Transdermales 17β-Östradiol und mikronisiertes Progesteron in der frühen Menopause: Ein günstigeres kardiovaskuläres Risikoprofil als bei oralem CEE/MPA, jedoch mit begrenzten Belegen hinsichtlich der klinischen Endpunkte

Zusammenfassung

Der Ruf der Hormontherapie in den Wechseljahren in Bezug auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde durch Studien zu einer einzigen oralen Therapie – konjugierten Pferdehormonpräparaten – geprägt. ÖstrogeneÖstrogen ist ein Hormon, das bei Frauen vor der Menopause in deutlich höheren Konzentrationen vorliegt und sich auf Blutgefäße, Cholesterin und Knochen auswirkt. sowie Medroxyprogesteronacetat (CEE/MPA) – das vor allem Frauen verabreicht wird, deren letzte Menstruation mindestens ein Jahrzehnt zurückliegt MenopauseDie Menopause ist der Zeitpunkt, an dem die Menstruation einer Frau endgültig ausbleibt, in der Regel im Alter von etwa 51 Jahren, wenn der Östrogenspiegel sinkt.. Wenn der Fokus auf einen frühen Therapiebeginn verlagert wird, zeigt das Signal in die entgegengesetzte Richtung. In einer randomisierten Studie (DOPS), der Untergruppe der Frauen im Alter von 50–59 Jahren aus der Women’s Health Initiative (WHI), die ausschließlich Östrogen erhielten, Metaanalysen zu Frauen mit früher Therapieeinleitung sowie randomisierte Daten zur Karotis-Bildgebung (ELITE) zeigen, dass eine kurz vor der Menopause begonnene Hormontherapie im Vergleich zu keiner Therapie mit weniger koronaren Ereignissen, weniger Kalziumablagerungen in den Koronararterien und einer geringeren Sterblichkeit verbunden ist. Bemerkenswerterweise wurden diese Vorteile mit oralem Östrogen erzielt, trotz seines hepatischen, prothrombotischen Potenzials – der Vorteil hinsichtlich koronarer Ereignisse und Mortalität bei den Frauen mit frühzeitigem Therapiebeginn war groß genug, um neben den venösen Thromboembolien zu bestehen und diese unter dem Strich zu überwiegen, sowie SchlaganfallEin Schlaganfall tritt auf, wenn die Blutversorgung eines Teils des Gehirns unterbrochen wird, entweder durch einen Verschluss oder durch eine Blutung. Nachteil, den die orale Einnahme mit sich bringt.

Transdermales 17β-ÖstradiolTransdermales 17β-Östradiol ist die bioidentische Form des wichtigsten körpereigenen Östrogens, das über ein Hautpflaster direkt in den Blutkreislauf abgegeben wird. Dabei werden die Leber und ihre gerinnungsfördernden Wirkungen umgangen, während die Östrogenrezeptoren in den Blutgefäßen dennoch erreicht werden. gibt dasselbe bioidentische Hormon an dieselben vaskulären Östrogenrezeptoren ab und reproduziert so die endothelialen, lipidenbezogenen und entzündungshemmenden Wirkungen von Östrogen, während der First-Pass-Effekt in der Leber, der die Gerinnungsaktivierung antreibt, umgangen wird. Daraus lässt sich ableiten, dass transdermales Estradiol – in Kombination mit metabolisch neutralAls „stoffwechselneutral“ wird ein Medikament oder eine Verbindung bezeichnet, die den Blutdruck, die Blutfettwerte, die Insulinsensitivität oder andere Stoffwechselparameter nicht nennenswert verändert; mikronisiertes Progesteron wird so beschrieben, da es im Gegensatz zu synthetischen Gestagenen weder die Cholesterinwerte verschlechtert noch den Blutdruck erhöht. mikronisiertes ProgesteronMikronisiertes Progesteron ist eine bioidentische Form von natürlichem Progesteron, das zur besseren Aufnahme in feine Partikel zerkleinert wurde; im Gegensatz zu synthetischen Progestinen wie MPA erhöht es weder den Blutdruck noch verschlechtert es die Cholesterinwerte, noch schwächt es die positiven kardiovaskulären Wirkungen von Östrogen ab. — dürfte vernünftigerweise das kardiovaskuläre Nutzenpotenzial von Östrogen beibehalten, ohne dass es zu den gerinnungsfördernden Nebenwirkungen kommt, die diesen Nutzen bei oraler Einnahme teilweise aufheben. Direkte Studien mit harten Endpunkten zu dieser Therapie fehlen nicht, weil der Nutzen widerlegt worden wäre, sondern weil transdermale Pflaster und mikronisiertes Progesteron vergleichsweise neu sind und noch nicht Gegenstand einer Langzeitstudie mit ausreichender Aussagekraft zu kardiovaskulären Endpunkten waren; nach der WHI wurden solche Studien größtenteils nicht mehr durchgeführt. Wir argumentieren, dass die übereinstimmenden Hinweise auf einen Nutzen bei frühzeitiger Einleitung der Therapie in Verbindung mit den mechanistischen Vorteilen der transdermalen Verabreichung dafür sprechen, dass transdermales 17β-Östradiol in Kombination mit mikronisiertem Progesteron die systemische Therapie ist, die bei entsprechend ausgewählten Frauen in der frühen Menopause am ehesten ein günstiges kardiovaskuläres Profil aufweist – eine starke, überprüfbare Hypothese, die noch auf bestätigende Ergebnisdaten wartet und die nicht mit nachgewiesener kardiovaskulärer Prävention verwechselt werden sollte.

Art des Artikels. Dies ist ein Narrativer ReviewEine narrative Übersichtsarbeit ist eine Art wissenschaftlicher Artikel, der die bestehende Forschung zu einem Thema durch die Auswahl und Interpretation von Experten zusammenfasst, anstatt durch eine vorab registrierte, erschöpfende Suche mit formaler Verzerrungsbewertung; im Gegensatz zu einer systematischen Übersichtsarbeit oder Meta-Analyse können ihre Schlussfolgerungen das redaktionelle Urteil der Autoren bei der Auswahl der zu betonenden Studien widerspiegeln./Kommentar, keine Primärstudie oder systematische ÜbersichtsarbeitEine systematische Übersichtsarbeit sucht nach jeder Studie zu einer Fragestellung anhand einer zuvor festgelegten Methode und bewertet sie anschließend nach konsistenten Kriterien.. Es fasst Erkenntnisse aus randomisierten Studien, mechanistischen Untersuchungen, Beobachtungsstudien und Leitlinien zusammen; es werden keine neuen Daten aus Studien am Menschen vorgestellt, und die Abbildungen stammen aus den zitierten Primärpublikationen.

Einleitung

Der Zusammenhang zwischen der Hormontherapie in den Wechseljahren (MHT) und Herz-Kreislauf-ErkrankungHerz-Kreislauf-Erkrankungen sind der Oberbegriff für Probleme mit dem Herzen und den Blutgefäßen, einschließlich Herzinfarkten, Schlaganfällen und verstopften Beinarterien. (CVD) hat sich deutlich verändert. Beobachtungsdaten aus der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts deuteten auf einen kardioprotektiven Effekt hin; die Women’s Health Initiative (WHI) und die Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) zeigten dann, dass eine bestimmte Therapieform – die orale konjugierte Pferdeöstrogene (CEE)Konjugierte Pferdeöstrogene sind eine Mischung aus Östrogenverbindungen, die aus Pferdeurin gewonnen und in Form von Tabletten eingenommen werden; sie waren die im WHI-Studienprogramm verwendete Östrogenform und unterliegen im Gegensatz zu bioidentischem Estradiol einem First-Pass-Metabolismus in der Leber und erhöhen die Gerinnungsfaktoren. mit dem synthetischen Gestagen Medroxyprogesteronacetat (MPA)Medroxyprogesteronacetat ist ein synthetisches Gestagen, das in der ursprünglichen „Women’s Health Initiative“-Studie in Kombination mit konjugierten Pferdeöstrogenen eingesetzt wurde; seine androgenen Eigenschaften können die positiven Wirkungen von Östrogen auf Blutgefäße und Blutfette abschwächen, und es wird mit schlechteren kardiovaskulären Ergebnissen in Verbindung gebracht als natürliches Progesteron. — hat nicht verhindert, und in PrimärpräventionPrimäre Prävention ist die Behandlung von Personen, die noch nie einen Herzinfarkt oder Schlaganfall hatten, um das erste Auftreten zu verhindern. leicht erhöht, koronare und thrombotische Ereignisse. ^{[1] [2]}

