Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Osteoporose

Risiken, Vorteile und Argumente für eine „Anabolic-First“-Therapie bei einem Patienten mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit

Eine Übersicht über die veröffentlichte Evidenz, die zur Unterstützung der klinischen Diskussion und gegebenenfalls zur Vorabgenehmigung zusammengestellt wurde. Dies stellt keine medizinische Beratung dar. Alle Angaben sollten anhand der am Ende aufgeführten Primärquellen unabhängig überprüft werden.

1. Warum diese Frage überhaupt aufkommt

Osteoporose und Atherosklerose Herz-Kreislauf-ErkrankungHerz-Kreislauf-Erkrankungen sind der Oberbegriff für Probleme mit dem Herzen und den Blutgefäßen, einschließlich Herzinfarkten, Schlaganfällen und verstopften Beinarterien. werden in der Regel von verschiedenen Fachärzten in unterschiedlichen Kliniken anhand unterschiedlicher Problemkataloge behandelt. In der Praxis treten sie jedoch gemeinsam auf. In Bevölkerungsstudien wurden wiederholt Zusammenhänge zwischen einer geringen Knochenmineraldichte und vaskulären Erkrankungen festgestellt VerkalkungVerkalkung tritt auf, wenn sich Kalzium in einer Plaque ablagert, wodurch diese teilweise hart und knöchern wird. die auch nach Bereinigung um mehrere gemeinsame RisikofaktorenEin Risikofaktor ist etwas, das Ihre Wahrscheinlichkeit erhöht, an einer Krankheit zu erkranken — Partikel mit hohem Cholesterinspiegel, Bluthochdruck, Rauchen, Diabetes, familiäre Vorbelastung., obwohl verbleibende StörfaktorenDie Verzerrung, die in einer Beobachtungsstudie auch nach statistischer Bereinigung bestehen bleibt, da einige gemeinsame Risikofaktoren – wie Armut, Rauchen oder Diabetes – nicht vollständig gemessen oder beseitigt werden können; bei einem moderaten relativen Risiko von beispielsweise 1,20 könnten verbleibende Störfaktoren allein plausibel den gesamten beobachteten Zusammenhang erklären. und gemeinsame biologische Signalwege können nicht ausgeschlossen werden [14]. Auf Populationsebene stehen die beiden Erkrankungen daher in Zusammenhang; die Aussagekraft dieser Schlussfolgerung für den einzelnen Patienten ist jedoch geringer, als die Assoziationsstatistiken vermuten lassen.

Diese Überschneidung führt zu einem spezifischen klinischen Problem. Wenn bei einem Herzpatienten eine Osteoporose auftritt, die so schwerwiegend ist, dass eine medikamentöse Behandlung erforderlich wird, sieht sich der behandelnde Arzt mit einer Wirkstoffklasse konfrontiert, deren kardiovaskuläres Profil Gegenstand eines Warnhinweises auf der Verpackung, mehrerer umstrittener Metaanalysen und erheblicher Unklarheiten darüber ist, auf welchen Wirkstoff sich die Bedenken tatsächlich beziehen. Ein erhebliches Risiko in dieser Situation besteht in einer unangemessenen Vermeidung oder Auswahl der Therapie, da kardiovaskuläre Warnhinweise, die für ein bestimmtes Präparat gelten, fälschlicherweise auf ein anderes verallgemeinert werden – was dazu führt, dass ein Patient mit sehr hohem Risiko unbehandelt bleibt oder mit einem Präparat behandelt wird, das auf der Grundlage eines Warnhinweises ausgewählt wurde, der eigentlich zu einem anderen Wirkstoff gehört.

Dieses Dokument legt dar, was tatsächlich über die kardiovaskuläre Sicherheit der einzelnen Wirkstoffklassen zur Behandlung von Osteoporose bekannt ist; wo die Evidenz stark, schwach oder nicht vorhanden ist; und warum bei einem Patienten mit einer kürzlich erlittenen Wirbelkörperfraktur und Osteoporose des Oberschenkelhalses die Wahl zwischen einem anabolen Wirkstoff und einem Bisphosphonat keine Entscheidung zwischen einer aggressiven und einer konservativen Behandlungsoption darstellt. Es ist eine Entscheidung zwischen der Stimulierung der Knochenneubildung und der Hemmung des Knochenabbaus. Beide Strategien erhöhen die Knochenmineraldichte und senken das Frakturrisiko; eine osteoanabole Therapie kann bei entsprechend ausgewählten Patienten mit sehr hohem Risiko zu größeren und schnelleren Skelettgewinnen führen, und die Evidenz dafür, dass sich die beiden Strategien hinsichtlich der Frakturergebnisse unterscheiden, ist mittlerweile direkt und nicht mehr nur abgeleitet.

2. Die Knochen-Gefäß-Achse: gemeinsame biologische Grundlagen, kein Zufall

Der Zusammenhang zwischen Knochenabbau und ArterienverkalkungDie Ablagerung von Kalziumkristallen in der Arterienwand, die das Gefäß versteift und bei Koronararterien als Marker für die atherosklerotische Belastung dient; einige Hinweise deuten darauf hin, dass Vitamin K2 dazu beitragen kann, deren Fortschreiten zu hemmen. hat in der Fachliteratur einen Namen – den VerkalkungsparadoxonDie klinische Beobachtung, dass eine geringe Knochenmineraldichte und arterielle Verkalkung häufig bei ein und demselben Patienten gleichzeitig auftreten – nicht, weil Mineralstoffe physikalisch vom Knochen in die Arterien wandern, sondern weil beide Prozesse gemeinsame biologische Signalwege nutzen, darunter die RANKL-Signalübertragung, die Wnt/β-Catenin-Aktivität und chronische Entzündungen., in dem das gleichzeitige Auftreten von Skelettdemineralisierung und ektopischer Mineralablagerung in der Arterienwand beschrieben wird. Dabei handelt es sich um einen umgekehrten Zusammenhang, nicht um einen Beweis dafür, dass aus dem Knochen verlorenes Mineral physisch in die Arterien wandert. Es kommen mehrere Mechanismen in Betracht, die in diesem Zusammenhang von Bedeutung sind, da sie erklären, warum manche Osteoporose-Medikamente überhaupt eine Wirkung auf das Gefäßgewebe haben könnten.

Die RANK-/RANKL-/Osteoprotegerin-Achse

Der Ligand des Rezeptoraktivators des Kernfaktors κB (RANKL) treibt die Osteoklastendifferenzierung voran; Osteoprotegerin (OPG)Ein natürlich vorkommender Scheinsrezeptor, der an RANKL bindet und dessen Fähigkeit zur Aktivierung von Osteoklasten blockiert; in Tiermodellen führt der Verlust von Osteoprotegerin gleichzeitig zu früh einsetzender Osteoporose und arterieller Verkalkung, was die gemeinsamen biologischen Grundlagen von Knochen- und Gefäßerkrankungen verdeutlicht. ist sein Scheinsrezeptor und seine Bremse. Dieses System ist nicht auf den Knochen beschränkt. Mäuse, denen Osteoprotegerin fehlt, entwickeln gleichzeitig früh einsetzende Osteoporose und arterielle Verkalkung – eine genetische LäsionIn der Kardiologie bezeichnet eine Läsion einen umschriebenen Bereich atherosklerotischer Plaque, der eine Koronararterie verengt und typischerweise durch den Prozentsatz der Lumenobstruktion beschrieben wird, die er verursacht. Der Artikel beschreibt vier Rests Läsionen, deren Gefäßdurchmesser zu gering ist, um nach der Behandlung der kritischsten Läsion einen Stent aufzunehmen., beide Phänotypen [13]. Beim Menschen korrelieren die Osteoprotegerin-Konzentrationen im Blut mit dem Ausmaß der Gefäßerkrankungen. DenosumabEin monoklonaler Antikörper, der RANKL hemmt, wodurch die Osteoklastenaktivität unterdrückt und die Knochenresorption verringert wird; im Gegensatz zu Bisphosphonaten lässt seine Wirkung nach Absetzen oder Unterbrechung der Behandlung vollständig nach, was das Risiko eines Rebound-Knochenabbaus und multipler Wirbelkörperfrakturen birgt., ein monoklonaler Antikörper gegen RANKL, wirkt direkt auf diese Achse ein, weshalb sein kardiovaskuläres Profil genau unter die Lupe genommen wurde.

Wnt-/β-Catenin-Signalweg und SklerostinEin von Osteozyten produziertes Protein, das den Wnt/β-Catenin-Signalweg hemmt und dadurch die Knochenbildung bremst; es wird auch in erkrankten Arterienwänden exprimiert, wo es möglicherweise als Bremse für die Gefäßverkalkung wirkt.

