktail of inflammatory cytokines, proteases, and growth factors; in the arterial wall, their accumulation with age drives chronic inflammation and accelerates plaque growth..

Senescent cells develop a pro-inflammatory senescence-associated secretory phenotype (SASP), including secretion of IL-6L'interleuchina-6, o IL-6, è una molecola di segnalazione che il sistema immunitario utilizza per diffondere un messaggio infiammatorio in tutto il corpo., IL-1beta, TNF-alpha, MCP-1/CCL2, and matrix-degrading enzymes such as MMP-2 and MMP-9 [1,15]. Human observational data show senescence-associated markers co-localizing with advanced lesion regions and intraplaque calcification [14-16]. Animal studies show that genetic or pharmacological senescent-cell targeting can reduce SASP-related signaling, matrix degradation, calcification, or vascular dysfunction [15,45]. Fibrous-cap thinning and impaired re-endothelialization are mechanistically coherent consequences, but causal sequences are not established in humans [15].

Senescence in plaque is not uniformly deleterious. VSMCs are essential for fibrous-cap matrix and stability, whereas VSMC senescence impairs proliferative and matrix-producing repair [15]. Accordingly, effects of senescent-cell clearance are stage- and model-dependent. In Ldlr-/- mice, p16-directed genetic clearance reduced plaque burden and increased cap thickness, while navitoclaxIl navitoclax è un farmaco senolitico sperimentale che promuove l'apoptosi nelle cellule senescenti; negli studi sugli animali affetti da aterosclerosi avanzata ha ridotto le cellule che mantengono il cappuccio fibroso, portando a cappucci più sottili e a una maggiore mortalità, un risultato opposto al beneficio desiderato. reduced aortic plaque burden [57]. In Apoe-/- mice, p16-driven clearance did not reduce plaque burden, cap thickness, or centro necroticoIl nucleo necrotico è il centro morto e poltaceo di una placca avanzata, costituito da cellule immunitarie che hanno ingerito colesterolo intrappolato e sono poi morte sul posto. area and increased apoptotic cells and infiammazioneL'infiammazione è la risposta del sistema immunitario a una lesione o a qualcosa che esso tratta come un aggressore. Porta gonfiore, calore e cellule di pulizia., while navitoclax reduced lesion size without increasing cap thickness [58]. In Apoe-/- mice with advanced lesions and persistent hyperlipidemia, navitoclax reduced smooth-muscle-derived cells within the cappuccio fibrosoIl cappuccio fibroso è il robusto strato di tessuto che riveste una placca, separandone il nucleo lipidico dal flusso sanguigno., decreased cap thickness, and increased mortality [59]. Thus, pharmacological senolysis in advanced experimental atherosclerosis can deplete reparative cap cells and compromise plaque stability, materially qualifying therapeutic inference.

2.4 Mitochondrial dysfunction, mitophagy, and vascular inflammaging

In murine vascular-aging models, aged arterial tissue exhibits declining mtDNA copy number and reduced expression of the copy-number regulators TFAM, PGC-1alpha, and the mtDNA helicase Twinkle [17]. These changes track with reduced mitochondrial respiration, decreased carotid compliance and distensibility, and rising aortic pulse wave velocity [17]. Transgenic Twinkle overexpression increases mtDNA copy number, improves arterial respiration, and delays vascular aging in that model, whereas polymerase-gamma-mutant mice with degraded mtDNA integrity age faster [17]. In ApoE-/- mice, related mitochondrial rescue reduces necrotic-core area and increases relative fibrous-cap thickness [18]. This evidence base is predominantly murine; equivalent longitudinal human vascular Twinkle data do not exist.

Damaged mitochondria are cleared through mitophagy. In the canonical PINK1/Parkin pathway, depolarization stabilizes PINK1 on the outer membrane and recruits Parkin, which ubiquitylates outer-membrane proteins including MFN1, MFN2, and VDAC1 and targets the organelle for autophagic-lysosomal degradation [19]. Parkin-independent pathways also exist.

The relationship between aging and mitophagic flux in the vessel wall is more complicated than a simple decline. In aged murine aortaL'aorta è l'arteria più grande del corpo. Trasporta il sangue fuori dal cuore e giù attraverso il torace e l'addome, inviando diramazioni ovunque., Parkin protein and mitophagy markers are increased alongside elevated IL-6 and impaired respiration, consistent with compensatory or stalled mitophagy responding to a rising burden of damaged organelles rather than simple pathway loss [19]. Increased pathway markers do not establish increased successful flux. Global autophagic capacity declines with age in many tissues, and available data are consistent with clearance becoming insufficient relative to damaged-organelle burden in the aged artery [50]. Persistent damaged mitochondria can generate mitochondrial specie reattive dell'ossigenoI specie reattive dell'ossigeno sono molecole instabili contenenti ossigeno prodotte come sottoprodotto del normale metabolismo. and release mitochondrial damage-associated molecular patterns, including unmethylated CpG mtDNA, into the cytosol [19].

Cytosolic mitochondrial damage-associated molecular patterns engage inflammasoma NLRP3L'inflammasoma NLRP3 è un complesso proteico intracellulare nelle cellule immunitarie che, quando attivato da cristalli di colesterolo, lipidi ossidati o altri segnali di pericolo all'interno di una placca aterosclerotica, innesca il rilascio delle citochine infiammatorie interleuchina-1β e interleuchina-6, accelerando la crescita e l'instabilità della placca. and TLR9/MyD88 signaling. In the murine model in which this pathway was demonstrated, this signaling contributes to a feed-forward IL-6-associated inflammatory loop linking mitochondrial dysfunction to increased atherogenesis [19]. An equivalent longitudinal causal sequence has not been demonstrated in humans.

