早期绝经期经皮17β-雌二醇和微粒化黄体酮：比口服CEE/MPA更具优势的心血管风险谱，但缺乏硬终点事件证据

摘要

绝经期激素疗法的慈悬心血管声誉是由一项单一口服方案——结合型雌激素的试验所塑造的 雌激素 加醋酸甲羟孕酮（CEE/MPA）——主要用于绝经十年或更久的女性 更年期. 当视角转向早期启动时，信号指向了相反的方向。在一项随机试验（DOPS）、妇女健康倡议（WHI）50-59岁女性单纯雌激素亚组、早期启动者的荟萃分析以及随机颈动脉成像数据（ELITE）中，与不进行治疗相比，在绝经附近开始的激素治疗与较少的冠状动脉事件、较少的冠状动脉钙化以及较低的死亡率相关。值得注意的是，这些获益是通过口服雌激素获得的，尽管它具有肝脏促血栓形成的风险——早期启动者的冠状动脉和死亡率优势足够大，能够与静脉血栓栓塞症并存，并在净收益上超过了静脉血栓栓塞症和 中风 口服途径所带来的惩罚。.

经皮17β-雌二醇 将相同的生物同质激素输送至相同的血管雌激素受体，复制雌激素对内皮细胞、血脂和抗炎的作用，同时绕过了促进凝血激活的肝脏首过效应。因此，推而广之，透皮雌二醇——与 代谢中性 微粉化孕酮 —有望保留雌激素的心血管获益信号，而没有口服剂型中部分抵消该获益的血栓风险。缺乏针对该方案的直接硬终点试验，并非因为其获益已被证伪，而是因为透皮贴剂和微粒化黄体酮出现相对较晚，尚未成为设计充分、长期心血管结局试验的主题；在WHI（妇女健康倡议）研究之后，此类试验大体上未再开展。我们认为，汇聚的早期启动获益信号，结合透皮给药途径的机制优势，支持将透皮17β-雌二醇联合微粒化黄体酮作为最有可能在适当筛选的、近期绝经女性中带来良好心血管特征的全身给药方案——这是一个强有力的、可检验的假说，尚待确证性结局数据的支持，且不应将其与已被证实的心血管预防相混淆。.

文章类型. 这是一个 叙述性综述/评论，而非原始研究或 系统评价. 它汇总了随机、机制、观察和指南证据；它并未报告新的受试者数据，且图表均复制自所引用的原始出版物。.

介绍

绝经期激素治疗（MHT）与 心血管疾病 （CVD）发生了显著变化。二十世纪末的观察性数据表明其具有心脏保护作用；然而，女性健康倡议（WHI）和心脏与雌激素/孕激素替代研究（HERS）随后表明，特定方案——口服 结合型雌激素 使用合成孕激素 醋酸甲羟孕酮 (MPA) — 未能阻止，并且在 一级预防 轻度增加，冠状动脉和血栓性事件. ^{[1] [2]}

这些发现是否应该推广至现代生物同质性方案（经皮17β-雌二醇联合口服微粒化孕酮），是这里的核心问题。. 复习题： 现有的随机对照、机制研究和观察性证据是否支持：与WHI研究中探讨的口服CEE/MPA方案相比，经皮给药的雌二醇联合微粉化黄体酮具有更有利的心血管风险特征？——而且，至关重要的是，这些证据是否支持其能降低硬性心血管结局的风险这一说法？在全文中，我们将“硬性终点”与（心肌梗死, ，中风，冠心病死亡，, 主要不良心血管事件 [MACE]) 和 替代终点 (脂质，, C反应蛋白, 内皮功能, 颈动脉 内膜中膜厚度 [颈动脉内膜中层厚度], 冠状动脉 动脉 钙 [CAC]）。.

