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修订日期:2026年7月16日

胆固醇突破:从每日服药到一年两针

作者:彼得·梅格达尔 博士

如何使用本文

免责声明: 本文仅供教育参考,并非医疗建议。如有个人健康疑问,请务必咨询您的临床医生。.

易读

每天早晨,数以百万计的人都在重复着一个熟悉而又喧闹的仪式。你走到厨房,拿起一个小塑料瓶,听到了那个独特的 哗啦哗啦 里面有药片。你打开盖子,吞下一片药,配上一大口水,然后继续过你的一天。通常,那颗药片是 他汀, ,并且几十年来,它一直是我们对抗心脏病的最强武器。.

但老实说:每天吃药都在不断提醒你,可能有什么地方不对劲。这种感觉就像是在等火灾发生再去扑灭它。心脏病仍然是全球头号杀手,但我们终于开始摆脱“坏了再修”的模式。我们正在进入一个 原始预防. 对于一个简单的概念来说,这是一个很大的名字:首先阻止“污垢”进入你的心脏管道。.

目标不仅仅是控制心脏病,而是将其彻底消灭。我们正迈向这样一个未来:早晨吃的药瓶将成为历史的遗迹,就像转盘电话或老式打字机一样。以下是正在改变世界的五大心脏健康革命支柱。.

1. 隐藏的反派不只是“胆固醇”——它是ApoB颗粒

多年来,您的医生可能一直在谈论“低密度脂蛋白胆固醇”——即“坏”的那种。但科学已经发现了一种更准确的方法来观察你体内正在发生的事情。为了理解这一点,不妨把你的血流想象成一条高速公路。.

胆固醇货物 (就像一箱箱水果)被搬运着。 载脂蛋白B货车 它自身。.

当我们测量LDL-C时,我们测量的是货物的重量。但箱装水果不会造成交通堵塞,卡车才会。具体来说,心脏病的发生是因为出现了“GPS错误”。这些 载脂蛋白B 卡车迷失方向并撞上你动脉(输送血液的管道)的壁。一旦它们撞车并被困住,就会倾卸货物,形成“血栓”或 斑块.

最新科学告诉我们,总共 卡车数量 才是最重要的。每辆卡车里可能都只有轻型货物,但如果有数千辆卡车撞向你的 动脉 每天都在墙上,你会遇到严重的堵塞。.

“含ApoB的 脂蛋白 是 ASCVD(心脏血管堵塞)的病因。”——欧洲 动脉粥样硬化 社会

通过关注ApoB,我们终于找到了“交通堵塞”的真正根源。如果我们能减少卡车的数量,就能阻止事故发生。这比仅仅给货物称重是一种保护心脏的更明智的方法。.

2. 你的心脏风险就像“阳光损伤”(终身模型)

为什么一个人会有 心脏病发作 在50岁时,而另一个人却能活到90岁且没有任何健康问题?这归结于一种叫做 胆固醇年.”

把你的心脏风险想象成 晒伤. 如果你今天在阳光下待十分钟,明天并不会得皮肤癌。但如果你一生中每天都在阳光下暴晒而不戴帽子或涂防晒霜,这种损伤就会累积起来。等你到了60岁时,你的皮肤已经“记住”了每一次阳光照射的每一分钟。.

心脏病也是如此。它是 大小 乘以你的载脂蛋白B(ApoB)水平 时间 它们保持在高位。这就是为什么“10年期 风险计算器”对年轻人来说可能是危险的。一个30岁的人可能会被告知他们属于“低风险”,因为他们在未来十年内不会心脏病发作。但如果他们的ApoB(载脂蛋白B)很高,他们就像每天都在“暴晒在烈日下”,日积月累地造成损伤,最终导致灾难。.

这项研究中最令人震撼的部分来自于被称为 孟德尔随机化. 科学家们发现,有些人由于基因原因,天生胆固醇就很低。这些人的心脏病发病风险要低得多,远比那些等到50岁才开始吃药的人低得多。.

事实上,只需将胆固醇稍微降低一点,从 出生 远比等你老了以后再大幅减少要更有价值得多。关键在于从第一天起就防止“日晒损伤”。.

3.“好胆固醇”神话:为什么提高HDL以失败告终

我们曾经以为 高密度脂蛋白 是“好胆固醇”。我们称它是“清洁卡车”,四处行驶,清理坏卡车留下的垃圾。多年来,医生试图给人们开药,比如 烟酸 为了提高高密度脂蛋白(HDL)水平,以为这样能“清理管道”。.

