Terapias metabólicas basadas en incretinas en la medicina cardiovascular

Una revisión exhaustiva de los resultados clínicos, los mecanismos fisiopatológicos y las futuras fronteras

Palabras clave — ateroesclerosis, medicina cardiometabólica, protección cardiorrenal, ensayos de resultados cardiovasculares, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4, agonista dual de los receptores de GIP y GLP-1, agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, insuficiencia cardíaca con conserva fracción de eyección, estabilización de la placa, semaglutida, tirzepatida, tipo 2 diabetes.

Abreviaturas

ApoB  apolipoproteína B ARR  riesgo absoluto reducción ECV  aterosclerótico enfermedad cardiovascular IMC  índice de masa corporal CCTA  coronario tomografía computarizada angiografía CI  intervalo de confianza ERC  enfermedad renal crónica Currículum vitae  cardiovascular Enfermedad cardiovascular  enfermedad cardiovascular CVOT  estudio de resultados cardiovasculares DPP-4  dipeptidil peptidasa-4 TFGe  estimado filtración glomerular tarifa eNOS  endotelial óxido nítrico sintasa GIP  polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa GIP/AR-GLP-1  dual GIP/agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., tirzepatida) GLP-1  péptido similar al glucagón tipo 1 AR-GLP-1  agonista del receptor de GLP-1 HbA1c  hemoglobina glucosilada c-HDL  de alta densidad lipoproteína colesterol HF  insuficiencia cardíaca ICFpEF  insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada Recursos Humanos  cociente de riesgos instantáneos Proteína C reactiva de alta sensibilidad  de alta sensibilidad Proteína C reactiva

ICAM-1  molécula de adhesión intercelular 1 IL-6  interleucina-6 IVUS  ecografía intravascular KCCQ-CSS  Kansas City Cardiopatía Puntuación del resumen clínico del cuestionario LDL-C  colesterol de lipoproteínas de baja densidad FEVI  fracción de eyección del ventrículo izquierdo MACE  eventos cardiovasculares adversos mayores MI  infarto de miocardio NF-κB  factor nuclear kappa-B NYHA  Asociación Americana del Corazón de Nueva York PAD  enfermedad arterial periférica PCSK9  proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 PKA  proteína quinasa A RRR  riesgo relativo reducción SBP  presión arterial sistólica SC  subcutáneo iSGLT2  inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 DT2  diabetes tipo 2 TNF-α  factor de necrosis tumoral alfa UACR  relación albúmina-creatinina en orina VCAM-1  molécula de adhesión celular vascular 1 VSMC  vascular célula de músculo liso 6MWD  A 6 minutos a pie

Resumen

Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1RA) y los agonistas duales de los receptores GIP/GLP-1 (GIP/GLP-1RA) han sido evaluados en un amplio ensayo de resultados cardiovasculares (CVOT) programa. Ensayos de superioridad controlados con placebo en la diabetes tipo 2 (DT2) —LEADER, SUSTAIN-6, REWIND y SOUL— y en obesidad El estudio SELECT, en el que participaron pacientes sin diabetes, demostró reducciones estadísticamente significativas en los eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) de aproximadamente 12%–26% [3], [4], [10]–[12]. El estudio PIONEER 6 demostró la seguridad cardiovascular con una estimación puntual favorable, aunque no significativa [13]. En un ensayo con comparador activo, la tirzepatida demostró no ser inferior a la dulaglutida en cuanto a los eventos cardiovasculares mayores (MACE) de 3 puntos en SURPASS-CVOT (HR 0,92; P = 0,09 para la superioridad) y una reducción de mortalidad por todas las causas por 16% [6]. En el caso de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP) y obesidad, el estudio SUMMIT demostró una reducción del 38% en el criterio compuesto de muerte cardiovascular y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, lo que complementa el programa STEP-HFpEF [5], [20], [21]. El estudio FLOW demostró beneficios cardiorrenales en la enfermedad crónica enfermedad renal (ENT) con DT2 [22].

La pregunta clínica principal es si estos beneficios son consecuencias derivadas de pérdida de peso, la mejora de la glucemia y la reducción de la presión arterial, o si reflejan acciones pleiotrópicas directas sobre la pared vascular y miocardio. Los datos acumulados respaldan una explicación multifactorial: la carga cardiometabólica se reduce, mientras que la rápida separación de las curvas de eventos MACE en los ensayos controlados con placebo —en cuestión de meses y antes de una pérdida de peso significativa—, junto con la evidencia de imágenes que indica placa estabilización y reducción de la enfermedad coronaria inflamación, lo que respalda de manera plausible una contribución de los mecanismos antiinflamatorios vasculares directos y endoteliales [9], [24], [25]. Esta revisión sintetiza los mecanismos celulares y fisiológicos, compara las terapias basadas en incretinas con la farmacoterapia hipolipemiante, resume los principales ensayos aleatorios y evalúa la diferencia entre regresión de la placa y la estabilización de la placa, y destaca las cuestiones aún sin resolver y las consideraciones para su aplicación clínica.

1. Mecanismos celulares y fisiológicos

Los receptores de GLP-1 se expresan en las células β pancreáticas, en los centros del apetito del sistema nervioso central y —con una densidad considerablemente menor— en las aurículas cardíacas y en los vasos sanguíneos endotelio, el músculo liso, las células inmunitarias y la nefrona renal [13], [14]. Ha sido difícil confirmar la expresión directa del receptor en las células endoteliales y de músculo liso coronarias humanas mediante anticuerpos validados, lo que plantea la posibilidad de que algunos efectos “vasculares” estén mediados indirectamente a través de células inmunitarias circulantes, señales hepáticas o vías del sistema nervioso central [14]. El agonismo dual de los receptores GIP/GLP-1 aprovecha acciones metabólicas complementarias: la señalización del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) mejora el manejo de los lípidos y sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo, mientras que la señalización del GLP-1 impulsa saciedad, dependiente de la glucosa insulina la secreción y la mayor parte de los efectos cardiovasculares mediados por las incretinas [2], [6]. La Tabla I relaciona los tejidos diana con las cascadas moleculares y los aspectos clínicos biomarcadores, y los resultados cardiovasculares correspondientes que se observan en los estudios clínicos.

Tabla I. Mecanismos celulares y fisiológicos de la cardioprotección mediada por las incretinas.