方法（叙述性）. 资料来源是通过对随机试验及其长期随访、Cochrane 系统评价、关于给药途径和孕激素的主要观察性队列研究/荟萃分析研究以及主要学会指南（ACC/AHA、ESC）进行针对性回顾确定的。证据按终点类别进行分组：随机硬终点、随机替代终点、观察性终点 血栓形成/中风预后，以及机制/代谢数据。本文并非系统综述；未进行正式的检索结果统计、偏倚风险评分或 元分析 已执行。. ^[4]

WHI 和 HERS 随机试验的真实结果

WHI 将 16,608 名子宫完好的绝经后妇女随机分配至口服 CEE 0.625 毫克/天加 MPA 2.5 毫克/天或 安慰剂. 在平均5.2年的随访期间，该治疗方案使……增加 冠心病 （HR 1.29，95% 置信区间 1.02–1.63）、中风（HR 约 1.41）、肺栓塞（HR 约 2.13）以及侵袭性乳腺癌（HR 1.26， 95% 置信区间 1.00–1.59），同时降低了髋部骨折和结直肠癌的风险；总体指标显示危害占优（HR 约 1.15），因此该试验提前终止。. ^[1]

HERS 是一项针对已确诊冠心病女性的口服 CEE/MPA 方案的二级预防试验，结果发现冠状动脉事件总体没有减少，且在第一年事件发生率早期过高。总之，WHI 和 HERS 证明了对全类外推法保持谨慎的必要性——但它们测试的是一种口服方案，并未证实替代方案具有心脏保护作用甚至心血管中性作用。. ^[2]

长期背景很重要。在WHI对27,347名随机分组女性进行的累计18年随访中，以下方面未见显著差异： 全因死亡率 （HR 0.99）或心血管死亡率（HR 1.00）无显著差异。因此，客观的解读既非危言耸听，也没有证实其具有益处：该方案带来了具有时间、给途径和剂型特异性的非致死性事件风险，但对长期的净死亡率没有影响。. ^[3]

心血管病理生理学与剂型特异性效应

给药途径至关重要。口服雌激素会经历 肝首过代谢, ，提高凝血因子、性激素结合球蛋白（SHBG）以及肾素-血管紧张素-醛固酮底物的水平，并增加 甘油三酯; 在交叉研究中，口服雌二醇会使大颗粒 VLDL 升高 载脂蛋白 B和甘油三酯分别降低了约30%和35%。. ^[14]

经皮给药的17β-雌二醇在很大程度上绕过了肝脏，在保持凝血稳态的同时，仅引起极小的甘油三酯变化，并对血压产生中性至有利的影响（具体幅度因人而异，无法用单一数值概括）。 孕激素的选择具有独立影响：具有雄激素活性的合成孕激素（尤其是MPA）会削弱雌激素对血管和脂质水平的益处，而微粉化孕酮在代谢上几乎呈中性，且不会升高 血压 或 低密度脂蛋白. ^{[14] [9] [10]}

方向性摘要（如果无法追溯到原始来源，则省略具体量级）：

记号笔	绝经过渡期	经皮给药的雌二醇（E2）+ 微粉化黄体酮
血压	收缩压/舒张压呈升高趋势	中性至有利14]
脂质	↑ 总胆固醇, ↑ LDL	↓ 低密度脂蛋白（低于口服前）；甘油三酯变化极小 [14,15]
脂蛋白(a)	在过渡期间上升	有所降低，但降幅小于口服雌激素 [14,15]
胰岛素敏感性	...的倾向 胰岛素抵抗	中性；无实验室确证的益处 (KEEPS-Continuation) [8]
心脏内脏脂肪	↑ 心周/内脏脂肪	不确定；见心脏脂肪分析 [7]

硬终点与替代指标：必要的界限

LDL-C、甘油三酯、CRP、内皮功能或CIMT的有利变化虽具有参考意义，但不等同于已被证实的MACE（主要不良心血管事件）风险降低。在心血管预防领域，减少终点事件的声明通常依赖于大型随机终点试验或个体参与者荟萃分析——而所推广的MHT（绝经激素治疗）方案尚未达到这一硬终点标准。以下的大部分机制和替代指标证据应被解读为支持合理性与相对安全性，而非心血管保护的证据。. ^{[16] [20]}