Ob sich diese Erkenntnisse auf moderne bioidentische Therapien – transdermales 17β-Östradiol plus orales mikronisiertes Progesteron – verallgemeinern lassen, ist hier die zentrale Frage. Prüfungsfrage: Stützen die vorliegenden randomisierten, mechanistischen und beobachtenden Erkenntnisse ein günstigeres kardiovaskuläres Risikoprofil für transdermales Östradiol in Kombination mit mikronisiertem Progesteron im Vergleich zur in der WHI-Studie untersuchten oralen CEE/MPA-Therapie – und, was entscheidend ist, stützen sie die Behauptung, dass es zu einer Verringerung der schweren kardiovaskulären Endpunkte kommt? Wir unterscheiden durchgehend zwischen schweren Endpunkten (MyokardinfarktSiehe Herzinfarkt für den vollständigen Eintrag., Schlaganfall, Tod durch koronare Herzkrankheit, schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre EreignisseEin schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis, kurz MACE (Major Adverse Cardiovascular Event), ist eine in einer Studie gemeinsam erfasste Gruppe negativer gesundheitlicher Ergebnisse – typischerweise kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall. [MACE]) und SurrogatendpunkteEin Surrogatendpunkt ist ein messbarer biologischer Marker – wie beispielsweise LDL-Cholesterin, CIMT oder Koronarkalk –, der in Studien als Ersatz für ein klinisches Ergebnis wie einen Herzinfarkt herangezogen wird; positive Veränderungen bei den Surrogatendpunkten untermauern die Plausibilität eines Nutzens, beweisen jedoch für sich genommen nicht, dass eine Behandlung Herzinfarkte oder den Tod verhindert. (Lipide, C-reaktives ProteinC-reaktives Protein, oder CRP, ist eine Substanz, die Ihre Leber bildet, wenn irgendwo in Ihrem Körper eine Entzündung vorliegt. Eine empfindliche Version des Tests, hs-CRP, wird zur Abschätzung des Herzrisikos verwendet., EndothelfunktionDie Fähigkeit der inneren Auskleidung von Blutgefäßen, den Gefäßtonus, Entzündungen und die Blutgerinnung zu regulieren; gesunde Endothelzellen setzen Stickstoffoxid frei, um die Arterien entspannt und resistent gegen Plaquebildung zu halten., Halsschlagader Intima-Media-DickeDie Intima-Media-Dicke, kurz IMT, ist ein Maß dafür, wie dick die inneren Schichten einer Arterie geworden sind, was normalerweise am Hals mittels Ultraschall gemessen wird. [CIMT], koronar ArterieEine Arterie ist ein Blutgefäß, das Blut vom Herzen weg in den Rest des Körpers transportiert. Kalzium [CAC]).

Methoden (beschreibend). Die Quellen wurden durch eine gezielte Auswertung randomisierter Studien und ihrer Langzeitnachbeobachtungen, der Cochrane-Übersichtsarbeit, wichtiger beobachtender Kohorten- und Metaanalysen zu Verabreichungsweg und Gestagen sowie wichtiger Leitlinien von Fachgesellschaften (ACC/AHA, ESC) ermittelt. Die Evidenz ist nach Endpunktklassen gegliedert: randomisierte „harte“ Endpunkte, randomisierte Surrogatendpunkte, beobachtende ThromboseEine Thrombose ist ein Blutgerinnsel, das sich in einem Blutgefäß bildet./Schlaganfall-Ergebnisse sowie mechanistische/metabolische Daten. Es handelt sich hierbei nicht um eine systematische Übersichtsarbeit; es gibt keine formelle Zählung der Suchergebnisse, keine Bewertung des Verzerrungspotenzials oder Meta-AnalyseEine Meta-Analyse fasst die Ergebnisse vieler einzelner Studien statistisch zu einer Gesamtschätzung zusammen. wurde durchgeführt. ^[4]

Was die randomisierten Studien WHI und HERS tatsächlich gezeigt haben

Im Rahmen der WHI-Studie wurden 16.608 postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus randomisiert und erhielten entweder oral 0,625 mg CEE pro Tag plus 2,5 mg MPA pro Tag oder PlaceboEin Placebo ist eine Scheinbehandlung – eine Zuckertablette oder eine Kochsalzlösung –, die verabreicht wird, damit Forscher erkennen können, was ein echtes Medikament tatsächlich bewirkt.. Über einen Zeitraum von durchschnittlich 5,2 Jahren führte die Therapie zu einer Steigerung koronare HerzkrankheitDie koronare Herzkrankheit ist die Verengung oder Verstopfung der Arterien, die den Herzmuskel mit Blut versorgen, verursacht durch die Anlagerung von atherosklerotischer Plaque; sie ist weltweit die häufigste Ursache für Herzinfarkt und Herztod. (HR 1,29, 95% KI 1,02–1,63), Schlaganfall (HR ~1,41) und Lungenembolie (HR ~2,13) sowie invasiver Brustkrebs (HR 1,26, 95%-KI 1,00–1,59), während das Risiko für Hüftfrakturen und Darmkrebs sank; der Gesamtindex sprach für einen Schaden (HR ~1,15), und die Studie wurde vorzeitig abgebrochen. ^[1]

HERS, eine Sekundärpräventionsstudie zur gleichen oralen CEE/MPA-Therapie bei Frauen mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit (KHK), ergab keine allgemeine Verringerung der koronaren Ereignisse und im ersten Jahr sogar eine überdurchschnittlich hohe Zahl an Ereignissen. Insgesamt sprechen die WHI- und die HERS-Studie dafür, bei einer klassenweiten Extrapolation Vorsicht walten zu lassen – allerdings untersuchen sie jeweils nur eine orale Dosierungsform und belegen nicht, dass eine alternative Dosierungsform kardioprotektiv oder gar kardiovaskulär neutral ist. ^[2]

Der langfristige Kontext spielt eine Rolle. In der kumulativen 18-jährigen Nachbeobachtungsstudie der WHI mit 27.347 randomisierten Frauen gab es keinen signifikanten Unterschied bei GesamtmortalitätGesamtmortalität bedeutet Tod durch jegliche Ursache und nicht nur durch Herzerkrankungen – das umfassendste und am schwersten zu manipulierende Ergebnis, das eine Studie messen kann. (HR 0,99) oder der kardiovaskulären Mortalität (HR 1,00) zwischen Hormontherapie und Placebo. Die ehrliche Einschätzung ist daher weder alarmierend noch beruhigend hinsichtlich des Nutzens: Die Therapie war mit zeit-, verabreichungsweg- und formulierungsspezifischen Risiken für nicht tödliche Ereignisse verbunden, ohne dass sich daraus ein Nettoeffekt auf die Langzeitmortalität ergab. ^[3]

