Traitements métaboliques à base d'incrétines en médecine cardiovasculaire

Une revue exhaustive des résultats cliniques, des mécanismes physiopathologiques et des perspectives d'avenir

Mots-clés — athérosclérose, médecine cardiométabolique, protection cardiorénale, essais cliniques sur les résultats cardiovasculaires, inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4, agoniste des récepteurs du GIP et du GLP-1, agoniste du récepteur du peptide-1 de type glucagon, insuffisance cardiaque avec réserve fraction d'éjection, stabilisation de plaque, sémaglutide, tirzépatide, de type 2 diabète.

Abréviations

ApoB  apolipoprotéine B ARR  risque absolu réduction MCVASC  athéroscléreux maladie cardiovasculaire IMC  indice de masse corporelle CCTA  coronaire tomodensitométrie angiographie CI  intervalle de confiance MRC  maladie rénale chronique CV  cardiovasculaire MCV  maladie cardiovasculaire CVOT  essai clinique sur les résultats cardiovasculaires DPP-4  dipeptidylpeptidase-4 DFGe  estimé filtration glomérulaire taux eNOS  endothélial oxyde nitrique synthase GIP  polypeptide insulinotrope dépendant du glucose GIP/GLP-1RA  double GIP/Agoniste des récepteurs du GLP-1 (par exemple, le tirzépatide) GLP-1  peptide-1 de type glucagon GLP-1RA  Agoniste des récepteurs du GLP-1 HbA1c  hémoglobine glyquée HDL-C  haute densité lipoprotéine cholestérol HF  insuffisance cardiaque Insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée  insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée RH  rapport des cotes protéine C-réactive ultra-sensible  haute sensibilité Protéine C-réactive

ICAM-1  molécule d'adhésion intercellulaire 1 IL-6  interleukine-6 IVUS  échographie intravasculaire KCCQ-CSS  Kansas City Cardiomyopathie Score de synthèse clinique du questionnaire LDL-C  cholestérol des lipoprotéines de basse densité FEVG  fraction d'éjection ventriculaire gauche MACE  événements cardiovasculaires indésirables majeurs MI  infarctus du myocarde NF-κB  facteur nucléaire kappa-B NYHA  Association cardiaque de New York PAD  maladie artérielle périphérique PCSK9  proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 PKA  protéine kinase A RRR  risque relatif réduction SBP  pression artérielle systolique SC  sous-cutané SGLT2i  inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 DT2  diabète de type 2 TNF-α  facteur de nécrose tumorale alpha UACR  rapport albumine/créatinine dans l'urine VCAM-1  molécule d'adhésion cellulaire vasculaire 1 VSMC  vasculaire cellule musculaire lisse 6MWD  à 6 minutes à pied

Résumé

Les agonistes du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1RA) et les agonistes doubles des récepteurs GIP/GLP-1 (GIP/GLP-1RA) ont fait l'objet d'une évaluation dans le cadre d'une vaste essai clinique sur les résultats cardiovasculaires (CVOT) programme. Essais de supériorité contrôlés par placebo dans le diabète de type 2 (DT2) — LEADER, SUSTAIN-6, REWIND et SOUL — et dans obésité L'étude SELECT (sur les patients non diabétiques) a mis en évidence une réduction statistiquement significative des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) de l'ordre de 12% à 26% [3], [4], [10]–[12]. L'étude PIONEER 6 a démontré la sécurité cardiovasculaire avec une estimation ponctuelle favorable, bien que non significative [13]. Dans le cadre d'une étude avec comparateur actif, le tirzépatide s'est révélé non inférieur au dulaglutide en termes de MACE à 3 critères dans SURPASS-CVOT (HR 0,92 ; P = 0,09 pour la supériorité) et une diminution de mortalité toutes causes confondues par 16% [6]. Dans le cadre de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (ICFEP) associée à l'obésité, l'étude SUMMIT a mis en évidence une réduction de 38% du critère composite associant décès d'origine cardiovasculaire et aggravation de l'insuffisance cardiaque, venant ainsi compléter le programme STEP-HFpEF [5], [20], [21]. L'essai FLOW a démontré un bénéfice cardiorénal dans les cas de maladie rénale (MRC) associée au DT2 [22].

