Tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y la osteoporosis

Riesgos, beneficios y argumentos a favor de un tratamiento que priorice los anabólicos en un paciente con enfermedad arterial coronaria confirmada

Una revisión de la evidencia publicada, recopilada para apoyar el debate clínico y, cuando sea pertinente, la autorización previa. No constituye asesoramiento médico. Todas las cifras deben verificarse de manera independiente con las fuentes primarias que se enumeran al final.

1. ¿Por qué surge esta pregunta?

Osteoporosis y aterosclerosis enfermedad cardiovascularLa enfermedad cardiovascular es el término general para los problemas del corazón y los vasos sanguíneos, incluidos los ataques cardíacos, los accidentes cerebrovasculares y las arterias de las piernas obstruidas. por lo general son atendidos por diferentes especialistas, en distintas clínicas y a partir de diferentes listas de problemas. En la práctica, estos problemas suelen ir de la mano. Los estudios poblacionales han encontrado en repetidas ocasiones asociaciones entre la baja densidad mineral ósea y los problemas vasculares calcificaciónLa calcificación ocurre cuando el calcio se deposita en una placa, volviendo parte de ella dura y ósea. que persisten tras ajustar por varios factores compartidos factores de riesgoUn factor de riesgo es algo que aumenta la probabilidad de desarrollar una enfermedad: partículas de colesterol alto, presión arterial alta, tabaquismo, diabetes, antecedentes familiares., aunque confundimiento residualEl sesgo que persiste en un estudio observacional incluso después del ajuste estadístico, debido a que algunos factores de riesgo comunes —como la pobreza, el tabaquismo o la diabetes— no pueden medirse ni eliminarse por completo; con un riesgo relativo modesto, como 1,20, la confusión residual por sí sola podría explicar de manera plausible toda la asociación observada. y no se pueden descartar vías biológicas compartidas [14]. A nivel poblacional, las dos afecciones están, por lo tanto, relacionadas; sin embargo, la solidez de esa inferencia para cualquier paciente en particular es menor de lo que sugieren las estadísticas de asociación.

Este solapamiento genera un problema clínico específico. Cuando un paciente cardíaco desarrolla una osteoporosis lo suficientemente grave como para requerir tratamiento farmacológico, el médico a cargo se enfrenta a una clase de medicamentos cuyo perfil cardiovascular ha sido objeto de una advertencia en recuadro, varios metaanálisis controvertidos y una gran confusión sobre a qué agente se aplican realmente esas preocupaciones. Un riesgo importante en esa situación es la omisión o selección inadecuada del tratamiento, debido a que las advertencias cardiovasculares que se aplican a un agente se generalizan incorrectamente a otro —lo que deja a un paciente de muy alto riesgo sin tratamiento, o lo trata con un agente elegido en base a una advertencia que corresponde a una molécula diferente.

Este documento expone lo que realmente se sabe sobre la seguridad cardiovascular de cada clase de medicamentos para la osteoporosis; en qué casos la evidencia es sólida, débil o inexistente; y por qué, en un paciente con una fractura vertebral reciente y osteoporosis del cuello femoral, la elección entre un agente anabólico y un bisfosfonato no es una elección entre una opción agresiva y una conservadora. Se trata de una elección entre estimular la formación de hueso nuevo y suprimir la resorción ósea. Ambas estrategias aumentan la densidad mineral ósea y reducen el riesgo de fractura; la terapia osteoanabólica puede producir mejoras esqueléticas mayores y más rápidas en pacientes de muy alto riesgo seleccionados adecuadamente, y la evidencia de que ambas difieren en los resultados de fracturas es ahora directa, en lugar de inferencial.

2. El eje óseo-vascular: una biología compartida, no una coincidencia

La relación entre la pérdida ósea y calcificación arterialEl depósito de cristales de calcio dentro de la pared arterial, que endurece el vaso y en las arterias coronarias se utiliza como marcador de la carga aterosclerótica; cierta evidencia sugiere que la vitamina K2 puede ayudar a inhibir su progresión. tiene un nombre en la literatura: el paradoja de la calcificaciónLa observación clínica de que la baja densidad mineral ósea y la calcificación arterial suelen coexistir en un mismo paciente —no porque el mineral se desplace físicamente del hueso a las arterias, sino porque ambos procesos comparten vías biológicas, entre ellas la señalización del RANKL, la actividad de la vía Wnt/β-catenina y la inflamación crónica—., que describe la coexistencia de la desmineralización ósea con el depósito ectópico de minerales en la pared arterial. Se trata de una asociación inversa, no de evidencia de que el mineral perdido del hueso migre físicamente hacia las arterias. Hay varios mecanismos implicados y son importantes en este contexto porque explican por qué es plausible que algunos medicamentos contra la osteoporosis puedan afectar al tejido vascular.

El eje RANK / RANKL / osteoprotegerina

El ligando del activador del receptor del factor nuclear κB (RANKL) impulsa la diferenciación de los osteoclastos; osteoprotegerina (OPG)Un receptor señuelo de origen natural que se une al RANKL y bloquea su capacidad para activar a los osteoclastos; en modelos animales, la pérdida de osteoprotegerina produce simultáneamente osteoporosis de inicio temprano y calcificación arterial, lo que ilustra la biología compartida de las enfermedades óseas y vasculares. es su receptor señuelo y su freno. Este sistema no se limita al hueso. Los ratones que carecen de osteoprotegerina desarrollan simultáneamente osteoporosis de aparición temprana y calcificación arterial —un genético lesiónEn cardiología, una lesión se refiere a un área diferenciada de placa ateroesclerótica que estrecha una arteria coronaria, típicamente descrita por el porcentaje de obstrucción luminal que causa. El artículo describe cuatro lesiones residuales con un diámetro de vaso demasiado pequeño para aceptar un stent después de que se trató la más crítica., ambos fenotipos [13]. En los seres humanos, las concentraciones circulantes de osteoprotegerina se correlacionan con la carga de enfermedad vascular. DenosumabUn anticuerpo monoclonal que inhibe el RANKL, lo que suprime la actividad de los osteoclastos y reduce la resorción ósea; a diferencia de los bisfosfonatos, su efecto se revierte por completo cuando se suspende o se retrasa la administración, lo que conlleva el riesgo de una pérdida ósea de rebote y de múltiples fracturas vertebrales., un anticuerpo monoclonal contra el RANKL, actúa directamente sobre este eje, razón por la cual se ha analizado minuciosamente su perfil cardiovascular.

La señalización Wnt/β-catenina y esclerostinaProteína producida por los osteocitos que inhibe la vía de señalización Wnt/β-catenina, lo que frena la formación ósea; también se expresa en las paredes arteriales afectadas por la enfermedad, donde podría actuar como un freno a la calcificación vascular.

