亚临床动脉粥样硬化的病理生理进展与系统性功能影响

从青年到中年的生命历程分析

摘要

动脉粥样硬化的 心血管疾病 （ASCVD）仍然是全球首要的死亡原因，其临床表现是一个生物学轨迹的晚期终点，该轨迹早在数十年前——通常在胎儿时期，且无疑在第二个十年——就已经开始。本综述整合了结构性血管生物学、血流动力学、脂质致病性、, 炎症, ，将性别特异性表型、神经退行性病变和生活方式的可逆性整合到一个统一的框架中以进行理解 亚临床动脉粥样硬化 作为一种活跃的、进展性的和可调控的疾病。我们研究了动脉壁结构的区域异质性以及 血管滋养管, 大动脉的离散 动脉粥样硬化 来自脑小血管病的血流动力学决定因素 斑块 本地化，以及来自……的纵向证据 PDAY, ，博加卢萨，, 冠状动脉风险发展至成年研究, 梅萨, ，以及将疾病根源锚定在生命早期的FELIC胎儿系列研究。我们综合了孟德尔随机化、群体遗传学和干预试验的证据，确立了 载脂蛋白 含硼 脂蛋白 作为……的必要因果驱动因素 动脉粥样硬化发生, ，我们将 Lp(a)、炎症、克隆性造血, 内皮功能障碍, ，微血管稀疏和动脉僵硬。最后，我们总结了成像和 生物标志物 能够在漫长的临床前窗口期进行检测的工具、历史上一直未被充分认识的性别特异性表型，以及临床试验证据——其中最显著的是 生活方式心脏试验, ，埃瑟尔斯廷病例系列、STARS 以及经超声心动图/血管内超声 (IVUS) 记录的 他汀 PCSK9抑制剂消退试验（反转, 小行星, 土星, GLAGOV, PACMAN-AMI, 惠更斯)—支持了以下结论：亚临床动脉粥样硬化如果得到早期且积极的干预，是一种可逆转的疾病。.

关键词

亚临床动脉粥样硬化；载脂蛋白B; 脂蛋白(a); 内皮功能障碍；滋养血管；脑小血管病；冠状动脉 动脉 钙; 脉搏波传导速度; 斑块消退; 全食 以植物为主的饮食.

1. 引言

临床ASCVD的出现是一个隐匿的、历时数十年的生物学轨迹的最终结果，该轨迹通常始于生命的第二个十年——而在暴露于母体环境的胎儿中 高胆固醇血症, ，甚至在出生之前。亚临床动脉粥样硬化是指存在动脉壁结构的改变——包括 内膜增厚, 脂蛋白滞留、泡沫细胞聚集以及早期斑块形成——这些在诸如明显的症状表现之前发生的 心绞痛, 心肌梗死, 缺血性卒中, ，外周跛行或血管性痴呆。这种无声的进展由血流动力学力、动脉壁结构变异、脂蛋白通量、免疫激活和代谢应激之间紧密耦合的相互作用所主导。.

尽管传统上被界定为一种衰老性疾病，但纵向队列研究和尸检数据已将关注点根本性地转向了年轻人和青少年，揭示出从认知处理速度下降到肾脏和勃起储备受损等微妙的日常功能缺陷，在达到传统的临床诊断阈值之前很久就已经出现了。对这一生命历程概念最严谨的表述是累积暴露或“胆固醇年”模型，其中血浆载脂蛋白B颗粒浓度随时间的积分既能预测临床事件的时间也能预测其严重程度 [7], [9].

本综述全面综合了人体动脉树中亚临床血管疾病的病理生理学、解剖学分布及其功能后果，并特别关注以下五个方面：(i) 大动脉粥样硬化与脑小血管病的不同生物学特性；(ii) 含apoB脂蛋白的病因学核心地位，以及Lp(a)、炎症和克隆性造血的作用；(iii) 性别特异性表型；(iv) 新兴的检测方法；以及 (v) 基于临床试验的证据，表明亚临床疾病若能得到早期且积极的干预是可以逆转的。.

2. 含载脂蛋白B的脂蛋白作为必需的病因驱动因素

2.1 孟德尔随机化综合分析

孟德尔随机化 （MR）提供了除……之外最严谨的因果推断形式之一 随机对照试验. 通过利用受孕时等位基因的随机分配，MR研究能够估计由基因决定的暴露的终生效应，且不受……的混杂影响 反向因果关系, ，生活方式协变量或测量误差。Ference及其同事对312,321名参与者中与9个低密度脂蛋白相关基因相关的50种多态性进行了分析，并证实基因确定的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）每降低1 mmol/L（约38.7 mg/dL），就会带来 相对危险度 减少约 54.5% 冠心病 — 每单位产生的大约三倍大的效应 低密度脂蛋白 比中年开始服用他汀类药物的（效果/人群）还要...1].

这 剂量-反应关系 呈对数线性且无检测得到的阈值，支持累积暴露模型。第二项使用多态性的孟德尔随机化研究 PCSK9, HMGCR, ，和 NPC1L1 表明风险降低与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低的幅度和持续时间密切相关，这支持了以下结论：终身整合暴露于含载脂蛋白B的脂蛋白是动脉粥样硬化形成的核心决定因素，而降低LDL-C的具体分子途径对降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险相对不那么重要3]. 2017年欧洲动脉粥样硬化学会共识声明回顾了200多项基因、前瞻性流行病学和随机干预研究，并得出结论：低密度脂蛋白（LDL）满足了 布拉德福德·希尔标准 用于ASCVD中的因果关系4]，2020年EAS更新将这一结论推广至所有含apoB的脂蛋白[19].

2.2 作为统一颗粒的载脂蛋白B

每个主要的致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒—— 极低密度脂蛋白, IDL, ，LDL，Lp(a)，和 乳糜微粒 残余颗粒 — 携带单个载脂蛋白B分子： 载脂蛋白B-100 对于肝源性颗粒和 载脂蛋白B-48 用于肠道残留物。. 载脂蛋白B 因此计数 致动脉粥样硬化颗粒, ，而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）测量的是一种载荷，其与载体的比例随代谢状态而变化。在 英国生物样本库 对389,529名参与者的分析显示，载脂蛋白B（apoB）是心肌梗死的主要预测指标；在对apoB进行调整后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）失去了统计学显著性5]。在 不协调 —其中 LDL-C 正常但颗粒数较高，例如 代谢综合征 以及 胰岛素抵抗 —载脂蛋白B（apoB）揭示了仅靠低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）策略所会遗漏的大量致动脉粥样硬化风险6].

2.3 累积暴露与“胆固醇-年”概念

累积暴露模型将 ASCVD 风险视为血浆 LDL-C 浓度随时间积分的函数，类似于“包-年”对于烟草。多项分析支持LDL-C暴露与ASCVD事件之间存在剂量-时间关系。男性临床明显疾病的“阈值”在某些分析中被描述为约5,000 mg/dL·年——例如，LDL 125 mg/dL × 40年，对应现代西方人群约50岁的年龄——但临床疾病出现时的确切LDL-年值取决于模型，应将其视为说明性的，而非普遍的生物学截断值 [7], [9].

“低密度脂蛋白” 牙菌斑年”框架从定量角度围绕累积负担重新构建了预防。例如，终生低密度脂蛋白（LDL）为 70 mg/dL × 80 年产生约 5,600 mg/dL·年；LDL 130 mg/dL × 50 年产生约 6,500 mg/dL·年；以及未经治疗的杂合子 家族性高胆固醇血症 低密度脂蛋白（LDL）为 250 mg/dL 的患者在三十岁出头时就已经超过了常见的说明性阈值。这些计算对于传达剂量-时间生物学特性以及解释为什么未经治疗的杂合子家族性高胆固醇血症（FH）会带来终身的高冠心病（CHD）风险非常有用，但不应将其作为经过验证的个体风险阈值提出。7], [8], [9].

分类	累积低密度脂蛋白暴露	近似轨迹	冠心病终生风险图示
低	<5,000 mg/dL·yr	低密度脂蛋白 70 × 70 岁	<5%
中级	5,000–8,000 mg/dL·yr	低密度脂蛋白 100 × 60 岁	10–20%
高	8,000–12,000 mg/dL·yr	低密度脂蛋白 130 × 65岁	30–50%
非常高	>12,000 mg/dL·yr	低密度脂蛋白 190 × 65岁 (家族性高胆固醇血症)	>60岁时达到50%

表1. 说明性累积低密度脂蛋白胆固醇暴露类别和大致的终生冠心病风险。改编自 Ference 等人和 Domanski 等人。7], [8], [9]。这些类别是说明性的沟通辅助工具，而非经指南验证的个体风险阈值。.

2.4 提马内人和哈扎人：终生低低密度脂蛋白（LDL）的自然实验

卡普兰及其同事对 705 名患者的冠状动脉钙化 (CAC) 评分进行了研究 齐曼人 年龄在40至94岁之间的玻利维亚亚马逊河谷采集-园艺人群。他们的平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为91毫克/分dL，40岁及以上的成年人中有85%的冠状动脉钙化（CAC）评分为零，而在MESA研究中年龄相近的美国成年人这一比例约为50%。在75岁以上的人群中，65%的CAC评分为零——这是在任何人群中测量到的最低冠状动脉粥样硬化水平——且只有8%的人CAC≥100，而在年龄匹配的美国人群中这一比例超过了50%。10].