2.5 Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP)

Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) denotes age-related acquisition of somatic mutations in leukemia-associated driver genes within hematopoietic stem and progenitor cells, traditionally operationalized by detection of a driver mutation at variant allele fraction (VAF) >=2% in the absence of persistent unexplained cytopenia and without a diagnosable hematologic neoplasm [20]. When persistent otherwise unexplained cytopenia coexists with clonality, current classifications designate clonal cytopenia of undetermined significance (CCUS), which carries a different malignant-progression risk [21]. The cardiovascular literature summarized here concerns CHIP, not CCUS. Prevalence rises from <1% below age 40 to approximately 10% among adults older than 70 in early sequencing cohorts, with higher estimates when deep sequencing detects clones below the 2% threshold [20]. The 2% VAF cutoff is an assay and reporting convention, not a biological boundary.

Dominant drivers include DNMT3A, TET2, and ASXL1, with JAK2 V617F less common but functionally distinctive [20,22]. In Tet2-deficient murine macrofagiUn macrofago è una grande cellula immunitaria che inghiotte detriti e invasori. Il nome significa letteralmente "grande mangiatore".", loss of function augments IL-1beta and IL-6 signaling in association with NLRP3NLRP3 è un sistema d'allarme all'interno delle cellule immunitarie. Quando rileva qualcosa che considera una minaccia, scatena un'ondata di segnalazione infiammatoria. inflammasome activation [23].

Effect sizes require precision. CHIP carriers had approximately 1.9- to 2.0-fold the risk of incident coronary heart disease in nested case-control analyses of the BioImage and Malmö Diet and Cancer cohorts and approximately 4-fold higher odds of early-onset myocardial infarction in ATVB and PROMIS [22]. The often-quoted ~12-fold figure applies specifically to JAK2 V617F carriers in the original cohort estimate, whereas DNMT3A, TET2, and ASXL1 were associated with roughly 1.7- to 2.0-fold risk [22]. It is gene-specific, not clone-size-specific, and should not be restated as “VAF above 10% confers a 12-fold increase.” Larger clones (VAF >=10%) are separately associated with greater cardiovascular and all-cause risk in observational cohorts, and CHIP carriers show higher coronary artery punteggi di calcioUn punteggio del calcio (punteggio del calcio delle arterie coronarie) è un valore ricavato da una TAC che quantifica la quantità totale di placca calcificata nelle arterie coronarie; un punteggio pari a zero indica l'assenza di placca calcificata rilevabile, mentre punteggi più alti riflettono un maggiore carico di placca e un rischio cardiovascolare elevato. than noncarriers [20,22].

Biological causality is supported in mice: in hyperlipidemic Ldlr-/- animals, reconstitution with Tet2-deficient bone marrow increases lesion size and necrotic-core burden [23]. These experiments establish that the mechanism can operate, not the magnitude or universality of a causal effect in humans.

In an exploratory genomic substudy of CantiCANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) è stato un ampio studio randomizzato che ha valutato il canakinumab, un farmaco che blocca il segnale infiammatorio IL-1β, rispetto al placebo; alla dose prestabilita di 150 mg ha ridotto gli eventi cardiovascolari maggiori di circa il 15% senza abbassare il colesterolo LDL, fornendo prove dirette sull’uomo che l’infiammazione provoca infarti attraverso un meccanismo indipendente…, 338 sequenced participants (8.6%) carried clonal hematopoiesis; TET2 carriers appeared to derive greater MACE reduction from canakinumabIl canakinumab è un anticorpo monoclonale diretto contro l'interleuchina-1β (IL-1β), una proteina chiave della segnalazione infiammatoria; è stato il farmaco attivo nello studio CANTOS, in cui ha ridotto gli eventi cardiovascolari senza influenzare il colesterolo LDL. than noncarriers [24]. This is hypothesis-generating subgroup evidence, not a demonstrated treatment-effect modifier.

Counter-evidence remains important. In a pooled analysis of 63,700 participants from five randomized cardiovascular outcome trials, CHIP carriage was not significantly associated with major cardiovascular events (adjusted HR 1.07, 95% CI 0.99-1.16) [25]. Nel coorte PESAPESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) is a Spanish prospective cohort of asymptomatic adults aged 40 to 54 in which multisite vascular imaging detected subclinical atherosclerosis in 63 percent of participants, demonstrating the high burden of silent arterial disease in middle age., baseline clonal hematopoiesis was associated with subsequent de novo femoral atherosclerosis over approximately six years, whereas atherosclerotic burden did not measurably accelerate mutant-clone expansion over the same period [26]. These findings support a predominant direction from clonal hematopoiesis toward atherosclerosis while not excluding reciprocal effects in other settings. CHIP remains biologically compelling and experimentally supported; its independent prognostic value in intensively treated secondary-prevention populations is less certain than community-cohort literature implies.