Tejido o sistema diana	Receptor	Cascada molecular	Biomarcador / marcador sustitutivo	Resultado cardiovascular
Endotelio vascular	GLP-1R	Restablecimiento del acoplamiento de la eNOS; reducción de la generación de superóxido; aumento de la biodisponibilidad del óxido nítrico.	Mejora de la dilatación mediada por el flujo; reducción de los niveles de ICAM-1 y VCAM-1 solubles.	Vasodilatación microvascular coronaria; conservada función endotelial; reducción de la adhesión de los monocitos.
Células inmunitarias vasculares y circulantes	GLP-1R	Activación del AMPc y la PKA; supresión de la translocación de NF-κB; reducción de macrófago activación.	Niveles más bajos de PCR de alta sensibilidad, IL-6 y TNF-α.	Se inhibe el reclutamiento de monocitos hacia la pared vascular; se reduce la formación de células espumosas y la inflamación de la placa.
Músculo liso arterial y matriz de la placa	GLP-1R	Reducción de la proliferación de las células musculares lisas vasculares (VSMC); modulación de metaloproteinasa de la matriz expresión; mayor deposición de colágeno.	Aumento del volumen de la placa fibrosa en angiotomografía coronaria; más grueso cápsula fibrosa sobre imágenes intravasculares.	Estabilización de placa vulnerable arquitectura; menor ruptura y erosión.
Miocardio y microcirculación coronaria	GLP-1R	Aumento del miocardio glucosa captación bajo estrés; reducción de la apoptosis de los cardiomiocitos mediante la inhibición de la vía de la caspasa-3.	Reducido NT-proBNP y troponina; fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) preservada en poblaciones seleccionadas.	Mitigación del daño por isquemia-reperfusión; mejora de la función diastólica; reducción de la progresión de la insuficiencia cardíaca.
Tejido adiposo e hígado	GLP-1R y GIPR	Supresión central del apetito; reducción de la lipogénesis hepática y grasa ectópica depósito; mayor sensibilidad a la insulina.	5%–15%: reducción del peso corporal; menor circunferencia de la cintura; mejorado HOMA-IR.	Reducción de la precarga y la poscarga cardíacas; reversión de la inflamación sistémica relacionada con la obesidad.
Nefrona renal y hemodinámica	GLP-1R y GIPR	Inhibición del intercambiador de sodio e hidrógeno del túbulo proximal (NHE3); natriuresis; reducción de la hiperfiltración glomerular.	Reducción de 2 a 5 mmHg en la presión sistólica presión arterial; pendiente de la eGFR conservada.	Reducción del estrés en la pared miocárdica; mitigación del síndrome cardiorrenal.

2. Comparación entre clases de medicamentos: terapias basadas en incretinas frente a terapias hipolipemiantes

Terapias tradicionales para reducir los lípidos — estatinas, ezetimiba, inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), inclisirán, y ácido bempedoico — reducen principalmente las lipoproteínas circulantes que contienen apolipoproteína B (ApoB), lo que a su vez retrasa la aparición de nuevos aterogénesis y, cuando alcanza una magnitud suficiente, provoca la regresión angiográfica de la placa [15]–[17]. Las terapias basadas en incretinas actúan en un eje diferente: ejercen efectos modestos sobre el perfil lipídico, pero efectos sustanciales sobre la inflamación sistémica, la biología vascular, la composición corporal, la presión arterial y la hemodinámica renal [2], [18]. La Tabla II resume el perfil comparativo en cuanto al colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y los resultados de eventos cardiovasculares mayores (MACE). La implicación clínica no es la sustitución, sino la combinación: una reducción agresiva de la ApoB para abordar el factor lipídico que impulsa la aterogénesis, junto con terapia con incretinas para abordar el riesgo cardiometabólico e inflamatorio residual.

Tabla II. Perfiles farmacológicos y clínicos: terapias basadas en incretinas frente a terapias hipolipemiantes.

Clase de fármaco (ejemplo)	Objetivo molecular principal	Efectos sobre los lípidos (típicos)	Impacto en los eventos cardiovasculares graves (MACE) y la insuficiencia cardíaca (HF)	Beneficios metabólicos secundarios
Agonistas del receptor del GLP-1 (semaglutida, liraglutida, dulaglutida)	Receptor de GLP-1	LDL-C ↓ ~2%–5%; triglicéridos ↓ ~12%–18%; HDL-C ↑ ~3%–5%; reducción moderada de la ApoB.	Reducción del riesgo relativo de MACE de aproximadamente 12%–26% en los ensayos CVOT positivos controlados con placebo (LEADER 13%, REWIND 12%, SOUL 14%, SELECT 20%, SUSTAIN-6 26%). PIONEER 6 fue un ensayo de seguridad de no inferioridad con una estimación puntual favorable no significativa. Resultados favorables en cuanto a los síntomas de insuficiencia cardíaca y la función cardíaca en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF).	Pérdida de peso: 6%–15%; disminución de la presión arterial sistólica (PAS) de 2 a 5 mmHg; reducción significativa de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP); preservación de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR).
Agonista del receptor GIP/GLP-1 (tirzepatida)	Receptores de GIP y GLP-1	LDL-C ↓ ~5%–8%; triglicéridos ↓ ~20%–25%; HDL-C ↑ ~5%–8%; mayor reducción de la ApoB que con la monoterapia con GLP-1RA.	No inferior a la dulaglutida en cuanto al MACE de 3 puntos (HR 0,92; IC 95,3% 0,83–1,01; P = 0,09 para la superioridad) en el estudio SURPASS-CVOT, con una reducción de 16% en la mortalidad por todas las causas. Reducción de 38% en el criterio compuesto de eventos de insuficiencia cardíaca y de 46% en los eventos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en el estudio SUMMIT (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada [HFpEF] + obesidad).	Pérdida de peso: 11%–22%; reducción de la HbA1c: 1,5%–2,0%; presión arterial sistólica (PAS) ↓ 3–5 mmHg; pendiente favorable de la TFG estimada.
Las estatinas (Reductasa de la HMG-CoA inhibidores)	HMG-CoA reductasa hepática	LDL-C ↓ 30%–55%; triglicéridos ↓ 10%–25%; HDL-C ↑ 5%–10%; ApoB ↓ 30%–50%.	Una reducción del riesgo relativo de MACE de aproximadamente 22% por cada reducción de 1,0 mmol/L (38,7 mg/dL) en el colesterol LDL (CTT metaanálisis); neutral en HF.	Estabilización directa de la placa; reducción moderada de la hs-CRP; efectos endoteliales pleiotrópicos.
Ezetimiba	NPC1L1 transportador de colesterol	Colesterol LDL ↓ 15%–22%; triglicéridos ↓ ~5%; colesterol HDL ↑ ~1%–3%; ApoB ↓ ~10%–15%.	~6% Reducción del riesgo relativo de MACE al agregar este tratamiento a la terapia con estatinas (IMPROVE-IT); neutral en HF.	Efectos intestinales localizados; perfil de seguridad favorable.
inhibidores de la PCSK9 (alirocumab, evolocumab) e inclisiran	PCSK9 circulante (anticuerpo monoclonal) o ARNm de PCSK9 hepático (ARNip)	LDL-C ↓ 50%–60%; ApoB ↓ 40%–50%; Lp(a) ↓ 20%–30%; reducción moderada de los triglicéridos.	~15% Reducción del riesgo relativo de MACE al agregar este tratamiento a la terapia con estatinas (Fourier, Odisea RESULTADOS); sin opinión sobre la insuficiencia cardíaca.	Favorece la regresión de la placa coronaria en IVUS seriado (GLAGOV); eventos adversos poco frecuentes.
Ácido bempedoico	ATP-citrato liasa hepática	LDL-C ↓ 17%–28%; efecto menor sobre los triglicéridos y el HDL-C; ApoB ↓ ~15%.	13% Reducción del riesgo relativo de MACE en pacientes con intolerancia a las estatinas (Resultados CLEAR); neutral en HF.	~20%: reducción de la hs-CRP; sin efecto sobre la glucemia.