La esclerostina, producida por los osteocitos, inhibe Vía de señalización Wnt/β-cateninaUna vía de señalización celular que, cuando está activa en el hueso, impulsa la formación ósea mediada por los osteoblastos; en la pared vascular, esa misma vía puede hacer que las células del músculo liso adopten un fenotipo formador de hueso capaz de depositar calcio en la placa arterial, razón por la cual los medicamentos que activan esta vía —como el romosozumab— plantean dudas sobre la seguridad cardiovascular. y, por lo tanto, inhibe la formación ósea. La misma vía actúa en la pared vascular con una valencia opuesta: la activación de Wnt/β-catenina impulsa la formación vascular células de músculo lisoLas células de músculo liso conforman la capa media de una arteria y controlan qué tanto se contrae o se relaja el vaso. hacia un fenotipo similar al de los osteoblastos, capaz de depositar mineral en la pared arterial [15,16]. La esclerostina se expresa en las arterias enfermas, y una interpretación de esa expresión es que se trata de un mecanismo compensatorio: un freno local a la calcificación donde placaLa placa es la acumulación de colesterol, células inmunitarias, tejido cicatricial y calcio dentro de la pared de una arteria. ya existe. Esta es una de las hipótesis sobre el mecanismo que subyace a la preocupación cardiovascular relacionada con los inhibidores de la esclerostina; el mecanismo vascular en humanos sigue siendo incierto. Se analiza en la sección 3.4.

Lípidos oxidados, inflamaciónLa inflamación es la respuesta del sistema inmunitario a una lesión o a algo que considera un intruso. Trae consigo hinchazón, calor y células de limpieza. y el ruta del mevalonatoLa vía del mevalonato es la ruta bioquímica de múltiples pasos mediante la cual las células, principalmente en el hígado, sintetizan colesterol y moléculas relacionadas; las estatinas y el ácido bempedoico actúan en dos puntos distintos de esta vía para reducir la producción de colesterol.

De baja densidad y oxidado lipoproteínaUna lipoproteína es un pequeño paquete que transporta grasa y colesterol a través del torrente sanguíneo. Dado que la grasa no se disuelve en agua, necesita una cubierta de proteína para viajar. promueve la diferenciación osteoblástica de las células vasculares al tiempo que inhibe la función de los osteoblastos en el hueso —un mismo estímulo con efectos opuestos en los dos tejidos [15]. La inflamación crónica eleva los niveles de RANKL y acelera ambos procesos. Y la vía del mevalonato, la diana de estatinasUna estatina desacelera la enzima que su hígado utiliza para producir colesterol. Su hígado responde extrayendo más colesterol de su sangre, que es de donde proviene el beneficio real., también es el objetivo de compuestos que contienen nitrógeno bisfosfonatosUna clase de medicamentos antirresortivos —entre los que se incluyen el alendronato, el risedronato y el ácido zoledrónico— que inhiben la actividad de los osteoclastos para frenar la resorción ósea; son los medicamentos para la osteoporosis más recetados y cuentan con décadas de datos de ensayos clínicos que demuestran su eficacia para reducir las fracturas., que inhiben farnesil pirofosfato sintasaUna enzima de la vía del mevalonato que inhiben los bisfosfonatos que contienen nitrógeno; su bloqueo altera la función de los osteoclastos y constituye el mecanismo principal mediante el cual los bisfosfonatos inhiben la resorción ósea. en su interior. Esa farmacología compartida ha dado lugar a una hipótesis de larga data según la cual los bisfosfonatos podrían tener efectos vasculares propios —y los datos observacionales, que se analizan a continuación, apuntan más a un beneficio que a un daño—.

La consecuencia práctica de todo esto es que las dudas sobre la seguridad cardiovascular de los medicamentos para la osteoporosis no son infundadas. Existen razones mecánicas reales para plantearlas. La pregunta es si esos mecanismos se traducen en un daño clínico medible y, de ser así, en qué medicamentos.

3. Perfil cardiovascular de cada clase de medicamentos

3.1 Bisfosfonatos, incluido el ácido zoledrónico

Los bifosfonatos son los medicamentos para la osteoporosis más estudiados y los que cuentan con un historial cardiovascular más extenso. En general, el panorama es tranquilizador, salvo por una excepción específica y bien caracterizada.

El fibrilación auricularLa fibrilación auricular, a menudo abreviada como FA, es un latido cardíaco rápido e irregular que comienza en las cavidades superiores del corazón. señal

En el Ensayo clínico pivotal HORIZON sobre fracturasUn gran ensayo aleatorizado sobre el uso anual de ácido zoledrónico por vía intravenosa en mujeres posmenopáusicas, en el que se observó una reducción significativa de las fracturas, pero también un exceso inesperado de casos graves de fibrilación auricular (1,31 TP9T frente a 0,51 TP9T con placebo); esta es la fuente principal de la señal de fibrilación auricular asociada con los bisfosfonatos intravenosos., se presentó fibrilación auricular grave —definida como mortal, potencialmente mortal o que requirió hospitalización o causó discapacidad— en 1,3% de las mujeres que recibieron ácido zoledrónico anualmente, frente a 0,5% de las que recibieron placeboUn placebo es un tratamiento ficticio —una pastilla de azúcar o una inyección de salina— que se administra para que los investigadores puedan saber qué es lo que realmente hace un medicamento real. (p < 0,001). Las arritmias de cualquier tipo también fueron más comunes: 6,91 TP9T frente a 5,31 TP9T (p = 0,003) [1,3]. Este fue un hallazgo inesperado, no un criterio de evaluación preespecificado, y ha sido objeto de debate desde entonces.

Las pruebas posteriores han atenuado esa idea, sin llegar a descartarla por completo. A metaanálisisUn metaanálisis combina estadísticamente los resultados de muchos estudios separados en una estimación general. Un análisis combinado de ensayos aleatorios con bisfosfonatos concluyó que los bisfosfonatos orales tienen poco efecto sobre el riesgo de fibrilación auricular, mientras que el ácido zoledrónico intravenoso conlleva un aumento moderado; al limitarse a los eventos graves de fibrilación auricular en los ensayos de fase III, la razón de probabilidades combinada fue de 1,41 (IC 95 %: 1,10–1,81), con una heterogeneidad sustancial entre los estudios [4]. Un metaanálisis más reciente sobre el ácido zoledrónico en la osteoporosis primaria encontró que los eventos cardiovasculares generales se elevaron a un RR de 1,15 (1,05–1,26), pero eventos cardiovasculares adversos mayoresUn evento cardiovascular adverso mayor, o MACE por sus siglas en inglés, es un conjunto de malos resultados que se contabilizan juntos en un estudio, típicamente la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. sin diferencias significativas con un RR de 1,03 (0,89–1,18), con fibrilación auricular con un RR de 1,21 (0,99–1,47, no significativo) y arritmia en general con un RR de 1,30 (1,11–1,52) [5]. El análisis de farmacovigilancia de los datos de notificaciones espontáneas también ha detectado una señal de desproporcionalidad en relación con las arritmias asociadas a los bisfosfonatos, aunque dichas bases de datos no permiten establecer la incidencia ni causalidadLa causalidad significa que una cosa realmente hace que otra suceda. Es diferente a la correlación, que solo significa que dos cosas tienden a presentarse juntas. [6].

Tres observaciones permiten poner esto en perspectiva. En primer lugar, el exceso se da en las arritmias, no en los eventos isquémicos —muerte cardiovascular, derrame cerebralUn derrame cerebral ocurre cuando el flujo sanguíneo a una parte del cerebro se detiene, ya sea por un bloqueo o por una hemorragia. y infarto de miocardioConsulte Ataque cardíaco para ver la entrada completa. no mostraron diferencias significativas entre los grupos en los análisis de HORIZON [3,4]. En segundo lugar, el momento en que se produjeron los eventos no concuerda con un efecto arrítmico directo del medicamento: la mayoría de los eventos ocurrieron más de treinta días después de la infusión, y un estudio electrocardiográfico realizado después de una tercera infusión anual no encontró diferencias entre los pacientes que recibieron ácido zoledrónico y los que recibieron placebo [3]. En tercer lugar, la magnitud absoluta es modesta: el exceso de fibrilación auricular grave en el estudio HORIZON-PFT fue de aproximadamente 0,8 puntos porcentuales acumulados a lo largo de todo el período del ensayo, no por año, y este hallazgo no se reprodujo de manera consistente en otros ensayos aleatorios, incluido el HORIZON-RFT [3,4]. En un paciente en ritmo sinusal sin antecedentes de fibrilación auricular, esto es una consideración más que una contraindicación establecida.

