Lipoproteina (a): in che misura aggrava le malattie cardiache?

1. Che cos’è la lipoproteina (a)

Lipoproteina(a)La lipoproteina(a), scritta Lp(a) e pronunciata "L-P-piccola-a", è una particella simile alle LDL con una proteina extra appiccicosa attaccata., abbreviata in Lp(a), è una proteina a bassa densità lipoproteinaUna lipoproteina è una piccola struttura che trasporta grassi e colesterolo attraverso il flusso sanguigno. Poiché i grassi non si dissolvono in acqua, hanno bisogno di un rivestimento proteico per viaggiare. (LDLL'LDL, o lipoproteina a bassa densità, è la principale particella che trasporta il colesterolo nel sangue ed è la principale a bloccarsi nelle pareti delle arterie.)–una particella simile contenente una molecola di apolipoproteinaUn'apolipoproteina è una proteina legata a una particella di trasporto dei grassi nel sangue. I grassi e l'acqua non si mescolano, quindi queste proteiche agiscono come un involucro che consente ai grassi di viaggiare in sicurezza attraverso il flusso sanguigno. B-100 (ApoBL'ApoB è una proteina che si trova sulla superficie di ogni particella di colesterolo che può depositarsi nella parete arteriosa e causare la formazione di placca. Ognuna di queste particelle trasporta esattamente una molecola di ApoB.) legato in modo covalente a un secondo proteinaLe proteine sono il nutriente che il corpo utilizza per costruire e riparare muscoli e tessuti., l'apolipoproteina (a) o apo(a). L'apo(a) è codificata dal LPA geneLPA is the gene that determines how much lipoprotein(a) you make. Your version is fixed at conception. e contiene ripetizioni domini kringle-IVRepeated structural protein loops within apolipoprotein(a) whose number varies between individuals and is the primary genetic determinant of Lp(a) particle size and plasma concentration.; la variazione nel numero e nella sequenza di tali ripetizioni è una delle ragioni principali per cui le concentrazioni plasmatiche differiscono di ordini di grandezza da un individuo all’altro.

La concentrazione di Lp(a) è determinata prevalentemente da fattori genetici. Il rapporto europeo del 2022 AterosclerosiL'aterosclerosi è la malattia responsabile della maggior parte degli attacchi cardiaci e di molti ictus. Le particelle di colesterolo rimangono intrappolate nella parete di un'arteria, il corpo invia cellule immunitarie per ripulire e, nel corso degli anni, questo accumulo si indurisce trasformandosi in placca. La dichiarazione di consenso della Società (EAS) attribuisce oltre il 90% della variazione interindividuale alla variabilità genetica nel locus LPA [1]. Le concentrazioni sono generalmente abbastanza stabili da rendere sufficiente una singola misurazione effettuata in età adulta per la valutazione del rischio, sebbene le patologie renali, epatiche e tiroidee, la gravidanza, il menopausaMenopause is when a woman's periods stop permanently, usually around age 51, as estrogen levels fall. la transizione e alcuni farmaci possono alterare i livelli rilevati [1,2].

L'Lp(a) risulta spesso leggermente più elevata nelle donne in postmenopausa, sebbene l'entità di tale aumento vari a seconda della popolazione e dello studio [1,2]. Anche le concentrazioni mediane variano a seconda dei gruppi di ascendenza, con ampie distribuzioni all’interno dei singoli gruppi — aspetto trattato in modo quantitativo nella Sezione 6.

L’Lp(a) non dovrebbe essere considerata semplicemente come un’altra misura del colesterolo LDL. Ogni particella di Lp(a) contiene ApoB e può penetrare nella parete arteriosa, mentre l’apo(a) ad essa legata rende l’Lp(a) un importante vettore di fosfolipidi ossidati che possono favorire processi infiammatori e di calcificazione [1]. Le misurazioni convenzionali del colesterolo LDL (LDL-C) e dell’ApoB non riescono quindi a cogliere appieno il rischio cardiovascolare associato alla Lp(a).

Unità di misura: mg/dL rispetto a nmol/L

L’Lp(a) viene riportata sia in termini di massa (mg/dL) che di concentrazione delle particelle (nmol/L). Poiché le isoforme dell’apo(a) differiscono notevolmente per massa molecolare, una particella che trasporta un’isoforma di grandi dimensioni ha un peso maggiore rispetto a una che ne trasporta una di piccole dimensioni. Di conseguenza, non esiste un fattore di conversione fisso universalmente valido. Espressioni accoppiate come “50 mg/dL ≈ 125 nmol/L” sono approssimazioni epidemiologiche utilizzate per la comunicazione del rischio — anche dalla stessa linea guida del 2026 — e non conversioni di laboratorio. È necessario mantenere le unità riportate dal laboratorio e non applicare una conversione fissa da massa a molarità.

2. L’Lp(a) è un fattore causale?

Le prove che indicano che un livello elevato di Lp(a) sia un fattore causale piuttosto che un semplice indicatore di rischio sono insolitamente solide per un biomarcatoreUn biomarcatore è qualcosa di misurabile nel corpo che fornisce informazioni sulla salute o sulla malattia: un valore di laboratorio, il risultato di una scansione, la lettura della pressione sanguigna., che poggia su tre linee convergenti: prospettica epidemiologiaL'epidemiologia è lo studio dei modelli di salute in grandi gruppi di persone: chi si ammala, dove e cosa avevano in comune., umano geneticaLa genetica è lo studio di ciò che si ereditate dai propri genitori. tra cui Randomizzazione mendelianaLa randomizzazione mendeliana è un metodo di ricerca ingegnoso che utilizza i geni con cui le persone sono nate come esperimento naturale., e una relazione dose-risposta costante.

Nel Emerging Risk Factors CollaborationA large pooled prospective analysis combining data from 36 studies and 126,634 participants to quantify how novel biomarkers, including Lp(a), add to standard cardiovascular risk prediction; it reported an adjusted coronary heart disease risk ratio of 1.13 per 3.5-fold higher usual Lp(a)., 126.634 soggetti provenienti da 36 studi prospettici hanno contribuito con circa 1,3 milioni di anni-persona di follow-up, durante i quali sono stati registrati 22.076 primi eventi clinici maggiori di natura vascolare o non vascolare, tra cui 9.336 malattia coronaricaLa cardiopatia coronarica è il restringimento o l'occlusione delle arterie che forniscono sangue al muscolo cardiaco, causato dall'accumulo di placca aterosclerotica; è la principale causa di infarto e morte cardiaca in tutto il mondo. (CHD) esiti e 1.903 ictus ischemiciUn ictus ischemico si verifica quando il flusso sanguigno verso una parte del cervello viene bloccato e il tessuto cerebrale inizia a morire.. Il rapporto di rischio aggiustato per la cardiopatia coronarica era pari a 1,13 (IC 95% 1,09–1,18) per ogni aumento di 3,5 volte del livello abituale di Lp(a) [3].

Gli studi genetici rafforzano l'inferenza causale poiché gli alleli LPA vengono determinati al momento del concepimento e non sono soggetti a causalità inversaLa causalità inversa si verifica quando la direzione è opposta: è la malattia che ha causato l'esposizione anziché l'esposizione a causare la malattia.. In tre studi condotti a Copenaghen, per un totale di 40.486 partecipanti, le analisi genetiche hanno confermato il nesso di causalità; nel Copenhagen City Heart Study la variabile strumentale hazard ratioIl rapporto di rischio mette a confronto la frequenza con cui si verificano gli eventi in due gruppi. Un rapporto pari a 0,75 indica che nel gruppo trattato gli eventi si sono verificati a una frequenza pari a tre quarti rispetto al gruppo di controllo. era pari a 1,22 (intervallo di confidenza 95% 1,09–1,37) per ogni raddoppio della Lp(a) previsto geneticamente [4]. In PROCARDISA European multicenter case-control study of coronary artery disease genetics in which two LPA variants (rs10455872 and rs3798220) were associated with per-allele coronary heart disease odds ratios of 1.70 and 1.92, strengthening the causal evidence for Lp(a)., le varianti LPA rs10455872 e rs3798220 presentavano odds ratio per allele relativi alla CHD pari a 1,70 (IC 95% 1,49–1,95) e 1,92 (IC 95% 1,48–2,49) [5].

La distinzione che conta dal punto di vista clinico: questo corpus di evidenze sostiene con forza che livelli elevati di Lp(a) contribuiscano in modo causale all’ASCVD. Non dimostra, tuttavia, che la riduzione dei livelli di Lp(a) mediante terapia farmacologica, iniziata nella mezza età, sia in grado di invertire tale rischio in misura sufficiente da prevenire gli eventi. Tale questione viene affrontata nelle sezioni da 12 a 14.