La question clinique principale est de savoir si ces bénéfices sont des conséquences en aval de perte de poids, une amélioration de la glycémie et une baisse de la tension artérielle, ou si elles reflètent des actions pléiotropiques directes sur la paroi vasculaire et myocarde. Les données recueillies plaident en faveur d'une explication multifactorielle : la charge cardiométabolique est réduite, tandis que la divergence rapide des courbes d'événements MACE dans les essais contrôlés par placebo — en l'espace de quelques mois et avant une perte de poids significative —, associée à des données d'imagerie montrant plaque stabilisation et réduction des maladies coronariennes inflammation, ce qui pourrait expliquer une contribution des mécanismes anti-inflammatoires vasculaires directs et des mécanismes endothéliaux [9], [24], [25]. Cette revue synthétise les mécanismes cellulaires et physiologiques, compare les traitements à base d'incrétines à la pharmacothérapie hypolipidémiant, résume les principaux essais randomisés et évalue la distinction entre régression de la plaque ainsi que la stabilisation de la plaque dentaire, et met en évidence les questions en suspens ainsi que les aspects à prendre en compte pour sa mise en œuvre clinique.

1. Mécanismes cellulaires et physiologiques

Les récepteurs du GLP-1 sont exprimés dans les cellules β du pancréas, dans les centres de régulation de l'appétit du système nerveux central et — à une densité nettement plus faible — dans les oreillettes cardiaques et les vaisseaux sanguins endothélium, les muscles lisses, les cellules immunitaires et le néphron rénal [13], [14]. L'expression directe de ce récepteur dans les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses coronaires humaines s'est avérée difficile à confirmer à l'aide d'anticorps validés, ce qui laisse supposer que certains effets “ vasculaires ” pourraient être induits indirectement par des cellules immunitaires circulantes, des voies de signalisation hépatiques ou des voies du système nerveux central [14]. L'agonisme double des récepteurs GIP/GLP-1 tire parti d'actions métaboliques complémentaires : la voie de signalisation du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) améliore le métabolisme des lipides et sensibilité à l'insuline dans le tissu adipeux, tandis que la voie de signalisation du GLP-1 régule satiété, dépendant du glucose insuline la sécrétion, ainsi que la majeure partie des effets cardiovasculaires induits par les incrétines [2], [6]. Le tableau I établit une correspondance entre les tissus cibles et les cascades moléculaires, ainsi que les aspects cliniques biomarqueurs, ainsi que les résultats cardiovasculaires correspondants qui ressortent des études cliniques.

Tableau I. Mécanismes cellulaires et physiologiques de la cardioprotection induite par les incrétines.

Tissu ou système cible	Récepteur	Cascade moléculaire	Biomarqueur / marqueur de substitution	Résultats cardiovasculaires
Endothélium vasculaire	GLP-1R	Restauration du couplage de l'eNOS ; diminution de la production de superoxyde ; augmentation de la biodisponibilité de l'oxyde nitrique.	Amélioration de la dilatation induite par le flux ; diminution des taux d'ICAM-1 et de VCAM-1 solubles.	Vasodilatation microvasculaire coronaire ; préservée fonction endothéliale; diminution de l'adhésion des monocytes.
Cellules immunitaires vasculaires et circulantes	GLP-1R	activation de l'AMPc / de la PKA ; inhibition de la translocation de NF-κB ; réduction de macrophage activation.	Une diminution des taux de CRP haute sensibilité, d'IL-6 et de TNF-α.	Inhibition du recrutement des monocytes au niveau de la paroi vasculaire ; diminution de la formation de cellules spumeuses et de l'inflammation de la plaque.
Muscle lisse artériel et matrice de la plaque	GLP-1R	Diminution de la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires ; modulation de métalloprotéinase matricielle expression ; augmentation du dépôt de collagène.	Augmentation du volume de la plaque fibreuse sur angioscanner coronaire; plus épais chape fibreux sur l'imagerie intravasculaire.	Stabilisation de plaque vulnérable architecture ; réduction des ruptures et de l'érosion.
Myocarde et microcirculation coronaire	GLP-1R	Augmentation de la masse myocardique glucose absorption en situation de stress ; réduction de l'apoptose des cardiomyocytes grâce à l'inhibition de la voie de la caspase-3.	Réduit NT-proBNP et troponine; FEVG préservée dans certaines populations.	Atténuation des lésions d'ischémie-reperfusion ; amélioration de la fonction diastolique ; ralentissement de la progression de l'insuffisance cardiaque.
Tissu adipeux et foie	GLP-1R et GIPR	Inhibition centrale de l'appétit ; diminution de la lipogenèse hépatique et graisse ectopique dépôt ; amélioration de la sensibilité à l'insuline.	5%–15% : perte de poids ; plus faible tour de taille; amélioré HOMA-IR.	Diminution de la précharge et de la postcharge cardiaques ; inversion de l'inflammation systémique liée à l'obésité.
Néphron rénal et hémodynamique	GLP-1R et GIPR	Inhibition de l'échangeur sodium-hydrogène (NHE3) du tubule proximal ; natriurèse ; diminution de l'hyperfiltration glomérulaire.	Baisse de 2 à 5 mmHg de la pression systolique tension artérielle; pente de l'eGFR préservée.	Diminution de la contrainte exercée sur la paroi myocardique ; atténuation du syndrome cardiorénal.