时机假说与亚临床动脉粥样硬化（替代终点水平证据）

“时间假说” 认为，如果在绝经早期开始使用 MHT，则该疗法更安全，并且可能具有血管保护作用，当 内皮 仍表达雌激素受体α (ERα) 并通过以下方式对雌二醇做出反应 内皮型一氧化氮合酶（eNOS）/一氧化氮 (NO) 和 G 蛋白偶联雌激素受体 (GPER)；而在老化、充满斑块的脉管系统中延迟启动则可能转而促进促炎和基质金属蛋白酶 (MMP) 介导的 斑块 失稳。这是一个有机制基础的假说，主要得到替代数据的支持。. ^[5]

ELITE随机将643名女性（按绝经后时间<6年与≥10年分层）分配至口服17β-雌二醇 1毫克/天（外加阴道微粉化黄体酮凝胶）或安慰剂组。颈动脉内中膜厚度（CIMT）的进展随分层而异（交互作用 P=0.007）：在早期亚组中，雌二醇组为每年 0.0044 毫米，安慰剂组为每年 0.0078 毫米（P=0.008），而在晚期亚组中未显示出获益。ELITE使用的是口服（而非透皮）雌二醇，是一项替代终点（CIMT）试验而非主要不良心血管事件（MACE）试验，且其早期冠状动脉CT次要终点也无统计学意义；因此，它支持的是时机假说的血管研究结果，而非所推广方案的冠脉安全性。. ^[5]

KEEPS研究对比了口服结合雌激素（CEE）0.45毫克/天和经皮雌二醇（E2）50微克/天（均联合周期性微粒化黄体酮 200毫克/天×12天/月）与安慰剂的效果，受试者为727名绝经3年内的女性（基线冠状动脉钙化评分 CAC <50）。 阿特斯通单位）在超过48个月的随访中，与安慰剂相比均无明显改变CIMT的方案；仅有一项不显著的CAC趋势倾向于口服CEE。在一项亚组分析中，心包脂肪与CAC的相关性受到治疗的调整（P=0.02），且仅在透皮给药组中显著，而口服CEE与更慢的心外膜脂肪积聚相关——研究者将其报告为假设生成，而非结果证据。. ^{[6] [7]}

一项针对19项口服激素治疗（HT）试验（共40,410名女性）的Cochrane系统综述发现，在绝经后10年以内开始治疗与全因死亡率降低（RR 0.70， 95% 置信区间 0.52–0.95）及冠心病发病率较低（RR 0.52， 95% 置信区间 0.29–0.96），但静脉血栓栓塞（VTE）风险持续存在（RR 1.74）；而较晚开始治疗则既未带来死亡率或冠心病风险的降低，反而增加了中风风险（RR 1.21， 95% 置信区间 1.06–1.38）。这些获益估计值基于口服激素治疗，因此不能直接推及至经皮给药方案。. ^[4]

血栓栓塞和卒中证据（主要来自观察性研究）

口服雌激素通过肝脏凝血激活，使静脉血栓栓塞（VTE）风险大约翻倍（荟萃分析相对风险 RR 约为 1.9）；透皮雌二醇与 VTE 风险增加无显著关联（RR 约为 1.0），而微粒化孕酮则是中性的。这些比较主要基于荟萃分析和观察性队列研究，并受到 混杂的 根据适应症和处方选择. ^{[13] [10] [12]}

为了 缺血性卒中, ，法国基于E3N数据进行的病例对照分析发现，口服雌激素的风险升高（OR 1.58，95% 置信区间 1.01–2.49），但经皮给药的雌激素则未见此现象（OR 0.83， 95% 置信区间 0.56–1.24）； 微粉化孕酮（OR 0.78）、孕烷类（OR 1.00）和去甲睾酮类（OR 1.26）的风险无显著变化，而去甲孕烷类风险升高（OR 2.25， 95% 置信区间 1.05–4.81）。 一项丹麦全国性队列研究也按激素替代疗法（MHT）类型对中风进行了类似分析。研究者建模推算，若将治疗方案从口服/合成制剂转换为经皮/微粉化制剂，每百万用户每年可避免约3,000例中风——这一数据仅为预测结果，并非临床试验终点，且源自观察性数据。. ^{[9] [11]}

