贯穿全生命周期的早期降脂治疗

优化生命周期 载脂蛋白 B级暴露预防动脉粥样硬化 心血管疾病

摘要

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍然是全球首要死因，据估计，2022年导致了1980万例死亡。. ¹, ² 来自病理生理学、流行病学、遗传学和随机对照研究的大量汇聚证据表明，载脂蛋白B（载脂蛋白B)-含 脂蛋白 在对留存反应框架和现有遗传证据的理解下，被认为是……的必要诱发因素 动脉粥样硬化发生：当这些颗粒滞留于动脉内时，疾病便开始了 内膜, ，引发一种慢性的、适应不良的炎症反应，在数十年间无声地积累。. ³, ⁴, ¹² 由于动脉损伤是以下两者的累积乘积： 致动脉粥样硬化颗粒 以及暴露持续时间——量化为 低密度脂蛋白胆固醇 作为累积“LDL-C年数”并在概念上延伸至粒子数，即“载脂蛋白B年数”——干预的时机与其强度同样重要。孟德尔随机化研究表明，在生命后期才开始药物治疗的试验中，较短的随访期间所观察到的冠状动脉保护作用，远不及终身基因介导的较低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）暴露每单位差值所带来的冠状动脉保护作用大。. ¹³, ¹⁴ 这 叙述性综述 综合了贯穿整个生命周期支持该论点的基础文献；评估了生活方式和药物降低ApoB的定量证据；详细阐述了以下方面的比较药理学 他汀 以及非他汀类药物；并权衡降脂治疗的不良反应谱。现有证据支持更早地考虑持续降低载脂蛋白B（ApoB），治疗强度则根据以下因素进行个体化调整： 累积暴露, ，绝对 ASCVD 风险、合并症、患者偏好，以及预期获益与危害的平衡。.

这篇文章是 叙述性综述 关于累积 ApoB 暴露量与心血管风险的机械、遗传、随机试验和指南证据。它不是一个 系统评价 或 元分析 且未包含正式的偏倚风险评估；鉴于叙述性格式固有的选择性偏倚和强调性偏倚，对其结论的解读应当谨慎。. ⁵³

关键词： 载脂蛋白B; 低密度脂蛋白 胆固醇; 动脉粥样硬化; 反应-保留；累积暴露；; 孟德尔随机化; 一级预防; ；他汀类药物；; PCSK9 抑制; 英克西兰; 脂蛋白(a).

方法与范围

这是一篇叙述性综述；以下的陈述是为了保证透明度，而非声称采用了系统评价的方法。. ⁵³, ⁵⁴ 每个部分所依托的文献是通过对 PubMed/MEDLINE 和 Cochrane Library 进行针对性检索确定的，同时辅以主要学术协会指南的参考文献列表以及对具有里程碑意义的试验的手工检索，以获取截至 2026 年初可用的记录。优先考虑原始文献——随机对照试验, 孟德尔 随机化 研究、个体患者数据和研究层面荟萃分析以及官方指南文件——优于综述和三级来源；在无法获得完整原始来源的情况下，使用经过同行评审的摘要或官方试验报告。汇总表中报告的定量值摘自引用的原始试验或指南文件，并在单个估计值的层面加注了这些来源的脚注；定性比较类别（例如，相对肌肉症状倾向）被明确标记为解释性综合，而非经过验证的排序量表。没有正式的系统评价报告方案（例如，, PRISMA 2020, ，应用了系统评价报告规范（例如）或结构化评价工具（例如评估系统评价质量的 AMSTAR 2 或 ROBIS），并且未对各个原始研究进行正式的偏倚风险评分；证据的选择必然体现了编辑的判断。这是叙述性综述格式公认的局限性，并将在“局限性”部分重新讨论。. ⁵³, ⁵⁴

1. 含载脂蛋白B脂蛋白致病性的生物学基础

动脉粥样硬化性心血管疾病是全球首要的致死原因。. ¹, ² 数十年来的病理生理学、流行病学和遗传学研究已经确立，根据目前广为接受的“滞留反应”理论，含载脂蛋白 B (ApoB) 的脂蛋白被视为动脉粥样硬化发生的必要始动因素：它们是其 内皮下滞留 引发该疾病，即使同时有许多其他的生物过程——内皮功能障碍, 扰动流, 高血压, 高血糖, 氧化应激, ，以及炎症信号——影响着最终的 斑块 发生保留后继续进行。. ³, ¹², ⁵⁵ 动脉粥样硬化的起始受...控制 / 动脉粥样硬化的发生由...主导 对内质网滞留反应学说, ，由威廉姆斯（Williams） and 塔巴斯（Tabas）首次将其形式化，随后由当代关于脂蛋白潴留和修饰的研究进行了扩展。. ³, ⁴ 根据该框架，关键的起始事件是含ApoB的脂蛋白在易感动脉节段的内膜内发生内皮下滞留。. ³, ⁴ 至关重要的是，原始的理论表述表明，在缺乏充足的致动脉粥样硬化脂蛋白供应的情况下，易感刺激（血流动力学、炎症或代谢刺激）不足以引发该疾病。脂蛋白滞留是不可或缺的第一步，没有这一步，后续的过程就不会发生 动脉粥样硬化斑块; 然而，它并不是随后疾病的唯一决定因素。. ³, ⁵⁵

要输入 内皮下间隙, ，循环中的脂蛋白必须穿过血管内皮屏障。尽管受体介导的 细胞穿透作用 在生理条件下似乎占主导地位，而不同转运途径在人类动脉粥样硬化中的相对贡献仍在积极研究中，在病理条件下，通过内皮功能障碍、血流紊乱或损伤区域的被动细胞旁途径摄入可能也有所贡献。. ⁴, ⁵, ⁶ 实验研究确定了清道夫受体B1（SR-B1)-以及激活素受体样激酶 1 (ALK1) 依赖性途径作为 LDL 跨越完整细胞膜的重要机制 内皮. ⁵, ⁶ ALK1 特别介导了一条不依赖 LDL 受体的进入途径，这有助于解释为什么降低循环中的颗粒数量在限制内膜输送方面如此有效：清除途径可以被绕过，并且更高的循环颗粒浓度预计会增加进入动脉壁并滞留的机会。. ⁵, ⁶ 这一过程允许LDL及更小残粒大小范围内的脂蛋白进入内膜。.

一旦进入内皮下间隙，这些脂蛋白就会与 细胞外基质. ⁴ 这 载脂蛋白B-100 脂蛋白表面的分子包含碱性的、带正电荷的氨基酸结构域。. ³ 这些结构域与带负电荷的离子以离子键结合 糖胺聚糖 动脉蛋白聚糖的（糖胺聚糖）侧链——例如 硫酸软骨素 以及 硫酸乙酰肝素—由血管平滑肌细胞（SMC）合成的。. ³, ⁴ 这种静电捕获阻止了脂蛋白扩散回循环系统中，正是这一物理过程将短暂的暴露转变成了持久的、引发疾病的沉积物。. ³

残留颗粒会发生化学修饰，包括由局部自由基引起的氧化以及由...进行的酶促切割 分泌型磷脂酶A2（sPLA2） 和鞘磷脂酶。. ⁴, ⁷ 这些修饰促进了滞留脂蛋白的聚集和融合，进而引发慢性、适应不良性炎症反应。. ⁴ 内皮细胞被激活并表达细胞黏附分子，从而将循环中的单核细胞招募至内膜。单核细胞分化为 巨噬细胞, ，它们通过清道夫受体将经过修饰的、聚合的脂蛋白内化。由于这些受体——与 低密度脂蛋白受体不受...的限制 甾醇 反馈抑制，巨噬细胞蓄积 胆固醇酯 不受约束并转化为富含脂质的 泡沫细胞. ⁴ 几十年间，泡沫细胞聚集、平滑肌细胞迁移和细胞外基质沉积推动了斑块进展和坏死核心的形成。. ⁴ 因此，炎症反应在很大程度上是滞留的 ApoB 颗粒的下游效应并依赖于它；它是滞留转化为疾病的主要机制。这种因果顺序就是为什么 残余炎症风险 在积极治疗后仍持续存在的 降脂——真实、可测量且可独立处理的——即使它确定了一个互补的目标（第6.6节），也不会取代该粒子作为主要起始目标的地位。. ⁵²