Kardiovaskuläre Pathophysiologie und formulierungsspezifische Wirkungen

Die Art der Verabreichung ist entscheidend. Oral eingenommenes Östrogen wird First-Pass-Metabolismus in der LeberDer First-Pass-Metabolismus in der Leber ist der Prozess, bei dem ein oral eingenommenes Medikament aus dem Darm resorbiert und direkt in die Leber geleitet wird, bevor es den Rest des Körpers erreicht, wo es von der Leber chemisch umgewandelt wird; bei oral eingenommenem Östrogen führt dies dazu, dass die Leber zusätzliche Gerinnungsfaktoren produziert, was das Risiko für Blutgerinnsel erhöht., was zu einem Anstieg der Gerinnungsfaktoren, des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Substrats führt sowie eine Erhöhung bewirkt TriglycerideTriglyceride sind die Hauptform von Fett in Ihrem Blut und in den Fettspeichern Ihres Körpers.; in Crossover-Studien führte die orale Gabe von Östradiol zu einem Anstieg der großen VLDL ApolipoproteinEin Apolipoprotein ist ein Protein, das an ein fetttransportierendes Partikel in Ihrem Blut gebunden ist. Da Fett und Wasser sich nicht mischen, wirken diese Proteine wie eine Hülle, die es dem Fett ermöglicht, sicher durch den Blutkreislauf zu reisen. B und Triglyceride um etwa 30% bzw. 35%. ^[14]

Transdermales 17β-Östradiol umgeht die Leber weitgehend, wodurch die Gerinnungshomöostase bei minimalen Triglyceridveränderungen und einer neutralen bis günstigen Wirkung auf den Blutdruck erhalten bleibt (die genauen Ausprägungen variieren und lassen sich nicht durch eine einzige Zahl erfassen). Das Gestagen spielt dabei eine eigenständige Rolle: Androgene synthetische Gestagene (insbesondere MPA) können die positiven Wirkungen von Östrogen auf das Gefäßsystem und den Lipidstoffwechsel abschwächen, während mikronisiertes Progesteron metabolisch nahezu neutral ist und den Blutdruck nicht erhöht. BlutdruckBlutdruck ist die Kraft, mit der das Blut gegen Ihre Arterienwände drückt. Er wird als zwei Zahlen geschrieben, wie 120/80. Die obere Zahl ist der Druck, wenn sich Ihr Herz zusammenzieht, die untere, wenn es sich entspannt. oder LDLLDL oder Low-Density-Lipoprotein ist das Hauptpartikel, das Cholesterin durch Ihr Blut transportiert – und das Hauptpartikel, das in den Arterienwänden stecken bleibt.. ^{[14] [9] [10]}

Zusammenfassung der Quellenangaben (Angaben zu den Größenordnungen wurden weggelassen, sofern sie nicht auf eine Primärquelle zurückgeführt werden können):

Marker	Wechseljahre	Transdermales E2 + mikronisiertes Progesteron
Blutdruck	Tendenz zu höheren SBP-/DBP-Werten	Neutral bis positiv [14]
Lipide	↑ GesamtcholesterinDas Gesamtcholesterin fasst das Cholesterin in all Ihren Partikeln zusammen, sowohl schädliche als auch hilfreiche., ↑ LDL	↓ LDL (niedriger als bei oraler Einnahme); minimale Veränderung der Triglyceridwerte [14,15]
Lipoprotein(a)Lipoprotein(a), geschrieben Lp(a) und "L-P-klein-a" ausgesprochen, ist ein LDL-ähnliches Partikel mit einem extra klebrigen Protein daran.	Steigt über den Übergang hinweg	Gesunken, jedoch weniger stark als bei oral verabreichtem Östrogen [14,15]
InsulinsensitivitätInsulinempfindlichkeit beschreibt, wie gut Ihre Zellen auf Insulin reagieren. Sie ist das Gegenteil von Insulinresistenz.	Neigung zu InsulinresistenzUnter Insulinresistenz versteht man, dass Ihre Zellen nicht mehr richtig auf Insulin reagieren, sodass Ihre Bauchspeicheldrüse immer mehr davon ausschütten muss, um dieselbe Aufgabe zu erfüllen.	Neutral; kein laborbestätigter Nutzen (KEEPS-Continuation) [8]
Herz/viszerales FettDen vollständigen Eintrag finden Sie unter „Bauchfett“.	↑ parakardiales/viszerales Fett	Unsicher; siehe Herzfettanalyse [7]

Hard-Endpunkte versus Surrogatmarker: eine notwendige Abgrenzung

Positive Veränderungen bei LDL-C, Triglyceriden, CRP, der Endothelfunktion oder der CIMT sind zwar aufschlussreich, entsprechen jedoch nicht einer nachgewiesenen Verringerung von MACE. In der kardiovaskulären Prävention stützen sich Aussagen zur Ereignisreduktion in der Regel auf große randomisierte Endpunktstudien oder Metaanalysen auf Teilnehmerebene – ein Standard, den das beworbene MHT-Schema hinsichtlich der harten Endpunkte nicht erfüllt hat. Ein Großteil der im Folgenden aufgeführten mechanistischen und Surrogatnachweise sollte als Beleg für die Plausibilität und relative Sicherheit verstanden werden, nicht als Beweis für eine kardioprotektive Wirkung. ^{[16] [20]}

Die Zeitpunkt-Hypothese und subklinische Atherosklerose (Evidenz auf Surrogatniveau)

Die“Timing-HypotheseDie „Timing-Hypothese“ besagt, dass eine Hormontherapie in den Wechseljahren am sichersten ist und dem Herzen am meisten nützt, wenn sie kurz nach den Wechseljahren begonnen wird, solange die Blutgefäße noch gesund sind und auf Östrogen ansprechen, und nicht erst Jahre später, wenn sich möglicherweise bereits Arteriosklerose gebildet hat.”… geht davon aus, dass die Hormontherapie sicherer ist und möglicherweise eine gefäßschützende Wirkung hat, wenn sie in der frühen Menopause begonnen wird, wenn die …“ EndothelDas Endothel ist die hauchdünne, glatte Auskleidung an der Innenseite jedes Blutgefäßes. Es ist nur eine Zelle dick. es exprimiert nach wie vor den Östrogenrezeptor alpha (ERα) und reagiert auf Östradiol über endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS)Die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase ist das Enzym in den Zellen der Arterieninnenwand, das für die Produktion von Stickstoffmonoxid verantwortlich ist, welches die Blutgefäße entspannt und die Gerinnselbildung hemmt; bei Insulinresistenz führt eine gestörte Insulinrezeptor-Signalübertragung zu einer Herunterregulierung der eNOS, wodurch die Verfügbarkeit von Stickstoffmonoxid verringert und eine adhäsive, entzündungsfördernde Arterienoberfläche begünstigt wird./StickstoffmonoxidStickstoffmonoxid ist ein Gas, das von der Innenauskleidung Ihrer Blutgefäße gebildet wird, um dem Gefäß zu signalisieren, sich zu entspannen und zu weiten. (NO) und den G-Protein-gekoppelten Östrogenrezeptor (GPER); ein verzögerter Einstieg in ein gealtertes, mit Plaques beladenes Gefäßsystem könnte stattdessen proinflammatorische und durch Matrix-Metalloproteinasen (MMP) vermittelte Prozesse begünstigen PlaquePlaque ist die Ansammlung von Cholesterin, Immunzellen, Narbengewebe und Kalzium in einer Arterienwand. Destabilisierung. Hierbei handelt es sich um eine mechanistisch fundierte Hypothese, die vor allem durch Ersatzdaten gestützt wird. ^[5]

In der ELITE-Studie wurden 643 Frauen (stratifiziert nach < 6 vs. ≥ 10 Jahren nach der Menopause) randomisiert und erhielten entweder 1 mg/Tag 17β-Östradiol oral (zuzüglich mikronisiertem Progesteron-Gel zur vaginalen Anwendung) oder ein Placebo. Die CIMT-Progression unterschied sich je nach Stratum (P = 0,007 für die Wechselwirkung): im frühen Stratum betrug sie 0,0044 mm/Jahr unter Estradiol gegenüber 0,0078 mm/Jahr unter Placebo (P = 0,008), während im späten Stratum kein Nutzen festzustellen war. ELITE verwendete orales – nicht transdermales – Estradiol, ist eher eine Surrogat-Studie (CIMT) als eine MACE-Studie, und ihr sekundärer Endpunkt (Koronar-CT) war bereits frühzeitig null; sie stützt daher die vaskulären Befunde der Timing-Hypothese, nicht die koronare Sicherheit des beworbenen Behandlungsschemas. ^[5]