证据现状：支持获益信号的因素——以及它为什么不是证明

值得明确指出该领域目前的实际状况，因为“没有随机试验证明其益处”与“没有证据表明其益处”并不是同一个主张。多条证据线——每条证据线都将激素疗法与无激素疗法（安慰剂或不治疗）进行比较——都指向有利于早期使用者的方向，只是它们尚未达到批准预防性声称的标准。.

首先，那项以硬终点为特征的随机试验。. 丹麦骨质疏松症预防研究（DOPS）将 1,006 名近期绝经的女性（平均年龄约 50 岁）随机分为口服雌二醇组（子宫完整者加用醋酸炔诺酮）或不治疗组。经过约 10 年后，作为主要复合终点的死亡、心力衰竭住院或心肌梗死在治疗组 16 例与未治疗组 33 例中发生——事件发生率大约减半——且未见乳腺癌、静脉血栓栓塞症或中风的增加。这是支持相对于无治疗而早期启动激素治疗的最强有力的随机硬终点信号。. ^[25]

为什么DOPS具有暗示性但并非决定性： 该研究是开放标签的（非盲法），其设计和统计效力是针对骨折而非心血管事件，事件发生率较低，且使用的是口服雌二醇/炔诺酮——而不是本综述所关注的透皮雌二醇加微粒化孕酮方案。值得注意的是，在合并分析中，早期启动对冠脉事件的降低达到显着性，很大程度上是因为纳入了DOPS研究；将荟萃分析限制在双盲试验会减弱这种效果。DOPS的研究结果使这种合理性倾向于成立，但并未解决这个问题。. ^[25]

其次，早期启动与无治疗的荟萃分析。. Cochrane系统综述发现，绝经后10年以内开始激素治疗的女性，其全因死亡率（RR 0.70）和冠心病发病率（RR 0.52）均低于安慰剂组或未接受治疗的对照组，尽管静脉血栓栓塞的风险依然存在； 而较晚开始治疗则未显示此类益处，且中风风险增加。Salpeter及其同事进行的独立荟萃分析也报告称，在针对年轻女性的试验中，死亡率较低，且与较晚开始治疗的女性相比，较早开始治疗的女性冠心病事件发生率降低了约三分之一。这些分析主要汇总了口服治疗方案的数据，其局限性在于异质性及事件发生率较低。. ^{[4] [26] [27]}

第三，随机替代数据和机制数据。. ELITE 研究显示，与安慰剂相比，口服雌二醇减缓了绝经 6 年以内女性的颈动脉内膜中层厚度进展，但在绝经 10 年及以上的女性中则无此作用——这是一个具有生物学合理性的替代指标信号。内皮生物学（健康脉管系统中的 ERα/eNOS/一氧化氮信号传导）提供了一个合理的机制。与口服结合型雌马酚（CEE）/合成孕激素相比，观察性研究中的给药途径比较一致地表明，透皮雌二醇和微粉化黄体酮在血栓和中风安全性方面更具优势。. ^{[5] [9]}

第四，WHI自身关于尽早启动的信号。. 尽管WHI总体显示出危害，但其预先指定的时效和年龄分析对早期启动者指向了相反的方向。在合并的WHI时效分析中，冠心病 风险比 绝经后10年内的女性，其风险比为0.76（95%置信区间 0.50–1.16），而绝经后≥20年的女性则为1.28（1.03–1.58）（趋势P值 = 0.02）。 特别是在单用雌激素的试验中，50–59岁女性的冠心病复合风险显著降低（HR 0.66，95% CI 0.44–0.97），在延长随访期间，其心肌梗死风险（HR 0.60）、 冠心病（HR 0.65）以及总死亡率（HR 0.78）均显著降低。配套的冠状动脉钙化亚研究发现，随机分配至雌激素组的50–59岁女性，数年后冠状动脉钙化程度较低（平均评分83.1 vs 123.1）， 高钙分值的几率总体降低了约30–40%，而在遵医嘱服药的女性中降低了约60%——这一随机影像学信号表明其动脉粥样硬化负担较轻。. ^{[28] [29]}