这项自然实验支持了这样的结论：在整个生命历程中维持相对较低的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，并结合高水平的体力活动以及极少的 吸烟, ，与极低的心血管疾病患病率相关 钙化. 不应当将其表述为“证明了 LDL-C ≤90 mg/dL 几乎可以消除冠状动脉粥样硬化”，因为西马内人（Tsimane）的表现型反映的是多项终生暴露的结果，而不仅仅是孤立的 LDL-C 水平。现有研究显示，坦桑尼亚的哈扎人（Hadza）是一个体力活动积极的狩猎采集群体，并具有良好的心脏代谢特征，但该群体尚未接受直接的 CAC（冠状动脉钙化）成像检查；因此，关于哈扎人不存在临床冠状动脉疾病的结论是推论性的，而非直接证据。11].

2.5 基因决定的终生低 LDL：PCSK9 和 ANGPTL3

Cohen 及其同事在 PCSK9 中发现了自然发生的功能丧失突变（R46L、Y142X、C679X），这些突变在整个生命过程中可使 LDL 降低 15% 至 40%。特定变异的携带者表现出冠心病（CHD）事件的大幅减少，其中最显著的估计值——包括某些变异接近 88% 的降幅——反映了因变异和血统而异的效应量。12]。这种效应大小远远超过了中年时期开始的任何药物干预所能达到的效果。同样，纯合功能丧失变异体在 血管生成素样蛋白3 产生低β脂蛋白血症伴极低LDL及 甘油三酯; 流行病学系列描述了显著降低的 ASCVD 风险和良好的 血脂检查 在这样的携带者中，尽管事件发生率尚未在随机队列中进行过量化 [13].

这些遗传实验确立了一个有用的边界条件：当终生载脂蛋白B（apoB）颗粒负荷在遗传上较低时，即使没有药物干预，动脉粥样硬化也表现出显著抑制。对这些表型的药物模拟——通过PCSK9单克隆抗体、siRNA药物和ANGPTL3抑制剂——已在他汀类药物治疗的基础上表现出相加的心血管事件减少效果。分析 傅里叶 FOURIER开放标签扩展研究支持在实现极低LDL（包括LDL <20 mg/dL）的患者中，事件发生率呈进行性下降，且在现有的随访期内未发现过多的安全性信号18].

2.6 为什么持续极低 LDL 水平显著降低动脉粥样硬化发生率

内皮的 细胞穿透作用 低密度脂蛋白（LDL）转化为 内膜 具有浓度依赖性，并且随着载脂蛋白B（apoB）颗粒通量的下降，蛋白聚糖介导的滞留——即Tabas、Williams和Borén提出的“反应-滞留”假说——的可能性会降低83]。新生儿的 LDL-C 约为 30 mg/dL，且动脉粥样硬化 病变 通常在这个阶段检测不到；这应该被解释为终生极低的 LDL-C 在人群规模上与动脉粥样硬化的早期阶段不相容的证据，而不是声称在任何单一的 LDL-C 数值下动脉粥样硬化在生物学上是不可能的。终生 LDL <70 mg/dL 的队列（PCSK9 功能丧失突变、ANGPTL3 功能丧失突变、接受治疗的家族性高胆固醇血症患者）表明事件发生率显着降低，REVERSAL、ASTEROID、SATURN 和 GLAGOV 试验表明，在治疗期间 LDL <60 mg/dL 的情况下，血管内超声 (IVUS) 记录了斑块消退 [14], [15], [16], [17].

傅里叶-奥勒 延长 依洛尤单抗 中位随访约5年，并报告在治疗期间LDL＜20 mg/dL时持续减少事件发生，在现有随访期间未发现过多的安全性信号18]. 的正式演示 剂量-反应 在这些极低的LDL水平下没有平台期尚未得到确凿证实，但现有数据表明，在迄今为止试验人群所达到的最低LDL水平下，持续获益且没有抵消性的毒性。.

2.7 承认并反驳 LDL 怀疑论者的观点

一小群作家——其中最著名的是拉夫斯克夫（Ravnskov）、戴蒙德（Diamond）和肯德里克（Kendrick）——认为低密度脂蛋白（LDL）并非致病因素，并引用了老年人群中的观察性研究，在这些研究中低密度脂蛋白似乎不具预测性（所谓的“脂质悖论”）。标准的驳斥理由已经很充分。首先，反向因果关系在晚年占主导地位：慢性病、吸收不良和虚弱会降低低密度脂蛋白（LDL），从而在横断面分析中使LDL与死亡率的相关性产生偏差。其次，, 幸存者偏差 在 LDL 偏高且活到 80 岁的人群中筛选出基因受保护的个体。第三，相对风险随年龄的增长而减弱并不意味着 绝对风险; ；随着年龄的增长，绝对事件发生率显著增加。第四，来自约二十条独立研究路线的遗传学和药理学证据相互印证，满足了因果关系的三角验证标准 [4], [6], [19] 怀疑论者的立场几乎完全建立在观察数据之上，同时忽视了趋同的遗传学和随机试验证据。.

3. 结构决定因素与滋养血管在动脉粥样硬化发生中的作用

3.1 临界深度与片层单元

在大口径系统动脉中，厚壁的代谢需求超过了单纯依靠来自 流明. .“临界深度”被定义为管腔血液中氧气和营养物质弥散的生理极限，由盖林格（Geiringer）确定为大约 0.5 毫米（≈500 微米），或约为中膜壁的 29–30 个层状单位 [78], [79]。每个板层单位由一个弹性板层及其相关的平滑肌细胞层组成， 细胞外基质, ，厚度约为15微米。壁段厚度超过这一阈值的血管需要内在的微血管网——滋养血管——来维持外膜的生存能力，并 外膜.

滋养血管可分为内滋养血管（直接起自动脉腔）和外滋养血管（发自远端分支并穿透外膜）。盖林格（Geiringer）的研究证实，滋养血管在外膜和中膜外三分之一处丰富，而管壁内侧约0.5毫米（约30个板层单位）保持无血管状态，完全依靠管腔弥散获得营养。79]。当管壁由于动脉粥样硬化斑块或高血压性增生而增厚时，弥散距离增加，在较深层产生低氧环境。低氧触发HIF-1α依赖性血管生成信号传导，导致滋养血管增生，这些血管可穿透内弹性板并进入斑块本身，它们既充当炎性细胞的通道，又充当脆弱的 斑块内出血.

3.2 颅外与颅内血管营养供应

颅内血管系统与体循环相比，呈现出独特的架构特征。健康的颅内动脉具有中膜较薄、外膜相对较少以及弹性纤维相对匮乏的特点。 纤维; ；许多缺乏明确定义的外弹力层。一个主要的区别特征是，颅内血管浸浴在富含营养的脑脊液中，脑脊液通过外部弥散提供代谢支持，并在一定程度上弥补了生命早期滋养血管的相对缺乏。.

现代尸检和影像学研究修正了大脑中不存在滋养血管（vasa vasorum）的历史观点。在一项包含50例患者的尸检序列中，72%的患者被识别出滋养血管，主要局限于外膜。它们的分布明显不均匀：滋养血管更常见于近端节段——椎动脉、基底动脉以及颈内动脉的颅内段 颈动脉 —比大脑中动脉或大脑前动脉等远端节段更显著。尽管没有滋养血管也可能发生动脉粥样硬化，但它们的形成与颅内疾病的进展密切相关：在颅内椎动脉中，外膜滋养血管的存在与更大的斑块负荷、更致密的斑块内钙化以及更严重的管腔狭窄相关 狭窄.

船舶类型	壁厚	血管滋养管（早期生命）	营养来源
主动脉 / 大系统	>1.0 毫米（通常为 1.5–2.0 毫米）	外膜及中膜外层丰富	腔内弥散 + VV
颅外颈动脉	≈0.6–1.0 毫米	存在于外膜中	腔内弥散 + VV
颅内 颈内动脉 / 椎动脉	≈0.2–0.3 毫米	稀疏；主要为近端节段	管腔弥散 + 脑脊液
远端大脑中动脉 / 大脑前动脉	<0.2 mm；无 EEL	缺如或罕见	管腔弥散 + 脑脊液
穿通小动脉	直径 40–200 微米	缺席	腔面弥散 + 间质液

表 2. 体循环与脑循环中动脉壁厚度、滋养血管密度及营养来源的比较解剖学。EEL，外弹性板；ICA，颈内动脉；VA，椎动脉；MCA，大脑中动脉；ACA，大脑前动脉；VV，滋养血管；CSF，脑脊液。.

4. 血流动力学力与斑块定位

4.1 层流与紊乱剪切应力

动脉粥样硬化的局灶性特征是由血流与动脉几何形状之间的相互作用决定的。 内皮 充当机械传感器，通过初级纤毛、整合素以及糖萼介导，将物理应力转化为生物信号 机械转导, ，以及离子通道（特别是 压电1蛋白 并且TRPV4）。在顺直的动脉段中，血流呈层流状态，产生高且单向的 壁面剪切应力 （通常为 1–7 Pa，或 10–70 dyn/cm²）。该微环境维持抗动脉粥样硬化的内皮细胞表型，其特征是持续激活 内皮型一氧化氮合酶（eNOS）, ，KLF2 和 KLF4 转录因子的磷酸化，以及对 NF-κB 信号传导的抑制，其结果是 一氧化氮 产量高，, 白细胞黏附 被抑制，且内膜通透性保持较低 [85].