Sklerostin, das von Osteozyten gebildet wird, hemmt Wnt/β-Catenin-SignalwegEin zellulärer Signalweg, der, wenn er im Knochen aktiv ist, die durch Osteoblasten vermittelte Knochenbildung antreibt; in der Gefäßwand kann derselbe Signalweg glatte Muskelzellen zu einem knochenbildenden Phänotyp hinlenken, der in der Lage ist, Kalzium in arteriellen Plaques abzulagern, weshalb Medikamente, die diesen Signalweg aktivieren – wie beispielsweise Romosozumab –, Fragen hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit aufwerfen. und hemmt dadurch die Knochenbildung. Derselbe Signalweg wirkt in der Gefäßwand mit umgekehrter Wirkung: Die Aktivierung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs fördert die Gefäßbildung glatte MuskelzellenGlatte Muskelzellen bilden die mittlere Schicht einer Arterie und steuern, wie stark sich das Gefäß zusammenzieht oder entspannt. hin zu einem osteoblastenähnlichen Phänotyp, der in der Lage ist, Mineralstoffe in der Arterienwand abzulagern [15,16]. Sclerostin wird in erkrankten Arterien exprimiert, und eine Interpretation dieser Expression ist kompensatorischer Natur – eine lokale Bremse der Verkalkung, wo PlaquePlaque ist die Ansammlung von Cholesterin, Immunzellen, Narbengewebe und Kalzium in einer Arterienwand. bereits bekannt ist. Dies ist eine vorgeschlagene mechanistische Grundlage für die kardiovaskulären Bedenken im Zusammenhang mit Sklerostin-Inhibitoren; der Mechanismus im menschlichen Gefäßsystem ist nach wie vor unklar. Dies wird in Abschnitt 3.4 erörtert.

Oxidierte Lipide, EntzündungEntzündungen sind die Reaktion Ihres Immunsystems auf eine Verletzung oder etwas, das es als Eindringling behandelt. Sie verursachen Schwellungen, Hitze und Aufräumzellen. und der MevalonatwegDer Mevalonat-Weg ist der mehrstufige biochemische Stoffwechselweg, über den Zellen, hauptsächlich in der Leber, Cholesterin und verwandte Moleküle synthetisieren; Statine und Bempedoinsäure greifen an zwei verschiedenen Punkten dieses Weges an, um die Cholesterinproduktion zu verringern.

Oxidiert, geringe Dichte LipoproteinEin Lipoprotein ist ein winziges Paket, das Fett und Cholesterin durch Ihren Blutkreislauf transportiert. Da sich Fett nicht in Wasser löst, benötigt es eine Proteinhülle, um zu reisen. fördert die osteoblastische Differenzierung von Gefäßzellen und hemmt gleichzeitig die Osteoblastenfunktion im Knochen – ein einziger Reiz mit gegensätzlichen Wirkungen in den beiden Geweben [15]. Eine chronische Entzündung erhöht den RANKL-Spiegel und beschleunigt beide Prozesse. Und der Mevalonat-Stoffwechselweg, das Ziel von StatineEin Statin verlangsamt das Enzym, das Ihre Leber zur Bildung von Cholesterin nutzt. Ihre Leber reagiert darauf, indem sie mehr Cholesterin aus Ihrem Blut zieht, und genau daraus ergibt sich der eigentliche Nutzen., ist ebenfalls das Ziel von stickstoffhaltigen BisphosphonateEine Klasse von antiresorptiven Medikamenten – darunter Alendronat, Risedronat und Zoledronsäure –, die die Osteoklastenaktivität hemmen und so den Knochenabbau verlangsamen; sie gehören zu den am häufigsten verschriebenen Osteoporose-Medikamenten und es liegen jahrzehntelange Studiendaten zur Frakturprävention vor., die die Farnesylpyrophosphat-SynthaseEin Enzym im Mevalonat-Stoffwechselweg, das von stickstoffhaltigen Bisphosphonaten gehemmt wird; seine Hemmung stört die Funktion der Osteoklasten und ist der Hauptmechanismus, durch den Bisphosphonate die Knochenresorption unterdrücken. darin. Diese gemeinsamen pharmakologischen Eigenschaften haben zu einer seit langem bestehenden Hypothese geführt, dass Bisphosphonate möglicherweise eigene vaskuläre Wirkungen haben könnten – und die im Folgenden erörterten Beobachtungsdaten deuten eher auf einen Nutzen als auf einen Schaden hin.

Die praktische Konsequenz all dessen ist, dass Bedenken hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit von Osteoporose-Medikamenten nicht aus der Luft gegriffen sind. Es gibt echte mechanistische Gründe, diese Fragen zu stellen. Die Frage ist, ob diese Mechanismen zu messbaren klinischen Schäden führen und für welche Wirkstoffe dies gilt.

3. Kardiovaskuläres Profil der einzelnen Wirkstoffklassen

3.1 Bisphosphonate, einschließlich Zoledronsäure

Bisphosphonate sind die am intensivsten untersuchten Osteoporose-Medikamente und weisen die längste Erfahrungsgeschichte hinsichtlich kardiovaskulärer Nebenwirkungen auf. Das Gesamtbild ist weitgehend beruhigend, mit einer einzigen spezifischen und gut charakterisierten Ausnahme.

Der VorhofflimmernVorhofflimmern, oft als AFib abgekürzt, ist ein schneller und unregelmäßiger Herzschlag, der in den Vorkammern des Herzens entsteht. Signal

Im HORIZON – Entscheidende Studie zu FrakturenEine groß angelegte randomisierte Studie zur jährlichen intravenösen Gabe von Zoledronsäure bei postmenopausalen Frauen, bei der zwar eine signifikante Verringerung der Frakturen festgestellt wurde, jedoch auch ein unerwarteter Anstieg schwerer Vorhofflimmern (1,31 TP9T gegenüber 0,51 TP9T unter Placebo); sie ist die Hauptquelle für den Hinweis auf Vorhofflimmern im Zusammenhang mit intravenösen Bisphosphonaten., schweres Vorhofflimmern – definiert als tödlich, lebensbedrohlich oder zu einem Krankenhausaufenthalt oder einer Behinderung führend – trat bei 1,31 TP9T der Frauen auf, die jährlich Zoledronsäure erhielten, gegenüber 0,51 TP9T bei denjenigen, die PlaceboEin Placebo ist eine Scheinbehandlung – eine Zuckertablette oder eine Kochsalzlösung –, die verabreicht wird, damit Forscher erkennen können, was ein echtes Medikament tatsächlich bewirkt. (p < 0,001). Auch Arrhythmien jeglicher Art traten häufiger auf: 6,91 TP9T gegenüber 5,31 TP9T (p = 0,003) [1,3]. Dies war ein unerwartetes Ergebnis, kein vorab festgelegter Endpunkt, und wird seitdem kontrovers diskutiert.

Spätere Erkenntnisse haben diese Ansicht relativiert, ohne sie jedoch vollständig zu widerlegen. A Meta-AnalyseEine Meta-Analyse fasst die Ergebnisse vieler einzelner Studien statistisch zu einer Gesamtschätzung zusammen. Eine Zusammenfassung randomisierter Bisphosphonat-Studien kam zu dem Schluss, dass orale Bisphosphonate nur einen geringen Einfluss auf das Risiko für Vorhofflimmern haben, während intravenös verabreichte Zoledronsäure zu einem moderaten Anstieg führt; beschränkt auf schwerwiegende Vorhofflimmern-Ereignisse in Phase-3-Studien betrug die gepoolte Odds Ratio 1,41 (95%-KI 1,10–1,81) bei erheblicher Heterogenität zwischen den Studien [4]. Eine neuere Metaanalyse zu Zoledronsäure bei primärer Osteoporose ergab einen Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse insgesamt auf ein RR von 1,15 (1,05–1,26), jedoch schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre EreignisseEin schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis, kurz MACE (Major Adverse Cardiovascular Event), ist eine in einer Studie gemeinsam erfasste Gruppe negativer gesundheitlicher Ergebnisse – typischerweise kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall. kein signifikanter Unterschied bei einem RR von 1,03 (0,89–1,18), bei Vorhofflimmern bei einem RR von 1,21 (0,99–1,47, nicht signifikant) und bei Arrhythmien im Allgemeinen bei einem RR von 1,30 (1,11–1,52) [5]. Bei der Pharmakovigilanz-Analyse von Daten aus Spontanmeldungen wurde zudem ein Hinweis auf eine überproportionale Häufigkeit von Bisphosphonat-assoziierten Arrhythmien festgestellt, obwohl solche Datenbanken keine Aussagen zur Inzidenz oder KausalitätKausalität bedeutet, dass eine Sache tatsächlich bewirkt, dass eine andere geschieht. Sie unterscheidet sich von Korrelation, die lediglich besagt, dass zwei Dinge dazu neigen, gemeinsam aufzutreten. [6].

Drei Beobachtungen relativieren dies. Erstens betrifft der Anstieg die Arrhythmien, nicht die ischämischen Ereignisse – kardiovaskuläre Todesfälle, SchlaganfallEin Schlaganfall tritt auf, wenn die Blutversorgung eines Teils des Gehirns unterbrochen wird, entweder durch einen Verschluss oder durch eine Blutung. und MyokardinfarktSiehe Herzinfarkt für den vollständigen Eintrag. unterschieden sich in den HORIZON-Analysen nicht signifikant zwischen den Gruppen [3,4]. Zweitens passt der zeitliche Verlauf nicht zu einer direkten arrhythmogenen Wirkung des Medikaments: Die meisten Ereignisse traten mehr als dreißig Tage nach der Infusion auf, und eine nach der dritten jährlichen Infusion durchgeführte elektrokardiographische Untersuchung ergab keine Unterschiede zwischen den Empfängern von Zoledronsäure und denen von Placebo [3]. Drittens ist das absolute Ausmaß gering: Der Anstieg schwerer Vorhofflimmern in der HORIZON-PFT-Studie betrug etwa 0,8 Prozentpunkte kumuliert über den gesamten Studienzeitraum – nicht pro Jahr –, und dieser Befund konnte in anderen randomisierten Studien, einschließlich der HORIZON-RFT-Studie, nicht konsistent reproduziert werden [3,4]. Bei einem Patienten im Sinusrhythmus ohne vorangegangenes Vorhofflimmern stellt dies eher einen zu berücksichtigenden Faktor als eine feststehende Kontraindikation dar.