然而,被称为 AIM-HIGH 和 HPS2-THRIVE 的大型医学研究证明这是错误的。事实上,这些研究表明,试图通过提高高密度脂蛋白(HDL)来“破解”这一系统根本无法阻止心脏病发作。更糟糕的是,一些患者出现了 不良副作用 来自烟酸.

这里富有远见的启示很明确:如果不从根本上阻止卡车相撞,仅仅通过增加清扫人员是无法修好高速公路的。如果“坏的”载脂蛋白B(ApoB)卡车不断涌入道路并猛撞护栏,清扫人员将应接不暇。今天,我们已经不再追逐“高密度脂蛋白(HDL)神话”,而是将全部精力集中在真正的目标上:清除ApoB卡车。.

4. 从每日服药到一年两次的“疫苗”

心脏健康最大的问题不在于科学,而在于人脑。要连续30年、每年365天都记得吃药是非常困难的,尤其是当你并不觉得自己“生病”的时候。”

这就是一项被称为 英克利西兰 改变了一切。英克司兰(Inclisiran)是一种“RNA疗法”。可以把它想象成一个“消音器”。在你的肝脏中,有一个 蛋白质 呼叫 PCSK9 它就像清除坏胆固醇的受体的“清道夫”。如果你体内这种蛋白质过多,你的肝脏就无法清除血液中的这些“卡车”。.

Inclisiran能“沉默”制造该蛋白质的指令。结果如何?你的 肝脏变成了一台超高效的“拖地机”。最棒的是它的给药时间表:

  • 你只有一次机会。.
  • 三个月后你又得到了一个。.
  • 之后,你只需要 每六个月注射一针.

这改变了你的身份。你不再是一个为了生存而不得不每天吃药的“病人”。你变成了一个每年接受两次心脏健康“升级”的“受保护者”,就像去看牙医一样。它消除了记忆的压力,使心脏保护变得自动化。.

5. 未来是“一次搞定”——CRISPR与基因编辑

如果一年两次的注射是一场革命,那么这一最终的突破就是“圣杯”。它被称为 CRISPR碱基编辑.

科学家们没有通过吃药或打针来控制身体,而是在研究“总蓝图”——你的DNA。把你的身体想象成一台运行软件的计算机。目前,我们一些人的代码中存在一个“故障”,导致产生了太多的ApoB卡车。.

CRISPR 的作用就像是 软件更新. 只需一次治疗,它就能进入并“编辑”你肝脏中的密码,从而永久停止制造导致高胆固醇的蛋白质。我们不再疲于清理发生事故的卡车,而是重写工厂的密码,让它只生产安全的司机。.

在对灵长类动物(猴子)的研究中,这带来了令人难以置信的结果。.

灵长类动物研究得出了“持久的LDL-C降低”结果,为人体试验铺平了道路。.

我们目前正在见证首次人体试验,例如“heart-1”研究(Verve-101)。如果成功,我们或许将迎来这样一个未来:只需治疗一次即可终结心脏病。你接受“升级”,便能终生产生保护。.

“不耐受他汀类药物者”的重大突破”

在查看工具包之前,我们必须提到一个名为 贝佩多酸. 有些人服用传统他汀类药物时会出现肌肉酸痛(即“他汀类药物引起的酸痛”)。这是因为他汀类药物在全身起作用,包括你的肌肉。.

贝佩酸则不同。它只有在到达肝脏时才会被“激活”。在你的肌肉中,它始终处于“未激活”状态。这意味着它可以在降低胆固醇的同时,不会引起那些讨厌的酸痛。这正是医学变得更加精准、对我们的身体更加温和的一个绝佳例子。.

您的现代心脏健康工具包

方法 服药频率 工作原理(通俗易懂)
他汀类药物 每日药丸 告诉您的肝脏减少胆固醇的合成。.
贝佩多酸 每日药丸 作用类似于他汀类药物,但不会进入肌肉,从而避免肌肉酸痛。.
PCSK9 抑制剂 每2至4周 一种能帮助你的肝脏“清除”有害颗粒的注射剂。.
英克司兰(siRNA) 每6个月 一种在“有害”蛋白质甚至尚未被制造出来时就能将其阻止的“沉默”注射。.
基因编辑(CRISPR) 千载难逢 永久“编辑”你的DNA蓝图以保护心脏安全。.