1.1 区分标准脂质生物标志物

理解这一生物级联反应需要区分标准脂质 生物标志物, ，它们不能互换，且在临床上重要的方面可能存在显著差异：

• 低密度脂蛋白胆固醇. 这测量的是每单位体积血浆中LDL颗粒所携带的胆固醇的质量。. ⁸ 虽然它传统上被用作心血管风险的替代指标，但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）既不能反映颗粒浓度，也不能反映结构异质性，并且它可能会低估致动脉粥样硬化性风险 颗粒物负荷 当低密度脂蛋白颗粒相对缺乏胆固醇时。. ⁸
• 载脂蛋白B（ApoB）. 每一种致动脉粥样硬化颗粒——低密度脂蛋白（LDL）, 极低密度脂蛋白, IDL, ，以及富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）残余颗粒（每个携带一个ApoB-100）和脂蛋白(a)—都包含一个单一的ApoB分子，因此血浆ApoB浓度几乎是循环中致动脉粥样硬化颗粒的直接化学计量计数。. ⁸ （肠道源性的 乳糜微粒 他们的残余带有截断的 载脂蛋白B-48 同工型；标准的临床ApoB检测主要测定ApoB-100，且在空腹状态下，乳糜微粒的贡献可忽略不计。 约90%的循环ApoB存在于LDL颗粒上，与测量胆固醇质量相比，ApoB更能准确反映动脉壁对斑块诱发因子的物理暴露情况。. ⁸
• 非高密度脂蛋白胆固醇（非 HDL-C）. 计算为 总胆固醇 减去高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）后，该参数可量化所有致动脉粥样硬化脂蛋白中的累积胆固醇质量。. ⁸, ⁵¹ 它可作为致动脉粥样硬化颗粒质量的紧密替代指标——捕捉到 残余胆固醇—但仍受成分偏差的影响。. ⁸
• 残余胆固醇. 这代表了以下物质的胆固醇含量： 富含甘油三酯的脂蛋白, ，特别是VLDL和IDL颗粒。. ⁴ 这些残余物具有高度致动脉粥样硬化性，可以直接进入内皮下层。. ⁴
• 脂蛋白(a) [Lp(a)]. 一种由基因决定的、高度致动脉粥样硬化的变异体，其中类似于低密度脂蛋白（LDL）、含载脂蛋白B（ApoB）的颗粒与载脂蛋白(a)共价结合。. ⁸ Lp(a) 既促进斑块进展，又促进局灶性 血栓形成, ，并且通过生活方式基本上是无法改变的。. ⁸, ⁴⁶

1.2 载脂蛋白B颗粒数量与冠心病风险相关的基因证据

孟德尔随机化（MR）研究利用受孕时基因变异的随机分配来近似终身随机试验，为ApoB是动脉粥样硬化的主要致病性脂质驱动因素提供了强有力的遗传学证据。. ⁹, ¹² 什么时候 不协调 存在于 LDL-C 和 ApoB 之间——通常在 胰岛素抵抗, 肥胖, ，2型 糖尿病, 或高甘油三酯血症——心血管风险与载脂蛋白B（ApoB）的关系比与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的关系更紧密。. ⁸ 在这些状态下，肝脏会过量产生富含甘油三酯的VLDL，不仅产生大量小而密的LDL颗粒，还会产生过多的致动脉粥样硬化残余脂蛋白；此时标准的LDL-C测量会低估真实的致动脉粥样硬化颗粒浓度，而ApoB则能计数每一个致动脉粥样硬化颗粒，与其胆固醇含量无关。. ⁸ 如果表述准确，风险是由颗粒滞留的生物学机制引起的，而不是由对其任何测量引起的：与其将ApoB理解为风险的原因，不如将其理解为致动脉粥样硬化脂蛋白致病负担的最强有力、经过验证的循环生物标志物。. ⁸, ¹²

最直接的证据来自多变量孟德尔随机化研究。当低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）, 甘油三酯, ，且联合分析了 ApoB，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯与 冠状动脉疾病 在考虑到 ApoB 后变为零，而 ApoB 保持了强烈的、独立的因果关联。在具有里程碑意义的分析中 脂蛋白脂肪酶 (LPL) 和 LDL 受体 (低密度脂蛋白受体) 变异，在以ApoB为条件进行调整后，其优势比为 冠心病 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯的比值比均为1.01（每标准差），均无统计学意义， 而ApoB仍保持着强烈的独立关联——ApoB每降低一个标准差，比值比为0.76（即ApoB每降低一个标准差，冠心病风险降低24%；P = 7.5 × 10⁻²⁰）。. ⁹ 独立的高通量和多变量孟德尔随机化分析重现了这一排序，始终将载脂蛋白B（ApoB）确定为冠心病主要的脂类相关因果因素 动脉 疾病. ¹⁰, ¹¹ 临床推论是，当低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与载脂蛋白B（ApoB）出现不一致时，风险往往与颗粒数（ApoB）的关系更为紧密；在此类情况下，ApoB应结合LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、整体动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险以及指南背景，切实为风险评估和治疗决策提供参考，而不是作为唯一的自动决定因素。. ⁸, ¹², ⁵⁵ 测量ApoB的增量价值在它与LDL-C不一致时——即颗粒的胆固醇含量误导了其数量时——恰恰是最大的，因为正是在这些患者中，以LDL-C指导的评估最常低估了真正的致动脉粥样硬化负荷。. ⁸

2. 累积终生负荷：“载脂蛋白B-年”

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的临床进展取决于循环中致动脉粥样硬化颗粒的浓度以及动脉壁对其暴露的时间。. ⁸, ¹³ 这种终生负担由累积暴露的概念所捕捉——对于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），该概念得到了最严谨的量化，即“LDL-C年”（平均LDL-C与暴露年数的乘积），并在生物学基础上延伸至颗粒数，即“ApoB年”。” ¹³, ¹⁴ 以下引用的具体定量阈值源自 Ference、Braunwald 和 Catapano 的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）累积暴露模型；ApoB-年（ApoB-years）公式是一种基于机制推导的概念性延伸，而非经过独立验证的定量阈值，且尚未被校准为个体层面的临床计算工具。. ¹³ 动脉粥样硬化会无声地发展几十年，通常只有在跨越临界累积阈值后才会发生临床事件。. ¹³

由费伦斯（Ference）、布朗瓦尔德（Braunwald）和卡塔帕诺（Catapano）公式化的累积暴露框架提出，临床冠状动脉事件的发生率在大约 5,000 mg/dL-年的累积 LDL-C 暴露后开始显著上升。该值是一个模型推导出的群体水平启发式指标，而非普遍的生物学阈值：根据……的不同，个体事件可能会在显着较低或较高的累积暴露量下发生 吸烟, 血压, ，糖尿病，Lp(a)，性别，遗传背景，炎症负荷及斑块形态。. ¹³ 这种算术结果的后果，最好通过对比暴露轨迹来阐明。此处展示的是基于累积暴露假设的模型推导预测，而非直接测量的发病率数据：

• 对于终生平均 LDL-C 约为 125 mg/dL 的个体而言，约 5,000 mg/dL-年的阈值在 40 岁左右达到。在该模型中，累积发病率为 心肌梗死 随后在持续暴露的每一个后续十年中呈加速上升趋势，在 40 岁至 80 岁之间，随着累积暴露量从约 5,000 增加到约 10,000 mg/dL-年，每十年大致翻一番。. ¹³
• 一个拥有 杂合子型家族性高胆固醇血症 终生平均 LDL-C 接近 200 mg/dL 的患者会提前大约二十年——在 25 岁左右——跨越相同的阈值，这解释了定义该疾病的早发性 ASCVD。. ¹³, ²⁰
• 相反，终生维持低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）平均水平在 80 mg/dL 左右的个体，直到生命进入第七个十年才会达到这一阈值。. ¹³, ¹⁴