积极的信号，明确发出。. 综合这些因素，与早期使用者的无激素治疗相比，肯定性证据如下：

• DOPS： 一项随机试验表明，早期启动使死亡复合终点的大致减少了一半, 心力衰竭, ，且MI（16比33起事件），未见癌症、VTE或卒中增加。.
• WHI 仅雌激素疗法，50–59 岁： 冠心病（HR 0.66）、心肌梗死（HR 0.60）和总死亡率（HR 0.78）显著降低，且影像学检查显示冠状动脉钙化减少。.
• 科克伦 早期开始与全因死亡率降低（RR 0.70）和冠心病降低（RR 0.52）相关。.
• Salpeter 荟萃分析： 在针对年轻女性的试验中，死亡率较低；与年长患者相比，年轻患者在开始治疗后发生的冠心病事件减少了约32%例。.
• 精英 颈动脉减慢 动脉粥样硬化 早期启动的进展——与上述一致的随机化替代信号。.

这些要点需要附加一条注意事项：在DOPS研究中，心血管事件并非主要终点（该试验的设计目的是预防骨折），且绝对事件数较小，因此其硬终点信号虽然来自随机对照试验，但也只能起到强化假设而非确定的作用。.

缺少什么。. 这些信号相互收敛并指向同一方向，但各自都带有警告：DOPS是开放标签且统计效力不足，并使用了口服方案；WHI的早期启动发现在亚组分析中（且显着的冠心病风险降低出现在雌激素单药组）；荟萃分析中的早期启动获益部分取决于开放标签的DOPS，当限制于双盲试验时该获益会减弱；ELITE/KEEPS测量的是替代指标而非临床事件（KEEPS对颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的影响为零）。最重要的是，目前缺乏一项统计效力充足、采用盲法、随机对照的试验，以经皮17β-雌二醇联合微粒化孕酮为研究对象，并以主要不良心血管事件作为主要终点。诚实的总结是：对于早期启动治疗对比无治疗，存在真实且一致的获益信号——其强度足以引起关注，但尚不足以为特定的现代方案提供确凿证据。. ^{[25] [28] [5]}

从口服雌激素进行外推：当前试验文献的局限性

从上述证据中可以得出一个核心的解释性观点：该领域几乎所有的心血管积极信号都是在使用口服雌激素的情况下产生的。这一点在两个方面对透皮给药方案有利，而不是削弱它。.

首先，口服雌激素在带有不利因素的同时，发挥了其早期干预的益处。. 口服雌激素大约使静脉血栓栓塞的风险加倍，并通过肝脏凝血激活增加缺血性卒中风险。然而，在早期使用者中，冠心病和死亡率的获益依然显现——DOPS研究、WHI 50-59岁亚组以及早期使用荟萃分析中的有利信号足够强大，足以与这种血栓形成的负面影响共存。年轻女性使用口服雌激素的总体心血管结果是有利的，这是在存在内置凝血惩罚的情况下，而不是在没有这种惩罚的情况下实现的。. ^{[25] [28] [4]}

其次，利益与弊端源于可分离的机制。. 雌激素的血管益处是受体介导的——激活 ERα/eNOS/一氧化氮信号传导，以及对 LDL 和 脂蛋白(a) 改善内皮功能以及抗炎作用——并且经皮给予17β-雌二醇（其可到达相同的全身受体）能产生同样的效果。相比之下，血栓形成的危害具体是口服途径强加而经皮途径可避免的肝脏首过效应的产物。因此，消除首过效应消除了主要的心血管风险，同时保留了雌激素的受体介导的血管效应，且观察性途径比较结果是一致的：经皮雌二醇联合微粒化黄体酮显示出中性的静脉血栓栓塞和缺血性中风风险，同时保留了雌激素的代谢效应。. ^{[9] [10] [13]}