Das Sterblichkeitssignal, das in die entgegengesetzte Richtung verläuft

Im Rahmen der HORIZON-Studie zu wiederkehrenden Frakturen wurde Männern und Frauen nach der operativen Versorgung einer Hüftfraktur Zoledronsäure verabreicht. Dadurch wurden neue klinische Frakturen um 35% reduziert und GesamtmortalitätGesamtmortalität bedeutet Tod durch jegliche Ursache und nicht nur durch Herzerkrankungen – das umfassendste und am schwersten zu manipulierende Ergebnis, das eine Studie messen kann. von 28% [2]. Eine Senkung der Sterblichkeit in dieser Größenordnung ließ sich nicht allein durch die Prävention von Frakturen erklären und gehört nach wie vor zu den auffälligsten Befunden in der Osteoporose-Literatur. Ob dies auf einen direkten pharmakologischen Effekt auf die Sterblichkeit zurückzuführen ist, bleibt ungewiss, und der Befund gilt speziell für die untersuchte Population von Patienten nach einer Hüftfraktur.

Hinweise auf frakturspezifische Unterschiede bei Männern

Zoledronsäure ist der einzige in diesem Dokument behandelte Wirkstoff, für den randomisierte Daten zu Frakturergebnissen bei Männern vorliegen. Bei 1.199 Männern mit Osteoporose traten neue morphometrische WirbelbrücheEine Wirbelsäulenfraktur, die durch die Messung und den Vergleich der Wirbelkörpermaße in bildgebenden Verfahren identifiziert wird, anstatt sich auf Symptome zu stützen; viele dieser Frakturen verlaufen klinisch symptomfrei, sodass eine morphometrische Analyse das Ausmaß der Frakturen umfassender erfasst, als dies durch die Zählung nur der Frakturen der Fall wäre, die Schmerzen verursachen oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern. traten in der Zoledronsäure-Gruppe bei 1,61 TP9T gegenüber 4,91 TP9T in der Placebo-Gruppe über einen Zeitraum von 24 Monaten auf – was einer relativen Reduktion von etwa 671 TP9T entspricht [7]. Für einen männlichen Patienten ist diese Zahl wesentlich aussagekräftiger als die HORIZON-Werte für Frauen, und es lohnt sich, dies ausdrücklich zu erwähnen, da in den meisten veröffentlichten Zusammenfassungen die Daten für Frauen zitiert werden.

Dauer

In der randomisierten HORIZON-Verlängerungsstudie wurden eine dreijährige mit einer sechsjährigen Behandlung mit Zoledronsäure verglichen. Bei den Patienten, die die Behandlung fortsetzten, blieb die Knochendichte am Schenkelhals konstant, während bei denjenigen, die die Behandlung abbrachen, ein leichter Rückgang zu verzeichnen war, mit einem Unterschied zwischen den Gruppen von etwa einem Prozent; morphometrische Wirbelkörperfrakturen waren bei den Patienten, die die Behandlung fortsetzten, seltener, und der Nutzen konzentrierte sich auf Patienten mit hohem Risiko für Wirbelkörperfrakturen [8]. Eine zweite Verlängerungsstudie, in der sechs Jahre mit neun Jahren verglichen wurden, ergab kaum einen weiteren durchschnittlichen Unterschied, was eine individuelle Neubewertung nach etwa sechs jährlichen Dosen anstelle eines pauschalen Abbruchzeitpunkts nahelegt [9]. Ein Patient mit einer bestehenden Wirbelkörperfraktur gehört zu der Untergruppe, für die eine Fortsetzung der Behandlung über drei Jahre hinaus empfohlen wird.

3.2 Denosumab

Denosumab hemmt RANKL und wirkt somit direkt auf die Achse ein, die am deutlichsten mit der Gefäßverkalkung in Verbindung gebracht wird. Dennoch sind die Ergebnisse aus randomisierten Studien unauffällig: Die FREEDOM-StudieIm Rahmen der Studie „Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus“ wurden 1.900 Diabetespatienten mit einer Mehrgefäß-Koronarerkrankung randomisiert entweder einer PCI oder einer CABG zugewiesen. Dabei zeigte sich, dass die Bypass-Operation im Vergleich zur Stentimplantation über einen Zeitraum von bis zu 13 Jahren die Sterblichkeits- und Herzinfarktraten signifikant senkte. Es wurde kein Anstieg kardiovaskulärer Ereignisse festgestellt, und auch in der zehnjährigen offenen Verlängerungsstudie zeigte sich kein kardiovaskuläres Signal [10,11].

Der wichtige Sicherheitsaspekt bei Denosumab ist nicht kardiovaskulärer Natur, führt jedoch zu entsprechenden Folgen. Seine Wirkung ist vollständig reversibel und lässt zwischen den Dosen nach. Eine verzögerte oder unterbrochene Denosumab-Behandlung kann zu einem Rebound-Knochenumsatz über dem Ausgangswert führen, wobei ein klinisch relevantes Risiko entsteht, wenn die geplante halbjährliche Dosierung erheblich verzögert wird; dieser Rebound geht mit mehreren gleichzeitigen Wirbelkörperfrakturen einher. Eine groß angelegte Propensity-Score-angepasste Analyse ergab, dass Patienten, die die Behandlung mit Denosumab ohne anschließende antiresorptive Therapie abbrachen, eine Wirbelkörperfraktur erlitten Hazard-RatioEine Hazard Ratio vergleicht, wie schnell Ereignisse in zwei Gruppen auftreten. Ein Wert von 0,75 bedeutet, dass Ereignisse in der Behandlungsgruppe mit drei Vierteln der Rate auftraten. von 1,479 und einer Hazard Ratio für die Gesamtmortalität von 1,588 im Vergleich zu den Patienten, die auf Zoledronat umgestellt wurden [12]. Der Mechanismus, der diesem Zusammenhang mit der Mortalität zugrunde liegt, ist unklar, und verbleibende verwirrendEine Störgröße liegt vor, wenn ein versteckter dritter Faktor zwei ansonsten unverbundene Dinge miteinander verknüpft erscheinen lässt. In einer Beobachtungsstudie lässt sich dies nicht ausschließen; die Daten belegen jedoch, dass ein unkontrollierter Entzug mit schlechteren Ergebnissen verbunden ist als ein geplanter Übergang.

Für einen Patienten, der häufig reist, in Höhenlagen trainiert oder bei dem es wahrscheinlich zu Phasen kommt, in denen eine halbjährliche Injektion nicht zuverlässig verabreicht werden kann, ist dies ein stichhaltiges praktisches Argument für ein Bisphosphonat als Erhaltungsmedikament – nicht, weil Zoledronsäure eine überlegene Wirksamkeit aufweist, sondern weil ihr Versagensmodus toleranter ist als der von Denosumab.

3.3 Parathormonanaloga: Teriparatid und Abaloparatid

Diese Klasse ist für die vorliegende Diskussion am relevantesten. Bei PTH-Rezeptor-Agonisten wurde kein Sicherheitssignal im Zusammenhang mit ischämischen kardiovaskulären Ereignissen festgestellt, das Anlass für den Warnhinweis in Kastenform bei RomosozumabEin monoklonaler Antikörper, der Sklerostin blockiert und gleichzeitig die Knochenbildung anregt sowie den Knochenabbau verringert; er ist mit einem Warnhinweis in einem Rahmen versehen, der auf kardiovaskuläre Risiken bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen hinweist..

Weder noch TeriparatidEin synthetisches Fragment des Parathormons, das täglich injiziert wird und die Osteoblasten dazu anregt, neuen Knochen zu bilden, anstatt lediglich den Knochenabbau zu verlangsamen; es wird als anaboles Osteoporose-Medikament eingestuft. noch AbaloparatidEin synthetisches Analogon des parathyroidhormonverwandten Proteins, das als tägliche Injektion verabreicht wird und – ähnlich wie Teriparatid – die Osteoblasten zum Aufbau von neuem Knochen anregt; es wird als anaboles Mittel eingestuft und unterliegt nicht dem kardiovaskulären Warnhinweis, der für Romosozumab gilt. ist mit einem hervorgehobenen Warnhinweis zu kardiovaskulären Risiken versehen. Randomisierte Studien und die verfügbaren Daten aus der Zeit nach der Markteinführung haben kein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskuläre Mortalität bei einem der beiden Wirkstoffe nachgewiesen. In der propensity-matched Real-World-Literatur wurde Romosozumab mit Parathormonanaloga verglichen, gerade weil diese als Vergleichsklasse ohne nachgewiesene Anzeichen für kardiovaskuläre Sicherheitsrisiken im Zusammenhang mit ischämischen Ereignissen dienten.