这些预测的方向和幅度得到了队列数据的证实，这些数据将成年早期的脂质暴露与后期的事件联系起来，即使在对晚年脂质水平进行调整后依然如此。. ²², ²³

2.1 短期试验与终身遗传学证据

通过比较短期随机对照试验（RCTs）的结果与孟德尔随机化研究所显示的终生保护作用，证明了早期降脂的生物学益处。. ¹³, ¹⁴

• 短期（5年随机对照试验）。. 胆固醇治疗试验者协作组（CTT）的荟萃分析显示，LDL-C 每降低 1.0 mmol/L（38.7 mg/dL），可降低 相对危险度 在约五年时间内，将主要血管事件的风险降低了约22%，其中 绝对风险 减少和 需治数 取决于患者的基线风险。. ¹⁵, ¹⁶
• 长期（终身 MR）。. 在针对从幼年时期开始的长期暴露情况所进行的关键性分析中，自出生起每持续降低1 mmol/L的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，与冠心病风险降低54.5% (95% CI 48.8–59.5%)——这一每单位降幅约为成年后开始服用他汀类药物所实现降幅的三倍（P = 8.4 × 10⁻¹⁹）。. ¹⁴, ¹³

这些对寿命的影响与事件数据相一致。遗传分析表明，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）每升高约1个标准差（≈38 mg/dL），预期寿命将缩短约1.2年 （95%置信区间为−1.55至−0.87），且存活至年龄第90百分位数的几率降低约28%。. ¹⁷ 短期的与终生的获益之间的这种差距并非悖论，而是累积性疾病的特征。迟开始的治疗可以稳定已经存在的斑块，但留下了大量既定且易破裂的残余负担 病变. 更早的干预可能会延缓病变形成并减少对致动脉粥样硬化颗粒的累积暴露，从而可能将累积低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）暴露保持在与加速临床风险相关的模型化范围以下。. ¹³, ¹⁴ 合乎逻辑的结果是，通过尽早降低载脂蛋白B（ApoB）并使其保持低水平，才能获得最大终身保护，而不是等到风险已经显现时才进行激进的降脂。.

3. 全生命周期的临床启动阈值与筛查

心血管风险评估已转向全生命周期预防框架，在不同年龄段采用不同的降脂策略，并根据绝对风险进行校准。. ¹⁸

3.1 儿童和青少年（2–17 岁）

儿科血脂指南建议在9至11岁之间进行一次无需空腹的血脂筛查，并在17至21岁之间再次筛查。. ¹⁹ 9至11岁时的普筛时间安排旨在在青春期前发现家族性高胆固醇血症（HeFH），因为在青春期发育过程中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可能会暂时下降10–20%，这会降低青春期中期筛查的敏感性。. ¹⁹ 建议对以下儿童从2岁开始使用空腹血脂检查进行选择性筛查： 家族史 早发性ASCVD（男性亲属55岁之前，女性亲属65岁之前）或父母严重 高胆固醇血症. ¹⁹

各临床机构关于儿童杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）管理的指南有所不同：

• 欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）. 对于确诊为家族性高胆固醇血症（HeFH）的儿童，通常在8至10岁时开始药物治疗。 对于8至10岁的儿童，治疗目标是将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较治疗前降低≥50%；10岁及以上儿童的治疗目标则是将LDL-C降至<3.5 mmol/L（130 mg/dL）。. ²⁰
• 美国儿科学会 (AAP) 和美国脂质协会 (NLA)。. 他汀类药物治疗通常从10岁开始（偶尔为8至10岁），适用于经6至12个月的生活方式干预试验后LDL-C仍≥190 mg/dL的儿童，或者在存在早发性CVD家族史或其他情况时LDL-C≥160 mg/dL的儿童 风险因素. 目标是将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低≥50%，或使其绝对水平低于130 mg/dL。. ¹⁹

为了 纯合子型家族性高胆固醇血症 （纯合子型家族性高胆固醇血症），需要在婴儿期进行早期诊断和强化治疗，目标是将 LDL-C 保持在 < 3.0 mmol/L (115 mg/dL) 以下，如果已确诊临床 ASCVD，则需保持在 < 2.5 mmol/L (100 mg/dL) 以下。. ²¹ 在所有儿科临床情况下，药物治疗决策通常应涉及在儿童血脂异常方面有经验的临床医生，并应通过 共同决策 结合患儿家庭的情况，权衡在儿童期启动终身治疗的实用与心理社会考量，以及早期降脂的长期基础。. ¹⁹, ²⁰

3.2 青年（18–39岁）

来自 冠状动脉风险发展至成年研究 研究表明，青年时期 ApoB 和 LDL-C 水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件风险增加相关，且 亚临床动脉粥样硬化 40岁之后，与后来的血脂水平无关。. ²², ²³ 在青年时期获取的一次血脂检查可以预测长达几十年的累积暴露。. ²² 对于LDL-C ≥ 160 mg/dL（约为 4.1 mmol/L）或 ApoB ≥ 130 mg/dL 且有早发 ASCVD 家族史的年轻成人进行一级预防时，应考虑启动他汀类药物治疗，以防止 ApoB-年数的早期蓄积。. ¹⁸, ²²

3.3 成年人（40-75岁）

2026年 ACC/AHA/多学会 血脂异常 指南建议使用 PREVENT 方程 评估10年ASCVD风险。. ¹⁸ 该工具将风险划分为不同的等级：

• 低风险（< 3%）： 重点在于健康的生活方式习惯。. ¹⁸
• 临界风险（3% 至 < 5%）： 在临界估计风险下，他汀类药物治疗的绝对心血管获益是适度的，这取决于风险估计的准确性、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低的幅度、治疗持续时间以及是否存在风险增强因素。. ¹⁶ 他汀类药物也会导致新发糖尿病病例少量增加，主要集中在具有既往代谢易感性的患者中。. ³⁷ 由于获益和危害在个体之间差异显著——且预防的心血管事件与新发糖尿病并非临床上等效的结果——此范围内的决策应强调以风险增强因素和患者优先事项为基础的共同决策，而不是采取普遍适用的治疗规则。. ¹⁶, ¹⁸
• 中等风险（5% 至 10%）： 建议开始使用他汀类药物治疗，目标是将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低≥30–50%。. ¹⁸
• 高风险（> 10%）： 强烈建议开始使用他汀类药物治疗，目标是将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低≥ 50%。. ¹⁸

2026年指南基于基线风险恢复了绝对的LDL-C和非HDL-C治疗目标：

• 二级预防 （已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病）： 极高危患者的目标 LDL-C < 55 mg/dL（且非 HDL-C < 85 mg/dL），其他确诊 ASCVD 患者的目标 < 70 mg/dL。. ¹⁸
• 基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高的初级预防： 根据基线 LDL-C 分层设定目标，若存在杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）、其他危险因素或亚临床动脉粥样硬化，则采用更低的目标（例如 < 100 mg/dL 或更低）。. ¹⁸
• 亚临床动脉粥样硬化（冠状动脉钙化）： 该指南扩展了CAC适用于 重新分类—任何大于0的CAC均支持启动治疗，且CAC ≥ 100 阿特斯通单位 或大于或等于第 75 百分位数支持进行强化降脂，而无高危特征的 CAC 为 0 则允许暂缓治疗并重新评估。针对每个 CAC 分层的具体绝对 LDL-C 目标值应参阅当前的指南表格。. ¹⁸

加拿大心血管学会（CCS）建议对所有年龄≥40岁的个体（或高危族裔更早）进行筛查，当甘油三酯>1.5 mmol/L（133 mg/dL）时，优先选择非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）或载脂蛋白B（ApoB）作为血脂标志物。. ²⁴ 对于中危人群，CCS指南建议当LDL-C≥3.5 mmol/L、非HDL-C≥4.2 mmol/L或ApoB≥1.05 g/L时开始他汀类药物治疗。. ²⁴

3.4 老年人（75 岁以上）

临床试验 数据支持在耐受治疗的老年人群中继续进行他汀类药物治疗。. ¹⁶ 对于75岁以上患者的一级预防，建议在临床医生与患者进行讨论、权衡预期心血管获益与潜在药物相互作用、多药联用以及肌肉耐受性之后再开始使用。. ¹⁶, ¹⁸

3.5 启动的特殊触发器

• 载脂蛋白B升高而低密度脂蛋白胆固醇正常. 这种不协调的表型通常反映了数量更多的胆固醇耗竭 含载脂蛋白B的颗粒, ，通常包括 小而密低密度脂蛋白 以及富含甘油三酯的残粒脂蛋白。在2型糖尿病患者中，, 代谢综合征, 或高甘油三酯血症，ApoB ≥ 130 mg/dL 是一个风险增强因素，在适当的临床情况下——特别是当 LDL-C 呈不一致的令人放心水平、甘油三酯升高或整体风险不确定时——可能支持考虑启动或强化降脂治疗，而不是作为一个自动的独立触发因素。. ⁸, ¹⁸
• 脂蛋白(a)升高. 建议对成年人进行至少一次的脂蛋白(a) [Lp(a)] 普筛。. ¹⁸ 脂蛋白(a) [Lp(a)] ≥ 125 nmol/L（约合 50 mg/dL）可使动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险增加约 1.4 倍，而 Lp(a) ≥ 250 nmol/L（约合 100 mg/dL）可使风险增加约 2 倍。升高的 Lp(a) 提示需要更强化的危险因素管理以及更低的 LDL-C 目标值。. ¹⁸, ⁴⁶

4. 生活方式疗法与原始预防

生活方式改变是血脂异常管理的关键组成部分，也是……的基础 原始预防, ，尽管其效果的大小通常低于药物疗法。. ¹⁸ 以下总结的效果源自随机对照试验和荟萃分析数据；如果给出了一个范围，其上限通常需要高 坚持 以及的大规模替换 饱和脂肪.