相比之下，在分支点、分叉处和高曲率区域，血流会变得“紊乱”。这些易发生动脉粥样硬化的区域经历低时间平均壁面切应力（通常<0.4 Pa）和高振荡切应力指数，且摩擦力的方向在心动周期中会发生逆转。在血流紊乱区，内皮细胞经历表型转换：紧密连接松弛，导致低密度脂蛋白（LDL）跨内皮细胞转运增加并进入内膜；表达 血管细胞黏附分子-1, 细胞间黏附分子-1, ，E-选择素和MCP-1捕获循环中的单核细胞和T细胞；; 活性氧 NADPH氧化酶激活导致生成增加；并且保护性的 KLF2/eNOS 轴被抑制。.

Ku及其同事对人颈动脉分叉处进行的具有开创性的计算流体动力学研究表明，低剪切力区域与内膜增厚之间存在高度的空间一致性——这是动脉粥样硬化发生血流动力学理论的奠基性实证研究 [71]。这种模式在动脉树的每一个分支点都会重复出现：LAD和LCx的近端节段、颈动脉窦、腹主动脉分叉处以及肾动脉开口处都表现出这种依赖于几何形状的易损性。.

4.2 斑块微环境中的细胞行为

一旦滞留在内膜中，LDL 就会通过髓过氧化物酶、脂氧合酶和活性氧发生氧化修饰。. 氧化低密度脂蛋白 被常驻的和新招募的巨噬细胞上的清道夫受体（CD36、SR-A）识别 巨噬细胞, ，将其内化并成为 泡沫细胞. 在早期的亚临床病变中，泡沫细胞的死亡与 吞噬细胞清除作用 — 附近巨噬细胞对细胞凋亡的清除作用 — 但随着微环境变得日益毒性化，吞噬细胞清除作用失效，凋亡及坏死碎片积聚，且 坏死核心 形式。血管平滑肌细胞（VSMCs）同时从收缩型转化为合成型表型，从外膜迁移至内膜，并在该处分泌富含胶原蛋白的 纤维帽 最初能使病变稳定。纤维帽增厚修复与核心扩大性炎症之间的平衡决定了斑块是保持稳定还是向易损斑块发展。82], [83], [84].

5. 内皮功能障碍作为最早可检测到的病变

内皮功能障碍发生在任何可检测到的结构性病变之前 颈动脉内中膜厚度（CIMT）, 冠状动脉钙化积分或血管造影。它是功能性的、动态的、部分可逆的——因此代表了原发性干预最早的实际窗口期。.

5.1 血流介导的血管扩张

肱 血流介导的血管扩张功能, ，在缚臂袖带加压5分钟后通过超声测量 闭塞, ，用于量化内皮依赖性（主要由一氧化氮介导）的血管舒张功能。较低的 FMD 与心血管风险增加相关，但 FMD 具有方案依赖性，并没有适用于所有实验室的单一通用临界值；在研究背景中，大约 5% 至 7% 以下的数值通常被视为异常。在多民族动脉粥样硬化研究（MESA）中，除了弗雷明汉风险评分和颈动脉内中膜厚度（CIMT）之外，FMD 还提供了独立的预后信息 [33]。即使在低密度脂蛋白（LDL）轻度升高的受试者中，FMD 也受损，, 胰岛素 抗药性，未治疗 高血压, ，或长期暴露于颗粒物空气污染中。.

5.2 反应性充血指数

反应性充血指数 (RHI) 通过指端光电容积脉搏波描记法 (EndoPAT) 进行无创测量，反映了微血管 内皮功能 在反应性充血后的指尖。在特定队列中，大约1.67的RHI阈值已被用于识别冠状动脉内皮功能障碍或早期冠状动脉粥样硬化；敏感性和特异性取决于人群和参考标准 [34]. RHI与操作者无关，具有良好的重现性，已被用作生活方式和药物干预试验中的结局指标。.

5.3 糖复合物降解

这 内皮糖萼 是由蛋白聚糖组成的 0.5–3 微米凝胶状表面层硫酸乙酰肝素, 硫酸软骨素），糖蛋白（聚配糖蛋白-1）以及吸附的血浆 蛋白质. 它调节低密度脂蛋白（LDL）胞吞转运、白细胞滚动和剪切应力机械转导。. 糖萼 降解——由氧化低密度脂蛋白（LDL）驱动, 高血糖, ，TNF-α 和 活性氧 — 暴露了黏附分子并增加了内膜脂蛋白通量。糖萼变薄（可通过舌下侧流暗场成像以及升高的血浆 syndecan-1 和透明质酸检测到）发生在可测量的 FMD 损伤之前，是亚临床疾病中最早可检测到的异常之一 [35], [36].

5.4 大血管疾病前微血管功能障碍

冠状动脉血流储备 (CFR) 低于 2.0，通过 正电子发射断层扫描, ，经胸多普勒超声测定低于2.5，或心脏磁共振测定低于2.0，即使在没有阻塞性心外膜病变的情况下，也是心血管事件的独立预测因素。微血管内皮功能障碍可发生于正常冠状动脉 血管造影术, ，为……综合征提供了发病基础 缺血 无梗阻的 冠状动脉 （INOCA），在第 8 节中讨论 [37].

6. 亚临床血管疾病的解剖学定位

动脉粥样硬化是一种全身性但非均一性的疾病，好发于具有复杂几何形态和紊乱血流特征的特定解剖部位。对整个血管床的精确标测揭示了斑块分布具有可预测的、依赖于几何形态的模式。.

6.1 脑血管和颈部血管床

在颈部，由于颈动脉窦处的血流分离、再循环以及低振荡剪切力，颈动脉分叉处和颈内动脉近端是早期斑块形成的主要部位。在颅内，病变最常见于颅内颈内动脉（颈动脉虹吸部）以及威利斯环主要分支的近端节段。尸检系列研究表明，颅内动脉粥样硬化比颅外疾病落后约15至20年；稳定的病变在颈内动脉更为常见，而更具动态性、进展性的病变则见于大脑中动脉、大脑前动脉和大豆后动脉。.

重要的是，, 颅内动脉粥样硬化性疾病 约占 中风 但在白种人群中，而东亚、黑人和西班牙裔人群中则占30%到50%的中风[73], [74]。在对传统因素进行调整后，这种种族差异依然存在 风险因素, ，提示了潜在的遗传和结构因素。SAMMPRIS 试验确立了药物治疗对于伴有 ≥70% 狭窄的有症状的 ICAD 优于支架置入术 [73].

6.2 冠状血管系统与主动脉

冠状动脉粥样硬化通常始于心外膜动脉的近端节段，其中前降支（LAD）近端显示出最高的斑块患病率——特别是在前40毫米内——这是由于其锐角起支以及在对角支和间隔支分叉处产生的巨大血流紊乱。LAD与对角支、回旋支（LCx）与钝缘支、以及右冠状动脉（RCA）与后降支的分叉处，均在侧支的侧壁、低剪切力壁处表现出好发倾向。.

青少年动脉粥样硬化病理生物学决定因素（PDAY）研究证实 脂肪纹 在年仅15至34岁的个体的冠状动脉中即可出现隆起性病变。在主动脉中存在一个明确易感的梯度：腹主动脉受累较胸主动脉更严重，其中斑块最高浓度的区域出现在远端腹主动脉及主动脉分叉处。.

6.3 肾动脉和肠系膜动脉

动脉粥样硬化性 renal artery stenosis (ARAS) 约占肾动脉狭窄病例的 90%，主要累及肾动脉开口及主肾动脉近端 2 cm。相比之下，纤维肌性发育不良约占其余的 10%，通常累及中远段或肾内分支。肠系膜动脉疾病（累及腹腔干以及肠系膜上动脉和下动脉）也最常发生于主动脉起始处，该处的血流湍流最剧烈。.

6.4 下肢与盆腔动脉

外周动脉疾病遵循从弹性动脉到肌性动脉的可预测进展。动脉粥样硬化通常首先出现在腹股沟上弹性动脉（主动脉和髂动脉），然后进展至腹股沟下肌性动脉（股动脉、腘动脉和胫动脉）。盆腔血管疾病经常累积阴部内动脉（IPA），在接受筛查的男性中，约有54%被记录存在明显的狭窄或闭塞 冠状动脉疾病 — 这种异常高的患病率反映了这些血管管径细小以及共同的危险因素暴露。正如第9节所讨论的，IPA的远端分支（包括海绵体动脉）由于其直径细小（0.5–1毫米），具有独特的易损性。.

7. 大动脉粥样硬化与脑小血管病的鉴别

经典动脉粥样硬化与 脑小血管病 对于理解人体血管损伤的不同机制至关重要。.