La señal de mortalidad, que va en sentido contrario

En el ensayo HORIZON sobre fracturas recurrentes, se administró ácido zoledrónico a hombres y mujeres después de la reparación quirúrgica de una fractura de cadera. Esto redujo las nuevas fracturas clínicas en un 35% y mortalidad por todas las causasLa mortalidad por todas las causas significa la muerte por cualquier causa y no solo por enfermedad cardíaca; el resultado más amplio y difícil de manipular que un estudio puede medir. por 28% [2]. Una reducción de la mortalidad de tal magnitud no se explicaba únicamente por la prevención de fracturas y sigue siendo uno de los hallazgos más llamativos en la literatura sobre la osteoporosis. Aún no se sabe con certeza si esto representa un efecto farmacológico directo sobre la mortalidad, y el hallazgo se aplica específicamente a la población estudiada que había sufrido una fractura de cadera.

Evidencia sobre fracturas específicas en hombres

El ácido zoledrónico es el único fármaco analizado en este documento del que se cuentan datos aleatorios sobre los resultados de fracturas en hombres. En 1,199 hombres con osteoporosis, nuevas fracturas vertebrales morfométricasUna fractura vertebral identificada mediante la medición y comparación de las dimensiones del cuerpo vertebral en imágenes médicas, en lugar de basarse únicamente en los síntomas; muchas de estas fracturas son clínicamente asintomáticas, por lo que el análisis morfométrico refleja la carga de fracturas de manera más completa que el recuento exclusivo de las fracturas que causan dolor u hospitalización. se observó en 1,61 TP9T en el grupo de ácido zoledrónico frente a 4,91 TP9T en el grupo de placebo a lo largo de 24 meses —lo que representa una reducción relativa de aproximadamente 671 TP9T [7]. Para un paciente varón, esta cifra es considerablemente más relevante que las cifras del estudio HORIZON correspondientes a las mujeres, y vale la pena señalarlo explícitamente porque la mayoría de los resúmenes publicados citan los datos de las mujeres.

Duración

El estudio de extensión aleatorizado HORIZON comparó tres años de tratamiento con ácido zoledrónico con seis. La continuación del tratamiento mantuvo constante la densidad ósea del cuello femoral, mientras que la interrupción permitió una ligera disminución, con una diferencia entre los grupos de aproximadamente un por ciento; las fracturas vertebrales morfométricas se redujeron en quienes continuaron, y el beneficio se concentró en pacientes con alto riesgo de fractura vertebral [8]. Un segundo estudio de extensión que comparó seis años con nueve años no encontró una diferencia promedio significativa adicional, lo que respalda la reevaluación individualizada después de aproximadamente seis dosis anuales en lugar de un punto de interrupción universal [9]. Un paciente con una fractura vertebral previa se incluye en el subgrupo para el cual se recomienda continuar el tratamiento más allá de los tres años.

3.2 Denosumab

El denosumab inhibe el RANKL y, por lo tanto, actúa directamente sobre el eje más claramente implicado en la calcificación vascular. A pesar de ello, la evidencia de los ensayos aleatorios no es significativa: el Ensayo FREEDOMEl estudio «Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus» (Evaluación de la revascularización futura en pacientes con diabetes mellitus) asignó al azar a 1,900 pacientes diabéticos con enfermedad coronaria multivaso a una intervención coronaria percutánea (ICP) o a un bypass coronario (CABG), y encontró que la cirugía de bypass redujo significativamente las tasas de muerte y de infarto de miocardio en comparación con la colocación de stents durante un período de hasta 13 años. no se observó un aumento en los eventos cardiovasculares, y los diez años de extensión de estudio sin enmascaramiento no revelaron ninguna señal cardiovascular [10,11].

La consideración importante en materia de seguridad con el denosumab no es de origen cardiovascular, pero sí lo es en sus consecuencias. Su efecto es totalmente reversible y desaparece entre dosis. El retraso o la interrupción del tratamiento con denosumab pueden provocar un rebote en el recambio óseo por encima de los valores iniciales, con un riesgo clínicamente significativo cuando se retrasa considerablemente la dosificación programada cada seis meses; este rebote se asocia con múltiples fracturas vertebrales simultáneas. Un amplio análisis con emparejamiento por propensión reveló que los pacientes que suspendieron el denosumab sin recibir un tratamiento antirresortivo secuencial presentaron una fractura vertebral cociente de riesgos instantáneosUna razón de riesgo compara qué tan rápido ocurren los eventos en dos grupos. Una razón de 0,75 significa que los eventos ocurrieron a tres cuartas partes de la tasa en el grupo tratado. de 1,479 y una razón de riesgo de mortalidad por todas las causas de 1,588 en comparación con quienes cambiaron al zoledronato [12]. El mecanismo subyacente a la asociación con la mortalidad es incierto y residual confusorLa confusión ocurre cuando un tercer factor oculto hace que dos cosas no relacionadas parezcan conectadas. No se puede descartar en un diseño observacional; lo que demuestran los datos es que la retirada no planificada se asocia con peores resultados que una transición planificada.

Para un paciente que viaja con frecuencia, entrena en altitud o que probablemente pase por períodos en los que no sea posible administrar de manera confiable una inyección cada seis meses, este es un argumento práctico significativo a favor de un bisfosfonato como agente de mantenimiento —no porque el ácido zoledrónico sea superior en eficacia, sino porque su modo de fracaso es tolerante y el del denosumab no lo es—.

3.3 Análogos de la hormona paratiroidea: teriparatida y abaloparatida

Esta es la clase más relevante para el presente análisis. Los agonistas del receptor de la PTH no han mostrado la señal de seguridad cardiovascular isquémica que motivó la advertencia en recuadro para romosozumabUn anticuerpo monoclonal que bloquea la esclerostina, estimulando al mismo tiempo la formación ósea y reduciendo la resorción ósea; incluye una advertencia en recuadro sobre el riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente..

Ninguno de los dos teriparatidaFragmento sintético de la hormona paratiroidea que se administra mediante una inyección diaria y que estimula a los osteoblastos para que formen hueso nuevo, en lugar de limitarse a frenar la pérdida ósea; se clasifica como un agente anabólico para el tratamiento de la osteoporosis. ni abaloparatidaUn análogo sintético de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea que se administra mediante una inyección diaria y que, al igual que la teriparatida, estimula a los osteoblastos para que formen hueso nuevo; se clasifica como un agente anabólico y no incluye la advertencia en recuadro sobre riesgos cardiovasculares que se aplica al romosozumab. incluye una advertencia cardiovascular en recuadro. Los ensayos aleatorios y la evidencia disponible posterior a la comercialización no han establecido un mayor riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o mortalidad cardiovascular con ninguno de los dos agentes. En la literatura de mundo real con emparejamiento por propensión, el romosozumab se ha comparado con los análogos de la hormona paratiroidea precisamente porque estos últimos han servido como clase de comparación sin una señal establecida de seguridad cardiovascular isquémica.