In der KEEPS-Studie wurden bei 727 Frauen innerhalb von drei Jahren nach Eintritt in die Menopause oral verabreichte 0,45 mg CEE pro Tag und transdermales E2 in einer Dosis von 50 µg pro Tag (jeweils in Kombination mit zyklisch verabreichtem mikronisiertem Progesteron in einer Dosis von 200 mg × 12 Tage pro Monat) mit Placebo verglichen (CAC zu Studienbeginn < 50 Agatston-EinheitenAgatston-Einheiten sind die standardisierten Bewertungseinheiten zur Quantifizierung von Koronarkalk in einem CT-Scan, berechnet aus der Dichte und der Fläche verkalkter Läsionen; ein Score von Null zeigt keine nachweisbare verkalkte Plaque an, während Scores von 300 oder mehr – die in der UK-Masters-Studie ausschließlich in der Athletengruppe gefunden wurden – eine starke Verkalkung widerspiegeln.). Über einen Zeitraum von 48 Monaten führte keines der beiden Behandlungsschemata im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Veränderung der CIMT; lediglich ein nicht signifikanter CAC-Trend sprach für die orale CEE-Gabe. In einer Sekundäranalyse wurde der Zusammenhang zwischen parakardialem Fett und CAC durch die Behandlung modifiziert (P = 0,02) und war nur in der transdermalen Gruppe signifikant, während orales CEE mit einer langsameren Ansammlung von epikardialem Fett assoziiert war – was von den Forschern als hypothesenbildend und nicht als Ergebnisbeweis ausgewiesen wurde. ^{[6] [7]}

Die Cochrane-Übersichtsarbeit zu 19 Studien zur oralen Hormontherapie (40.410 Frauen) ergab, dass ein Beginn der Therapie weniger als 10 Jahre nach der Menopause mit einer geringeren Gesamtmortalität (RR 0,70, 95%-KI 0,52–0,95) sowie einer geringeren Koronarkrankheit (RR 0,52, 95%-KI 0,29–0,96), jedoch mit einem anhaltenden VTE-Risiko (RR 1,74), während ein späterer Beginn keinen Nutzen hinsichtlich Mortalität oder KHK mit sich brachte und das Schlaganfallrisiko erhöhte (RR 1,21, 95%-KI 1,06–1,38). Diese Schätzungen des Nutzens basieren auf oraler Hormontherapie und lassen sich daher nicht direkt auf transdermale Therapien übertragen. ^[4]

Evidenz zu Thromboembolien und Schlaganfällen (größtenteils aus Beobachtungsstudien)

Orales Östrogen verdoppelt das VTE-Risiko (metaanalytisches RR ~1,9) durch eine lebervermittelte Aktivierung der Gerinnung in etwa; transdermales Östradiol ist nicht signifikant mit einem erhöhten VTE-Risiko verbunden (RR ~1,0), und mikronisiertes Progesteron hat keinen Einfluss. Diese Vergleiche stützen sich hauptsächlich auf Metaanalysen und Beobachtungskohorten und unterliegen verwirrendEine Störgröße liegt vor, wenn ein versteckter dritter Faktor zwei ansonsten unverbundene Dinge miteinander verknüpft erscheinen lässt. nach Indikation und Verschreibungsauswahl. ^{[13] [10] [12]}

Für ischämischer SchlaganfallEin ischämischer Schlaganfall tritt auf, wenn die Blutzufuhr zu einem Teil des Gehirns unterbrochen wird und das Gehirngewebe abstirbt., ergab die aus der französischen E3N-Studie abgeleitete Fall-Kontroll-Analyse ein erhöhtes Risiko bei oraler Östrogengabe (OR 1,58, 95% KI 1,01–2,49), nicht jedoch bei transdermaler Verabreichung (OR 0,83, 95%-KI 0,56–1,24); mikronisiertes Progesteron (OR 0,78), Pregnane (OR 1,00) und Nortestosterone (OR 1,26) zeigten keine Auswirkungen, während bei Norpregnane ein erhöhtes Risiko festgestellt wurde (OR 2,25, 95%-KI 1,05–4,81). Eine dänische nationale Kohortenstudie untersuchte ebenfalls Schlaganfälle nach Art der hormonellen Hormonersatztherapie. Die Forscher modellierten, dass durch einen Wechsel von oralen/synthetischen zu transdermalen/mikronisierten Therapien bis zu ~3.000 Schlaganfälle pro Jahr pro Million Anwenderinnen vermieden werden könnten – eine Prognose, kein Studienendpunkt, und basierend auf Beobachtungsdaten. ^{[9] [11]}

Aktueller Stand der Evidenz: Was spricht für ein Signal auf einen Nutzen – und warum ist dies kein Beweis?

Es lohnt sich, klar darzulegen, wie der aktuelle Stand der Forschung tatsächlich aussieht, denn “keine randomisierte Studie hat einen Nutzen nachgewiesen” und “es gibt keine Belege für einen Nutzen” sind nicht dieselbe Aussage. Mehrere Evidenzlinien, die jeweils die Hormontherapie mit keiner Hormontherapie (Placebo oder keine Behandlung) vergleichen, deuten auf positive Ergebnisse für Frauen hin, die früh mit der Therapie beginnen – sie verfehlen jedoch den Standard, der eine präventive Wirksamkeit belegen würde.

Zunächst einmal die einzige randomisierte Studie mit harten Endpunkten. Im Rahmen der dänischen Osteoporose-Präventionsstudie (DOPS) wurden 1.006 Frauen kurz nach der Menopause (Durchschnittsalter ~50) randomisiert entweder einer Behandlung mit oralem Östradiol (bei Frauen mit Gebärmutter in Kombination mit Norethisteronacetat) oder keiner Behandlung zugewiesen. Nach ca. 10 Jahren trat der primäre Endpunkt – bestehend aus Tod, Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt – bei 16 behandelten gegenüber 33 unbehandelten Frauen auf – was einer etwaigen Halbierung der Ereignisse entspricht –, ohne dass es zu einem Anstieg von Brustkrebs, venösen Thromboembolien oder Schlaganfällen kam. Dies ist der stärkste randomisierte Hinweis auf einen positiven Effekt bei harten Endpunkten, der für einen frühen Behandlungsbeginn im Vergleich zu keiner Therapie spricht. ^[25]

Warum DOPS zwar Anhaltspunkte liefert, aber nicht ausschlaggebend ist: Es handelte sich um eine offene Studie (ohne Verblindung), die eher auf Frakturen als auf kardiovaskuläre Ereignisse ausgelegt und bemessen war; die Anzahl der Ereignisse war gering, und es wurde orales Estradiol/Norethisteron verwendet – nicht das transdermale Estradiol plus mikronisiertes Progesteron, um das es in dieser Übersichtsarbeit geht. Bemerkenswert ist, dass in gepoolten Analysen die Verringerung koronarer Ereignisse bei frühzeitiger Einleitung vor allem deshalb signifikant wird, weil die DOPS-Studie einbezogen wird; beschränkt man die Metaanalyse auf doppelblinde Studien, schwächt sich dieser Effekt ab. Die DOPS-Studie lässt die Waage in Richtung Plausibilität ausschlagen; sie klärt die Frage jedoch nicht endgültig. ^[25]

Zweitens: Metaanalysen zum Vergleich zwischen frühzeitiger Einleitung einer Therapie und keiner Therapie. Die Cochrane-Übersichtsarbeit ergab, dass Frauen, die weniger als 10 Jahre nach der Menopause mit einer Hormontherapie begannen, eine geringere Gesamtmortalität (RR 0,70) und eine geringere Inzidenz koronarer Herzerkrankungen (RR 0,52) aufwiesen als die Placebo-Gruppe bzw. die Gruppe ohne Behandlung, wenn auch bei anhaltendem Risiko für venöse Thromboembolien; ein späterer Therapiebeginn zeigte keinen solchen Nutzen und ging mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko einher. Unabhängige Metaanalysen von Salpeter und Kollegen berichteten ebenfalls über eine geringere Mortalität in Studien mit jüngeren Frauen und eine Verringerung der koronaren Ereignisse um etwa ein Drittel bei jüngeren im Vergleich zu älteren Patientinnen, die die Therapie begannen. Diese Analysen fassen vorwiegend orale Therapien zusammen und sind durch Heterogenität und niedrige Ereignisraten eingeschränkt. ^{[4] [26] [27]}