7.1 为什么穿通小动脉不会发生经典动脉粥样硬化

供应深部脑区（基底节、丘脑、内囊和脑室周白质）的穿支小动脉（直径40–200 μm）不表现出偏心性, 富脂斑块 典型的大血管粥样硬化。三个结构和生物学因素解释了这种差异：

首先，结构简单：这些血管缺乏支持经典斑块结构的多层片层结构以及定义明确的内弹力层和外弹力层。其次，, 血脑屏障 专业化： 内皮细胞 这些血管是神经血管单元的特化成分，由由claudin-5、occludin和ZO-1形成的紧密连接组成，并得到周细胞、星形胶质细胞终足以及根本不同于全身血管的独特代谢环境的支持。第三，缺乏滋养血管（vasa vasorum）：这些血管完全依赖管腔和外部弥散，不具备可被较大动脉中斑块滋养所利用的内在微血管网络。.

7.2 小血管病变谱系

穿通小动脉没有发生经典的动脉粥样硬化，而是出现了一组统称为脑小血管病的独特病理改变。最初由 C. 米勒·费舍尔（C. Miller Fisher）描述为“节段性小动脉壁解体”的脂质透明变性，涉及血管壁内蜡样、玻璃样脂质和蛋白质聚集体的蓄积、中膜平滑肌细胞的纤维素样坏死以及管腔狭窄。它主要由慢性高血压驱动，是豆状核纹状体动脉、丘脑穿通动脉和桥脑穿通动脉中腔隙性脑梗死的主要基础病变。.

增生性小动脉硬化表现为由于平滑肌增殖和基底膜重复导致的管壁同心“洋葱皮样”增厚，这更多是恶性或急进性高血压的特征。微小粥样斑块是指较大穿支血管（200–800微米）内的闭塞性病变；这些病变与动脉粥样硬化有一些共同特征（泡沫细胞、脂质潴留），但通常发生于穿支血管的近端起始部，反映了大动脉疾病向分支的蔓延。.

脑淀粉样血管病 涉及皮质和软脑膜小动脉（通常口径小于 2 毫米）的中膜和外膜中 $\beta$-淀粉样蛋白（A$\beta$）——主要是 A$\beta$40，其次是 A$\beta$42——的进行性沉积。脑淀粉样血管病（CAA）与高血压无关，是脑叶微出血、表面铁沉着症和凸面蛛网膜下腔出血的主要诱因23], [24]. 病理进展期的 cSVD 经常表现出从内皮功能障碍向 BBB 破坏的转变：BBB 功能失效允许有毒的血清成分——纤维蛋白原、IgG、补体——外渗到脑实质中，从而触发血管周围炎症、“强制扩张”以及结缔组织积聚，这使得下游血管易受高压损伤。.

8. 早期生活证据与纵向风险轨迹

8.1 那不勒斯/FELIC：胎儿脂肪条纹

人类最早有记录的动脉粥样硬化病变始于胎儿期。Napoli 及其同事在 FELIC（儿童早期病变的命运）研究中证明，脂肪条纹在胎儿主动脉内膜中形成，低密度脂蛋白（LDL）及其氧化在单核细胞浸润之前就在内膜中积聚。妊娠期母体高胆固醇血症大大促进了胎儿脂肪条纹的形成，这表明母体脂质环境在临床疾病发生数十年前就为后代血管脆弱性埋下了隐患。52].

这些观察结果改变了对动脉粥样硬化的认知：它不再是一种中年时期的疾病，而是一种始于宫内、贯穿整个生命历程的疾病，其产前环境奠定了随后内膜低密度脂蛋白（LDL）积聚的发展轨迹。.

8.2 PDAY 与博加卢萨心脏研究

这 PDAY 研究 对3,000多名死于创伤的15-34岁死者进行了标准化的尸检，记录了冠状动脉和主动脉中脂肪条纹及隆起病变的患病率和严重程度。到二十多岁后期，几乎所有主动脉和大多数人的冠状动脉中都存在脂肪条纹；30-34岁的男性中，约有20%出现了隆起病变。该研究开发了PDAY风险评分，证明吸烟、, 非高密度脂蛋白胆固醇, ，以及青少年时期的原发性高血压，是数十年后发展为晚期钙化的强有力预测因素。.

这 博加卢萨心脏研究 将这些观察结果扩展到一个纵向基于社区的队列，证明了在5-17岁时测量的危险因素可以预测成年期的亚临床发病率。Berenson及其同事在对204名因创伤死亡的2-39岁青少年的尸检数据中发现，2-15岁儿童中约有一半存在主动脉脂肪条纹，到21岁时上升至近100%；8%的2-15岁儿童和69%的26-39岁成人存在冠状动脉脂肪条纹；3%的6-15岁儿童和30%的26-39岁成人存在冠状动脉隆起病变。心血管危险因素的数量与脂肪条纹和纤维斑块的范围直接相关 [53].

8.3 CARDIA研究

青年人群冠状动脉风险发展（CARDIA）研究对5,115名18至30岁的受试者进行了长达35年以上的随访。几项研究结果塑造了现代预防心脏病学。首先，持续暴露于即使是轻度升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及 血压 在二十岁至三十岁期间的状况对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的贡献独立于生命后期的风险水平。其次，到第25年（平均年龄50岁），约有27.7%的参与者可检测到冠状动脉钙化，约53%可检测到腹主动脉钙化。第三，在青年时期养成健康习惯（饮食、锻炼、戒烟、维持体重）的参与者在中年时亚临床疾病明显较少，其事件风险的绝对降幅大大超过中年干预所能达到的效果。.

8.4 儿童和青少年动脉粥样硬化：家族性高胆固醇血症

杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH；患病率约为1:250）自出生起即表现为LDL-C水平达到190–400 mg/dL，这是由于 致病变异 在 低密度脂蛋白受体, ，APOB，或罕见的PCSK9。未经治疗的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）男性在50岁时冠心病（CHD）风险约为50%。HeFH患儿在8-10岁时颈动脉内中膜厚度（CIMT）已显著升高。Wiegman及其同事进行的里程碑式试验表明，在8至18岁之间开始使用他汀类药物治疗，可使CIMT的进展与同龄人相比趋于正常[54]。该队列的 20 年随访研究（Luirink 及其同事）表明，与未接受治疗的父母相比，早期他汀类药物治疗可将心肌梗死风险降低约 75%——这是医学领域最有力的证明之一，表明早期、持续的干预可以从根本上改变由基因决定的疾病轨迹 [55].

9. 青年和中年亚临床血管疾病的功能影响

亚临床动脉粥样硬化通常被描述为“沉默的”，然而严谨的研究表明，在达到传统临床阈值之前，就已经存在可测量的功能缺陷。.

9.1 认知功能与神经血管衰退

在CARDIA队列中，43至55岁时较高水平的冠状动脉钙化（CAC）和腹主动脉钙化与心理运动速度（数字符号替换测验）、持续注意力和言语记忆测试中较差的得分显著相关。在调整了年龄、性别、教育程度和传统危险因素后，这种关系仍然存在，这表明中年时期晚期钙化病变反映了终身的血管应激，该应激也会影响脑微血管系统和白质完整性。研究发现，19岁时的智力与60岁时的颈动脉斑块状态呈负相关，这种关联可能是由认知能力对社会经济地位、医疗保健获取途径以及 坚持 走向健康的生活方式。.

9.2 有氧能力与运动耐量

体力活动与亚临床疾病之间的关系是双向的。高 心肺耐力 在青年时期可以预防 15 到 25 年后冠状动脉钙化 (CAC) 的发展和颈动脉内膜中层厚度 (CIMT) 的增加。相反，亚临床动脉粥样硬化的存在会微妙地损害运动耐量：亚临床疾病会降低血管储备（即动脉在顶峰运动期间扩张和增加血流量的能力），从而导致更早出现疲劳并降低峰值耗氧量 (V̇O₂ peak)。即使在匹配了传统危险因素的情况下，心肺耐受力低的人群因动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 发生过早死亡的可能性也是其他人的两到三倍。.

9.3 睡眠、疲劳与情绪

极端睡眠时间（少于6小时或大于8小时）和较差的主观睡眠质量与冠状动脉钙化（CAC）患病率增加及脉搏波传导速度加快相关。睡眠时间不规律（一周内波动大于120分钟）与高CAC负担患病率高出33%相关。生物钟紊乱会驱动慢性低度炎症和交感神经系统激活，使个体易患亚临床动脉粥样硬化。尽管与情绪障碍的直接因果关系仍在不断显现，但血管源性疲劳、睡眠受损和慢性炎症的共同作用会导致生活质量下降。.

9.4 勃起功能障碍作为前哨事件：动脉大小假说

勃起功能障碍（ED）通常是全身性血管疾病的首个临床表现。阴部内动脉（1–2毫米）及其海绵体分支（0.5–1毫米）明显小于近端冠状动脉（3–4毫米）、颈内动脉（5–7毫米）或股动脉（6–8毫米）。根据蒙托西（Montorsi）及其同事提出的动脉大小假说，同等程度的动脉粥样硬化 斑块负荷 产生 血流动力学显著性狭窄 首先在小血管中，因此海绵体循环达到出现症状损害的阈值比冠状动脉循环早几年80].