3. In che misura l’Lp(a) aumenta il rischio cardiovascolare?

La sintesi più chiara a livello di popolazione disponibile attualmente è la Tabella 4 del 2026 ACC/AHA Multisociety Dyslipidemia GuidelineA joint clinical practice guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology that, among other recommendations, tabulates estimated ASCVD relative-risk increments at Lp(a) concentrations from 50 to 180 mg/dL, derived from UK Biobank modeling. [2]. Rispetto a una mediana della popolazione pari a circa 20 nmol/L (circa 7 mg/dL), le linee guida stimano il rischio di ASCVD come segue.

Livello di Lp(a)	Percentile approssimativo	Rischio relativo stimato di ASCVD	Interpretazione
<30 mg/dL (<75 nmol/L)	Non specificato nella tabella delle linee guida	Riferimento	Intervallo di rischio più basso correlato all'Lp(a); non “rischio zero”
30–49 mg/dL (75–124 nmol/L)	Non specificato con precisione	circa 1,2 volte	Modesto incremento del rischio relativo
50 mg/dL (125 nmol/L)	~80°	circa 1,4 volte	Rischio relativo stimato di ASCVD superiore di circa 40% rispetto alla mediana di riferimento
100 mg/dL (250 nmol/L)	~95°	circa il doppio	Circa il doppio del rischio stimato di ASCVD
150 mg/dL (350 nmol/L)	Non specificato; si colloca tra i valori di riferimento del ~95° percentile (100 mg/dL) e del ~99° percentile (180 mg/dL) indicati nelle linee guida	circa 3 volte	Stima del rischio a livello di popolazione molto elevata
180 mg/dL (430 nmol/L)	~99°	circa 4 volte	Rischio stimato paragonabile a quello di un individuo eterozigote ipercolesterolemia familiareFamilial hypercholesterolemia, or FH, is an inherited condition where the liver cannot clear cholesterol from the blood properly. Levels are very high from birth.

Tabella 1. Rischio relativo di ASCVD stimato secondo le linee guida ACC/AHA del 2026 in base alla concentrazione di Lp(a).

Avvertenze fondamentali riportate nella stessa linea guida: questi valori sono ricavati da UK BiobankUK Biobank holds detailed genetic, lifestyle, and health data on half a million British volunteers, linked to their medical records., sono da intendersi come orientamento generale, possono variare a seconda delle diverse popolazioni e si basano solo su un’equivalenza approssimativa tra mg/dL e nmol/L [2]. Si tratta di stime a livello di popolazione, non specifiche per singolo paziente calcolatore del rischioA risk calculator estimates your chance of a heart attack or stroke over the next ten years, using your age, cholesterol, blood pressure, and a few other inputs..

Queste stime rappresentano medie relative alla popolazione, non un destino ineluttabile. Descrivono come i tassi di incidenza degli eventi differiscano tra gruppi di persone con diverse concentrazioni di Lp(a); non prevedono ciò che accadrà a una singola persona.

Lp(a) si comporta come una variabile continua fattore di rischioUn fattore di rischio è qualcosa che aumenta la probabilità di sviluppare una malattia: particelle di colesterolo alto, pressione alta, fumo, diabete, storia familiare.. There is no biological cliff between 49 and 51 mg/dL; risk rises continuously rather than switching on at a single threshold. UK Biobank demonstrates this directly: among 460,506 participants followed for a median of 11.2 years, 22,401 incident ASCVD events occurred, median Lp(a) was 19.6 nmol/L, and risk increased approximately linearly at a hazard ratio of 1.11 (95% CI 1.10–1.12) per 50-nmol/L increment [6].

Separately, and at a different threshold, UK Biobank reported that among participants without previous ASCVD, 12.2% had Lp(a) ≥150 nmol/L, with an adjusted hazard ratio of 1.50 (95% CI 1.44–1.56); among those with preexisting ASCVD, prevalence was 20.3% and the hazard ratio 1.16 (95% CI 1.05–1.27) [6]. This ≥150 nmol/L figure must not be confused with, or used to corroborate, a 150 mg/dL (350 nmol/L) exposure — they are very different concentrations.

Why some studies report threefold to fourfold risk

Apparently divergent estimates can often be explained in substantial part by differences in endpoint, comparator, Lp(a) threshold, population, and statistical model rather than by direct contradiction.

In the Copenhagen City Heart Study, 9,330 participants were followed for 10 years and 498 developed infarto miocardicoVedi Infarto miocardico per la voce completa. (MI). Compared with Lp(a) below 5 mg/dL, adjusted MI hazard ratios in women were 1.1 (95% CI 0.6–1.9) at 5–29 mg/dL, 1.7 (1.0–3.1) at 30–84 mg/dL, 2.6 (1.2–5.9) at 85–119 mg/dL, and 3.6 (1.7–7.7) at 120 mg/dL or above. In men the corresponding figures were 1.5 (0.9–2.3), 1.6 (1.0–2.6), 2.6 (1.2–5.5), and 3.7 (1.7–8.0) [7].

It is therefore correct to say that extreme Lp(a) was associated with approximately threefold to fourfold higher MI risk in that cohort. It is not correct to equate that with the guideline’s approximately twofold estimate at 100 mg/dL: the Copenhagen extreme category was 120 mg/dL or above versus a very low comparator of under 5 mg/dL, with an MI-specific endpoint, whereas the guideline estimate is broad ASCVD at 100 mg/dL versus a population-median reference in UK Biobank-derived modeling.

4. Translating Relative Risk Into Absolute Terms

A hazard ratio of 1.4 denotes approximately 40% higher estimated instantaneous event hazard under the proportional-hazards model. It does not mean a 40% probability of having an event, and it is not mathematically identical to multiplying an individual’s 10-year event probability by 1.4.

The following table is an arithmetic illustration only, assuming the stated multiplier behaves as a simple risk ratio applied directly to a baseline probability.

Hypothetical baseline 10-year risk	RR 1.2	RR 1.4	RR 1.7	RR 2.0
5%	6%	7%	8.5%	10%
10%	12%	14%	17%	20%
20%	24%	28%	34%	40%
30%	36%	42%	51%	60%

Table 2. Pure arithmetic illustration assuming a risk ratio acts multiplicatively on baseline probability. These values are not individualized Lp(a)-adjusted risk predictionsLa previsione del rischio nella medicina cardiovascolare si riferisce all'uso di variabili cliniche, come età, pressione sanguigna, colesterolo e abitudine al fumo, o di misurazioni dirette come l'imaging, per stimare la probabilità di un individuo di subire un infarto o un ictus entro un determinato orizzonte temporale..

These are arithmetic illustrations assuming the stated multiplier behaves as a risk ratio applied directly to baseline probability. They are not individualized predictions, and an individual’s risk should not be estimated by multiplying the output of a clinical risk calculator by a hazard ratio or odds ratio reported in a study. The 2026 guideline Lp(a) values are not validated multipliers for an individual clinical risk score.

The clinical point the table makes is nonetheless important: the same multiplier adds far more rischio assolutoIl rischio assoluto è la probabilità reale che ti accada qualcosa, espressa in percentuale. Se il tuo rischio assoluto di infarto nei prossimi dieci anni è del 12%, significa che circa 12 persone su 100 con caratteristiche simili alle tue ne subirebbero uno. to a person whose baseline is already high. Copenhagen provides real, study-specific absolute figures. Among fumoIl fumo danneggia il rivestimento dei vasi sanguigni, aumenta la pressione sanguigna, fa coagulare il sangue più facilmente e accelera la crescita della placca., hypertensive participants older than 60, 10-year MI risk was approximately 20% in women and 35% in men with Lp(a) of 120 mg/dL or above, compared with approximately 10% and 19% respectively at under 5 mg/dL [7]. Even in that high-risk subgroup, elevated Lp(a) changed probability rather than making MI inevitable.

5. How Common Is Elevated Lp(a)?

Circa una persona su cinque presenta livelli di Lp(a) pari o superiori alle soglie di alto rischio comunemente utilizzate, pari a circa 50 mg/dL o 125 nmol/L, a seconda del test e delle unità di misura, il che rende l’elevata concentrazione di Lp(a) un fenomeno molto diffuso in tutto il mondo [1]. L’esatto carico globale dipende dalla soglia, dal metodo analitico e dalla distribuzione demografica presa in esame; pertanto, un singolo dato numerico preciso va considerato con cautela. Le linee guida del 2026 collocano 50 mg/dL vicino all’80° percentile, 100 mg/dL vicino al 95° e 180 mg/dL vicino al 99° [2].