逻辑外推. 如果口服雌激素在早期使用时既能带来净心血管获益，又伴随血栓形成风险，那么透皮雌二醇在保留雌激素受体介导的血管效应的同时又没有这种风险，就有理由预期其能产生相同或更好的净心血管特征。这是现代治疗方案最有力的现有论点；这是一个机制性的、桥梁性的论点，而非直接的试验结果。. ^{[28] [9]}

为什么硬终点试验目前尚不存在。. 透皮雌二醇联合微粒化黄体酮缺乏明确的疗效证据，反映的是现有试验文献的局限性，而非直接证明其无效。透皮贴剂和口服微粒化黄体酮作为主流方案的历史相对较短；大型心血管终点试验耗时长、成本高；且在妇女健康倡议（WHI）研究之后，该领域基本上停止了激素治疗终点试验的开展。目前尚未完成任何针对该方案且以主要不良心血管事件为主要终点的、具有足够统计效能的盲法试验——这是研究空白，而非得出阴性结果的试验。. ^{[1] [3]}

对外推法的一个诚实的限制。. 桥接是一个假说，而非身份。改变给药途径改变的不仅仅是凝血风险：KEEPS 研究表明，经皮雌二醇无法重现口服雌二醇的肝脏降脂效力，并且在心包周脂肪快速积聚的女性中，未能减缓冠状动脉 钙化. 因此，虽然经皮给药途径表面上保留了雌激素的大部分血管益处并排除了其主要的危害，但某些依赖门静脉的效应可能无法转化。这种外推具有合理性且可经受检验——这并非定论，而正是未来终点试验应该解答的精确问题。. ^{[6] [7]}

对照已被证实的降低低密度脂蛋白（LDL）预后证据进行基准测试

由于该手稿探讨了雌激素对脂质的影响，因此有必要明确阐述硬终点脂质证据的标准是什么，以及绝经期激素治疗（MHT）并未达到这一标准。在 胆固醇 Treatment Trialists 开展的荟萃分析（170,000 名受试者，26 项试验）显示，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）每降低 1.0 mmol/L，主要血管事件风险可降低约 22%（RR 0.78， 95% 置信区间 0.76–0.80），并使全因死亡率降低约10%，且无阈值； 2012年的低风险人群分析（27项试验，175,000名受试者）显示，即使5年风险低于10%，每降低1.0 mmol/L LDL-C，5年内每1000人中主要血管事件仍可减少约11例。. ^{[16] [17]}

专用端点试验进一步证实了这一点。. 木星 (瑞舒伐他汀 在17,802名低LDL和高CRP的成年人中）因显示出获益而提前终止；; IMPROVE-IT 表明添加 依折麦布 到一个 他汀 在……之后 急性冠状动脉综合征 事件发生率虽有适度但显著的降低，证实了跨药物类别降低低密度脂蛋白（LDL）均能带来益处。. 傅里叶 (依洛尤单抗) 降低了主要复合终点（HR 0.85；9.8% 对比 11.3%），并且 奥德赛 结果（依洛尤单抗 （急性冠状动脉综合征后）降低了主要终点事件（HR 0.85；9.5% 与 11.1% 相比）和全因死亡率（HR 0.85）。. ^{[18] [19] [20] [21]}

形成鲜明对比的是：与他汀类药物、依折麦布以及 PCSK9 抑制剂 —其心血管益处已在随机终点试验和个体参与者荟萃分析中得到证实，并构成了ACC/AHA和ESC预防指南的基础——绝经期激素治疗缺乏用于减少ASCVD事件的类似直接证据，绝不能将其表述为具有同等证据水平的降脂或心脏保护策略。MHT的适应证是血管舒缩症状和骨骼保护，而非心血管预防。. ^{[22] [23]}