患有血管性勃起功能障碍（ED）的男性亚临床冠心病（CAD）的患病率显著较高；COBRA试验报告称，血管性ED在CAD症状出现前平均约3年（范围2至5年）发生 [80]. 这种时间关系使得ED成为一个具有临床可操作性的先兆：每一个表现为血管源性ED的男性都应接受正式的心血管风险评估，通常包括冠脉钙化（CAC）评分、载脂蛋白B（apoB）和脂蛋白(a) [Lp(a)]的脂质谱检测，并考虑抗血小板和降脂治疗。.

9.5 肾功能与肾储备

在年轻的非高血压成年人中，肾功能（估计 肾小球滤过 率，eGFR）独立相关于 动脉僵硬度 由臂踝脉搏波传导速度（baPWV）测量。中介分析表明，eGFR 在收缩压和 舒张压 以及亚临床动脉粥样硬化，在男性中尤为明显，这表明升高的血压部分通过早期肾储备受损来影响心血管健康，并伴随加速动脉粥样硬化进展的继发性内分泌和氧化改变。.

10. 亚临床动脉粥样硬化的性别特异性差异

心血管疾病的历史研究多以男性为主体的队列为基础，而对女性特有表型的认识比相应的生物学研究滞后了数十年。几种机制导致了亚临床疾病中性别特异性的差异。.

10.1 冠状微血管功能障碍

女性受到的影响不成比例地 冠状微血管功能障碍 (CMD), ，这是50%至60%伴有心绞痛且无阻塞性冠状动脉疾病的女性缺血的主要机制。“女性缺血综合征评估”（WISE）研究确定微血管性心绞痛（CMD）是一种主要的性别特异性亚临床表型，其预后意义与阻塞性冠心病（CAD）相当[38].

10.2 INOCA与MINOCA

非阻塞性冠状动脉缺血（INOCA）是指存在小于50%的冠状动脉狭窄时出现的有症状的缺血；大约70%的患者为女性。非阻塞性冠状动脉心肌梗死（MINOCA）是指狭窄小于50%的心肌梗死，占所有心肌梗死的5%至15%，且女性的发病率是男性的两到三倍。机制包括 微血管功能障碍, 斑块侵蚀 （而非破裂）、心外膜血管痉挛以及自发性冠状动脉夹层。诊断需要进行有创冠状动脉功能测试——乙酰胆碱激发试验、腺苷诱导的血流储备以及血管内成像——这些检查方法在专业中心之外的普及率仍然参差不齐 [39].

10.3 妊娠作为血管负荷试验

不良妊娠结局 — 子痫前期, ，妊娠期高血压，, 妊娠糖尿病, ，早产——一生中发生心血管事件的风险增加 2 至 4 倍。现在人们认识到妊娠是一种“生理性 压力测试”这揭示了潜在的血管和代谢功能障碍；特别是子痫前期与先兆子痫之后的数年甚至数十年内颈动脉内中膜厚度（CIMT）升高、脉搏波传导速度（PWV）增加以及内皮功能受损有关 [40]. 美国心脏协会 2020 年的一份科学声明建议，将孕产史纳入女性常规心血管风险评估中。.

10.4 更年期过渡与加速的亚临床进展

全国女性健康研究（SWAN）表明，在围绝经期晚期和绝经早期，颈动脉内中膜厚度（CIMT）进展和动脉僵硬度增加加速，其中在最后一次月经前一年到后一年期间，CIMT的中位进展速度大约加倍。. 雌激素 撤药消除了其对脂质代谢、内皮功能和血管平滑肌表型的滋补作用。SWAN 的研究结果促使人们认识到 更年期 过渡期是……的脆弱窗口期 一级预防 而不是一个静态的事后事件端点41].

10.5 自发性冠状动脉夹层

自发性冠状动脉夹层 占了不成比例的份额 急性冠状动脉综合征 在年轻女性中：超过90%的SCAD病例发生在女性身上，特别是在围产期以及40至55岁年龄段的女性中。大约一半的SCAD患者伴有纤维肌性发育不良。SCAD属于非动脉粥样硬化性疾病，但其识别重塑了年轻女性心肌梗死的鉴别诊断。42].

表型	女性为主的？	机制	检测
微血管性心绞痛	是（~70%）	微血管功能障碍；血管痉挛	乙酰胆碱激发试验；冠脉血流储备
冠状动脉造血功能正常的急性心肌梗死 / 冠状动脉造血功能正常的急性心肌梗死（注：MINOCA 指心肌梗死伴正常冠状动脉，常译为：非梗阻性冠状动脉疾病的心肌梗死）	是（2-3次）	斑块侵蚀；自发性冠状动脉夹层；血管痉挛	光学相干断层成像术；血管内超声
萨凡纳艺术设计学院	是 (>90%)	冠状动脉壁内血肿	冠状动脉造影 + OCT
子痫前期后遗症	仅限女性	内皮敏化；高血压风险	终生血压；颈动脉内中膜厚度
绝经加速的颈动脉中膜厚度增加	是	雌激素撤退	连续颈动脉内中膜厚度；脉搏波传导速度

表3. 女性为主的亚临床和临床心血管疾病表型。CFR，冠状动脉血流储备；OCT，, 光学相干断层扫描; 血管内超声，, 血管内超声; SCAD，自发性冠状动脉夹层；CIMT，颈动脉 内膜中膜厚度; PWV，脉搏波传导速度。.

11. 血管-神经退行性变交界面：动脉粥样硬化与阿尔茨海默病

血管性痴呆与阿尔茨海默病（AD）之间历史上的二元区分已越来越难以立足。血管因素——包括大血管粥样硬化和小血管病变——现在被认为是促进AD病理发生和发展轨迹的核心因素，且在尸检中，相当大一部分临床诊断为AD的病例混合存在血管和神经退行性病理。.

11.1 少血与淀粉样蛋白清除

阿尔茨海默病（AD）患者大脑中威利斯环（circle of Willis）的严重动脉粥样硬化患病率显著高于年龄匹配的对照组。脑灌注减少（是“少血症”而非彻底的缺血）通过增加β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生并削弱其通过血管周和类淋巴途径的清除，从而促进了Aβ的蓄积。Aβ本身具有血管活性，可导致脑动脉收缩，并在神经血管衰退的自我强化循环中进一步加重少血状态。.

11.2 血脑屏障与海马损伤

近期研究表明，全身性动脉粥样硬化与海马血脑屏障功能障碍介导的淀粉样蛋白和 tau 蛋白病理改变有关 [23] 血管损伤会导致内皮细胞和平滑肌细胞凋亡，从而加剧脑淀粉样血管病并促进血管周围tau蛋白的蓄积。动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞能够将血小板来源的淀粉样前体蛋白加工成Aβ40和Aβ42，这为全身ApoB驱动的动脉粥样硬化与神经退行性疾病之间提供了直接的生物学联系。.

12. 亚临床动脉粥样硬化形成过程中的炎症

12.1 超敏C反应蛋白（hs-CRP）与残余炎症风险

高灵敏度C反应蛋白 整合上游白介素-6信号传导，并已被验证为 独立预测因子 血管事件的 木星 以及多次后续试验 [28]。在接受他汀类药物治疗的患者中，“残余炎症风险”—被定义为尽管 LDL <70 mg/dL 但 hs-CRP ≥2 mg/L — 仍然是复发事件的一个强有力预测指标；在许多二级预防队列中，残余炎症风险现在超过了残余 胆固醇 风险量级29].

12.2 IL-1β / IL-6 轴：CANTOS

这 卡那单抗 抗炎 血栓形成 结果研究（坎托斯）提供了随机化证据，证明在没有任何降低低密度脂蛋白（LDL）效应的情况下靶向抗炎可以减少心血管事件。卡纳单抗（一种针对IL-1β的单克隆抗体）降低了主要 主要不良心血管事件 在150毫克剂量下，主要不良心血管事件（MACE）终点事件降低了约15%，且并未降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），其中获益最大的是那些[指标]降幅最大的人群 白介素-6 [30]。该试验支持以下结论：炎症信号传导通过未能完全被单独降低 LDL-C 所涵盖的机制促进复发事件，并且它确定了 NLRP3炎症小体 → IL-1β → IL-6 → CRP 轴作为一个临床上可行的治疗靶点。动脉粥样硬化现在最好被定义为一种由平行且部分独立的过程（载脂蛋白 B 颗粒滞留和固有免疫激活）驱动的疾病，这两者都可以通过干预来达到最佳的事件减少效果。.

12.3 未确定潜能的克隆性造血

不明意义的克隆性造血（CHIP）是指造血干细胞中存在获得性体细胞突变（最常见于DNMT3A、TET2、ASXL1和JAK2基因），且无明显的血液系统恶性肿瘤。在青年人中，CHIP的检出率低于1%，而在70岁以上的老年人中约为10%。Jaiswal及其同事证明，CHIP携带者患冠心病的风险增加约2倍，且发生心肌梗死的时间更早（提前5至10年）[31] 从机制上讲，突变型髓系细胞会分泌过量的 IL-1β 和 IL-6，从而加速血管炎症；与此一致的是，多项研究表明 CHIP 携带者的亚临床动脉粥样硬化负荷或进展更大，尽管效应大小因突变、队列和影像学终点而异。CHIP 代表了传统危险因素测量无法检测到的心血管风险的一个主要的、新兴的维度。.