6. Ascendenza

La distribuzione dei livelli di Lp(a) varia a seconda dell’origine etnica. Nell’UK Biobank, le concentrazioni mediane erano di circa 19 nmol/L nei partecipanti di etnia bianca, 31 nmol/L in quelli di origine sudasiatica, 75 nmol/L in quelli di etnia nera e 16 nmol/L in quelli di origine cinese. L’associazione tra l’aumento dell’Lp(a) e l’ASCVD era direzionalmente simile nei principali gruppi studiati, con rapporti di rischio per ogni 50 nmol/L pari a circa 1,11, 1,10 e 1,07 rispettivamente nei partecipanti bianchi, sudasiatici e neri; le stime relative ai sottogruppi al di fuori del gruppo dei bianchi sono meno precise a causa delle dimensioni più ridotte dei campioni [6].

Anche le linee guida del 2026 sottolineano che le concentrazioni tendono ad essere più elevate tra le persone di origine africana e sudasiatica, mentre l’associazione con il rischio relativo rimane sostanzialmente simile tra i vari gruppi etnici [2].

Si tratta di distribuzioni della popolazione caratterizzate da un’ampia variabilità all’interno dei singoli gruppi. Esse non giustificano la deduzione della concentrazione di Lp(a) di un individuo o del suo rischio cardiovascolare basandosi esclusivamente sull’ascendenza. L’unico modo per conoscere il livello di Lp(a) di una persona è misurarlo.

7. Lp(a) nelle persone che soffrono già di malattie cardiovascolari

In una coorte di prevenzione secondaria condotta a Copenaghen su 2.527 persone con una precedente malattia cardiovascolareLe malattie cardiovascolari sono il termine generico per indicare i problemi al cuore e ai vasi sanguigni, tra cui infarti, ictus e ostruzione delle arterie delle gambe. Dopo un periodo di osservazione mediano di cinque anni, 493 hanno manifestato un evento cardiovascolare avverso maggioreUn evento cardiovascolare avverso maggiore, o MACE, è un insieme di esiti negativi considerati insieme in uno studio, tipicamente morte cardiovascolare, infarto e ictus. (MACE). I tassi di evento erano pari a 29, 35, 42 e 54 per 1.000 anni-persona rispettivamente per valori di Lp(a) inferiori a 10, compresi tra 10 e 49, compresi tra 50 e 99 e pari o superiori a 100 mg/dL. Rispetto a livelli inferiori a 10 mg/dL, i rapporti di incidenza aggiustati erano pari a 1,28 (IC 95% 1,03–1,58), 1,44 (IC 95% 1,12–1,85) e 2,14 (IC 95% 1,57–2,92) [8].

Nello studio UK Biobank, l’associazione relativa a livelli di Lp(a) ≥150 nmol/L era inferiore nei partecipanti con ASCVD accertata (HR 1,16, IC 95% 1,05–1,27) rispetto a quelli senza ASCVD pregressa (HR 1,50, IC 95% 1,44–1,56), sebbene il rischio assoluto di evento fosse più elevato nei prevenzione secondariaLa prevenzione secondaria consiste nel curare una persona che ha già avuto un infarto, un ictus o l'inserimento di uno stent, per impedirne il successivo. [6].

Dati emersi dagli studi clinici sugli inibitori della PCSK9

In FourierFOURIER ha testato l'evolocumab, un inibitore di PCSK9, in pazienti che avevano già una malattia cardiovascolare ed erano in trattamento con statine., a 25.096 pazienti con ASCVD accertata è stato misurato il livello di Lp(a) e sono stati seguiti per una mediana di 2,2 anni. Tra i partecipanti trattati con placebo, il valore più elevato di Lp(a) quartileOne of four equal groups into which a population is divided when ranked by a measured variable; the article reports that individuals in the lowest fitness quartile had dramatically higher mortality than those in higher quartiles. ha evidenziato un rapporto di rischio aggiustato pari a 1,22 (IC 95% 1,01–1,48) per morte coronarica, infarto miocardico o urgenza rivascolarizzazioneRevascularization is a medical or surgical procedure—such as coronary artery bypass grafting or percutaneous coronary intervention—performed to restore blood flow through a blocked or narrowed coronary artery, addressing the physical obstruction rather than the underlying atherogenic process. rispetto al quartile più basso, indipendentemente dal livello di colesterolo LDL. EvolocumabL'evolocumab è un farmaco iniettabile per il colesterolo appartenente alla famiglia degli inibitori della PCSK9, solitamente somministrato ogni due o quattro settimane. ha ridotto l'Lp(a) di una mediana pari a 26,91 TP9T [9].

Nelle analisi secondarie di tale studio, i pazienti con livelli basali di Lp(a) più elevati sembravano trarre maggiori benefici a livello coronarico: l’hazard ratio era pari a 0,77 (95% IC 0,67–0,88) al di sopra della mediana dei livelli basali di Lp(a) rispetto a 0,93 (IC 95% 0,80–1,08) al di sotto di essa, con una riduzione del rischio assoluto a tre anni pari a 2,49% contro 0,95% e un numero necessario da trattare (NNT) di 40 contro 105. Il valore P dell’interazione era pari a 0,07 e pertanto non ha raggiunto la significatività statistica convenzionale. Si tratta di un risultato relativo a un sottogruppo nell’ambito di uno studio randomizzato, non del confronto randomizzato primario [9].

In OdisseaODYSSEY OUTCOMES tested alirocumab in patients recovering from a recent heart attack. RISULTATI: 18.924 pazienti sottoposti a un sindrome coronarica acutaLa sindrome coronarica acuta (SCA) è il termine generale per qualsiasi improvviso calo del flusso sanguigno al cuore — dall'angina instabile a un vero e proprio infarto miocardico — causato dalla rottura o dall'erosione improvvisa di una placca. sono stati seguiti per una mediana di 2,8 anni in regime intensivo statinaUna statina rallenta l'enzima che il fegato usa per produrre il colesterolo. Il fegato risponde prelevando più colesterolo dal sangue, ed è qui che risiede il beneficio reale. terapia. Il livello basale di Lp(a) era un fattore predittivo indipendente di eventi ricorrenti. Nelle analisi post hoc, le riduzioni dei livelli di Lp(a) associate all’alirocumab erano indipendentemente associate a un minor numero di eventi cardiovascolari; tuttavia, queste analisi non possono stabilire che sia stata proprio la riduzione dei livelli di Lp(a) a determinare la riduzione degli eventi, poiché alirocumabAlirocumab, sold as Praluent, is an injectable antibody that blocks PCSK9, given every two to four weeks. determina contemporaneamente una forte riduzione dei livelli di LDL-C e di ApoB [10,11].

Entrambi gli studi confermano quindi che livelli elevati di Lp(a) costituiscono un marcatore di rischio residuoIl rischio residuo è il rischio che rimane dopo aver fatto le cose ovvie: colesterolo trattato, pressione controllata, assenza di fumo. nei pazienti trattati, ed entrambi sono coerenti con — ma non dimostrano — un beneficio attribuibile alla riduzione della Lp(a) in sé.

8. Un livello molto basso di colesterolo LDL elimina il rischio?

L'abbassamento del colesterolo LDL riduce in modo sostanziale il rischio cardiovascolare, ma non sembra eliminare il rischio residuo associato all'Lp(a). Un’analisi a livello di partecipante condotta nel 2025 su 27.658 soggetti coinvolti in sei studi clinici controllati con placebo sulle statine ha rilevato che, anche nel quartile più basso di LDL-C raggiunto — da 3,1 a 77,0 mg/dL — un livello di Lp(a) superiore a 50 mg/dL era associato a un rapporto di rischio (hazard ratio) per ASCVD pari a 1,38 (IC 95% 1,06–1,79) rispetto a valori pari o inferiori a 50 mg/dL. La categoria congiunta più elevata, caratterizzata da livelli elevati di Lp(a) e dal valore più alto di LDL-C raggiunto, presentava un rapporto di rischio pari a 1,90 (IC 95% 1,46–2,48) [12].

Poiché il quartile più basso va da 3,1 a 77,0 mg/dL, l’analisi evidenzia la persistenza del rischio a livelli di LDL-C raggiunti relativamente bassi, ma non fornisce una stima specifica per valori di LDL-C inferiori a 55 mg/dL. Da questi dati non si dovrebbe ricavare un valore specifico del rischio residuo a tale soglia.