Drittens: randomisierte Surrogat- und mechanistische Daten. Die ELITE-Studie zeigte, dass orales Estradiol im Vergleich zu Placebo das Fortschreiten der Intima-Media-Dicke der Karotis bei Frauen innerhalb von 6 Jahren nach der Menopause verlangsamte, nicht jedoch bei Frauen, bei denen die Menopause bereits mehr als 10 Jahre zurücklag – ein biologisch schlüssiges Ersatzsignal. Die Endothelbiologie (ERα/eNOS/Stickstoffmonoxid-Signalweg im gesunden Gefäßsystem) liefert einen plausiblen Mechanismus. Beobachtungsstudien zum Vergleich der Verabreichungswege sprechen hinsichtlich der Sicherheit in Bezug auf Thrombosen und Schlaganfälle durchweg für transdermales Östradiol und mikronisiertes Progesteron im Vergleich zu oralem CEE/synthetischen Gestagenen. ^{[5] [9]}

Viertens: Die WHI-eigenen Anzeichen für einen frühen Beginn. Obwohl die WHI insgesamt negative Auswirkungen zeigte, deuten ihre vorab festgelegten Zeit- und Altersanalysen für Frauen, die früh mit der Hormontherapie begonnen haben, in die entgegengesetzte Richtung. In der gepoolten Zeitanalyse der WHI zeigte die KHK Hazard-RatioEine Hazard Ratio vergleicht, wie schnell Ereignisse in zwei Gruppen auftreten. Ein Wert von 0,75 bedeutet, dass Ereignisse in der Behandlungsgruppe mit drei Vierteln der Rate auftraten. betrug 0,76 (95 %-KI 0,50–1,16) bei Frauen innerhalb von 10 Jahren nach der Menopause gegenüber 1,28 (1,03–1,58) bei Frauen ≥ 20 Jahre nach der Menopause (P für den Trend = 0,02). Speziell in der Studie zur alleinigen Östrogenbehandlung wiesen Frauen im Alter von 50–59 Jahren ein signifikant geringeres kombiniertes KHK-Risiko auf (HR 0,66, 95 %-KI 0,44–0,97) sowie in der verlängerten Nachbeobachtungsphase ein geringeres Risiko für Myokardinfarkt (HR 0,60), KHK (HR 0,65) sowie der Gesamtmortalität (HR 0,78). Die begleitende Teilstudie zu Koronarkalk ergab, dass Frauen im Alter von 50–59 Jahren, die der Östrogen-Gruppe randomisiert wurden, Jahre später weniger Koronarkalk aufwiesen (mittlerer Score 83,1 gegenüber 123,1), wobei die Wahrscheinlichkeit für hohe Kalziumwerte insgesamt etwa 30–40% geringer und bei Frauen mit guter Therapietreue um ca. 60% niedriger war – ein durch randomisierte Bildgebung belegtes Anzeichen für eine geringere atherosklerotische Belastung. ^{[28] [29]}

Positive Signale, klar und deutlich formuliert. Fasst man dies zusammen, so lassen sich folgende positive Belege – jeweils im Vergleich zu Patienten, die frühzeitig mit einer Hormontherapie begonnen haben – feststellen:

• DOPS: eine randomisierte Studie, in der durch einen frühzeitigen Behandlungsbeginn die kombinierte Rate aus Tod, HerzinsuffizienzHerzinsuffizienz bedeutet, dass das Herz nicht mehr gut genug pumpt, um den Bedarf des Körpers zu decken. Der Name ist irreführend – er bedeutet nicht, dass das Herz stehen geblieben ist., sowie MI (16 gegenüber 33 Fällen), ohne dass es zu einer erhöhten Häufigkeit von Krebs, venösen Thromboembolien oder Schlaganfällen kam.
• WHI-Studie zur alleinigen Östrogentherapie, Altersgruppe 50–59: ein deutlich geringeres Risiko für eine koronare Herzkrankheit (HR 0,66), einen Herzinfarkt (HR 0,60) und die Gesamtmortalität (HR 0,78) sowie eine geringere Kalziumablagerung in den Koronararterien im bildgebenden Verfahren.
• Cochrane: Ein frühzeitiger Beginn war mit einer geringeren Gesamtmortalität (RR 0,70) und einer geringeren Inzidenz von koronarer Herzkrankheit (RR 0,52) verbunden.
• Salpeter-Metaanalysen: eine niedrigere Sterblichkeitsrate in Studien mit jüngeren Frauen und ~32% weniger koronare Ereignisse bei jüngeren im Vergleich zu älteren Patientinnen, die mit der Behandlung begannen.
• ELITE: verengte Halsschlagader AtheroskleroseAtherosklerose ist die Erkrankung, die den meisten Herzinfarkten und vielen Schlaganfällen zugrunde liegt. Cholesterinteilchen bleiben in der Wand einer Arterie stecken, der Körper schickt Immunzellen zur Beseitigung, und über Jahre hinweg verhärtet sich dieses Chaos zu Plaque. Progredienz bei frühzeitigem Behandlungsbeginn – ein randomisiertes Ersatzsignal, das mit den obigen Ergebnissen übereinstimmt.

Zu diesen Aufzählungspunkten ist jedoch eine Einschränkung anzumerken: In der DOPS-Studie waren kardiovaskuläre Ereignisse nicht der primäre Endpunkt (die Studie war auf die Prävention von Knochenbrüchen ausgelegt), und die absolute Anzahl der Ereignisse war gering, sodass das Signal hinsichtlich der harten Endpunkte – obwohl es auf einer randomisierten Studie beruht – eher die Hypothese stützt als endgültig ist.

Was fehlt?. Diese Signale sind konvergent und weisen in dieselbe Richtung, doch jedes von ihnen ist mit einer Einschränkung verbunden: Die DOPS-Studie war offen durchgeführt, wies eine unzureichende statistische Aussagekraft auf und verwendete eine orale Dosierung; bei den Ergebnissen der WHI-Studie zur frühzeitigen Einleitung handelt es sich um Subgruppenanalysen (und die signifikante Verringerung der KHK trat im Arm mit Östrogen allein auf); der in der Metaanalyse festgestellte Nutzen einer frühzeitigen Einleitung hängt teilweise von der offenen DOPS-Studie ab und schwächt sich ab, wenn man sich auf doppelblinde Studien beschränkt; und in den Studien ELITE/KEEPS wurden Surrogatendikatoren gemessen, nicht Ereignisse (KEEPS ergab keine signifikanten Ergebnisse hinsichtlich der CIMT). Vor allem gibt es keine ausreichend aussagekräftige, verblindete, randomisierte Studie zu transdermalem 17β-Östradiol plus mikronisiertem Progesteron, bei der schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse als primärer Endpunkt herangezogen wurden. Die ehrliche Zusammenfassung lautet: Es gibt ein echtes, konsistentes Signal für einen Nutzen der frühzeitigen Einleitung im Vergleich zu keiner Therapie – stark genug, um darauf hinzuweisen, aber nicht stark genug, um dies als Beweis für das spezifische moderne Behandlungsschema zu bezeichnen. ^{[25] [28] [5]}

Extrapolation anhand oraler Östrogene: Die Grenzen der aktuellen Studienliteratur

Aus den oben genannten Erkenntnissen lässt sich ein zentraler Schluss ziehen: Nahezu jedes positive kardiovaskuläre Signal in diesem Bereich wurde durch die orale Einnahme von Östrogen hervorgerufen. Dies ist in zweierlei Hinsicht von Bedeutung, was die transdermale Verabreichungsform eher begünstigt als untergräbt.