• 地中海饮食. 强调特级初榨 橄榄油, ，蔬菜，水果，全谷物，豆类和坚果，适度食用鱼类，且极少 红肉. 随机对照试验的荟萃分析表明，与对照饮食相比，地中海饮食模式可小幅降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）——幅度约为 5–10 mg/dL——并改善包括 内皮功能, 胰岛素敏感性, ，以及全身性标志物 炎症; ；其心血管益处可能不仅限于降低血脂。. ⁶², ²⁸
• 全食 以植物为主的饮食. 限制动物性食品的摄入并侧重于食用加工程度较低的植物性食物，可降低致动脉粥样硬化性脂蛋白的水平： 一项针对30项随机试验的荟萃分析发现，与杂食性饮食相比，素食和纯素食可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低约10%，使载脂蛋白B（ApoB）降低约14%，且在受控喂养条件下，降幅更大。. ⁶³, ²⁸
• 低饱和脂肪饮食. 将饱和脂肪酸的摄入量限制在每日能量摄入的< 7%以内，并用以下物质代替： 不饱和脂肪 上调肝脏LDL受体的表达，增加循环中ApoB颗粒的清除并降低LDL-C；在美国心脏协会汇总的随机饮食替代试验中，用……替代饱和脂肪 多不饱和脂肪 心血管事件的发生率降低了约30%，其效果与他汀类药物治疗相当。. ²⁸
• 可溶性黏性 纤维. 可溶性纤维结合 胆汁酸 在肠道内 流明, ，增加其粪便排泄并耗尽肝脏胆固醇池，从而上调肝脏LDL受体。. ²⁶ 剂量反应 数据显示，每摄入每天每克可溶性纤维，LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）会降低约 1–2 mg/dL，因此每天约 10 克的摄入量即可带来具有临床意义的降低，同时也能降低 ApoB（载脂蛋白 B）。. ²⁶
• 植物甾醇和甾烷醇. 这些胆固醇的结构类似物会竞争掺入肠腔内的混合胶束中，从而减少胆固醇的吸收。. ²⁷ 每天摄入 2–2.5 克 植物甾醇 与循环中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低8–10%相关，并伴有载脂蛋白B（ApoB）水平的显著下降。. ²⁷
• 这 投资组合调整. 结合植物甾醇、粘性纤维和大豆 蛋白质, ，以及树坚果。 该饮食在自由生活条件下可将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低约17%，在代谢受控条件下最高可降低约30%——其降幅与第一代他汀类药物相当——同时还能显著降低载脂蛋白B、甘油三酯（约降低16%）以及 C反应蛋白. ²⁵
• 有氧和 力量训练 对LDL-C和ApoB浓度有适度的直接影响，但通过多种脂质和非脂质机制降低心血管风险，包括改善 心肺耐力, 胰岛素 敏感性、血压、内皮功能、全身炎症以及自主神经调节——因此，它们微弱的脂质效应不应被误认为具有微弱的临床重要性。. ²⁹ 指南建议每周达到 ≥ 150 分钟的中等强度或 ≥ 75 分钟的高强度运动 有氧运动, ，并辅以每周至少2天的力量训练。. ²⁹
• 其他行为和代谢干预. 几种更广泛的生活方式暴露间接塑造了载脂蛋白B的变化轨迹。. 减肥 减少肝脏游离脂肪酸通量，降低极低密度脂蛋白（VLDL）合成和循环载脂蛋白B（ApoB），而肥胖是其核心驱动因素 致动脉粥样硬化性血脂异常 (高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇、小而密低密度脂蛋白) 产生低密度脂蛋白胆固醇—载脂蛋白B不一致性. 高摄入量 超加工食品 与……相关联的负面影响 血脂检查 并且心血管风险更高，这很可能是通过排挤富含纤维和不饱和脂肪的全天然食品以及摄入过多的精制食品而导致的 碳水化合物 以及钠。睡眠质量差和睡眠时间短与血脂异常、胰岛素抵抗和高血压有关，并且过量 酒精 会升高甘油三酯和血压。戒烟可以减轻内皮功能障碍和循环中ApoB颗粒的氧化，而血压控制则能进一步保护血管壁。. ¹⁸, ²⁸ 这些暴露因素并非主要是降低载脂蛋白B（ApoB）的干预措施，但解决这些因素可以改善残留颗粒造成损害的代谢环境，并且是原始预防不可或缺的一部分。. ¹⁸

虽然生活方式改变对于中低危人群的一级预防有效，且对所有人都是必不可少的，但对于以下患者，它们很少足以达到目标血脂水平： 家族性高胆固醇血症 或已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病。. ¹⁹ 在这些临床情况下，不必要地延迟药物治疗会增加累积的载脂蛋白B (ApoB) 暴露量。. ¹⁴

5. HMG-CoA还原酶抑制剂：比较药代动力学与耐受性

他汀类药物是用于一级和二级心血管预防的一线药物治疗。. ¹⁵ 它们通过竞争性抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶发挥作用，这是肝脏中限速酶 胆固醇合成. ³⁰, ³¹ 这种酶促阻 block 耗竭了肝内胆固醇池，上调了肝细胞膜上 LDL 受体的表达，从而增加了对循环中含 ApoB 脂蛋白的清除。. ³¹ 他汀类药物根据其分子取代基可分为亲脂性或亲水性。. ³⁰

亲脂性他汀类药物（阿托伐他汀, ，辛伐他汀，洛伐他汀，氟伐他汀和 匹伐他汀) 具有非极性取代基，允许它们通过被动扩散穿过细胞膜。. ³⁰ 它们在肝外组织中的分布更广泛，包括骨骼肌，这可能会增加肌肉不良反应的风险。匹伐他汀是一个引人注目的例子：尽管它具有相对亲脂性，但仅经历极少的细胞色素 P450 代谢，这使其相互作用特征具有明显的优势。. ³⁰ 亲水性他汀类药物（瑞舒伐他汀 以及 普伐他汀) 包含限制被动扩散的极性取代基。. ³⁰, ³¹ 它们的摄取对肝细胞具有高度选择性，这是由有机阴离子转运多肽 1B1（通过载体介导的转运介导的）OATP1B1); 这种肝选择性减少了被动进入外周骨骼肌细胞的机会。. ³⁰, ³¹