La formulazione giustificabile: una riduzione intensiva dei livelli di LDL-C e ApoB riduce il rischio assoluto complessivo di ASCVD, ma i dati disponibili non consentono di stabilire una concentrazione di LDL-C alla quale scompaia l’associazione con livelli elevati di Lp(a).

9. Lp(a) e ApoB: si sovrappongono, ma non sono intercambiabili

La concentrazione plasmatica di ApoB è un indicatore pratico del numero di particelle di lipoproteine aterogene contenenti ApoB presenti in circolo, comprese le LDL, VLDLLe VLDL, o lipoproteine a bassissima densità, sono le particelle prodotte dal fegato per trasportare i trigliceridi nel resto del corpo. resti, IDLL'IDL, o lipoproteina a densità intermedia, è una particella che si forma a metà del processo in cui una grande particella trasportatrice di trigliceridi si rimpicciolisce trasformandosi in una particella LDL., e Lp(a). Poiché ogni particella di Lp(a) contiene di per sé una ApoB-100L'ApoB-100 è la forma a lunghezza intera dell'apolipoproteina B presente su LDL, VLDL, IDL e lipoproteine remnant; i suoi domini di amminoacidi caricati positivamente si legano ionicamente alle catene laterali di proteoglicani cariche negativamente nella parete arteriosa, intrappolando fisicamente la particella nell'intima e dando inizio alla formazione della placca. La molecola, l’Lp(a) e l’ApoB non costituiscono vie biologiche distinte, ma si sovrappongono.

Ciò che contraddistingue l’Lp(a) è la sua biologia aggiuntiva legata all’apo(a) e ai fosfolipidi ossidati. Le analisi di aggiustamento e di mediazione suggeriscono che i marcatori lipidici e infiammatori convenzionali — tra cui LDL-C, non-HDL-C, ApoB e hsCRP — spiegano solo una parte minima dell’associazione tra Lp(a) e ASCVD [13].

Un’analisi genetica del 2024 ha stimato che l’associazione con la cardiopatia coronarica (CHD) per ogni aumento di 50 nmol/L, stimato geneticamente, dell’Lp(a)-ApoB, stimata geneticamente, fosse sostanzialmente maggiore rispetto a quella osservata per lo stesso incremento di LDL-ApoB, con un rapporto stimato per particella di circa 6,6 (IC 95% 5,1–8,8) [14]. Si tratta di una stima dell’entità dell’effetto ottenuta tramite randomizzazione mendeliana, che si basa su ipotesi metodologiche. Non costituisce una prova del fatto che ogni singola particella di Lp(a) sia letteralmente 6,6 volte più dannosa dal punto di vista biologico rispetto a una particella di LDL.

I due risultati sono conciliabili: l'Lp(a) contribuisce all'ApoB totale, ma comporta anche un rischio che non è adeguatamente rappresentato dalla sola concentrazione convenzionale di ApoB.

10. Lp(a) e stenosi valvolare aortica calcificata

Tra i 77.680 partecipanti di Copenaghen seguiti per un periodo fino a 20 anni, 454 hanno sviluppato stenosi aorticaAortic stenosis is a narrowing or hardening of the aortic valve — the heart's primary outflow valve — that obstructs blood flow from the left ventricle to the aorta; elevated Lp(a) is recognised as the second leading cause of calcific aortic stenosis.. Rispetto a valori di Lp(a) inferiori a 5 mg/dL, gli hazard ratio aggiustati sono saliti a 1,6 (IC 95% 1,1–2,4) per valori compresi tra 20 e 64 mg/dL, 2,0 (IC 95% 1,2–3,4) tra 65 e 90 mg/dL e 2,9 (IC 95% 1,8–4,9) oltre i 90 mg/dL. L’analisi delle variabili strumentali genetiche ha fornito un rischio relativoIl rischio relativo confronta due gruppi: questo gruppo ha avuto il 30 percento in meno di attacchi cardiaci rispetto a quell'altro gruppo. pari a 1,6 (95%, IC 1,2–2,1) per ogni aumento di 10 volte del livello di Lp(a), a conferma di un contributo causale [15].

In un'altra analisi condotta a Copenaghen, ogni aumento di 10 volte del livello di Lp(a) è risultato associato a un odds ratio di 1,62 (IC 95% 1,48–1,77) per la valvola aortica calcificazioneLa calcificazione è il processo in cui il calcio si deposita in una placca, rendendone una parte dura e simile a un osso. e un rapporto di rischio pari a 1,54 (IC 95% 1,38–1,71) per la valvola aortica stenosiLa stenosi è un restringimento, solitamente descritto come percentuale, come un blocco del 70%., con circa 31% dell'effetto mediato dalla calcificazione [16].

Tra i pazienti che presentavano già una stenosi aortica, uno studio prospettico condotto su 145 pazienti ha rilevato che livelli più elevati di Lp(a) e di fosfolipidi ossidati erano associati a una maggiore attività di calcificazione valvolare e a una progressione più rapida del calcio TC e dei parametri emodinamici. I partecipanti nel terzile superiore di Lp(a), rispetto ai due terzili inferiori, presentavano un rischio maggiore di sostituzione della valvola aortica o di decesso (hazard ratio 1,87, IC 95% 1,13–3,08); i parametri relativi ai fosfolipidi ossidati hanno mostrato associazioni simili. Esperimenti in vitro di accompagnamento hanno avvalorato un meccanismo procalcificante [17]. Questi risultati osservazionali e meccanicistici avvalorano la logica biologica, ma non dimostrano che la riduzione farmacologica dell’Lp(a) rallenti la stenosi aortica già in atto. Nessuno studio randomizzato ha ancora dimostrato che la riduzione dell’Lp(a) prevenga la progressione della stenosi aortica o riduca la necessità di sostituzione valvolare.

L'Lp(a) è inoltre associata all'aterotrombosi e alla stenosi della valvola aortica indipendentemente da infiammazioneL'infiammazione è la risposta del sistema immunitario a una lesione o a qualcosa che esso tratta come un aggressore. Porta gonfiore, calore e cellule di pulizia.. Su 68.090 partecipanti di Copenaghen seguiti per una mediana di 8,1 anni, un livello di Lp(a) pari o superiore a 70 mg/dL rispetto a quello pari o inferiore a 6 mg/dL è risultato associato a un rapporto di rischio (HR) per ASCVD pari a 1,61 (IC 95% 1,43–1,81) tra coloro che presentavano Proteina C-reattivaLa proteina C-reattiva, o PCR, è una sostanza prodotta dal fegato in presenza di un'infiammazione in qualche parte del corpo. Una versione sensibile del test, la hs-CRP, viene utilizzata per stimare il rischio cardiaco. inferiore a 2 mg/L e pari a 1,57 (95% IC 1,36–1,82) tra i soggetti con CRP pari o superiore a 2 mg/L; P dell’interazione = 0,87 [18].

11. Un livello elevato di Lp(a) significa che si avrà un infarto?

No. L’Lp(a) modifica la probabilità, ma non determina l’esito. Anche nel sottogruppo ad alto rischio di Copenaghen — fumatori con ipertensioneL'ipertensione è il termine medico per la pressione alta. età superiore ai 60 anni e Lp(a) pari o superiore a 120 mg/dL — il rischio di infarto miocardico a 10 anni era di circa 20% nelle donne e 35% negli uomini, non 100% [7]. Altri profili di rischio di base presentano differenze sostanziali.

Una persona con livelli elevati di Lp(a) ma in ottima pressione sanguignaLa pressione sanguigna è la forza del sangue che preme contro le pareti delle arterie. È scritta come due numeri, come 120/80. Il numero superiore è la pressione quando il cuore si contrae, quello inferiore quando si rilassa., no diabeteIl diabete è una condizione in cui la glicemia rimane troppo alta, o perché il corpo produce troppa poca insulina o perché smette di rispondere all'insulina che produce., l’assenza di tabagismo, bassi livelli di ApoB e LDL-C e risultati di imaging favorevoli possono comportare un rischio assoluto molto inferiore rispetto a quello di una persona con lo stesso livello di Lp(a) e la presenza di molteplici fattori di rischio principali. Età, tabagismo, pressione arteriosa, diabete, malattia renaleMalattia renale significa che i reni hanno perso parte della loro capacità di filtrare i rifiuti dal sangue., esposizione cumulativa all’ApoB e alle LDL, storia familiareL'anamnesi familiare indica se i vostri familiari stretti hanno sviluppato malattie cardiache e a quale età è successo., e l’aterosclerosi preesistente determinano congiuntamente il rischio cardiovascolare assoluto insieme alla Lp(a) [2].