Erstens brachte orales Östrogen zwar den Vorteil einer frühzeitigen Einleitung mit sich, hatte aber gleichzeitig einen Nachteil. Oral verabreichtes Östrogen verdoppelt in etwa das Risiko für venöse Thromboembolien und erhöht das Risiko für ischämische Schlaganfälle durch eine leberbedingte Aktivierung der Blutgerinnung. Dennoch zeigte sich bei Frauen, die frühzeitig mit der Einnahme begannen, dennoch ein Nutzen hinsichtlich der Koronarserkrankungen und der Mortalität – das positive Signal in der DOPS-Studie, der WHI-Untergruppe der 50- bis 59-Jährigen und den Metaanalysen zur frühzeitigen Einleitung war stark genug, um trotz dieses thrombotischen Nachteils bestehen zu bleiben. Das kardiovaskuläre Nettoergebnis für orales Östrogen bei jüngeren Frauen war trotz eines inhärenten Gerinnungsrisikos günstig, nicht aber in dessen Abwesenheit. ^{[25] [28] [4]}

Zweitens beruhen der Nutzen und der Schaden auf voneinander trennbaren Mechanismen. Die positiven Auswirkungen von Östrogen auf das Gefäßsystem erfolgen rezeptorvermittelt – durch die Aktivierung des ERα/eNOS/Stickstoffmonoxid-Signalwegs, günstige Veränderungen bei LDL und LipoproteinEin Lipoprotein ist ein winziges Paket, das Fett und Cholesterin durch Ihren Blutkreislauf transportiert. Da sich Fett nicht in Wasser löst, benötigt es eine Proteinhülle, um zu reisen.(a), eine verbesserte Endothelfunktion und entzündungshemmende Wirkungen – und wird in gleicher Weise durch transdermales 17β-Östradiol vermittelt, das dieselben systemischen Rezeptoren erreicht. Das thrombotische Risiko hingegen ist spezifisch auf den hepatischen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen, der bei oraler Einnahme auftritt, bei transdermaler Verabreichung jedoch vermieden wird. Durch den Wegfall des First-Pass-Effekts wird somit das Hauptrisiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen beseitigt, während die rezeptorvermittelten vaskulären Wirkungen des Östrogens erhalten bleiben; Beobachtungsstudien zum Vergleich der Verabreichungswege kommen zu übereinstimmenden Ergebnissen: Transdermales Östradiol in Kombination mit mikronisiertem Progesteron zeigt ein neutrales Risiko für venöse Thromboembolien und ischämische Schlaganfälle, während die metabolischen Wirkungen des Östrogens erhalten bleiben. ^{[9] [10] [13]}

Die logische Schlussfolgerung. Wenn oral verabreichtes Östrogen bei frühzeitiger Einleitung einen Netto-Nutzen für das Herz-Kreislauf-System bietet, gleichzeitig aber ein Thromboserisiko birgt, dann ist vernünftigerweise zu erwarten, dass transdermales Östradiol – das die rezeptorvermittelten vaskulären Wirkungen von Östrogen beibehält, ohne dieses Risiko mit sich zu bringen – ein gleichwertiges oder besseres kardiovaskuläres Netto-Profil aufweist. Dies ist das stärkste verfügbare Argument für das moderne Behandlungsschema; es handelt sich dabei eher um ein mechanistisches, übergreifendes Argument als um ein direktes Studienergebnis. ^{[28] [9]}

Warum es noch keine Studien mit festen Endpunkten gibt. Das Fehlen eindeutiger Belege für den Nutzen einer transdermalen Östradiol- und mikronisierten Progesteron-Therapie spiegelt eher die Einschränkungen der verfügbaren Studienliteratur wider als direkte Belege gegen einen Nutzen. Transdermale Pflaster und oral verabreichtes mikronisiertes Progesteron sind als vorherrschende Therapieform vergleichsweise neu; große Studien zu kardiovaskulären Endpunkten sind zeitaufwendig und kostspielig; und nach der WHI wurden in diesem Bereich weitgehend keine weiteren Studien zu den Ergebnissen der Hormontherapie mehr initiiert. Es wurde keine ausreichend aussagekräftige, verblindete Studie zu dieser Therapieform mit schweren kardiovaskulären Ereignissen als primärem Endpunkt abgeschlossen – dies ist eine Lücke in der bisherigen Forschungslage und nicht das Ergebnis einer Studie, die zu einem negativen Ergebnis geführt hat. ^{[1] [3]}

Eine realistische Grenze für die Extrapolation. Bridging ist eine Hypothese, keine Identität. Eine Änderung des Behandlungsweges wirkt sich nicht nur auf das Gerinnungsrisiko aus: Die KEEPS-Studie deutete darauf hin, dass transdermales Östradiol die lipidsenkende Wirkung von oralem Östrogen in der Leber nicht reproduziert und bei Frauen mit schneller Ansammlung von parakardialem Fett die Koronararterien nicht verlangsamte. VerkalkungVerkalkung tritt auf, wenn sich Kalzium in einer Plaque ablagert, wodurch diese teilweise hart und knöchern wird.. Während also die transdermale Verabreichung vermutlich den größten Teil der positiven Auswirkungen von Östrogen auf das Gefäßsystem bewahrt und dessen Hauptnachteil beseitigt, lassen sich einige portalabhängige Effekte möglicherweise nicht übertragen. Diese Schlussfolgerung ist stichhaltig und überprüfbar – sie ist jedoch kein Beweis, und genau diese Frage sollte eine künftige Ergebnisstudie klären. ^{[6] [7]}

Vergleich mit nachgewiesenen Ergebnissen zur Senkung des LDL-Spiegels

Da sich das Manuskript mit den Auswirkungen von Östrogen auf die Blutfettwerte befasst, sollte klargestellt werden, wie belastbare Belege zu den Blutfettwerten aussehen – und dass die MHT diese Anforderungen nicht erfüllt. In der CholesterinCholesterin ist eine wachsartige Substanz, die Ihr Körper braucht. Es fließt in Zellwände, Hormone, Vitamin D und die Galle ein, die Ihre Nahrung verdaut. Ohne es würden Sie sterben. Meta-Analyse der ’Treatment Trialists“ (170.000 Teilnehmer, 26 Studien): Jede Senkung des LDL-C-Spiegels um 1,0 mmol/l reduzierte die Zahl der schweren vaskulären Ereignisse um ~22% (RR 0,78, 95% KI 0,76–0,80) und die Gesamtmortalität um ~10%, ohne dass dabei ein Schwellenwert festgestellt wurde; die Analyse für Patienten mit geringem Risiko aus dem Jahr 2012 (27 Studien, 175.000 Teilnehmer) zeigte über einen Zeitraum von 5 Jahren ~11 weniger schwerwiegende vaskuläre Ereignisse pro 1.000 pro 1,0 mmol/L, selbst bei einem 5-Jahres-Risiko von <10%. ^{[16] [17]}