转向“原始预防”

我们正在见证人类历史上的一场巨大转变。在很长一段时间里,我们都只是在“车祸发生后才去修车”。 PURE 研究, ,该研究调查了超过15万人,表明大多数心脏问题是由我们可以改变的因素引起的。.

这意味着心脏病在很大程度上是 选择 为了我们的社会。我们可以选择等到某人心脏病发作,或者我们可以选择 原始预防. 这意味着我们不只是“阻止斑块”,而是“从不让斑块的种子发芽”。通过在年轻时就保持较低的载脂蛋白B(ApoB)水平,我们正在铺就一条从物理上不可能发生撞车事故的道路。.

结论:在您下次体检时可以提出的一个问题

“猜测”心脏状况的时代已经结束。我们现在拥有各种工具来发现真正的罪魁祸首(载脂蛋白B)、了解终身损伤(胆固醇年),甚至可以通过改写我们的基因密码来保持健康。.

下次去看医生时,不要满足于“你的胆固醇看起来很正常”这种泛泛而谈。做自己健康的远见者。问这两个强有力的问题:

  1. “我的载脂蛋白B(ApoB)数值是多少(也就是我这条高速公路上实际的‘卡车’数量)?’
  2. “基于我的‘胆固醇-年’指标,我余生(而不仅仅是未来十年)的风险有多大?”

这些问题的答案,结合这些新突破,可能就是无需每天吃药就能获得健康长寿的关键。.

深入探讨

摘要

动脉粥样硬化的 心血管疾病 尽管急性护理取得了重大进展,(动脉粥样硬化性心血管疾病)仍然是全球首要的死亡原因。现代预防心脏病学越来越认识到 载脂蛋白 B (载脂蛋白B)–containing 脂蛋白 作为……的必要和因果驱动因素 动脉粥样硬化. 来自 遗传学, 流行病学, ,且随机试验支持 累积暴露 该模型中,ApoB暴露的幅度和持续时间决定了终生风险。本综述综合了基础生物学发现、具有里程碑意义的 临床试验, 孟德尔随机化 研究,以及新兴的基因疗法,它们共同标志着从被动治疗向……的转变 原始预防.

  1. 现代预防范式

尽管急性 心肌梗死 已大幅下降,由于持续暴露于可改变的危险因素,全球 ASCVD 负担仍然很高 风险因素. 。 PURE 研究 证明了传统危险因素在全球不同人群中占心血管事件的大多数1].

因此,预防心脏病学正在从治疗晚期事件转向预防 斑块 完全形成——这是一种与原始预防概念一致的策略。.

  1. LDL受体与ApoB的核心作用

降脂治疗的生物学基础在于 低密度脂蛋白受体 (低密度脂蛋白受体) 途径,由 Brown 和 Goldstein 描述 [2]。肝脏 LDLR 表达的增加促进了循环中 含载脂蛋白B的颗粒 (低密度脂蛋白, 极低密度脂蛋白 残余颗粒物,Lp(a)),从而降低致动脉粥样硬化负荷。.

他汀类药物 抑制 HMG-CoA还原酶, ,上调LDLR表达。. PCSK9 抑制剂 阻止 LDLR 降解,延长受体循环。在 FOURIER 试验, 依洛尤单抗 使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低了约59%,并显著降低了主要心血管事件的发生率[3]。这些结果进一步强化了这样一个原则:更大程度地降低ApoB可以带来更大程度的心血管风险降低。.

  1. 载脂蛋白B作为致病颗粒:累积暴露模型

由Ference等人主导的欧洲动脉粥样硬化学会共识声明确立了含ApoB的脂蛋白是ASCVD的致病因素[4]. 流通总量 致动脉粥样硬化颗粒——而不仅仅是 LDL-C 浓度——决定了动脉暴露量。.

遗传学、流行病学和临床试验数据支持累积负担模型(“胆固醇年”概念):
风险 ≈ 载脂蛋白B的幅度 × 暴露持续时间.

短期10年 风险计算器 可能会低估在其面前有长期暴露的年轻个体的终生风险。将ApoB测量作为更准确代表 致动脉粥样硬化性颗粒数 已由 Sniderman 等人进行了详细阐述 [5].

  1. 重新评估高密度脂蛋白(HDL):为什么提高 HDL 宣告失败

药理学的 高密度脂蛋白 当载脂蛋白B(ApoB)负担保持不变时,升高[某指标/剂量等]屡次未能减少心血管事件。.