Es gibt zwei hämodynamische Effekte, die bei Herzpatienten Beachtung erfordern, und diese sind eher beherrschbar als unüberwindbar.

Vorübergehende orthostatische Hypotonie

Beide Wirkstoffe können einen vorübergehenden Abfall des BlutdruckBlutdruck ist die Kraft, mit der das Blut gegen Ihre Arterienwände drückt. Er wird als zwei Zahlen geschrieben, wie 120/80. Die obere Zahl ist der Druck, wenn sich Ihr Herz zusammenzieht, die untere, wenn es sich entspannt., in der Regel innerhalb von vier Stunden nach der Injektion und vorwiegend bei den ersten paar Dosen. Als Standardmaßnahme zur Linderung gilt, die Injektion im Sitzen oder Liegen zu verabreichen und danach langsam aufzustehen. Bei einem Patienten, der AntihypertensivaEin Antihypertensivum ist jedes Medikament, das zur Senkung von Bluthochdruck eingesetzt wird. Der Artikel unterscheidet Antihypertensiva, die ab den 1970er Jahren weit verbreitet wurden, von Statinen und stellt fest, dass Blutdruckmittel bereits lange vor der Verfügbarkeit einer Statine-Therapie zum Rückgang der koronaren Mortalität beigetragen haben., Diuretika oder einen Betablocker einnimmt, kann sich die Wirkung additiv auswirken, weshalb es aus klinischer Sicht sinnvoll ist, die blutdrucksenkende Therapie zu Beginn zu überprüfen. Bei einem Ausdauersportler, der nach dem Training unter Flüssigkeitsmangel leiden könnte oder sich in großer Höhe befindet, gilt diese Vorsicht in noch stärkerem Maße.

Tachykardie und Herzklopfen

In der ACTIVE-Studie trat unter Abaloparatid im Vergleich zu Placebo häufiger Herzklopfen und Tachykardie auf [19,21]. Diese Erscheinungen sind in der Regel vorübergehend und asymptomatisch; bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollte das Symptom jedoch Anlass zu einer frühzeitigen Abklärung geben, anstatt es automatisch auf das Medikament zurückzuführen.

Hyperkalzämie und ihre Folgen

Parathormonanaloga führen nach jeder Dosis zu einem vorübergehenden Anstieg des Serumkalziums. Eine klinisch signifikante Hyperkalzämie ist selten, doch zwei Aspekte sind kardiologisch von Bedeutung. Erstens begünstigt eine Hyperkalzämie eine Digitalisintoxikation, sodass eine gleichzeitige Digoxin-Gabe überwacht werden muss. Zweitens kann sich eine Hyperkalziurie entwickeln, was bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion oder einer Vorgeschichte von Nierensteinen von Bedeutung ist [21,22]. Der Ausgangswert des Serumkalziums unter Berücksichtigung des Albumins sowie die Nierenfunktion sollten bestimmt werden; bei Verdacht auf Hyperkalziurie oder Urolithiasis kann eine Kalziummessung im Urin in Betracht gezogen werden.

Demgegenüber hat diese Wirkstoffklasse in den verfügbaren Studien kein klinisch signifikantes ischämisches kardiovaskuläres Sicherheitssignal gezeigt. Für Patienten, deren Hauptproblem im kardiovaskulären Bereich eine atherosklerotische Erkrankung ist, bieten PTH-Rezeptoragonisten eine osteoanabole Therapie ohne das bei Romosozumab festgestellte ischämische kardiovaskuläre Warnsignal.

3.4 Hemmung von Sklerostin – und warum sie mit der Klasse verwechselt wird

Romosozumab wird in diesem Fall zwar nicht als Therapie vorgeschlagen, muss jedoch erörtert werden, da es der Grund für den weit verbreiteten Eindruck ist, dass anabole Osteoporose-Medikamente bei Herzpatienten gefährlich sind. Dieser Eindruck ist ein Kategorienfehler, und dessen Korrektur ist für die Erlangung der Zulassung eines Parathormon-Analogons von unmittelbarer Bedeutung.

Romosozumab ist mit einem Warnhinweis in Form eines Rahmentextes bezüglich Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod versehen. Das Signal stammt aus der ARCH-Studie, in der bestätigte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse kardiale EreignisseKlinisch signifikante kardiovaskuläre Ereignisse – einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris und Herztod –, die als Endpunkte in kardiovaskulären Studien verwendet werden. traten über einen Zeitraum von zwölf Monaten unter Romosozumab häufiger auf als unter Alendronat, während die placebokontrollierte FRAME-Studie keinen solchen Unterschied zeigte [33]. Eine multinationale Real-World-Analyse aus dem Jahr 2026 ergab, dass Romosozumab bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen mit einer höheren Rate an MACE, Schlaganfällen, Mortalität und chronischen Ischämische HerzkrankheitEin Zustand, bei dem eine verminderte Blutversorgung des Herzmuskels, meist infolge von Koronararterien-Atherosklerose, Symptome wie Angina pectoris oder einen Myokardinfarkt verursacht. als Denosumab über einen Zeitraum von einem, drei und fünf Jahren; bei Patienten ohne vorangegangene Herz-Kreislauf-Erkrankung kehrte sich diese Tendenz um [34]. Der vorgeschlagene Mechanismus – wonach Sklerostin als kompensatorische Bremse der Gefäßverkalkung in hypoxischen, bereits erkrankten Gefäßen wirkt und eine systemische Sklerostin-Hemmung diese Bremse aufhebt – wird von diesen Autoren als spekulativ beschrieben, und die Analyse weist anerkannte verbleibende Störfaktoren auf [34]. Aktuelle Beobachtungsdaten sind nicht einheitlich. Eine separate multizentrische, nach Neigung abgeglichene Kohortenstudie aus dem Jahr 2026 mit 4.896 Patienten ergab nach einem Jahr keinen statistisch signifikanten Unterschied bei schweren kardialen unerwünschten Ereignissen zwischen Romosozumab und Denosumab (bereinigtes HR 1,42, 95%-KI 0,64–3,19) oder nach drei Jahren (adjustierte HR 1,51, 95%-KI 0,79–2,88) [38]. Der Stand der Evidenz ist daher tatsächlich uneinheitlich und lässt keine eindeutige Ablehnung des Medikaments zu.

Der entscheidende Punkt für Herzpatienten, die eine anabole Therapie in Anspruch nehmen möchten: Diese Warnung bezieht sich auf bestimmte Moleküle und nicht auf eine ganze Wirkstoffklasse. Romosozumab ist ein Sklerostin-Hemmer. Teriparatid und Abaloparatid sind Parathormonrezeptor-Agonisten. Sie werden zwar klinisch beide als “osteoanabol” bezeichnet, wirken jedoch über grundlegend unterschiedliche molekulare Zielstrukturen, weshalb die kardiovaskuläre Warnhinweise zu Romosozumab nicht automatisch auf PTH-Rezeptor-Agonisten übertragen werden sollten.

3.5 Zusammenfassung der kardiovaskulären Aspekte

Agent	Herz-Kreislauf-Signal	Beweiskraft	Praktische Auswirkungen
Zoledronsäure	Schweres Vorhofflimmern: 1,31 TP9T gegenüber 0,51 TP9T [1]; kein nachweisbarer Anstieg ischämischer Ereignisse; Senkung der Mortalität um 281 TP9T nach einer Hüftfraktur [2]	Randomisiert, groß angelegte Studie, in einer Metaanalyse repliziert [4,5]	Im Sinusrhythmus unbedenklich; Ausgangs-EKG unauffällig; kein Grund zur Vermeidung
Orale Bisphosphonate	Geringer oder kein Einfluss von Vorhofflimmern [4]	Randomisierte und beobachtende Studien	Keine spezifische kardiale Einschränkung
Denosumab	Keine Hinweise auf einen Behandlungseffekt; überhöhte Sterblichkeit nach unbehandeltem Entzug [12]	Randomisiert hinsichtlich der Sicherheit; Beobachtungsstudie hinsichtlich des Entzugs	Das Risiko besteht in einer Nichteinhaltung des Zeitplans, nicht in der Pharmakologie.
Teriparatid / Abaloparatid	Es liegen keine Hinweise auf ein ischämisches kardiovaskuläres Sicherheitssignal vor. Vorübergehende orthostatische Hypotonie; Herzklopfen unter Abaloparatid; vorübergehende Hyperkalzämie	Randomisierte Studien und Studien nach der Markteinführung	Durch richtige Dosierung, Überprüfung der Medikation und Bestimmung des Kalzium-Ausgangswerts gut zu behandeln
Romosozumab	Warnhinweis im Rahmen eines Kastentextes; erhöhtes MACE-Risiko bei Patienten mit vorbestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung [33,34]	Randomisiert (ARCH) plus Beobachtungsstudie; Wirkmechanismus spekulativ	Wird hier nicht vorgeschlagen; unterscheidet sich im Wirkmechanismus von PTH-Analoga

4. Anabol versus antiresorptiv: der mechanistische Unterschied

Alles, was nun folgt, hängt von einer Unterscheidung ab, die in der klinischen Fachsprache häufig verwischt wird. Antiresorptiva und Anabolika bewirken nicht dasselbe, nur in unterschiedlicher Stärke. Sie bewirken unterschiedliche Dinge.