12. Trattamenti attualmente disponibili

Nella sezione dedicata al trattamento occorre distinguere tre questioni distinte: il trattamento modifica i livelli di Lp(a)? Riduce gli eventi cardiovascolari in generale? È stato dimostrato che eventuali benefici in termini di riduzione degli eventi derivino specificamente dall’abbassamento dei livelli di Lp(a)? Queste domande non sono intercambiabili.

Terapia	Effetto sull'Lp(a)	Effetto approssimativo sul colesterolo LDL [2]	Dati scientifici e sicurezza	Stato degli esiti cardiovascolari
Statine	In media, un aumento modesto; rapporto combinato tra statine e placebo delle medie geometriche pari a 1,11 (IC 95% 1,07–1,14); variazioni medie nel braccio trattato con statine comprese tra circa +8,51 e +19,61	Intensità moderata: da ~30% a <50%; intensità elevata: ≥50%	A livello dei partecipanti meta-analisiUna meta-analisi combina statisticamente i risultati di molti studi separati in una stima complessiva., n = 5.256. Non è chiaro se questo modesto aumento influisca in modo indipendente sugli esiti.	Notevole beneficio in termini di ASCVD grazie alla riduzione dei livelli di LDL/ApoB. Non costituisce un motivo per sospendere la terapia con statine, qualora indicata.
EzetimibeL'ezetimibe è una pillola che impedisce all'intestino di assorbire il colesterolo.	Di portata limitata e con risultati non coerenti. Una meta-analisi di sette studi sulla monoterapia con ezetimibe ha riportato un valore di −7,061 TP9T (IC al 95% da −11,95 a −2,18) [19]; un’analisi più ampia che includeva la terapia combinata non ha evidenziato alcuna riduzione statisticamente significativa (−2,59%, IC 95% −8,26 a 3,08) [20]	Circa un ulteriore abbassamento di 15–20% se somministrato in associazione a una statina	Le stime variano notevolmente da una sintesi all'altra.	Il suo ruolo clinico consiste nella riduzione del colesterolo LDL, non nella riduzione mirata dell’Lp(a); non esistono dati clinici specifici relativi all’Lp(a).
PCSK9La PCSK9 è una proteina prodotta dal fegato che distrugge i punti di attacco utilizzati dal fegato per rimuovere il colesterolo dal sangue. anticorpi monoclonali	Media pari a circa −271 TP9T (intervallo di confidenza al 95% da −29,8 a −24,1); evolocumab −29,351 TP9T, alirocumab −24,501 TP9T	Circa 50–60%	Meta-analisi di 47 studi randomizzati, 67.057 partecipanti [21].	È stata dimostrata una riduzione complessiva degli eventi; il contributo causale aggiuntivo derivante dalla riduzione dei livelli di Lp(a) non è stato dimostrato.
InclisiranInclisiran è un'iniezione per abbassare il colesterolo somministrata appena due volte l'anno dopo le prime due dosi.	Modesto — circa 18–22% nelle analisi aggregate degli studi clinici [22,23]	Circa 50%; analisi aggregata degli studi ORION-9/10/11 (n = 3.660), riduzione corretta rispetto al placebo −50,7% [23]	Eventi avversi nel sito di iniezione: 5,01 TP9T contro 0,71 TP9T con placeboUn placebo è un trattamento fittizio — una pillola di zucchero o un'iniezione di soluzione fisiologica — somministrato affinché i ricercatori possano capire cosa fa realmente un farmaco vero. nel dato aggregato ORIONThe ORION trials tested inclisiran, the twice-yearly injection that silences PCSK9 production inside liver cells. analisi [23].	Non vi sono prove specifiche che dimostrino che la sua modesta riduzione dell’Lp(a) comporti una diminuzione degli eventi.
NiacinaNiacin is vitamin B3, which at very high doses lowers LDL and raises HDL.	Circa −21% nell'analisi AIM-HIGH Lp(a) [24]	Modesto	HPS2-THRIVE: eventi vascolari maggiori 13,2% vs 13,7%, rapporto di incidenza 0,96 (IC 95% 0,90–1,03), P = 0,29, con un eccesso di eventi avversi gravi [25].	Non offre alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla terapia corrente. Non dovrebbe essere prescritto esclusivamente per ridurre i livelli di Lp(a).
Aferesi delle lipoproteine	Da circa −60% a −70% in fase acuta; riduzione media di 68,1% del Pro(a)LiFe dopo un singolo trattamento [26,27]	Significativa riduzione acuta per seduta, con effetto di rimbalzo tra una seduta e l’altra	I livelli tornano a salire tra una seduta e l'altra, pertanto la riduzione media nel tempo è inferiore a quella osservata immediatamente dopo la procedura.	Studi di coorte “prima-dopo” non controllati riportano una forte riduzione dei tassi di incidenza [26,27]; confondenteLa confondimento si verifica quando un terzo fattore nascosto fa apparire collegate due cose non correlate., la selezione e il ritorno alla media impediscono di formulare affermazioni causali.

Tabella 3. Effetti delle terapie attualmente disponibili sull'Lp(a) e sugli esiti cardiovascolari.

Per quanto riguarda specificatamente le statine: la meta-analisi aggregata a livello di partecipante conferma un modesto aumento medio dell'Lp(a) [28]. Whether that increase independently affects outcomes is uncertain, and it is not a reason to stop indicated statin therapy, because the LDL and ApoB lowering statins achieve has established cardiovascular benefit.

13. Investigational Lp(a)-Targeted Therapies

A new class of agents lowers Lp(a) far more dramatically than any conventional lipid therapy. These trials establish pharmacodynamic proof, not clinical-outcome proof.

The key distinction is that lowering a laboratory value is not the same as proving fewer infartiUn attacco cardiaco si verifica quando il flusso sanguigno a una parte del muscolo cardiaco viene interrotto e quel muscolo inizia a morire. o ictusUn ictus si verifica quando il flusso sanguigno verso una parte del cervello si interrompe, a causa di un'ostruzione o di un'emorragia..

A biomarker reduction of 90% must not be translated into an assumed 90% reduction in events.

Agent (class)	Trial and size	Lp(a) reduction	Safety findings
PelacarsenPelacarsen is an RNA-targeted therapy (an antisense oligonucleotide) designed to lower lipoprotein(a) by reducing its production in the liver; it is given by intravenous or subcutaneous injection every few weeks and is currently in late-stage trials to determine whether Lp(a) reduction translates into fewer cardiovascular events. (antisense oligonucleotide)	Phase 2, n = 286 [29]	Up to 80% mean reduction at the highest regimen	Injection-site reactions most common; no major platelet, liver, or renal imbalance in phase 2
OlpasiranOlpasiran is a small-interfering RNA (siRNA) drug in phase 3 clinical development that dramatically reduces circulating Lp(a) levels by silencing the gene responsible for its production in the liver. (siRNA)	OCEAN(a)-DOSE, n = 281 [30]	Placebo-adjusted −70.5%, −97.4%, −101.1%, and −100.5% by regimen at week 36	Overall adverse events similar to placebo; injection-site reactions most common
Lepodisiran (siRNA)	ALPACA, n = 320 [31]	Pooled 400 mg: placebo-adjusted time-averaged −93.9% (95% CI −95.1 to −92.5), days 60–180	35 serious adverse events, none deemed treatment-related; generally mild injection-site reactions in up to 12%
Zerlasiran (siRNA)	ALPACAR-360, n = 178 [32]	Time-averaged −85.6%, −82.8%, and −81.3% by regimen (all >80%)	Mild injection-site pain in approximately 2.3–7.1%; 20 serious adverse events in 17 patients, none considered drug-related
Muvalaplin (oral small molecule)	KRAKEN, n = 233 [33]	Up to −85.8% using the intact-Lp(a) assay; approximately −70% by apo(a) assay	No major safety or tolerability concern reported over the trial period

Table 4. Phase 2 biomarker results for Lp(a)-targeted agents.

Placebo-adjusted values slightly beyond 100% reflect the statistical adjustment calculation, not physically negative Lp(a) concentrations.