AIM-HIGH 试验 未显示出增加任何递增益处 烟酸 进行强化他汀治疗 [6]。 HPS2-THRIVE 试验 同样没有显示出对主要血管事件的有意义的减少,并发现烟酸治疗增加了不良事件7].

这些试验将焦点从作为治疗靶点的HDL-C转移开,并巩固了降低ApoB作为ASCVD风险的主要可干预驱动因素的地位。.

  1. 苯佩多酸:上游低密度脂蛋白受体(LDLR)调节

贝佩托酸 抑制 ATP-柠檬酸裂解酶 (ACL),这是一种位于上游的酶 胆固醇合成. 它主要在肝脏中被激活,而不在骨骼肌中,从而限制了肌肉对药物活性成分的暴露。.

CLEAR Outcomes 试验中,Bempedoic acid(贝mp托酸)降低了 主要不良心血管事件 在不能耐受他汀类药物的患者中8]。虽然与对照组相比,肌肉相关副作用并未显著增加 安慰剂, ,更高的利率 高尿酸血症 并观察到痛风[8因此,贝mp度酸代表了一种额外的、通过LDLR介导的ApoB降低策略,并具有独特的安全性特征。.

  1. 遗传学作为一种自然随机试验

孟德尔 随机化 研究提供了对终生 LDL/ApoB 暴露的深入了解。Ference 等人证明,终生基因决定的较低 LDL-C 与显著更大程度的降低相关,降幅体现在 冠心病 风险,比在短期药物试验中观察到的风险要高[9].

自出生起每降低 1 mmol/L LDL-C 所带来的获益幅度,超过了通常在 5 年他汀类药物试验中观察到的风险降幅,这支持了更早、更持久地降低 ApoB 会产生更大终身获益的原理9].

  1. RNA疗法与基因编辑

PCSK9 siRNA(英克利西兰)

英克利西兰利用小干扰RNA(siRNA)抑制肝脏中PCSK9的产生。在ORION-1试验及随后的III期临床试验中,英克利西兰在初始给药和3个月给药后,每6个月进行一次维持给药,可使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平持续降低约50% [10,11].

CRISPR碱基编辑 (PCSK9)

在灵长类动物研究中,对 PCSK9 的体内 CRISPR碱基编辑实现了持久的 LDL-C 降低12]. 这项基础性工作为首次人体基因编辑试验(如 heart-1 (Verve-101))奠定了科学基础,这些试验旨在通过单次干预实现含 ApoB 颗粒的长期减少 [12].

  1. 现代降脂策略的比较
治疗 给药频率 主要机制 关键证据
他汀类药物 每日 HMG-CoA还原酶抑制 → ↑ LDLR 具有里程碑意义的他汀类药物试验
PCSK9单抗 每2–4周 阻止 LDLR 降解 傅里叶 [3]
贝佩多酸 每日 ACL 抑制(肝脏激活) CLEAR 结果研究8]
英克利西兰 第1天,3个月,然后每6个月 siRNA 阻断 PCSK9 产生 ORION-1、ORION-10/11 [10,11]
PCSK9 碱基编辑 研究性 永久性基因编辑 灵长类动物数据 [12]

参考文献

  1. Yusuf S, Joseph P, Rangarajan S, et al. Modifiable risk factors, cardiovascular disease, and mortality in 155 722 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2020;395(10226):795-808. doi:10.1016/S0140-6736(19)32008-2
  2. Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science. 1986;232(4746):34-47. doi:10.1126/science.3513311
  3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664
  4. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
  5. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol. 2019;4(12):1287-1295. doi:10.1001/jamacardio.2019.3780
  6. AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365(24):2255-2267. doi:10.1056/NEJMoa1107579
  7. HPS2-THRIVE Collaborative Group, Landray MJ, Haynes R, et al. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371(3):203-212. doi:10.1056/NEJMoa1300955
  8. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-1364. doi:10.1056/NEJMoa2215024
  9. Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2631-2639. doi:10.1016/j.jacc.2012.09.017
  10. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2017;376(15):1430-1440. doi:10.1056/NEJMoa1615758
  11. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519. doi:10.1056/NEJMoa1912387
  12.  Musunuru K, Chadwick AC, Mizoguchi T, et al. In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates. Nature. 2021;593(7859):429-434. doi:10.1038/s41586-021-03534-y

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