Hay dos efectos hemodinámicos que requieren atención en un paciente cardíaco, y son manejables, no insuperables.

Hipotensión ortostática transitoria

Ambos agentes pueden provocar una disminución transitoria en presión arterialLa presión arterial es la fuerza de la sangre que empuja contra las paredes de las arterias. Se escribe como dos números, como 120/80. El número superior es la presión cuando el corazón se contrae, y el inferior es cuando se relaja., por lo general dentro de las cuatro horas posteriores a la inyección y principalmente durante las primeras dosis. La medida estándar para evitarlo es inyectarse estando sentado o acostado y levantarse lentamente después. En un paciente que toma antihipertensivosUn antihipertensivo es cualquier fármaco utilizado para reducir la presión arterial alta. El artículo distingue a los antihipertensivos —que se generalizaron a partir de la década de 1970— de las estatinas, y señala que los medicamentos para la presión arterial contribuyeron a la disminución de la mortalidad coronaria mucho antes de que se dispusiera de la terapia con estatinas., diuréticos o un betabloqueador, el efecto puede ser aditivo, por lo que revisar el régimen antihipertensivo al inicio del tratamiento es una medida de prudencia clínica razonable. En el caso de un deportista de resistencia que pueda presentar una disminución del volumen sanguíneo después del entrenamiento, o que se encuentre a gran altitud, esta precaución se aplica con mayor énfasis.

Taquicardia y palpitaciones

En el ensayo ACTIVE, la abaloparatida se asoció con una mayor tasa de palpitaciones y taquicardia que el placebo [19,21]. Por lo general, estos síntomas son transitorios y asintomáticos; sin embargo, en un paciente con enfermedad coronaria, el síntoma justifica un umbral bajo para la evaluación, en lugar de atribuírselo automáticamente al medicamento.

La hipercalcemia y sus consecuencias

Los análogos de la hormona paratiroidea elevan el calcio sérico de manera transitoria después de cada dosis. La hipercalcemia clínicamente significativa es poco común, pero hay dos implicaciones importantes desde el punto de vista cardiológico. En primer lugar, la hipercalcemia predispone a la toxicidad por digitálicos, por lo que el uso concomitante de digoxina requiere monitoreo. En segundo lugar, puede desarrollarse hipercalciuria, lo cual es relevante en pacientes con función renal moderada o antecedentes de cálculos [21,22]. Se debe evaluar el nivel basal de calcio sérico junto con la albúmina y la función renal; se puede considerar la medición del calcio urinario cuando se sospeche hipercalciuria o urolitiasis.

En contraste con esto, esta clase de medicamentos no ha mostrado ninguna señal de seguridad cardiovascular isquémica clínicamente significativa en los ensayos disponibles. Para un paciente cuya principal preocupación cardiovascular sea la enfermedad aterosclerótica, los agonistas del receptor de PTH ofrecen una terapia osteoanabólica sin la señal de alerta cardiovascular isquémica establecida que se aplica al romosozumab.

3.4 Inhibición de la esclerostina: y por qué se confunde con la clase

Aunque en este caso no se propone el romosozumab como tratamiento, es necesario abordarlo, ya que es la causa de la creencia generalizada de que los medicamentos anabólicos para la osteoporosis son peligrosos en pacientes cardíacos. Esa creencia es un error de categoría, y corregirla es fundamental para obtener la autorización de un análogo de la hormona paratiroidea.

El romosozumab cuenta con una advertencia en recuadro sobre el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular. La señal se originó en el estudio ARCH, donde se evaluaron los eventos adversos graves eventos cardíacosAcontecimientos cardíacos clínicamente significativos—incluyendo infarto de miocardio, angina inestable y muerte cardíaca—utilizados como variables de evaluación en ensayos cardiovasculares. se presentaron con mayor frecuencia con romosozumab que con alendronato a lo largo de doce meses, mientras que el ensayo FRAME, controlado con placebo, no mostró tal diferencia [33]. Un análisis multinacional en el mundo real de 2026 reveló que, entre los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente, el romosozumab se asoció con una mayor incidencia de eventos cardiovasculares mayores (MACE) combinados, accidentes cerebrovasculares, mortalidad y enfermedades crónicas cardiopatía isquémicaUna afección en la cual la reducción del suministro de sangre al músculo cardíaco, generalmente por aterosclerosis de las arterias coronarias, causa síntomas como angina o infarto de miocardio. que el denosumab en horizontes de un, tres y cinco años; entre los pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiovascular, la tendencia se invirtió [34]. El mecanismo propuesto —que la esclerostina actúa como un freno compensatorio de la calcificación vascular en vasos hipóxicos y ya afectados por la enfermedad, y que la inhibición sistémica de la esclerostina elimina ese efecto— es descrito por esos autores como especulativo, y el análisis presenta factores de confusión residuales reconocidos [34]. La evidencia observacional actual no es uniforme. En una cohorte multicéntrica independiente de 2026 pacientes, emparejada por propensión, no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa en los eventos cardíacos adversos graves entre el romosozumab y el denosumab al año (HR ajustado 1,42, IC 95 % 0,64–3,19) ni a los tres años (HR ajustado 1,51, IC 95 % 0,79–2,88) [38]. Por lo tanto, el estado de la evidencia es realmente mixto, en lugar de estar claramente en contra del medicamento.

El punto clave para un paciente cardíaco que busca una terapia anabólica: esta advertencia se refiere a una molécula específica, no a toda una clase de moléculas. El romosozumab es un inhibidor de la esclerostina. La teriparatida y la abaloparatida son agonistas del receptor de la hormona paratiroidea. Aunque comparten el descriptor clínico “osteoanabólico”, actúan a través de dianas moleculares fundamentalmente diferentes, por lo que la advertencia cardiovascular del romosozumab no debe extrapolarse automáticamente a los agonistas del receptor de la PTH.

3.5 Resumen de las consideraciones cardiovasculares

Agente	Señal cardiovascular	Sólidez de la evidencia	Implicaciones prácticas
Ácido zoledrónico	Fibrilación auricular grave: 1,31 TP9T frente a 0,51 TP9T [1]; no se observó un aumento en los eventos isquémicos; la mortalidad se redujo a 281 TP9T tras una fractura de cadera [2]	Estudios aleatorizados, de gran tamaño, replicados en metaanálisis [4,5]	Aceptable en ritmo sinusal; ECG basal razonable; no es motivo para evitarlo
Bisfosfonatos orales	Efecto mínimo o nulo sobre la fibrilación auricular [4]	Aleatorios y observacionales	Sin restricción cardíaca específica
Denosumab	No se observaron resultados significativos con el tratamiento; exceso de mortalidad tras la abstinencia no controlada [12]	Ensayos aleatorios para evaluar la seguridad; estudios observacionales para evaluar la abstinencia	El riesgo radica en el incumplimiento del programa, no en la farmacología
Teriparatida / abaloparatida	No se ha identificado ninguna señal de seguridad cardiovascular isquémica. Hipotensión ortostática transitoria; palpitaciones con abaloparatida; hipercalcemia transitoria	Aleatorios y posteriores a la comercialización	Se puede controlar con una postura adecuada al tomar el medicamento, una revisión de la medicación y los niveles basales de calcio
Romosozumab	Advertencia en recuadro: niveles elevados de MACE en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular [33,34]	Aleatorizado (ARCH) más observacional; mecanismo hipotético	No se propone aquí; mecanismo distinto al de los análogos de la PTH

4. Anabólicos frente a antirresortivos: la diferencia mecánica

Todo lo que sigue depende de una distinción que a menudo se confunde en la jerga clínica. Los antirresortivos y los anabólicos no hacen lo mismo con mayor o menor intensidad. Hacen cosas diferentes.