Was ein Antiresorptivum bewirkt

Bisphosphonate und Denosumab hemmen die Osteoklastenaktivität. Dadurch wird die Anzahl der aktiven Umbaustellen verringert, sodass bestehende Knochenpakete die sekundäre Mineralisierung abschließen können. Der gemessene Anstieg der Knochenmineraldichte ist daher im Wesentlichen ein Mineralisierungseffekt innerhalb der bestehenden Knochenstruktur und nicht auf die Bildung von neuem Knochen zurückzuführen. Dieser Effekt ist real, erhöht die gemessene Knochendichte und senkt das Frakturrisiko erheblich. Seine Wirkung ist jedoch weitgehend erhaltend: Er verlangsamt den weiteren Verfall einer bereits geschädigten Struktur erheblich. TrabekelnDie schlanken, miteinander verbundenen Streben, die das innere Gitter des spongiösen (schwammartigen) Knochens bilden; bei Osteoporose werden diese Streben dünner, weisen Löcher auf und verschwinden schließlich, wodurch die strukturelle Integrität des Knochens beeinträchtigt wird, selbst wenn seine mineralische Zusammensetzung normal bleibt. Die durchlöcherten oder verlorenen Knochen werden nicht wiederhergestellt. Die Auswirkungen auf die Knochendichte stabilisieren sich nach einigen Jahren, da nur eine begrenzte Menge an Sekundärmineralisierung zur Verfügung steht.

Was ein Anabolikum bewirkt

Parathormonanaloga, die intermittierend verabreicht werden, stimulieren die Osteoblastenaktivität sowohl durch umbaubasierte als auch durch modellbasierte Knochenbildung. Gekoppelte Daten aus transiliakalen Knochenbiopsien und Mikro-Computertomographie bei Patienten, die mit Parathormon behandelt wurden, deuten auf eine Verbesserung oder Erhaltung bestimmter Aspekte der trabekulären Konnektivität und der kortikalen Struktur hin, obwohl diese Erkenntnisse aus kleinen mechanistischen Studien stammen [36]. Dies spiegelt eher die Bildung von neuem Knochengewebe wider als eine weitere Mineralisierung von altem. PTH-Rezeptoragonisten stimulieren die Knochenneubildung und können Aspekte der trabekulären und kortikalen Mikroarchitektur verbessern – ebenso wie Romosozumab, wenn auch über einen anderen Mechanismus.

Diese Unterscheidung hat direkte klinische Konsequenzen. Bei einem Patienten, dessen Skelett bereits einen strukturellen Schaden erlitten hat – eine Wirbelkompressionsfraktur –, stellt sich nicht nur die Frage, wie weiterer Verlust verhindert werden kann, sondern auch, ob die verlorene strukturelle Stabilität teilweise wiederhergestellt werden kann. Von diesen beiden Strategien geht die osteoanabole Therapie direkt auf die zweite Frage ein, indem sie die Knochenneubildung anregt.

5. Direkte Vergleichsdaten: Hat der mechanistische Unterschied Auswirkungen auf die Frakturen?

Bis vor relativ kurzer Zeit wurde diese Frage anhand von Schlussfolgerungen aus einzelnen placebokontrollierten Studien beantwortet. Nun lässt sie sich direkt beantworten.

5.1 Die VERO-Studie

VERO war eine randomisierte, doppelblinde, Double-Dummy-Studie mit aktiver Kontrollgruppe, bei der Frakturen als primärer Endpunkt dienten – ein Studiendesign, das zuvor noch nicht zum Vergleich verschiedener Wirkstoffklassen bei Osteoporose angewendet worden war. An der Studie nahmen 1.360 postmenopausale Frauen mit schwerer Osteoporose teil, definiert als mindestens zwei mittelschwere oder eine schwere Wirbelkörperfraktur sowie eine T-WertEin Maß, das bei der Beurteilung der Knochendichte verwendet wird und die Knochenmineraldichte einer Person mit der durchschnittlichen maximalen Knochendichte eines gesunden jungen Erwachsenen vergleicht; ausgedrückt in Standardabweichungen; ein T-Wert von −2,5 oder darunter gilt nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation als Osteoporose. von −1,5 oder darunter. Die Teilnehmer erhielten 24 Monate lang entweder täglich 20 µg Teriparatid oder wöchentlich 35 mg Risedronat [23].

Die Ergebnisse:

Endpunkt nach 24 Monaten	Teriparatid	Risedronat	Wirkung
Neue Wirbelkörperfraktur	28/680 (5.4%)	64/680 (12.0%)	RR 0,44 (0,29–0,68), p < 0,0001
Klinische Fraktur (zusammengesetzt)	30/680 (4.8%)	61/680 (9.8%)	HR 0,48 (0,32–0,74), p = 0,0009
Nicht-vertebrale Fragilitätsfraktur	25 (4.0%)	38 (6.1%)	HR 0,66 (0,39–1,10), p = 0,10
Nach FRAX definierte schwere osteoporotische Fraktur	—	—	60%: Geringeres Risiko unter Teriparatid [25]

Die Wirbelkörperfrakturrate unter dem anabolen Wirkstoff betrug weniger als die Hälfte derjenigen unter dem Bisphosphonat, und auch die klinischen Frakturen halbierten sich in ähnlichem Maße. Bei den nicht-vertebralen Frakturen zeigte Teriparatid einen Vorteil, der jedoch angesichts der geringen Fallzahlen statistisch nicht signifikant war. Ebenso wichtig ist die vorab festgelegte Subgruppenanalyse: Die Hazard Ratios sprachen sowohl bei therapienaiven Patienten als auch bei Patienten, die zuvor Bisphosphonate eingenommen hatten, sowie über alle Kategorien hinweg – hinsichtlich Alter, Ausgangs-Knochendichte sowie Anzahl und Schweregrad vorbestehender Wirbelkörperfrakturen – für Teriparatid [24].

Dies ist der mit Abstand wichtigste Prozess für die vorliegende Argumentation, wobei eine Einschränkung zu beachten ist. Es handelt sich nicht um einen indirekten Vergleich zwischen Studien mit unterschiedlichen Vergleichspräparaten – es ist ein direkter, randomisierter, doppelblinder Vergleich in einer hochrelevanten Hochrisikopopulation mit häufigen Wirbelkörperfrakturen, bei dem Frakturen und nicht die Knochendichte als Endpunkt herangezogen wurden, und bei dem sich das osteoanabole Mittel als überlegen erwies. Allerdings wurden in die VERO-Studie postmenopausale Frauen aufgenommen. Sie liefert daher eher indirekte als männerspezifische Vergleichsdaten zu Frakturen, und die Übertragung dieser Ergebnisse auf Männer ist eine Extrapolation, die ausdrücklich erwähnt werden sollte.

Abbildung 1. VERO-StudieEine randomisierte Doppelblindstudie an 1.360 postmenopausalen Frauen mit schwerer Osteoporose, in der Teriparatid (Anabolikum) direkt mit Risedronat (Bisphosphonat) verglichen wurde; über einen Zeitraum von zwei Jahren traten neue Wirbelsäulenfrakturen bei 5,41 TP9T der Teriparatid-Gruppe gegenüber 12,01 TP9T der Risedronat-Gruppe auf. Ergebnisse hinsichtlich Frakturen nach 24 Monaten [23]. Teriparatid im Vergleich zu Risedronat bei postmenopausalen Frauen mit schwerer Osteoporose und einer vorbestehenden Wirbelkörperfraktur. Bei nicht-vertebralen Frakturen sprach sich das Ergebnis zugunsten von Teriparatid aus, erreichte jedoch keine statistische Signifikanz.

5.2 Vergleiche der Knochendichte

Die placebokontrollierte Grundlage für diese Klasse wurde bereits früher geschaffen: In der zulassungsrelevanten Teriparatid-Studie traten bei 5% der behandelten Frauen neue Wirbelkörperfrakturen auf, gegenüber 14% in der Placebo-Gruppe – eine relative Reduktion um 65% –, wobei die Zahl der nicht-vertebralen Fragilitätsfrakturen um 53% zurückging [17]. Die Knochendichtedaten weisen in die gleiche Richtung. In einem randomisierten Vergleich von Teriparatid mit Alendronat stieg die Knochendichte der Lendenwirbelsäule nach 14 Monaten unter Teriparatid um 10,31 TP9T, gegenüber 5,51 TP9T unter Alendronat [26]. Vergleicht man die männerspezifischen Daten mit den Zahlen zu den Bisphosphonaten, zeigt sich ein ähnliches Muster, allerdings mit zwei Einschränkungen: Diese stammen aus getrennten Studien und lassen sich nicht direkt miteinander vergleichen, und bei den Zoledronsäure-Werten handelt es sich um Unterschiede zwischen Behandlung und Placebo und nicht um gruppeninterne Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, sodass sie nicht direkt mit den anabolen Werten gleichgesetzt werden können.