12.4 中性粒细胞与淋巴细胞比值

中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）可由任何全血细胞计数轻易计算得出，是一种廉价的全身炎症标志物。回顾性研究和荟萃分析表明，较高的 NLR 与心血管风险增加及亚临床动脉粥样硬化加速相关，但其临界值因人群和临床背景而异；通常引用的 >3.0 的 NLR 阈值最好作为研究背景下的临界值，而非指南认可的诊断阈值 [32].

13. 脂蛋白(a)作为独立的因果风险因素

13.1 遗传与孟德尔证据

脂蛋白(a) [Lp(a)] 主要由位于 6q26-q27 染色体上的 LPA 位点的变异所遗传决定。 哥本哈根一般人群研究 证明了LPA kringle IV-2拷贝数变异与心肌梗死风险之间存在逐步的剂量-反应关系；孟德尔随机化研究已证实其因果关系，且每单位效应量大于LDL-C20], [21], [27].

13.2 致病机制

Lp(a)由一个类似于LDL的颗粒（含有一个apoB-100分子、胆固醇和磷脂）通过apoB的Cys4326与载脂蛋白(a)[apo(a)]的Cys4057之间的一个二硫键共价连接而成。Apo(a)在结构上与……同源 纤溶酶原, ，拥有10个kringle IV重复序列和一个单一的kringle V结构域，但缺乏蛋白水解活性。多种致病机制汇聚于此：

首先，Lp(a)是载脂蛋白B（apoB）上氧化磷脂的主要载体；血浆中与apoB相关的OxPL大约有85%与Lp(a)结合。OxPL可激活内皮细胞、单核细胞以及 血小板 [22]。其次，apo(a)的kringle IV-10赖氨酸结合位点与纤溶酶原竞争结合纤维蛋白，从而损害 纤维蛋白溶解 并使 Lp(a) 具有促血栓形成作用23第三，Lp(a)在血管细胞中诱导IL-6、IL-8和MCP-1的表达，从而促进促炎表型。第四，Lp(a)与钙化相关 主动脉瓣 狭窄，孟德尔随机化数据显示出因果关系 [24].

13.3 患病率与临床意义

大约20%的全球人口的Lp(a)>50 mg/dL（>125 nmol/L），这是心血管风险显著升高的阈值；约有五分之一的早发性心肌梗死患者存在Lp(a)升高25], [26]。分布因祖源而异：西非最高，欧洲居中，东亚最低。.

升高的 Lp(a) 应被视为一个独立的致病性危险因素，它可以与缺乏、轻度或晚期冠状动脉钙化并存。在 MESA 和达拉斯心脏研究（Dallas Heart Study）中，升高的 Lp(a) 和 CAC 均各自与 ASCVD 风险独立相关，且同时伴有升高 Lp(a) 且 CAC ≥100 的参与者观察到的风险最高 [87]. 目前，现代 EAS/ESC 指南以及 2024 年美国国家血脂协会关于临床实践中 Lp(a) 的聚焦更新均支持终身进行一次 Lp(a) 测量 [25], [86]。当CAC、斑块负荷、主动脉瓣钙化或事件的发生与传统危险因素不相称时，亚临床疾病评估应包括对Lp(a)驱动表型的考量。新兴疗法——反义寡核苷酸（培拉卡生) 以及靶向 LPA mRNA 的 siRNA 药物——可将 Lp(a) 降低 80% 至 98%，目前正处于 3 期心血管结局试验阶段。.

14. 微血管贡献与毛细血管稀疏

14.1 高血压中的毛细血管密度降低

毛细血管稀疏 —单位组织体积内有血液灌流的毛细血管数量减少—是原发性高血压的特征，且先于固定性血压升高发生。Antonios及其同事证实，背侧手指 毛细血管密度 在原发性高血压患者与血压正常者中56]。微血管稀疏会增加外周血管阻力，并导致肾脏、视网膜和心脏等器官功能障碍。.

14.2 冠状微血管功能障碍

大约一半伴有胸痛F女性和四分之一的男性受冠状动脉微血管功能障碍（CMD）影响。诊断基于PET测得的冠状动脉血流储备25。长期预后令人清醒：即使在没有阻塞性心外膜疾病的情况下，CMD也会使MACE风险加倍。 ISCHEMIA 试验 substudy和WISE-CVD后续研究已将CMD确立为一个具有重要临床意义的实体37], [38].

14.3 作为窗口的视网膜微血管系统

视网膜小动脉狭窄（通过眼底检查的动静脉管径比降低或光学相干断层扫描血管造影进行量化）可独立于传统危险因素预测心血管事件。视网膜是唯一可在活体中直接可视化的血管床，能够为系统性微血管健康提供无创的读数[57].

15. 无症状进展机制：Glagov 重构与易损斑块

15.1 外向重构与格拉戈夫现象

Glagov及其同事在1987年证明，人类冠状动脉在对斑块积累的反应中会经历一个两阶段的重塑过程。在代偿期，当斑块面积小于内弹力板所围成面积的大约40%时，整个血管面积会增加，从而使管腔面积保持大致恒定甚至略有增加[77]. 此 向外重塑 允许大量的斑块负荷共存而静息血流不受限制——从而没有症状，标准管腔造影也没有异常。只有在侵占阶段，当斑块面积超过IEL面积的约40%时，血管才无法进一步扩张，管腔开始迅速狭窄。这一生物学机制解释了为什么冠状动脉造影系统性地低估了斑块负荷，以及为什么单次阴性的冠状动脉造影不能排除具有临床意义的亚临床疾病。.

15.2 流动储备与抵押

心血管系统具有巨大的功能储备。在冠状动脉和肾脏血管床中，静息血流量通常能维持到狭窄程度超过管腔直径的60%至70%；在骨骼肌血管床中，血流储备甚至更高。亚临床疾病的缓慢进展通常允许发展出 侧支循环 — 绕过阻塞性病变的侧支血管通路 —— 进一步掩盖了原发疾病并导致无症状病程。.

15.3 易损斑块概念

并非所有斑块都具有相同的危险性。维尔马尼-斯塔里（Virmani-Stary）分类法定义了“薄帽纤维粥样硬化斑块”（TCFA）定义为纤维帽厚度小于 65 微米且覆盖于大面积 富含脂质的坏死核心 (>10 percent of 斑块体积），伴有管帽巨噬细胞浸润、斑块内出血及正性（向外）重构 [81], [82]。PROSPECT 试验采用三支血管血管内超声联合虚拟组织学技术对 697 名急性冠脉综合征患者进行了表征，结果显示 罪犯病变 随后事件主要是斑块负荷 ≥70% 且最小管腔面积 ≤4.0 mm² 的 TCFAs72].

功能	阈值	风险比 对于 MACE
纤维帽厚度	<65 μm (TCFA)	约5–7倍
坏死核心体积	>10%的斑块体积	≈2–3倍
斑块负荷	≥70% 横截面	≈5× (潜在客户)
Minimum lumen area (IVUS)	≤4.0 mm²	≈3×
Positive remodeling 索引	≥1.10	≈2.5×
低衰减斑块 (CCTA)	<30 HU	≈2.5–3×
Napkin-ring sign (CCTA)	Qualitative	≈5×

表 4. Vulnerable-plaque features and approximate hazard ratios for major adverse cardiovascular events. Ranges synthesized from PROSPECT, ICONIC, SCOT-HEART, and CRISP-CT data [63], [64], [65], [67], [72].

16. Pulse Wave Velocity, Arterial Stiffness, and Vascular Calcification

16.1 Two Distinct Calcification Phenotypes

Vascular calcification is not monolithic. Two distinct phenotypes coexist with different mechanisms, prognoses, and therapeutic implications. Intimal calcification occurs within lipid-rich atherosclerotic plaques and is the substrate quantified by the Agatston-method 冠状动脉钙化积分; it is apoB-driven and predicts events. Medial calcification, classically described by Mönckeberg, occurs within the tunica media independently of lipids and is driven by osteogenic transdifferentiation of vascular smooth-muscle cells; it is most prominent in 慢性肾脏病, ，2型 糖尿病, and aging [58].

16.2 Elastin Fragmentation

Aortic 弹性蛋白 has a half-life of approximately 70 years and is essentially non-renewable in the adult vasculature. Cyclic mechanical stress, MMP-2/MMP-9 activity, and elastolytic enzymes such as cathepsins S and K cause elastin fragmentation that directly increases pulse wave velocity. Loss of elastin recoil shifts mechanical load to collagen — a fiber 100 to 1000 times stiffer than elastin — producing the progressive aortic stiffening characteristic of 血管老化.

16.3 Calcium-Phosphate Crystallization

In CKD, hyperphosphatemia drives VSMC apoptosis and matrix-vesicle release, which nucleate hydroxyapatite crystals. Pyrophosphate, fetuin-A, and matrix Gla protein are physiological inhibitors that decline with age and CKD. Klotho — a transmembrane and circulating protein expressed in kidney that serves as co-receptor for FGF23 — declines with age, and klotho deficiency directly accelerates vascular calcification. FGF23 itself is independently associated with 左心室肥厚, vascular calcification, and cardiovascular mortality [58], [59].