5.1 他汀类药物相关肌肉症状的比例

他汀类药物依从性的主要安全挑战是肌肉相关不良反应的出现，在这方面，主要的循证依据需要精准而非恐慌。. ³² 这些症状从轻微的主观不适到罕见的严重肌肉损伤不等：

• 他汀类药物相关性肌肉症状. 一个统称，指与他汀类药物使用在时间上相关的肌肉相关症状，无论是否已证实存在药理学上的因果关系。 在观察性登记研究中，约有10–15%（最高达~29%）的他汀类药物使用者报告了SAMS。然而，在双盲随机对照试验中，他汀类药物治疗组与安慰剂组之间的肌肉症状绝对差异很小。. ³² 这 参孙 交叉试验在这里很有信息价值，尽管其发现最直接适用于其所研究的人群——那些因副作用已经停用他汀类药物的患者。在该组中，无药月份的平均症状强度为 8.0，在 安慰剂, ，而阿托伐他汀组的该数值为16.3——与安慰剂组在统计学上无显著差异——由此得出的诺西博比率为0.90：在这些先前无法耐受该药的患者中，报告的症状负担中约有90%是由安慰剂所引起的。. ³², ³³ 这并不意味着这些症状是虚构的，也不应不加批判地将90%这一数据普遍化地套用至所有他汀类药物使用者；相反，对于报告不耐受的患者而言，这为治疗管理提供了新的思路，即不再采取永久停药的做法，而是转向有条理的安抚和重新试用。 尽管如此，这些交叉试验证据与盲法试验中观察到的微小绝对过量风险相吻合，表明该药物仅占归因于其的肌肉症状中的一小部分。. ³²
• 主观性肌肉疼痛、酸痛或僵硬，呈对称性分布，累及近端大肌肉群（大腿、臀部、肩部），且无 肌酸激酶 (CK) 海拔. ³²
• 伴有肌肉损伤生化证据的肌肉症状；通常定义为肌酸激酶（CK）升高超过正常值上限（ULN）的 10 倍，尽管不同共识定义中的诊断阈值有所不同。. ³¹
• 一种严重且可能危及生命的肌坏死形式，其特征为剧烈的肌肉疼痛、无力、深色尿液、肌酸激酶（CK）显著升高以及由肌红蛋白尿继发的急性肾损伤。在标准剂量的现代他汀类药物单药治疗中，这种情况极为罕见（发病率约为每10,000人年约0.44次住院）；但当使用高剂量他汀类药物、存在重大药物相互作用、肾功能不全以及同时使用吉非罗齐时，风险会显著上升。. ³⁴
• 抗HMGCR免疫介导性坏死性肌病 （IMNM）. 一种罕见的自身免疫性肌病，其特征为进行性近端无力、肌酸激酶（CK）显著升高，以及活检显示肌纤维坏死伴极少炎性浸润，由针对...的自身抗体引发 HMGCR 蛋白质. ³⁵ 它大约发生在每10万元他汀类药物使用者中每年2至3例，与普通他汀类药物相关性肌肉症状不同，停用他汀类药物并不能使其消退；它需要免疫抑制治疗，包括静脉注射免疫球蛋白。. ³⁵

他汀类药物引起肌毒性的拟议生化机制是多因素的：他汀类药物阻断甲羟戊酸的合成，耗竭下游异戊二烯中间体（法尼基和香叶基香叶基焦磷酸），而这些中间体是Ras、Rho和Rac等小型GTP结合蛋白异戊烯化所必需的；同时它们还减少辅酶Q10（泛醌）的合成，这可能会损害线粒体呼吸并增加 活性氧. ³⁰ 这些仍然是机械论假设；值得注意的是，在随机试验中，补充辅酶Q10并未可靠地缓解他汀类药物引起的肌痛，这应该节制对机制的过度解读。. ³⁰

由于全身暴露量是肌毒性风险的主要决定因素，他汀类药物的选择、剂量和相互作用在临床上具有重要意义。经CYP3A4代谢的亲脂性他汀类药物（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀）易与强CYP3A4抑制剂（如胺碘酮、地尔硫卓、大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药和环孢素）发生相互作用；所有他汀类药物均应避免与吉非罗齐联用，因为它会抑制他汀类药物的葡萄糖醛酸苷化以及OATP1B1介导的肝细胞摄取。. ³⁰, ³¹ 普伐他汀、瑞舒伐他汀以及经CYP代谢极少的匹伐他汀由于其给药灵活性和良好的相互作用特征，常用于有既往不耐受史的患者，尽管随机试验证据并未证实仅凭亲水性就能普遍降低SAMS（他汀类药物相关肌肉症状）发生率。. ³⁰

主机 遗传学 也会调节这种暴露。将他汀类药物转运至肝细胞的转运蛋白由 SLCO1B1, ，并且一个常见的功能减弱变异体（rs4149056，c.521T>C）会增加全身他汀类药物的浓度。在SEARCH全基因组关联研究中，服用每天80毫克辛伐他汀的患者发生肌病的风险每增加一个C等位基因，其优势比（OR值）大约上升4.5倍（其中C等位基因纯合子的绝对风险显著高于杂合子）。. ⁵⁷ 辛伐他汀的这种效应最强，对于对 OATP1B1 依赖程度较低的他汀类药物（如瑞舒伐他汀或匹伐他汀）则会减弱；2022 年临床药物基因组学实施联盟（CPIC）指南将 SLCO1B1、ABCG2 和 CYP2C9 基因型转化为可执行的处方指导——建议携带者使用替代他汀类药物或降低辛伐他汀剂量。. ⁵⁷, ⁵⁸ 药物基因组学检测正变得越来越普及，它提供了一种途径，能够将真正具有药理学风险升高的患者，与那些报告的症状是由安慰剂的反向效应（反安慰剂效应）介导的庞大群体区分开来。. ⁵⁸

• 经肝脏和肾脏两条途径清除，且基本不经细胞色素P450代谢，从而限制了CYP介导的药物相互作用。. ³¹
• 尽管效力很高，但其亲水特性限制了其对肌肉的被动渗透，且仅经历极少量的 CYP2C9 代谢。. ³⁰, ³¹
• 生物利用度高（≥ 60%），CYP代谢极少（主要通过胆汁排泄清除），且肌肉耐受性良好，并且 葡萄糖 个人资料. ³⁰

活跃人群 and 耐力运动员报告的 SAMS 发生率更高，这很可能是通过运动诱导的肌肉应激的累加效应实现的。这一点值得强调：长时间或不习惯的耐力运动后，肌酸激酶（CK）的升高往往超过传统上用于定义他汀类药物相关性肌病的数值。因此，最好结合近期运动情况、休息一段时间后的重复测量、伴随症状以及整体临床背景来解读运动员的 CK 结果，而不是仅仅依赖单一的阈值。这里 STOMP 试验 令人宽慰的是：在健康的、未使用过他汀类药物的受试者中，连续六个月服用高剂量阿托伐他汀（80毫克）适度增加了一般肌肉不适并使平均肌酸激酶（CK）升高了20.8 U/L（P < 0.0001），但并未客观地损害肌肉力量或 运动能力. ³⁶ 对于这些 patients，低剂量亲水性他汀类药物（例如，瑞舒伐他汀 5 毫克）或匹伐他汀，无论是否联合 依折麦布, ，是降低 ApoB 的同时保持性能的合理策略。. ³⁶

他汀类药物还与新发2型糖尿病风险的轻微、剂量依赖性增加有关——增幅约为每年~0.1–0.2%），根据萨塔尔（Sattar）的荟萃分析，这相当于每治疗255名患者4年，约增加1例新发病例——且几乎全部集中于已患有代谢综合征或糖尿病前期的人群中。. ³⁷ 匹伐他汀具有相对良好的血糖特性，在这一考量较为重要时是一个合理的选择，尽管其血糖中性尚未得到最终证实。. ³⁰

6. 非他汀类药物治疗：靶点、疗效与临床试验

当单纯的他汀类药物治疗不足以达到血脂目标，或在出现他汀类药物不耐受的情况下，非他汀类药物治疗可以进一步降低 LDL-C 和 ApoB。. ¹⁸ 它们的好处，就像他汀类药物一样，与实现的致动脉粥样硬化颗粒的绝对减少量成正比，而与机制无关。. ³⁸

6.1 依折麦布

依折麦布结合尼曼-皮克病C1型样蛋白1（NPC1L1) 肠细胞刷状缘膜上的转运蛋白，抑制肠道对膳食和胆汁胆固醇的吸收。. ³⁸ 这会减少输送至肝脏的胆固醇，耗尽肝脏内的胆固醇储备，并上调低密度脂蛋白受体的表达。依折麦布每日口服10毫克，可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低约15–25%，使载脂蛋白B（ApoB）降低约11–15%。在具有里程碑意义的 IMPROVE-IT 试验：在患者中使用依折麦布联合辛伐他汀治疗 急性冠状动脉综合征 将主要终点从34.7%降低至32.7%（风险比 0.936；95% 置信区间 0.89–0.99；P = 0.016）——相对风险降低率为 6.4%，这证实了获益程度与 LDL-C 的绝对降低幅度成正比。. ³⁸ 依折麦布耐受性良好，且与肌肉毒性或新发糖尿病无关。. ³⁸