2. Comparaison entre deux classes de médicaments : traitements à base d'incrétines vs traitements hypolipidémiants

Traitements hypolipidémiants traditionnels — statines, ézétimibe, les inhibiteurs de la proprotéine convertase de type 9 (PCSK9), inclisiran, et acide bempédoïque — réduisent principalement les lipoprotéines circulantes contenant de l'apolipoprotéine B (ApoB), ce qui ralentit à la fois l'apparition de nouveaux athérogenèse et, lorsqu'elle est suffisamment importante, entraîne une régression angiographique de la plaque [15]–[17]. Les traitements à base d'incrétines agissent sur un autre axe : ils ont des effets modestes sur le profil lipidique, mais des effets significatifs sur l'inflammation systémique, la biologie vasculaire, la composition corporelle, la pression artérielle et l'hémodynamique rénale [2], [18]. Le tableau II présente un résumé comparatif des profils en termes de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) et d'événements cardiovasculaires majeurs (MACE). L'implication clinique ne réside pas dans la substitution, mais dans l'association : une réduction agressive de l'ApoB pour s'attaquer au facteur lipidique responsable de l'athérogenèse, associée à traitement incrétinomimétique pour traiter le risque cardiométabolique et inflammatoire résiduel.

Tableau II. Profils pharmacologiques et cliniques : traitements à base d'incrétines vs traitements hypolipidémiants.

