Resumen
Aterosclerótico enfermedad cardiovascular (ASCVD) sigue siendo la principal causa mundial de mortalidad a pesar de los importantes avances en la atención aguda. La cardiología preventiva moderna reconoce cada vez más apolipoproteína B (ApoB–que contiene lipoproteínas como los motores necesarios y causales de ateroesclerosis. Evidencia de genética, epidemiología, y los ensayos aleatorizados respaldan un exposición acumulativa modelo en el que la magnitud y la duración de la exposición a la ApoB determinan el riesgo de por vida. Esta revisión sintetiza descubrimientos biológicos fundamentales, hitos ensayos clínicos, Aleatorización mendeliana estudios y terapias emergentes basadas en genes que definen colectivamente un cambio del tratamiento reactivo hacia prevención primordial.

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El paradigma moderno de la prevención
Aunque la mortalidad por aguda infarto de miocardio se ha reducido sustancialmente, la carga global de las ECVA sigue siendo alta debido a la exposición persistente a factores modificables factores de riesgo. El Estudio PURE demostró que los factores de riesgo tradicionales explican la mayoría de los eventos cardiovasculares en diversas poblaciones globales1].
Por lo tanto, la cardiología preventiva está pasando de tratar eventos en etapas avanzadas a prevenir placa formación en su conjunto, una estrategia coherente con el concepto de prevención primordial.
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Receptores de LDL y el papel central de la ApoB
La base biológica de la terapia hipolipemiante se basa en la receptor de LDL (LDLR) vía descrita por Brown y Goldstein [2La expresión hepática de LDLR aumenta el aclaramiento de la circulación partículas que contienen ApoB (LDL, VLDL remanentes, Lp(a)), reduciendo así la carga aterogénica.
Estatinas inhibir Reductasa de la HMG-CoA, lo que aumenta la expresión de LDLR. inhibidores de la PCSK9 prevenir la degradación del LDLR, prolongando el reciclaje del receptor. En el Estudio FOURIER, evolocumab redujo el colesterol LDL en aproximadamente 59% y disminuyó significativamente los eventos cardiovasculares graves [3Estos resultados reforzaron el principio de que una mayor reducción de ApoB produce una mayor reducción del riesgo cardiovascular.
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ApoB como la partícula causal: El modelo de exposición acumulativa
La declaración de consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis, dirigida por Ference y colaboradores, estableció que las lipoproteínas que contienen ApoB son causales en la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) [4]. El número total de circulación partículas aterogénicas—no la concentración de c-LDL por sí sola—determina la exposición arterial.
Los datos genéticos, epidemiológicos y de ensayos clínicos respaldan un modelo de carga acumulativa (“años de colesterol” concepto):
Riesgo ≈ magnitud de ApoB × duración de la exposición.
A corto plazo, 10 años calculadoras de riesgo puede subestimar el riesgo de por vida en personas más jóvenes con exposición prolongada por delante. La justificación clínica de la medición de ApoB como una representación más precisa de número de partículas aterogénicas ha sido articulado en detalle por Sniderman et al. [5].
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Reevaluación del HDL: por qué fracasó el aumento del HDL
Farmacológico HDL El aumento repetidamente no ha logrado reducir los eventos cardiovasculares cuando la carga de ApoB permanece inalterada.
El Estudio AIM-HIGH no demostró ningún beneficio incremental al agregar niacina a la terapia con estatinas de alta intensidad [6]. El Estudio HPS2-THRIVE de manera similar, no mostró una reducción significativa en eventos vasculares mayores e identificó un aumento de eventos adversos con la terapia con niacina7].
Estos ensayos cambiaron el enfoque del c-HDL como objetivo terapéutico y reforzaron la reducción de la ApoB como el principal factor modificable del riesgo de ASCVD.
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Ácido bempedóico: modulación del receptor de LDL (LDLR) en las etapas iniciales
Ácido bempedoico inhibe la ATP-citrato liasa (ACL), una enzima aguas arriba en síntesis de colesterol. Se activa principalmente en el hígado y no en el músculo esquelético, lo que limita la exposición del músculo al fármaco activo.