6.2 贝mp多酸

贝佩托酸 是口头的 前药 抑制 ATP-柠檬酸裂解酶（ACL），这是一种位于上游的酶 HMG-CoA还原酶 在胆固醇生物合成途径中。. ³⁹ 它需要极长链脂酰辅酶A合成酶-1（ACSVL1）的激活，该酶在肝脏中高表达但在骨骼肌中缺如；这种肝脏特异性激活最大限度地减少了与肌肉相关的不良反应，使贝佩多酸成为不能耐受他汀类药物患者的一种选择。. ³⁹ 作为180毫克的单药治疗，它可将LDL-C降低约17–24%，将ApoB降低约15%；与依折麦布进行固定剂量联合用药时，可产生协同降脂作用，降低幅度约为38%。在 CLEAR Outcomes 在这项入组了13,970名他汀类药物不耐受患者的试验中，贝姆佩多酸使四项主要不良心血管事件（MACE）终点发生率降低了13%（风险比0.87； 95% 置信区间 0.79–0.96；P = 0.004），其中心肌梗死减少 23% 例，冠状动脉 血运重建 作者：19%。. ³⁹ 其特有的不良反应包括血清尿酸水平升高约0.8 mg/dL，痛风发生率略有增加（在CLEAR Outcomes研究中为约3.1%，而对照组为2.1%），以及肌腱断裂发生率轻微增加 （CLEAR Outcomes研究中分别为约1.2%和0.9%；在早期的高胆固醇血症试验中，绝对超额风险较小）；应定期监测尿酸水平，尤其是有痛风病史的患者。. ³⁹

6.3 胆酸螯合剂

这些药物在肠道中结合胆汁酸，阻止其重吸收，并迫使肝脏将肝胆固醇转化为新的胆汁酸，从而上调LDL受体。虽然它们在降低LDL-C方面很有效，但其应用受到胃肠道耐受性（便秘、胀气）以及升高甘油三酯倾向的限制，因此通常应避免用于伴有显著高甘油三酯血症的患者。. ⁵¹ 重要的是，它们能结合并减少其他降脂药物的吸收，因此同时服用的依折麦布或贝佩酸应在服用胆酸螯合剂前至少 2 小时或后 4 小时服用。. ³⁹

6.4 PCSK9 抑制剂：单克隆抗体与 siRNA

PCSK9 是一种肝脏 丝氨酸蛋白酶 它与肝细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体结合，并将其引导至溶酶体进行降解，而不是使其循环利用。. ⁴⁰ 抑制 PCSK9 可增加 LDL 受体密度，从而增强 LDL-C 和 ApoB 的清除。. ⁴⁰

• 依洛尤单抗 以及 阿利西尤单抗. 全人源单克隆抗体，可与血浆中循环的PCSK9结合，从而阻止其与LDL受体相互作用。 每两周或每月皮下给药一次，可将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低约50–60%，将载脂蛋白B（ApoB）降低约40–50%。其心血管获益已在 傅里叶 (依洛尤单抗) 和 奥德赛 OUTCOMES（阿利罗库单抗）试验均显示，该药可使 主要不良心血管事件 （风险比 0.85）；在 ODYSSEY OUTCOMES 研究中，, 全因死亡率 在阿alirocumab组中名义上较低（这是一个预先指定但按等级排列次要的发现）。注射部位反应（轻度红斑、瘙痒或肿胀）是最常见的不良事件。. ⁴⁰, ⁴¹
• 一种可在细胞内抑制PCSK9蛋白合成的小干扰RNA（siRNA）。它与三触角N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联，靶向肝细胞去唾液酸糖蛋白受体以实现肝细胞的选择性摄取；随后引导链掺入RNA诱导沉默复合物（RISC），指导PCSK9信使RNA的催化切割。. ⁴² Inclisiran 于第 1 天、第 90 天以及此后每 6 个月进行皮下给药——这种每年两次的维持给药方案可显著提高长期依从性。 在ORION-9、ORION-10和ORION-11试验中，该药物将LDL-C降低了约48–52%，将ApoB降低了约38–45%，除轻微、一过性的注射部位反应外，其安全性特征与安慰剂相似。. ⁴², ⁴³ 事件驱动的 ORION-4 结果试验仍在进行中，因此其心血管获益尚待硬终点证实。. ⁴²

6.5 新兴疗法

• 一种高度选择性的口服胆固醇酯转移蛋白（胆固醇酯转移蛋白) 抑制剂。早些时候 CETP抑制剂 （托塞特拉皮布、达塞特拉皮布、埃瓦塞特拉皮布）因脱靶毒性或疗效不足而在研发中失败；奥比塞特拉皮布则是专门设计以克服这些局限性，兼具高选择性和良好的耐受性。 在针对高危患者的BROADWAY试验中，该药物使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低了约30%；而在针对杂合子家族性高胆固醇血症（FH）患者的BROOKLYN试验中，降幅最高达~41%， ApoB降低幅度约为20–24%，Lp(a)降低幅度约为33–46%；PREVAIL心血管结局试验目前仍在进行中，因此该药物对硬终点事件的影响尚待确认。. ⁴⁴, ⁴⁵
• 一种配体偶联的反义寡核苷酸，可选择性抑制肝脏中载脂蛋白(a)的合成，使循环中Lp(a)水平降低高达~80%；Lp(a)HORIZON心血管结局试验正在进行中。. ⁴⁶
• 奥帕西兰 和Lepodisiran。. 靶向肝细胞并沉默 LPA 基因, ，可将肝脏Lp(a)的生成量降低约94–97%；这两项研究均处于III期疗效评估阶段（OCEAN[a]-Outcomes和ACCLAIM-Lp[a]）。. ⁴⁷, ⁴⁸

6.6 残余炎症风险：一个互补的目标

即使将载脂蛋白B（ApoB）降至极低水平，仍有相当大的一部分 剩余风险 事件持续发生，其主要成分是炎症性的——这与脂蛋白滞留主要在其下游但又不完全相同的生物学机制相一致。. ⁵² 三项具有里程碑意义的随机对照试验确立了炎症作为独立于降脂之外的可干预靶点。在 坎托斯, 白介素-1β抗体 卡纳单抗 降低了既往心肌梗死且高敏C反应蛋白≥ 2 mg/L患者的主要不良心血管事件，且不降低LDL-C——这是首次证明仅针对炎症即可减少事件。. ⁵⁹ 由于卡纳单抗价格昂贵且会增加致死性感染的风险，人们的注意力转向了小剂量 秋水仙碱：COLCOT（针对近期心肌梗死）和LoDoCo2（针对慢性冠心病）在 hepin 治疗的基础上，各自使事件发生率降低了约 23–31%，随后一种低剂量的秋水仙碱制剂被批准用于降低心血管风险。. ⁶⁰, ⁶¹ 这些药物不会降低ApoB，也无法替代ApoB，它们为脂蛋白控制良好但仍处于高风险的患者定义了一个互补的治疗轴。它们的疗效与以下模型完全兼容（尽管这本身并不能证明该模型）：即滞留的ApoB颗粒会引发炎症级联反应，而这些疗法会在下游阻断这一反应。. ⁵², ⁵⁹ 注意力现在正进一步向游转移。 白细胞介素-6（IL-6） 信号传导，作为残余炎症通路的中心节点，目前也正被作为潜在的治疗靶点进行研究。. ⁵²