Qué hace un antirresortivo

Los bifosfonatos y el denosumab inhiben la actividad de los osteoclastos. Esto reduce el número de sitios de remodelación activos, lo que permite que los paquetes óseos existentes completen la mineralización secundaria. Por lo tanto, el aumento medido en la densidad mineral ósea se debe, en gran medida, a un efecto de mineralización dentro de la arquitectura existente, más que a la formación de hueso nuevo. Es real, eleva la densidad ósea medida y reduce sustancialmente el riesgo de fracturas. Sin embargo, su acción es principalmente conservadora: retrasa considerablemente el deterioro adicional de una estructura que ya ha sufrido daños. TrabéculasLos delgados travesaños interconectados que forman la red interna del hueso esponjoso; en la osteoporosis, estos travesaños se adelgazan, se perforan y, con el tiempo, desaparecen, lo que reduce la integridad estructural del hueso, incluso cuando su composición mineral se mantiene normal. Los que se han perforado o se han perdido no se recuperan. El efecto sobre la densidad ósea se estabiliza después de varios años, ya que la cantidad de mineralización secundaria disponible es limitada.

Qué hace un anabólico

Los análogos de la hormona paratiroidea, administrados de manera intermitente, estimulan la actividad de los osteoblastos tanto a través de la formación ósea basada en la remodelación como en la modelación. Los datos combinados de biopsias óseas transiliacas y microtomografía computarizada en pacientes tratados con hormona paratiroidea sugieren una mejora o preservación de aspectos de la conectividad trabecular y la estructura cortical, aunque estos hallazgos provienen de pequeños estudios mecanísticos [36]. Esto refleja la adición de nuevo tejido óseo más que una mayor mineralización del antiguo. Los agonistas del receptor de la PTH estimulan la formación de hueso nuevo y pueden mejorar aspectos de la microarquitectura trabecular y cortical —al igual que lo hace, mediante un mecanismo diferente, el romosozumab—.

Esta distinción tiene una consecuencia clínica directa. En un paciente cuyo esqueleto ya ha sufrido un fallo estructural —una fractura por compresión vertebral—, la pregunta no es solo cómo prevenir una mayor pérdida, sino si la competencia estructural perdida puede recuperarse parcialmente. De estas dos estrategias, la terapia osteoanabólica aborda directamente la segunda pregunta al estimular la formación de hueso nuevo.

5. Evidencia comparativa directa: ¿la diferencia en el mecanismo influye en las fracturas?

Hasta hace relativamente poco, esta pregunta se respondía a partir de conclusiones extraídas de distintos ensayos controlados con placebo. Ahora se responde de manera directa.

5.1 El ensayo VERO

VERO fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, con doble placebo y controlado con fármaco activo, en el que las fracturas constituían el criterio de evaluación principal —un diseño que no se había aplicado anteriormente para comparar clases de medicamentos contra la osteoporosis. En él participaron 1,360 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis grave, definida como al menos dos fracturas vertebrales moderadas o una grave, además de una Puntuación TMedida utilizada en los informes de densidad ósea que compara la densidad mineral ósea de una persona con la densidad ósea máxima promedio de un adulto joven sano, expresada en desviaciones estándar; según los criterios de la Organización Mundial de la Salud, un T-score igual o inferior a −2,5 define la osteoporosis. de −1,5 o menos. Los participantes recibieron 20 µg diarios de teriparatida o 35 mg semanales de risedronato durante 24 meses [23].

Los resultados:

Criterio de evaluación a los 24 meses	Teriparatida	Risedronato	Efecto
Nueva fractura vertebral	28/680 (5.4%)	64/680 (12.0%)	RR 0,44 (0,29–0,68), p < 0,0001
Fractura clínica (combinada)	30/680 (4.8%)	61/680 (9.8%)	HR 0,48 (0,32–0,74), p = 0,0009
Fractura por fragilidad no vertebral	25 (4.0%)	38 (6.1%)	HR 0,66 (0,39–1,10), p = 0,10
Fractura osteoporótica grave según la definición de FRAX	—	—	60%: menor riesgo con teriparatida [25]

La tasa de fracturas vertebrales con el agente anabólico fue menos de la mitad que con el bisfosfonato, y las fracturas clínicas también se redujeron a la mitad. En cuanto a las fracturas no vertebrales, la teriparatida mostró mejores resultados, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa, lo cual no es sorprendente dado el número de eventos. El análisis de subgrupos preespecificado es igualmente importante: las razones de riesgo favorecieron a la teriparatida tanto en pacientes que no habían recibido tratamiento previo como en quienes habían tomado bisfosfonatos anteriormente, y en todas las categorías de edad, densidad ósea inicial y número y gravedad de las fracturas vertebrales prevalentes [24].

Este es el juicio más importante para el presente argumento, con una salvedad que es necesario señalar. No se trata de una comparación indirecta entre ensayos con diferentes comparadores, sino de una comparación directa, aleatorizada y doble ciego en una población de muy alto riesgo y gran relevancia, con fracturas vertebrales prevalentes, en la que se utilizaron las fracturas —en lugar de la densidad ósea— como criterio de evaluación, y el agente osteoanabólico resultó superior. Sin embargo, el estudio VERO incluyó a mujeres posmenopáusicas. Por lo tanto, proporciona evidencia comparativa sobre fracturas de carácter indirecto, en lugar de específica para hombres, y aplicarla a un hombre constituye una extrapolación que debe indicarse explícitamente.

Figura 1. Ensayo VEROUn ensayo aleatorizado y doble ciego en 1,360 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis grave que comparó directamente la teriparatida (anabólico) con el risedronato (bisfosfonato); se produjeron nuevas fracturas vertebrales en 5,41 TP9T del grupo de teriparatida frente a 12,01 TP9T del grupo de risedronato durante dos años. resultados en cuanto a fracturas a los 24 meses [23]. Teriparatida frente a risedronato en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis grave y fractura vertebral previa. En cuanto a las fracturas no vertebrales, la teriparatida obtuvo mejores resultados, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa.

5.2 Comparaciones de densidad ósea

La base de control con placebo para esta clase se estableció anteriormente: en el ensayo pivotal de teriparatida, se produjeron nuevas fracturas vertebrales en 5% de las mujeres tratadas frente a 14% en el grupo de placebo, lo que representa una reducción relativa de 65%, con una reducción de 53% en las fracturas por fragilidad no vertebrales [17]. Los datos de densidad apuntan en la misma dirección. En una comparación aleatoria de teriparatida con alendronato, la densidad ósea de la columna lumbar aumentó 10,31 TP9T con teriparatida frente a 5,51 TP9T con alendronato a los 14 meses [26]. Al comparar los datos específicos para hombres con las cifras de los bisfosfonatos, se observa un patrón similar, con dos salvedades: estos provienen de ensayos distintos y no pueden compararse formalmente, y los valores del ácido zoledrónico representan diferencias entre el tratamiento y el placebo, en lugar de cambios intragrupales respecto al valor inicial, por lo que no son directamente equivalentes a las cifras de los anabólicos.