脂质与脂蛋白(a)：澄清说明

出人意料的是，正是导致口服雌激素对凝血作用较弱的肝首过代谢，也使其成为更强的血脂调节剂： 口服雌激素降低低密度脂蛋白（LDL）和脂蛋白（a）（Lp(a)）的效果优于经皮雌二醇（随机对照研究显示，口服组降低幅度约为22–38%，而经皮组约为8–17%），但会升高甘油三酯；经皮给药对甘油三酯水平无影响。 因此，给药途径的选择存在权衡——经皮给药可优化血栓和肝脏安全性；口服给药则能更显著地降低Lp(a)和LDL水平——尽管目前尚无结局试验对基于Lp(a)水平的给药途径选择进行过验证。. ^{[14] [15]}

关于预防心血管疾病的澄清

因为公众普遍存在一种误解认为 激素替代疗法 预防心血管疾病，本综述的立场应当是明确的。绝经后早期开始激素治疗可能会改善数项心血管风险标志物，并可能具有更良好的风险特征，特别是采用透皮雌二醇和微粒化黄体酮时。然而，有利的变化 风险因素 尚未转化为确凿的随机化证据，证明其能降低心肌梗死、中风、心血管死亡率或主要不良心血管事件（MACE）。总而言之：

• 激素疗法可用于缓解症状和维护骨骼健康。.
• 从心血管角度来看，某些剂型（如经皮雌二醇联合微粒化黄体酮）似乎比其他剂型（如口服结合型雌激素联合合成孕激素）更安全。.
• 激素疗法不应主要用于预防或治疗心血管疾病。.
• 激素疗法不应被视为与已被证明的心血管预防疗法（例如他汀类药物、依折麦布或 PCSK9 抑制剂。.

指南与临床实践

共识指导（ACC/AHA胆固醇指南；ESC心血管预防指南）以使用他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂降低LDL-C为预防核心，并认为不应为一级或二级心血管预防而启动MHT；具体的ESC绝经相关措辞应在最终核对参考文献时进行验证。MHT主要用于治疗适当筛选的女性令人困扰的血管舒缩症状以及预防与绝经相关的骨质流失。. ^{[22] [23]}

治疗前风险分层与首选方案

筛查传统和女性特有的危险因素子痫前期, 妊娠糖尿病, ，早绝经，多囊卵巢综合征）；冠脉钙化（CAC）评分可用于细化中危人群的风险。显著升高的CAC负荷（例如，≥100 AU或≥第75百分位数）需要个体化的谨慎评估，通常倾向于非激素治疗——这被视为相对禁忌证，而非绝对禁忌证，因为没有任何指南将单一的CAC数值指定为绝对禁忌。对于绝经10年以内、处于低至中度风险的有症状女性，基于安全性考虑，首选的治疗方案是经皮使用最低有效剂量（通常≤50微克/天）的17β-雌二醇，联合口服微粒化孕酮（100毫克/天持续给药，或200毫克周期性给药×12天/月）。. ^{[6] [9] [13]}

证据强度总结

终点类别及按来源划分的访问状态（仅将降低 LDL 试验作为外部硬终点基准）：

学习	剂型/给药途径	端点类型	证据	访问
WHI1]	口服 CEE+MPA	随机化硬终点	强大	满
她的2]	口试 CEE+MPA（第二次预考）	随机化硬终点	强大	摘要
WHI 死亡率 [3]	口服 CEE±MPA	随机化，18年死亡率	强大	仅摘要
科克伦 [4]	口服激素替代疗法（合并数据）	随机对照试验荟萃分析	适度	满
精英 [5]	口服戊酸雌二醇 + 阴道用黄体酮	随机化替代指标 (CIMT)	适度	满
DOPS [25]	口服雌二醇 (E2) ± 炔诺酮 (NETA) 对比 无干预	随机硬复合（开放性）	中等（信号）	满
WHI 雌激素单药 50–59 [28,29]	口服结合型雌激素与安慰剂	RCT亚组 + CAC成像	中等（信号）	摘要/全文
保持6,7]	口服结合型雌激素 / 经皮雌二醇	随机化替代指标（CIMT/CAC）	适度	摘要/全文
卡农尼科/勒克加德9,11]	口服与透皮	观察性卒中/VTE	低至中等	全文/摘要
CTT, 傅里叶, 奥德赛 [16,17,20,21]	他汀/PCSK9（LDL基准）	随机化硬终点	强（仅限基准测试）	摘要/全文

结论

这些积极的心血管信号值得明确指出。与不进行激素治疗相比，多项证据表明早期开始激素治疗可带来显著益处：一项随机试验（DOPS）显示，死亡、心力衰竭和心肌梗死的复合终点发生率大致减半； WHI研究中50–59岁仅接受雌激素治疗的亚组，其冠心病（HR 0.66）、心肌梗死（HR 0.60）和全因死亡率（HR 0.78）均显著降低，且影像学检查显示冠状动脉钙化程度较低； 荟萃分析显示，早期开始治疗的女性全因死亡率（RR 0.70）和冠心病（RR 0.52）均有所降低；Salpeter分析显示，年轻女性的冠心病事件减少约三分之一；ELITE研究显示颈动脉动脉粥样硬化进展减缓。 这些信号的方向一致，且如“时机假说”所预测的那样，主要集中在接近绝经期开始治疗的女性群体中。. ^{[25] [28] [29] [4] [5]}

在剂型方面，经皮吸收的 17β-雌二醇联合口服微粉化孕酮，其血栓栓塞、中风和代谢特征比口服 CEE/MPA 更具优势，因此它是兼顾早期启动益处与最小抵消风险的最佳给药方案。由于积极的信号是在口服雌激素存在凝血风险的情况下获得的，且这种风险是经皮途径可避免的途径特异性（肝脏首过）现象，同时经皮途径保留了雌激素受体介导的血管益处，因此可以合理推测，经皮雌二醇在保留益处信号的同时不会带来抵消性的危害。该方案缺乏硬终点试验反映了其相对较新以及 WHI 之后激素疗法结果试验的中断——这是现有试验文献的局限性，而非反对获益的直接证据。. ^{[9] [13] [28]}

这些是信号，而不是证据。. 硬终点试验（DOPS）是开放标签的、统计效能不足的，且采用的是口服给药方案；WHI的获益是亚组研究结果；合并的早期启动获益部分依赖于开放标签的DOPS；ELITE/KEEPS测量的是替代指标而非临床事件。目前尚不存在经皮雌二醇联合微粒化孕酮的、具有足够统计效能的、盲法的、随机的MACE试验，且早期启动的死亡率/冠心病证据主要来自口服方案。. ^{[25] [28] [5]}

因此，一个合理的结论是经过权衡的：在全身性激素治疗方案中，对于处于绝经早期且经过适当筛选的绝经症状女性，从血栓安全性和代谢安全性的角度来看，经皮雌二醇联合微粒化黄体酮通常被认为是一种优选方案；现有证据——尽管并非决定性的——表明，如果尽早开始治疗，与不进行治疗相比，它具有良好的心血管特征。然而，它仍然是用于缓解症状和骨骼健康的手段，而不是一种心血管预防疗法，且其证据效力不等同于已被证实的降低低密度脂蛋白（LDL）的治疗方法。. ^{[1] [3] [22]}

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Access key: “Full” = full text reviewed; “Abstract” / “Abstract-only” = abstract/indexed record reviewed (paywalled full text); “metadata verified” = title/journal/identifiers confirmed via indexing where the abstract was not directly retrievable. Volume/page details, ESC menopause wording, and the Hemelaar pagination should receive a final proof-stage check against the journal of record. An optional mechanistic JCI citation (Kesaniemi & Grundy, J Clin Invest 1982) was suggested in review and may be added if a JCI-level LDL-biology background is desired — confirm details before inclusion.