Kur	Wirbelsäule	Oberschenkelhals	Hüfttotalendoprothese	Quelle
Abaloparatid, 12 Monate, Männer	+8.5%	+3.0%	+2.1%	ATOM [20]
Teriparatid, ca. 11 Monate, Männer	+5.9%	+1.5%	—	Orwoll [18]
Zoledronsäure, 36 Monate, Frauen	+6.7%	+5.1%	+6.0%	HORIZON-PFT [1]
Teriparatid im Vergleich zu Alendronat, 14 Monate	+10,31 TP9T gegenüber +5,51 TP9T	—	—	Hauptteil [26]

Abbildung 2. Anstieg der Knochendichte nach Skelettbereich [1,18,20]. Die ausgefüllten Balken zeigen die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert innerhalb der behandelten Gruppe; die schraffierten Balken stellen den Unterschied zwischen der Behandlung mit Zoledronsäure und dem Placebo dar, der über die gruppeninterne Veränderung hinausgeht, da in der Placebo-Gruppe ein Rückgang zu verzeichnen war. Es handelt sich um separate Studien, Populationen und Behandlungsdauern – kein formaler Vergleich.

Zwei Aspekte sind besonders erwähnenswert. Der anabole Effekt an der Wirbelsäule ist groß und tritt schnell ein – innerhalb von zwölf Monaten. An der Hüfte ist der Unterschied geringer, und eine dreijährige Behandlung mit Zoledronsäure führt zu Knochenzuwächsen an der Hüfte, die mit denen einer zwölfmonatigen Behandlung mit einem Anabolikum vergleichbar sind oder diese sogar übertreffen. Dies ist eine echte Einschränkung der Anabolika und sollte offen angesprochen statt beschönigt werden: Ihr Vorteil konzentriert sich auf trabekuläre Bereiche.

5.3 Was “Arresting Loss” quantitativ eigentlich bedeutet

Der Ausdruck “Knochenabbau aufhalten” wird recht locker verwendet, und es lohnt sich, den Unterschied zwischen „aufhalten“ und „umkehren“ anhand von Zahlen zu verdeutlichen, da er darüber entscheidet, was ein Patient in fünf Jahren hinsichtlich seines Skeletts erwarten kann.

Unbehandelter altersbedingter Knochenverlust schreitet bei älteren Männern mit einer moderaten jährlichen Rate voran, die je nach Körperregion und Kohorte variiert. Nach einer Fraktur ist nicht die Rate des Knochendichteverlusts entscheidend, sondern das Ausmaß des Frakturrisikos: Eine vorangegangene Wirbelkörperfraktur ist mit einer etwa vier- bis fünffachen Erhöhung der Wahrscheinlichkeit einer nachfolgenden Wirbelkörperfraktur verbunden [37], wobei das Risiko in den ersten ein bis zwei Jahren nach einer kürzlich erlittenen Fraktur besonders erhöht ist [29]. Ein erhöhtes Frakturrisiko ist nicht gleichbedeutend mit einem beschleunigten systemischen Knochenverlust, und beide sollten nicht miteinander verwechselt werden – es bedeutet jedoch, dass ein unbehandelter Patient in den Monaten nach einer Wirbelkörperfraktur eine Phase mit ungewöhnlich hohem Risiko durchläuft, was dafür spricht, zu handeln, anstatt abzuwarten.

Demgegenüber ergeben sich bei den beiden Wirkstoffklassen unterschiedliche Rechenergebnisse.

Ein antiresorptives Mittel hemmt die Knochenresorption und führt in der Regel zu einer Stabilisierung oder Erhöhung der Knochendichte bei gleichzeitiger Verringerung des Frakturrisikos, wobei der Anstieg dadurch entsteht, dass sich der Remodellierungsraum schließt und die sekundäre Mineralisierung abgeschlossen wird. Über einen Zeitraum von drei Jahren mit Zoledronsäure steigt die Knochendichte an der Wirbelsäule um etwa 6,71 TP9T und an der Hüfte insgesamt um etwa 6,01 TP9T im Vergleich zu Placebo [1]. Da ein Teil dieses Unterschieds auf den Rückgang in der Placebo-Gruppe und nicht auf den Zuwachs in der Behandlungsgruppe zurückzuführen ist, ist der absolute Anstieg gegenüber dem individuellen Ausgangswert geringer, als die Zahlen zum Gruppenvergleich vermuten lassen. Der Zuwachs stagniert dann: Die randomisierte Verlängerungsstudie ergab, dass eine Fortsetzung der Behandlung von drei auf sechs Jahre am Oberschenkelhals nur einen weiteren Vorteil von etwa einem Prozent gegenüber einem Abbruch brachte [8]. Die Struktur, die mineralisiert wird, ist jene, die die vorangegangenen Jahrzehnte des Knochenabbaus überstanden hat.

Ein anaboles Mittel baut Knochen auf. Eine zwölfmonatige Behandlung mit Abaloparatid bei Männern führte zu einer Zunahme der Knochenmasse in der Wirbelsäule um 8,51 TP9T und am Oberschenkelhals um 3,01 TP9T, gemessen ausgehend vom jeweiligen Ausgangswert des Patienten [20] — wurde in einem Drittel der Zeit erreicht und war im Bereich der Wirbelsäule stärker ausgeprägt. Biopsiedaten deuten darauf hin, dass der Anstieg eher auf neues Knochengewebe als auf eine weitere Mineralisierung bestehender Pakete zurückzuführen ist, wobei Aspekte der trabekulären Konnektivität und der kortikalen Struktur verbessert oder erhalten bleiben – allerdings handelt es sich hierbei um kleine mechanistische Studien, und die strukturellen Auswirkungen sind noch nicht vollständig charakterisiert [36].

Dies könnte der Grund dafür sein, dass die Frakturergebnisse in der VERO-Studie stärker voneinander abweichen, als es die Dichtewerte allein vermuten lassen würden. Die Verringerung neuer Wirbelkörperfrakturen um 56% im Vergleich zu einem aktiven Bisphosphonat-Vergleichspräparat [23] lässt sich nicht vollständig durch den Unterschied in der flächenbezogenen Knochendichte zwischen den Gruppen erklären – was mit der allgemeineren Beobachtung übereinstimmt, dass der behandlungsbedingte Schutz vor Frakturen Skeletteigenschaften widerspiegelt, die über die Dichte allein hinausgehen, obwohl der spezifische Beitrag der Architektur in dieser Studie eher abgeleitet als nachgewiesen wurde.

Der praktische Unterschied für einen Patienten, der sich zwischen diesen beiden Optionen entscheiden muss, besteht darin, dass beide Ansätze das Frakturrisiko senken, während die osteoanabole Therapie die Knochenneubildung in einem Skelett direkt stimuliert, bei dem bereits an einem Wirbel ein strukturelles Versagen vorliegt. Diese Option ist zudem zeitlich begrenzt: In der Fachinformation zu Abaloparatid heißt es, dass eine Anwendung über mehr als zwei Jahre im Laufe des Lebens eines Patienten nicht empfohlen wird [21], was ein weiteres Argument dafür ist, das Medikament einzusetzen, solange die Indikation am deutlichsten ist, und nicht erst, nachdem eine antiresorptive Behandlung das Ansprechen abgeschwächt hat.

Abbildung 3. Relative Verringerung neuer Wirbelkörperfrakturen bei den verschiedenen Therapieschemata [7,17,19,23]. Der Vergleichswirkstoff ist in jeder Zeile unterschiedlich; nur in der untersten Zeile wird ein osteoanaboler Wirkstoff gegen ein aktives Medikament getestet, und nur die Zeile zu Zoledronsäure bei Männern wurde an Männern gemessen.

6. Reihenfolge: Warum die Reihenfolge nicht umkehrbar ist

Wenn sich die Auswirkungen der beiden Klassen einfach addieren würden, wäre die Reihenfolge unerheblich und die Diskussion rein theoretischer Natur. Das ist jedoch nicht der Fall.

Eine vorherige Behandlung mit Bisphosphonaten schwächt die anschließende Reaktion auf ein anaboles Mittel ab. In der Studie zu Teriparatid nach einer Vorbehandlung mit entweder Raloxifen oder Alendronat war die Reaktion der Knochendichte auf Teriparatid in der mit Alendronat vorbehandelten Gruppe abgeschwächt, wobei dieser Effekt an der Hüfte am stärksten ausgeprägt war [27]. Der Mechanismus ist einfach: Bisphosphonate unterdrücken die Aktivierungsfrequenz des Knochenumbaus, von der Parathormonanaloga teilweise abhängen, und sie verbleiben nach Absetzen des Medikaments noch jahrelang in der Knochenmatrix.

Die DATA-Switch-Studie belegte dasselbe Prinzip für den Übergang von der antiresorptiven zur anabolen Wirkung. Patienten, die zunächst Teriparatid und anschließend Denosumab erhielten, erzielten deutlich größere Zuwächse an Knochendichte als diejenigen, die zunächst Denosumab und anschließend Teriparatid erhielten; bei der letztgenannten Reihenfolge sank die Knochendichte an der Hüfte während der Teriparatid-Phase sogar vorübergehend [28]. Zuerst anabole, dann antiresorptive Behandlung führte zum besten Ergebnis. Die umgekehrte Reihenfolge führte zum schlechtesten Ergebnis.