3. Evidencia procedente de los principales ensayos aleatorios

La eficacia cardiovascular de las terapias basadas en incretinas se ha demostrado en una serie de ensayos clínicos prospectivos a gran escala sobre resultados cardiovasculares (CVOT). El programa de ensayos ha evolucionado a partir de estudios sobre seguridad glucémica y resultados en la diabetes tipo 2 (la era de LEADER, SUSTAIN-6, REWIND, EXSCEL y PIONEER 6 [10]–[13], [19]), hasta ensayos de resultados en poblaciones más amplias, incluida la obesidad sin diabetes (SELECT [3]), HFpEF con obesidad (SUMMIT [5], junto con un programa complementario de semaglutida en el estudio STEP-HFpEF [20], [21]), ERC (FLOW [22]), y un diseño con comparador activo (SURPASS-CVOT [6]). Para facilitar la consulta, los ensayos se resumen en dos tablas agrupadas según la población incluida: la Tabla III abarca los ensayos CVOT de DM2; la Tabla IV abarca los ensayos sobre obesidad, IC-FEP y ERC. En las siguientes secciones se analiza lo que estos ensayos revelan sobre el mecanismo: la evolución temporal del beneficio, la firma de imagen de la estabilización de la placa y los límites de la inferencia a partir de cada diseño de ensayo.

Tabla III. Ensayos sobre resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2.

Abreviaturas utilizadas en esta tabla: ASCVD = enfermedad cardiovascular aterosclerótica; CV = cardiovascular; CVD = enfermedad cardiovascular; HR = razón de riesgo; SC = subcutáneo; SGLT2i = inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2.

Juicio (publicación)	Intervención frente a grupo de control	Población y N	Seguimiento	Resultado cardiovascular primario (HR, IC 95%)	Efectos secundarios clave y limitaciones destacadas
ARTÍCULO DE OPINIÓN (Marso et al., NEJM 2016) [10]	Liraglutida 1,8 mg por vía subcutánea al día frente a. placebo, en comparación con la atención estándar.	Diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular (≥80% con enfermedad cardiovascular establecida). N = 9 340.	Mediana: 3,8 años.	MACE de 3 puntos: HR 0,87 (0,78–0,97), P = 0,01 para la superioridad. Muerte cardiovascular: HR 0,78 (0,66–0,93).	Mortalidad por todas las causas: HR 0,85; infarto de miocardio no mortal y derrame cerebral numéricamente menor (sin significación estadística individual). Los eventos adversos gastrointestinales fueron la razón más común para suspender el tratamiento.
SUSTAIN-6 (Marso et al., NEJM 2016) [11]	Semaglutida 0,5 mg o 1,0 mg por vía subcutánea semanal frente a placebo.	Diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular. N = 3 297.	104 semanas.	MACE de 3 puntos: HR 0,74 (0,58–0,95), P < 0,001 para la no inferioridad, P = 0,02 para la superioridad. Accidente cerebrovascular no mortal: HR 0,61 (0,38–0,99).	Aumento estadísticamente significativo de las complicaciones de la retinopatía (HR 1,76; 1,11–2,78); el tamaño reducido de la muestra limita la precisión en cuanto a los subtipos de accidente cerebrovascular.
REWIND (Gerstein et al., Lancet 2019) [12]	Dulaglutida 1,5 mg por vía subcutánea semanal frente a placebo.	DT2, ~68% sin ECV establecida (cohorte amplia de prevención primaria). N = 9 901.	Mediana: 5,4 años.	MACE de 3 puntos: HR 0,88 (0,79–0,99), P = 0,026 para la superioridad.	El beneficio se mantuvo constante en los subgrupos de prevención primaria y secundaria; es el primer ensayo clínico de resultados cardiovasculares (CVOT) con un agonista del GLP-1 que demuestra un beneficio en una población compuesta predominantemente por pacientes en prevención primaria.
PIONEER 6 (Husain et al., NEJM 2019) [13]	Semaglutida oral de 14 mg al día frente a placebo.	Diabetes tipo 2 (DT2) en personas de 50 años o más con enfermedad cardiovascular (ECV) o enfermedad renal crónica (ERC) confirmadas. N = 3 183.	Mediana: 15,9 meses.	MACE de 3 puntos: HR 0,79 (0,57–1,11); P < 0,001 para la no inferioridad (sin poder estadístico para demostrar superioridad).	Ensayo clínico sobre seguridad cardiovascular; estimación puntual favorable, pero no significativa. La mortalidad cardiovascular y por todas las causas fue numéricamente menor.
SOUL (McGuire et al., NEJM 2025) [4]	Semaglutida oral ajustada a 14 mg al día frente a placebo, junto con el tratamiento estándar (aprox. 27% en tratamiento inicial con inhibidores de SGLT2).	Diabetes tipo 2 (DT2) en personas de 50 años o más con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) confirmada, enfermedad renal crónica (ERC) o ambas. N = 9 650.	Mediana: 49,5 meses.	MACE de 3 puntos: HR 0,86 (0,77–0,96), P = 0,006 para la superioridad.	Impulsado principalmente por la reducción del infarto de miocardio no mortal con 26%; el beneficio se mantuvo independientemente del uso de inhibidores de SGLT2 al inicio del estudio o durante el mismo. Los eventos gastrointestinales fueron la clase de efectos adversos más común.
SURPASS-CVOT (Nicholls et al., NEJM 2025) [6]	Tirzepatida (dosis máxima tolerada de hasta 15 mg) por vía subcutánea semanal frente a dulaglutida 1,5 mg por vía subcutánea semanal (comparador activo).	Diabetes tipo 2 con ASCVD confirmada. N = 13 165 (6 586 frente a 6 579).	Mediana: 4,0 años.	MACE de 3 puntos: HR 0,92 (IC 95,3% 0,83–1,01); P = 0,003 para la no inferioridad, P = 0,09 para la superioridad. MACE ampliado de 4 puntos: HR 0,88 (0,80–0,96). Mortalidad por todas las causas: HR 0,84 (0,75–0,94).	El diseño con comparador activo reduce el margen para demostrar la superioridad. La tirzepatida produjo una pérdida de peso mayor de ~7%–8% y una reducción de la HbA1c mayor de ~0,8%; tendencia favorable en la pendiente de la eGFR.