7. 特殊人群的具体临床管理

• 家族性高胆固醇血症 (FH). 纯合子家族性高胆固醇血症（HeFH）需要尽早开始 高强度他汀类药物, ，通常联合依折麦布和靶向 PCSK9 的治疗，以达到强化的 LDL-C 目标。. ¹⁸, ²⁰ 在HoFH中，极端的LDL-C升高会驱动加速的动脉粥样硬化，而LDL受体缺陷则会减弱标准疗法的疗效。. ²¹ 依维单抗, ，一种血管生成素样蛋白3（血管生成素样蛋白3) 该抑制剂通过一种不依赖于低密度脂蛋白受体的途径，可将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低约47%；在ELIPSE高胆固醇血症（HoFH）试验中，该药物将LDL-C降低了同等幅度，且已获批用于越来越年轻的儿童群体；; 洛美他派, ，一种微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂，可将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低约50%。. ⁴⁹, ⁵⁰
• 他汀类药物不耐受. 确实，经再次挑战试验证实的他汀类药物不耐受仅影响约5–10%的患者。. ³² 对于这些患者，非他汀类联合疗法效果显著：依折麦布、贝普多酸和英克利西兰的联合用药方案可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低50%以上，甚至在有他汀类药物诱发不良反应病史的患者中也已成功应用。 横纹肌溶解症. ³⁹, ⁴²
• 耐力运动员. 高活动量人群可能会报告他汀类药物相关性肌肉症状（SAMS）或肌痛，特别是在使用高剂量亲脂性他汀类药物时。这里常常模糊了一个临床上重要的区别：剧烈运动，尤其是离心运动或不习惯的用力，会使健康运动员的肌酸激酶（CK）短暂升高，其幅度可达正常值上限的好几倍，这种运动诱发的升高切不可与他汀类药物相关的肌肉损伤相混淆。. ³¹ 真正的他汀类药物性肌病以持续性近端肌无力、症状与训练负荷不成比例以及经休息后无法恢复正常的肌酸激酶（CK）升高为特征；相比之下，高强度训练后不久抽血测得的CK水平预计会升高，通常在几天内恢复正常，因此在休息一段时间后重复检测CK并结合症状进行评估，可以避免不必要地停用他汀类药物。. ³¹ 优先推荐低剂量瑞舒伐他汀（5毫克）、普伐他汀或匹伐他汀，以便在降低ApoB的同时保持运动表现，且STOMP试验发现，即使使用高剂量阿托伐他汀六个月，肌肉力量或运动能力也没有客观的下降。. ³⁶
• 女性与怀孕. 生殖风险标志物——早期 更年期 (< 45岁), 子痫前期, 妊娠糖尿病, ，或妊娠期高血压——在个体化评估风险时应予以考虑。他汀类药物通常在受孕前、妊娠期和哺乳期避免使用；然而，美国食品药品监督管理局（FDA）于2021年取消了全面禁忌，对于极高心血管风险的特定患者——例如纯合子家族性高血脂症或确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者——可能需要个体化的专科管理，而不是自动停药。. ¹⁸
• 糖尿病与炎性疾病. 患有2型糖尿病或慢性炎症性疾病（类风湿关节炎, ，银屑病）呈加速趋势 血管老化 且基线风险较高。鉴于小而密 LDL 和 VLDL 的致动脉粥样硬化性，应积极针对 ApoB 进行干预，并同时处理残余炎症风险。. ⁸, ⁵²
• 极高 冠状动脉钙化. 高 CAC 评分将患者重新分类至超高危类别，需要采取强化的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标，而在没有其他高危特征（糖尿病、吸烟、, 严重高胆固醇血症) 可能允许推迟治疗，并在几年后重新评估。. ¹⁸

8. 临床决策框架与算法路径

以下列出的顺序仅具说明性而非强制性。治疗的选择和顺序应反映基线风险、所需LDL-C或ApoB降低的幅度和紧急性、已确诊的ASCVD或家族性高胆固醇血症、他汀类药物耐受性、成本、可及性以及患者意愿——例如，对于距离达标较远或处于极高风险的患者，可能需要更早地升级至靶向PCSK9的治疗，而不是严格地进行阶梯式推进。有此前提下，以下阶梯式框架对可用选项进行了组织。.

• 生活优化. 采用地中海式或植物性饮食模式，饱和脂肪摄入量占每日总能量的比例＜7%，同时摄入可溶性膳食纤维和植物甾醇（2克/天），并配合有氧运动（≥150分钟/周）和抗阻训练。 该方案仅适用于低风险人群的一级预防；但对于基线风险高、遗传性高胆固醇血症或已确诊存在亚临床斑块的患者，不应延迟药物治疗。. ¹⁸, ²⁸
• 一线他汀药物. 罗苏伐他汀或阿托伐他汀用于标准高强度降脂治疗（目标为降低LDL-C≥50%）；普伐他汀或低剂量罗苏伐他汀适用于运动员和体弱老年人；当优先考虑相对良好的血糖控制时，可选用匹伐他汀。. ³⁰, ³⁶
• 初级口语强化. 如果在最大耐受剂量他汀治疗下，LDL-C或ApoB仍高于目标值，应加用依折麦布10毫克——该药有效、耐受性好且性价比高。. ³⁸
• 他汀减量优化. 对于持续性他汀相关肌症状（SAMS）或需要进一步口服降脂治疗的患者，可加用贝佩多酸（bempedoic acid），该药可避免骨骼肌激活；需监测尿酸，特别是对于有痛风病史的患者。. ³⁹
• 先进生物疗法. 对于口服药物治疗未达标的临床 ASCVD、杂合子型家族性高胆固醇血症 (HeFH) 或极重度高胆固醇血症患者，可加用 PCSK9 单克隆抗体（通过自我注射实现快速、最大程度地降低血脂）或英克司兰（Inclisiran，每年给药两次，依从性更佳）。. ⁴⁰, ⁴²

9. 定量汇总表

表 1. 主要他汀类药物的药代动力学和药效学特征

参数	阿托瓦	瑞舒伐	普拉瓦	匹伐	辛伐	洛瓦	氟伐
溶解度	亲脂性	亲水性的	亲水性的	亲脂性	亲脂性	亲脂性	亲脂性
生物利用度	~12%	~20%	~18%	≥60%	<5%	~5%	~24%
清仓	CYP3A4	CYP2C9（最小）	非CYP肾代谢	最少 CYP	CYP3A4	CYP3A4	CYP2C9
半衰期 (h)	14	19	1.8	11	2–5	2–5	1.2
主要交互路线	CYP3A4/OATP1B1	OATP1B1（最小 CYP）	无（肾脏）	OATP1B1（最小 CYP）	CYP3A4/OATP1B1	CYP3A4/OATP1B1	CYP2C9/OATP1B1
SLCO1B1 敏感性*	适度	低	低	低	高	适度	低
降低低密度脂蛋白胆固醇	37–57%	45–63%	20–35%	30–45%	20–45%	20–40%	20–35%
载脂蛋白B降低	30–45%	35–50%	15–25%	25–35%	15–35%	15–30%	15–25%

来源与定义。溶解度、生物利用度、肝清除途径和血浆半衰期来源于首要药代动力学表征 [30] 和标准参考摘要 [31]. LDL-C 和 ApoB 的降低幅度反映了试验和产品说明书中报道的剂量依赖性效应；ApoB 的降低幅度通常比相应的 LDL-C 降低幅度小几个百分点。.

*SLCO1B1 敏感性表示功能减弱的 OATP1B1 变异体提高该药物全身暴露量和肌病风险的程度，如 2022 年 CPIC 指南中所规定的那样；对于辛伐他汀而言，该敏感性最高。本表报告的是药代动力学和药物基因组学特性，而不是肌肉症状或糖尿病风险经过验证的相对临床排序，这两者更多地取决于剂量、全身暴露量、药物相互作用和个体易感性，而不是单纯取决于药物本身（见第 5.1 节）。[31], [58]

表 2. 非他汀类药物的疗效与安全性比较

参数	依折麦布	贝佩托酸	依洛尤单抗 / 阿利库单抗	英克利西兰
机制	NPC1L1 抑制	ATP-柠檬酸裂解酶抑制	循环 PCSK9 中和	PCSK9 mRNA 沉默 (siRNA)
降低低密度脂蛋白胆固醇	15–25%	17–24%（约38% + ezet.）	50–60%	~50%
载脂蛋白B降低	11–15%	~15%（25–30% + 依扎替尼）	40–50%	38–45%
试验第1项心血管终点事件相对下降↓	6.4% (IMPROVE-IT)	13%（CLEAR 成果）	~15%（FOURIER / ODYSSEY）	进行中 (ORION-4)
绝对风险降低 / 随访	~2.0% / ~7年	~1.6% / 3.4 年	~1.5% / 2.2 年	尚未确立
肌肉症状	中立	类似于安慰剂/低超额效应	中立	中立
其他显著的不良反应	中立	高尿酸血症, ，痛风，胆石症；罕见的肌腱断裂警告	注射部位反应	注射部位反应
血糖	中立	中立	中立	中立
尿酸 / 痛风	中立	↑ ~0.8 mg/dL；痛风 ~3% 与 2%（CLEAR）	中立	中立
路线 / 频次	口服；每日	口服；每日	皮下注射；每2至4周	皮下注射；第1天90，随后每6个月一次
成本	低（通用）	适度	高	高

SC = 皮下注射。相对和绝对效应来源于关键试验：依折麦布来自 IMPROVE-IT（ACS 后；约 7 年随访；二级预防）[38]; 来自 CLEAR Outcomes 研究的贝mpidoic acid（他汀不耐受；中位随访 3.4 年；主要 4 成分复合终点）[39]; 来自 FOURIER 和 ODYSSEY OUTCOMES 研究（已确诊的 ASCVD/ACS 后；约 2.2-2.8 年随访）的依洛尤单抗/阿利西尤单抗 [40], [41]; ORION-9/-10/-11研究中的inclisiran脂 质效应，心血管结局终点正在ORION-4研究中进行评估 [42], [43]。肌腱断裂警告源自 CLEAR Outcomes 的安全性数据。.