16.4 Pulse Wave Velocity Cutoffs

Pulse wave velocity, the gold-standard non-invasive measure of arterial stiffness, has well-established prognostic thresholds. Carotid–femoral PWV (cfPWV) is the gold standard; the European Society of Hypertension/European Society of Cardiology consensus document established >10 m/s as the threshold for elevated cardiovascular risk after correction for the actual travel path of the pulse wave [60]. Brachial–ankle PWV (baPWV), used predominantly in East Asian populations, has a commonly applied threshold of >14 m/s for elevated risk and >18 m/s for severe arterial stiffening [61].

16.5 Augmentation Index and CAVI

Augmentation index (AIx@75), derived from pulse wave analysis, reflects wave reflection from the periphery and is elevated in arterial stiffening; thresholds >25 percent are associated with elevated risk [60]. The cardio-ankle vascular index (CAVI) is a BP-independent measure of arterial stiffness, with values >9 indicating elevated risk [62].

17. Detection Modalities for Subclinical Vascular Disease

17.1 Coronary Artery Calcium Scoring

Non-contrast CT scanning of the heart with computation of the 阿特斯通积分 remains the most widely validated single test for subclinical coronary disease. CAC of zero in asymptomatic adults confers a very low 10-year MACE risk, and CAC is incorporated as a risk-decision tool in the 2018 AHA/ACC cholesterol guidelines and the 2019 ESC/EAS 血脂异常 guidelines. The radiation dose is approximately 1 mSv, comparable to natural background exposure for several months.

17.2 Coronary CT Angiography and High-Risk Plaque Features

冠状动脉CT血管成像 (CCTA) provides whole-vessel morphology and the ability to identify high-risk plaque features that are not captured by Agatston scoring alone. These features include low-attenuation plaque (<30 HU within plaque, indicating lipid-rich necrotic core; HR for MACE ≈2.5–3.0); positive remodeling (remodeling index ≥1.10); spotty calcification; and the napkin-ring sign (central low attenuation surrounded by a rim of higher attenuation; HR ≈5) [63], [64].

The five-year SCOT-HEART analysis demonstrated that CCTA-guided management reduced fatal and non-fatal MI by 41 percent compared with standard care in symptomatic patients [65]. The PROMISE and CONFIRM2 registries have provided further prognostic validation.

17.3 Pericoronary Fat Attenuation Index

Pericoronary fat attenuation index (FAI), introduced by Antonopoulos and colleagues, quantifies CT attenuation of pericoronary adipose tissue within a defined radial zone. Inflamed coronary segments shift the local adipose attenuation toward less negative HU values (less lipid, more aqueous), reflecting paracrine inflammatory signaling between coronary plaque and surrounding fat [66]. The CRISP-CT study demonstrated that elevated perivascular FAI predicts cardiac mortality independently of plaque burden, with the strongest signal observed for high FAI around the proximal right coronary artery [67]. FAI-derived metrics are now incorporated into commercial post-processing platforms; U.S. FDA clearance has been reported for some products in this family (e.g., CaRi-Plaque), while CaRi-Heart/FAI-Score has regulatory clearance in selected non-U.S. markets and remains in evolving regulatory status in the United States, so specific labeling claims should be verified by product and date.

17.4 AI-Quantitative CCTA

AI-enhanced and deep-learning quantitative coronary CT angiography (AI-QCT) — exemplified by the Cleerly and HeartFlow Plaque Analysis platforms — automates segmentation of total plaque volume; calcified, non-calcified, and low-attenuation components; remodeling indices; and pericoronary fat attenuation. A 2022 international multicenter study by Lin and colleagues validated a deep-learning CCTA pipeline against expert readers and demonstrated favorable reproducibility and prognostic performance for plaque, stenosis, and 风险预测 [88]. AI-QCT methods are increasingly used clinically, but specific platform claims should be matched to platform-specific validation data.

17.5 Vessel Wall MRI

High-resolution 3-Tesla vessel-wall MRI with black-blood sequences (DANTE-prepared T1, SPACE, MERGE) directly images the arterial wall, allowing differentiation of intracranial atherosclerosis (eccentric, peripheral enhancement) from vasculitis (concentric enhancement) and dissection (intramural hematoma). VW-MRI detects plaque before luminal narrowing and is particularly valuable in evaluating intracranial atherosclerotic disease [69].

17.6 Optical Coherence Tomography

Intravascular optical coherence tomography (OCT) provides 10-μm-resolution cross-sectional imaging of coronary plaques, capable of measuring fibrous cap thickness directly and identifying microcalcifications, plaque erosion, and intracoronary thrombus. OCT is the imaging modality of choice when characterizing plaque morphology in MINOCA and SCAD.

17.7 Ultrasound Microvascular Imaging

Contrast-enhanced ultrasound and super-resolution ultrasound localization microscopy (ULM) image vasa vasorum 新生血管形成 within carotid plaques and detect microvascular rarefaction at micron-scale resolution, providing a functional read-out of plaque inflammation and tissue microcirculation [70].

17.8 Carotid Intima-Media Thickness, Ankle-Brachial Index, and Renal Doppler

Carotid intima-media thickness >0.9 mm (and focal IMT >1.5 mm defining plaque) on high-resolution B-mode ultrasound predicts cardiovascular events and is widely used in pediatric and FH research. Ankle-brachial index <0.9 indicates significant peripheral arterial disease and confers elevated cardiovascular risk irrespective of symptoms. Renal Doppler with peak systolic velocity >180–200 cm/s at the renal ostium and renal-aortic ratio >3.5 is the screening test of choice for renal artery stenosis.

血管床	Preferred modality	Key parameter / threshold
冠状动脉	Non-contrast CT (Agatston)	CAC score >0 indicates subclinical disease
冠状动脉	CCTA	LAP, NRS, PR; FAI; AI-QCT plaque volumes
颈动脉	Ultrasound	CIMT >0.9 mm; plaque defined as focal IMT >1.5 mm
Lower limb	Ankle-brachial index	ABI <0.9 indicates significant PAD
Brain (large)	Vessel-wall MRI	Eccentric wall thickening; contrast enhancement
系统性的	脉搏波传导速度	cfPWV >10 m/s; baPWV >14 m/s
Renal	Duplex ultrasound / MRA	PSV >180–200 cm/s; renoaortic ratio >3.5
内皮的	Brachial FMD; EndoPAT RHI	FMD <7%; RHI <1.67

Table 5. Preferred imaging and physiological modalities for detection of subclinical vascular disease across the arterial tree. CAC, coronary artery calcium; CCTA, coronary CT angiography; LAP, low-attenuation plaque; NRS, napkin-ring sign; PR, positive remodeling; FAI, pericoronary fat attenuation index; AI-QCT, AI-quantitative coronary CT; CIMT, carotid intima-media thickness; PWV, pulse wave velocity; FMD, flow-mediated dilation; RHI, reactive hyperemia index.

18. Genetic Factors and Polygenic Risk

18.1 The 9p21 Locus

The chromosome 9p21.3 locus was identified by genome-wide association in 2007 as the first robustly replicated CHD susceptibility region. Each risk allele confers approximately 25 percent increased CHD risk, independent of all known traditional risk factors. The locus contains the long non-coding RNA ANRIL and lies adjacent to the CDKN2A/CDKN2B tumor-suppressor genes; the proposed mechanism involves dysregulation of vascular smooth-muscle proliferation and senescence [75].

18.2 LDLR, APOB, and PCSK9 Variants

Familial hypercholesterolemia is caused by pathogenic variants in LDLR (>2,000 mutations described), APOB (R3500Q the canonical variant of familial defective apoB), or, rarely, gain-of-function variants in PCSK9. The prevalence of heterozygous FH is approximately 1 in 250 in most populations; homozygous FH is roughly 1 in 300,000. Loss-of-function variants in PCSK9 (R46L, Y142X, C679X) reduce LDL across the life course and confer 30–88 percent reductions in CHD [12].

18.3 Polygenic Risk Scores

Khera and colleagues constructed a polygenic risk score comprising 6.6 million variants and demonstrated that the top 8 percent of the population have a 3-fold increased CHD risk — an effect equivalent in magnitude to monogenic FH. Polygenic scores add incremental prognostic information beyond traditional risk factors and Mendelian variants and are increasingly being incorporated into multi-layered risk-stratification models [76].

19. Lifestyle Reversibility and Plaque Regression: The Trial Evidence

A central question for the practicing clinician is whether subclinical atherosclerosis can be reversed once established. The available imaging-based randomized and case-series evidence supports the conclusion that, with sufficient reduction in apoB-particle exposure and inflammation, both functional and structural plaque regression is achievable.

19.1 The Lifestyle Heart Trial (Ornish)

The Lifestyle Heart Trial randomized 48 patients with angiographically documented CAD to a comprehensive lifestyle intervention or usual care. The intervention combined a whole-food plant-based (WFPB) diet (≈10 percent of calories from fat), 有氧运动, stress management with yoga and meditation, group support, and smoking cessation. 定量冠状动脉造影 at 1 year showed mean percent 直径狭窄 decreased from 40.0 percent to 37.8 percent in the experimental group versus an increase from 42.7 percent to 46.1 percent in controls (between-group p<0.001) [43]. At 5-year follow-up, the experimental group showed continued regression to 37.3 percent versus control progression to 51.9 percent, with approximately 2.5-fold fewer 心脏事件 in the intervention group [44]. The Lifestyle Heart Trial is among the best-known randomized lifestyle interventions to demonstrate 血管造影消退 of coronary atherosclerosis.