Tabla IV. Ensayos clínicos sobre obesidad, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y enfermedad renal crónica.

Abreviaturas utilizadas en esta tabla: ARR = reducción del riesgo absoluto; IMC = índice de masa corporal; CV = cardiovascular; HR = razón de riesgo; KCCQ-CSS = puntuación de resumen clínico del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City; FEVI = fracción de eyección del ventrículo izquierdo; NYHA = clase funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York; EAP = enfermedad arterial periférica arteria enfermedad; SC = subcutáneo; UACR = relación albúmina-creatinina en orina.

Juicio (publicación)	Intervención frente a grupo de control	Población y N	Seguimiento	Resultado principal (HR o diferencia entre tratamientos)	Efectos secundarios clave y limitaciones destacadas
SELECT (Lincoff et al., NEJM 2023) [3]	Semaglutida 2,4 mg por vía subcutánea semanal frente a placebo, todos con atención cardiovascular estándar.	IMC ≥ 27 kg/m², enfermedad cardiovascular (ECV) confirmada (infarto de miocardio previo, accidente cerebrovascular o enfermedad arterial periférica sintomática), sin diabetes. N = 17 604.	Media: 39,8 meses.	MACE de 3 puntos: HR 0,80 (0,72–0,90), P < 0,001 para la superioridad. ARR 1,5%.	Análisis preespecificado del tiempo hasta obtener beneficios: reducción nominalmente significativa de los eventos cardiovasculares mayores (MACE) a los 3 meses (HR 0,63; IC 95 % 0,41–0,95) y a los 6 meses (HR 0,60), antes de que se produjera una pérdida de peso sustancial [25]. La cardioprotección se mantuvo constante en todas las categorías de HbA1c, peso y circunferencia de la cintura al inicio del estudio. Los eventos gastrointestinales provocaron la interrupción del tratamiento en ~17%.
SUMMIT (Packer et al., NEJM 2025) [5]	Tirzepatida ajustada a la dosis máxima tolerada (5, 10 o 15 mg) por vía subcutánea semanal frente a placebo.	HFpEF (FEVI ≥50%), clase II–IV de la NYHA, IMC ≥30 kg/m², con o sin diabetes. N = 731.	Mediana: 104 semanas.	Muerte cardiovascular o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (criterio compuesto): HR 0,62 (0,41–0,95), P = 0,026. Eventos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca: HR 0,54 (0,34–0,85).	Diferencia entre grupos en el KCCQ-CSS: +6,9 (3,3–10,6); distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos: +18 m; diferencia en la pérdida de peso con el tratamiento: −11,6%; hs-CRP: −34,9%. Tamaño de muestra modesto; los eventos de muerte cardiovascular son demasiado escasos para interpretarlos individualmente.
STEP-HFpEF (Kosiborod et al., NEJM 2023) [20]	Semaglutida 2,4 mg por vía subcutánea semanal frente a placebo.	HFpEF (FEVI ≥45%), IMC ≥30 kg/m², sin diabetes. N = 529.	52 semanas.	Doble criterio de evaluación principal: variación en el KCCQ-CSS de +16,6 frente a +8,7 (diferencia entre grupos de +7,8; IC 95 %: 4,8–10,9; p < 0,001); peso corporal −13,3% frente a −2,6% (diferencia entre grupos de −10,7%, P < 0,001).	La prueba de caminata de seis minutos y el PCR también mejoraron con la semaglutida. Ensayo sobre síntomas y capacidad de ejercicio; no diseñado para evaluar criterios de evaluación cardiovasculares duros.
STEP-HFpEF DM (Kosiborod et al., Lancet 2024) [21]	Semaglutida 2,4 mg por vía subcutánea semanal frente a placebo.	HFpEF (FEVI ≥45%), IMC ≥30 kg/m², con DM2. N = 616.	52 semanas.	Doble criterio de evaluación principal: variación en el KCCQ-CSS de +13,7 frente a +6,4 (diferencia entre grupos de +7,3, P < 0,001); peso corporal −9,81 TP9T frente a −3,41 TP9T (diferencia entre grupos de −6,41 TP9T, P < 0,001).	La distancia recorrida en seis minutos y el PCR mejoraron con semaglutida; la pérdida de peso absoluta fue menor que en el grupo STEP-HFpEF sin diabetes. El estudio no tuvo la potencia estadística necesaria para evaluar los criterios de evaluación cardiovasculares principales.
FLOW (Perkovic et al., NEJM 2024) [22]	Semaglutida 1,0 mg por vía subcutánea semanal frente a placebo (ensayo interrumpido prematuramente por motivos de eficacia).	Diabetes tipo 2 con enfermedad renal crónica (eGFR de 50 a 75 con UACR elevado, o eGFR de 25 a 50). N = 3 533.	Mediana: 3,4 años.	Eventos renales graves combinados (insuficiencia renal, reducción sostenida de la TFG estimada ≥50%, muerte renal o cardiovascular): HR 0,76 (0,66–0,88), P = 0,0003.	MACE: HR 0,82 (0,68–0,98). Muerte cardiovascular: HR 0,71 (0,56–0,89). Beneficio cardiorrenal demostrado en la ERC con DT2.