Spezielle Endpunktstudien untermauern dies. JupiterIm Rahmen der JUPITER-Studie wurde ein Statin bei Personen getestet, deren Cholesterinspiegel normal war, deren CRP-Wert jedoch erhöht war, was auf eine versteckte Entzündung hindeutete. (RosuvastatinRosuvastatin, verkauft als Crestor, ist das wirksamste verfügbare Statin und verbleibt größtenteils in der Leber, anstatt sich im Körper zu verteilen. (bei 17.802 Erwachsenen mit niedrigem LDL-Spiegel und erhöhtem CRP-Wert) wurde aufgrund des nachgewiesenen Nutzens vorzeitig abgebrochen; IMPROVE-ITIm Rahmen der IMPROVE-IT-Studie wurde nach einem Herzinfarkt zusätzlich zu einem Statin Ezetimib verabreicht, um zu untersuchen, ob eine Senkung des LDL-Spiegels durch einen nicht auf Statinen basierenden Mechanismus hilfreich sein könnte. zeigte, dass das Hinzufügen von EzetimibEzetimib ist eine Tablette, die die Aufnahme von Cholesterin im Darm blockiert. zu einem StatinEin Statin verlangsamt das Enzym, das Ihre Leber zur Bildung von Cholesterin nutzt. Ihre Leber reagiert darauf, indem sie mehr Cholesterin aus Ihrem Blut zieht, und genau daraus ergibt sich der eigentliche Nutzen. nach akutes KoronarsyndromAkutes Koronarsyndrom (AKS) ist der Oberbegriff für jeden plötzlichen Abfall der Blutversorgung des Herzens – von instabiler Angina pectoris bis hin zu einem vollständigen Herzinfarkt –, der durch das plötzliche Aufreißen oder die Erosion einer Plaque verursacht wird. Die Ereignisse wurden zwar nur geringfügig, aber dennoch signifikant reduziert, was den Nutzen der LDL-Senkung über alle Wirkstoffklassen hinweg bestätigt. FOURIERFOURIER untersuchte Evolocumab, einen PCSK9-Inhibitor, bei Patienten mit bereits bestehender kardiovaskulärer Erkrankung, die Statine einnahmen. (EvolocumabEvolocumab ist ein injizierbares Cholesterinmedikament aus der Familie der PCSK9-Hemmer, das normalerweise alle zwei bis vier Wochen verabreicht wird.) verringerte den primären Kompositendikator (HR 0,85; 9,81 TP9T gegenüber 11,31 TP9T), und ODYSSEYODYSSEY OUTCOMES testete Alirocumab bei Patienten, die sich von einem kürzlichen Herzinfarkt erholten. ERGEBNISSE (AlirocumabAlirocumab, das unter dem Namen Praluent vertrieben wird, ist ein injizierbarer Antikörper, der PCSK9 hemmt und alle zwei bis vier Wochen verabreicht wird. (nach einem akuten Koronarsyndrom) reduzierte den primären Endpunkt (HR 0,85; 9,5% gegenüber 11,1%) sowie die Gesamtmortalität (HR 0,85). ^{[18] [19] [20] [21]}

Der Unterschied ist entscheidend: Im Gegensatz zu Statinen, Ezetimib und PCSK9-HemmerEin PCSK9-Hemmer ist ein Medikament, das dieses cholesterinabbauende Protein blockiert, wodurch mehr Andockstellen frei bleiben, um Partikel aus dem Blut zu entfernen. — deren kardiovaskuläre Vorteile in randomisierten Endpunktstudien und Metaanalysen auf Basis einzelner Teilnehmer nachgewiesen sind, und die die Präventionsleitlinien von ACC/AHA und ESC untermauern — wird die Hormontherapie in den Wechseljahren nicht durch vergleichbar direkte Belege für eine Verringerung von ASCVD-Ereignissen gestützt und darf nicht als eine in ihrer Wirksamkeit gleichwertige Strategie zur Senkung der Blutfettwerte oder zum Herzschutz dargestellt werden. Die Hormontherapie in den Wechseljahren ist zur Behandlung vasomotorischer Symptome und zum Erhalt der Knochengesundheit indiziert, nicht zur kardiovaskulären Prävention. ^{[22] [23]}

Lipide und Lipoprotein(a): Ein klärender Hinweis

Entgegen der Intuition sorgt der First-Pass-Effekt in der Leber, der orales Östrogen für die Blutgerinnung weniger günstig macht, gleichzeitig dafür, dass es eine stärkere Wirkung auf die Blutfettwerte hat: Orales Östrogen senkt LDL und Lp(a) stärker als transdermales Estradiol (Senkung von Lp(a) bei oraler Gabe ~22–38% gegenüber ~8–17% bei transdermaler Gabe in randomisierten Vergleichsstudien), erhöht dabei jedoch die Triglyceridwerte; die transdermale Therapie wirkt sich neutral auf die Triglyceridwerte aus. Die Wahl der Verabreichungsform ist somit ein Kompromiss – die transdermale Therapie optimiert die Sicherheit hinsichtlich Thrombosen und Lebertoxizität; die orale Therapie bietet eine stärkere Senkung von Lp(a) und LDL – allerdings hat noch keine Outcome-Studie die Lp(a)-gesteuerte Wahl der Verabreichungsform untersucht. ^{[14] [15]}

Erläuterung zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Denn in der Öffentlichkeit herrscht häufig die irrtümliche Annahme, dass HormonersatztherapieBei der Hormonersatztherapie (HRT) wird Frauen, deren Östrogenspiegel in den Wechseljahren gesunken ist, Östrogen – manchmal zusammen mit Progesteron – verabreicht. beugt Herz-Kreislauf-Erkrankungen vor, sollte die Position dieser Übersichtsarbeit eindeutig sein. Eine Hormontherapie kann verschiedene kardiovaskuläre Risikomarker verbessern und bei frühzeitiger Einleitung nach der Menopause ein günstigeres Risikoprofil aufweisen, insbesondere bei der Anwendung von transdermalem Östradiol und mikronisiertem Progesteron. Allerdings führen günstige Veränderungen bei RisikofaktorenEin Risikofaktor ist etwas, das Ihre Wahrscheinlichkeit erhöht, an einer Krankheit zu erkranken — Partikel mit hohem Cholesterinspiegel, Bluthochdruck, Rauchen, Diabetes, familiäre Vorbelastung. haben sich nicht in eindeutige randomisierte Belege für eine Verringerung von Herzinfarkten, Schlaganfällen, kardiovaskulärer Mortalität oder MACE niedergeschlagen. Zusammenfassend lässt sich sagen:

• Eine Hormontherapie kann zur Symptomlinderung und zur Erhaltung der Knochengesundheit eingesetzt werden.
• Bestimmte Präparate (transdermales Östradiol mit mikronisiertem Progesteron) scheinen aus kardiovaskulärer Sicht sicherer zu sein als andere (oral eingenommenes CEE mit synthetischen Gestagenen).
• Eine Hormontherapie sollte nicht in erster Linie zur Vorbeugung oder Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verschrieben werden.
• Die Hormontherapie sollte nicht als gleichwertig mit nachgewiesenen Therapien zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Statinen, Ezetimib oder PCSK9PCSK9 ist ein von der Leber produziertes Protein, das die Andockstellen zerstört, die Ihre Leber nutzt, um Cholesterin aus Ihrem Blut zu entfernen. Inhibitoren.

Leitlinien und klinische Praxis

Die Konsensusleitlinien (ACC/AHA-Cholesterin-Leitlinie; ESC-Leitlinie zur kardiovaskulären Prävention) legen den Schwerpunkt auf die Senkung des LDL-C-Spiegels durch Statine, Ezetimib und PCSK9-Hemmer zur Prävention und vertreten die Auffassung, dass eine Hormontherapie (MHT) zur primären oder sekundären kardiovaskulären Prävention nicht eingeleitet werden sollte; der genaue Wortlaut der ESC-Leitlinie zur Menopause sollte bei der abschließenden Quellenprüfung überprüft werden. Eine Hormontherapie ist in erster Linie zur Behandlung von belastenden vasomotorischen Symptomen und zur Vorbeugung von menopausenbedingtem Knochenverlust bei entsprechend ausgewählten Frauen indiziert. ^{[22] [23]}

Risikostratifizierung vor Beginn der Behandlung und bevorzugtes Behandlungsschema