Régimen	Columna vertebral	Cuello femoral	Prótesis total de cadera	Fuente
Abaloparatida, 12 meses, hombres	+8.5%	+3.0%	+2.1%	ATOM [20]
Teriparatida, ~11 meses, hombres	+5.9%	+1.5%	—	Orwoll [18]
Ácido zoledrónico, 36 meses, mujeres	+6.7%	+5.1%	+6.0%	HORIZON-PFT [1]
Teriparatida frente a alendronato, 14 meses	+10,31 TP9T frente a +5,51 TP9T	—	—	Cuerpo [26]

Figura 2. Aumento de la densidad ósea por región esquelética [1,18,20]. Las barras sólidas representan el cambio respecto al valor inicial dentro del grupo tratado; las barras rayadas muestran la diferencia entre el tratamiento con ácido zoledrónico y el placebo, la cual supera el cambio intragrupal debido a que el grupo de placebo presentó una disminución. Se trata de ensayos, poblaciones y duraciones distintos; no es una comparación formal.

Hay dos aspectos que vale la pena destacar. La ventaja anabólica en la columna vertebral es significativa y se manifiesta rápidamente —en un plazo de doce meses—. En la cadera, la diferencia es menor, y tres años de tratamiento con ácido zoledrónico producen mejoras en la cadera comparables o superiores a las de doce meses de tratamiento con un anabólico. Esta es una limitación real de los agentes anabólicos y debe señalarse en lugar de pasarse por alto: su ventaja se concentra en las zonas con alta densidad trabecular.

5.3 Qué significa realmente, en términos cuantitativos, la “pérdida de captura”

La expresión “detener la pérdida ósea” se utiliza de manera imprecisa, y conviene dejar clara la diferencia numérica entre «detener» y «revertir», ya que determina qué puede esperar el paciente que suceda con su esqueleto dentro de cinco años.

La pérdida ósea relacionada con la edad no tratada en hombres de edad avanzada avanza a un ritmo anual moderado que varía según la localización y la cohorte. Lo más importante a tener en cuenta después de una fractura no es la tasa de pérdida de densidad, sino el nivel de riesgo de fractura: una fractura vertebral previa se asocia con un aumento de aproximadamente cuatro a cinco veces en la probabilidad de una fractura vertebral posterior [37], siendo el riesgo particularmente elevado durante los primeros uno o dos años después de una fractura reciente [29]. Un riesgo elevado de fractura no es lo mismo que una pérdida ósea sistémica acelerada, y no se deben confundir ambos conceptos; sin embargo, sí significa que un paciente sin tratamiento en los meses posteriores a una fractura vertebral se encuentra en un período de riesgo inusualmente alto, lo cual justifica actuar en lugar de esperar.

En cambio, estas dos clases de medicamentos presentan resultados aritméticos distintos.

Un fármaco antirresortivo inhibe la resorción ósea, lo que por lo general estabiliza o aumenta la densidad ósea al tiempo que reduce el riesgo de fracturas; dicho incremento se produce a medida que se cierra el espacio de remodelación y se completa la mineralización secundaria. Tras tres años de tratamiento con ácido zoledrónico, la densidad de la columna vertebral aumenta aproximadamente 6,71 TP9T y la de la cadera total alrededor de 6,01 TP9T en comparación con el placebo [1]. Dado que parte de esa diferencia se debe a la disminución observada en el grupo del placebo y no a la ganancia en el grupo de tratamiento, el aumento absoluto con respecto al valor inicial de cada individuo es menor de lo que sugiere la cifra entre grupos. La ganancia luego se estabiliza: la extensión aleatorizada reveló que continuar de tres a seis años solo produjo una ventaja adicional de aproximadamente un uno por ciento en el cuello femoral en comparación con suspender el tratamiento [8]. La estructura que se está mineralizando es aquella que sobrevivió a las décadas anteriores de pérdida.

Un anabólico aumenta la masa ósea. Doce meses de tratamiento con abaloparatida en hombres produjeron un aumento de 8,51 TP9T en la columna vertebral y de 3,01 TP9T en el cuello femoral con respecto al valor inicial de cada paciente [20] — logrado en un tercio del tiempo y, en la columna vertebral, de mayor magnitud. Los datos de las biopsias sugieren que el aumento refleja la formación de nuevo tejido óseo, en lugar de una mayor mineralización de los paquetes existentes, con una mejora o preservación de aspectos de la conectividad trabecular y la estructura cortical —aunque se trata de estudios mecánicos de pequeña escala y las implicaciones estructurales aún no se han caracterizado por completo [36].

Quizás por eso los resultados de fracturas en el estudio VERO divergen más de lo que predecirían únicamente las cifras de densidad. La reducción de nuevas fracturas vertebrales observada con 56% en comparación con un comparador activo de bisfosfonatos [23] no se explica por completo con la diferencia en la densidad ósea en área entre los grupos —lo cual concuerda con la observación más general de que la protección contra las fracturas relacionada con el tratamiento refleja propiedades esqueléticas que van más allá de la densidad por sí sola—, aunque la contribución específica de la arquitectura se deduce, más que se demuestra, a partir de ese ensayo.

La diferencia práctica para un paciente que debe elegir entre ambas opciones es que ambos enfoques reducen el riesgo de fractura, mientras que la terapia osteoanabólica estimula directamente la formación de hueso nuevo en un esqueleto que ya ha sufrido una falla estructural en una vértebra. Esa opción también tiene una duración limitada: la etiqueta de la abaloparatida indica que no se recomienda su uso por más de dos años a lo largo de la vida de un paciente [21], lo cual constituye un argumento adicional para utilizarla mientras la indicación sea más clara, en lugar de hacerlo después de que un período de exposición a fármacos antirresortivos haya atenuado la respuesta.

Figura 3. Reducción relativa de las nuevas fracturas vertebrales según los distintos regímenes [7,17,19,23]. El fármaco de comparación varía en cada fila; solo en la última fila se compara un fármaco osteoanabólico con un fármaco activo, y solo la fila correspondiente al ácido zoledrónico en hombres se evaluó en hombres.

6. Secuencia: por qué el orden no es reversible

Si los efectos de ambas clases simplemente se sumaran, el orden no importaría y la discusión sería meramente teórica. Pero no es así.

La exposición previa a los bifosfonatos atenúa la respuesta posterior a un agente anabólico. En el estudio sobre la teriparatida tras el tratamiento con raloxifeno o alendronato, la respuesta de la densidad ósea a la teriparatida se vio atenuada en el grupo pretratado con alendronato, siendo el efecto más pronunciado en la cadera [27]. El mecanismo es sencillo: los bisfosfonatos inhiben la frecuencia de activación de la remodelación ósea, de la que dependen en parte los análogos de la hormona paratiroidea, y persisten en la matriz ósea durante años después de suspender su uso.