4. Estabilización de la placa frente a regresión aterosclerótica

Una cuestión mecánica fundamental es si la reducción de los eventos cardiovasculares graves (MACE) observada con el tratamiento con agonistas del GLP-1 está mediada por la regresión física del total de ateroma en volumen o mediante una remodelación cualitativa que estabilice lo existente carga de placa. Tratamiento intensivo para reducir los lípidos con estatinas de alta intensidad y se ha demostrado, mediante ecografía intravascular (IVUS) y angiografía coronaria por tomografía computarizada (CCTA) en series de exámenes, que los inhibidores de la PCSK9 reducen tanto el volumen total de ateroma como placa rica en lípidos componentes15], [17], [23]. La firma de imagen de incretina La terapia es diferente.

En el estudio prospectivo y observacional de angiotomografía computarizada (CCTA) realizado por Hjuler Boesgaard y sus colegas, 204 pacientes asintomáticos con diabetes tipo 2 (55 de los cuales recibían liraglutida como parte de su atención clínica y 149 no) se sometieron a una CCTA inicial y a otra al cabo de un año [9]. La variación en el volumen total del ateroma no difirió entre los grupos (38 ± 180 mm³ en el grupo de liraglutida frente a −1 ± 160 mm³ en el grupo de comparación, P = 0,13). Sin embargo, el grupo de liraglutida mostró un aumento significativamente mayor en el volumen de la placa fibrosa. En el contexto de la biología de la placa, la expansión de la placa fibrosa es un cambio estructural favorable: el tejido fibroso denso y rico en colágeno forma una capa más gruesa que aísla la zona trombogénica núcleo lipídico a partir de los factores de coagulación circulantes. El cambio hacia una composición fibrosa se asemeja al cambio cualitativo de la placa observado con el tratamiento con estatinas y constituye el sustrato estructural de la estabilización de la placa [9], [15]. El diseño observacional de este estudio limita la inferencia causal; aún no se cuenta con un ensayo aleatorizado de CCTA que aborde esta cuestión, lo que representa una laguna en la evidencia.

La evidencia complementaria in vivo de una acción vascular antiinflamatoria directa proviene del estudio LIRAFLAME tomografía por emisión de positrones / subestudio de tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) [24]. Treinta participantes seleccionados al azar del estudio principal LIRAFLAME se sometieron a imágenes combinadas de PET/TC con [⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE de la arterias coronarias al inicio del estudio y después de 26 semanas. El trazador se une al receptor 2 de la somatostatina, que se expresa en altos niveles en los macrófagos activados. La captación del trazador coronario disminuyó significativamente en el grupo de liraglutida (evaluada tanto como valores de captación estandarizados máximos como como la media de los valores máximos) a nivel de los participantes y a nivel de los segmentos coronarios individuales; no se observó tal reducción con el placebo. El cambio en la captación del trazador coronario se correlacionó con el cambio en la captación sistémica proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as), lo que relaciona un efecto antiinflamatorio sistémico con una reducción regional de la actividad de los macrófagos en la pared de los vasos coronarios [24]. Los estudios preclínicos realizados en modelos de ratones con deficiencia de apolipoproteína E y de receptor de LDL, así como en conejos con hiperlipidemia hereditaria de Watanabe, han demostrado efectos análogos: menor acumulación de macrófagos, inhibición de la formación de células espumosas y capas fibrosas más gruesas [14], [18]. En conjunto, los datos de imágenes en humanos y los datos en animales concuerdan más con la estabilización de la placa que con una regresión macroscópica del ateroma, aunque el mecanismo causal sigue siendo una inferencia y no una vía directamente comprobada.

5. Bases mecánicas del rápido inicio del efecto cardioprotector

Las curvas de eventos MACE en el estudio SELECT se separaron desde el principio. El resultado principal del ensayo fue una reducción de 20,1 TP9T en los MACE de 3 puntos durante un seguimiento promedio de 39,8 meses (HR 0,80; IC 95,1 TP9T: 0,72–0,90) [3]. En un análisis secundario preespecificado sobre el tiempo hasta obtener beneficios, presentado en el Congreso Europeo sobre Obesidad en 2025 y publicado posteriormente, la semaglutida produjo una reducción nominalmente significativa de los MACE durante los primeros 3 meses (HR 0,63, IC 95 % 0,41–0,95) y en los primeros 6 meses (HR 0,60, IC 95 % 0,44–0,81), con una separación de las curvas visible en aproximadamente 3 semanas a partir de aleatorización [25], [26]. A los 3 meses, la diferencia promedio en el peso corporal, ajustada con respecto al placebo, fue de solo aproximadamente 3,6%, y los pacientes aún se encontraban en la fase de escalamiento de dosis del protocolo. Por lo tanto, en este análisis secundario, la aparición del beneficio clínico precede a una pérdida de peso sustancial y es anterior al logro de la dosis de mantenimiento objetivo, aunque las estimaciones del tiempo hasta el beneficio presentan intervalos de confianza más amplios que el criterio de evaluación primario.

Existen varios mecanismos que no dependen del peso y que podrían explicar de manera plausible esta cardioprotección temprana:

Preservación endotelial. Los agonistas del receptor del GLP-1 (GLP-1RA) reducen la generación de especies reactivas de oxígeno y previenen óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) desacoplamiento, lo que aumenta la biodisponibilidad local del óxido nítrico. El efecto neto es una mejor vasodilatación microvascular coronaria y un tono antitrombótico y antiplaquetario local.

Supresión rápida de la inflamación local de la placa. Los macrófagos presentes en las placas vulnerables producen citocinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α], interleucina-6 [IL-6]) y metaloproteinasas de la matriz que degradan la capa fibrosa. La activación del receptor del GLP-1 (GLP-1R) modula a la baja la cascada del factor nuclear kappa-B (NF-κB) en un plazo de días a semanas, lo que preserva la integridad de la capa y reduce el sustrato para la erosión y la ruptura.