Classe de médicaments (exemple)	Cible moléculaire principale	Effets sur les lipides (typiques)	Impact sur les événements cardiovasculaires majeurs (MACE) et l'insuffisance cardiaque (HF)	Bienfaits métaboliques secondaires
Agonistes des récepteurs du GLP-1 (sémaglutide, liraglutide, dulaglutide)	récepteur du GLP-1	LDL-C ↓ ~2%–5% ; triglycérides ↓ ~12%–18% ; HDL-C ↑ ~3%–5% ; légère diminution de l'ApoB.	Réduction du risque relatif selon l'échelle MACE d'environ 12%–26% dans les essais CVOT positifs contrôlés par placebo (LEADER 13%, REWIND 12%, SOUL 14%, SELECT 20%, SUSTAIN-6 26%). L’étude PIONEER 6 était un essai de non-infériorité axé sur la sécurité, dont l’estimation ponctuelle favorable n’était pas significative. Résultats favorables concernant les symptômes et la fonction cardiaque dans l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée (HFpEF).	Perte de poids : 6%–15% ; baisse de la pression artérielle systolique (PAS) de 2 à 5 mmHg ; réduction significative de la CRP haute sensibilité ; préservation du DFG estimé.
Agoniste des récepteurs GIP/GLP-1 (tirzépatide)	Récepteurs du GIP et du GLP-1	LDL-C ↓ ~5%–8% ; triglycérides ↓ ~20%–25% ; HDL-C ↑ ~5%–8% ; réduction de l'ApoB plus importante qu'avec la monothérapie par GLP-1RA.	Non inférieur au dulaglutide pour les MACE à 3 critères (HR 0,92, IC à 95,3% : 0,83–1,01 ; P = 0,09 pour la supériorité) dans l’étude SURPASS-CVOT, avec une réduction de 16% de la mortalité toutes causes confondues. Réduction de 38% du critère composite d’événements liés à l’insuffisance cardiaque et de 46% des événements d’aggravation de l’insuffisance cardiaque dans l’étude SUMMIT (insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée + obésité).	Perte de poids : 11%–22% ; réduction de l'HbA1c : 1,5%–2,0% ; baisse de la pression artérielle systolique (PAS) : 3–5 mmHg ; pente favorable du DFG estimé.
Les statines (HMG-CoA réductase (inhibiteurs)	HMG-CoA réductase hépatique	LDL-C ↓ 30%–55% ; triglycérides ↓ 10%–25% ; HDL-C ↑ 5%–10% ; ApoB ↓ 30%–50%.	Une réduction du risque relatif de MACE d'environ 22% pour chaque diminution de 1,0 mmol/L (38,7 mg/dL) du taux de LDL-C (CTT méta-analyse); position neutre sur HF.	Stabilisation directe de la plaque ; réduction modérée du taux de hs-CRP ; effets pléiotropiques sur l'endothélium.
ézétimibe	NPC1L1 transporteur de cholestérol	LDL-C ↓ 151 TP9T–221 TP9T ; triglycérides ↓ ~51 TP9T ; HDL-C ↑ ~11 TP9T–31 TP9T ; ApoB ↓ ~101 TP9T–151 TP9T.	Réduction du risque relatif de MACE d'environ 6% en complément d'un traitement par statines (IMPROVE-IT); position neutre sur HF.	Effets intestinaux localisés ; profil de sécurité favorable.
Inhibiteurs de PCSK9 (alirocumab, évocumab) et l'inclisiran	PCSK9 circulante (anticorps monoclonal) ou ARNm de la PCSK9 hépatique (ARNsi)	LDL-C ↓ 50%–60% ; ApoB ↓ 40%–50% ; Lp(a) ↓ 20%–30% ; légère diminution des triglycérides.	Réduction du risque relatif d’environ 15% MACE en complément d’un traitement par statines (FOURIER, ODYSSEY RÉSULTATS) ; sans effet sur l'insuffisance cardiaque.	Favorise la régression des plaques coronariennes sur IVUS sériels (GLAGOV); effets indésirables rares.
Acide bempédoïque	ATP-citrate lyase hépatique	LDL-C ↓ 17%–28% ; effet mineur sur les triglycérides et le HDL-C ; ApoB ↓ ~15%.	Étude 13% : réduction du risque relatif de MACE chez les patients présentant une intolérance aux statines (Résultats CLEAR); position neutre sur HF.	Réduction de la hs-CRP d'environ 201 TP9T ; effet neutre sur la glycémie.

3. Données issues d'essais randomisés de grande envergure

L'efficacité cardiovasculaire des traitements à base d'incrétines a été démontrée dans le cadre d'une série d'essais cliniques prospectifs à grande échelle portant sur les résultats cardiovasculaires (CVOT). Ce programme d'essais a évolué à partir d'études portant sur la sécurité glycémique et les résultats chez les patients atteints de diabète de type 2 (l'époque des essais LEADER, SUSTAIN-6, REWIND, EXSCEL et PIONEER 6 [10]–[13], [19]), aux essais cliniques portant sur les résultats menés auprès de populations élargies, notamment chez les personnes obèses ne souffrant pas de diabète (SELECT [3]), HFpEF associée à l'obésité (SUMMIT [5], avec un programme parallèle sur le sémaglutide dans le cadre de l'étude STEP-HFpEF [20], [21]), IRC (FLOW [22]), ainsi qu’un groupe de comparaison active (SURPASS-CVOT [6]). Pour faciliter la consultation, les essais sont résumés dans deux tableaux regroupés en fonction de la population étudiée : le tableau III porte sur les essais CVOT consacrés au DT2 ; le tableau IV porte sur les essais consacrés à l’obésité, à l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée (HFpEF) et à l’insuffisance rénale chronique (IRC). Les sections suivantes examinent ce que ces essais révèlent quant au mécanisme d’action : l’évolution temporelle du bénéfice, la signature d’imagerie de la stabilisation de la plaque et les limites des conclusions pouvant être tirées de chaque protocole d’essai.

Tableau III. Essais cliniques portant sur les résultats cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2.

Abréviations utilisées dans ce tableau : ASCVD = maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ; CV = cardiovasculaire ; CVD = maladie cardiovasculaire ; HR = rapport de risque ; SC = sous-cutané ; SGLT2i = inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2.