Die klinische Konsequenz: Die Einleitung einer antiresorptiven Therapie als Übergangslösung bis zur Begutachtung durch einen Spezialisten ist nicht völlig neutral. Der vorzeitige Beginn einer antiresorptiven Therapie kann die anschließende Reaktion der Knochendichte auf einen PTH-Rezeptoragonisten abschwächen oder verzögern, insbesondere an der Hüfte; das Ausmaß hängt vom zuvor verabreichten Wirkstoff, dessen Anwendungsdauer und der Reihenfolge der Behandlung ab. Der Effekt ist eher eine Abschwächung als eine vollständige Aufhebung – VERO zeigte eine osteoanabole Überlegenheit sowohl bei Patienten, die zuvor Bisphosphonate eingenommen hatten, als auch bei therapienaiven Patienten [24].

Das bedeutet nicht, dass es einem unbehandelten Patienten besser geht als einem mit Bisphosphonaten behandelten. Wenn eine anabole Therapie nicht verfügbar ist, kontraindiziert ist oder von einem Kostenträger abgelehnt wird, bleibt ein Bisphosphonat wirksam, evidenzbasiert und eindeutig einer Nichtbehandlung vorzuziehen [32]. Bei der Diskussion geht es um die Reihenfolge der Behandlung, wenn beide Optionen verfügbar sind, nicht darum, eine Behandlung vorzuenthalten.

7. Leitlinienempfehlungen zur anabolen Ersttherapie

Die Empfehlung, bei entsprechend ausgewählten Patienten zunächst mit einem osteoanabolischen Wirkstoff zu beginnen, ist keine Randposition: Zahlreiche wichtige Leitlinien und Stellungnahmen unterstützen oder empfehlen die Erwägung einer „Osteoanabolic-First“-Therapie bei entsprechend ausgewählten Patienten mit sehr hohem Risiko. Die Empfehlungen sind nicht bei allen Organisationen identisch, und in der Stellungnahme von ASBMR/BHOF selbst wird darauf hingewiesen, dass ein Großteil der zugrunde liegenden Evidenz von älteren postmenopausalen Frauen stammt – ein Vorbehalt, der bei der Anwendung auf Männer von besonderer Relevanz ist [29].

• Stellungnahme der ASBMR/BHOF zur zielgerichteten Behandlung (2024) spricht sich dafür aus, bei Patienten mit sehr hohem Risiko eine „Osteoanabolika-zuerst“-Therapiefolge in Betracht zu ziehen, und weist darauf hin, dass eine osteoanabolische Therapie für Patienten mit unmittelbarem Risiko – insbesondere nach einer kürzlich erlittenen Wirbelsäulen-, Hüft- oder Beckenfraktur – eine anabole-zu-antiresorptive Behandlungsabfolge die Knochendichte stärker erhöht als die umgekehrte Reihenfolge und dass eine umgehende antiresorptive Therapie nach dem anabolen Behandlungszyklus erforderlich ist, um diese Gewinne zu erhalten [29].
• AACE/ACE-Leitlinie zur klinischen Praxis 2020 bezeichnet ein anaboles Mittel als Mittel der ersten Wahl für Patienten mit sehr hohem Frakturrisiko, das definiert ist als: eine kürzlich erlittene Fraktur innerhalb der letzten zwölf Monate, eine Fraktur während der Therapie, multiple Frakturen, ein T-Score von −3,0 oder darunter sowie ein hohes Sturzrisiko [30].
• Leitlinie der Endocrine Society zur Osteoporose bei Männern empfiehlt eine medikamentöse Therapie für Männer mit hohem Frakturrisiko, darunter solche mit T-Werten von −2,5 oder darunter oder mit einer früheren Fragilitätsfraktur, und legt die Laboruntersuchungen zur Abklärung der Mitursachen fest, die damit einhergehen sollten [31].
• Leitfaden für Ärzte der BHOF legt die Behandlungsschwellenwerte sowie die Zielwerte für Kalzium und Vitamin D fest, die den Rahmen für die unterstützenden Maßnahmen jedes Behandlungsschemas bilden [32].

Der rote Faden ist, dass die Risikostratifizierung – und nicht die Hierarchie der Medikamente – die Wahl bestimmt. Ein Patient mit mäßigem Risiko ist mit einem Bisphosphonat gut versorgt. Ein Patient mit sehr hohem oder unmittelbar drohendem Frakturrisiko – insbesondere einer mit einer kürzlich erlittenen Wirbelkörperfraktur – gehört zu den Patienten, bei denen wichtige Leitlinien und Stellungnahmen die Erwägung einer osteoanabolischen Ersttherapie befürworten. Bei postmenopausalen Frauen mit schwerer Osteoporose und bestehenden Wirbelkörperfrakturen zeigte die VERO-Studie, dass unter Teriparatid weniger Wirbelkörperfrakturen und klinische Frakturen auftraten als unter Risedronat.

8. Anwendung bei einem Herzpatienten mit einer kürzlich erlittenen Wirbelkörperfraktur

8.1 Risikostratifizierung

Die für die Genehmigung relevante Frage lautet, ob der Patient die Kriterien für ein sehr hohes Risiko erfüllt. Eine vorangegangene Wirbelkörperfraktur ist der stärkste Einzelprädiktor für eine nachfolgende Wirbelkörperfraktur; meta-analytische Schätzungen beziffern den Anstieg auf etwa das Vier- bis Fünffache [37]; das Risiko steigt nach der ersten Fraktur rapide an und bleibt in den folgenden ein bis zwei Jahren – dem sogenannten „imminenten Risikofenster“ – besonders erhöht [29]. Ein Patient, der sich innerhalb der letzten drei Monate eine Wirbelfraktur zugezogen hat und zudem an einer Osteoporose des Oberschenkelhalses leidet, erfüllt die AACE-Definition in mehr als einem Kriterium [30].

Wenn eine Fraktur durch einen hochenergetischen Mechanismus verursacht wurde, wird sie manchmal als nicht-osteoporotisch abgetan. Diese Einstufung ist jedoch weniger stichhaltig, als es den Anschein hat. In den SOF- und MrOS-Kohorten waren hochtraumatische Frakturen bei älteren Männern und Frauen stark mit einer geringeren Knochenmineraldichte assoziiert; bei Frauen ähnelte das Risiko für eine Folgefraktur nach einer hochtraumatischen Fraktur dem nach einer niedrigtraumatischen Fraktur, was die Autoren zu dem Schluss führte, dass hochtraumatische Frakturen als potenzielle osteoporotische Frakturen betrachtet und entsprechend behandelt werden sollten. Die männliche Kohorte wies für die Analyse des Risikos nachfolgender Frakturen eine zu geringe statistische Aussagekraft auf, sodass diese spezifische Schlussfolgerung auf die Daten der Frauen zurückgeführt werden sollte [35].

8.2 Die Frage zum Herz-Kreislauf-System ist geklärt

Bei einem Patienten mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit AtheroskleroseAtherosklerose ist die Erkrankung, die den meisten Herzinfarkten und vielen Schlaganfällen zugrunde liegt. Cholesterinteilchen bleiben in der Wand einer Arterie stecken, der Körper schickt Immunzellen zur Beseitigung, und über Jahre hinweg verhärtet sich dieses Chaos zu Plaque., bei Fehlen eines früheren Herzinfarkts oder Schlaganfalls sowie gut eingestellten Risikofaktoren stellen sich die kardiovaskulären Aspekte wie folgt dar.

• Bei Parathormonanaloga wurden keine signifikanten Sicherheitshinweise im Zusammenhang mit ischämischen kardiovaskulären Ereignissen festgestellt. Zu den behandelbaren Nebenwirkungen zählen vorübergehende orthostatische Hypotonie, Herzklopfen unter Abaloparatid und vorübergehende Hyperkalzämie. Diese Wirkungen sind im Allgemeinen gut zu bewältigen und stellen für sich genommen nicht die Art von ischämischem kardiovaskulärem Warnsignal dar, das für Romosozumab gilt; allen wird durch die Verabreichung im Sitzen, die Überprüfung der blutdrucksenkenden Therapie zu Beginn der Behandlung sowie die Kontrolle der Ausgangswerte für Kalzium, Albumin und Nierenfunktion Rechnung getragen.
• Der Warnhinweis, der Anlass zur Sorge gibt, bezieht sich auf Romosozumab, das nach einem anderen Wirkmechanismus funktioniert. Eine Ausweitung auf Parathormon-Analoga wird durch keinerlei Belege gestützt.
• Zoledronsäure als Erhaltungstherapie birgt ein geringes, gut charakterisiertes Risiko für Vorhofflimmern. und kein nachweisbares ischämisches Signal, verbunden mit einer dokumentierten Senkung der Mortalität nach einer Hüftfraktur [1,2,4]. Bei einem Patienten im Sinusrhythmus ist dies akzeptabel; ein Ausgangswert ElektrokardiogrammEin Elektrokardiogramm – EKG – zeichnet die elektrische Aktivität Ihres Herzens über Klebeelektroden auf, die auf Ihrer Haut angebracht werden. Es dauert etwa eine Minute und ist schmerzfrei. kann in Betracht gezogen werden, sofern dies klinisch indiziert ist.
• Das Hauptrisiko von Denosumab liegt in der Absetzung des Medikaments, nicht in seiner Wirkweise. [12] — relevant für alle Patienten, bei denen es aufgrund ihrer Lebensumstände schwierig ist, einen festen halbjährlichen Terminplan einzuhalten.