Optimización del sustrato miocárdico. En condiciones de isquemia y estrés elevado, la activación del receptor del GLP-1 (GLP-1R) aumenta la captación de glucosa por el miocardio y el flujo glucolítico, al tiempo que inhibe la apoptosis de los cardiomiocitos mediada por la caspasa-3. Esto mejora la eficiencia del uso de oxígeno en la producción de energía y reduce la expansión del infarto y el sustrato arritmogénico.

Estas vías concuerdan con la observación de que la reducción temprana de los eventos cardiovasculares graves (MACE) en el estudio SELECT se debió principalmente a la disminución de los infartos de miocardio (IM) no mortales y de los eventos relacionados con la insuficiencia cardíaca, más que a cambios que requieren meses de pérdida de peso para materializarse [25], [27]. La demostración causal directa en tejido coronario humano sigue siendo una laguna en la evidencia.

6. La discrepancia sobre los inhibidores de la DPP-4

Un contraste revelador lo ofrecen los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), que actúan impidiendo la degradación del GLP-1 activo endógeno. Estos agentes producen mejoras modestas en la hemoglobina glicosilada (HbA1c) de aproximadamente 0,5%–0,8% y un perfil neutro en cuanto al peso y la presión arterial [28]. En los principales ensayos clínicos de resultados cardiovasculares (CVOT): SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina), EXAMINE (alogliptina), TECOS (sitagliptina), CARMELINA (linagliptina) y CAROLINA (linagliptina frente a glimepirida)— Inhibidores de la DPP-4 han demostrado seguridad cardiovascular, pero no una reducción de los eventos cardiovasculares mayores (MACE); además, el estudio SAVOR-TIMI 53 mostró un aumento en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca con saxagliptina [28]–[31].

Esta divergencia terapéutica se explica por la farmacología de la exposición al fármaco. El GLP-1 endógeno se secreta en pequeñas cantidades desde las células L intestinales en respuesta a estímulos nutricionales y tiene una vida media circulante de menos de dos minutos debido a su rápida degradación mediada por la DPP-4. La inhibición de la DPP-4 prolonga esta vida media y aumenta el GLP-1 activo circulante aproximadamente entre 2 y 3 veces, lo cual es suficiente para activar los receptores de alta densidad de los islotes pancreáticos y producir la secreción de insulina dependiente de la glucosa y la supresión del glucagón. Sin embargo, la densidad de receptores en los tejidos cardiovasculares e inmunitarios es notablemente menor que en el páncreas, y el modesto incremento fisiológico del GLP-1 producido por la inhibición de la DPP-4 no parece suficiente para impulsar la señalización posterior necesaria para los efectos antiinflamatorios, endoteliales o modificadores de la placa [13], [14], [28].

Los análogos sintéticos del GLP-1R (GLP-1RA) logran una exposición al fármaco activo suprafisiológica durante períodos prolongados. La semaglutida tiene una vida media plasmática de aproximadamente 155 a 184 horas (≈ una semana), debido a su unión a la albúmina a través de una cadena lateral de diácido graso C18 [32]. Por lo tanto, la administración una vez por semana produce concentraciones sostenidas del fármaco que son un orden de magnitud o más superiores al nivel fisiológico basal. Esto tiene importantes implicaciones desde el punto de vista mecánico: el beneficio cardiovascular parece requerir una activación directa de los receptores a nivel farmacológico, y no simplemente un aumento de la señalización fisiológica de las incretinas.

7. Implicaciones clínicas prácticas

7.1 Eficacia cardiorrenal en poblaciones específicas

Diabetes tipo 2 con ASCVD o ERC confirmadas. Los agonistas selectivos del receptor del GLP-1 (semaglutida, liraglutida y dulaglutida por vía subcutánea) y el agonista del receptor del GIP/GLP-1 tirzepatida son tratamientos complementarios, respaldados por evidencia científica, a los hipolipemiantes y terapia antiplaquetaria. La semaglutida oral, ajustada a una dosis de 14 mg al día, redujo los eventos cardiovasculares mayores (MACE) de 3 puntos en un 14% en el estudio SOUL (HR 0,86, IC 95%: 0,77–0,96), impulsado principalmente por una reducción de 26% en los infartos de miocardio no mortales; el beneficio se mantuvo en el subgrupo preespecificado que recibía inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2i) al inicio del estudio, lo que respalda el uso combinado de GLP-1RA + SGLT2i como una opción recomendada que sigue vías complementarias [4], [33].

Sobrepeso u obesidad sin diabetes, con enfermedad cardiovascular (ECV) confirmada. En el estudio SELECT, la administración semanal de 2,4 mg de semaglutida por vía subcutánea redujo los eventos cardiovasculares mayores (MACE) en 20% (HR 0,80, IC 95%: 0,72–0,90) con una reducción del riesgo absoluto de 1,5% durante un seguimiento promedio de 39,8 meses [3]. El efecto cardioprotector se mantuvo constante en todos los niveles basales de HbA1c (grupos normoglucémicos y prediabéticos) y en todas las categorías de peso y circunferencia de cintura basales; un análisis de mediación Se estimó que solo aproximadamente un tercio del beneficio en cuanto a los eventos cardiovasculares graves (MACE) se podía atribuir a la reducción de la circunferencia de la cintura, lo que indica un beneficio sustancial independiente del peso [34], [35]. Por lo tanto, no se debe suspender el tratamiento en pacientes con ECV confirmada que no alcancen los objetivos de pérdida de peso observados en ensayos clínicos.

HFpEF con obesidad. En el estudio SUMMIT, la tirzepatida redujo el evento compuesto de muerte cardiovascular o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en 38% (HR 0,62, IC 95%: 0,41–0,95) y los eventos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca por sí solos en un 46% (HR 0,54, IC 95%: 0,34–0,85), con una mejora de +6,9 puntos entre los grupos en la puntuación clínica resumida del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ-CSS), una mejora de 18 metros en la distancia recorrida en 6 minutos (6MWD) y una pérdida de peso ajustada al placebo de −11,6% [5]. Los programas complementarios STEP-HFpEF y STEP-HFpEF DM demostraron mejoras, gracias a la semaglutida, en el KCCQ-CSS, el peso corporal y la distancia recorrida en 6 minutos (6MWD) en poblaciones similares con y sin diabetes [20], [21]. El tratamiento con incretinas es una opción respaldada y basada en la evidencia para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) en pacientes obesos.