14. The Dedicated Outcomes Trials

These trials are the decisive tests of whether lowering Lp(a) prevents cardiovascular events. Lp(a)HORIZON’s registered primary endpoint is time to first expanded major adverse cardiovascular event in patients with established cardiovascular disease and Lp(a) ≥70 mg/dL, with a second primary analysis in those ≥90 mg/dL. Registry status is fast-moving content and must be re-verified immediately before publication.

Trial (agent)	Registry ID	Stato	Enrollment	Estimated primary completion
Lp(a)HORIZON (pelacarsen)	NCT04023552	Active, not recruiting; no results posted; record last updated 6 May 2026 and last verified May 2026; sponsor Novartis	8,323 (actual)	30 June 2026 (estimated)
OCEAN(a)-Outcomes (olpasiran)	NCT05581303	Active, not recruiting; no results posted; record updated 27 February 2026. Established ASCVD with Lp(a) ≥200 nmol/L; eligible ASCVD includes prior MI or PCI with stenting plus an additional risk factor; anticipated follow-up approximately four years	7,297 (actual)	31 March 2028
ACCLAIM-Lp(a) (lepodisiran)	NCT06292013	Active, not recruiting; no results posted; record updated 18 June 2026. Lp(a) ≥175 nmol/L; addendum adds approximately 1,700 participants	17,300 (estimated)	March 2029
MOVE-Lp(a) (muvalaplin)	NCT07157774	Recruiting; no results posted; record updated 7 July 2026	10,450 (estimated); actual start 2 September 2025	March 2031

Table 5. Dedicated Lp(a)-lowering cardiovascular-outcomes programs, per ClinicalTrials.gov as cited in the August 2026 audit.

Un ulteriore studio sul pelacarsen, denominato ADD-VANTAGE (NCT06813911), è uno studio di fase 3 attualmente in fase di reclutamento che valuta il pelacarsen in associazione con l’inclisiran in pazienti con livelli elevati di Lp(a) e ASCVD accertata. In base a quanto verificato il 28 agosto 2026, ClinicalTrials.gov riportava che la scheda era stata aggiornata l’ultima volta il 17 giugno 2026, senza risultati pubblicati, con un numero stimato di partecipanti pari a 340 e una data stimata di completamento prevista per il 3 febbraio 2028. Il suo endpoint primario è la variazione dei livelli di Lp(a) piuttosto che gli eventi cardiovascolari; si tratta quindi di uno studio sui biomarcatori e non dovrebbe essere raggruppato con gli studi dedicati agli esiti cardiovascolari riportati nella Tabella 5 [38].

Al 28 agosto 2026, i dati principali presenti su ClinicalTrials.gov relativi ai principali programmi dedicati alla riduzione dei livelli di Lp(a) e agli esiti cardiovascolari non riportano alcun risultato pubblicato. La riduzione farmacologica selettiva dei livelli di Lp(a) non è stata quindi ancora dimostrata, nell’ambito di uno studio randomizzato dedicato agli esiti, come efficace nel ridurre gli eventi cardiovascolari.

Lp(a)HORIZON rimane indicato come attivo, ma non in fase di reclutamento, nonostante la data stimata di completamento dello studio primario sia il 30 giugno 2026; OCEAN(a)-Outcomes e ACCLAIM-Lp(a) rimangono attivi ma non in fase di reclutamento, mentre MOVE-Lp(a) è in fase di reclutamento. Il superamento della data stimata non costituisce prova che uno studio debba essere descritto come completato o che esistano risultati.

15. Di quanto dovrebbe diminuire l'Lp(a)?

Due analisi di randomizzazione mendeliana hanno stimato la differenza di Lp(a) nel corso della vita, determinata geneticamente, associata a una differenza nel rischio di cardiopatia coronarica (CHD) paragonabile a quella associata a un livello di colesterolo LDL inferiore di 1 mmol/L (38,67 mg/dL). Burgess e colleghi hanno stimato un valore di 101,5 mg/dL (IC 95% 71,0–137,0), riportando un odds ratio di 0,942 per ogni 10 mg/dL in meno di Lp(a) previsto geneticamente [39]. Lamina e Kronenberg hanno stimato un valore di 65,7 mg/dL (IC 95% 46,3–88,3) [40].

Le stime differiscono in larga misura a causa delle differenze nella distribuzione dell’Lp(a), nella calibrazione dei test e nella metodologia analitica tra i diversi set di dati di riferimento. Entrambe le analisi hanno utilizzato prevalentemente set di dati relativi a soggetti di origine europea e misurazioni della massa dell’Lp(a) basate sui test utilizzati.

Entrambe suggeriscono che differenze assolute sostanziali nell’esposizione alla Lp(a) nel corso della vita corrispondano a differenze clinicamente significative nel rischio di cardiopatia coronarica. Nessuna delle due stabilisce quale riduzione un farmaco debba ottenere in un periodo di trattamento limitato, e nessuna delle due dovrebbe essere presentata come un obiettivo farmacologico convalidato. L’esposizione genetica nel corso della vita, che ha inizio al momento del concepimento, non è equivalente ad anni di terapia farmacologica iniziata dopo placcaLa placca è l'accumulo di colesterolo, cellule immunitarie, tessuto cicatriziale e calcio all'interno della parete di un'arteria. si è accumulato.

Una proiezione separata basata su un modello osservazionale, derivante dalla coorte di prevenzione secondaria di Copenaghen, ha stimato che una riduzione della Lp(a) di circa 50 mg/dL (105 nmol/L) nell’arco di cinque anni potrebbe corrispondere a una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) pari a 20%, mentre una riduzione di circa 99 mg/dL (212 nmol/L) a una riduzione di 40% degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) [8]. Si tratta di proiezioni modellizzate basate su dati osservazionali, non di effetti terapeutici dimostrati in studi clinici.

16. Chi dovrebbe sottoporsi al test

Il studio multisocietario ACC/AHA del 2026 DislipidemiaLa dislipidemia è il termine medico che indica un livello alterato di grassi nel sangue. Può significare livelli elevati di LDL, trigliceridi alti, bassi livelli di HDL o una combinazione di questi. Le linee guida raccomandano di misurare la Lp(a) almeno una volta in età adulta, e il consenso dell’EAS sostiene lo stesso approccio [2,1]. La misurazione è particolarmente significativa nei casi di ASCVD precoce, in presenza di una forte storia familiare di malattie cardiovascolari precoci, familiare ipercolesterolemiaL'ipercolesterolemia è un livello anormalmente elevato di particelle di trasporto del colesterolo nel sangue, tipicamente causato in esperimenti sui primati somministrando una dieta ricca di colesterolo alimentare e grassi saturi, e associata a una formazione accelerata di placca nelle pareti delle arterie., episodi ricorrenti nonostante un buon controllo del colesterolo LDL e stenosi aortica calcificata.

Test a cascata dell'Lp(a) su parentii di primo gradoUn familiare di primo grado che condivide circa il cinquanta per cento del materiale genetico di un individuo, in particolare genitori, fratelli e figli; gli eventi cardiaci nei familiari di primo grado comportano un segnale di rischio ereditario sostanzialmente maggiore rispetto agli eventi in familiari più lontani. è una scelta ragionevole quando si riscontra un livello marcatamente elevato di Lp(a). Nella pratica clinica quotidiana ciò significa misurare la concentrazione di Lp(a) nei parenti, non effettuare il genotipaggio.

In genere non è necessario ripetere la misurazione, poiché l’Lp(a) è prevalentemente determinato geneticamente e generalmente stabile nel tempo. Tuttavia, potrebbe essere opportuno ripetere il test qualora malattie, cambiamenti legati alla gravidanza o alla menopausa, farmaci, incertezze del test o terapie mirate all’Lp(a) possano alterare in modo significativo la concentrazione misurata.

17. Cosa significa questo per te

L'Lp(a) è una particella lipoproteica ereditaria contenente colesterolo che può aumentare in modo significativo il rischio di infarto, ictus e patologie della valvola aortica. A livelli di circa 50 mg/dL, il rischio relativo medio di ASCVD è approssimativamente 40% superiore rispetto alla mediana di riferimento indicata nelle linee guida; a livelli molto elevati, intorno ai 180 mg/dL, il rischio relativo medio può essere circa quattro volte superiore [2]. Ciò non significa che un infarto sia inevitabile.

Poiché un cambiamento dello stile di vita non riduce in modo significativo i livelli di Lp(a) [1,2], un comportamento salutare non dovrebbe essere valutato in base alla riduzione dei livelli di Lp(a). L’esercizio fisico, l’astensione dal tabacco, il mantenimento di una composizione corporea sana, il controllo della pressione arteriosa e del diabete e l’adozione di un regime alimentare salutare per il cuore agiscono sugli altri componenti del rischio assoluto. La riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) e dell’ApoB è una strategia centrale basata sull’evidenza, poiché si tratta di fattori di rischio modificabili che si aggiungono al rischio ereditario associato all’Lp(a).