由于各试验在人群、基线风险、随访时间以及基础治疗方面存在差异，因此相对MACE降幅和NNT估计值在不同列之间不具备直接可比性；它们应在各自试验的背景下去解读，而不应被视为头对头的同类比较。.

表3. 主要血脂管理指南的比较

域	2026 ACC/AHA/Multisociety	ESC/EAS 2019	CCS 2021	Pediatric (NHLBI/EAS)
Risk tool	PREVENT equations (10- & 30-yr)	SCORE2 / SCORE2-OP	Modified FRS	Family history + LDL-C level
Preferred marker	LDL-C; ApoB & Lp(a) emphasized	LDL-C primary; ApoB, non-HDL-C	Non-HDL-C or ApoB if TG > 1.5 mmol/L	LDL-C
2° prevention LDL-C goal	< 55 mg/dL (very high risk)	< 55 mg/dL (& ≥ 50% ↓)	≤ 1.8 mmol/L (~70 mg/dL) or ≥ 50% ↓	n/a
Universal Lp(a)	Yes, once in life	Once in life	Once in life	Consider with family history
Screening start	Youth; young adults if LDL-C ≥ 160	Men ≥ 40, women ≥ 50 / post-menopausal	All adults ≥ 40 (earlier if risk)	Universal 9–11 & 17–21 y
FH statin start	Youth with FH (early)	From age 8–10	On diagnosis	Age 8–10 (≥50% ↓); target < 3.5 mmol/L from 10 y
Distinctive feature	Restores absolute goals; lifespan/early emphasis	Lower-is-better; risk-based tiers	Health-behaviour + statin-indicated conditions	Pubertal timing; specialist-led

FRS = 弗 Framingham 风险评分; FH = familial hypercholesterolemia; TG = triglycerides; ↓ = reduction. Entries summarize headline positions and are not a substitute for the full guideline text. Sources: 2026 ACC/AHA/Multisociety [18]; ESC/EAS 2019 [51]; CCS 2021 [24]; pediatric NHLBI [19] and EAS [20]. Some ESC/EAS and CCS figures reflect the most recent published versions and may be updated by subsequent focused updates.

10. Conclusions: A Reasoned Case for Earlier, Lower, and Longer

The evidence assembled here supports a coherent proposition, offered here with its inferential limits made explicit. Because ApoB-containing lipoproteins are, under the response-to-retention framework, the necessary initiating agents of atherosclerosis, because their retention within the arterial wall sets off the inflammatory cascade that becomes plaque, and because the resulting disease remains the leading cause of death worldwide, the totality of current evidence suggests that many patients may benefit from earlier, lower, and more sustained ApoB reduction than is commonly achieved in contemporary practice. ¹, ³, ¹² The cumulative-exposure framework reframes the clinical question from “is this person high-risk today?” to “how many ApoB-years will this person accumulate over a lifetime?”—and the genetic evidence indicates that the answer to the second question, addressed early, is associated with protection that late intervention has not been shown to match. ¹³, ¹⁴, ¹⁷ It is important to be candid that this case rests substantially on mechanistic, genetic, and observational evidence together with extrapolation from shorter-term trials; it is not established by decades-long randomized trials of early treatment in low-risk young adults, which do not exist.

This is not a call to medicate indiscriminately, and the argument is reasonable precisely because it survives an honest accounting of harm. In patients who report intolerance, the muscle symptoms that most deter treatment are largely reproduced by placebo; the objectively defined myopathies are rare; rhabdomyolysis occurs only a few times per hundred thousand person-years; and the new-onset-diabetes signal is small and concentrated in those already dysglycemic. ³², ³⁴, ³⁷ Against these modest and largely manageable harms sit absolute event reductions that scale with baseline risk and with duration of exposure. The rule that emerges is one of calibrated intensity rather than uniform aggressiveness: where estimated risk is low, benefit and harm are close and the decision is genuinely preference-sensitive, belonging to the informed patient; as risk, genetic burden, or documented subclinical plaque rises—and particularly when exposure begins early in life—the expected benefit increasingly exceeds the expected harm. ¹⁶, ¹⁸, ³⁷ For the individual with familial hypercholesterolemia, a strong family history, elevated Lp(a), or plaque on imaging, the evidence provides a strong rationale not to defer treatment, weighed through shared decision-making.

Modern therapeutics make this achievable with an acceptable safety profile. Alternative statin selection, lower or intermittent dosing, and combination therapy can often permit clinically meaningful lipid lowering in patients with prior muscle symptoms; ezetimibe and bempedoic acid deliver substantial ApoB lowering without meaningful muscle risk; and twice-yearly inclisiran offers durable control for patients who struggle with adherence. ³⁰, ³⁸, ³⁹, ⁴² Several clinical areas nonetheless require further research: confirming the long-term cardiovascular outcomes of siRNA-based and Lp(a)-directed therapies in event-driven trials (for example, ORION-4 and the ongoing Lp(a) outcomes trials); evaluating the net benefit, safety, cost-effectiveness, and acceptability of initiating therapy earlier in lower-risk and pediatric cohorts; and standardizing direct ApoB and Lp(a) measurement globally so that the patients who would benefit most from early intervention can be identified before their arteries have kept the record for them. ¹³, ⁴⁶

11. Limitations

Several limitations should temper interpretation of this review and of the recommendations drawn from it.

• Evidence hierarchy and inference. Much of the argument for earlier intervention across the life course rests on mechanistic evidence, Mendelian randomization, observational cohorts, and extrapolation from shorter-term randomized trials rather than on randomized trials that initiate therapy in low-risk young adults and follow them for decades. Mendelian randomization estimates the effect of lifelong genetically-proxied exposure, which is not numerically interchangeable with the effect of a drug started in midlife; treating the two as equivalent would overstate achievable benefit. ¹⁴, ¹⁷
• Generalizability and thresholds. Treatment thresholds and benefit-to-harm ratios are population- and context-dependent. The cumulative-exposure model and the illustrative “ApoB-years” trajectories are heuristics that organize the evidence; they are not validated individual-level 风险计算器, and the specific age projections are model-derived rather than directly measured. ¹³
• Cost, access, adherence, and equity. The real-world value of earlier and longer lipid lowering depends not only on biologic efficacy but on affordability, access, lifelong adherence, and the potential burdens of medicalization—factors that fall unevenly across populations and that this review does not quantify. The expanding availability of generic statins and ezetimibe has markedly improved affordability, whereas PCSK9 抑制剂, inclisiran, and emerging Lp(a)-directed therapies remain substantially more expensive and may be constrained by insurance coverage or health-system resources; cost-effectiveness therefore depends strongly on baseline cardiovascular risk, and cost-related nonadherence remains a measurable barrier to sustained benefit. ⁵⁶
• Incomplete outcomes data for newer agents. For several therapies discussed—inclisiran, obicetrapib, and the Lp(a)-directed siRNA and antisense agents—robust lipid-lowering and biomarker data are available, but confirmatory hard-outcome trials are ongoing; their cardiovascular benefit should be regarded as expected rather than established. ⁴², ⁴⁴, ⁴⁶
• Special populations. Evidence in pregnancy, lactation, very young pediatric cohorts, and the frail elderly remains comparatively limited, and recommendations in these groups rely more heavily on expert consensus and individualized specialist judgment than on large randomized trials. ¹⁹, ²¹
• Methodological scope. As a narrative review, this article did not apply a formal search protocol or risk-of-bias appraisal, and its selection and emphasis of evidence necessarily reflect editorial judgment; readers should interpret its conclusions accordingly and consult primary guidelines for individual clinical decisions. ⁵³, ⁵⁴

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