En el Resultados CLEAR estudio, el ácido bempedoico redujo eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes intolerantes a las estatinas8]. Si bien los efectos secundarios relacionados con los músculos no aumentaron significativamente en comparación con placebo, tasas más altas de hiperuricemia y se observó gota [8]. Por lo tanto, el ácido bempedoico representa una estrategia adicional mediada por el LDLR para la reducción de la ApoB con un perfil de seguridad distinto.
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Genética como un ensayo aleatorizado natural
mendeliano aleatorización los estudios proporcionan información sobre la exposición de por vida al LDL/ApoB. Ference y colaboradores demostraron que un nivel de c-LDL genéticamente más bajo durante toda la vida se asocia con reducciones sustancialmente mayores en enfermedad coronaria riesgo que los observados en ensayos farmacológicos a corto plazo [9].
La magnitud del beneficio por cada 1 mmol/L menos de c-LDL desde el nacimiento superó las reducciones del riesgo observadas típicamente en los ensayos con estatinas de 5 años, lo que respalda el principio de que una reducción más temprana y prolongada de la ApoB produce un mayor beneficio a lo largo de la vida [9].
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Terapias de ARN y edición genética
PCSK9 siRNA (Inclisiran)
El inclisiran utiliza ARN pequeño interferente (siRNA) para inhibir la producción hepática de PCSK9. En el estudio ORION-1 y en los ensayos de fase III posteriores, el inclisiran produjo reducciones duraderas del colesterol LDL de aproximadamente 50% con una dosis de mantenimiento cada seis meses, tras las dosis iniciales y la dosis a los tres meses [10,11].
Edición de bases CRISPR (PCSK9)
En estudios en primates, la edición de bases de PCSK9 *in vivo* dio como resultado reducciones duraderas de el c-LDL12]. Este trabajo fundamental sienta la base científica para los ensayos clínicos de edición genética en humanos, como heart-1 (Verve-101), que tienen como objetivo lograr una reducción a largo plazo de las partículas que contienen ApoB mediante una sola intervención [12].
- Comparación de las estrategias modernas para reducir los lípidos
| Terapia | Frecuencia de dosificación | Mecanismo principal | Evidencia clave |
| Estatinas | Diario | Inhibición de la HMG-CoA reductasa → ↑ LDLR | Ensayos clínicos emblemáticos sobre estatinas |
| mAb de PCSK9 | Cada 2 a 4 semanas | Prevenir la degradación de LDLR | Fourier [3] |
| Ácido bempedoico | Diario | Inhibición de la ACL (activación hepática) | Resultados CLEAR [8] |
| Inclisiran | Día 1, 3 meses, luego cada 6 meses | ARNsi que bloquea la producción de PCSK9 | ORION-1, ORION-10/11 [10,11] |
| Edición de bases PCSK9 | En investigación | Edición genética permanente | Datos de primates12] |
Referencias
- Yusuf S, Joseph P, Rangarajan S, et al. Modifiable risk factors, cardiovascular disease, and mortality in 155 722 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2020;395(10226):795-808. doi:10.1016/S0140-6736(19)32008-2
- Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science. 1986;232(4746):34-47. doi:10.1126/science.3513311
- Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664
- Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
- Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol. 2019;4(12):1287-1295. doi:10.1001/jamacardio.2019.3780
- AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365(24):2255-2267. doi:10.1056/NEJMoa1107579
- HPS2-THRIVE Collaborative Group, Landray MJ, Haynes R, et al. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371(3):203-212. doi:10.1056/NEJMoa1300955
- Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-1364. doi:10.1056/NEJMoa2215024
- Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2631-2639. doi:10.1016/j.jacc.2012.09.017
- Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2017;376(15):1430-1440. doi:10.1056/NEJMoa1615758
- Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519. doi:10.1056/NEJMoa1912387
- Musunuru K, Chadwick AC, Mizoguchi T, et al. In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates. Nature. 2021;593(7859):429-434. doi:10.1038/s41586-021-03534-y