2.6 Endothelial progenitor cells and proteotoxic stress

Circulating cell populations historically classified as endothelial progenitor cellsBone-marrow-derived precursor cells that circulate in the bloodstream and home to sites of endothelial injury, where they participate in re-endothelialization and microvascular repair; their mobilization is enhanced by statins, aerobic exercise, and whole-food plant-based nutrition. show age-associated reductions in number or function in some assays, but findings depend on assay and surface-marker phenotype [1]. “Endothelial progenitor cell” does not denote a single defined lineage. Many populations given that label are hematopoietic or angiogenic cells rather than bona fide endothelial progenitors, and endothelial colony-forming cells are not equivalent to CD34/KDR flow-cytometric or culture-based assays. The association between reduced progenitor measures and vascular dysfunction in older adults is reasonably consistent; the inference that progenitor failure causes impaired repair is not established.

Experimental and observational evidence also suggests that aging can compromise vascular proteostasisThe cellular maintenance of a stable, functional protein pool through the coordinated balance of protein synthesis, folding, and degradation pathways including autophagy and the ubiquitin-proteasome system; its impairment with age allows damaged proteins to accumulate and is linked to neurodegeneration and other age-related diseases.: declining ubiquitin-proteasome activity and impaired chaperone function may permit accumulation of misfolded and aggregated proteins in endothelial cells and VSMCs, promoting proteotoxic stress, unfolded-protein responses, and ER-stress-mediated apoptosis [1]. Individual steps are better established in nonvascular tissue than in the human arterial wall, so this sequence is presented as a mechanistic model rather than a demonstrated human pathway.

Table 3. Mechanisms of vascular aging, mediators, and atherosclerosis-related phenotype or effect.

Biological mechanism	Primary molecular mediators	Direct vascular consequence	Atherosclerosis-related phenotype or effect	Evidence tier (as cited)
Matrix degradation and AGE cross-linking [8,9]	Collagen cross-linkingUn processo biochimico in cui le fibre di collagene all'interno delle pareti arteriose formano stabili legami chimici tra molecole adiacenti, riducendo l'elasticità tissutale e contribuendo all'irrigidimento arterioso irreversibile; esso è accelerato dalla sedentarietà e dall'avanzare dell'età., AGE-RAGE, elastase, MMPs	Stiffening, rising PWV and systolic BP, reduced compliance	Lipoprotein retention and monocyte entry in low-ESS regions (<10-12 dyn/cm2 is a commonly used research definition; method-dependent)	Human observational + mechanistic
Local Ang-II signaling [10,11]	Locally regulated intramural Ang-II; ACE, chymase, AT1	VSMC hypertrophy, synthetic switching, MMP-2 activation	Age-associated rimodellamento arteriosoRemodeling is the way an artery changes shape as plaque builds up. Often the artery bulges outward to make room, keeping the opening in the middle wide enough for blood to pass.; carotid IMT increases longitudinally by ~0.01 mm/yr in population data [12]	Animal + human tissue
Cellular senescence and SASP [1,14-16]	p16INK4a, p21CIP1, SA-beta-gal, MMP-2/9, IL-6, IL-1beta	Replicative arrest, ECM degradation, paracrine spread	Co-localization with calcified and advanced lesion regions in human tissue; causal effects primarily in animal models, with cap effects model- and stage-dependent	Human histology [14] + animal [15,45]
Mitochondrial dysfunction and dysregulated or insufficient mitophagic quality control [17-19,50]	Reduced mtDNA copy number, TFAM, PGC-1alpha, Twinkle; PINK1/Parkin dysregulation; mtDAMPs	Elevated mROS, NLRP3 and TLR9/MyD88 activation	Feed-forward IL-6/mROS signaling in animal models; reduced compliance; necrotic core [18]	Animal primary; human inferred
CHIP [20,22-24]	TET2, DNMT3A, ASXL1, JAK2 V617F (VAF >=2%)	Driver-dependent myeloid skewing, monocyte hyper-reactivity, IL-1beta/IL-6 excess	~2x CHD; ~4x early-onset MI; JAK2 V617F ~12x CHD risk in the original cohort estimate; higher CAC; lesion growth in mice	Umano epidemiologiaL'epidemiologia è lo studio dei modelli di salute in grandi gruppi di persone: chi si ammala, dove e cosa avevano in comune. + causal animal model + longitudinal human imaging; prognostic magnitude heterogeneous in treated trial populations [25,26]
Progenitor decline and proteotoxicity [1]	Heterogeneous progenitor populations, telomere attrition, UPS dysfunction, UPR	Association with impaired endothelial repair; intracellular proteotoxicity	Barrier disruption and apoptosis (model, not demonstrated pathway)	Human observational, methodologically heterogeneous

3. Therapeutic mitigation strategies

3.1 Nutritional therapeutics: the CORDIOPREV evidence

The randomized, single-blind CORDIOPREV trialCORDIOPREV is a randomized controlled trial that compared a Mediterranean diet to a modestly low-fat diet (approximately 28–30% of calories from fat) in patients with established coronary artery disease; it confirmed Mediterranean dietary superiority over that comparator but did not test the ultra-low-fat ( enrolled 1,002 patients with established coronary heart disease and followed them for a median of 7 years, comparing a Mediterranean dietary pattern enriched in extra-virgin olio d'olivaL'olio d'oliva è il grasso principale della dieta mediterranea, ricco di grassi moninsaturi e, nella versione extravergine, di composti vegetali chiamati polifenoli. (EVOO; 35% total fat, 22% monounsaturated fatty acids, <50% carboidratoI carboidrati sono gli zuccheri e gli amidi presenti negli alimenti: pane, riso, pasta, frutta, patate, dolci.) with a low-fat diet (28% fat, 12% monounsaturated fatty acids, >55% -omplex carbohydrate) [27,28]. The cohort had a mean age of 59.5 years (SD 8.7) and was 82.5% male [28], so extension to octogenarians is extrapolation. It. Is important to note that the low fat arm herein is substantially higher than other diets and is only slightly lower than the EVOO component.

Among 939 participants with baseline carotid imaging, the dieta mediterraneaLa dieta mediterranea enfatizza verdura, frutta, legumi, cereali integrali, frutta secca e olio d'oliva, con pesce e poca carne rossa. decreased common carotid IMT at 5 years (-0.027 +/- 0.008 mm; P<0.001) and maintained the reduction at 7 years (-0.031 +/- 0.008 mm; P<0.001) relative to baseline; the low-fat diet produced no change [27]. Maximum carotid plaque height was reduced in the Mediterranean arm relative to the low-fat arm across follow-up, whereas plaque number did not differ [27]. These are group-level structural changes. Common carotid IMT progression is not a validated surrogate for cardiovascular-event reduction; in the PROG-IMT individual-participant meta-analisiUna meta-analisi combina statisticamente i risultati di molti studi separati in una stima complessiva., IMT progression did not independently predict cardiovascular events [54].

Il CORDIOPREVCORDIOPREV compared a Mediterranean diet against a low-fat diet in people who already had coronary disease, following them for seven years. primary endpoint was a prespecified composite of myocardial infarction, rivascolarizzazioneRevascularization is a medical or surgical procedure—such as coronary artery bypass grafting or percutaneous coronary intervention—performed to restore blood flow through a blocked or narrowed coronary artery, addressing the physical obstruction rather than the underlying atherogenic process., ischemic stroke, arteriopatia perifericaLa vasculopatia periferica è caratterizzata da placche che restringono le arterie delle gambe., and cardiovascular death [28], not the same MACE definition used in many pharmacological trials. Events occurred in 198 participants: 87 in the Mediterranean arm and 111 in the low-fat arm (28.1 versus 37.7 per 1,000 person-years; log-rank P=0.039) [28]. Multivariable-adjusted hazard ratiosIl rapporto di rischio mette a confronto la frequenza con cui si verificano gli eventi in due gruppi. Un rapporto pari a 0,75 indica che nel gruppo trattato gli eventi si sono verificati a una frequenza pari a tre quarti rispetto al gruppo di controllo. across model specifications ranged from 0.719 (95% CI 0.541-0.957) to 0.753 (95% CI 0.568-0.998), corresponding to approximately 25-28% lower estimated hazard [28]. The upper confidence bound in the least favorable model approaches unity, and the trial was single-center and unblinded to participants.

Long-term consumption of the EVOO-rich Mediterranean diet was also associated with slower decline in estimated filtrazione glomerulareGlomerular filtration is the process by which the kidney's glomeruli — tiny capillary networks — filter waste products and small molecules, including TMAO, from the bloodstream into the urine; adequate glomerular filtration clears fish-derived TMAO within roughly 24 hours, whereas chronic kidney disease reduces this clearance and allows TMAO to accumulate. rate, with a larger difference among participants with type 2 diabetes or mild renal impairment [29]. This is a secondary renal-function outcome, not a demonstrated renoprotective clinical effect. MEDLIFE analyses are observational within the randomized cohort and are discussed in Section 3.4.

CORDIOPREV tested a whole dietary pattern and cannot attribute effects to isolated EVOO components. BiomarcatoreUn biomarcatore è qualcosa di misurabile nel corpo che fornisce informazioni sulla salute o sulla malattia: un valore di laboratorio, il risultato di una scansione, la lettura della pressione sanguigna. substudies demonstrate modulation of circulating AGEs in association with IMT change but do not establish a component-specific mechanism [31]. Assertions that individual polifenoliI polifenoli sono un'ampia classe di composti di origine vegetale con proprietà antiossidanti; l'olio extravergine di oliva ne è particolarmente ricco e vengono spesso citati come il motivo per cui l'olio extravergine di oliva potrebbe essere più protettivo rispetto all'olio di oliva raffinato, sebbene gli studi clinici che misurano endpoint cardiovascolari importanti non abbiano confermato un beneficio clinico significativo. suppress SASP secretion require separate primary experimental evidence and are not supported by the studio clinicoUna sperimentazione clinica è uno studio in cui i ricercatori somministrano un trattamento a un gruppo e un placebo o le cure standard a un altro, per poi confrontare i risultati. se stesso.

3.2 Pharmacological interventions

The March 2026 ACC/AHA/Multisociety DislipidemiaLa dislipidemia è il termine medico che indica un livello alterato di grassi nel sangue. Può significare livelli elevati di LDL, trigliceridi alti, bassi livelli di HDL o una combinazione di questi. Guideline replaced the 2018 blood cholesterol guideline. It adopts the Equazioni PREVENTLe equazioni PREVENT (Predicting Risk of Cardiovascular Disease EVENTs) sono un modello di rischio cardiovascolare adottato nelle linee guida ACC/AHA del 2026 che stimano sia il rischio a 10 anni sia il rischio cumulativo a 30 anni di ASCVD, sostituendo le precedenti Pooled Cohort Equations basate su Framingham e consentendo una stratificazione precoce del rischio a partire dai 30 anni d'età. to guide primary-prevention lipid-lowering decisions, restores LDL-C and non-HDL-C treatment goals with lower targets for higher-risk groups, expands the role of coronary artery calcium scoring for risk riclassificazioneNella valutazione del rischio cardiovascolare, la riclassificazione si riferisce al processo mediante il quale un esame aggiuntivo, come una scansione del CAC o la misurazione dell'ApoB, sposta un paziente da una categoria di rischio a un'altra, inducendo un cambiamento nelle decisioni terapeutiche che un semplice calcolatore del rischio standard non avrebbe attivato., recommends measuring lipoproteina(a)La lipoproteina(a), scritta Lp(a) e pronunciata "L-P-piccola-a", è una particella simile alle LDL con una proteina extra appiccicosa attaccata. at least once, and states that after age 75 years LDL-C-lowering pharmacotherapy can be considered in conjunction with lifestyle interventions to reduce ASCVD risk [32]. Thus, the post-75 population does not lack contemporary guidance; what remains limited is dedicated randomized evidence specifically addressing statin initiation for primary prevention after age 75.

In the Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration meta-analysis of 28 trials, statin therapy produced a significant proportional reduction in major vascular events per 1.0 mmol/L LDL-C reduction in participants older than 75 with pre-existing vascular disease, with no evidence that proportional benefit is abolished by age [7]. Higher baseline event rates can translate preserved relative effects into larger absolute benefits, although realized benefit depends on competing risk, adesioneL'aderenza significa prendere davvero la medicina nel modo in cui è stata prescritta, giorno dopo giorno., and treatment horizon [7,34].

Dedicated randomized evidence for primary prevention after age 75 remains limited. STAREE (NCT02099123) randomized 9,971 community-dwelling Australians aged >=70 years (mean 74.7; 40% >=75; 52% women; mean baseline LDL-C 126 mg/dL) without clinical cardiovascular disease, diabetes, or dementia to atorvastatinaAtorvastatin, sold as Lipitor, is one of the two strongest statins and among the most prescribed medicines in the world. 40 mg or placeboUn placebo è un trattamento fittizio — una pillola di zucchero o un'iniezione di soluzione fisiologica — somministrato affinché i ricercatori possano capire cosa fa realmente un farmaco vero., with co-primary endpoints of disability-free survival and major cardiovascular events [35]. Recruitment ran from July 2015 through March 2023. As of August 13, 2026, no peer-reviewed primary-outcome report had been published.

PREVENTABLE (NCT04262206) is randomizing 20,000 US adults aged >=75 years without clinically evident cardiovascular disease, disability, or dementia to atorvastatin 40 mg or placebo across approximately 100 sites. Its primary outcome is survival free of new dementia or persisting disability; cardiovascular events are secondary outcomes [36]. No peer-reviewed primary results had been published as of August 13, 2026. The endpoint asymmetry matters: PREVENTABLE’s primary endpoint is a geriatric functional composite rather than conventional MACE. The US Preventive Services Task Force continues to judge evidence insufficient to assess benefits and harms of statin initiation for primary prevention in adults aged 76 years and older [37].

A separate 2026 French pragmatic, open-label non-inferiority trial addressed discontinuation rather than initiation. Among 1,160 adults aged >=75 years who had taken a statin for at least one year for primary prevention and had no ASCVD history, three-year mortalità per tutte le causeLa mortalità per tutte le cause indica il decesso dovuto a qualsiasi causa, e non solo a malattie cardiache: l'esito più ampio e difficile da manipolare che uno studio possa misurare. was 7.2% after discontinuation versus 7.9% with continuation, meeting the prespecified non-inferiority criterion [55]. This finding does not establish cardiovascular-event equivalence, does not answer the initiation question, and should be interpreted in light of open-label design and lower-than-anticipated mortality.

Age-related pharmacokinetic changes are heterogeneous. Reduced total body water and massa magraLa parte del peso corporeo attribuibile a muscoli, ossa e organi anziché al grasso; una maggiore massa magra è associata a una migliore salute metabolica ed è identificata nell'articolo come un fattore genetico a monte sia del VO₂ max che della longevità., lower functional hepatic volume, and declining renal function can alter distribution and clearance [33,38]. Renal clearance contributes more to several hydrophilic statins, whereas atorvastatin and simvastatin rely predominantly on hepatic metabolism and transporter-mediated handling [38]. Older adults report statin-associated muscle symptoms more frequently in observational settings, but this does not establish greater statin-attributable muscle toxicity because multimorbidity, interacting medications, background musculoskeletal symptoms, and ascertainment differ [38]. The SAMS-CI can support structured assessment [39]. Nel SAMSONSAMSON è stato uno studio insolito in cui i pazienti che avevano interrotto le statine a causa degli effetti collaterali hanno assunto, in ordine casuale, la statina, un placebo identico e nessuna pillola. n-of-1 crossover trial, most of the excess symptom burden participants attributed to statins was also observed during placebo exposure [40]. Management options include dose reduction, somministrazione a giorni alterniA prescribing strategy in which a statin is taken every other day rather than daily, used clinically to reduce muscle symptoms in intolerant patients while preserving a meaningful portion of LDL-lowering effect, particularly with longer-half-life statins., agent switching, and non-statin add-on therapy [38]. In GioveJUPITER ha testato una statina in persone il cui colesterolo era normale ma la cui CRP era elevata, suggerendo un'infiammazione nascosta., rosuvastatinaLa rosuvastatina, venduta come Crestor, è la statina più potente disponibile e rimane in gran parte nel fegato anziché diffondersi in tutto il corpo. was associated with a 28% relative increase in incident diabetes among participants with at least one major diabetes fattore di rischioUn fattore di rischio è qualcosa che aumenta la probabilità di sviluppare una malattia: particelle di colesterolo alto, pressione alta, fumo, diabete, storia familiare., with no significant excess among those without such risk factors; vascular events and deaths prevented exceeded incident diabetes cases in that population [41].

CANTOS demonstrated that quarterly canakinumab reduced recurrent cardiovascular events in post-myocardial-infarction patients with hsCRP >=2 mg/L independently of lipid lowering [42]. A secondary analysis associated larger on-treatment hsCRP reductions with greater event reduction, but because it stratified by post-randomization response it does not establish a predictive biomarker strategy [60]. Canakinumab increased fatal infection and is not approved for a cardiovascular indication.

LoDoCo2 showed that colchicinaLa colchicina è un vecchio farmaco antinfiammatorio economico, usato da secoli per la gotta, ora riproposto per le malattie cardiache. 0.5 mg once daily reduced its primary endpoint compositoUn endpoint composito raggruppa diversi esiti differenti e conteggia quello che si verifica per primo. in chronic coronary disease (HR 0.69, 95% CI 0.57-0.83) [43], with a numerical excess of non-cardiovascular death that remains incompletely explained. By contrast, CLEAR SYNERGY (OASIS 9) found no reduction in cardiovascular death, recurrent myocardial infarction, stroke, or ischemia-driven revascularization after acute MI treated with PCI: 9.1% versus 9.3% with placebo (HR 0.99, 95% CI 0.85-1.16; P=0.93) [56]. Il discordanzaVedere la discordanza dell'ApoB per la voce completa. does not support a uniform benefit narrative. Differences in disease phase, dose regimen, background therapy, event rates, and trial conduct have been proposed but not established as explanations.

Colchicine safety is particularly relevant in geriatric polypharmacy. Renal or hepatic impairment and concomitant strong CYP3A4 or P-glycoprotein inhibitors materially affect toxicity and dosing. Interacting drugs include clarithromycin, several azole antifungals, verapamil, diltiazem, and cyclosporine; current product labeling and the 2023 chronic coronary disease guideline should be consulted [44]. The guideline assigns low-dose colchicine a Class 2b recommendation in chronic coronary disease [44]. LoDoCo2 did not select patients by hsCRP or another inflammatory biomarker; it should therefore not be described as biomarker-directed.

3.3 Geroprotective strategies: preclinical status

All approaches in this section are preclinical or early-phase with respect to atherosclerotic endpoints. None is clinically indicated for atherosclerosis.

Dasatinib plus quercetin and the BCL-2-family inhibitor navitoclax can preferentially induce apoptosis in certain senescent-cell populations. “Senolytic” is not a mechanism with a predictable class effect: these agents differ substantially in molecular target and in the senescent-cell populations they deplete. In aged and atherosclerotic mice, chronic senolytic treatment can alleviate vasomotor dysfunction and reduce aortic calcification and intrinsic wall stiffness [45]. Effects on plaque stability, however, are stage- and model-dependent. In advanced lesions, navitoclax has reduced smooth-muscle-derived fibrous-cap cells, decreased cap thickness, and increased mortality, conflicting with earlier reports of cap thickening [57-59]. Human experience is confined to small open-label and early-phase studies in idiopathic pulmonary fibrosis [46] and diabetic malattia renaleMalattia renale significa che i reni hanno perso parte della loro capacità di filtrare i rifiuti dal sangue. [47], with physical-function or senescent-cell-burden endpoints. No human trial has tested a senolytic against an atherosclerotic clinical endpoint.

Oral spermidine improved aortic pulse wave velocity and nitric-oxide-mediated endothelial dilation and reduced aortic AGEs, collagen I, nitrotyrosine, and superoxide in aged mice [48]. In aged hyperlipidemic mice, spermidine attenuated mitochondrial dysfunction and atherogenesis [19]. In ApoE-/- mice, spermidine reduced necrotic-core formation and lipid accumulation without changing plaque size or cellular composition, and the effect required intact smooth-muscle autofagiaL'autofagia è un processo di pulizia cellulare mediante il quale le cellule scompongono e riciclano proteine e organelli danneggiati; nei macrofagi arteriosi, aiuta a eliminare i detriti lipidici e previene l'accumulo di placca. La scoperta pubblicata nel 2024 su Nature Metabolism suggerisce che dosi elevate di proteine in un unico pasto possano sopprimere l'autofagia in queste cellule immunitarie, potenzialmente peggiorando l'aterosclerosi in un modello animale... [49].

Metformin has been proposed as a geroprotective agent, and the Targeting Aging with Metformin (TAME) concept remains a framework for testing whether intervention on aging biology can delay multimorbidity [51]. TAME remains a design proposal rather than a completed study, and no TAME efficacy data had been published as of August 13, 2026. No clinical evidence demonstrates that metformin improves atherosclerotic outcomes through a distinct geroprotective mechanism. mTOR inhibitors attenuate mitochondrial ROS and modulate SASP in model systems, but vascular-specific evidence is thinner and rapalogs carry immunosuppressive and dyslipidemic effects that are non-trivial in older adults.

3.4 Hemodynamic and lifestyle mitigation

Psychosocial stress is associated with adverse cardiovascular outcomes through interacting behavioral, autonomic, neuroendocrine, inflammatory, and hemodynamic pathways [62]. The contribution of individual vascular-aging mechanisms in humans remains uncertain.

Blood-pressure control has direct randomized support in older adults. In HYVET, antim ipertensivoAn antihypertensive is any drug used to lower high blood pressure. The article distinguishes antihypertensives — which became widely used from the 1970s onward — from statins, noting that blood-pressure drugs contributed to coronary mortality decline well before statin therapy was available. treatment in patients aged 80 years and older reduced stroke, heart failure, and all-cause mortality [52]. Nel SPRINTSPRINT ha verificato se la riduzione della pressione arteriosa sistolica al di sotto di 120 fosse migliore rispetto all'obiettivo abituale inferiore a 140. subgroup aged >=75 years, intensive systolic targeting reduced major cardiovascular events and all-cause mortality, with broadly consistent findings across frailty strata [53]. Intensive treatment requires monitoring for hypotension, syncope, electrolyte abnormalities, and acute kidney injury; SPRINT did not demonstrate an excess of injurious falls [53]. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibition additionally reduces Ang-II signaling and can favorably affect vascular remodeling and central hemodynamics [8,10], but HYVET and SPRINT do not establish that these vascular-aging mechanisms mediate clinical benefit.

In a five-year prospective analysis of 851 CORDIOPREV participants, high MEDLIFE adherence (>13 points) was associated with lower adjusted odds of developing sindrome metabolicaLa sindrome metabolica è un insieme di cinque problemi che tendono a presentarsi insieme: una circonferenza vita elevata, trigliceridi alti, colesterolo HDL basso, pressione sanguigna alta e glicemia alta. La presenza di tre o più di essi costituisce la diagnosi. (OR 0.37, 95% CI 0.19-0.75) and higher odds of reversing pre-existing metabolic syndrome (OR 2.08, 95% CI 1.11-3.91) versus the low-adherence group (<12 points) [30]. These are observational associations within a randomized cohort: participants were not randomized to the lifestyle index, adherence was self-reported, and residual confounding is likely. Regular aerobic activity is associated with better-preserved funzione endotelialeLa capacità del rivestimento interno dei vasi sanguigni di regolare il tono vascolare, l'infiammazione e la coagulazione; le cellule endoteliali sane rilasciano ossido nitrico per mantenere le arterie rilassate e resistenti alla formazione di placche. in older adults [1]. Proposed mechanisms — including shear-related eNOS signaling, lower circulating inflammatory cytokines, and improved mitochondrial quality control — are supported chiefly by physiological and animal studies rather than randomized vascular-outcome data.

Table 4. Mitigation strategies by domain, mechanism, outcome, and evidence tier. Evidence-tier labels describe the sources cited in each row.

Dominio	Intervento	Targeted mechanism	Principal outcome	Evidence tier (as cited)
Nutritional [27-29,31]	EVOO-rich Mediterranean dietary pattern	Whole-pattern anti-inflammatory and endothelial effects; AGE modulation	CORDIOPREV adjusted HR 0.719-0.753 (~25-28% lower estimated hazard) for the prespecified cardiovascular composite; IMT-CC -0.031 mm at 7 yr (group-level structural outcome, not a validated event surrogate); slower eGFR decline as a secondary outcome	RCT (mean age 59.5 yr; extrapolation to older adults)
Lipid management [7,32,35-38,55]	Moderate/statina ad alta intensitàA high-intensity statin is a dose expected to cut LDL by 50 percent or more — in practice, higher doses of atorvastatin or rosuvastatin. and other LDL-lowering therapy as appropriate	Idrossi-metilglutaril-CoA reduttasiHMG-CoA reductase is the rate-limiting enzyme in the liver's cholesterol biosynthetic (mevalonate) pathway; statins work by competitively blocking it, reducing the liver's own cholesterol production and prompting it to pull more LDL out of the bloodstream. inhibition, apoB lowering, stabilizzazione della placcaLa stabilizzazione della placca consiste nel rendere una placca esistente meno incline a rompersi, ispessendone il cappuccio, riducendone il nucleo lipidico e calmando l'infiammazione al suo interno.	Established secondary-prevention benefit in older adults; 2026 guideline permits consideration of LDL-C-lowering pharmacotherapy after 75; dedicated initiation trials pending; discontinuation trial did not establish cardiovascular equivalence or answer initiation	RCT/meta-analysis + current guideline
Anti-inflammatory [42-44,56]	Colchicine 0.5 mg daily; canakinumab (not approved for CV use)	Microtubule-dependent inflammatory signaling; IL-1beta/NLRP3-related pathways	LoDoCo2: HR 0.69 in chronic coronary disease; CLEAR SYNERGY: 9.1% vs 9.3% after MI; neither colchicine trial biomarker-selected	RCT (discordant) + guideline (Class 2b)
Geroprotective [15,19,45-51,57-59]	Senolytics, spermidine, metformin, rapalogs	Senescent-cell clearance, autophagy/mitophagy modulation, mTOR inhibition	Preclinical effects include reduced necrotic core, calcification, or vasomotor dysfunction; cap effects are stage- and model-dependent and conflicting; no demonstrated human atherosclerotic outcome benefit	Preclinical; early-phase human in other indications
Hemodynamic [8,10,52,53]	Antihypertensive therapy; ACE inhibition/ARB	BP lowering; blockade of intramural Ang-II signaling	HYVET and SPRINT >=75 subgroup: reduced clinical events and mortality	RCT + mechanistic
Lifestyle [1,30]	MEDLIFE adherence, esercizio aerobicoL'esercizio aerobico è un'attività costante che ti fa respirare più intensamente per un po', come camminare velocemente, andare in bicicletta, nuotare o fare jogging.	Favorable endothelial shear-related signaling, eNOS up-regulation, reduced inflammagingA chronic, low-grade, sterile inflammatory state that develops with advancing age as the immune system loses its ability to fully resolve acute inflammatory responses; in the arteries it promotes endothelial dysfunction, lipid retention, and plaque progression.	MEDLIFE observational associations: incident metabolic syndrome OR 0.37; inversioneREVERSAL ha confrontato la terapia con statine moderata e intensiva, utilizzando l'ecografia intravascolare per misurare cosa è accaduto alla placca coronarica. OR 2.08	Observational within randomized cohort

4. Limitations

First, this is a narrative review. Sources were selected for representativeness rather than by a prespecified search and screening protocol, and selection bias toward well-cited mechanistic literature cannot be excluded.

Second, the mechanistic architecture of vascular aging rests substantially on rodent and nonhuman-primate work. For several pathways, human evidence remains predominantly cross-sectional tissue, biomarker, or associative data rather than direct longitudinal intervention.

Third, the randomized dietary evidence anchoring Section 3.1 comes from a single-center trial with a predominantly male, middle-aged cohort, and its generalization to geriatric populations is inferential.

Fourth, the CHIP literature remains in flux. Causal animal data are strong, community- and population-based cohort associations are robust, and treated-trial-population data are comparatively null. Endpoint heterogeneity, clone composition, background therapy, potenza statisticaLa potenza statistica è la capacità di uno studio di rilevare un effetto reale, se questo esiste. Dipende principalmente da quanti eventi si verificano., and selection into randomized trials all differ across these datasets; attributing discordance to any single explanation would be premature.

Fifth, carotid IMT is used as a structural readout, but IMT progression has not been shown to predict events independently in individual-participant meta-analysis [54]; structural regression should not be equated with event reduction.

5. Conclusions

The incidence of clinical atherosclerotic events rises steeply with advancing age [4]. Age-related vascular mechanisms may contribute to earlier clinical disease and to greater atherosclerotic burden than would be predicted from measured conventional risk factors alone — two of the operational phenotypes defined in Section 1.0. Whether the longitudinal rate of human plaque accumulation itself accelerates with chronological age remains undemonstrated. The rise in event incidence among older adults is best understood as age-associated vascular processes superimposed on cumulative apoB exposure rather than replacement of lipoprotein-mediated atherogenesis [2,6].

In the aging vessel wall, matrix degradation, AGE cross-linking, altered intramural angiotensin II signaling, mitochondrial dysfunction, impaired mitochondrial quality control, and cellular senescence constitute candidate or experimentally supported pathways capable of promoting atherogenesis or contributing to features associated with plaque vulnerability [16]. Evidence strength is not uniform: human tissue and histologic data support matrix, angiotensin-II, and senescence pathways, whereas mitochondrial and mitophagy evidence is primarily murine and lacks an equivalent longitudinal human vascular counterpart.

Age-related somatic mutation in hematopoietic stem cells, manifesting as CHIP, can promote driver-dependent inflammatory signaling and is causally sufficient to accelerate atherogenesis in experimental models. Human imaging supports a predominant direction from clonal hematopoiesis toward atherosclerosis, without excluding reciprocal contribution, while CHIP’s independent prognostic weight in intensively treated human populations remains contested [22-26].

Mitigation is multimodal. CORDIOPREV supports a Mediterranean dietary pattern in secondary prevention but was not a geriatric trial [27,28]. Statin therapy has established secondary-prevention benefit in older adults, and the 2026 multisociety guideline states that LDL-C-lowering pharmacotherapy can be considered after age 75 alongside lifestyle intervention; STAREE and PREVENTABLE are intended to inform remaining primary-prevention uncertainty [32,35,36]. Low-dose colchicine reduced events in LoDoCo2 in chronic coronary disease but was neutral in CLEAR SYNERGY after myocardial infarction [43,56]. Blood-pressure lowering has direct randomized support in adults aged 75 years and older [52,53]. Senotherapeutic and mitophagy-directed strategies remain investigational, with no demonstrated clinical atherosclerotic outcome benefit in humans [15,19,45-51,57-59].

Current management therefore remains centered on lowering exposure to apoB-containing lipoproteins, blood-pressure control, smoking avoidance and cessation, management of diabetes and related metabolic risk where applicable, dietary quality, and physical activity. Low-dose colchicine may be considered in appropriately selected patients with chronic coronary disease according to contemporary guidelines and patient-specific contraindications.

Declarations

Finanziamento. This work received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not-for-profit sectors.

Conflitti di interessi. The author declares no competing interests.

Data availability. Not applicable. This article is a narrative review and reports no original participant-level data.

Ethics approval. Not applicable. This narrative review involved no original enrollment of human participants or animals and no generation of identifiable participant-level data.

Use of generative AI. The author used a large language model to assist with drafting, editing, and reference formatting. The author reviewed and verified all content, is responsible for all scientific claims and citations, and takes full responsibility for the integrity and accuracy of the submitted work.

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