El ensayo DATA-Switch demostró el mismo principio para la transición de antirreabsortivo a anabólico. Los pacientes que recibieron teriparatida seguida de denosumab lograron aumentos de densidad ósea sustancialmente mayores que aquellos que recibieron denosumab seguido de teriparatida; en esta última secuencia, la densidad ósea en la cadera de hecho disminuyó transitoriamente durante la fase de teriparatida [28]. El tratamiento con el anabólico primero y el antirresortivo después produjo el mejor resultado. Lo contrario produjo el peor.

La consecuencia clínica: Iniciar un tratamiento antirresortivo como medida provisional mientras se espera la evaluación de un especialista no es del todo neutro. Comenzar primero con la terapia antirresortiva puede atenuar o retrasar la respuesta posterior de la densidad ósea a un agonista del receptor de la PTH, particularmente en la cadera; la magnitud depende del agente previo, su duración y la secuencia. El efecto es de atenuación más que de eliminación: el estudio VERO demostró superioridad osteoanabólica tanto en usuarios previos de bisfosfonatos como en pacientes sin tratamiento previo [24].

Esto no significa que un paciente sin tratamiento esté en mejor situación que uno tratado con bisfosfonatos. Si la terapia anabólica no está disponible, está contraindicada o es rechazada por una aseguradora, los bisfosfonatos siguen siendo eficaces, están respaldados por la evidencia y son claramente preferibles a no recibir tratamiento alguno [32]. La discusión se centra en la elección entre ambos cuando ambos están disponibles, no en la negación del tratamiento.

7. Recomendaciones sobre el tratamiento inicial con anabólicos

La recomendación de comenzar con un agente osteoanabólico en pacientes debidamente seleccionados no es una postura marginal: múltiples guías y declaraciones de posición importantes respaldan o recomiendan considerar el tratamiento con osteoanabólicos como primera opción en pacientes de muy alto riesgo debidamente seleccionados. Las recomendaciones no son idénticas entre las distintas organizaciones, y la propia declaración de la ASBMR/BHOF señala que gran parte de la evidencia subyacente proviene de mujeres posmenopáusicas de edad avanzada —una salvedad de especial relevancia al aplicarla a un hombre [29].

• Declaración de posición de la ASBMR/BHOF sobre el tratamiento orientado a objetivos (2024) apoya que se considere la secuencia de «primero osteoanabólico» en pacientes de muy alto riesgo, señalando que la terapia osteoanabólica puede ser más adecuada para quienes se encuentran en riesgo inminente —especialmente después de una fractura reciente de columna, de cadera o de la pelvis —, que la secuencia de anabólicos a antiresortivos aumenta la densidad ósea más que el orden inverso, y que se requiere una terapia antiresortiva inmediata después del ciclo anabólico para preservar esas ganancias [29].
• Guía de práctica clínica de la AACE/ACE 2020 designa un agente anabólico como tratamiento de primera línea para pacientes con riesgo muy alto de fractura, definido como aquellos que hayan sufrido una fractura reciente en los últimos doce meses, una fractura durante el tratamiento, fracturas múltiples, un T-score igual o inferior a −3,0 y un alto riesgo de caídas [30].
• Guía de la Sociedad de Endocrinología sobre la osteoporosis en hombres recomienda el tratamiento farmacológico para los hombres con alto riesgo de fractura, incluidos aquellos con puntuaciones T iguales o inferiores a −2,5 o con antecedentes de fractura por fragilidad, y especifica los exámenes de laboratorio para detectar las causas subyacentes que deben acompañarlo [31].
• Guía para profesionales clínicos de la BHOF establece los umbrales terapéuticos y los valores objetivo de calcio y vitamina D que definen los elementos de apoyo de cualquier régimen [32].

El punto en común es que la elección se basa en la estratificación del riesgo, no en una jerarquía de medicamentos. Un paciente con riesgo moderado se beneficia de un bisfosfonato. Un paciente con riesgo muy alto o inminente de fractura —especialmente uno con una fractura vertebral reciente— se encuentra entre aquellos para quienes las principales guías y declaraciones de posición respaldan considerar un tratamiento que priorice los osteoanabólicos. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis grave y fracturas vertebrales prevalentes, el estudio VERO demostró que la teriparatida produjo menos fracturas vertebrales y clínicas que el risedronato.

8. Aplicación de esto a un paciente cardíaco con una fractura vertebral reciente

8.1 Estratificación del riesgo

La cuestión relevante para la aprobación es si el paciente cumple con los criterios de riesgo muy alto. Una fractura vertebral previa es el predictor individual más fuerte de una fractura vertebral posterior; las estimaciones metaanalíticas indican que el riesgo se multiplica aproximadamente por cuatro o por cinco [37]; el riesgo aumenta rápidamente después de la fractura inicial y se mantiene particularmente elevado durante los siguientes uno o dos años —el llamado «período de riesgo inminente» [29]. Un paciente que haya sufrido una fractura vertebral en los últimos tres meses y que además padezca osteoporosis del cuello femoral cumple con la definición de la AACE en más de un criterio [30].

Cuando una fractura se produce por un mecanismo de alta energía, a veces se descarta como no osteoporótica. Esa descarte es menos sólido de lo que parece. En las cohortes SOF y MrOS, las fracturas de alto trauma en hombres y mujeres de edad avanzada se asociaron fuertemente con una menor densidad mineral ósea; en las mujeres, el riesgo de sufrir una fractura posterior a una de alto trauma se asemejaba al de una fractura de bajo trauma, lo que llevó a los autores a concluir que las fracturas de alto trauma deben considerarse como posibles fracturas osteoporóticas y tratarse en consecuencia. La cohorte masculina no tenía la potencia estadística suficiente para el análisis de fracturas posteriores, por lo que esa inferencia específica debe atribuirse a los datos de las mujeres [35].

8.2 La cuestión cardiovascular, resuelta

En el caso de un paciente con enfermedad coronaria confirmada ateroesclerosisLa aterosclerosis es la enfermedad detrás de la mayoría de los ataques cardíacos y muchos accidentes cerebrovasculares. Las partículas de colesterol se atascan en la pared de una arteria, el cuerpo envía células inmunitarias para limpiar y, a lo largo de los años, ese desorden se endurece hasta convertirse en placa., sin antecedentes de infarto de miocardio ni accidente cerebrovascular, y con factores de riesgo bien controlados, las consideraciones cardiovasculares se resuelven de la siguiente manera.

• Los análogos de la hormona paratiroidea no han mostrado ninguna señal significativa de riesgo cardiovascular isquémico. Los efectos que se pueden controlar son la hipotensión ortostática transitoria, las palpitaciones asociadas al abaloparatida y la hipercalcemia transitoria. Estos efectos suelen ser manejables y, por sí solos, no constituyen el tipo de advertencia cardiovascular isquémica que se aplica al romosozumab; todos se abordan administrando la inyección en posición sentada, revisando el régimen antihipertensivo al inicio del tratamiento y verificando los niveles basales de calcio, albúmina y función renal.
• La advertencia en recuadro que genera preocupación corresponde al romosozumab, que tiene un mecanismo de acción diferente. No hay evidencia que respalde su extensión a los análogos de la hormona paratiroidea.
• El ácido zoledrónico, como agente de mantenimiento, presenta un riesgo pequeño y bien caracterizado de fibrilación auricular y sin señal isquémica demostrada, junto con una reducción documentada de la mortalidad tras una fractura de cadera [1,2,4]. En un paciente con ritmo sinusal, esto es aceptable; un valor basal electrocardiogramaUn electrocardiograma —ECG o EKG— registra la actividad eléctrica del corazón mediante electrodos que se colocan sobre la piel. Tarda aproximadamente un minuto y es indoloro. Se puede considerar su uso cuando esté clínicamente indicado.
• El principal riesgo del denosumab es la interrupción del tratamiento, no su farmacología [12] — relevante para cualquier paciente cuyas circunstancias hagan difícil garantizar un calendario estricto de visitas cada seis meses.

8.3 La proposición

En el caso de un paciente varón con riesgo muy alto de fractura y enfermedad coronaria confirmada, la evidencia y las guías actuales respaldan considerar una estrategia que priorice el tratamiento osteoanabólico mediante un agonista del receptor de la PTH, seguido de un fármaco antirresortivo, como el ácido zoledrónico, para mantener los beneficios obtenidos. La abaloparatida está aprobada para hombres con alto riesgo de fractura y cuenta con datos actuales de eficacia aleatorizados sobre la densidad ósea en hombres; la teriparatida también cuenta con datos de eficacia establecidos en la osteoporosis masculina y es una alternativa razonable cuando el costo es un factor decisivo. No existe ningún ensayo comparativo directo que demuestre que uno de los dos sea superior en hombres. La ficha técnica de la teriparatida se revisó en 2020 para permitir su uso por más de dos años en pacientes que siguen teniendo un alto riesgo de fractura, mientras que la de la abaloparatida indica que no se recomienda su uso por más de dos años a lo largo de la vida [21,22].

La fase con ácido zoledrónico no es un elemento secundario. Es el agente de la secuencia para el que existen datos aleatorizados sobre los resultados de fracturas en hombres [7], y sin él se pierden sustancialmente los beneficios anabólicos [29]. Se recomienda un tratamiento de tres años seguido de una reevaluación; la continuación hasta los seis años resulta particularmente razonable en pacientes que siguen presentando un alto riesgo de fractura vertebral [8,9].

9. Manejo práctico durante el tratamiento de un paciente cardíaco

• Al iniciar el tratamiento con el anabólico: Administrar la inyección en posición sentada o acostada durante las primeras dosis; levantarse lentamente. Revisar los antihipertensivos, diuréticos y betabloqueadores para detectar un efecto ortostático aditivo. Verificar los niveles basales de calcio sérico junto con la albúmina y la función renal; se puede medir el calcio urinario cuando se sospeche de hipercalciuria o urolitiasis.
• Si se receta digoxina: vigilar, ya que la hipercalcemia transitoria predispone a la toxicidad por digitálicos [21].
• Palpitaciones con abaloparatida: Es común y, por lo general, benigno, pero en un paciente con enfermedad coronaria hay que mantener un umbral bajo para la evaluación, en lugar de atribuirlo automáticamente al medicamento.
• Antes del ácido zoledrónico: Calcular el aclaramiento de creatinina (contraindicado por debajo de 35 mL/min) y evaluar la salud dental, realizando tratamientos dentales invasivos cuando sea posible. Se puede considerar la realización de un electrocardiograma inicial cuando esté clínicamente indicado; no es un requisito obligatorio en todos los casos.
• Durante la infusión: Asegúrese de que el paciente esté bien hidratado, administre la infusión durante al menos quince minutos y revise los medicamentos nefrotóxicos que esté tomando simultáneamente. El uso de antiinflamatorios no esteroideos debe personalizarse: a veces se utilizan para tratar los síntomas de la fase aguda, pero conllevan un riesgo renal en el contexto de una depleción de volumen o una función renal alterada. Aproximadamente uno de cada tres pacientes presenta una reacción de fase aguda después de la primera infusión.
• Suplementación con calcio: La ingesta total recomendada es de 1,000 mg al día para los hombres de 50 a 70 años, y aumenta a 1,200 mg a partir de los 70 años, dando preferencia a las fuentes alimenticias [32]. Los suplementos de calcio en dosis altas presentan una evidencia científica no concluyente en cuanto a sus efectos cardiovasculares y revisten especial importancia en esta población; el objetivo es alcanzar un nivel adecuado, no maximizarlo.
• Monitoreo: Los marcadores del recambio óseo (P1NP y CTX) al inicio del estudio y durante la fase anabólica permiten confirmar la respuesta más temprano que las mediciones seriadas de densidad ósea, lo cual es importante porque un aumento de aproximadamente 3% en el cuello femoral a los doce meses podría situarse en el límite del cambio mínimo significativo de un centro o por debajo de este.

10. Conclusión

Las preocupaciones cardiovasculares relacionadas con el tratamiento de la osteoporosis son reales, pero de alcance limitado. Se relacionan con la inhibición de la esclerostina, donde una advertencia en recuadro y una señal en un subgrupo de pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente justifican la precaución; y, en menor medida, con la fibrilación auricular asociada al ácido zoledrónico intravenoso, que se ve compensada por la ausencia de señales de isquemia y por un beneficio documentado en la mortalidad posterior a una fractura. No se han establecido advertencias cardiovasculares isquémicas comparables para los agonistas del receptor de la PTH, cuyos efectos demostrados son hemodinámicos y transitorios. La evidencia sobre el romosozumab en sí misma es mixta: una segunda cohorte de 2026 pacientes emparejada por propensión no encontró diferencias significativas en los eventos cardiovasculares mayores (MACE) en comparación con el denosumab [38].

Por lo tanto, la elección entre un agente osteoanabólico y un bisfosfonato en un paciente de muy alto riesgo no es una elección entre una opción arriesgada y otra segura. Es una elección entre una terapia que estimula la formación de hueso nuevo y una terapia que, principalmente, suprime la resorción ósea; ambas reducen el riesgo de fractura, mientras que el tratamiento que prioriza los osteoanabólicos puede producir mejoras esqueléticas más rápidas y significativas en pacientes de muy alto riesgo. En el único ensayo aleatorizado comparativo directo diseñado para evaluar las fracturas en pacientes con fracturas vertebrales preexistentes —realizado en mujeres posmenopáusicas—, el agente osteoanabólico redujo las nuevas fracturas vertebrales en un 56% y las fracturas clínicas en un 52% en comparación con un bisfosfonato oral [23]. Las principales guías y declaraciones de posición respaldan cada vez más la consideración de la secuencia «primero osteoanabólico» en pacientes adecuadamente seleccionados con riesgo muy alto o inminente de fractura [29,30], y la secuencia no es libremente reversible: la exposición a los bisfosfonatos atenúa la respuesta anabólica posterior, de manera más marcada en la cadera [27,28].

En el caso de un paciente con enfermedad de las arterias coronariasLa enfermedad de las arterias coronarias es la acumulación de placa en las arterias que alimentan el músculo cardíaco., sin antecedentes de episodio isquémico, con factores de riesgo bien controlados, una fractura vertebral reciente y osteoporosis del cuello femoral, la evidencia respalda considerar un tratamiento que priorice los fármacos osteoanabólicos con un agonista del receptor de la PTH, seguido de inmediato por ácido zoledrónico, con el seguimiento descrito anteriormente. La evidencia disponible no identifica la aterosclerosis coronaria establecida por sí sola como una contraindicación para el tratamiento con agonistas del receptor de la PTH. La selección final del medicamento debe tener en cuenta el riesgo de fractura, los antecedentes cardiovasculares, la función renal, el metabolismo del calcio, las contraindicaciones, el costo y la preferencia del paciente.

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