Procès (publication)	Intervention vs groupe témoin	Population et N	Suivi	Critère d'évaluation cardiovasculaire principal (HR, IC à 95 %)	Principaux effets secondaires et limites notables
ÉDITORIAL (Marso et al., NEJM 2016) [10]	Liraglutide 1,8 mg par voie sous-cutanée une fois par jour vs. placebo, par rapport aux soins habituels.	Diabète de type 2 associé à un risque cardiovasculaire élevé (≥ 80% avec maladie cardiovasculaire avérée). N = 9 340.	Médiane : 3,8 ans.	MACE à 3 points : HR 0,87 (0,78–0,97), P = 0,01 pour la supériorité. Décès d'origine cardiovasculaire : HR 0,78 (0,66–0,93).	Mortalité toutes causes confondues : HR = 0,85 ; IM non mortel et accident vasculaire cérébral numériquement inférieurs (mais non significatifs au cas par cas). Les effets indésirables gastro-intestinaux constituent la cause la plus fréquente d'arrêt du traitement.
SUSTAIN-6 (Marso et al., NEJM 2016) [11]	Sémaglutide à 0,5 mg ou 1,0 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine par rapport à un placebo.	Diabète de type 2 associé à un risque cardiovasculaire élevé. N = 3 297.	104 semaines.	MACE à 3 critères : HR 0,74 (0,58–0,95), P < 0,001 pour la non-infériorité, P = 0,02 pour la supériorité. AVC non mortel : HR 0,61 (0,38–0,99).	Augmentation statistiquement significative des complications liées à la rétinopathie (HR : 1,76 ; 1,11–2,78) ; la petite taille de l'échantillon limite la précision concernant les sous-types d'AVC.
REWIND (Gerstein et al., Lancet 2019) [12]	Dulaglutide 1,5 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine vs placebo.	DT2, ~68% sans MCV avérée (cohorte élargie de prévention primaire). N = 9 901.	Médiane : 5,4 ans.	MACE à 3 points : HR 0,88 (0,79–0,99), P = 0,026 pour la supériorité.	Bénéfice constant dans les sous-groupes de prévention primaire et secondaire ; il s'agit du premier essai clinique comparatif (CVOT) portant sur un agoniste du GLP-1 à démontrer un bénéfice chez une population principalement issue de la prévention primaire.
PIONEER 6 (Husain et al., NEJM 2019) [13]	Sémaglutide par voie orale à raison de 14 mg par jour vs placebo.	Diabète de type 2 chez les personnes âgées de 50 ans ou plus présentant une maladie cardiovasculaire ou une insuffisance rénale chronique avérée. N = 3 183.	Médiane : 15,9 mois.	MACE à 3 critères : HR 0,79 (0,57–1,11) ; P < 0,001 pour la non-infériorité (puissance statistique insuffisante pour démontrer la supériorité).	Essai clinique sur la sécurité cardiovasculaire ; estimation ponctuelle favorable mais non significative. Mortalité cardiovasculaire et mortalité toutes causes confondues numériquement plus faibles.
SOUL (McGuire et al., NEJM 2025) [4]	Sémaglutide oral à dose ajustée à 14 mg par jour par rapport à un placebo, en complément d'un traitement standard (environ 271 patients sous inhibiteur de SGLT2 à l'inclusion).	Diabète de type 2 chez les personnes âgées de 50 ans ou plus présentant une maladie cardiovasculaire atheroscléreuse (ASCVD) avérée, une insuffisance rénale chronique (IRC) ou les deux. N = 9 650.	Médiane : 49,5 mois.	MACE à 3 points : HR 0,86 (0,77–0,96), P = 0,006 pour la supériorité.	Ce résultat s’explique principalement par une réduction de 26% du nombre d’infarctus du myocarde non mortels ; le bénéfice a été maintenu indépendamment de l’utilisation initiale ou au cours de l’essai d’inhibiteurs du SGLT2. Les événements gastro-intestinaux constituent la catégorie d’effets indésirables la plus fréquente.
SURPASS-CVOT (Nicholls et al., NEJM 2025) [6]	Tirzépatide (dose maximale tolérée : jusqu’à 15 mg) par injection sous-cutanée hebdomadaire vs dulaglutide 1,5 mg par injection sous-cutanée hebdomadaire (comparateur actif).	Diabète de type 2 associé à une maladie cardiovasculaire atheroscléreuse établie. N = 13 165 (6 586 contre 6 579).	Médiane : 4,0 ans.	MACE à 3 critères : HR 0,92 (IC à 95,31 % : 0,83–1,01) ; P = 0,003 pour la non-infériorité, P = 0,09 pour la supériorité. MACE élargi à 4 critères : HR 0,88 (0,80–0,96). