Stresso psicologico cronico, disregolazione dell'asse HPA e malattia cardiovascolare aterosclerotica: meccanismi, entità dell'effetto e prove a supporto degli interventi basati sulla meditazione

Una critica strutturata revisione narrativa di prove umane e traslazionali

Contenuti

1. Astratto
2. Ambito, Fonti e Quadro di Valutazione delle Prove
3. Conclusioni chiave
4. Ciò che è stabilito, ciò che è probabile e ciò che non è noto
5. Fisiologia dello stress: l'architettura della risposta
6. Misurazione del cortisolo: matrici, cinetica e trappole interpretative
7. Prove epidemiologiche umane: esposizioni allo stress e ASCVD
8. Cortisolo e ASCVD: Causa, mediatore o marker?
9. Meccanismo I: Autonomico ed Emodinamico
10. Meccanismo II: Infiammazione e Immunità
11. Meccanismo III: Endoteliale e Vascolare
12. Meccanismo IV: Metabolico
13. Meccanismo V: Trombosi e Scatenamento Acuto
14. Meccanismo VI: Mediazione Comportamentale
15. Matrice delle prove meccanicistiche
16. La domanda d'intervento: tassonomia e scala delle affermazioni
17. La Sintesi del Benchmark
18. Affermazione A: Stress percepito
19. Tesi B: Cortisolo e fisiologia dell'asse HPA
20. Affermazione C: Stabilita Fattori di rischio
21. Dichiarazione D: Aterosclerosi
22. Reclamo E: Eventi Clinici Maggiori
23. Qualità delle prove, bias ed effetti avversi
24. Modello integrato con ponderazione dell'evidenza per singolo collegamento
25. Implicazioni cliniche e di prevenzione
26. Soglie che Cambierebbero Queste Conclusioni
27. Principali questioni di ricerca ancora senza risposta
28. Conclusioni: Risposte Dirette alle Domande Chiave
29. Limiti di questa recensione
30. Riferimenti

1. Sintesi

Contesto. Lo stress psicologico cronico viene ampiamente sostenuto come causa di malattie cardiache, e la meditazione viene ampiamente sostenuta come mezzo per prevenirle. Entrambe le affermazioni sono ripetute più spesso di quanto non vengano esaminate. Lo scopo di questa rassegna è affermare con precisione ciò che le prove revisionate dai pari supportano, ciò che è biologicamente plausibile ma non dimostrato negli esseri umani, e dove permane una vera incertezza.

Metodi. Revisione narrativa critica strutturata della letteratura revisionata dai pari identificata tramite MEDLINE/PubMed, Scopus, Embase e la Cochrane Library (CENTRAL e CDSR), cercata fino al 20 agosto 2026, con concatenamento di riferimenti e citazioni. Le affermazioni quantitative sono ricondotte a una fonte primaria o a una denominata revisione sistematica ove possibile, con citazioni numerate in stile IEEE lungo tutto il testo. Questo è non una revisione sistematica: non è stato registrato alcun protocollo, non sono stati conservati i conteggi dei record deduplicati e non sono stati applicati strumenti formali per il rischio di bias a livello di studio. Le prove ricevono categorie di affidabilità narrativa valutate dagli autori — forte, moderata, limitata o inconcludente — rispetto a criteri espliciti, ciascuno con una motivazione dichiarata per il declassamento, e vengono distinte cinque affermazioni separabili sulla meditazione: (A) riduce lo stress percepito; (B) altera il cortisolo o la fisiologia dell'asse HPA; (C) migliora i fattori di rischio stabiliti; (D) rallenta l'aterosclerosi misurabile; (E) riduce gli eventi clinici gravi.

Risultati. Per diversi costrutti di stress psicosociale studiati prospetticamente, le associazioni relative aggiustate con l'incidenza malattia coronarica e ischemico ictus generalmente rientrano nell'intervallo 1,2–1,3, sebbene le stime varino a seconda della definizione di esposizione e dell'esito. Si tratta di associazioni modeste che tuttavia non sono trascurabili su scala di popolazione. Non sono direttamente commensurabili con gli effetti relativi riportati per fumo, pressione sanguigna o cumulativo apolipoproteina B (apoB) esposizione, che sono misurate su diverse scale di esposizione e stabilite da diversi disegni; classificarle l'una rispetto all'altra richiede un confronto calibrato del rischio assoluto che questa rassegna non tenta. Le stime caso-controllo sono sostanzialmente superiori (INTERHEART: odds ratio 2,17 per lo stress generale permanente, con un rischio attribuibile nella popolazione di ≈32,5% per il fattore psicosociale combinato), mentre le stime del caso-crossover risultano ancora più elevate (odds ratio 2,44 per infarto miocardico entro un'ora da un episodio di rabbia acuta), ma questi disegni misurano cose diverse e non sono intercambiabili con il rischio prospettico. Le prove causali sono moderate: si fondano sulla temporalità, sulla plausibilità biologica, sulla fisiologia umana sperimentale riproducibile e su una coorte fondamentale di neuroimaging — ma non su randomizzazione, e fattori di confondimento residui non può essere escluso dalla posizione socioeconomica e dal comportamento. La strumentazione genetica non appartiene a questo elenco. Il disponibile Randomizzazione mendeliana strumenti cortisolo plasmatico mattutino, a valle biomarcatore, non lo stress psicologico; viene discusso sotto la causalità del cortisolo nella Sezione 8.4 e non ha alcun peso sullo status causale dello stress stesso.

Il cortisolo è meglio compreso come un biomarcatore aspecifico dell'asse HPA e della fisiologia dei glucocorticoidi e come un mediatore biologicamente plausibile. I dati prospettici e genetici sono compatibili con un piccolo contributo causale al rischio cardiovascolare, ma la causalità entro il normale range fisiologico rimane incerta, e il cortisolo non è certamente l'unico trasmettitore dello stress psicologico. quadro di disregolazione è più difendibile di un modello di cortisolo circolante persistentemente elevato. Pendenza diurna appiattita, cortisolo serale elevato, reattività alterata, resistenza ai glucocorticoidi, e il metabolismo alterato dei glucocorticoidi tissutali sono stati ciascuno associati a fenotipi avversi, sebbene nessun singolo fenotipo dell'asse HPA sia stabilito come l'anomalia cardiovascolare definificante — a meta-analisi di 80 studi hanno riscontrato pendenze più piatte associate a una salute peggiore in generale (r = 0,147), mentre il sottogruppo cardiovascolare a effetti casuali non era statisticamente significativo [78In Whitehall II, una pendenza diurna più piatta prediceva la mortalità cardiovascolare (hazard ratio 1,87, 95% CI 1,32–2,64) mentre il cortisolo mattutino e il risposta di risveglio del cortisolo non è stato così. In LURIC, una grezza associazione tra cortisolo sierico mattutino e mortalità cardiovascolare (hazard ratio 1,32) è stata annullata dall'aggiustamento per i fattori di rischio convenzionali (0,97).

La meditazione riduce in modo affidabile lo stress percepito e abbassa moderatamente la pressione arteriosa. Non esistono prove convincenti, indipendenti e randomizzate che dimostrino la sua efficacia nella prevenzione dell’infarto miocardico, dell’ictus o della morte cardiovascolare. La revisione Cochrane del 2024 (81 studi randomizzati, 6.971 partecipanti, ricerca aggiornata a novembre 2021) ha rilevato che solo due confronti hanno fornito dati sugli eventi clinici cardiovascolari: interventi basati sulla mindfulness rispetto a un comparatore inattivo (uno studio, 110 partecipanti; RR 0,94, IC 95% 0,37–2,42; certezza molto bassa) e Meditazione Trascendentale rispetto a un comparatore attivo (uno studio, 201 partecipanti; RR 0,91, IC 95% 0,56–1,49; certezza bassa). Nessuno dei due ha mostrato un effetto rilevabile. La sua unica stima della pressione sistolica con certezza moderata — la Meditazione Trascendentale rispetto a un comparatore attivo — è anche la più bassa: −2,33 mmHg sistolica.

Interpretazione. La gestione dello stress, inclusa la meditazione, è un complemento ragionevole e a basso rischio per la prevenzione cardiovascolare guidata dalle linee guida, principalmente per la pressione sanguigna, il benessere psicologico e l'autoregolazione comportamentale. Non è un sostituto per ipolipemizzante, trattamento della pressione sanguigna, cessazione del fumo, controllo glicemico o attività fisica. Le affermazioni secondo cui la meditazione “previene infarti,” “inverte l'aterosclerosi” o “normalizza il cortisolo per prevenire malattia cardiovascolare”superano le prove.

2. Ambito, Fonti e Quadro di Valutazione delle Prove

2.1 Domande affrontate

Questa recensione affronta otto questioni:

1. Lo stress psicologico cronico aumenta il rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD) e di quanto?
2. Quanto è forte la prova che la relazione sia causale anziché confusa?
3. Quali meccanismi biologici hanno il più forte umano prove, distinte dalle prove animali o in vitro più forti?
4. Quale ruolo specifico svolge il cortisolo: causa, mediatore, marcatore o una combinazione di questi?
5. È il cortisolo elevato di per sé patogeno, oppure la disregolazione dell'asse HPA rappresenta il modello più accurato?
6. In che misura l'associazione tra stress e ASCVD è mediata dalla pressione arteriosa, dall'infiammazione, insulino-resistenza, l'adiposità, il sonno e il comportamento?
7. La meditazione influisce su qualcuno di questi aspetti? E a quale livello della gerarchia delle prove?
8. Cosa è scientificamente giustificato affermare oggi e cosa costituisce un’esagerazione?

2.2 Strategia di ricerca, fonti e criteri di ammissibilità

Design. Questo è un revisione narrativa critica strutturata, non una revisione sistematica. La distinzione viene chiaramente indicata perché limita ciò che la revisione può affermare: essa può valutare, voto, e interpretare gli elementi di prova da essa individuati, ma non può affermare che la letteratura sia stata elencata in modo esaustivo.

Banche dati e date. Sono state effettuate ricerche su MEDLINE/PubMed, Scopus, Embase e la Cochrane Library (CENTRAL e il Cochrane Database of Systematic Reviews) fino alla data finale del 20 agosto 2026. Per ottenere il testo completo è stato utilizzato PubMed Central, che è non considerata come una banca dati bibliografica indipendente. Sono stati utilizzati elenchi di riferimenti bibliografici e il “forward citation chaining” (Google Scholar) per individuare ulteriori studi sottoposti a revisione tra pari, in particolare per gli studi clinici sulla meditazione successivi al 2021 non inclusi nella ricerca Cochrane, conclusasi il 14 novembre 2021.

Tabella 1. Domini di ricerca, stringhe concettuali e criteri di ammissibilità.

Domanda d'esame	Stringa del concetto chiave (adattata alla sintassi del database)	Progetti ammissibili	Principali esclusioni
Stress → Esiti dell’ASCVD	(“stress psicologico” O “stress lavorativo” O “stress da lavoro” O “stress percepito” O solitudine O “isolamento sociale” O “onere di assistenza”) E (infarto miocardico O “malattia coronarica” O ictus O “mortalità cardiovascolare” O aterosclerosi)	Coorte prospettica, meta-analisi IPD, studio caso-controllo, studio caso-crossover, revisione sistematica	Studi trasversali che considerano esclusivamente l’esposizione e l’esito; studi condotti esclusivamente su animali
Cortisolo / Asse HPA → Esiti dell’ASCVD	(cortisolo O “asse ipotalamo-ipofisi-surrene” O glucocorticoide O “risposta del cortisolo al risveglio” O “pendenza diurna” O “cortisolo capillare”) E (cardiovascolare O coronarico O ictus O mortalità O “coronarico arteria ”calcio")	Coorte prospettica, randomizzazione mendeliana, revisione sistematica, esperimento naturale (Cushing)	Casi clinici; farmacologia degli steroidi esogeni
Percorsi meccanicistici	(stress O cortisolo O catecolamina) E (infiammazione O “dilatazione mediata dal flusso” O endoteliale O emopoiesi O NLRP3 OPPURE coagulazione OPPURE “insulina ”resistenza")	Studi sperimentali sull’uomo, studi prospettici di coorte meccanicistici, studi traslazionali con componente umana	Studi condotti esclusivamente su animali, salvo quelli espressamente indicati come tali
Meditazione → risultati	(meditazione O consapevolezza O MBSR O “meditazione trascendentale” O “riduzione dello stress”) E (“pressione sanguigna” O cortisolo O “variabilità della frequenza cardiaca” O infiammazione O “intima-media” O “eventi cardiovascolari”)	Studi randomizzati controllati; revisioni sistematiche e meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati (RCT)	Studi non controllati/a braccio singolo; materiale non sottoposto a revisione tra pari

Requisiti di ammissibilità. Studi sull’uomo sottoposti a revisione tra pari, in qualsiasi lingua, in qualsiasi area geografica e di qualsiasi data. Le dichiarazioni scientifiche delle società scientifiche sono citate come posizioni di consenso, esplicitamente contrassegnate come tali, e mai come prove primarie. Il materiale non sottoposto a revisione tra pari — comunicati stampa istituzionali, articoli di riviste e commenti delle organizzazioni — è stato escluso dalla base probatoria. Laddove i testi integrali fossero accessibili solo a pagamento, i valori quantitativi sono stati ricavati dagli abstract pubblicati e verificati incrociando le fonti di indicizzazione; tali casi sono segnalati nella Sezione 29.

Cosa manca a questa recensione. Nessun protocollo è stato registrato in modo prospettico. Lo screening è stato effettuato da un unico revisore, senza che venisse effettuato uno screening indipendente parallelo. Il numero di record deduplicati e il diagramma di flusso relativo alla selezione degli studi non sono stati conservati e, pertanto, non vengono riportati nel presente documento, anziché essere ricostruiti retrospettivamente. Strumenti formali (RoB 2, ROBINS-I, AMSTAR-2) non sono stati applicati a livello di studio; il rischio di bias viene valutato in modo narrativo rispetto ai domini specificati. Si tratta di limitazioni sostanziali e la Sezione 2.5 illustra in che modo esse limitino le conclusioni ammissibili della revisione.

2.3 Categorie di affidabilità narrativa valutate dagli autori

Si utilizzano quattro categorie, applicate alle singole affermazioni piuttosto che all'intera produzione letteraria. Si tratta di categorie di affidabilità narrativa valutate dagli autori, non di valutazioni GRADE, e non sono intercambiabili con i livelli di certezza GRADE nemmeno nei casi in cui i termini coincidano.

Categoria	Criteri
Forte	Risultati coerenti in diversi studi, compresi dati sperimentali sull’uomo o coorti prospettiche di grandi dimensioni; direzione dell’effetto stabile dopo l’aggiustamento; meccanismo plausibile dimostrato nell’uomo
Moderato	Associazione prospettica coerente o fisiologia sperimentale umana riproducibile, ma limitata da fattori residui confondente, pochi eventi, dipendenza da un unico studio o ricorso a endpoint surrogati
Limitato	Studi sull’uomo di portata limitata, eterogenei o contraddittori; meccanismo stabilito principalmente su animali o sistemi cellulari; effetto riscontrabile solo in sottogruppi
Inconcludente	Non esiste alcuno studio con una potenza statistica adeguata e un basso margine di errore che affronti la questione; i dati disponibili sono compatibili con una serie di conclusioni, tra cui l’assenza di effetti

Affinché tali valutazioni siano verificabili anziché basate su impressioni soggettive, ogni affermazione valutata nella Tabella 9 è accompagnata da un'indicazione esplicita motivo del declassamento, tratto da sei domini specificati: rischio di distorsione, indirettezza, imprecisione, incoerenza, fattori di confondimento, e distorsione da pubblicazione.

2.4 Due distinzioni che strutturano l'intera analisi

Primo: il livello “esposizione-esito”. Prove che collegano stress percepito a biomarcatori non costituisce una prova che colleghi i biomarcatori a fattori di rischio, il che non costituisce una prova che colleghi i fattori di rischio a aterosclerosi, che non costituisce una prova che colleghi l’aterosclerosi a risultati concreti. Ogni collegamento deve essere stabilito separatamente. La letteratura attinge abitualmente credibilità da questi diversi livelli.

Secondo: il lasso di tempo. L’esposizione cronica, che si protrae per decenni, e il fattore scatenante acuto, che agisce nell’arco di pochi minuti, sono fenomeni distinti con basi scientifiche distinte (Figura 4). Un odds ratio pari a 2,44 per l’infarto miocardico nell’ora successiva a un episodio acuto di rabbia è un’indicazione relativa a placca vulnerabile il superamento di una soglia clinica; non si tratta di un’affermazione su come il placca si forma. La loro combinazione amplifica di parecchie volte l’effetto aterogenico apparente dello stress.

2.5 Cosa può e cosa non può affermare la presente revisione

Poiché la ricerca è strutturata ma non sistematica, la presente rassegna adotta i seguenti vincoli autoimposti, e le sezioni da 22 a 28 sono state redatte in modo da rispettarli:

1. Non sono ammesse richieste di indennità per assenze non giustificate. Le affermazioni secondo cui non esistono studi o ricerche vengono riportate con la formula “non abbiamo individuato alcun…” seguita dalla data della ricerca.
2. Non si garantisce una copertura esaustiva. La parola esaustivo non viene utilizzato per descrivere la ricerca.
3. La simmetria dello scetticismo. Il criterio probatorio applicato alle affermazioni relative alla meditazione viene applicato in modo analogo alle affermazioni relative alla causalità tra stress e alle affermazioni relative alla causalità tra cortisolo e. Laddove la revisione si astiene dal dedurre una riduzione degli eventi da una variazione dei biomarcatori in uno studio interventistico, allo stesso modo si astiene dal dedurre una progressione della placca da una variazione dei biomarcatori in una coorte osservazionale.
4. I voti sono frutto del giudizio dell'autore. Vengono presentate come ragionamenti strutturati, con l’indicazione dei motivi del declassamento, e non come valutazioni formali di affidabilità.

3. Conclusioni principali

1. L'associazione prospettica è reale, ma modesta. Le stime prospettiche rettificate relative a diversi costrutti psicosociali comunemente studiati — carico lavorativo, stress percepito, solitudine, isolamento sociale — spesso rientrano nell’intervallo approssimativo 2–1.3 intervallo relativo all’incidenza di cardiopatia coronarica e ictus ischemico, sebbene le stime individuali si collochino al di fuori di tale intervallo in entrambe le direzioni. Le stime comprese tra 1,4 e 1,6 sono più frequenti nelle sintesi basate esclusivamente su studi pubblicati, nelle analisi non completamente aggiustate e nella letteratura relativa agli studi caso-controllo, e non dovrebbero essere presentate come stima prospettica.
2. Le stime dei modelli caso-controllo e caso-crossover sono più elevate e hanno un significato diverso. Lo studio INTERHEART ha riportato un odds ratio pari a 17 (99% CI 1,84–2,55) per lo stress generale cronico e un rischio attribuibile alla popolazione pari a circa 32.5% per il fattore psicosociale nel suo complesso — non solo per lo stress cronico [1]; l'analisi case-crossover dello studio INTERHEART ha riportato OR 2,44 (99%, intervallo di confidenza 2,06–2,89) per infarto miocardico entro un’ora dall’ira o da uno sconvolgimento emotivo [9]. Entrambe sono dati informativi; nessuna delle due costituisce una stima prospettica dell’incidenza.
3. Il bias di pubblicazione è un fenomeno documentato, non ipotetico. Nel consorzio IPD-Work, lo stress lavorativo presentava un rapporto di rischio pari a 43 (1.15–1.77) nelle coorti pubblicate rispetto a 1.16 (1.02–1.32) in quelli non pubblicati — una prova insolitamente diretta del fatto che lo stato di pubblicazione fosse associato a effetti riportati più elevati, e un motivo per attribuire maggiore peso alla cifra più bassa [3].
4. Il cortisolo non è tutto e potrebbe non essere l'elemento principale. Il cortisolo circolante è associato agli esiti cardiovascolari in modo non uniforme nei vari studi, e l'andamento dei risultati riflette il finestra di misurazione più da vicino di quanto non rifletta la realtà biologica (Figure 2 e 5).
5. La disregolazione dell’asse HPA costituisce un quadro clinico più plausibile rispetto all’ipercortisolemia persistente — ma la “disregolazione” non dovrebbe essere ridotta a un unico fenotipo obbligatorio. Una curva di variazione diurna appiattita, livelli elevati di cortisolo nelle ore tarde della notte, una reattività alterata e la resistenza ai recettori dei glucocorticoidi sono stati tutti segnalati in contesti avversi, ma il loro significato prognostico cardiovascolare non è uniforme e si basa su coorti con un numero limitato di eventi cardiovascolari. Ciò che le evidenze non supportano è un modello generale in cui lo stress psicologico cronico produca in modo affidabile livelli di cortisolo circolante costantemente elevati.
6. La segnalazione infiammatoria ed ematopoietica è tra i percorsi meccanicistici più coerenti dell’organismo umano — più ancora del cortisolo. Il percorso “amigdala → midollo osseo → infiammazione arteriosa → eventi”, dimostrato in una singola coorte di imaging con 22 eventi, è, a giudizio della presente revisione, uno dei set di dati umani più integrati disponibili sul collegamento cervello-arterie — con l’attività del midollo osseo che media il 46% della relazione amigdala– e l’infiammazione arteriosa che media il 39% della relazione tra amigdala ed evento [11].
7. Il comportamento fa parte del sistema causale, non è una variabile di disturbo. Poiché lo stress cronico può contribuire al fumo, all’inattività fisica, a disturbi del sonno e alla mancata aderenza terapeutica, la correzione statistica di questi fattori può sottostimare l’effetto complessivo dello stress — sebbene ciò non isoli un effetto biologico diretto, il quale richiede un’analisi formale analisi di mediazione.
8. Le prove a sostegno della meditazione si indeboliscono notevolmente passando dall'affermazione A all'affermazione E (Figura 8). Stress percepito: moderato. Cortisolo: da limitato a moderato, e limitato in gran parte ai campioni a rischio. Pressione arteriosa: moderata, e inferiore a quanto comunemente riportato una volta utilizzati comparatori attivi. Aterosclerosi: dati limitati e inconcludenti — uno studio iniziale positivo sul cIMT ha registrato un tasso di abbandono sostanziale, mentre uno studio randomizzato successivo condotto su una popolazione diversa non ha dimostrato un beneficio del cIMT tra i gruppi. Eventi clinici gravi: dati inconcludenti.
9. La scelta del comparatore influisce in modo significativo sul risultato. Nella sintesi Cochrane, ogni stima di ampia portata relativa alla pressione arteriosa presenta un I² ≥ 87% oppure un numero di partecipanti inferiore a 150; l’unica stima della pressione sistolica con certezza moderata è pari a −2,33 mmHg (Figura 7).
10. L'affiliazione dei ricercatori costituisce un'importante fonte potenziale di distorsione in questa letteratura, in particolare nella ricerca sulla Meditazione Trascendentale, dove gli unici studi che riportano benefici misurati in termini di endpoint oggettivi provengono da un’unica rete di ricercatori affiliata a un’istituzione. Questo è un motivo per richiedere una replica indipendente, ma non costituisce di per sé una prova che l’affiliazione abbia determinato gli effetti riportati.

4. Cosa è accertato, cosa è probabile e cosa non si sa

Accertato (prove solide). Diversi fattori di stress psicosociale sono associati a eventi cardiovascolari in studi prospettici e caso-controllo, mentre studi di imaging umano e studi meccanicistici forniscono prove a sostegno di alcune vie intermedie. Lo stress mentale acuto produce una compromissione riproducibile e transitoria di funzione endoteliale sia negli adulti sani che nei pazienti affetti da cardiopatia coronarica. Lo stress emotivo acuto può scatenare eventi cardiaci nelle persone che già soffrono di una patologia. L’ipercortisolismo patologico — la sindrome di Cushing — provoca ipertensione, disglicemia, adiposità viscerale, dislipidemia e morte cardiovascolare prematura. La meditazione riduce lo stress percepito e abbassa moderatamente la pressione arteriosa. Lo stress cronico è associato ad alterazioni nella biologia dei leucociti nell'uomo.

Probabile (evidenza moderata). Un contributo causale dello stress cronico comune al rischio cardiovascolare. (Prove dirette sull’uomo relative alla placca indotta dallo stress inizio o avanzamento è sostanzialmente meno solida rispetto a quella relativa agli eventi clinici, ai percorsi della pressione arteriosa, alle risposte endoteliali e alla attivazione acuta, ed è classificata come “Limitata–Moderata”.) L’asse amigdala–midollo–arteria. L’infiammazione come mediatore. La disregolazione diurna del cortisolo come fattore predittivo di mortalità cardiovascolare. Il cortisolo come possibile fattore causale — le prove genetiche sono compatibili con un effetto di entità modesta, ma non sono statisticamente conclusive. La mediazione comportamentale è probabilmente rilevante, ma non è stata stabilita la quota dell’associazione totale attribuibile alle vie comportamentali.

Limitato o incerto. Se la meditazione modifichi in modo significativo i livelli di cortisolo al di fuori delle popolazioni a rischio. Se la meditazione rallenti l’aterosclerosi. Il valore clinico indipendente di qualsiasi misurazione del cortisolo circolante per la stratificazione del rischio cardiovascolare. Se l’asse specifico NLRP3/IL-1β media gli effetti dello stress psicologico nell’uomo, a differenza di quanto avviene nella mediazione dell’aterosclerosi in generale. Il contributo proporzionale del danno neuroendocrino diretto rispetto alle vie comportamentali indirette.

Inconcludente. Che sia qualsiasi Gli interventi volti alla riduzione dello stress riducono gli eventi cardiovascolari gravi. Nella nostra ricerca, aggiornata al 20 agosto 2026, non abbiamo individuato alcuno studio clinico condotto in modo indipendente, con un potere statistico adeguato e un basso livello di distorsione. Questa rappresenta la lacuna principale in questo campo.

5. Fisiologia dello stress: l’architettura della risposta

5.1 Valutazione centrale

Lo stress psicologico non dipende semplicemente da uno stimolo esterno, ma dalla valutazione che il cervello fa della minaccia, della sollecitazione, della prevedibilità e delle risorse di coping. I segnali di minaccia vengono elaborati in circuiti cortico-limbici distribuiti — corteccia prefrontale, amigdala, ippocampo, insula — in cui le reti prefrontali, limbiche, insulari e ipotalamiche regolano congiuntamente la valutazione della minaccia e la risposta, con la regolazione prefrontale in grado di modulare l’attività dell’amigdala e di contribuire a interrompere la risposta una volta che la minaccia si è risolta. Le avversità psicologiche croniche sono associate a uno spostamento di questo equilibrio verso un’attività sostenuta dell’amigdala rispetto alla regolazione prefrontale [11,37]. Dall’amigdala e dal nucleo paraventricolare dell’ipotalamo si diramano due vie effettrici.

5.2 Il percorso simpatico-surrene-midollare

L'asse SAM reagisce nel giro di pochi secondi. Il flusso simpatico e la secrezione della midollare surrenale aumentano i livelli circolanti di adrenalina e noradrenalina, incrementando frequenza cardiaca, la contrattilità e la resistenza vascolare periferica, mentre il tono parasimpatico (vagale) viene ridotto. Ciò si riflette spesso in variazioni della variabilità della frequenza cardiaca mediata dal sistema vagale, sebbene l’HRV sia influenzata anche dalla respirazione, dalla postura e dalle condizioni di registrazione e non costituisca un indicatore diretto di tونو vagale. Al di là dell’emodinamica, la segnalazione delle catecolamine agisce direttamente sui compartimenti immunitario ed ematopoietico — un aspetto approfondito nella Sezione 10.

5.3 Il sistema ipotalamo-ipofisi-surrene

L'asse HPA agisce in un arco di tempo che va da pochi minuti a diverse ore. I neuroni paraventricolari rilasciano l'ormone di rilascio della corticotropina e arginina la vasopressina nella circolazione portale ipofisaria; il CRH stimola le cellule corticotropiche dell’ipofisi a secernere l’ormone adrenocorticotropo; l’ACTH si lega ai recettori della melanocortina-2 nella zona fascicolata della ghiandola surrenale, favorendo la conversione di colesterolo sul cortisolo. Il cortisolo esercita quindi un feedback negativo sia a livello ipotalamico che ipofisario.

In termini acuti, si tratta di un processo adattativo. Il cortisolo mobilita i substrati energetici, aumenta la reattività vascolare alle catecolamine e frena la risposta immunitaria. La questione patologica non è mai se questi sistemi si attivino — devono farlo —, ma se l’attivazione ripetuta, il mancato recupero, l’alterazione dei ritmi circadiani o l’alterazione della reattività dei recettori generino un carico allostatico prolungato.

5.4 Biologia dei recettori: due recettori, non uno solo

Il cortisolo si lega a due recettori nucleari intracellulari con affinità nettamente diverse:

• Il recettore dei mineralcorticoidi (MR, tipo I) presenta un’elevata affinità ed è sostanzialmente occupato alle concentrazioni basali di cortisolo.
• Il recettore dei glucocorticoidi (GR, tipo II) presenta un’affinità inferiore e viene attivata principalmente durante i picchi indotti dallo stress e durante il picco mattutino.

Questa architettura a due recettori riveste importanza clinica. In condizioni di eccesso prolungato di glucocorticoidi, è stato ipotizzato che l’occupazione del recettore MR renale da parte del cortisolo — normalmente limitata dal metabolismo pre-recettoriale, come illustrato di seguito — favorisca la ritenzione di sodio, l’espansione volumica e l’ipertensione [30]. Questo è uno dei meccanismi descritti attraverso i quali l’eccesso di glucocorticoidi può diventare un problema emodinamico.

5.5 Metabolismo pre-recettoriale: l’amplificatore a livello tissutale

Il cortisolo circolante è un indicatore poco attendibile del cortisolo effettivamente presente in un determinato tessuto, poiché due enzimi modulano l'esposizione locale indipendentemente dalla concentrazione plasmatica:

• 11β-HSD1, presente in abbondanza nel fegato e nel tessuto adiposo viscerale, rigenera il cortisolo attivo a partire dal cortisone inattivo. Amplifica la segnalazione intracellulare dei glucocorticoidi, la gluconeogenesi e grasso viscerale deposizione anche quando il cortisolo plasmatico è nella norma [30].
• 11β-HSD2, espresso nel nefrone distale sensibile all’aldosterone, inattiva il cortisolo trasformandolo in cortisone, proteggendo così il recettore MR renale dall’occupazione da parte del cortisolo [30].

La conseguenza pratica è che un livello normale di cortisolo sierico non esclude la presenza di un eccesso di glucocorticoidi a livello tissutale. Ciò rappresenta un vero e proprio limite per qualsiasi strategia clinica basata sulla misurazione del cortisolo circolante.

5.6 L’architettura circadiana

In assenza di stress, il cortisolo segue un ritmo circadiano ben definito, regolato dal nucleo soprachiasmatico: si registra un brusco aumento che raggiunge il picco circa 30–45 minuti dopo il risveglio (il risposta di risveglio del cortisolo, CAR), un forte calo nel corso della giornata e un minimo intorno a mezzanotte (Figura 1A). Il ritmo — la sua ampiezza, la sua pendenza e il momento in cui raggiunge il minimo — contiene informazioni che un singolo valore non è in grado di fornire.

5.7 Perché l’affermazione “lo stress cronico provoca un aumento del cortisolo” è errata

Questa è la correzione più importante di tutta questa recensione. Lo stress cronico non non provocano in modo affidabile livelli persistentemente elevati di cortisolo. A seconda della cronicità, della tempistica, della storia dello sviluppo e della sensibilità dei recettori, ciò può causare ipercortisolismo, ipocortisolismo, una risposta attenuata del CAR, una risposta esagerata del CAR o un pendenza diurna più dolce con livelli elevati di cortisolo nelle ore serali o al nadir — fenotipi associati a esiti negativi per la salute in diverse coorti, ma senza associazioni cardiovascolari uniformemente coerenti nella meta-analisi [78].

Altre tre osservazioni completano il quadro:

Una reattività attenuata non equivale necessariamente a resilienza. Una meta-analisi sulle esperienze avverse vissute durante l'infanzia rivela che smussato piuttosto che una reattività esagerata al cortisolo e allo stress cardiovascolare [40]. In tale contesto, una bassa reattività riflette una disregolazione, non una robustezza. In MESA, una ridotta reattività della pressione diastolica allo stress acuto era predittiva di morte prematura mortalità per tutte le cause [42]. Una reattività attenuata non costituisce quindi una prova di resilienza; tuttavia, le implicazioni prognostiche variano a seconda della misura fisiologica e della popolazione, e questi dati non stabiliscono una regola generale a forma di U per quanto riguarda le risposte dell’asse HPA e quelle cardiovascolari.

La resistenza al recettore dei glucocorticoidi disaccoppia il cortisolo dal suo effetto. Nei caregiver sottoposti a stress cronico, i profili del cortisolo salivare possono assomigliare a quelli dei soggetti di controllo, mentre i monociti mostrano una ridotta trascrizione in risposta ai glucocorticoidi, una maggiore trascrizione correlata all’NF-κB e livelli più elevati di marcatori infiammatori [14,15]. Sono stati proposti diversi meccanismi molecolari che alterano la sensibilità del GR, tra cui variazioni nell’espressione del recettore, compromissione del legame con il ligando e della traslocazione nucleare, regolazione del turnover del recettore da parte dei co-chaperoni e modificazioni epigenetiche in loci quali FKBP5. Molti di questi dettagli derivano principalmente da studi meccanicistici e traslazionali piuttosto che da esperimenti cardiovascolari diretti sull’uomo [30], e qui sono elencati come meccanismi possibili piuttosto che come fasi comprovate di un percorso fisiologico nell’uomo.

Questo risolve il paradosso centrale. Il cortisolo ha un effetto antinfiammatorio, mentre lo stress cronico è pro-infiammatorio. Un meccanismo che potrebbe in parte spiegare questa contraddizione è la ridotta sensibilità ai glucocorticoidi in alcune popolazioni di cellule immunitarie: il tessuto bersaglio risponde meno efficacemente. Si tratta di a una possibile ipotesi, non una proprietà universale comprovata dello stress cronico. In base a questa interpretazione, l’infiammazione non procede nonostante livelli adeguati di cortisolo, ma proprio perché tali livelli vengono trasdotti in modo meno efficace — mentre l’emopoiesi pro-infiammatoria guidata dalle catecolamine e dal sistema simpatico spinge nella stessa direzione. L’infiammazione cronica nelle popolazioni sottoposte a stress è, tuttavia, multifattoriale: il sonno, l’adiposità, lo stato metabolico, le infezioni e il comportamento contribuiscono tutti a questo fenomeno, e la resistenza ai glucocorticoidi è solo uno dei numerosi fattori coinvolti.

La formulazione esatta è quindi stress → disregolazione dell'asse HPA, non lo stress → livelli elevati di cortisolo.

Figura 1. L'andamento diurno del cortisolo può fornire informazioni più significative rispetto a un singolo valore mattutino ai fini della prognosi cardiovascolare. Il pannello A presenta uno schema dei fenotipi caratteristici, non dati misurati. Il pannello B riporta i rapporti di rischio osservati; nello studio Whitehall II, il cortisolo mattutino e la risposta del cortisolo al risveglio non si sono rivelati predittivi della mortalità.

6. Misurazione del cortisolo: matrici, cinetica e insidie interpretative

Parte dell’apparente incoerenza riscontrata nella letteratura sul cortisolo e sull’ASCVD riflette differenze relative alla finestra di campionamento e alla matrice piuttosto che a discrepanze biologiche — sebbene contribuiscano a tale fenomeno anche fattori di confondimento, lo stato patologico, la terapia farmacologica, l’eterogeneità della popolazione e le scelte analitiche [41] (Figura 2).

Figura 2. I biomarcatori del cortisolo misurano parametri diversi su scale temporali diverse. Un singolo prelievo mattutino di cortisolo sierico rileva un singolo istante in un sistema caratterizzato da un ritmo circadiano marcato; parte dell’incoerenza riscontrata in questa letteratura riflette proprio tale discrepanza, oltre che una reale eterogeneità biologica.

Tabella 2. Matrici di misurazione del cortisolo.

Matrice	Finestra catturata	Cosa misura	Punti di forza principali	Limiti principali
Siero / plasma, estrazione singola	Momento singolo	Cortisolo totale (legato + libero)	Ampiamente disponibili; test standardizzati	Estremamente sensibile allo stress da venopuntura e al tempo di prelievo; influenzato dalla globulina legante i corticosteroidi; indice poco attendibile dell’esposizione cronica
Salivare, multisample	Ore in un giorno	Cortisolo libero e biologicamente attivo	Non invasivo; consente la valutazione della CAR e della pendenza diurna; ripetibile	Dipende dall'aderenza al trattamento; sensibile alla precisione nell'ora del risveglio, all'alimentazione e al fumo
Cortisolo libero nelle urine nelle 24 ore	1 giorno	Produzione giornaliera integrata di cortisolo libero	Si integra nel corso della giornata; non è influenzato dal rumore associato a un singolo momento	Errori di rilevamento frequenti; influenzati dalla funzionalità renale; un solo giorno potrebbe non essere rappresentativo dello stato cronico
Cortisolo / cortisone nei capelli	Da settimane a mesi (in linea di massima, ≈1 cm di capelli nella zona prossimale del cuoio capelluto corrisponde a ≈1 mese, con una notevole variabilità biologica e analitica)	Esposizione sistemica cumulativa	Un utile biomarcatore integrato dei glucocorticoidi a lungo termine, sebbene la standardizzazione e l'interpretazione clinica siano ancora incomplete	Influenzato dalla biologia dei capelli, dal colore, dal lavaggio e dai trattamenti cosmetici; eterogeneità del test; scala clinica non stabilita

Ne derivano tre conseguenze interpretative.

Innanzitutto, un singolo dosaggio mattutino del cortisolo sierico è un indicatore poco attendibile dello stress cronico [41], e gli studi che lo utilizzano non dovrebbero essere considerati come se verificassero la stessa ipotesi degli studi che si basano sui profili salivari diurni o sui glucocorticoidi nei capelli. Uno studio ben condotto studio trasversale non è stata riscontrata alcuna associazione tra il cortisolo plasmatico circolante e la malattia coronarica o arteriosa periferica [29] — un risultato che limita l’utilità clinica della misurazione del cortisolo in un singolo momento, senza però confutare l’ipotesi più ampia sullo stress.

In secondo luogo, la forma dell'effetto riportato segue quella della matrice. Nella Figura 5, le stime puntuali più elevate derivano da misure di esposizione integrate in coorti di piccole dimensioni con pochi eventi; le stime più precise derivano da misure aggregate relative a un singolo momento temporale con effetti modesti. Questo andamento è compatibile con le differenze di misurazione e l’imprecisione degli studi di piccole dimensioni, inclusi i potenziali effetti di inflazione degli studi di piccole dimensioni o della “maledizione del vincitore”, ma di per sé non identifica la vera entità dell’effetto causale.

In terzo luogo, Il cortisone potrebbe avere un effetto maggiore del cortisolo sui capelli. Nella coorte Lifelines, il cortisone capillare — ma non il cortisolo capillare — è risultato associato in modo indipendente all’insorgenza di malattie cardiovascolari, con un’associazione più marcata nei partecipanti di età inferiore ai 60 anni (odds ratio 4,21, IC 95% 1,91–9,07 per unità log₁₀) [20]. Il risultato è interessante dal punto di vista biologico e richiede una verifica prima di poter trarre qualsiasi conclusione clinica.

7. Evidenza epidemiologica nell’uomo: esposizione allo stress e ASCVD

La figura 3 illustra le stime principali. Questa sezione spiega il contributo di ciascuna di esse e i rispettivi punti deboli.

Figura 3. Esposizioni psicosociali ed esiti cardiovascolari aterosclerotici. Il disegno dello studio determina l’interpretazione. Molte stime prospettiche aggiustate relative agli esiti di cardiopatia coronarica (CHD) e ictus ischemico rientrano approssimativamente nell’intervallo 1,2–1,4, sebbene le singole stime prospettiche si collochino al di fuori di tale intervallo. Gli intervalli di INTERHEART e INTERSTROKE sono gli intervalli di confidenza (IC) 99% riportati.

7.1 Dati provenienti da studi caso-controllo: INTERHEART e INTERSTROKE

INTERHEART sono stati arruolati 11.119 casi di primo infarto miocardico e 13.648 soggetti di controllo in 52 paesi. Lo stress generale cronico presentava un odds ratio pari a 2,17 (99% CI 1,84–2,55); diversi periodi di stress, 1,45; stress finanziario, 1,33; eventi stressanti della vita, 1,48; depressione, 1,55. Un elevato locus of control interno ha avuto un effetto protettivo (0,68). A parte ciò, il fattore psicosociale combinato — non solo lo stress generale cronico — comportava un rischio attribuibile alla popolazione pari a circa 32.5% per l’infarto miocardico, e il quadro risultava coerente in tutte le regioni, per entrambi i sessi e in tutti i gruppi etnici. L’associazione è rimasta valida anche dopo aver tenuto conto del reddito e del livello di istruzione [1].

INTERSTROKE, utilizzando la stessa metodologia per l'ictus acuto, ha rilevato che lo stress psicosociale presenta un odds ratio 1,30 (99% CI 1,06–1,60) e la depressione a 1,35 (IC 99% 1,10–1,66) [2]. Si noti che entrambi gli studi riportano 99% anziché 95% intervalli di confidenza per come sono stati concepiti; gli intervalli risultano quindi più ampi di quanto sembrerebbero altrimenti.

Si tratta di un limite strutturale e inevitabile. In un studio caso-controllo in caso di infarto miocardico, si accerta l'esposizione allo stress dopo l’evento, da parte di persone che hanno appena subito un infarto e sono alla ricerca di una spiegazione. L’accertamento post-evento comporta il rischio di una memoria differenziale che potrebbe gonfiare le associazioni, sebbene la sua direzione e entità non possano essere semplicemente date per scontate. La coerenza dei dati INTERHEART in 52 paesi rafforza la generalizzabilità, ma la coerenza interregionale non elimina la memoria differenziale. Uno studio caso-controllo ben progettato può stimare in modo valido un odds ratio di esposizione e, con un campionamento basato sulla densità di incidenza, tale odds ratio stima un rapporto tra i tassi di incidenza. Ciò che il disegno dello studio non fa è misurare direttamente l’incidenza nella popolazione, e rimane vulnerabile all’accertamento retrospettivo differenziale dell’esposizione. Questo è il motivo per cui la cifra di 2,17, sebbene spesso citata, non dovrebbe costituire il punto di riferimento per la percezione della grandezza da parte del lettore.

7.2 Stress lavorativo

Il Consorzio IPD-Work dati aggregati relativi ai singoli partecipanti provenienti da 13 coorti europee: 197.473 lavoratori inizialmente privi di patologia, 2.358 eventi coronarici incidenti, follow-up medio di 7,5 anni. Lo stress lavorativo — caratterizzato da un’elevata richiesta psicologica unita a una scarsa libertà decisionale — presentava un rapporto di rischio pari a 1,23 (95% CI 1,10–1,37), con un rischio attribuibile alla popolazione pari a circa 3,4% [3].

Due aspetti di questa analisi sono più significativi del dato principale.

Innanzitutto, una precisazione che spesso viene tralasciata nelle citazioni secondarie: il rapporto di rischio riportato nel titolo, pari a 1,23, è corretto per solo sesso ed età. Il consorzio ha riferito separatamente che l’associazione era presente anche dopo l’aggiustamento per lo status socioeconomico, lo stile di vita e i fattori di rischio convenzionali, nonché nelle analisi che escludevano gli eventi verificatisi nei primi tre anni (HR 1,31, 1,15–1,48) e nei primi cinque anni (HR 1,30; 1,13–1,50) di follow-up, al fine di tenere conto causalità inversa. L'effetto risulta robusto in tutte le specifiche, ma il valore di 1,23, spesso citato, non dovrebbe essere descritto come completamente corretto per i fattori di rischio.

In secondo luogo, e cosa ancora più importante, il consorzio confrontando coorti già pubblicate con coorti non ancora pubblicate. Il rapporto di rischio in uno studio precedente pubblicato le coorti erano 1.43 (1.15–1.77); in precedenza inedito si trattava di coorti 1.16 (1.02–1.32). Ciò fornisce una prova insolitamente diretta del fatto che lo status di pubblicazione fosse associato a differenze nell’entità dell’effetto all’interno di un unico consorzio — sebbene tale contrasto possa anche riflettere fattori correlati allo status di pubblicazione piuttosto che al solo bias di pubblicazione. Si tratta inoltre di un risultato specifico del corpus relativo allo stress lavorativo e non si dovrebbe dare per scontato che si mantenga con la stessa intensità in altre pubblicazioni sullo stress. Può tuttavia contribuire a spiegare in parte la discrepanza tra le revisioni che riportano valori compresi tra 1,2 e 1,4 e quelle che riportano valori compresi tra 1,4 e 1,6: queste ultime, in gran parte, interpretano la letteratura pubblicata alla lettera.

È stata avanzata anche la critica opposta, che è opportuno riportare. In alcuni scambi epistolari pubblicati si sosteneva che i gruppi di studio presentassero pregiudizi non riconosciuti verso l'ipotesi nulla — misurazione dell'esposizione in un'unica occasione, selezione di lavoratori sani e perdita del contrasto di esposizione nel corso del follow-up — per cui sia il valore di 1,23 che il rischio attribuibile alla popolazione di 3,41 (TP9T) potrebbero essere essi stessi sottostimati [71,72]. Il consorzio ha risposto difendendo le proprie stime [73]. La presente analisi non si pronuncia in merito alle due critiche. Essa rileva che la stima puntuale è circondata da argomentazioni credibili in entrambe le direzioni, il che costituisce un ulteriore motivo per considerare l’intervallo 1,2–1,4 come un intervallo piuttosto che come un valore preciso.

Per l’ictus, la stima meta-analitica era RR 1,22 (1,01–1,47) complessivo e 1,58 (1,12–2,23) per l’ictus ischemico, mentre l’analisi più conservativa a livello di singolo partecipante ha fornito un HR pari a 1,09 (0,94–1,26) per l’ictus totale e 1,24 (1,05–1,47) per l’ictus ischemico [4,5]. Il segnale specifico dell’ischemia è il più coerente dei due.

7.3 Stress percepito

Da un’analisi che ha riunito sei coorti prospettiche e 118.696 partecipanti, è emerso che un elevato livello di stress percepito comportava un rapporto di rischio pari a 1,27 (95% CI 1,12–1,45) per la cardiopatia coronarica acuta [6]. Gli strumenti di misurazione dell’esposizione variavano da uno studio all’altro, il che limita la precisione ma significa anche che il risultato non è un artefatto derivante da un unico questionario.

7.4 Solitudine e isolamento sociale

Su 16 serie di dati longitudinali e oltre 181.000 adulti, la solitudine e l’isolamento sociale hanno comportato RR 1,29 (1,04–1,59) per la cardiopatia coronarica e RR 1,32 (1,04–1,68) per l'ictus [7]. Queste stime rientrano nella stessa fascia dello stress lavorativo e dello stress percepito, pur misurando un’esposizione concettualmente distinta. Ciò avvalora l’ipotesi di un’associazione più ampia con i rischi psicosociali, ma la somiglianza tra costrutti distinti non costituisce di per sé una replica causale né implica un meccanismo comune.

7.5 Stress dei caregiver

Nello studio sugli effetti sulla salute dei caregiver (Caregiver Health Effects Study), sono stati seguiti 392 coniugi caregiver di età compresa tra i 66 e i 96 anni, insieme a 420 soggetti di controllo che non prestavano assistenza. I caregiver che riferivano di provare stress mentale o fisico presentavano un 63%: maggiore mortalità per tutte le cause nell'arco di quattro anni (RR 1,63, 95% CI 1,00–2,65) dopo aver tenuto conto di età, sesso, stato di salute e malattia subclinica [8]. Il limite inferiore dell'intervallo di confidenza sfiora 1,00 e l'esito considerato è la mortalità per tutte le cause anziché quella cardiovascolare; è opportuno interpretare lo studio come una conferma piuttosto che come una dimostrazione autonoma.

7.6 Attivazione acuta

Il Analisi case-crossover dello studio INTERHEART su 12.461 primi infarti miocardici è emerso che la rabbia o lo sconvolgimento emotivo nell'ora precedente erano associati a OR 2,44 (99%, intervallo di confidenza 2,06–2,89), con un rischio attribuibile alla popolazione pari a 8,5% [9]. Il disegno intraindividuale tiene conto delle variabili invariabili nel tempo fattori di confondimento — genetica, la posizione socioeconomica, i comportamenti cronici — il che rappresenta un notevole vantaggio metodologico rispetto agli studi di coorte. Non tiene conto dei fattori di confondimento variabili nel tempo, né delle differenze nella memoria di ciò che è accaduto durante il periodo di rischio.

Ma risponde a una domanda diversa. Il confronto riguarda un’ora rispetto a un’altra nella stessa persona, la cui anatomia coronarica è identica in entrambi i casi. Ciò dimostra che uno stato fisiologico transitorio può scatenare un evento in una patologia preesistente. Non dice nulla riguardo a aterogenesi. Evidenza correlata — takotsubo cardiomiopatia, i picchi di incidenza di eventi cardiaci dopo i terremoti e durante eventi sportivi particolarmente emozionanti, i dati dei studi caso-crossover sulla rabbia e sullo sforzo fisico intenso — rientrano in questa stessa categoria (Figura 4).

Figura 4. Due tempi distinti che vengono sistematicamente confusi. La scatenante acuta è la prova che uno stato fisiologico transitorio può far superare alla malattia preesistente la soglia clinica; non è la prova che lo stress causi la formazione della placca.

7.7 Sintesi

Tabella 3. Dati epidemiologici sull’uomo che collegano l’esposizione allo stress agli esiti dell’ASCVD.

Studio	Design / N	Esposizione	Risultati / follow-up	Effetto (95% CI, salvo diversa indicazione)	Limite principale	Voto
INTERHEART, 2004	Studio caso-controllo; 24.767; 52 paesi	Stress cronico auto-dichiarato, difficoltà finanziarie, eventi della vita	Infarto miocardico acuto	OR 2,17 (99% CI 1,84–2,55) stress cronico; PAR psicosociale combinato ≈32,5%	Distorsione di richiamo inerente alla struttura del disegno	Moderato
INTERSTROKE, 2010	Studio caso-controllo; 22 paesi	Stress psicosociale; depressione	Ictus acuto	OR 1,30 (99% CI 1,06–1,60); depressione 1,35 (1,10–1,66)	Stesso limite di progettazione	Moderato
IPD-Work, 2012	Meta-analisi IPD, 13 coorti; 197.473 soggetti; 2.358 eventi	Stress lavorativo (rapporto richiesta-controllo)	CHD incidente; media 7,5 anni	HR 1,23 (1,10–1,37); PAR ≈3,4%	Coorti pubblicate 1,43 contro coorti non pubblicate 1,16	Moderato
Huang et al., 2015	Meta-analisi, 6 coorti; 138.782	Stress lavorativo	Ictus acuto	RR 1,22 (1,01–1,47) totale; 1,58 (1,12–2,23) ischemico	Numero ridotto di coorti; accertamento eterogeneo	Moderato
Fransson et al., 2015	Meta-analisi IPD	Stress lavorativo	Ictus acuto	HR 1,09 (0,94–1,26) totale; 1,24 (1,05–1,47) ischemico	Null per la corsa totale	Moderato
Richardson et al., 2012	Meta-analisi, 6 coorti; 118.696	Scale di valutazione dello stress percepito	Incidente CHD	RR 1,27 (1,12–1,45)	Eterogeneità degli strumenti	Moderato
Valtorta et al., 2016	Meta-analisi, 16 set di dati; >181.000	Solitudine / isolamento sociale	Malattia coronarica e ictus	RR 1,29 (1,04–1,59) per la cardiopatia coronarica; 1,32 (1,04–1,68) per l’ictus	La definizione di “esposizione” varia	Moderato
Schulz & Beach, 1999	Coorte prospettica; 812	Stress dei caregiver	Mortalità per tutte le cause a 4 anni	RR 1,63 (1,00–2,65)	Esito per tutte le cause; l’intervallo di confidenza sfiora il valore zero; nessun biomarcatore	Moderato
Trigger INTERHEART, 2016	Studio caso-crossover; 12.461 casi di infarto miocardico	Rabbia / turbamento nell’ora precedente	Insorgenza della MI	OR 2,44 (99%, IC 2,06–2,89); PAR 8,5%	Recall post-infarto miocardico; attivazione ≠ aterogenesi	Da moderata a forte per l'attivazione

La sintesi è chiara e concisa, con una definizione precisa del suo ambito di applicazione. Per diversi costrutti psicosociali oggetto di studi prospettici e per gli esiti relativi a cardiopatia coronarica (CHD) o ictus ischemico, le stime aggiustate rientrano comunemente nell’intervallo approssimativo 1.2–1.4 intervallo. Tale affermazione non si estende a ogni voce potenziale della Tabella 3: l’indice di incidenza (IPD) totale per l’ictus nell’analisi IPD era pari a 1,09, mentre la stima dei caregiver, pari a 1,63, si riferisce alla mortalità per tutte le cause. Sono direzionalmente robuste, replicate tra diverse esposizioni e popolazioni, e sufficientemente coerenti da rendere improbabile che la variazione campionaria da sola possa spiegare il modello osservato. Sono inoltre modeste, vulnerabili a fattori di confondimento residui legati alla posizione socioeconomica e al comportamento e, nella letteratura sul lavoro, le coorti pubblicate hanno prodotto stime sostanzialmente più elevate rispetto a quelle non pubblicate.

Un avvertimento sulla calibrazione: si è tentati di mettere a confronto questa grandezza con il fumo, l’ipertensione accertata o l’esposizione cumulativa all’apoB, ma gli effetti relativi stimati su scale di esposizione diverse, in periodi di induzione diversi e con disegni di studio diversi non sono direttamente comparabili. Ciò che si può affermare è che il rischio attribuibile alla popolazione associato allo stress lavorativo nello studio IPD-Work era pari a circa 3,4%, valore che gli stessi ricercatori hanno descritto come sostanzialmente inferiore a quello dei fattori di rischio standard [3] — un confronto effettuato nell’ambito di una singola analisi piuttosto che tra diverse pubblicazioni.

8. Cortisolo e ASCVD: causa, mediatore o marcatore?

La figura 5 riporta le stime principali. Di seguito sono riportati i dati relativi a ciascuna interpretazione e la risoluzione.

Figura 5. Misurazioni del cortisolo ed esiti cardiovascolari. Poiché le scale di esposizione, le matrici del cortisolo e gli esiti differiscono, le stime puntuali non dovrebbero essere confrontate quantitativamente tra le righe. Le stime in grigio si attestano intorno al valore nullo. Le stime puntuali più elevate provengono dagli studi con il minor numero di eventi e gli intervalli di confidenza più ampi.

8.1 Ritmo circadiano

Whitehall II ha seguito 4.047 dipendenti pubblici per una media di 6,1 anni (139 decessi, di cui 32 per cause cardiovascolari). Una curva più piatta pendenza del cortisolo diurno la mortalità per tutte le cause prevista (HR 1,30 per ogni riduzione di 1 deviazione standard della pendenza, IC 95% 1,09–1,55) e, in misura ancora più marcata, morte cardiovascolare (HR 1,87; IC 95% 1,32–2,64), indipendentemente dalle covariate. Il cortisolo mattutino e il CAR hanno non prevedere la mortalità [16]. Si tratta di uno studio osservazionale prospettico di grande rilevanza: all’interno di un’unica coorte ben caratterizzata, il ritmo era predittivo, mentre il livello non lo era. Lo studio si basa su 32 decessi cardiovascolari e necessita di essere replicato.

KORA-F3 ha seguito 1.090 partecipanti per circa 11 anni (31 decessi per cause cardiovascolari) e ha riscontrato lo stesso andamento, ma in senso inverso. Un CAR più marcato era associato a abbassare mortalità cardiovascolare (HR 0,59, IC 95% 0,36–0,96), così come un rapporto più elevato tra il picco e l’ora di coricarsi (HR 0,50, 0,34–0,73), mentre livelli elevati di cortisolo nelle ore tarde della notte erano associati a più alto mortalità cardiovascolare (HR 1,49; 1,13–1,97). La variabilità diurna preservata sembrava avere un effetto protettivo [17].

In pazienti sottoposti a intervento di bypass coronarico, una pendenza diurna preoperatoria più ripida ha esercitato un effetto protettivo nei confronti degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) e della morte (HR 0,73, IC 95% 0,56–0,96 per unità di aumento della pendenza) [18].

Una sintesi più ampia apporta un’importante precisazione. Una revisione sistematica e una meta-analisi del 2017, che hanno preso in esame 179 associazioni provenienti da 80 studi, hanno rilevato che andamenti diurni del cortisolo più piatti sono associati a uno stato di salute complessivamente peggiore (r medio = 0,147), con associazioni significative in 10 dei 12 sottotipi di esiti — tra cui la mortalità — e più marcate per gli esiti immunitari e infiammatori (r = 0,288). Il Il sottogruppo relativo ai sintomi e alle diagnosi delle malattie cardiovascolari non era statisticamente significativo nel modello a effetti casuali (r = 0,098, IC 95% da −0,034 a 0,226) [78]. Le prove specifiche relative al sistema cardiovascolare sono quindi indicative piuttosto che uniformemente coerenti, e ciò relativizza — anziché contraddire — i risultati positivi sopra riportati riguardo alla mortalità cardiovascolare.

Nelle tre coorti, un’organizzazione diurna più preservata era generalmente associata a esiti migliori, mentre l’ampiezza in un singolo punto non lo era. Le misure e gli stimandi differiscono tuttavia da uno studio all’altro, e la limitazione è comune e significativa: tutti e tre gli studi hanno registrato pochi decessi cardiovascolari — rispettivamente 32, 31 e un numero modesto di eventi — con intervalli di confidenza di conseguenza ampi. Nel loro insieme, questi dati suggeriscono di studiare l’organizzazione diurna piuttosto che basarsi su un singolo valore mattutino, ma non stabiliscono un unico fenotipo HPA cardiovascolare validato dal punto di vista prognostico.

8.2 Output integrato

In InCHIANTI, 861 adulti di età pari o superiore a 65 anni sono stati seguiti per un periodo medio di 5,7 anni. Il cortisolo urinario nelle 24 ore nel terzile più alto presentava HR 5,00 (95% CI 2,02–12,37) per quanto riguarda la mortalità cardiovascolare — ma solo 41 decessi per cause cardiovascolari, con un intervallo di confidenza che copre un intervallo pari a sei volte il valore, in una coorte di anziani, sulla base di un unico prelievo iniziale [19]. Due caratteristiche contraddicono le spiegazioni alternative più ovvie: l’associazione era specifica per la mortalità cardiovascolare piuttosto che per quella non cardiovascolare, ed era coerente sia nei partecipanti con che in quelli senza malattia cardiovascolare al basale (p per l’interazione = 0,78), il che limita l’ipotesi di un’associazione inversa causalità [19]. L'imprecisione rimane comunque notevole e la stima puntuale non dovrebbe mai essere citata senza il relativo intervallo di confidenza.

Nel Linee di vita coorte (6.341 campioni di capelli; cortisone presente in 4.701), il cortisone nei capelli si è rivelato un fattore predittivo indipendente di nuove insorgenze di malattie cardiovascolari, con un’associazione particolarmente marcata nei partecipanti di età inferiore ai 60 anni (OR 4,21, 95% CI 1,91–9,07 per unità log₁₀). È difficile tradurre clinicamente questa scala, e livelli elevati di glucocorticoidi nei capelli non costituiscono una prova che siano stati causati da stress psicologico [20].

A tal proposito, un analisi trasversale dei percorsi ha rilevato che i coefficienti di percorso relativi ai fattori di rischio standard modificabili — ipertensione, dislipidemia, diabete — ha spiegato gran parte dell’associazione statistica tra il cortisolo nei capelli e malattia coronarica [21]. Da un disegno trasversale non è possibile dedurre una mediazione temporale: l’esposizione, il mediatore putativo e l’esito sono stati misurati in un unico momento, pertanto l’ordine in cui la parola mediazione è un'ipotesi piuttosto che un dato osservato. Il risultato è coerente con l'ipotesi che il cortisolo agisca attraverso i fattori di rischio convenzionali, ma è ugualmente coerente con un ordine inverso o con determinanti a monte comuni.

8.3 Reattività e aterosclerosi subclinica

Whitehall II ha inoltre verificato se la reattività acuta del cortisolo a fattori di stress standardizzati in laboratorio fosse predittiva di patologie strutturali. Tra 466 dipendenti pubblici senza patologie coronariche note, le arterie coronarie calcificazione nel corso di tre anni si è verificata una progressione (aumento secondo l’indice di Agatston >10) nel 38,2%, e una maggiore reattività allo stress del cortisolo ne è risultata un fattore predittivo indipendente (OR 1,27, 95% CI 1,02–1,60 per deviazione standard) dopo aver tenuto conto di età, sesso, CAC basale, livello professionale, tabagismo, pressione arteriosa, BMI, fibrinogeno e statina usa [22]. Si tratta di uno dei pochi studi in questo campo che mette in relazione una misura della fisiologia dello stress con un strutturale punto finale con un adeguato aggiustamento, e viene valutato di conseguenza.

Il Studio MESA sullo stress ha fornito un quadro più eterogeneo. Tra i 464 partecipanti all’analisi del calcio coronarico e i 610 all’analisi dell’indice caviglia-braccio, i parametri del cortisolo salivare diurno hanno mostrato associazioni deboli o incoerenti con entrambi, e gli autori hanno descritto i propri risultati come un supporto solo debole a favore di un legame tra il cortisolo e aterosclerosi subclinica. In una successiva analisi MESA condotta su 918 partecipanti, il cortisolo urinario nelle 12 ore era non associato, nel complesso, a eventi cardiovascolari. Livelli più elevati di cortisolo sono stati associati a una maggiore progressione del calcio coronarico nelle donne, ma non negli uomini, e le associazioni con gli eventi variavano in base al rapporto vita-fianchi, con una significativa modificazione dell’effetto nelle donne [23,24]. L'incoerenza tra le matrici all'interno di una singola coorte è di per sé significativa e rafforza quanto esposto nella Sezione 6.

8.4 Prove genetiche

Randomizzazione mendeliana a due campioni utilizzando polimorfismi a singolo nucleotide presso il SERPINA6/SERPINA1 Il locus sul cromosoma 14 — che regola la globulina legante i corticosteroidi e, di conseguenza, il cortisolo plasmatico mattutino — costituisce un ulteriore test di inferenza causale genetica.

La meta-analisi osservazionale condotta nell'ambito della stessa ricerca ha fornito OR 1,18 (1,06–1,31) per deviazione standard del cortisolo plasmatico mattutino in relazione all’insorgenza di malattie cardiovascolari. La stima del rapporto di rischio (MR) su un campione di 122.737 casi di cardiopatia coronarica e 547.261 soggetti di controllo ha fornito OR 1,06 (95%, intervallo di confidenza 0,98–1,15) secondo SD [25].

Come interpretare tutto questo in modo onesto. La stima puntuale genetica è direzionalmente concordante con la stima osservazionale, ma il suo intervallo di confidenza include l’assenza di effetto e pertanto non consente di distinguere un effetto causale di entità ridotta dall’ipotesi nulla. Studi correlati condotti sullo stesso locus, che esaminano l’espressione epatica della CBG e l’espressione genica tissutale, forniscono un ulteriore supporto a favore di un contributo causale alla cardiopatia ischemica [26]. Due precisazioni sono fondamentali. Innanzitutto, gli strumenti spiegano solo circa 0,51 TP9T della varianza del cortisolo mattutino, che limita potenza statistica e la precisione della stima causale; si tratta di una questione di potenza piuttosto che di statistica della forza dello strumento, e l’analisi dovrebbe essere descritta in questi termini piuttosto che come un risultato da “strumento debole” di per sé. In secondo luogo, la validità dello strumento è complicata dalla biologia del locus SERPINA6/SERPINA1 stesso: le varianti che regolano la globulina legante i corticosteroidi sono state associate ad altri tratti cardiometabolici, sollevando la possibilità di una pleiotropia orizzontale [26]. La conclusione corretta è che i dati genetici sono compatibile con un contributo causale modesto, ma ugualmente compatibile con l’assenza di qualsiasi contributo.

8.5 L'esperimento della natura

Endogeno Sindrome di Cushing fornisce solide prove, derivanti da esperimenti naturali, della tossicità cardiovascolare causata da un eccesso patologico prolungato di glucocorticoidi: centrale obesità, diabete, ipertensione, dislipidemia e morte prematura, con un indice di mortalità standardizzato pari a 3,0 (95% CI 2,3–3,9; I² = 80,5%) e le malattie aterosclerotiche con tromboembolia rappresentano la principale causa di morte (43,4%), davanti alle infezioni (12,7%) e ai tumori maligni (10,6%). In particolare, il rischio in eccesso persiste dopo la remissione biochimica — il rapporto di mortalità standardizzato è pari a 5,7 nella malattia di Cushing in fase attiva, ma rimane elevato (2,3) anche in fase di remissione — il che suggerisce un’esposizione cumulativa pregressa piuttosto che un livello ormonale concomitante — un concetto strutturalmente analogo all’esposizione cumulativa all’apoB [28].

Bisogna opporsi a questa generalizzazione. La sindrome di Cushing comporta concentrazioni di cortisolo ben al di fuori dei valori causati dallo stress psicologico cronico. Si constata che l’ormone lattina può causare malattie cardiovascolari a dosi sufficienti. Non è dimostrato che lo stress cronico comune raggiunga tale dose, e le prove riportate nelle sezioni 5.7 e 8.1 suggeriscono che di solito non sia così.

8.6 Gli studi sul gruppo di controllo e quelli con trattamento attenuato

Qualsiasi resoconto onesto deve dare il giusto peso anche ai risultati negativi.

LURIC ha seguito 3.052 pazienti sottoposti ad angiografia coronarica per un periodo mediano di 9,9 anni. Il livello basale di cortisolo sierico mattutino nel gruppo con i valori più alti rispetto a quello con i valori più bassi quartile mortalità cardiovascolare inizialmente prevista (HR 1,32; 95% CI 1,04–1,67). Dopo aver effettuato un aggiustamento multivariabile per età, sesso, BMI, tabagismo, ipertensione, diabete, profili lipidici e gravità della malattia coronarica, l’associazione era completamente abolito (HR 0,97, 95% IC 0,76–1,25) [27].

Questo risultato ammette due interpretazioni, che non sono equivalenti. Secondo l’interpretazione della mediazione, il cortisolo agisce attraverso questi fattori di rischio, quindi tenerne conto equivale a un aggiustamento eccessivo che elimina l’effetto reale. Secondo l’interpretazione basata sui fattori di confondimento, l’associazione grezza non è mai stata indipendente. Il LURIC da solo non è in grado di distinguerli. Tuttavia, l’implicazione clinica pratica è simile in entrambi i casi: Il cortisolo sierico mattutino non è risultato associato in modo indipendente alla mortalità cardiovascolare dopo aggiustamento multivariabile in caso di malattia coronarica accertata. Si noti che lo studio non ha effettuato una valutazione formale della discriminazione incrementale né riclassificazione analisi, quindi l’affermazione secondo cui “non aggiunge alcun valore predittivo” è più forte di quanto i dati possano sostenere; ciò che i dati confermano è l’assenza di un’associazione indipendente.

In un altro contesto, uno studio trasversale ha rilevato che nessuna associazione tra il cortisolo plasmatico circolante e la malattia coronarica o arteriopatia periferica [29], ribadendo che una misurazione effettuata in un unico momento costituisce un indicatore poco attendibile.

8.7 Conclusione

Tabella 4. Cortisolo ed esiti cardiovascolari.

Studio	Design / N	Misurazione del cortisolo	Risultato	Effetto (95% CI)	Voto
Whitehall II, 2011	Prospettico; 4.047; 32 decessi per cause cardiovascolari	Pendenza diurna della saliva su più campioni	Mortalità cardiovascolare; 6,1 anni	HR 1,87 (1,32–2,64) per ogni deviazione standard di appiattimento; cortisolo mattutino e CAR: nullo	Moderato
KORA-F3, 2022	Prospettico; 1.090; 31 decessi per cause cardiovascolari	CAR salivare, picco: prima di coricarsi, a tarda notte	Mortalità cardiovascolare; ≈11 anni	CAR 0,59 (0,36–0,96); picco: prima di andare a dormire 0,50 (0,34–0,73); a tarda notte 1,49 (1,13–1,97)	Moderato
Ronaldson et al., 2015	Pazienti candidati a un intervento di bypass aortocoronarico (CABG)	Pendenza diurna preoperatoria	MACE e morte	HR 0,73 (0,56–0,96) per ogni unità di maggiore pendenza	Moderato
InCHIANTI, 2010	Prospettico; 861; 41 decessi per cause cardiovascolari	Cortisolo urinario nelle 24 ore	Mortalità cardiovascolare; 5,7 anni	HR del terzile più alto: 5,00 (2,02–12,37)	Moderato, impreciso
Lifelines, 2024	Studio prospettico; 6.341 campioni di capelli	Cortisolo / cortisone nei capelli	Episodio di CVD; 5–7 anni	Età <60: OR 4,21 (1,91–9,07) per log₁₀ di cortisone	Moderato
Stomby et al., 2022	Modello di percorso trasversale	Cortisolo nei capelli	Malattia coronarica	I coefficienti di percorso relativi ai fattori di rischio standard spiegano gran parte dell’associazione; non si osserva alcuna sequenza temporale	Limitato per la mediazione
Hamer et al. (Whitehall II), 2012	Prospettico; 466	Reattività del cortisolo salivare allo stress da esame	Progressione del CAC; 3 anni	OR 1,27 (1,02–1,60) per deviazione standard	Da moderata a forte
Hajat et al., 2013 (MESA)	Prospettico; 464 (CAC), 610 (ABI)	Cortisolo salivare diurno	CAC, ABI	Associazioni deboli e incoerenti	Moderato
Flynn et al., 2023 (MESA)	Prospettico; 918	Cortisolo urinario nelle 12 ore notturne	Episodi di CVD; progressione del CAC	Nessuna associazione complessiva con gli eventi cardiovascolari; maggiore progressione del CAC nelle donne; interazione del rapporto vita-fianchi con gli eventi	Moderato
Crawford et al., 2019	Coorti annidate + meta-analisi	Cortisolo plasmatico mattutino	Incidente CVD	OR aggregato 1,18 (1,06–1,31) per deviazione standard	Moderato
Crawford et al., MR	MR a due campioni; 122.737 casi	Livello di cortisolo mattutino previsto sulla base di dati genetici	CHD	OR 1,06 (0,98–1,15) per deviazione standard	Da limitata a moderata; bassa varianza spiegata (≈0,5%), stima imprecisa, potenziale pleiotropia del locus
LURIC, 2021	Prospettico; 3.052; mediana 9,9 anni	Cortisolo sierico mattutino, quartili	Mortalità per CV	HR grezzo 1,32 (1,04–1,67); HR aggiustato 0,97 (0,76–1,25)	Moderato
Limumpornpetch et al., 2022	Meta-analisi di coorti	Sindrome di Cushing endogena	Mortalità per tutte le cause	SMR 3,0 (2,3–3,9), I² = 80,51 TP9T; malattia aterosclerotica e tromboembolia 43,41 TP9T dei decessi; SMR 2,3 in remissione contro 5,7 in fase attiva	Adatto a condizioni estreme; non generalizzabile
Reynolds et al., 2009	Trasversale	Cortisolo plasmatico circolante	CAD, PVD	Nessuna associazione	Moderato (nullo)

La risoluzione. Il cortisolo è un biomarcatore e mediatore plausibile; rimane possibile un modesto contributo causale, sebbene non dimostrato. Il suo ruolo varia a seconda dell’esposizione, della popolazione e della misura. Si tratta di un biomarcatore della fisiologia dell’asse HPA e dei glucocorticoidi — sebbene non specifico, influenzato dalla fase circadiana e dal legame proteine, malattia, farmaci, sonno, analisi e matrice, e quindi non è specifico dello stress psicologico. È plausibile che si tratti di un mediatore, sebbene l'analisi dei percorsi a supporto sia di tipo trasversale e non consenta di stabilire una sequenza temporale [21]. Rimane possibile un modesto contributo causale sulla base di prove genetiche che, pur essendo concordi dal punto di vista direzionale, risultano statisticamente inconcludenti, nonché sulla base della letteratura relativa alla sindrome di Cushing, che stabilisce un nesso causale solo in un intervallo di esposizione che lo stress cronico ordinario non raggiunge.

Che cos’è il cortisolo non è l'unico fattore causale che trasmette lo stress psicologico alle arterie. L’attivazione simultanea dei sistemi simpatico e immunitario, il disaccoppiamento indotto dalla resistenza ai recettori dei glucocorticoidi, l’amplificazione a livello tissutale da parte dell’11β-HSD1 e le prove prospettiche che suggeriscono che il andamento diurno possa essere più indicativo rispetto ai livelli isolati rendono, nel loro insieme, insostenibile un modello incentrato sul cortisolo.

Dal punto di vista clinico, ciò comporta una chiara implicazione, approfondita nella Sezione 25: Non prescrivere l'esame del cortisolo ai fini della stratificazione del rischio cardiovascolare. Rimane uno strumento di ricerca al di fuori dei casi in cui si sospetta la sindrome di Cushing.

9. Meccanismo I: autonomo ed emodinamico

L'iperattività cronica del sistema simpatico, associata a una riduzione del tono vagale, aumenta la frequenza cardiaca a riposo, esagera la reattività della pressione arteriosa e favorisce l'ipertensione, la vasocostrizione e rigidezza arteriosa. Ciascuno di questi è un fattore aterogenico riconosciuto e l’ipertensione, in particolare, è un fattore di rischio causale comprovato, con una propria base probatoria inequivocabile derivante da studi randomizzati.

Questo è il percorso che offre la migliore combinazione di plausibilità e sostegno umano, per un motivo che è facile trascurare: la fase finale è già stata dimostrata. Non è necessario dimostrare che l’ipertensione causi l’aterosclerosi; questo è ormai noto. Ciò che resta da dimostrare è che lo stress contribuisca in modo significativo all’aumento della pressione arteriosa. Gli studi prospettici che collegano le risposte del cortisolo allo stress mentale con l’insorgenza dell’ipertensione confermano la prima parte di tale nesso [74]. L'argomentazione non è completa se si considerano solo questi aspetti: per stabilire un nesso causale stress → ipertensione → ASCVD occorre inoltre dimostrare che lo stress alteri prolungato l'onere associato alla pressione arteriosa e il fatto che tale meccanismo sia responsabile di una quota quantificabile delle patologie successive. Nessuno dei due aspetti è stato quantificato.

Le ripetute variazioni della pressione e del flusso aumentano inoltre il carico meccanico sulla parete arteriosa e possono alterare le sollecitazioni emodinamiche locali in siti soggetti ad aterosclerosi, come le biforcazioni, dove i modelli di taglio locali sono determinati in modo sostanziale dalla geometria arteriosa. Concentrazioni circolanti più elevate di noradrenalina ed epinefrina sono associate a un rischio cardiovascolare più elevato nei dati osservazionali aggregati (noradrenalina RR 1,68, 1,37–2,06; adrenalina RR 1,58, 1,10–2,26), sebbene la concentrazione circolante di catecolamine sia un indicatore imperfetto dell’attività nervosa simpatica regionale [10].

Livello di difficoltà: da moderato a elevato.

10. Meccanismo II: infiammazione e immunità

Si tratta del percorso più ricco dal punto di vista meccanicistico nella letteratura scientifica sull'uomo, nonché quello per cui le prove traslazionali sono più solide.

10.1 Lo stress acuto produce segnali immunitari misurabili

In una revisione sistematica e una meta-analisi sullo stress psicologico in ambiente di laboratorio, i fattori di stress acuti hanno determinato un aumento dell’IL-1β (d ≈ 0,66), IL-6 (d ≈ 0,35), IL-10 (d ≈ 0,69) e TNF-α (d ≈ 0,28), con le risposte dell’IL-6 che aumentavano nei punti di campionamento successivi, in linea con la cinetica nota della produzione delle citochine [13].

Questo aspetto è più rilevante di quanto suggeriscano le dimensioni dell’effetto. I paradigmi di laboratorio controllati utilizzano confronti pre-post all’interno dello stesso soggetto, il che elimina molti fattori di confondimento stabili tra i soggetti e dimostra che lo stress psicologico acuto può indurre cambiamenti infiammatori misurabili nell’uomo [13]. Ciò mette quindi in discussione l'ipotesi secondo cui le associazioni tra stress e infiammazione siano interamente spiegabili con le differenze nello stile di vita tra le persone — sebbene non elimini del tutto il rischio di fattori di confondimento, poiché le caratteristiche di base possono comunque modificare sia lo stato di riposo sia l'entità della risposta, e gli studi inclusi non sono tutti randomizzati in modo uniforme.

10.2 Resistenza al recettore dei glucocorticoidi

Come illustrato nella Sezione 5.7, gli individui sottoposti a stress cronico possono presentare una ridotta trascrizione sensibile ai glucocorticoidi e una maggiore trascrizione correlata all’NF-κB nei monociti, senza alcun evidente eccesso nella secrezione giornaliera di cortisolo. Ciò fornisce una plausibile spiegazione meccanicistica, nell’ambito umano, del paradosso dell’ormone antinfiammatorio [14,15].

Grado di evidenza: moderato per quanto riguarda il meccanismo; limitato per quanto riguarda il suo contributo quantificato agli esiti dell’ASCVD. Nessuno studio ha dimostrato in che misura la placca sia attribuibile alla resistenza ai glucocorticoidi.

10.3 L'asse amigdala-midollo-arteria

Uno studio integrativo sull’uomo particolarmente influente ha utilizzato tecniche di imaging 293 pazienti mediante PET/TC con ¹⁸F-FDG e li ha seguiti per una mediana di 3,7 anni, durante i quali 22 ha avuto un episodio cardiovascolare.

L'attività metabolica dell'amigdala a riposo è risultata associata all'attività del midollo osseo (r = 0,47, p < 0,0001), all'infiammazione arteriosa (r = 0,49, p < 0,0001) e agli eventi cardiovascolari (HR standardizzato 1,59, IC 95% 1,27–1,98, p < 0,0001), e si è mantenuta significativa anche dopo l’aggiustamento multivariabile. L’analisi di mediazione seriale era coerente con un percorso amigdala → midollo osseo → infiammazione arteriosa → evento: l’attività del midollo osseo spiegava un 46% del rapporto tra amigdala e infiammazione arteriosa e dell’infiammazione arteriosa per 39% della relazione tra l’amigdala e l’evento. Si tratta di stime osservazionali di mediazione ricavate da 22 eventi e vanno interpretate come fonte di ipotesi piuttosto che come una decomposizione causale precisa.

Un sottostudio psicometrico trasversale separato ha rilevato un’associazione tra lo stress percepito e l’attività dell’amigdala (r = 0,56, p = 0,049), l’infiammazione arteriosa (r = 0,59, p = 0,035), e alla CRP (r = 0,83, p = 0,021) [11].

Tre avvertenze sono fondamentali, ma vengono spesso tralasciate. In primo luogo, lo studio psicometrico secondario ha n = 13; le correlazioni pari a 0,83 in un campione di tredici soggetti non costituiscono stime affidabili. In secondo luogo, la coorte longitudinale presentava 22 eventi — sufficiente per calcolare un rapporto di rischio, ma non per una decomposizione della mediazione attendibile. In terzo luogo, lo studio è di natura osservazionale; lo stress non è mai stato manipolato. Si tratta di uno studio singolo, ben condotto e con valutazione in cieco, che stabilisce un’importante associazione meccanicistica e che richiede una replica.

Il complemento traslazionale deriva da studi che hanno evidenziato monocitosi e neutrofilia in specializzandi sottoposti a stress cronico, insieme a esperimenti sui topi in cui lo stress cronico ha attivato la segnalazione β3-adrenergica nella nicchia del midollo osseo, ha ridotto i livelli di CXCL12, ha stimolato la proliferazione dei progenitori ematopoietici e ha accelerato lo sviluppo delle caratteristiche infiammatorie della placca. La catena causale dettagliata β3/CXCL12 è supportata da prove provenienti dagli studi sugli animali. Il contributo umano consiste nell’osservazione a monte della leucocitosi correlata allo stress. Questi dati non dovrebbero essere riportati come un unico risultato senza distinzioni [12].

Livello di difficoltà: moderato.

10.4 La qualificazione NLRP3

La biologia di NLRP3/IL-1β è chiaramente rilevante per l’aterosclerosi, e una maggiore espressione di NLRP3 in tessuto adiposo sottocutaneo è correlato alla gravità dell’aterosclerosi coronarica rilevata mediante angiografia nell’uomo, in uno studio che non ha valutato lo stress psicologico [44]. Tuttavia, la catena specifica stress psicologico → attivazione dell’NLRP3 → eventi coronarici nell’uomo non è stato dimostrato con la stessa evidenza che si riscontra per il rapporto stress → IL-6/CRP o stress → disfunzione endoteliale. Gli esperimenti sullo stress diretto e sull’NLRP3 continuano a essere condotti in modo sproporzionato su animali o a livello cellulare.

Definire l’NLRP3 un mediatore consolidato dell’ASCVD indotta dallo stress nell’uomo andrebbe oltre le prove disponibili. Valutazione: limitata per quanto riguarda la mediazione specifica per lo stress.

10.5 L’infiammazione è di per sé un nodo causale modificabile?

A questa domanda è possibile rispondere sulla base di dati provenienti da studi randomizzati, cosa piuttosto insolita in questa revisione. Una revisione sistematica e una meta-analisi del 2025 che hanno raggruppato 37.056 soggetti in 32 studi randomizzati ha rilevato che le terapie antinfiammatorie mirate alla via NLRP3/IL-1β/IL-6/CRP hanno ridotto l'infarto miocardico (RR 0,85, 95%, intervallo di confidenza 0,78–0,93) e coronarico rivascolarizzazione (RR 0,80, 0,74–0,86), ma non ridurre in modo significativo complessivamente eventi avversi cardiovascolari maggiori, ictus o mortalità [43].

L'interpretazione è chiara: questi dati provenienti da studi randomizzati confermano che alcune vie infiammatorie, in quanto fattori causali modificabili di determinati esiti coronarici. L’interruzione farmacologica di questa via riduce alcuni esiti e non altri, il che conferma la rilevanza causale dell’infiammazione in relazione a determinati esiti coronarici. Ciò non, tuttavia, quantificano in che misura il rischio legato allo stress sia mediato dall’infiammazione, e non dovrebbero essere interpretati come un limite massimo a ciò che un intervento comportamentale a monte potrebbe ottenere: un intervento di questo tipo potrebbe agire contemporaneamente sulla pressione arteriosa, sulla regolazione autonomica, sul sonno, sul comportamento, sul metabolismo e sulla funzione endoteliale, e si differenzia da un farmaco mirato in termini di specificità, adesione e profilo fuori bersaglio.

11. Meccanismo III: endoteliale e vascolare

11.1 Lo stress mentale acuto compromette la funzione endoteliale

In uno studio sperimentale sull’uomo di grande rilevanza, attività che comportavano uno stress mentale acuto — come il calcolo mentale competitivo e parlare in pubblico — hanno indotto una disfunzione endoteliale transitoria in soggetti sani, con una riduzione significativa della dilatazione mediata dal flusso dell’arteria brachiale rispetto al valore basale a 30 e 90 minuti dopo lo stress, che ha richiesto fino a quattro ore per recuperare [31]. Ciò è stato dimostrato sperimentalmente in più di un laboratorio di ricerca sull’uomo, utilizzando diversi fattori di stress e letti vascolari [31,76], e rappresenta una solida base sperimentale nel campo della fisiologia umana.

11.2 Ha valore prognostico

La scoperta più importante è che questa risposta permette di prevedere gli esiti. In 569 pazienti nei pazienti con malattia coronarica, la FMD media è scesa da 4,81 TP9T prima di un test di stress consistente in un discorso in pubblico a 3,91 TP9T dopo; 63.3% hanno sviluppato una disfunzione endoteliale indotta dallo stress. Nel corso di un periodo mediano di 3,0 anni, si sono verificati 74 eventi cardiovascolari avversi maggiori e la disfunzione endoteliale indotta dallo stress è risultata associata a sottodistribuzione HR 1,78 (IC 95% 1,15–2,76). Ogni diminuzione dell’FMD di un punto percentuale correlata allo stress comportava un sHR pari a 1,15 (1,03–1,27) [32].

Una coorte separata dedicata alla cardiopatia ischemica ha rilevato che ogni deviazione standard di peggioramento della risposta endoteliale indotta dallo stress prediceva eventi cardiovascolari maggiori (MACE) con HR 1,35 (1,07–1,71), con una compromissione delle risposte microvascolari allo stress che risulta particolarmente significativa dal punto di vista prognostico nelle donne — il che suggerisce che le conseguenze cardiovascolari dello stress possano variare in base al sesso e al compartimento vascolare [33].

Livello di difficoltà: da moderato a elevato. Si tratta di un effetto sperimentale riproducibile sull'uomo, con comprovato valore prognostico nella popolazione di interesse clinico.

11.3 Meccanismo molecolare: cosa è umano e cosa non lo è

Un modello molecolare prevalentemente traslazionale propone quanto segue: l’attivazione del sistema simpatico stimola il sistema renina-angiotensina-aldosterone e aumenta la segnalazione del recettore di tipo 1 dell’angiotensina II (AT₁R) in cellule endoteliali; l'attivazione dei recettori AT₁ stimola la NADPH ossidasi, generando superossido; il superossido reagisce con ossido nitrico formare perossinitrito; il perossinitrito ossida la tetraidrobiopterina, cofattore dell'eNOS, provocando Disaccoppiamento dell'eNOS, a seguito di cui l’enzima produce superossido anziché ossido nitrico in un ciclo autosufficiente. La ridotta biodisponibilità dell’NO consente quindi l’espressione, mediata dall’NF-κB, di VCAM-1, ICAM-1, e l’E-selectina, che catturano i monociti circolanti per favorirne la transmigrazione nel spazio sottendoteliale.

A valle di questo processo, si innesca un’ulteriore serie di meccanismi — alterazione delle proteine delle giunzioni strette endoteliali (ZO-1, claudina-5, occludina), sovraregolazione della MMP-9 con soppressione del TIMP-1, processo intraplacca indotto dal VEGF e dall’angiogenina neovascolarizzazione, e la compromissione mediata dal TNF-α di cellule progenitrici endoteliali — è stata proposta. Ciascuna di queste fasi deriva da ricerche condotte su animali o su sistemi cellulari piuttosto che sulla placca umana, e nessuna di esse è qui riconducibile a uno studio specifico sull’uomo. Sono indicati come meccanismi possibili, non come risultati accertati.

Una distinzione necessaria, che riveste un'importanza maggiore di quanto possa sembrare. Due aspetti di questa teoria trovano effettivamente conferma in studi sperimentali diretti sull'uomo. L'antagonismo selettivo del recettore dell'endotelina-A con BQ-123 somministrato per via intra-arteriosa impedito la disfunzione endoteliale prolungata che ha fatto seguito a un compito di stress mentale in soggetti sani, il che indica un coinvolgimento causale della segnalazione dell’endotelina-A nella risposta umana [76]. Inoltre, in uno studio crossover randomizzato a tre bracci condotto su 15 uomini in sovrappeso o obesi, il blocco dei recettori AT₁ con olmesartan e l’infusione di acido ascorbico hanno entrambi modificato la riduzione, indotta dallo stress, della dilatazione mediata dal flusso e il relativo profilo redox, indicando uno squilibrio redox mediato dai recettori AT₁ [77]. Entrambi sono studi di portata limitata, e il secondo si limita a un solo sesso e a una sola fascia di composizione corporea.

Il resto della cascata — la sequenza NADPH-ossidasi/perossinitrito/tetraidrobiopterina/disaccoppiamento dell’eNOS e le fasi successive relative alle molecole di adesione e alla placca — rimane sostanzialmente traslazionale. Non dovrebbe essere citato a dimostrazione del fatto che la segnalazione del recettore endoteliale dei glucocorticoidi inibisce l'aterogenesi, che è un fenomeno associato alla carenza di ApoE topo esperimento [45] e riguarda la biologia del GR endoteliale piuttosto che questa via di segnalazione. I componenti relativi alle giunzioni strette, MMP-9/TIMP-1, VEGF/angiogenina e progenitori endoteliali derivano prevalentemente da modelli animali, sistemi cellulari e revisioni meccanicistiche. Sono biologicamente coerenti e meritano di essere menzionati — ma sono ipotesi sulla placca umana, non osservazioni della stessa, e la presente revisione non intende attribuire a tali dati lo stesso valore probatorio dei dati relativi alla FMD riportati nella Sezione 11.2. Studi correlati dimostrano che lo stress mentale acuto provoca una rapida ridistribuzione dei leucociti nell’uomo, con la noradrenalina prodotta localmente che aumenta la segnalazione di adesione endoteliale e il reclutamento dei leucociti nella placca nei topi, illustra proprio questa divisione [34].

Grado di evidenza: moderato per la disfunzione endoteliale indotta da stress nell’uomo; limitato per la cascata molecolare a valle dettagliata nella placca umana.

12. Meccanismo IV: Metabolico

I glucocorticoidi aumentano la funzione epatica glucosio produzione, ostacolano l'azione periferica dell'insulina e contribuiscono all'adiposità viscerale attraverso la segnalazione dei glucocorticoidi specifica per tessuto [30]. Si tratta di caratteristiche consolidate della fisiologia dei glucocorticoidi; per nessuna di esse è stato dimostrato che medii una quota quantificabile di ASCVD correlata allo stress.

Nelle popolazioni generali, un'alterazione del profilo diurno del cortisolo — pendenze più piatte, livelli più elevati di cortisolo al momento di coricarsi — è associata al diabete di tipo 2, mentre le misurazioni a lungo termine dei glucocorticoidi nei capelli sono correlate a caratteristiche cardiometaboliche [38].

12.1 Il percorso metabolico dei lipidi richiede particolare cautela

A volte si sostiene che lo stress aumenti Colesterolo LDL e provoca così l'aterosclerosi. Questa spiegazione è troppo semplicistica e non trova riscontro nelle prove scientifiche.

Contenente ApoB lipoproteine rimangono il substrato necessario alla formazione della placca aterosclerotica, una tesi avvalorata da prove convergenti di natura genetica, epidemiologica e interventistica [75]. Lo stress psicologico può influire sull’alimentazione, sull’adiposità, sensibilità all'insulina, e il metabolismo epatico, nonché l’ipercortisolemia associata a un aumento del flusso di acidi grassi liberi, possono plausibilmente aumentare la funzione epatica VLDL e la secrezione di apoB, riducendo al contempo HDL colesterolo. Ma Gli studi sullo stress lavorativo non hanno riscontrato in modo coerente cambiamenti negativi significativi in colesterolo totale, LDL colesterolo o fibrinogeno [39].

Il modello plausibile è che lo stress interagisce con un'esposizione preesistente alle lipoproteine piuttosto che crearla. Una persona con una bassa esposizione all'apoB nel corso della vita e un elevato livello di stress cronico si trova in una situazione sostanzialmente diversa rispetto a una persona con un'elevata esposizione all'apoB nel corso della vita e un elevato livello di stress cronico, e la letteratura non fornisce alcun motivo per ritenere che lo stress possa sostituirsi alla variabile delle lipoproteine.

12.2 Distinguere gli ormoni dal comportamento

Il problema più profondo della letteratura sul metabolismo è che, nel contesto dello stress cronico quotidiano, i fattori comportamentali — alimentazione, inattività fisica, alcol, e la privazione del sonno — potrebbero contribuire in modo significativo agli effetti metabolici osservati. Distinguere gli effetti diretti dei glucocorticoidi da quelli comportamentali nei dati osservazionali sull'uomo è estremamente difficile, e pochi studi hanno tentato di farlo in modo rigoroso.

Grado: moderato nel complesso; limitato per quanto riguarda specificamente il percorso “stress → cortisolo → dislipidemia → aterosclerosi”.

13. Meccanismo V: trombosi e attivazione acuta

Questi meccanismi sono distinti dall’aterogenesi a lungo termine e dovrebbero essere riportati separatamente (Figura 4).

Lo stress psicologico acuto provoca alterazioni emostatiche misurabili. Una revisione sistematica ha rilevato alterazioni della coagulazione legate allo stress relativamente coerenti, fibrinolisi, emorreologia e parametri piastrinici, sebbene con notevoli limiti metodologici. L’infusione controllata di noradrenalina aumenta l’attività del fattore VIII, il fibrinogeno e i D-dimeri, fornendo una prova diretta del fatto che la segnalazione adrenergica altera la coagulazione [35].

I meccanismi proposti sono: il legame dell'adrenalina ai recettori α₂-adrenergici piastrinici, con conseguente riduzione dell'AMP ciclico e della soglia di aggregazione, seguito da un aumento della P-selectina e della glicoproteina IIb/IIIa attivata nel giro di pochi minuti; livelli elevati di fattore VIII, fattore di von Willebrand e fibrinogeno; aumento dell'espressione del fattore tissutale; e livelli elevati di plasminogeno l'inibitore dell'attivatore-1 che compromette la fibrinolisi endogena [35].

Di solito sfugge una sfumatura importante. Nei soggetti sani, i valori relativi alla coagulazione e alla fibrinolisi risultano spesso elevati insieme, preservando l'equilibrio emostatico. È proprio nelle persone affette da patologie vascolari o con altre condizioni di vulnerabilità che uno squilibrio protrombotico relativo assume rilevanza clinica. Lo stato protrombotico indotto da stress acuto va quindi inteso come un fattore che modifica il rischio preesistente, non come un pericolo universale.

Ischemia miocardica indotta da stress mentale (MSIMI) raddoppia all’incirca il rischio di eventi cardiaci avversi e di mortalità nei pazienti affetti da malattia coronarica. La meta-analisi a sostegno di tale conclusione si basava solo su cinque studi di piccole dimensioni, ciascuno con meno di 50 eventi — una base troppo esigua per una conclusione così ampiamente citata [36]. Dal punto di vista meccanicistico, nelle condizioni patologiche arterie coronarie In presenza di disfunzione endoteliale, il rilascio di catecolamine non riesce a produrre la normale vasodilatazione mediata dal flusso; la stimolazione α-adrenergica diretta della muscolatura liscia vascolare produce invece una vasocostrizione paradossale.

Grado: da moderato a forte per quanto riguarda la stimolazione acuta; moderato per quanto riguarda i meccanismi emostatici specifici.

14. Meccanismo VI: mediazione comportamentale

È plausibile che diversi fattori comportamentali contribuiscano alla relazione tra stress e ASCVD: fumo, alcol, qualità dell’alimentazione, inattività fisica, disturbi del sonno, mancata aderenza alla terapia farmacologica, obesità e depressione o ansia concomitanti. La quota attribuibile a ciascuno di essi non è stata stabilita.

La prassi analitica standard consiste nel correggere questi fattori. Molti studi prospettici lo fanno e riscontrano associazioni attenuate ma comunque significative. Ciò viene spesso descritto come un effetto “parzialmente indipendente”, ma l’affermazione corretta è più circoscritta: le associazioni persistono dopo la correzione per misurato covariate. L’aggiustamento statistico non dimostra l’indipendenza biologica.

Ma l'adeguamento ha un doppio effetto, e questo aspetto viene sottovalutato. Il disagio cronico può contribuire al fumo, all’inattività fisica, ai disturbi del sonno e alla mancata aderenza terapeutica, mentre questi fattori possono anche condividere determinanti a monte con il disagio e influire a loro volta su di esso. A seconda della struttura causale, un determinato comportamento può fungere da mediatore, da fattore di confondimento, da conseguenza di una causa comune o da una combinazione di questi elementi. Quindi:

• A adeguato in misura minima Questa stima tiene conto dei meccanismi che agiscono attraverso il comportamento, ma tiene conto anche di un maggior numero di fattori di confondimento.
• A corretto per le covariate stima le condizioni relative alle variabili misurate e attenua i percorsi mediati dal comportamento — ma il condizionamento alle variabili post-esposizione può anche indurre un “collider bias”, e in effetti lo fa non di per sé identificare un effetto diretto, sia esso indotto o naturale.
• Nessuna delle due è “la” risposta giusta, e riportarne solo una è fuorviante.

Si tratta di una questione di inferenza causale formale, non di una preferenza stilistica. Stimare in che misura la relazione tra stress e ASCVD sia trasmessa a livello biologico piuttosto che comportamentale richiede uno stimando causale specificato e un'analisi di mediazione basata su ipotesi di identificazione esplicite — assenza di fattori di confondimento non misurati nelle relazioni tra esposizione ed esito, mediatore ed esito, ed esposizione e mediatore — nonché una misurazione corretta e un ordinamento temporale adeguato. Il semplice aggiustamento multivariabile per le covariate non è sufficiente a soddisfare tali ipotesi di identificazione e non permette di per sé di identificare un effetto diretto controllato o naturale.

Ciò risolve un apparente conflitto presente nella letteratura. L’analisi trasversale dei percorsi, che dimostra come i fattori di rischio standard mediano la maggior parte dell’associazione tra cortisolo capillare e malattia coronarica (CAD), e il risultato dello studio INTERHEART, secondo cui l’associazione tra fattori psicosociali e infarto miocardico (MI) persiste dopo l’aggiustamento per reddito e istruzione, sono non contraddittorio. Stanno stimando quantità diverse.

Non esiste una percentuale unica che possa essere giustificata per quanto riguarda la percentuale di ASCVD correlata allo stress che è di natura comportamentale rispetto a quella diretta. La risposta varia a seconda del fattore di stress, della popolazione, della fase della vita, della patologia di base e della definizione di mediatore. Qualsiasi revisione che fornisca una cifra specifica sta esagerando.

La dichiarazione scientifica dell’AHA del 2025 sul disagio psicologico post-infarto miocardico identifica esplicitamente questi meccanismi comportamentali come vie credibili attraverso le quali il disagio peggiora la prognosi [48] — che è anche, cosa utile, il punto di forza dal punto di vista clinico (Sezione 21).

Livello di difficoltà: da moderato a elevato.

15. Matrice delle prove meccanicistiche

Tabella 5. Meccanismi che collegano lo stress psicologico all’ASCVD, classificati in base alle evidenze cliniche sull’uomo.

Meccanismo	Percorso proposto	Prove relative agli esseri umani	Coerenza	Voto
Deregolazione dell'asse HPA	Circuito di risposta alle minacce → CRH/ACTH → alterazione dei livelli, dei tempi e del recupero del cortisolo	Possibili correlazioni tra pendenza diurno, cortisolo nelle ore notturne, glucocorticoidi urinari e presenti nei capelli	La tendenza dipende dal parametro di valutazione; diversi studi di coorte associano ritmi più regolari o meno differenziati a esiti sfavorevoli, ma i risultati cardiovascolari non risultano uniformemente coerenti nella meta-analisi	Moderato
Resistenza al recettore dei glucocorticoidi	Stress ripetuto → riduzione della segnalazione del GR nelle cellule immunitarie → incapacità di sopprimere l'NF-κB	Dati sulla trascrizione dei monociti umani in caregiver sottoposti a stress cronico	Biologicamente coerente; pochi studi incentrati sui risultati	Moderato meccanismo; Limitato mediazione dei risultati
SAM / attivazione delle catecolamine	Stress → attività del sistema simpatico → frequenza cardiaca, pressione arteriosa, vasocostrizione, effetti sul sistema immunitario	Fisiologia acuta grave; meta-analisi sugli ormoni e le malattie cardiovascolari; infusione controllata di noradrenalina	Nel complesso coerente	Da moderata a forte
Ipertensione / carico emodinamico	Variazioni ricorrenti della pressione e del flusso → stress meccanico sulla parete e carico pressorio prolungato; possibile alterazione delle forze emodinamiche locali	Le risposte del cortisolo allo stress mentale sono indicative dell’insorgenza dell’ipertensione [74]; fase terminale la cui causalità è stata dimostrata in modo indipendente	Coerente nella direzione	Da moderata a forte
Infiammazione da citochine	Stress → segnalazione adrenergica/HPA/immunitaria → IL-6, IL-1β, TNF-α, CRP	Meta-analisi sperimentale sullo stress acuto; studi genomici sullo stress cronico	È più forte per l'IL-6; l'entità varia	Forte per l'attivazione acuta; Moderato per la mediazione dell'ASCVD
Asse amigdala-midollo osseo-arteria	Risposta centrale alla minaccia → segnalazione simpatica del midollo osseo → leucopoiesi → infiammazione arteriosa	Una coorte PET/CT (n = 293, 22 eventi) con mediazione seriale; catena β3/CXCL12 di origine animale	Elevata coerenza dal punto di vista traslazionale; unico studio sull’uomo	Moderato
NLRP3 / IL-1β	Stress → inflammasoma → IL-1β, IL-18	NLRP3 è associato all’aterosclerosi umana; la catena specifica per lo stress è presente principalmente negli animali e nelle cellule	Le prove scientifiche relative allo stress nell’uomo sono scarse	Limitato per la mediazione specifica in relazione allo stress
Disfunzione endoteliale	Stress → segnalazione neuroumorale e redox → compromissione della funzione endoteliale NO-dipendente / FMD	Compromissione della FMD riproducibile a livello sperimentale; fattore prognostico per gli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) nella cardiopatia coronarica (CAD)	Riprodotto clinicamente	Da moderata a forte
Cascata molecolare endoteliale a valle	Perdita delle giunzioni strette, squilibrio MMP-9/TIMP-1, neovascolarizzazione VEGF/angiogenina, soppressione delle cellule endoteliali progenitrici (EPC)	Prevalentemente sistemi animali e cellulari; rassegne di carattere meccanicistico	Coerente ma non verificato nella placca umana	Limitato
Resistenza all'insulina / adiposità viscerale	Cortisolo + comportamento + perdita di sonno → insulino-resistenza, adiposità centrale, diabete	Elevata plausibilità endocrina; associazione tra cortisolo diurno e diabete di tipo 2	Relazione plausibile; mancano stime specifiche per il mediatore	Moderato
Via metabolica dell'ApoB / delle lipoproteine	Cambiamenti metabolici legati allo stress → alterazione delle lipoproteine aterogene	Associazione non coerente tra stress diretto e livelli lipidici nelle coorti professionali	Non sempre negativo	Limitato
Coagulazione / piastrine	Stress acuto → fattore VIII, fibrinogeno, vWF, attività piastrinica, alterazione della fibrinolisi	Studi di laboratorio e revisione sistematica; esperimenti di infusione di NE	Generalmente procoagulante ma eterogeneo	Moderato
Eveenti acuti che fungono da fattori scatenanti	Picco di stress → aumento della domanda, vasocostrizione, alterazione endoteliale e trombotica → ischemia	Ampi dati internazionali di studi caso-crossover; coorti MSIMI	Segnale temporale forte	Da moderata a forte
Mediazione comportamentale	Stress → fumo, alimentazione, inattività fisica, sonno, alcol, mancata aderenza alla terapia → malattie cardiovascolari	Ampia base osservazionale; dichiarazioni di consenso	Osservato ripetutamente	Da moderata a forte

La figura 6 rappresenta questa matrice sotto forma di diagramma di percorsi con ponderazione per ogni collegamento. Vale la pena sottolineare in modo esplicito la forma dell'evidenza: la catena è più resistente alle due estremità e più debole al centro. È ormai ben consolidato, nella fisiologia umana di laboratorio, che lo stress attivi in modo acuto questi sistemi; è inoltre ben consolidato, dal punto di vista epidemiologico, che lo stress sia predittivo di determinati eventi. Il contributo quantitativo di ciascuna fase intermedia a carico di placca nell'uomo non lo è.

Figura 6. Percorso integrato dallo stress psicologico agli eventi aterosclerotici, con indicazione del peso probatorio delle evidenze cliniche per ciascun anello della catena. Le etichette indicano il livello di evidenza clinica per ciascuna freccia, non l’entità dell’effetto.

16. La domanda di intervento: tassonomia e “scala delle affermazioni”

16.1 La meditazione non è una terapia

Analizzare la “meditazione” come un unico intervento significa trattare una categoria clinicamente e metodologicamente eterogenea come se fosse un unico trattamento.

• Interventi basati sulla consapevolezza (MBI), tra cui l’MBSR, combinano l’allenamento dell’attenzione, l’accettazione e la non reattività, la consapevolezza del corpo e, spesso, il movimento, lo yoga e istruzioni comportamentali esplicite. L’MBSR è tradizionalmente un programma di otto settimane guidato da un istruttore che prevede una consistente pratica a casa.
• Terapia cognitiva basata sulla consapevolezza (MBCT) aggiunge una tecnica cognitivo-comportamentale.
• Meditazione trascendentale (TM) è una pratica standardizzata basata sui mantra, che in genere dura 15–20 minuti due volte al giorno, insegnata attraverso un percorso di certificazione strutturato.
• Esercizi di concentrazione e di respirazione ritmata concentrarsi su un punto di riferimento fisiologico, come il respiro, mantenendo una frequenza di circa sei respiri al minuto.

L’eterogeneità non è solo apparente. Il programma “Mindfulness-Based Blood Pressure Reduction” (MB-BP) insegna esplicitamente, oltre alla meditazione, a seguire una dieta basata sul modello DASH, a praticare attività fisica, a rispettare la terapia farmacologica e a ridurre il consumo di alcol. Uno studio sull’MB-BP è uno studio su un intervento comportamentale multicomponente, e attribuire i suoi risultati specificatamente alla meditazione è infondato [60].

La meditazione basata sull’attenzione focalizzata merita una menzione a parte: gli studi clinici cardiovascolari tendono generalmente a raggruppare le pratiche di attenzione all’interno di programmi di mindfulness più ampi, anziché valutare isolatamente un intervento standardizzato basato sull’attenzione focalizzata. Esiste quindi prova insufficiente per confrontare la meditazione con attenzione focalizzata con l’MBSR o la MT per gli esiti clinici dell'ASCVD.

16.2 Il problema del comparatore

Un gruppo di controllo inattivo — lista d’attesa, assenza di trattamento, cure standard — non isola la meditazione. Esso raggruppa l’attenzione dell’istruttore, le aspettative, il contatto sociale, il tempo trascorso seduti in silenzio, le misurazioni ripetute e la struttura di un programma. Uno studio controllato con lista d’attesa, pertanto, non isola l’effetto specifico della pratica; esso stima l’effetto di il pacchetto nel suo complesso e il contesto in cui si inserisce, e in questa letteratura i comparatori inattivi tendono a fornire stime più elevate.

La figura 7 mostra come ciò influisca sui dati. La scelta del comparatore influisce in modo significativo sull'effetto stimato, sebbene anche il tipo di intervento, la dimensione dello studio, l'aderenza, la popolazione, la terapia di base, il metodo di misurazione e l'eterogeneità contribuiscano a loro volta.

Figura 7. Negli studi sulla meditazione, la scelta del gruppo di controllo influisce in modo sostanziale sui risultati. L’unica stima della pressione sistolica con un livello di certezza moderato riportata nella revisione Cochrane — Meditazione Trascendentale rispetto a un gruppo di controllo attivo — è anche quella con l’ampiezza minore.

16.3 Cinque rivendicazioni separabili

Poiché questi due concetti vengono spesso confusi, nel presente documento vengono tenuti distinti (Figura 8):

• Affermazione A: La meditazione riduce lo stress percepito.
• Affermazione B: La meditazione modifica la fisiologia dello stress (cortisolo, funzione dell'asse HPA).
• Affermazione C: La meditazione migliora i fattori di rischio accertati (pressione arteriosa, variabilità della frequenza cardiaca, infiammazione, marcatori metabolici).
• Dichiarazione D: La meditazione rallenta in modo misurabile l'aterosclerosi.
• Affermazione E: La meditazione riduce il rischio di eventi gravi — infarto miocardico, ictus, morte cardiovascolare.

L'evidenza si indebolisce notevolmente da A a E, e Non è possibile dedurre E da A a D.

Figura 8. Cinque affermazioni distinte sulla meditazione e le prove a sostegno di ciascuna di esse. Un intervento può ridurre in modo affidabile il livello di stress percepito da una persona, abbassarne leggermente la pressione arteriosa, senza tuttavia avere alcun effetto dimostrato sul rischio di infarto.

17. La sintesi dei benchmark

Il Revisione Cochrane del 2024 è lo standard di riferimento per questa domanda. Esso comprendeva 81 studi randomizzati e 6.971 partecipanti, che richiedevano interventi della durata di almeno 12 settimane in adulti ad alto rischio cardiovascolare o con malattia cardiovascolare accertata, e hanno esaminato quattro confronti prestabiliti. La maggior parte degli studi presentava un rischio di bias non chiaro, molti erano di piccole dimensioni e l’eterogeneità era sostanziale per la maggior parte degli esiti.

Tabella 6. Cochrane 2024 — Risultati per confronto.

Confronto	Pressione sanguigna	Esiti psicologici	Eventi clinici	Certezza
MBI rispetto ai comparatori attivi (29 studi randomizzati controllati, 2.883 partecipanti)	Pressione arteriosa sistolica (SBP) −6,08 mmHg (da −12,79 a 0,63), I² = 88%; DBP −5,18 (da −10,65 a 0,29), I² = 91%; 6 studi, 388 partecipanti	Stress percepito: SMD −0,24 (da −0,45 a −0,03), I² = 0%, 6 studi, 357 partecipanti; ansia SMD −0,06 (da −0,25 a 0,13), I² = 0%; depressione ≈ nullo; benessere effetto minimo o nullo	Nessuno segnalato. Smettere di fumare: RR 1,45 (0,78–2,68), I² = 79%	Basso per la pressione arteriosa; moderato per lo stress percepito, l’ansia e la depressione
MBI rispetto a comparatori non attivi (38 studi randomizzati controllati, 2.905 partecipanti)	Pressione sistolica (SBP) −6,62 mmHg (da −13,15 a −0,10), I² = 87%; DBP −3,35 (da −5,86 a −0,85), I² = 61%; 9 studi, 379 partecipanti	Effetti più marcati rispetto ai controlli attivi	Uno studio (110 partecipanti): RR 0,94 (0,37–2,42)	Valore basso per la pressione arteriosa; molto basso per eventi
TM rispetto ai comparatori attivi (8 RCT, 830 partecipanti; analisi della pressione sistolica: 8 RCT, 774 partecipanti)	Amministratore delegato di SBP −2,33 mmHg (da −3,99 a −0,68), I² = 2% — TM probabilmente riduce la pressione sistolica (SBP); per la pressione diastolica (DBP) i risultati sono meno certi	—	Uno studio clinico (201 partecipanti): RR 0,91 (0,56–1,49)	Moderato per la pressione sistolica; basso per eventi
TM rispetto a comparatori non attivi (2 studi randomizzati controllati, 186 partecipanti)	Pressione sistolica media (SBP) −6,34 mmHg (da −9,86 a −2,81), I² = 0%; pressione diastolica (DBP) −5,13 (da −9,07 a −1,19), I² = 18%; 2 studi, 139 partecipanti	Uno studio (112 partecipanti): ansia, SMD −0,71 (da −1,09 a −0,32); depressione, −0,48 (da −0,86 a −0,11)	Nessuno segnalato. Nessun evento avverso né dati sul fumo	Basso per la pressione sistolica; molto basso per la pressione diastolica

Due osservazioni spiccano su tutte. In primo luogo, su 81 studi randomizzati, esattamente due hanno fornito dati relativi a eventi clinici cardiovascolari — uno con un livello di certezza molto basso (MBI rispetto al gruppo inattivo, RR 0,94, 0,37–2,42) e uno con un livello di certezza basso (TM rispetto al gruppo attivo, RR 0,91, 0,56–1,49) — e nessuno dei due ha mostrato un effetto rilevabile. Poiché la ricerca Cochrane si è conclusa nel novembre 2021, ciò caratterizza gli studi in essa inclusi piuttosto che l’intera letteratura fino ad oggi. In secondo luogo, il l'unica stima della pressione arteriosa con un livello di certezza moderato nell'intera revisione è anche quella con il valore più basso: −2,33 mmHg per la TM rispetto a un comparatore attivo, con un’eterogeneità sostanzialmente nulla (I² = 2%) e il numero totale più elevato di partecipanti: 774 degli 830 partecipanti a quel confronto hanno fornito dati sulla pressione sistolica. Ogni stima vicina a −6 mmHg presenta un I² ≥ 87% oppure un numero di partecipanti inferiore a 150.

La sintesi fornita dagli stessi autori della revisione Cochrane è che hanno riscontrato pochissime informazioni sugli esiti clinici, informazioni limitate sulla pressione arteriosa e sugli esiti psicologici, una notevole eterogeneità tra gli studi e un corpus di prove generalmente di bassa certezza [50].

Una nota su un errore comune nella citazione. Il valore di −2,33 mmHg viene spesso attribuito a interventi basati sulla consapevolezza o a un gruppo di controllo non attivo. Esso rientra nella categoria TM rispetto ai comparatori attivi. La distinzione è importante: tale dato viene spesso utilizzato per sostenere che la mindfulness determini una riduzione significativa della pressione arteriosa, quando in realtà rappresenta la stima più rigorosamente controllata — e più bassa — emersa dalla revisione.

18. Affermazione A: Stress percepito

Gli interventi basati sulla mindfulness producono probabilmente una lieve riduzione dello stress percepito rispetto ai comparatori attivi, nelle popolazioni a rischio cardiovascolare incluse nella revisione Cochrane. Rispetto ai comparatori attivi, la stima aggregata della revisione Cochrane era SMD −0,24 (da −0,45 a −0,03; I² = 0%; 6 studi, 357 partecipanti; certezza moderata) — un effetto modesto, senza eterogeneità statistica rilevabile (I² = 0%), su sei studi clinici. Rispetto ai comparatori inattivi, gli effetti sono più marcati.

Due precisazioni. Innanzitutto, gli effetti aggregati su l'ansia e la depressione rispetto ai comparatori attivi erano pressoché nulle (disturbo d’ansia SMD −0,06, I² = 0%, certezza moderata). Ridurre lo stress percepito non equivale a trattare un disturbo d’ansia o depressivo, e la letteratura non conferma quest’ultima affermazione nelle popolazioni con patologie cardiovascolari [50]. In secondo luogo, la differenza tra gli effetti osservati nei gruppi con controllo attivo e quelli nei gruppi con controllo tramite lista d’attesa costituisce di per sé il risultato: l’effetto più modesto rispetto ai comparatori attivi suggerisce che gli effetti non specifici legati all’intervento e al contesto contribuiscano in modo significativo alle stime ottenute negli studi non controllati o con disegno a lista d’attesa.

Livello di difficoltà: moderato.

19. Affermazione B: Il cortisolo e la fisiologia dell’asse HPA

Le prove complessive più solide provengono da una revisione sistematica e da una meta-analisi di 58 studi randomizzati con 3.508 partecipanti (Figura 9A). Nelle matrici ematiche, salivari e capillari, gli interventi di gestione dello stress psicologico hanno modificato i livelli di cortisolo con un effetto combinato Il valore g di Hedges pari a 0,282. Tale cifra complessiva comprende gli interventi di gestione dello stress in generale, non la meditazione in particolare; la stima relativa al sottogruppo “mindfulness/meditazione” era g = 0,345. Gli effetti erano più marcati per le misure CAR (g = 0,644) rispetto alle misurazioni del cortisolo diurno (g = 0,255). Per quanto riguarda le modalità, la consapevolezza e la meditazione (g = 0,345) e il rilassamento (g = 0,347) si sono rivelati i più efficaci, mentre le terapie mente-corpo (g = 0,129) e le terapie verbali (g = 0,107) non sono risultate significative [51].

Figura 9. La meditazione modifica la biologia dello stress in modo modesto e incostante. Il termine ‘modulazione’ è una descrizione più accurata rispetto a ‘riduzione del cortisolo’; nessuno studio ha dimostrato che una variazione del cortisolo indotta dalla meditazione determini una riduzione degli eventi cardiovascolari.

Prove complementari: in 10 studi randomizzati che hanno previsto il prelievo di campioni di sangue, la meditazione ha avuto un effetto moderato sul cortisolo (g = 0,62, intervallo di confidenza 95% 0,22–1,02, p = 0,003) — ma solo nei campioni a rischio o affetti da patologie somatiche, non nei soggetti sani privi di fattori di rischio [52]. Una meta-analisi degli effetti delle pratiche di meditazione basate sulla consapevolezza (MBI) sui livelli di cortisolo salivare in adulti sani (5 RCT, n = 190) ha rilevato effetti più modesti e meno consistenti [53].

Tre punti di osservazione.

Innanzitutto, “Il termine ”modulazione“ è più sicuro sia di ”riduzione“ che di ”normalizzazione”.” A seconda del fenotipo di base, un cambiamento favorevole potrebbe tradursi in un CAR più elevato, in un calo diurno più marcato, in livelli serali di cortisolo più bassi o in una reattività alterata — potenzialmente in direzioni opposte a seconda delle persone. Riportare un effetto standardizzato aggregato come “la meditazione abbassa il cortisolo” descrive in modo errato ciò che è stato misurato; ma questi effetti aggregati non dimostrano nemmeno un avvicinamento a un riferimento fisiologico sano e convalidato, che è ciò che la “normalizzazione” affermerebbe.

In secondo luogo, l’osservazione secondo cui gli studi clinici con gruppo di controllo attivo inclusi in quella meta-analisi non Il fatto che mostrino effetti del cortisolo più deboli rispetto agli studi con controllo passivo contraddice l’ipotesi secondo cui l’intero effetto sarebbe attribuibile alle aspettative legate all’assenza di trattamento. Ciò non identifica un meccanismo specifico della meditazione, poiché i controlli attivi differiscono notevolmente in termini di credibilità e intensità.

Terzo, e punto decisivo: Nessuno studio ha dimostrato che una variazione dei livelli di cortisolo indotta dalla meditazione determini alcun beneficio cardiovascolare. Il fatto di osservare una diminuzione del cortisolo e una diminuzione della pressione arteriosa nello stesso studio non dimostra che la prima sia stata la causa della seconda, né tantomeno che una delle due abbia prevenuto l’aterosclerosi.

Grado: da limitato a moderato. Alcuni dati suggeriscono effetti più marcati nei campioni di soggetti a rischio o affetti da patologie somatiche, con il segnale più evidente negli studi sul cortisolo ematico aggregato e risultati più deboli nelle analisi della saliva.

20. Affermazione C: Fattori di rischio accertati

20.1 Pressione arteriosa — il parametro surrogato con la maggiore evidenza scientifica

Le stime della Cochrane sono riportate nella Tabella 6. Meta-analisi più datate specifiche sulla TM stimavano riduzioni maggiori, pari a circa −4,7/−3,2 mmHg, mentre una meta-analisi separata sulla TM, comprendente 12 studi e 996 partecipanti, riportava valori pari a −4,26 mmHg per la pressione sistolica e −2,33 mmHg per quella diastolica [62,63]. La dichiarazione dell’AHA sugli approcci alternativi alla riduzione della pressione arteriosa ha valutato solo la MT Classe IIb, livello di evidenza B, citando esplicitamente preoccupazioni relative alla qualità dello studio [49], e nella stessa affermazione si sottolineava che le stime degli effetti riportate in questa letteratura variano a seconda della qualità degli studi.

Alcuni casi specifici illustrano perché il raggruppamento sia oggetto di controversia:

• MBSR contro il rilassamento muscolare progressivo in 56 adulti con preipertensione: la pressione sistolica (SBP) misurata in ambulatorio è scesa di 4,8 mmHg contro uno sceso di 0,7 mmHg (p = 0,016) e la pressione diastolica (DBP) è scesa di 1,9 mmHg contro un aumento di 1,2 mmHg (p = 0,008) — ma la pressione arteriosa ambulatoriale non presentava differenze. [58]
• ARMONIA: 101 adulti affetti da ipertensione di stadio 1 non trattata non hanno mostrato praticamente alcuna differenza tra i gruppi nella pressione arteriosa ambulatoriale nelle 24 ore a 12 settimane (+0,4/0,0 contro +0,4/−0,4 mmHg) [59].
• MB-BP, un programma basato sulla consapevolezza multicomponente programma per la pressione arteriosa piuttosto che uno studio incentrato esclusivamente sulla meditazione: 201 partecipanti con pressione arteriosa elevata misurata in ambulatorio hanno mostrato una differenza prestabilita tra i gruppi in ufficio pressione sistolica di −4,5 mmHg (intervallo di confidenza al 95% da −9,0 a −0,1) a sei mesi rispetto alla cura standard potenziata. Tuttavia, l’intervento ha riguardato anche l’alimentazione, l’attività fisica, l’aderenza terapeutica, il consumo di alcol e lo stress; il tempo trascorso in attività sedentaria è diminuito di 350,8 minuti alla settimana. Il miglioramento dei comportamenti salutari è un possibile fattore che ha contribuito a questo risultato, ma il disegno multicomponente impedisce di attribuire l’effetto sulla pressione arteriosa alla sola meditazione, e la concomitanza di cambiamenti comportamentali e della pressione arteriosa non stabilisce di per sé una mediazione. Un’analisi secondaria del 2026 ha rilevato un leggero miglioramento della salute cardiovascolare composita (SMD 0,144, 0,023–0,266), mentre gli intervalli di confidenza delle singole componenti superavano generalmente il livello di nullità. Il ricercatore principale ha dichiarato di essere proprietario di un’azienda che offre formazione sulla mindfulness, indicando come misure di salvaguardia la preregistrazione, l’accesso limitato ai dati e l’analisi statistica indipendente [60,61].

In molti di questi studi, La pressione arteriosa misurata in ambulatorio ha subito variazioni, mentre quella misurata in regime ambulatoriale è rimasta invariata. Questa discrepanza richiede cautela, sebbene derivi da un numero limitato di studi clinici e non debba essere generalizzata all’intera letteratura scientifica. La misurazione ambulatoriale è meno soggetta agli effetti da ambulatorio e da camice bianco ed è generalmente più significativa dal punto di vista prognostico.

Livello di difficoltà: moderato. Un'aspettativa realistica varia a seconda della modalità e del termine di paragone, anziché ridursi a un unico valore: approssimativamente −2,3 mmHg sistolica per la TM rispetto a un comparatore attivo (certezza moderata); stime più elevate ma imprecise e altamente eterogenee per gli MBI (certezza bassa, intervalli di confidenza che si intersecano o si avvicinano al valore nullo rispetto ai comparatori attivi); e approssimativamente −4,5 mmHg valore sistolico rilevato nell'ambito del programma MB-BP multicomponente, che non può essere attribuito esclusivamente alla meditazione.

20.2 Variabilità della frequenza cardiaca

Secondo quanto comunemente ritenuto, la meditazione “ripristina il tono vagale”. I dati provenienti da studi randomizzati non confermano che si tratti di un effetto cronico costante. Una meta-analisi di 19 studi clinici randomizzati controllati trovato g di Hedges pari a 0,38 (intervallo di confidenza 95% da −0,014 a 0,77; I² = 89,11) per la HRV a riposo mediata dal nervo vago — non statisticamente significativa e straordinariamente eterogenea. L’eliminazione di un singolo valore anomalo estremo ha ridotto la stima a 0,19 (da −0,02 a 0,39) [57].

Valutazione: inconcludente.

20.3 Infiammazione

Il quadro è contrastante e, cosa importante, dipendente dal livello (Figura 9B).

Raggruppati in base a 48 studi randomizzati con 4.683 partecipanti, gli MBI hanno determinato lievi riduzioni della CRP al termine del trattamento (differenza media standardizzata delle variazioni da −0,14 e −0,26 a −0,01) e IL-6 (da −0,35 e −0,67 a −0,03). Al follow-up, la CRP è rimasta ridotta (−0,39; da −0,68 a −0,10), mentre l’intervallo dell’IL-6 non ha evidenziato alcun effetto (−0,13; da −0,29 a 0,03) [54].

Tuttavia, uno studio randomizzato con gruppo di controllo attivo abbinato, di dimensioni relativamente ampie, complica il quadro. In 190 anziani soli, MBSR rispetto a un programma attivo di promozione della salute riduzione dell'espressione genica pro-infiammatoria correlata a NF-κB (d = 0,17, p = 0,028) ma l'ha fatto non ridurre i livelli circolanti di IL-6 o CRP, né alterare l’attività trascrizionale di CREB, IRF o del recettore dei glucocorticoidi. Un precedente studio clinico positivo sull’espressione genica aveva un campione di soli n = 40 [55,56].

La lezione è specifica e generalizzabile: La segnalazione trascrizionale e i biomarcatori proteici sistemici non evolvono necessariamente in modo parallelo. Dimostrare un cambiamento a un livello della cascata infiammatoria non costituisce una prova di cambiamento a un altro livello, né costituisce una prova di cambiamento nella placca.

Grado: da limitato a moderato.

20.4 Esiti metabolici

In alcuni studi si osservano lievi miglioramenti nei livelli di glucosio, nei lipidi e nei fattori che caratterizzano la sindrome metabolica, ma tali risultati sono poco significativi dal punto di vista statistico e incoerenti. Una meta-analisi sul diabete ha evidenziato benefici psicologici derivanti dalla MBSR, ma nessun miglioramento rilevabile dell'HbA1c aggregata al termine dell'intervento o durante il follow-up [64]. Cochrane non ha riscontrato variazioni significative dei livelli lipidici o glicemici per gli interventi basati sulla meditazione (MBI) rispetto ai controlli attivi.

Il cambiamento comportamentale indotto da questi programmi potrebbe comunque essere utile dal punto di vista cardiovascolare — ma si tratta di un meccanismo comportamentale, non della dimostrazione di un percorso cortisolo → sensibilità all’insulina.

Classe: Limitata.

21. Affermazione D: Aterosclerosi

Le prove dirette derivanti da studi randomizzati sono scarse e incoerenti.

Lo studio clinico randomizzato più citato 138 adulti afroamericani ipertesi rispetto all’educazione alla salute. Solo circa 60 dei 138 partecipanti randomizzati hanno fornito campioni carotidei appaiati spessore intima-media dati (ritenzione pari a circa 43,51 TP9T), e tra coloro che hanno portato a termine lo studio, lo spessore intima-media carotideo (cIMT) è diminuito nel gruppo TM (−0,098 mm) mentre è aumentato nel gruppo di controllo (+0,054 mm; p = 0,038) [65]. Un tasso di abbandono di questa entità comporta un elevato rischio di distorsione dovuta all'abbandono, pertanto è opportuno considerare questo risultato come preliminare.

Uno studio randomizzato condotto dal 2000 al 2014 e pubblicato nel 2025, condotto su una popolazione diversa e con una struttura di follow-up diversa, non ha evidenziato un beneficio in termini di cIMT tra i gruppi. Dei 197 partecipanti randomizzati, 136 hanno completato la misurazione del cIMT post-test. Dopo un anno, il cIMT è variato di −0,0004 mm nel gruppo TM e −0,0003 mm nel gruppo di educazione sanitaria — nessuna differenza significativa. Non sono state riscontrate differenze nemmeno nei livelli lipidici o nella pressione arteriosa a un anno. Gli autori hanno osservato che in entrambi i gruppi la progressione della malattia è stata inferiore rispetto ai controlli storici non randomizzati, ma tale confronto non è randomizzato e non può sostenere un’inferenza causale riguardo a nessuno dei due bracci [67].

Oltre a questi, alcuni studi su scala ridotta incentrati sul rapporto mente-corpo hanno valutato la dilatazione mediata dal flusso o i biomarcatori endoteliali, ma nessuno di essi dimostra che la meditazione modifichi le coronarie volume della placca, placca carotidea, progressione del calcio coronarico o composizione della placca.

In questo caso la gerarchia conta più che in qualsiasi altro. Migliorare la FMD non significa rallentare la formazione della placca. Rallentare un indicatore surrogato non significa prevenire l'infarto miocardico.

Valutazione: limitata / inconcludente — con il fatto che lo studio successivo non sia riuscito a dimostrare un beneficio in termini di cIMT tra i gruppi, il che ha un peso notevole. Poiché le popolazioni, i disegni sperimentali e il periodo di follow-up differiscono, si tratta di una mancata dimostrazione del beneficio in uno studio correlato piuttosto che di un tentativo di replica rigorosa.

22. Affermazione E: Eventi clinici gravi

Due piccoli studi randomizzati, entrambi condotti dallo stesso gruppo di ricerca affiliato alla TM presso istituzioni legate all’organizzazione che insegna e concede le licenze per questa tecnica, riportano benefici misurabili in termini di endpoint oggettivi.

• 201 pazienti di etnia afroamericana affetti da cardiopatia coronarica assegnati in modo randomizzato al gruppo TM rispetto a quello di educazione sanitaria. Nel corso di un periodo medio di 5,4 anni, il TM è risultato associato a una riduzione di 48% dell’endpoint primario composito costituito da mortalità per tutte le cause, infarto miocardico e ictus: HR 0,52 (95%, intervallo di confidenza 0,29–0,92; p = 0,025), insieme a una riduzione della pressione sistolica di circa 4,9 mmHg [66].
• Lo studio pubblicato nel 2025 ha registrato un endpoint primario nullo. Questo studio clinico è stato condotto dal 2000 al 2014 e pubblicato nel 2025 a seguito di un’analisi ritardata; non si tratta di uno studio contemporaneo con nuovi partecipanti, e la sua registrazione (NCT05642936) è posteriore di molti anni alla raccolta dei dati. Il suo endpoint primario, lo spessore intima-media carotideo, non ha evidenziato differenze tra i gruppi. L’analisi degli eventi secondari ha riportato una riduzione relativa dei MACE pari a 65% a cinque anni (HR 0,346, 95% CI 0,134–0,893; p = 0,017), mentre l'analisi a 14 anni non ha evidenziato risultati significativi (HR 0,68, 0,35–1,31) [67].
• Tre aspetti richiedono una segnalazione esplicita. Innanzitutto, gli eventi sono stati analizzati in finestre di follow-up massimo multiple (1, 5, 10 e 14 anni) senza un adeguamento della molteplicità specificato; è preferibile considerare il periodo di cinque anni come l'analisi secondaria principale e gli altri come analisi esplorative. In secondo luogo, il numero di eventi è complessivamente esiguo. In terzo luogo, il risultato decennale riportato, così come pubblicato, presenta incongruenze interne: l'articolo riporta un valore di HR pari a 0,485 con un intervallo di confidenza 95% compreso tra 0,226 e 1,044 e un valore di p = 0,0435. Un intervallo che include 1,0 non può accompagnare un valore p inferiore a 0,05. Finché tale discrepanza non sarà chiarita dagli autori, il risultato decennale non dovrebbe essere definito statisticamente significativo, e la presente revisione non lo fa.

Questi risultati devono essere valutati con attenzione, anziché essere respinti o accettati senza riserve.

A loro favore: entrambi sono studi randomizzati, entrambi hanno utilizzato un attivo comparatore (educazione alla salute anziché lista d'attesa), e la tendenza è coerente.

A loro sfavore: entrambi sono di piccole dimensioni; entrambi provengono da un unico gruppo di ricerca; gli intervalli di confidenza sono ampi (il limite superiore dello studio del 2025, pari a 0,893, è vicino all’unità); l’endpoint primario dello studio del 2025 — il cIMT — era null, pertanto l’individuazione dell’evento costituisce un esito secondario in uno studio che non ha raggiunto l’esito primario; sono state analizzate diverse finestre di follow-up massimo e la significatività è venuta meno a 14 anni; la registrazione dello studio è avvenuta dopo la raccolta dei dati originali; ed entrambi comportano questioni relative all’allineamento dei ricercatori e all’affiliazione istituzionale di entità tale da suscitare un attento scrutinio in qualsiasi contesto farmaceutico. La distinzione è importante e la presente revisione la tiene in considerazione: lo studio del 2025 ha dichiarato esplicitamente l’assenza di conflitti di interesse commerciali o finanziari, mentre diversi autori hanno affiliazioni istituzionali con organizzazioni coinvolte nell’insegnamento e nella ricerca sull’intervento. Si tratta di una questione di fedeltà, non di un conflitto finanziario non dichiarato e documentato, e dovrebbe essere descritta come tale. Un commento del 2025 pubblicato su un’importante rivista di cardiologia che sostiene la MT nell’ambito della prevenzione cardiovascolare proviene dallo stesso gruppo di ricercatori e dovrebbe essere letto con la stessa consapevolezza [69].

Uno studio multicentrico separato del 2025 sulla meditazione e l’educazione sanitaria per la prevenzione delle malattie cardiometaboliche, condotto su 201 donne di colore, ha riportato che nessuna differenza tra i gruppi nello spessore intima-media carotideo, con alcuni segnali metabolici relativi agli esiti secondari [68]. Si tratta di uno studio distinto, ma che deriva dalla stessa rete di ricercatori e, pertanto, non costituisce una replica indipendente.

La revisione Cochrane, applicando metodi prestabiliti agli studi clinici pubblicati fino a novembre 2021, ha rilevato che dati clinici molto scarsi sugli eventi clinici — due confronti, uno con un livello di certezza basso e uno con un livello di certezza molto basso, nessuno dei quali ha evidenziato un effetto rilevabile [50]. Poiché la ricerca di Cochrane si è conclusa nel 2021, Cochrane non può da sola valutare le pubblicazioni del 2025 e del 2026 sopra menzionate; la nostra ricerca strutturata, condotta fino al 20 agosto 2026, non ha individuato alcuna replica indipendente tra queste.

L’affermazione corretta è quindi precisa e circoscritta all’oggetto della nostra ricerca: nella letteratura individuata attraverso la nostra ricerca, aggiornata al 20 agosto 2026, non abbiamo trovato alcuna evidenza randomizzata indipendente, replicata e a basso bias che dimostri che la meditazione prevenga eventi cardiovascolari o il decesso. Ciò non equivale a una prova dell’assenza di effetti. Si tratta piuttosto dell’assenza delle prove necessarie per sostenere tale affermazione — e, trattandosi di una ricerca strutturata anziché sistematica, si tratta di una conclusione emersa dalla revisione piuttosto che di una prova di inesistenza.

Valutazione: inconcludente.

Tabella 7. Studi e sintesi sulla meditazione e sulla riduzione dello stress.

Studio	Trattamento vs gruppo di controllo	N / durata	Risultati principali	Effetto	Principali aspetti metodologici
Revisione Cochrane, 2024	MBI o TM rispetto a attivo o non attivo	81 studi clinici randomizzati controllati; 6.971	Pressione arteriosa, esiti psicologici, lipidi; eventi cardiovascolari monitorati	Cfr. la tabella 6; solo 2 studi clinici hanno riportato eventi	Per lo più poco chiaro; certezza da bassa a moderata
Rogerson et al., 2024	Gestione dello stress rispetto ai controlli raggruppati	58 studi clinici randomizzati controllati; 3.508	Cortisolo (CAR, variazione diurna, campione singolo)	g = 0,282 complessivo; CAR 0,644; meditazione 0,345	Moderato; comparatori eterogenei
Koncz et al., 2021	Meditazione vs gruppo di controllo	10 studi clinici randomizzati controllati (campioni di sangue)	Cortisolo nel sangue	g = 0,62 (0,22–1,02); solo campioni a rischio	Moderato; studi clinici su scala ridotta
Sanada et al., 2016	MBI rispetto al gruppo di controllo, adulti sani	5 studi clinici randomizzati controllati (RCT); 190	Cortisolo salivare	Più piccolo, inaffidabile	Moderato
Dunn & Dimolareva, 2022	MBI rispetto ai controlli randomizzati	48 studi clinici randomizzati controllati; 4.683	CRP, IL-6	CRP −0,14 (da −0,26 a −0,01); IL-6 −0,35 (da −0,67 a −0,03)	Eterogeneità della popolazione e della dose
Studio clinico randomizzato controllato sull’espressione genica nell’ambito della MBSR, 2023	MBSR vs programmi attivi di promozione della salute, anziani	190; 8 settimane	Espressione genica dell'NF-κB; IL-6; CRP	Espressione genica d = 0,17 (p = 0,028); IL-6 e CRP invariati	Basso-moderato; studio clinico sull’infiammazione dal disegno ottimale
Brown et al., 2021	Consapevolezza / meditazione vs controllo	19 studi clinici randomizzati controllati	Variazione della frequenza cardiaca mediata dal nervo vago	g = 0,38 (da −0,014 a 0,77), I² = 89%; 0,19 senza valori anomali	Eterogeneità estrema
Hughes et al., 2013	MBSR contro il rilassamento muscolare progressivo	56; 8 settimane	Pressione arteriosa in ambulatorio e in regime ambulatoriale	Pressione arteriosa sistolica in ambulatorio −4,8 vs −0,7 mmHg (p = 0,016); pressione arteriosa ambulatoriale: nessuna differenza	Piccolo, basso
Blom et al. (HARMONY), 2014	MBSR vs lista d'attesa	101; 12 settimane	Monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa nelle 24 ore	+0,4/0,0 rispetto a +0,4/−0,4 mmHg — nessun effetto	Pilota; lista d'attesa
Loucks et al. (MB-BP), 2023	Programma adattato di mindfulness della durata di 8 settimane + educazione comportamentale in ambito cardiovascolare vs assistenza standard potenziata	201; follow-up a 6 mesi	Ufficio SBP; comportamento	SBP −4,5 mmHg (da −9,0 a −0,1); tempo trascorso in attività sedentaria −350,8 min/sett.	17.41 TP9T: perdita al follow-up; studio multicomponente; interesse commerciale dello sperimentatore
Analisi secondaria MB-BP, 2026	Stesso programma	201; 6 mesi	Stato di salute del CV composito	SMD 0,144 (0,023–0,266); gli intervalli di confidenza dei componenti attraversano il valore zero	Analisi secondaria
Anderson et al., 2008	TM rispetto al gruppo di controllo	Meta-analisi	SBP, DBP	−4,7 mmHg SBP; −3,2 DBP	Meta-analisi datata; preoccupazioni relative alla qualità degli studi e all’affiliazione dei ricercatori; classificazione AHA: TM Classe IIb, livello di evidenza (LOE) B
Castillo-Richmond et al., 2000	TM contro l'educazione alla salute	138 pazienti randomizzati; ≈60 coppie di cIMT (ritenzione 43,51 TP9T)	Spessore intima-media carotideo	−0,098 contro +0,054 mm (p = 0,038)	Elevato tasso di abbandono; campione analizzato di piccole dimensioni; dati preliminari
Schneider et al., 2012	TM contro l'educazione sanitaria, pazienti affetti da cardiopatia coronarica	201; media 5,4 anni	Mortalità complessiva, infarto miocardico, ictus	HR 0,52 (0,29–0,92), p = 0,025	Studio clinico su scala ridotta; rete con un unico ricercatore; preoccupazioni relative all’imparzialità
Norris et al., 2025	TM contro l'educazione alla salute	197 pazienti randomizzati; 136 cIMT	cIMT a 12 mesi (endpoint primario); MACE fino a 14 anni	cIMT null (−0,0004 vs −0,0003 mm); HR per MACE 0,346 (0,134–0,893) a 5 anni, nullo a 14 anni	Endpoint primario non raggiunto; eventi secondari in più finestre temporali; registrazione retrospettiva; preoccupazioni relative all’allineamento

23. Qualità delle prove, distorsioni ed effetti avversi

Tabella 8. Affidabilità narrativa valutata dagli autori per ciascuna affermazione, con indicazione esplicita dei motivi alla base di un eventuale declassamento.

Domini di declassamento: RoB = rischio di bias · IND = indirettezza · IMP = imprecisione · INC = incongruenza · CONF = fattori di confondimento · PB = bias di pubblicazione.

Affermazione	Fiducia	Ridimensionamento dei domini	Base
Associazione tra stress e ASCVD (diversi costrutti psicosociali, CHD/CVD)	Forte	CONF	Si riscontrano associazioni coerenti tra studi caso-controllo e studi di coorte prospettici per diversi costrutti psicosociali; gli studi di imaging e quelli meccanicistici forniscono prove a sostegno di alcune vie intermedie; permangono fattori di confondimento socioeconomici e comportamentali residui
Nesso causale tra stress e ASCVD (eventi clinici)	Moderato	CONF, IND	La temporalità e la fisiologia sperimentale lo confermano; nessun test randomizzato; non è possibile escludere la presenza di fattori di confondimento residui
Stress → insorgenza/progressione della placca	Da limitata a moderata	IND, IMP	Le prove dirette derivanti dall'imaging seriale sull'uomo sono scarse; la maggior parte delle conclusioni deriva da endpoint di evento e surrogati
Via amigdala-midollo-arteria	Moderato	IMP, RoB	Uno studio di imaging longitudinale; 22 eventi; mediazione osservazionale; sottostudio psicometrico n = 13
Deregolazione diurna del cortisolo → mortalità cardiovascolare	Moderato	IMP, INC	Diversi studi prospettici di coorte segnalano associazioni sfavorevoli con ritmi più piatti o meno differenziati, ma il numero di eventi cardiovascolari è esiguo (31–32 decessi), i parametri di valutazione differiscono e una meta-analisi più ampia non ha rilevato alcuna associazione significativa con il modello a effetti casuali per il sottogruppo delle malattie cardiovascolari [78]
Randomizzazione mendeliana del cortisolo → CHD	Da limitata a moderata	IMP, IND	Il CI include il valore nullo; gli strumenti spiegano ≈0,5% della varianza, limitando la potenza statistica; la pleiotropia di SERPINA6/SERPINA1 non è stata chiarita; gli strumenti sono il cortisolo, non lo stress
Cortisolo spot → esiti cardiovascolari	Limitato	CONF, INC	Attenuato fino a diventare nullo in fase di aggiustamento (LURIC); studio trasversale con valore nullo; disallineamento delle matrici con esposizione cronica
Ipertensione / via autonomica	Da moderata a forte	IND	Il passo terminale è stato dimostrato in modo indipendente come causale; il nesso esposizione-mediatore e la frazione mediata non sono stati quantificati
Infiammazione — attivazione indotta da stress acuto	Forte	—	Meta-analisi sperimentale sull’uomo con direzione coerente
Infiammazione — mediazione del rischio di ASCVD correlato allo stress	Moderato	IND	Gli studi clinici randomizzati controllati (RCT) anti-infiammatori dimostrano la rilevanza causale dell’infiammazione rispetto a determinati esiti coronarici, non la frazione mediata del rischio legato allo stress
Disfunzione endoteliale — risposta acuta nell’uomo	Da moderata a forte	IMP	Effetto sperimentale riproducibile; valore prognostico nella malattia coronarica; campioni sperimentali di piccole dimensioni
Cascata molecolare endoteliale (fasi a valle)	Limitato	IND	Prove provenienti prevalentemente da studi su animali e sui sistemi cellulari; i componenti dell’endotelina-A e dell’AT₁R hanno un limitato supporto a livello umano
Via metabolica	Moderato	IND	Elevata plausibilità endocrina; frazione mediata specificamente dallo stress non quantificata
Via metabolica dei lipidi / apoB	Limitato	INC	Associazioni tra stress e profili lipidici in coorti di lavoratori: risultati incoerenti
Vie trombotiche e vie di attivazione acuta	Da moderata a forte	RoB	Dati su larga scala provenienti da studi caso-crossover; studi sui meccanismi metodologicamente eterogenei
Mediazione comportamentale	Da moderata a forte	IND	È stato osservato ripetutamente che non esiste una quantificazione univoca e giustificabile della frazione mediata
A. Meditazione → riduzione dello stress percepito	Moderato	IMP	SMD −0,24 rispetto ai comparatori attivi, I² = 0%; effetto modesto, campione di dimensioni modeste
B. Meditazione → variazione dei livelli di cortisolo / asse HPA	Da limitata a moderata	INC, IND	Effetti riscontrati principalmente nei campioni a rischio; matrici eterogenee; stima aggregata non specifica per la mediazione; mediazione non dimostrata
C. Meditazione → pressione arteriosa	Moderato	INC, IMP	L'unica stima della pressione sistolica con certezza moderata è −2,33 mmHg (TM rispetto al trattamento attivo); le stime dell'MBI sono eterogenee (I² ≥ 87%)
C. Meditazione → HRV	Inconcludente	INC, IMP	L'effetto aggregato supera il livello di significatività; I² = 89%; sensibile ai valori anomali
C. Meditazione → infiammazione	Da limitata a moderata	INC, IND	Effetti modesti dei biomarcatori combinati; lo studio clinico meglio controllato ha rilevato una variazione nell’espressione genica senza variazioni dei livelli di CRP o IL-6
D. Meditazione → riduzione dell'aterosclerosi	Limitato / Inconcludente	RoB, IMP	Il risultato originale del cIMT mostrava una ritenzione del 43,51 TP9T; lo studio successivo non ha evidenziato differenze tra i gruppi
E. Meditazione → riduzione degli eventi gravi	Inconcludente	RoB, IMP, PB	Due piccoli studi clinici incentrati sulla fedeltà terapeutica; dati Cochrane sugli eventi scarsi e con un livello di certezza basso o molto basso; nessuna replica indipendente individuata

23.1 Problemi sistematici

Scelta del comparatore. In questa letteratura, i controlli con lista d’attesa e senza trattamento tendono a produrre effetti stimati più elevati rispetto ai comparatori attivi. Lo studio Cochrane ha riscontrato effetti costantemente più elevati rispetto ai comparatori inattivi.

Il bias di pubblicazione e le relative criticità nella rendicontazione. Nella letteratura sullo stress lavorativo, lo stato di pubblicazione era direttamente correlato all’entità dell’effetto (1,43 per gli studi pubblicati contro 1,16 per quelli non pubblicati). Nella letteratura sulla medicina tradizionale (TM), i campioni di piccole dimensioni, le possibili distorsioni nella rendicontazione, la registrazione retrospettiva in alcuni studi e l’allineamento dei ricercatori sollevano preoccupazioni correlate ma definite separatamente, senza una quantificazione empirica equivalente del bias di pubblicazione.

Appartenenza dei ricercatori e affiliazione istituzionale. Ciò è particolarmente evidente nella ricerca sulla MT, dove gli studi che riportano benefici misurati in termini di endpoint oggettivi provengono da ricercatori affiliati a istituzioni che insegnano e conducono ricerche su questa tecnica. Laddove gli interessi finanziari siano dichiarati separatamente — come nel programma MB-BP e nel commento del 2026 — questa revisione lo indica esplicitamente; laddove gli studi non dichiarino alcun conflitto finanziario, la preoccupazione riguarda la fedeltà e l’affiliazione piuttosto che interessi finanziari non dichiarati. La dichiarazione dell’AHA ha esplicitamente richiesto studi randomizzati con potenza statistica adeguata e con un tasso di abbandono inferiore al 20% condotto da ricercatori privi di pregiudizi intrinseci riguardo all’esito. A quella chiamata non è stata data risposta [46].

Carenza di potenza e logoramento. Gli studi presentano spesso una potenza statistica insufficiente per ciascun braccio; il tasso di abbandono varia da 17% a oltre 50% tra gli studi clinici chiave qui esaminati.

Affidamento a dati surrogati e periodo di follow-up breve. Nel corpus Cochrane era richiesto che la durata degli studi fosse di almeno 12 settimane, e la maggior parte di essi era di durata breve rispetto a quanto sarebbe stato necessario per valutare il rimodellamento strutturale della placca o i tassi di eventi.

Causalità inversa nelle coorti sul cortisolo. Nelle coorti con patologie cardiovascolari preesistenti, i valori ormonali potrebbero riflettere la gravità della malattia, la terapia farmacologica, una patologia acuta, il sonno o la funzionalità renale piuttosto che lo stress psicologico.

23.2 Effetti indesiderati

Gli interventi mente-corpo sono generalmente sicuri, ma non esenti da effetti avversi. Una revisione sistematica del 2020, che ha preso in esame studi con disegni eterogenei, ha stimato una prevalenza complessiva di eventi avversi pari a circa 8% tra le persone che praticano la consapevolezza o la meditazione — principalmente aumento dell’ansia, attacchi di panico, sintomi depressivi o depersonalizzazione — sostanzialmente paragonabili ai tassi riportati per le terapie psicologiche standard, sebbene le stime variassero notevolmente a seconda del disegno dello studio e i dati riportati fossero sostanzialmente incompleti [70]. In particolare, la revisione Cochrane ha rilevato che la maggior parte degli studi inclusi non riportava affatto eventi avversi, il che costituisce di per sé una mancanza nella rendicontazione [50].

24. Modello integrato con ponderazione delle prove per singolo collegamento

Percorso della malattia (Figura 6). Le classificazioni riportate di seguito si applicano a ciascun collegamento individuale e distinguono la certezza fisiologica acuta dalla mediazione della malattia cronica. Stress cronico → circuiti cortico-limbici di risposta alla minaccia [Da moderato a forte] → attivazione acuta dell'asse HPA e del sistema simpatico [Elevato per la fisiologia acuta; variabile per il fenotipo cronico] → risposta delle catecolamine [Elevata per la fisiologia acuta; moderata per l'associazione con le malattie cardiovascolari croniche], disregolazione del cortisolo [Moderato], riduzione del tono vagale cronico [Da limitato a moderato], resistenza al recettore dei glucocorticoidi [Moderato come meccanismo; limitato come mediatore dell’ASCVD] → infiammazione attraverso l'emopoiesi midollare, IL-6/CRP, NF-κB [Da moderato a forte nell'uomo], disfunzione endoteliale [Da moderato a forte], stress → carico pressorio prolungato [Moderato]; pressione arteriosa → ASCVD [Forte], resistenza all'insulina e adiposità viscerale [Moderato, in parte comportamentale], attivazione piastrinica e della coagulazione [Moderata, prevalentemente acuta] → insorgenza e progressione dell’aterosclerosi [Limitata–Moderata: le prove dirette derivanti da studi di imaging seriale sull’uomo sono scarse] → instabilità della placca e trombosi [Moderato] → infarto miocardico, ictus, morte cardiovascolare [associazione forte; peso causale specifico del meccanismo moderato].

Percorso di intervento. Meditazione → riduzione dello stress percepito [Moderato] → possibile miglioramento della regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e del sistema autonomo [Da limitato a moderato] → riduzione della pressione arteriosa [Moderato], una certa riduzione dell'espressione genica infiammatoria [In edizione limitata], lieve variazione metabolica [In edizione limitata] → possibile riduzione dell'aterosclerosi [Risultati inconcludenti; uno studio iniziale positivo sul cIMT seguito da uno studio successivo correlato che non ha dato risultati significativi] → possibile riduzione del numero di eventi [Inconcludente].

24.1 Le due narrazioni contrapposte, esposte con precisione

L'interpretazione più convincente delle prove meccanicistiche è la seguente: non:

stress → livelli di cortisolo costantemente elevati → placca.

Un modello più coerente con le prove disponibili — presentato come schema concettuale, non come una catena di mediazione seriale dimostrata — è il seguente:

minaccia psicologica ripetuta → alterazione dell’elaborazione centrale della minaccia → attività ripetuta e disregolata dell’asse HPA e del sistema simpatico → tempistica e reattività anomale del cortisolo, talvolta accompagnate da resistenza ai glucocorticoidi e amplificazione a livello tissutale, insieme all’attivazione delle catecolamine e all’attivazione emodinamica → alterazioni infiammatorie, vascolari, metaboliche e comportamentali → maggiore suscettibilità all’aterosclerosi, e, nelle persone che già presentano la malattia, maggiore vulnerabilità a fattori scatenanti acuti.

Il secondo modello tiene conto di ciò che il primo non riesce a spiegare: ovvero che alcune popolazioni soggette a stress cronico presentano livelli elevati di cortisolo, altre una reattività ridotta e altre ancora profili circolanti relativamente normali con una segnalazione dei glucocorticoidi compromessa.

24.2 Posizione dello stress rispetto all’apoB

Un aspetto di inquadramento che questa recensione ritiene importante. L’aterosclerosi richiede la ritenzione delle lipoproteine contenenti apoB nelle arterie intima e una risposta infiammatoria cronica a tali fattori. Lo stress psicologico non sostituisce tale processo; le attuali conoscenze biologiche sull’aterosclerosi non forniscono alcuna base per considerare lo stress psicologico come un’alternativa alla ritenzione delle lipoproteine contenenti apoB nell’insorgenza della placca [75].

È più plausibile che lo stress sia un fattore modificatore dell’esposizione alle lipoproteine aterogene e delle relative conseguenze vascolari piuttosto che un'alternativa alla biologia delle placche determinata dall'apoB. Ciò che potrebbe plausibilmente fare è modificare il tasso su cui viene eseguito tale processo, e modificare la probabilità che la placca già formata si trasformi in un evento clinico. L’entità di tale modifica dipenderà in larga misura dal carico basale di apoB, dal fumo, dalla pressione arteriosa, dal diabete, dal sonno, dall’età, dai fattori genetici, dal carico di placca già presente e dal comportamento. Ecco perché lo stesso rischio relativo assume significati assoluti molto diversi a seconda delle persone — ed è per questo che la gestione dello stress va correttamente considerata come un fattore che modifica il rischio, non come un elemento fondamentale della prevenzione.

25. Implicazioni cliniche e preventive

La gestione dello stress, compresa la meditazione, è un approccio ragionevole e a basso rischio aggiunto per i pazienti interessati — in particolare per quanto riguarda la pressione arteriosa, il benessere psicologico e l’autoregolazione comportamentale. Dovrebbe non sostituire le statine o altre terapie volte a ridurre i livelli di apoB, antiipertensivi, smettere di fumare, trattamento del diabete, attività fisica, riabilitazione cardiaca, o qualsiasi altro intervento basato sulle linee guida. Questa è anche la posizione dell’American Heart Association, la quale ha concluso che la meditazione “può essere considerata come un trattamento aggiuntivo”, pur sottolineando che i benefici devono ancora essere meglio dimostrati [46,47].

Raccomandazioni strutturate e concrete:

1. Valutare i fattori di stress psicosociali, la depressione, l’ansia e l’isolamento sociale come indicatori di rischio — in particolare nei pazienti con rischio inspiegabile, scarso controllo della malattia o dopo un infarto miocardico. Il valore dello screening risiede nell'identificare le persone che necessitano di un sostegno comportamentale, non nel generare un punteggio di rischio.
2. Affrontare i fattori di rischio comportamentali accertati e le barriere psicosociali parallelamente alle misure di prevenzione previste dalle linee guida. Il fumo, l’attività fisica, il sonno, il consumo di alcol e l’aderenza alla terapia farmacologica sono fattori comportamentali clinicamente rilevanti che possono accompagnare il disagio psicologico e che dovrebbero essere affrontati secondo le linee guida preventive consolidate. È proprio qui che probabilmente risiede la leva d’azione pratica, sebbene l’ordine di importanza sia frutto di un giudizio clinico piuttosto che di un confronto direttamente verificato.
3. Ottimizzare la prevenzione basata sulle linee guida indipendentemente dallo stato di stress — pressione arteriosa, colesterolo LDL e apoB, glicemia, fumo. Lo stato di stress non influisce su questi valori.
4. Offrire sessioni di meditazione o programmi strutturati di riduzione dello stress ai pazienti che ne desiderano beneficiare, descrivendo in modo onesto i benefici attesi: una modesta riduzione della pressione arteriosa e dello stress percepito, una riduzione degli eventi clinici non ancora dimostrata. Laddove lo stress contribuisca all’ipertensione, a disturbi del sonno, all’inattività fisica, a un’alimentazione scorretta o alla difficoltà di aderire al trattamento, le ragioni a favore di un intervento sono più solide — sebbene il contributo relativo della mediazione comportamentale rispetto a quella fisiologica diretta non sia stato ancora stabilito.
5. Non prescrivere l’esame del cortisolo ai fini della stratificazione del rischio cardiovascolare. Rimane uno strumento di ricerca, salvo nei casi in cui si sospetti clinicamente la presenza della sindrome di Cushing. Nello studio LURIC, il cortisolo sierico mattutino non ha mostrato alcuna associazione indipendente con la mortalità cardiovascolare dopo l’aggiustamento per i fattori di rischio convenzionali [27], e nessuna misurazione del cortisolo ha dimostrato, nell'ambito di un'analisi formale di previsione incrementale, di migliorare la stima del rischio o di identificare i pazienti che rispondono al trattamento.
6. Non presentare la meditazione come un’alternativa alla farmacoterapia. Il danno più grave in questo ambito non è l’intervento, bensì la sostituzione.
7. Fornire consulenza ai pazienti con malattia coronarica accertata in merito ai fattori scatenanti acuti laddove clinicamente appropriato. Si tratta di un fenomeno distinto e meglio documentato rispetto all’aterogenesi cronica. Si noti, tuttavia, che le prove a sostegno di un fattore scatenante acuto non dimostrano che la consulenza in merito prevenga gli eventi; nessun studio clinico ha verificato tale ipotesi.

26. Soglie che potrebbero modificare queste conclusioni

Indicare in anticipo quali prove potrebbero far cambiare idea è una pratica che sarebbe utile adottare in questa letteratura.

• Un studio randomizzato condotto in modo indipendente, a controllo attivo e basato sugli eventi, progettato a priori per dimostrare una riduzione clinicamente plausibile degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) in considerazione del tasso di eventi al basale previsto, della durata del follow-up, della mancata aderenza al trattamento e dei rischi concorrenti; dimostrare che la meditazione riduce i MACE giustificherebbe il suo passaggio da terapia aggiuntiva a terapia raccomandata. Una replica indipendente da parte di ricercatori non legati all’intervento in questione aumenterebbe in modo significativo il grado di affidabilità dei risultati.
• Riproduzione dei risultati relativi all’amigdala, al midollo e all’arteria in una coorte più ampia con un numero adeguato di eventi, tale percorso passerebbe da “moderato” a “forte”.
• Dimostrazione che la modifica sperimentale di un andamento diurno sfavorevole del cortisolo, secondo una direzione prestabilita, riduce gli eventi — e non si limiti semplicemente a essere correlato ad essi — giustificherebbe il monitoraggio del ritmo del cortisolo e ne farebbe un bersaglio modificabile piuttosto che un semplice indicatore.
• Seriale imaging coronarico in uno studio randomizzato sulla riduzione dello stress Dimostrare una variazione del carico di placca o del fenotipo colmerebbe direttamente la lacuna della rivendicazione D.
• Strumenti genetici più efficaci per il cortisolo, spiegando una varianza sostanzialmente superiore a 0,5%, renderebbe più precisa la stima causale in entrambe le direzioni.

Nella nostra ricerca, condotta fino al 20 agosto 2026, non ne abbiamo individuato nessuno.

27. Principali questioni di ricerca ancora irrisolte

1. La riduzione dello stress, con qualsiasi mezzo, riduce gli eventi cardiovascolari gravi in uno studio con adeguata potenza statistica e basso bias, indipendente studio randomizzato?
2. La riduzione dello stress influisce sul carico seriale di placche coronariche o sui processi infiammatori? fenotipo della placca?
3. La modifica di un andamento diurno sfavorevole del cortisolo è di per sé cardioprotettiva, oppure tale andamento è semplicemente un indicatore dello stato di salute sottostante?
4. Quale tipo di meditazione, quale intensità, quale frequenza e quale durata — se del caso — risultano più efficaci, attraverso quale meccanismo, contro un attivo controllo?
5. In che misura il legame tra stress e ASCVD è realmente causale, rispetto a quanto invece sia influenzato da fattori quali la posizione socioeconomica e il comportamento?
6. I livelli di cortisolo o cortisone nei capelli possono apportare un valore predittivo aggiuntivo rispetto ai fattori di rischio standard?
7. I fenotipi basali di neuroimaging o del cortisolo consentono di identificare sottogruppi che traggono benefici sproporzionati dagli interventi mente-corpo?
8. Gli effetti variano in base al sesso, alla razza, al carico di stress socioeconomico, alla presenza di PTSD o depressione, oppure al fenotipo HPA basale?
9. Le pratiche di riduzione dello stress modificano in modo riproducibile l’espressione dei geni immunitari e, in tal caso, attraverso quali meccanismi epigenetici — tra cui FKBP5- la regolazione correlata e la segnalazione GR?

Il settore ha bisogno di miglioramenti modelli di mediazione: uno studio ideale dovrebbe randomizzare un intervento standardizzato, misurare ripetutamente lo stress percepito, il sonno, il comportamento, la pressione arteriosa ambulatoriale, le catecolamine, il cortisolo salivare in più momenti, i glucocorticoidi nei capelli, la segnalazione infiammatoria, la funzione endoteliale e l’imaging arterioso convalidato, per poi monitorare gli eventi cardiovascolari confermati. Senza tale struttura mediatrice temporale, una diminuzione osservata del cortisolo e una diminuzione osservata della pressione arteriosa non possono stabilire che la prima abbia causato la seconda.

28. Conclusioni: risposte dirette alle domande fondamentali

Tabella 9. Riepilogo delle risposte.

Domanda	Risposta	Voto
I fattori di stress psicosociali cronici aumentano il rischio di ASCVD?	Diversi costrutti distinti — stress lavorativo, stress percepito, solitudine e isolamento sociale — sono ciascuno associati a un rischio leggermente più elevato. Le stime prospettiche aggiustate si attestano comunemente intorno a ~1,2–1,3 per diversi costrutti psicosociali; le stime degli studi caso-controllo e quelle relative ai fattori scatenanti sono più elevate e rispondono a domande diverse.	Associazione Forte
Quanto è solida l'evidenza causale?	Moderata. Supportata da dati temporali, coerenza e fisiologia sperimentale umana, ma sostanzialmente più debole rispetto alle prove causali relative all’esposizione all’apoB, al fumo e alla pressione arteriosa; rimane possibile la presenza di fattori di confondimento residui.	Moderato
Quali meccanismi sono supportati dalle prove scientifiche più solide relative all’uomo?	Attivazione autonomica ed emodinamica; infiammazione; disfunzione endoteliale; mediazione comportamentale; innesco acuto. La teoria della segnalazione cervello-midollo osseo-arteria è convincente, ma si basa su un solo studio	Da moderata a forte
Che ruolo svolge il cortisolo?	Un biomarcatore non specifico della fisiologia dell'asse HPA/glucocorticoidi e un possibile mediatore; è ipotizzabile un modesto contributo causale, ma non dimostrato. Non è l'unico trasmettitore dello stress	Da limitata a moderata per quanto riguarda il nesso causale
L’elevato livello di cortisolo è patogeno, oppure è più appropriato considerare la sua disregolazione come modello?	La disregolazione rappresenta il quadro di riferimento più adeguato, senza un fenotipo obbligatorio. L’ipercortisolismo conclamato è inequivocabilmente patogeno, ma non costituisce il tipico stato di stress cronico	Forte prove a sfavore del modello semplice; Moderato per qualsiasi fenotipo specifico caratterizzato da una deregolazione
In che misura ciò è determinato dalla pressione arteriosa, dall’infiammazione, dall’insulino-resistenza, dall’adiposità, dal sonno e dal comportamento?	Non è noto e probabilmente varia a seconda delle popolazioni e dei fattori di stress. Non è possibile sostenere una percentuale univoca; le stime con aggiustamento minimo e quelle aggiustate per le covariate rispondono a domande diverse, e nessuna delle due identifica un effetto biologico diretto	—
La meditazione riduce lo stress percepito?	Sì, in misura modesta; l'effetto si riduce in presenza di controlli attivi credibili	Moderato
La meditazione influisce sui livelli di cortisolo o sulla fisiologia dell'asse HPA?	Effetti aggregati da lievi a moderati, soprattutto nei campioni a rischio. Il termine “modulazione” è più accurato rispetto ai termini generici “riduzione” o “normalizzazione”; la direzione favorevole dipende dal fenotipo HPA basale e dal parametro del cortisolo. La mediazione del beneficio non è stata dimostrata	Da limitata a moderata
La meditazione migliora i fattori di rischio già accertati?	La pressione arteriosa ha mostrato una riduzione modesta — circa −2,3 mmHg sistolica per il TM rispetto ai comparatori attivi, secondo la stima Cochrane di certezza moderata —, con stime più elevate ma meno certe in altri confronti; la variabilità della frequenza cardiaca (HRV) non ha fornito risultati convincenti; l’infiammazione ha mostrato risultati incoerenti; i marcatori metabolici non hanno fornito risultati affidabili	Moderato per BP
La meditazione rallenta l'aterosclerosi?	Non dimostrato in modo coerente. Uno dei primi studi clinici su scala ridotta ha riportato un beneficio in termini di cIMT, pur con un tasso di abbandono significativo; uno studio randomizzato successivo, condotto su una popolazione diversa, non ha dimostrato un beneficio tra i gruppi.	Limitato / Inconcludente
La meditazione previene l’infarto miocardico, l’ictus o la morte per cause cardiovascolari?	Non dimostrato. Due piccoli studi, legati a un gruppo di riferimento, suggeriscono un beneficio; nessuna replica indipendente; la revisione Cochrane ha individuato prove scarse con un livello di certezza basso o molto basso.	Inconcludente

28.1 Cosa è giustificato e cosa è un eccesso

Giustificato. Diverse forme di stress psicosociale cronico e di disagio sono associate in modo prospettico a un rischio moderatamente più elevato di ASCVD dopo l’aggiustamento per le covariate misurate e probabilmente contribuiscono in modo causale in una certa misura. La disregolazione dell’asse HPA — non il semplice ipercortisolismo — rappresenta un quadro fisiologico più sostenibile, sebbene non sia stato stabilito un unico fenotipo di disregolazione. Lo stress emotivo acuto può scatenare eventi in soggetti con una patologia preesistente. La meditazione riduce lo stress percepito, abbassa moderatamente la pressione arteriosa, presenta generalmente un basso rischio ed è un ragionevole complemento all’interno di una strategia di prevenzione completa — sebbene si verifichino esperienze psicologiche avverse e gli studi clinici cardiovascolari abbiano riportato gli effetti negativi in modo incompleto.

Eccesso. Che lo stress sia un importante fattore indipendente di aterosclerosi, paragonabile ai lipidi o al fumo. Che l’analisi del cortisolo sia clinicamente utile per valutare il rischio cardiovascolare. Che la meditazione “prevenga infarti o ictus”. Che la meditazione “inverta l’aterosclerosi”. Che la meditazione “normalizza i livelli di cortisolo per prevenire le malattie cardiovascolari”. Che tutto ciò giustifichi il rinvio o la sostituzione della terapia indicata dalle linee guida.

È proprio nella discrepanza tra questi due elenchi che la maggior parte della comunicazione pubblica su questo argomento va a finire male — e, poiché l’esposizione cumulativa all’apoB determina il rischio aterosclerotico nel tempo [75], l'errore di sostituzione non è affatto innocuo.

29. Limiti della presente revisione

Si tratta di una revisione narrativa della letteratura, non di una revisione sistematica con un protocollo registrato, una strategia di ricerca prestabilita o uno strumento formale di valutazione del rischio di bias applicato a ciascuno degli studi inclusi. La selezione degli studi riflette il giudizio dell’autore, basato su quattro sintesi di fonti elaborate in modo indipendente, e potrebbe non essere esaustiva.

Il sistema di classificazione descritto nella Sezione 2.3 è esplicito ma non segue il metodo GRADE, e i livelli di qualità rappresentano valutazioni dell’autore piuttosto che valutazioni formali basate su un consenso. Laddove i testi completi fossero accessibili solo a pagamento, i valori quantitativi sono stati ricavati dagli abstract pubblicati. Le stime degli effetti ricavate dalle meta-analisi presentano i limiti di tali analisi, tra cui l’eterogeneità e il bias di pubblicazione documentati nella Sezione 7.2.

La revisione è incentrata principalmente sulla letteratura pubblicata in lingua inglese e su coorti provenienti da paesi ad alto reddito, con le notevoli eccezioni rappresentate dagli studi INTERHEART e INTERSTROKE. Infine, si tratta di un settore in rapida evoluzione — gli stessi autori della revisione Cochrane hanno segnalato un gran numero di studi idonei attualmente in corso — e ci si deve aspettare che le conclusioni relative alle affermazioni D ed E, in particolare, possano subire modifiche.

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Nota di verifica

Le stime quantitative sono state verificate confrontandole con la pubblicazione originale o con la revisione sistematica citata, ove disponibili. I dati relativi agli studi INTERHEART e INTERSTROKE sono riportati con intervalli di confidenza 99%, in linea con i disegni di studio originali; tutti gli altri intervalli sono 95%, salvo diversa indicazione.

Si segnalano al lettore tre aspetti interpretativi. In primo luogo, il sottostudio psicometrico Tawakol comprendeva n = 13 I partecipanti e le correlazioni emerse da tale sottostudio dovrebbero essere considerati a titolo esplorativo. In secondo luogo, lo studio pubblicato nel 2025 riporta un rapporto di rischio a dieci anni pari a 0,485 con un intervallo di confidenza 95% compreso tra 0,226 e 1,044 e un valore di p = 0,0435; questi sono incoerente al suo interno rispetto alla versione pubblicata, e questa rassegna non descrive quindi tale risultato come statisticamente significativo. In terzo luogo, la letteratura sugli endpoint oggettivi relativi alla Meditazione Trascendentale (riferimenti 65–69) dovrebbe essere letta tenendo esplicitamente presente che appartenenza dei ricercatori e affiliazione istituzionale; laddove un interesse finanziario venga dichiarato separatamente — come nel caso del programma MB-BP (riferimento 60) e del commento del 2026 (riferimento 69) — ciò viene specificato, mentre nei casi in cui gli studi dichiarino l’assenza di conflitti finanziari, la preoccupazione riguarda la fedeltà piuttosto che un interesse finanziario non dichiarato.

Le figure 1A e 6 sono rappresentazioni schematiche, non grafici di dati misurati. Tutte le altre figure riportano i valori indicati nelle fonti primarie citate.