Enfermedad renal crónica. En el estudio SOUL, la semaglutida oral redujo los eventos cardiovasculares mayores (MACE) en los subgrupos con enfermedad renal crónica (ERC), en consonancia con los resultados generales del ensayo; en el estudio SURPASS-CVOT, la tirzepatida ralentizó la disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) en comparación con la dulaglutida [4], [6]. El ensayo específico FLOW, que evaluó el semaglutido subcutáneo en la ERC relacionada con la DT2, mostró una reducción de 24% en el compuesto de eventos renales graves (HR 0,76; IC 95% 0,66–0,88) y reducciones significativas en los resultados cardiovasculares [22], lo que respalda el tratamiento con agonistas del GLP-1 como un complemento basado en la evidencia para la protección cardiorrenal en esta población.

7.2 Integración con el manejo de los lípidos

Las estatinas, el ezetimiba, los inhibidores de la PCSK9, el inclisiran y el ácido bempedóico siguen siendo la terapia fundamental para la reducción de las lipoproteínas aterogénicas. En comparación, los efectos modificadores de los lípidos de los agonistas del receptor del GLP-1 (GLP-1RA) son modestos: el análisis de lípidos del estudio SELECT reportó reducciones netas, ajustadas al placebo, de aproximadamente 2% en el colesterol LDL y de 15% en los triglicéridos [34]. La implicación para la práctica clínica es que el tratamiento con incretinas no sustituye al tratamiento para reducir los niveles de ApoB en la ASCVD establecida, sino que es complementario: la reducción agresiva de los niveles de ApoB aborda el factor lipídico que impulsa la aterogénesis, mientras que el tratamiento con incretinas aborda el riesgo inflamatorio, vascular y metabólico residual. La combinación es un enfoque respaldado y basado en la evidencia para prevención secundaria en pacientes con alto riesgo cardiometabólico.

8. Preguntas de investigación abiertas

8.1 Señalización directa de los receptores vasculares frente a efectos sistémicos indirectos

Aún no se ha resuelto por completo si los beneficios cardiovasculares de los agonistas del receptor del GLP-1 (GLP-1RA) dependen de la activación directa del receptor en el tejido vascular y miocárdico, o si están mediados por efectos sistémicos indirectos sobre la inflamación del tejido adiposo, el manejo de los lípidos hepáticos, el tono neurohumoral y la señalización intestinal. Los métodos inmunohistoquímicos validados han tenido dificultades para confirmar una expresión elevada de los receptores del GLP-1 en el endotelio coronario humano y en el músculo liso, lo que plantea la posibilidad de que los efectos “vasculares” sean en gran medida indirectos [14]. Resolver esta cuestión va más allá de lo académico: determina si la próxima generación de moléculas basadas en incretinas debería diseñarse para una acción vascular selectiva en los receptores o para una actividad metabólica sistémica más refinada.

8.2 La hipótesis de la “saturación” del estudio SURPASS-CVOT

El estudio SURPASS-CVOT comparó directamente la tirzepatida con la dulaglutida y cumplió con el margen de no inferioridad preestablecido, pero no alcanzó la superioridad formal (HR 0,92; IC 95,3%: 0,83–1,01; P = 0,09) [6]. La tirzepatida produjo una pérdida de peso considerablemente mayor (aproximadamente 7–8% adicional) y una eficacia superior control glucémico (reducción adicional de la HbA1c de aproximadamente 0,81 TP9T), aunque el beneficio cardiovascular adicional con respecto a un comparador ya activo fue modesto. Una interpretación es un “efecto de saturación”: una vez que el eje del GLP-1 está plenamente activado, la mejora metabólica adicional y la activación del receptor de GIP pueden producir rendimientos decrecientes en los criterios de evaluación macrovasculares duros. Otras interpretaciones incluyen (a) el diseño del ensayo (el comparador activo reduce el margen para detectar la superioridad) y (b) la biología subyacente que limita el beneficio incremental en la estabilización de la placa más allá de un umbral. El hallazgo complementario de una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas con tirzepatida y el beneficio en el criterio de evaluación ampliado de MACE de 4 puntos sugiere que puede existir una reducción adicional del riesgo, pero que está distribuida de manera más difusa de lo que capta el criterio compuesto de MACE de 3 puntos [6]. Se necesitarán ensayos controlados con placebo y con el poder estadístico adecuado sobre los agonistas de triple incretina de nueva generación para resolver esta cuestión.

8.3 Eficacia a largo plazo y regímenes combinados

Los datos prospectivos aleatorizados sobre regímenes combinados de múltiples vías —agonista del GLP-1 + inhibidor de SGLT2, agonista del GLP-1 + finerenona, agonista del GLP-1 + tratamiento intensivo para reducir la ApoB— siguen siendo limitados. Aunque el análisis preespecificado del estudio SOUL mostró que se mantenía el beneficio en cuanto a eventos cardiovasculares mayores (MACE) en el subgrupo tratado con inhibidores de SGLT2, dicho análisis no fue aleatorizado en cuanto a la exposición al inhibidor de SGLT2 [33]. Los ensayos factoriales específicos permitirían aclarar si estas vías complementarias producen efectos aditivos, supraaditivos o atenuados en los resultados concretos.

8.4 Tolerabilidad y adherencia en la práctica clínica

Los eventos adversos gastrointestinales son la causa principal de la interrupción del tratamiento en los ensayos clínicos. En el estudio SUMMIT, la diarrea (18,41 TP9T frente a 6,31 TP9T), las náuseas (17,0% frente a 6,5%) y los eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento (6,3% frente a 1,4%) fueron más frecuentes con tirzepatida que con el placebo [5]. El estudio SOUL reportó eventos adversos graves en general en el 47,9% del grupo de semaglutida oral frente al 50,3% del grupo de placebo, siendo los eventos gastrointestinales los más comunes [4]. Las tasas de interrupción del tratamiento en la práctica clínica suelen ser más altas que las observadas en los ensayos clínicos. El beneficio cardiovascular a largo plazo depende de que el tratamiento se mantenga de manera sostenida; por lo tanto, mejorar los protocolos de ajuste de la dosis e identificar los factores predictivos de intolerancia a nivel del paciente son prioridades prácticas de investigación.