Gli obiettivi relativi al colesterolo LDL (LDL-C) dovrebbero essere personalizzati in base alla categoria di rischio, anziché essere applicati in modo uniforme. Le linee guida del 2026 raccomandano un livello di LDL-C inferiore a 55 mg/dL per l’ASCVD ad altissimo rischio e inferiore a 70 mg/dL per l’ASCVD che non soddisfa i criteri di altissimo rischio. In prevenzione primariaLa prevenzione primaria consiste nel trattare una persona che non ha mai avuto un infarto o un ictus, per evitare che si verifichi il primo. con aterosclerosi subclinicaL'aterosclerosi subclinica significa che la placca è presente ma non ha ancora causato alcun sintomo o evento., progressivamente più alto punteggio di calcio coronaricoCoronary artery calcium is a measure of calcified plaque deposits in the walls of the coronary arteries, quantified by CT scan and expressed as an Agatston score; higher scores indicate greater cumulative plaque burden and predict future cardiovascular events. un carico maggiore giustifica una riduzione progressivamente più intensiva del colesterolo LDL: un CAC compreso tra 100 e 299 o pari o superiore al 75° percentile giustifica un livello di colesterolo LDL inferiore a 70 mg/dL; un CAC compreso tra 300 e 999 giustifica un livello di LDL-C inferiore a 70 mg/dL con una riduzione di almeno 50%, e in pazienti selezionati è ragionevole intensificare il trattamento per raggiungere un livello inferiore a 55 mg/dL; un CAC pari o superiore a 1000 giustifica un livello di LDL-C inferiore a 55 mg/dL con una riduzione di almeno 50% [2].

Il punteggio CAC può rivelarsi utile in casi specifici, ovvero in adulti selezionati nell’ambito della prevenzione primaria per i quali la decisione terapeutica rimane incerta dopo la valutazione convenzionale del rischio e la considerazione di fattori che aumentano il rischio, come livelli elevati di Lp(a). Di per sé, un livello elevato di Lp(a) non costituisce un’indicazione universale per una scansione del calcio [2].

Laddove si ricorra al CAC, questo modifica in modo significativo il rischio assoluto nelle persone con livelli elevati di Lp(a). In MESAMESA, the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, followed thousands of adults with no known heart disease, scanning their arteries and tracking outcomes., livelli elevati di Lp(a) con un punteggio CAC pari a zero non sono risultati significativamente associati a un rischio maggiore di ASCVD rispetto a livelli bassi di Lp(a) con CAC pari a zero (rapporto di rischio 1,31, IC 95% 0,73–2,35), mentre livelli elevati di Lp(a) associati a un CAC pari o superiore a 100 indicavano un rischio nettamente più elevato (rapporto di rischio 4,71, IC 95% 3,01–7,40) [41]. Uno studio multicohort del 2026 condotto su 11.319 partecipanti seguiti per una media di 14,8 anni ha rilevato che livelli elevati di Lp(a) superiori a 50 mg/dL erano associati a un rischio più elevato di ASCVD anche tra le persone con un punteggio CAC pari a zero (rapporto di rischio 1,28, IC 95% 1,01–1,60), sebbene i tassi assoluti di eventi in quel gruppo rimanessero bassi, pari a 4,9 contro 3,8 per 1.000 anni-persona [42]. Un punteggio CAC pari a zero dovrebbe quindi essere interpretato come un basso rischio assoluto osservato correlato alla placca nel periodo studiato, e non come prova che il rischio associato all’Lp(a) nel corso della vita sia scomparso. Il CAC misura la malattia già presente; l’Lp(a) misura un’esposizione causale nel corso della vita [1,2].

Fino a quando non saranno disponibili i risultati di studi clinici specifici sui farmaci mirati all’Lp(a), la strategia più supportata da prove scientifiche consiste nella gestione intensiva, secondo le linee guida, di ogni fattore di rischio cardiovascolare modificabile, in particolare il colesterolo LDL (LDL-C) e l’ApoB.

18. Gerarchia delle prove

• Prove solide: l’Lp(a) è un fattore di rischio causale e a intensità variabile per l’ASCVD, come dimostrato da coorti prospetticheUno studio di coorte prospettico arruola persone sane, ne registra le caratteristiche e poi attende di vedere cosa succede., genetica LPA, mendeliana randomizzazioneLa randomizzazione è il processo di assegnazione dei partecipanti alla sperimentazione a gruppi di trattamento o di controllo in modo casuale, garantendo che i fattori di confusione noti e sconosciuti siano distribuiti equamente; quando la randomizzazione fallisce, come hanno riscontrato i revisori nel PREDIMED, i gruppi possono differire in modi che distorcono l'effetto apparente del trattamento., e relazione dose-risposta. L'Lp(a) contribuisce in modo causale alla malattia valvolare aortica calcificata.
• Evidenza da moderata a forte: livelli elevati di Lp(a) rimangono associati al rischio residuo di ASCVD nelle popolazioni trattate con statine e sottoposte a terapia intensiva per l’abbassamento dei livelli di LDL. L’ApoB convenzionale non riflette appieno il rischio associato all’Lp(a). Livelli elevati di Lp(a) sono predittivi di eventi ricorrenti in pazienti con ASCVD accertata.
• Evidenza moderata: aterogenicità per particella dell’Lp(a) rispetto all’LDL, stimata geneticamente. Analisi post hoc sugli inibitori della PCSK9 che suggeriscono un maggiore beneficio assoluto in presenza di livelli basali più elevati di Lp(a).
• Emerging evidence: whether pharmacologic Lp(a) lowering reduces cardiovascular events. Biomarker efficacy of the investigational agents is established; cardiovascular-outcome efficacy remains unproven in the audited primary data.

So, How Much Worse Does Lp(a) Make Heart Disease?

• Elevated Lp(a) is common: approximately one in five people has a concentration at or above commonly used high-risk thresholds of roughly 50 mg/dL or 125 nmol/L.
• Risk rises continuously rather than switching on at a threshold. The 2026 guideline estimates approximately 1.2-fold ASCVD risk at 30–49 mg/dL, 1.4-fold at 50 mg/dL, 2-fold at 100 mg/dL, 3-fold at 150 mg/dL, and 4-fold at 180 mg/dL, compared with a population median of about 7 mg/dL (20 nmol/L). These are UK Biobank-derived general-guide estimates.
• Extreme concentrations have been associated with roughly threefold to fourfold higher MI risk in some cohorts — in Copenhagen, at 120 mg/dL or above versus under 5 mg/dL, with an MI-specific endpoint. That is a different question from the guideline’s broad-ASCVD estimate at 100 mg/dL.
• In people who already have cardiovascular disease, higher Lp(a) predicts more recurrent events, with adjusted incidence-rate ratios rising to 2.14 at 100 mg/dL or above versus under 10 mg/dL.
• Low LDL-C does not eliminate the risk. Lp(a)-associated risk persisted in the lowest achieved-LDL-C quartile of pooled statin trials, and it is incompletely represented by conventional ApoB measurement — even though each Lp(a) particle itself contributes one ApoB-100 molecule.
• Very high Lp(a) is associated with roughly threefold higher incident aortic-stenosis risk in Copenhagen data, and genetic evidence supports a causal contribution to calcific aortic-valve disease.
• What patients can do now: measure Lp(a) once; if elevated, intensify guideline-directed control of every modifiable risk factor, with LDL-C goals set by risk category; consider CAC selectively when a primary-prevention treatment decision remains uncertain; and arrange cascade testing of first-degree relatives.
• What remains unknown: whether profoundly lowering Lp(a) prevents cardiovascular events. As of 28 August 2026, no dedicated phase 3 Lp(a)-lowering outcomes result had been posted. Lp(a)HORIZON, OCEAN(a)-Outcomes, ACCLAIM-Lp(a), and MOVE-Lp(a) are designed to answer that question, with estimated primary completions from 2026 through 2031.

Riferimenti

1. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43(39):3925–3946. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac361. PMID: 36036785.
2. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia. Circulation. 2026. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001423. PMID: 41824590.
3. Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, et al; Emerging Risk Factors Collaboration. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA. 2009;302(4):412–423. DOI: 10.1001/jama.2009.1063. PMID: 19622820.
4. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA. 2009;301(22):2331–2339. DOI: 10.1001/jama.2009.801. PMID: 19509380.
5. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al; PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009;361(26):2518–2528. DOI: 10.1056/NEJMoa0902604. PMID: 20032323.
6. Patel AP, Wang M, Pirruccello JP, et al. Lp(a) concentrations and incident atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from a large national biobank. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(1):465–474. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.315291. PMID: 33115266.
7. Kamstrup PR, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Circulation. 2008;117(2):176–184. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.715698. PMID: 18086931.
8. Madsen CM, Kamstrup PR, Langsted A, Varbo A, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a)-lowering by 50 mg/dL (105 nmol/L) may be needed to reduce cardiovascular disease 20% in secondary prevention. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(1):255–266. DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.312951. PMID: 31578080.
9. O’Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk: insights from the FOURIER trial. Circulation. 2019;139(12):1483–1492. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037184. PMID: 30586750.
10. Bittner VA, Szarek M, Aylward PE, et al; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Effect of alirocumab on lipoprotein(a) and cardiovascular risk after acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2020;75(2):133–144. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.10.057. PMID: 31948641.
11. Szarek M, Bittner VA, Aylward P, et al; ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering. Eur Heart J. 2020;41(44):4245–4255. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa649. PMID: 33051646.
12. Bhatia HS, Wandel S, Willeit P, et al. Independence of lipoprotein(a) and LDL cholesterol-mediated cardiovascular risk: a participant-level meta-analysis. Circulation. 2025;151(4):312–321. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556. PMID: 39492722.
13. Thomas PE, Vedel-Krogh S, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) cardiovascular risk explained by LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, apoB, or hsCRP is minimal. J Am Coll Cardiol. 2025;85(21):2046–2051. DOI: 10.1016/j.jacc.2025.02.024. PMID: 40266171.
14. Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, et al. Lipoprotein(a) is markedly more atherogenic than LDL: an apolipoprotein B-based genetic analysis. J Am Coll Cardiol. 2024;83(3):385–395. DOI: 10.1016/j.jacc.2023.10.039. PMID: 38233012.
15. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Elevated lipoprotein(a) and risk of aortic valve stenosis in the general population. J Am Coll Cardiol. 2014;63(5):470–477. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.09.038. PMID: 24161338.
16. Kaltoft M, Langsted A, Nordestgaard BG. Elevated lipoprotein(a) in mitral and aortic valve calcification and disease: the Copenhagen General Population Study. Atherosclerosis. 2022;349:166–174. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.11.029. PMID: 34903381.
17. Zheng KH, Tsimikas S, Pawade T, et al. Lipoprotein(a) and oxidized phospholipids promote valve calcification in patients with aortic stenosis. J Am Coll Cardiol. 2019;73(17):2150–2162. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.01.070. PMID: 31047003.
18. Thomas PE, Vedel-Krogh S, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) is linked to atherothrombosis and aortic valve stenosis independent of C-reactive protein. Eur Heart J. 2023;44(16):1449–1460. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad055. PMID: 36805188.
19. Awad K, Mikhailidis DP, Katsiki N, Muntner P, Banach M; Lipid and Blood Pressure Meta-Analysis Collaboration (LBPMC) Group. Effect of ezetimibe monotherapy on plasma lipoprotein(a) concentrations in patients with primary hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Drugs. 2018;78(4):453–462. DOI: 10.1007/s40265-018-0870-1. PMID: 29396832.
20. Sahebkar A, Simental-Mendía LE, Pirro M, Banach M, Watts GF, Sirtori C, Al-Rasadi K, Atkin SL. Impact of ezetimibe on plasma lipoprotein(a) concentrations as monotherapy or in combination with statins: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep. 2018;8(1):17887. DOI: 10.1038/s41598-018-36204-7. PMID: 30552391.
21. Rivera FB, Cha SW, Louisse CL, et al. Impact of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors on lipoprotein(a): a meta-analysis and meta-regression of randomized controlled trials. JACC Adv. 2025;4(2):101549. DOI: 10.1016/j.jacadv.2024.101549. PMID: 39877671.
22. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al; ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507–1519. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387. PMID: 32187462.
23. Wright RS, Ray KK, Raal FJ, et al. Pooled patient-level analysis of inclisiran trials in patients with familial hypercholesterolemia or atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2021;77(9):1182–1193. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.12.058. PMID: 33663735.
24. Albers JJ, Slee A, O’Brien KD, et al. Relationship of apolipoproteins A-1 and B, and lipoprotein(a) to cardiovascular outcomes: the AIM-HIGH trial. J Am Coll Cardiol. 2013;62(17):1575–1579. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.06.051. PMID: 23973688.
25. HPS2-THRIVE Collaborative Group. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371(3):203–212. DOI: 10.1056/NEJMoa1300955. PMID: 25014686.
26. Leebmann J, Roeseler E, Julius U, et al. Lipoprotein apheresis in patients with maximally tolerated lipid-lowering therapy, lipoprotein(a)-hyperlipoproteinemia, and progressive cardiovascular disease. Circulation. 2013;128(24):2567–2576. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002432. PMID: 24056686.
27. Roeseler E, Julius U, Heigl F, et al; Pro(a)LiFe-Study Group. Lipoprotein apheresis for lipoprotein(a)-associated cardiovascular disease: prospective 5-year results. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(9):2019–2027. DOI: 10.1161/ATVBAHA.116.307983. PMID: 27417585.
28. Tsimikas S, Gordts PLSM, Nora C, Yeang C, Witztum JL. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels. Eur Heart J. 2020;41(24):2275–2284. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz310. PMID: 31111151.
29. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2020;382(3):244–255. DOI: 10.1056/NEJMoa1905239. PMID: 31893580.
30. O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al. Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med. 2022;387(20):1855–1864. DOI: 10.1056/NEJMoa2211023. PMID: 36342163.
31. Nissen SE, Ni W, Shen X, et al; ALPACA Trial Investigators. Lepodisiran — a long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a). N Engl J Med. 2025;392(17):1673–1683. DOI: 10.1056/NEJMoa2415818. PMID: 40162643.
32. Nissen SE, Wang Q, Nicholls SJ, et al. Zerlasiran — a small-interfering RNA targeting lipoprotein(a): a phase 2 randomized clinical trial (ALPACAR-360). JAMA. 2024;332(23):1992–2002. DOI: 10.1001/jama.2024.21957. PMID: 39556769.
33. Nicholls SJ, Ni W, Rhodes GM, et al. Oral muvalaplin for lowering of lipoprotein(a): a randomized clinical trial (KRAKEN). JAMA. 2025;333(3):222–231. DOI: 10.1001/jama.2024.24017. PMID: 39556768.
34. Lp(a)HORIZON (pelacarsen). ClinicalTrials.gov identifier NCT04023552. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04023552
35. OCEAN(a)-Outcomes (olpasiran). ClinicalTrials.gov identifier NCT05581303. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05581303
36. ACCLAIM-Lp(a) (lepodisiran). ClinicalTrials.gov identifier NCT06292013. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06292013
37. MOVE-Lp(a) (muvalaplin). ClinicalTrials.gov identifier NCT07157774. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07157774
38. ADD-VANTAGE (pelacarsen on a background of inclisiran). ClinicalTrials.gov identifier NCT06813911. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06813911
39. Burgess S, Ference BA, Staley JR, et al. Association of LPA variants with risk of coronary disease and the implications for lipoprotein(a)-lowering therapies: a Mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol. 2018;3(7):619–627. DOI: 10.1001/jamacardio.2018.1470. PMID: 29926099.
40. Lamina C, Kronenberg F; Lp(a)-GWAS-Consortium. Estimation of the required lipoprotein(a)-lowering therapeutic effect size for reduction in coronary heart disease outcomes: a Mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol. 2019;4(6):575–579. DOI: 10.1001/jamacardio.2019.1041. PMID: 31017618.
41. Mehta A, Vasquez N, Ayers CR, Patel J, et al. Independent association of lipoprotein(a) and coronary artery calcification with atherosclerotic cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol. 2022;79(8):757–768. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.11.058. PMID: 35210030.
42. Bhatia HS, Fan Y, Dharmavaram G, Zou H, et al. Use of coronary artery calcium scoring in individuals with elevated lipoprotein(a): a multicohort study. J Am Coll Cardiol. 2026;87(20):2864–2872. DOI: 10.1016/j.jacc.2026.02.5067. PMID: 41837904. PMCID: PMC13221166.