Untersuchen Sie traditionelle und frauenspezifische Risikofaktoren (PräeklampsieEine Präeklampsie ist ein gefährlich hoher Blutdruck, der sich während der Schwangerschaft entwickelt und häufig mit Eiweiß im Urin einhergeht., SchwangerschaftsdiabetesSchwangerschaftsdiabetes ist ein hoher Blutzuckerspiegel, der während der Schwangerschaft auftritt und in der Regel nach der Entbindung wieder abklingt., vorzeitige Menopause, PCOS); die CAC-Bewertung kann das mittlere Risiko genauer bestimmen. Eine deutlich erhöhte CAC-Belastung (z. B. ≥ 100 AU oder ≥ 75. Perzentil) erfordert individuelle Vorsicht und spricht im Allgemeinen für eine nicht-hormonelle Behandlung – dies ist als relative, nicht als absolute Kontraindikation zu verstehen, da keine Leitlinie einen einzelnen CAC-Wert als absolutes Ausschlusskriterium festlegt. Für symptomatische Frauen innerhalb von 10 Jahren nach der Menopause mit geringem bis mäßigem Risiko gilt: ist aus Sicherheitsgründen die Behandlung mit transdermalem 17β-Östradiol in der niedrigsten wirksamen Dosis (typischerweise ≤ 50 µg/Tag) in Kombination mit oralem mikronisiertem Progesteron (100 mg/Tag kontinuierlich oder 200 mg zyklisch × 12 Tage/Monat) das bevorzugte Schema. ^{[6] [9] [13]}

Zusammenfassung der Evidenzstärke

Endpunktklasse und Zugangsstatus nach Quelle (Studien zur LDL-Senkung wurden nur als externer Referenzwert für harte Endpunkte einbezogen):

Studie	Formulierung / Verabreichungsweg	Endpunkt-Typ	Beweise	Zugang
WHI [1]	CEE+MPA zum Einnehmen	Randomisierte harte Endpunkte	Stark	Vollständig
HERS [2]	Mündliche Prüfung CEE+MPA (2. Vorprüfung)	Randomisierte harte Endpunkte	Stark	Zusammenfassung
WHI-Sterblichkeit [3]	Orale CEE±MPA	Randomisierte Studie zur 18-Jahres-Sterblichkeit	Stark	Nur Zusammenfassung
Cochrane [4]	Orale HT (zusammengefasst)	Meta-Analyse von randomisierten kontrollierten Studien	Mäßig	Vollständig
ELITE [5]	E2 oral + P4 vaginal	Randomisiertes Surrogat (CIMT)	Mäßig	Vollständig
DOPS [25]	Orale Gabe von E2 ± NETA im Vergleich zu keiner Behandlung	Randomisierte Studie mit Hartkomposit (offene Studie)	Mäßig (Signal)	Vollständig
WHI E-alone 50–59 [28,29]	Orale CEE im Vergleich zu Placebo	RCT-Untergruppe + CAC-Bildgebung	Mäßig (Signal)	Zusammenfassung/Volltext
BEHÄLT [6,7]	Orales CEE / transdermales E2	Randomisierte Ersatzparameter (CIMT/CAC)	Mäßig	Zusammenfassung/Volltext
Canonico/Løkkegaard [9,11]	Oral vs. transdermal	Beobachtungsstudie zu Schlaganfall/VTE	Gering bis mäßig	Volltext/Zusammenfassung
CTT, FOURIER, ODYSSEY [16,17,20,21]	Statin/PCSK9 (LDL-Referenzwert)	Randomisierte harte Endpunkte	Stark (nur als Referenzwert)	Zusammenfassung/Volltext

Schlussfolgerungen

Die positiven kardiovaskulären Signale sollten klar und deutlich hervorgehoben werden. Im Vergleich zum Verzicht auf eine Hormontherapie wurde ein früher Behandlungsbeginn anhand mehrerer Beleglinien mit einem signifikanten Nutzen in Verbindung gebracht: einer randomisierten Studie (DOPS), in der die Kombinationsrate aus Tod, Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt etwa halbiert wurde; die WHI-Untergruppe der Frauen im Alter von 50–59 Jahren, die ausschließlich Östrogen erhielten, mit signifikant geringerer Koronarherzerkrankung (HR 0,66), weniger Herzinfarkten (HR 0,60) und einer niedrigeren Gesamtmortalität (HR 0,78) sowie weniger Kalziumablagerungen in den Koronararterien im bildgebenden Verfahren; meta-analytische Senkungen der Gesamtmortalität (RR 0,70) und der KHK (RR 0,52) bei Frauen, die frühzeitig mit der Therapie beginnen; eine Verringerung der koronaren Ereignisse um etwa ein Drittel bei jüngeren Frauen in den Salpeter-Analysen; sowie eine verlangsamte Karotis-Atherosklerose in der ELITE-Studie. Diese Signale weisen eine einheitliche Richtung auf und konzentrieren sich, wie von der Timing-Hypothese vorhergesagt, auf Frauen, die die Therapie kurz vor der Menopause beginnen. ^{[25] [28] [29] [4] [5]}

Was die Zusammensetzung betrifft, weist transdermales 17β-Östradiol in Kombination mit oralem mikronisiertem Progesteron ein günstigeres Profil hinsichtlich Thromboembolien, Schlaganfällen und Stoffwechselparametern auf als orales CEE/MPA; daher ist diese Therapieform am besten geeignet, um die Vorteile einer frühzeitigen Einleitung mit den geringsten gegenteiligen Risiken zu verbinden. Da die positiven Signale trotz des Gerinnungsrisikos mit oralem Östrogen erzielt wurden und da es sich bei diesem Risiko um ein verabreichungsspezifisches Phänomen (hepatischer First-Pass-Effekt) handelt, das bei der transdermalen Verabreichung vermieden wird, während der rezeptorvermittelte vaskuläre Nutzen des Östrogens erhalten bleibt, ist es naheliegend anzunehmen, dass transdermales Östradiol den Nutzen ohne die damit einhergehenden Nachteile beibehält. Das Fehlen einer Studie mit harten Endpunkten für diese Therapieform spiegelt ihre relative Neuheit und den nach der WHI eingestellten Stopp von Studien zu den Ergebnissen der Hormontherapie wider – eine Einschränkung der verfügbaren Studienliteratur und kein direkter Beweis gegen den Nutzen. ^{[9] [13] [28]}

Das sind Anzeichen, keine Beweise. Die Studie mit hartem Endpunkt (DOPS) war offen durchgeführt, wies eine unzureichende statistische Aussagekraft auf und basierte auf einer oralen Dosierung; die Vorteile der WHI-Studie sind Ergebnisse aus Untergruppen; der gepoolte Nutzen einer frühzeitigen Einleitung hängt teilweise von der offen durchgeführten DOPS-Studie ab; und in den Studien ELITE/KEEPS wurden Surrogatendpunkte statt Ereignisse gemessen. Es gibt keine ausreichend aussagekräftige, verblindete, randomisierte MACE-Studie zu transdermalem Östradiol plus mikronisiertem Progesteron, und die Erkenntnisse zur Mortalität und koronaren Herzkrankheit bei frühzeitiger Einleitung stammen größtenteils aus Studien mit oraler Therapie. ^{[25] [28] [5]}

Die vertretbare Schlussfolgerung ist daher eine differenzierte: Unter den Optionen der systemischen Hormontherapie gilt transdermales Östradiol in Kombination mit mikronisiertem Progesteron aus Gründen der thrombo- und stoffwechselbezogenen Sicherheit allgemein als bevorzugtes Behandlungsschema für entsprechend ausgewählte symptomatische Frauen in der frühen Menopause, und die verfügbaren Erkenntnisse – auch wenn sie nicht endgültig sind – deuten bei frühzeitiger Einleitung auf ein günstiges kardiovaskuläres Profil im Vergleich zu keiner Therapie hin. Sie bleibt jedoch eher eine Option zur Linderung von Symptomen und zur Erhaltung der Knochengesundheit als eine Therapie zur kardiovaskulären Prävention und ist hinsichtlich der Evidenz nicht mit einer bewährten LDL-senkenden Behandlung gleichwertig. ^{[1] [3] [22]}

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Access key: “Full” = full text reviewed; “Abstract” / “Abstract-only” = abstract/indexed record reviewed (paywalled full text); “metadata verified” = title/journal/identifiers confirmed via indexing where the abstract was not directly retrievable. Volume/page details, ESC menopause wording, and the Hemelaar pagination should receive a final proof-stage check against the journal of record. An optional mechanistic JCI citation (Kesaniemi & Grundy, J Clin Invest 1982) was suggested in review and may be added if a JCI-level LDL-biology background is desired — confirm details before inclusion.