19.2 The Esselstyn Case Series

Esselstyn and colleagues prospectively followed 198 consecutive self-selected patients with established CAD who adopted an oil-free WFPB diet. Of these, 177 (89.4 percent) were adherent over a mean 3.7 years of follow-up. Adherent patients experienced a 0.6 percent recurrent event rate, while non-adherent patients experienced a 62 percent event rate, and several patients showed angiographically documented coronary regression. The principal limitations are well recognized: the absence of a concurrent control group, self-selected participants, adherence-related selection effects, and reliance on chart-based outcome ascertainment. The findings are best presented as supportive and hypothesis-generating, consistent with the intensive lifestyle-trial evidence above, rather than as proof that WFPB intervention is uniquely effective [45].

19.3 STARS and the Heidelberg Trial

The St Thomas’ Atherosclerosis Regression Study (STARS) randomized 90 men with CAD to usual care, a lipid-lowering diet, or diet plus cholestyramine. Quantitative angiography at 39 months showed regression in 38 percent of the diet group, 33 percent of the diet + drug group, and only 4 percent of usual-care patients, with progression in 15 percent, 12 percent, and 46 percent respectively [46]. The Heidelberg Trial (Schuler and colleagues) demonstrated, with a multifactorial intervention combining a low-fat diet and structured exercise, reduced angiographic progression and modest regression at 1 year [47].

19.4 IVUS-Documented Statin and PCSK9-Inhibitor Regression Trials

Beginning with REVERSAL in 2004, intravascular ultrasound has provided high-resolution quantification of changes in 粥样斑块体积百分比 (PAV) 和 动脉粥样硬化总体积 in response to lipid-lowering therapy. The cumulative dataset establishes a clear dose–response: progressively lower on-treatment LDL produces progressively greater plaque regression.

试用	年	治疗	LDL achieved	结果
生活方式心脏	1990, 1998	WFPB + multimodal lifestyle	≈95 mg/dL	Stenosis −7.9% (relative); ~2.5× fewer events
Esselstyn series	1999, 2014	Oil-free WFPB diet	Variable; intensive LDL lowering	0.6% recurrent events in adherents over mean 3.7 yr; uncontrolled, self-selected
星星	1992	Diet ± cholestyramine	≈125 mg/dL	38% regression vs. 4% usual care
反转	2004	阿托伐他汀 80 mg	79 mg/dL	PAV stable (Δ −0.4%)
小行星	2006	瑞舒伐他汀 40 mg	60.8 mg/dL	PAV −0.98%, TAV −6.8%
土星	2011	Rosuva 40 vs. atorva 80	62 / 70 mg/dL	PAV −1.22% / −0.99%
GLAGOV	2016	Evolocumab + statin	36.6 mg/dL	PAV −0.95% vs. +0.05%
PACMAN-AMI	2022	阿利西尤单抗 + statin	23.5 mg/dL	PAV −2.13%; ↑ fibrous cap thickness
惠更斯	2022	Evolocumab + statin	28.1 mg/dL	Fibrous cap thickness +42.7 μm

Table 6. Imaging-verified plaque regression trials, organized by intervention intensity and on-treatment LDL-C. PAV, percent 动脉粥样硬化斑块 volume; TAV, total atheroma volume; WFPB, whole-food plant-based [14], [15], [16], [17], [43], [44], [45], [46], [48], [49].

REVERSAL demonstrated essentially halted progression at LDL ≈79 mg/dL with high-dose statin therapy [14]. ASTEROID was the first trial to demonstrate clear regression — PAV reduced by 0.98 percent and TAV reduced by 6.8 percent — at on-treatment LDL of 60.8 mg/dL with rosuvastatin 40 mg [15]. SATURN extended the comparison to include atorvastatin 80 mg [16]. GLAGOV randomized 968 patients on optimized statin therapy to evolocumab or 安慰剂 and demonstrated PAV regression of 0.95 percent in the evolocumab arm at on-treatment LDL of 36.6 mg/dL [17]. PACMAN-AMI, in patients post-acute MI, demonstrated PAV reduction of 2.13 percent and concurrent stabilization of plaque morphology — increased fibrous cap thickness, decreased lipid pool — at on-treatment LDL of 23.5 mg/dL with alirocumab on top of 高强度他汀类药物 [48]. HUYGENS, using OCT to measure fibrous-cap thickness directly, demonstrated an increase of 42.7 μm at on-treatment LDL of 28.1 mg/dL — converting many plaques from the TCFA to the thick-cap 纤维粥样斑块 classification [49].

The combined message of these trials is that plaque regression and stabilization have been repeatedly observed with intensive LDL-C lowering, especially when achieved LDL-C is well below 70 mg/dL; the magnitude of regression varies by baseline plaque burden, imaging modality, achieved apoB/LDL-C, and background therapy.

19.5 The Subclinical Phase as the Optimal Intervention Window

Once a 易损斑块 has formed — with its necrotic core, thin fibrous cap, and positive remodeling — even aggressive therapy can reduce and stabilize risk but does not eliminate all residual events, even at very low achieved LDL-C [18]. Conversely, 原始预防 — preventing the first transcytosis–retention event by maintaining low apoB exposure across the life course — more closely approximates the large lifetime benefit observed in genetically lower-LDL states. The operational implication is direct: start early, lower sufficiently, and sustain risk-factor control indefinitely.

19.6 The CAC Paradox

Statin therapy has been observed to increase the volume of coronary calcium even while reducing event rates. This does not necessarily indicate harmful progression: statins can increase plaque calcium density (a marker associated with healing and stabilization) while reducing the lipid-rich, vulnerable component of plaque. Because the Agatston score weights calcium density (assigning higher scores to denser calcium), a stabilizing lesion may yield a higher Agatston score even as event risk falls. The CAC density and volume score, developed by Criqui and colleagues, addresses this paradox by demonstrating that, at any given total Agatston score, higher CAC density predicts fewer events [50], [51]. The clinical implication is that serial CAC scoring during statin therapy must be interpreted with reference to density and morphology, not the Agatston number alone.

20. Synthesis and Implications for Practice

Subclinical atherosclerosis is not a passive state of aging but an active, progressive biological syndrome with measurable consequences in early adulthood — and, increasingly, in childhood and even in utero. The body of evidence reviewed here supports several integrated conclusions.

First, atherogenesis is causally driven by apoB-containing lipoproteins. The convergence of Mendelian-randomization, familial-genetic, and randomized-trial evidence across approximately twenty independent lines of investigation establishes apoB causality with rigor unmatched in most areas of medicine. Risk is proportional to the integral of apoB-particle exposure over time. The corollary is that primordial prevention — maintaining low apoB across the life course — yields the largest possible event reduction.

Second, parallel non-lipid pathways amplify or modulate apoB-driven atherogenesis. Lp(a), inflammation (NLRP3 → IL-1β → IL-6 → CRP), clonal hematopoiesis, hypertension, glycemic dysregulation, and arterial stiffening each contribute mechanistically distinct components of risk. Comprehensive prevention addresses all of these axes, not LDL alone.

Third, the divergence between large-artery atherosclerosis and cerebral small vessel disease reflects a fundamental structural and hemodynamic threshold. Vessel-wall complexity and the presence of vasa vasorum permit lipid-core plaque formation; the simpler architecture of penetrating arterioles favors lipohyalinosis, microatheroma, and amyloid angiopathy instead. Each pathology has its own risk-factor profile and optimal therapeutic approach.

Fourth, the “clinical silence” of subclinical disease is maintained by adaptive remodeling — the 格拉戈夫现象 — and by physiological reserve in flow capacity. This silence is regularly punctured by subtle functional decays in cognitive processing speed, sleep regularity, exercise tolerance, and erectile function. These functional signals, properly recognized, provide a clinically actionable window for intervention years before the first overt event.

Fifth, sex-specific phenotypes — INOCA, MINOCA, SCAD, preeclampsia legacy effects, menopause-accelerated CIMT progression — have historically been under-diagnosed and require dedicated clinical pathways.

Sixth, the trial evidence — from the Lifestyle Heart Trial through the modern IVUS regression trials with PCSK9 抑制剂 — supports the conclusion that subclinical atherosclerosis is, when addressed early and aggressively, partially reversible. Plaque can be stabilized, fibrous caps thickened, and event rates reduced. Whole-food plant-based dietary patterns and pharmacologic LDL-lowering both produce regression in their respective trial contexts; comprehensive lifestyle intervention complements rather than replaces appropriate pharmacologic therapy.

The life-course perspective provided by Napoli/FELIC, Bogalusa, PDAY, CARDIA, MESA, and the Tsimane natural experiment carries one practical message: the vascular integrity of late life is built on the risk exposures of youth. Early detection through CAC scoring, pulse wave velocity, vessel-wall MRI, FAI, and emerging AI-augmented imaging, combined with aggressive risk-factor management addressing apoB, Lp(a), inflammation, blood pressure, glycemia, sleep, fitness, and tobacco exposure, offers the realistic possibility of compressing cardiovascular morbidity to the very end of life. The goal of preventive cardiology is no longer the deferral of the first event by a decade; it is the elimination of clinical atherosclerotic disease as a routine cause of human suffering.

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