8.3 Die These

Bei einem männlichen Patienten mit sehr hohem Frakturrisiko und einer nachgewiesenen koronaren Herzkrankheit sprechen die wissenschaftlichen Erkenntnisse und aktuelle Leitlinien dafür, zunächst eine osteoanabole Strategie unter Verwendung eines PTH-Rezeptoragonisten in Betracht zu ziehen, gefolgt von einem antiresorptiven Wirkstoff wie Zoledronsäure, um die erzielten Verbesserungen zu erhalten. Abaloparatid ist für Männer mit hohem Frakturrisiko zugelassen und verfügt über aktuelle randomisierte Daten zur Wirksamkeit bei der Knochendichte bei Männern; auch Teriparatid verfügt über etablierte Wirksamkeitsdaten bei männlicher Osteoporose und stellt eine sinnvolle Alternative dar, wenn die Kosten ausschlaggebend sind. Es gibt keine direkte Vergleichsstudie, die belegt, dass eines der beiden Präparate bei Männern überlegen ist. Die Fachinformation zu Teriparatid wurde 2020 überarbeitet, um eine Anwendung über zwei Jahre hinaus bei Patienten zu ermöglichen, die weiterhin ein hohes Frakturrisiko aufweisen, während in der Fachinformation zu Abaloparatid angegeben ist, dass eine Anwendung über zwei Jahre hinaus im Laufe des Lebens nicht empfohlen wird [21,22].

Die Zoledronsäure-Phase ist kein nachträglicher Einfall. Sie ist der Wirkstoff in der Behandlungssequenz, für den randomisierte Daten zu Frakturergebnissen bei Männern vorliegen [7], und ohne sie gehen die anabolen Effekte weitgehend verloren [29]. Eine dreijährige Behandlung mit anschließender Neubewertung wird empfohlen, wobei eine Verlängerung auf sechs Jahre insbesondere bei Patienten sinnvoll ist, die weiterhin ein hohes Risiko für Wirbelkörperfrakturen aufweisen [8,9].

9. Praktische Vorgehensweise bei der Behandlung eines Herzpatienten

• Zu Beginn der anabolen Phase: Die ersten paar Dosen im Sitzen oder in Rückenlage verabreichen; langsam aufstehen. Antihypertensiva, Diuretika und Betablocker auf additive orthostatische Wirkungen überprüfen. Den Ausgangswert des Serumkalziums zusammen mit dem Albumin und der Nierenfunktion bestimmen; bei Verdacht auf Hyperkalziurie oder Urolithiasis kann das Kalzium im Urin gemessen werden.
• Falls Digoxin verschrieben wird: überwachen, da eine vorübergehende Hyperkalzämie das Risiko einer Digitalis-Toxizität erhöht [21].
• Herzklopfen unter der Behandlung mit Abaloparatid: häufig und in der Regel gutartig, doch bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollte man bei der Beurteilung eher vorsichtig sein, anstatt die Symptome automatisch auf das Medikament zurückzuführen.
• Vor der Behandlung mit Zoledronsäure: Berechnen Sie die Kreatinin-Clearance (kontraindiziert unter 35 ml/min) und überprüfen Sie den Zahnzustand; führen Sie, soweit möglich, notwendige invasive zahnärztliche Behandlungen durch. Ein Ausgangs-EKG kann in klinisch indizierten Fällen in Betracht gezogen werden; es ist jedoch keine allgemeine Voraussetzung.
• Bei der Infusion: Achten Sie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr, verabreichen Sie die Infusion über einen Zeitraum von mindestens fünfzehn Minuten und überprüfen Sie die gleichzeitige Einnahme von nephrotoxischen Medikamenten. Der Einsatz nichtsteroidaler Entzündungshemmer sollte individuell angepasst werden – sie werden manchmal zur Behandlung von Symptomen der Akutphase eingesetzt, bergen jedoch bei Volumenmangel oder eingeschränkter Nierenfunktion ein Nierenrisiko. Bei etwa einem von drei Patienten tritt nach der ersten Infusion eine Akutphasenreaktion auf.
• Kalziumergänzung: Die empfohlene Gesamtzufuhr beträgt 1.000 mg täglich für Männer im Alter von 50 bis 70 Jahren und steigt ab dem 70. Lebensjahr auf 1.200 mg an, wobei Nahrungsquellen bevorzugt werden sollten [32]. Die Einnahme hochdosierter Kalziumpräparate ist in der kardiovaskulären Fachliteratur noch nicht abschließend geklärt und von besonderer Relevanz für diese Bevölkerungsgruppe; das Ziel ist eine ausreichende Versorgung, nicht eine Maximierung.
• Überwachung: Knochenumsetzungsmarker (P1NP und CTX) zu Studienbeginn und während der anabolen Phase liefern eine frühere Bestätigung des Ansprechens als serielle Knochendichtemessungen. Dies ist wichtig, da ein Zuwachs am Schenkelhals von etwa 3% über zwölf Monate hinweg möglicherweise bei oder unterhalb der geringsten signifikanten Veränderung einer Einrichtung liegen könnte.

10. Fazit

Die kardiovaskulären Bedenken im Zusammenhang mit der Osteoporose-Therapie sind real, aber auf bestimmte Bereiche beschränkt. Sie beziehen sich auf die Sklerostin-Hemmung, bei der ein Warnhinweis im Beipackzettel und ein Signal bei einer Untergruppe von Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen Vorsicht rechtfertigen; sowie – in weitaus geringerem Maße – auf das mit intravenös verabreichter Zoledronsäure verbundene Vorhofflimmern, das durch das Fehlen eines ischämischen Signals und durch einen dokumentierten Vorteil hinsichtlich der Mortalität nach Frakturen ausgeglichen wird. Vergleichbare Warnungen vor ischämischen kardiovaskulären Ereignissen wurden für PTH-Rezeptor-Agonisten nicht festgestellt, deren nachgewiesene Wirkungen hämodynamischer Natur und vorübergehend sind. Die Evidenz zu Romosozumab selbst ist gemischt: Eine zweite, 2026 durchgeführte, nach Neigung gepaarte Kohortenstudie fand keinen signifikanten Unterschied bei den MACE im Vergleich zu Denosumab [38].

Die Entscheidung zwischen einem osteoanabolen Wirkstoff und einem Bisphosphonat bei einem Patienten mit sehr hohem Risiko ist daher keine Entscheidung zwischen einer riskanten und einer sicheren Option. Es ist eine Entscheidung zwischen einer Therapie, die die Knochenneubildung anregt, und einer Therapie, die in erster Linie den Knochenabbau hemmt; beide senken das Frakturrisiko, während eine vorrangig osteoanabole Behandlung bei Patienten mit sehr hohem Risiko zu schnelleren und stärkeren Skelettzuwächsen führen kann. In der einzigen randomisierten Kopf-an-Kopf-Studie, die auf Frakturen bei Patienten mit bestehenden Wirbelkörperfrakturen ausgelegt war – durchgeführt bei postmenopausalen Frauen –, reduzierte das osteoanabole Mittel neue Wirbelkörperfrakturen um 56% und klinische Frakturen um 52% im Vergleich zu einem oralen Bisphosphonat [23]. Wichtige Leitlinien und Stellungnahmen sprechen zunehmend dafür, bei entsprechend ausgewählten Patienten mit sehr hohem oder unmittelbar drohendem Frakturrisiko eine „Osteoanabolika zuerst“-Sequenz in Betracht zu ziehen [29,30], wobei diese Abfolge nicht beliebig umkehrbar ist: Die Bisphosphonat-Exposition schwächt die spätere anabole Reaktion ab, am deutlichsten an der Hüfte [27,28].

Bei einem Patienten mit einer nachgewiesenen Koronare HerzkrankheitKoronare Herzkrankheit ist eine Plaque-Ansammlung in den Arterien, die den Herzmuskel versorgen., kein vorangegangenes ischämisches Ereignis, gut kontrollierte Risikofaktoren, eine kürzlich aufgetretene Wirbelkörperfraktur und Osteoporose des Oberschenkelhalses – die Evidenz spricht dafür, zunächst eine osteoanabole Therapie mit einem PTH-Rezeptoragonisten in Betracht zu ziehen, gefolgt von einer umgehenden Behandlung mit Zoledronsäure, unter Einbeziehung der oben beschriebenen Überwachung. Die verfügbaren Erkenntnisse lassen nicht den Schluss zu, dass eine etablierte koronare Atherosklerose allein eine Kontraindikation für eine Therapie mit PTH-Rezeptoragonisten darstellt. Bei der endgültigen Wahl des Medikaments sollten das Frakturrisiko, die kardiovaskuläre Anamnese, die Nierenfunktion, der Kalziumstoffwechsel, Kontraindikationen, die Kosten sowie die Präferenz des Patienten berücksichtigt werden.

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