Divulgaciones

Los ensayos LEADER, SUSTAIN-6, REWIND, PIONEER 6, SELECT, SOUL, STEP-HFpEF (con y sin diabetes) y FLOW fueron patrocinados por Novo Nordisk. Los ensayos SUMMIT y SURPASS-CVOT fueron patrocinados por Eli Lilly. Estos patrocinios de la industria son habituales en los ensayos de resultados cardiovasculares en el área terapéutica de las incretinas; los resultados se han publicado en revistas revisadas por pares con criterios de evaluación evaluados por un panel independiente. El autor declara no tener ningún conflicto financiero relacionado con los fabricantes citados.

Referencias

1. Luconi M, Cantini G, Ceriello A, Mannucci E. Perspectives on cardiovascular effects of incretin-based drugs: From bedside to bench, return trip. Int J Cardiol. 2017;241:302-310. doi:10.1016/j.ijcard.2017.02.126
2. Ibe T, Borlaug BA. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and Cardiovascular Disease. Annu Rev Med. 2026;77(1):1-15. doi:10.1146/annurev-med-043024-011141
3. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232. doi:10.1056/NEJMoa2307563
4. McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025;392(20):2001-2012. doi:10.1056/NEJMoa2501006
5. Packer M, Zile MR, Kramer CM, et al. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2025;392(5):427-437. doi:10.1056/NEJMoa2410027
6. Nicholls SJ, Pavo I, Bhatt DL, et al. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025;393(24):2409-2420. doi:10.1056/NEJMoa2505928
7. Borlaug BA, Zile MR, Kramer CM, et al. Effects of tirzepatide on circulatory overload and end-organ damage in heart failure with preserved ejection fraction and obesity: a secondary analysis of the SUMMIT trial. Nat Med. 2025;31(2):544-551. doi:10.1038/s41591-024-03374-z
8. Borlaug BA, Zile MR, Kramer CM, et al. Impact of Body Mass Index, Central Adiposity, and Weight Loss on the Benefits of Tirzepatide in HFpEF: The SUMMIT Trial. J Am Coll Cardiol. 2025;86(4):242-255. doi:10.1016/j.jacc.2025.04.059
9. Heinsen LJ, Pararajasingam G, Andersen TR, et al. Liraglutide treatment is associated with progression of coronary artery fibrous plaque: a prospective 1-year follow-up study in asymptomatic patients with type 2 diabetes. BMC Cardiovasc Disord. 2023;23(1):214. Published 2023 Apr 28. doi:10.1186/s12872-023-03228-5
10. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. doi:10.1056/NEJMoa1603827
11. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. doi:10.1056/NEJMoa1607141
12. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-130. doi:10.1016/S0140-6736(19)31149-3
13. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;381(9):841-851. doi:10.1056/NEJMoa1901118
14. Pyke C, Heller RS, Kirk RK, et al. GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue: novel distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody. Endocrinology. 2014;155(4):1280-1290. doi:10.1210/en.2013-1934
15. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5
16. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-2397. doi:10.1056/NEJMoa1410489
17. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(22):2373-2384. doi:10.1001/jama.2016.16951
18. Park B, Bakbak E, Teoh H, et al. GLP-1 receptor agonists and atherosclerosis protection: the vascular endothelium takes center stage. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2024;326(5):H1159-H1176. doi:10.1152/ajpheart.00574.2023
19. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(13):1228-1239. doi:10.1056/NEJMoa1612917
20. Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023;389(12):1069-1084. doi:10.1056/NEJMoa2306963
21. Kosiborod MN, Deanfield J, Pratley R, et al. Semaglutide versus placebo in patients with heart failure and mildly reduced or preserved ejection fraction: a pooled analysis of the SELECT, FLOW, STEP-HFpEF, and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet. 2024;404(10456):949-961. doi:10.1016/S0140-6736(24)01643-X
22. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024;391(2):109-121. doi:10.1056/NEJMoa2403347
23. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006;295(13):1556-1565. doi:10.1001/jama.295.13.jpc60002
24. Jensen JK, Zobel EH, von Scholten BJ, et al. Effect of 26 Weeks of Liraglutide Treatment on Coronary Artery Inflammation in Type 2 Diabetes Quantified by [⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE PET/CT: Results from the LIRAFLAME Trial. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:790405. Published 2021 Nov 30. doi:10.3389/fendo.2021.790405
25. Garvey WT, Blüher M, Osorto Contreras CK, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2025;393(7):635-647. doi:10.1056/NEJMoa2502081
26. Hussain M, Miras AD. Peptidhormonanaloga basierte medikamentöse Adipositastherapie ist effektiv : Was ist die Evidenz zu harten Endpunkten und zum Langzeitverlauf? [Peptide hormone analogue-based pharmacotherapy for obesity is effective : What is the evidence on hard end points and the long-term course?]. Chirurgie (Heidelb). 2026;97(1):11-20. doi:10.1007/s00104-025-02402-z
27. Deanfield J, Verma S, Scirica BM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with obesity and prevalent heart failure: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet. 2024;404(10454):773-786. doi:10.1016/S0140-6736(24)01498-3
28. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326. doi:10.1056/NEJMoa1307684
29. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242. doi:10.1056/NEJMoa1501352
30. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(1):69-79. doi:10.1001/jama.2018.18269
31. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;322(12):1155-1166. doi:10.1001/jama.2019.13772
32. Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem. 2015;58(18):7370-7380. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00726
33. Marx N, Deanfield JE, Mann JFE, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in People With Type 2 Diabetes, According to SGLT2i Use: Prespecified Analyses of the SOUL Randomized Trial. Circulation. 2025;151(23):1639-1650. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074545
34. Lingvay I, Deanfield J, Kahn SE, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes by Baseline HbA1c and Change in HbA1c in People With Overweight or Obesity but Without Diabetes in SELECT. Diabetes Care. 2024;47(8):1360-1369. doi:10.2337/dc24-0764
35. Deanfield J, Lincoff AM, Kahn SE, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline and changes in adiposity measurements: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet. 2025;406(10516):2257-2268. doi:10.1016/S0140-6736(25)01375-3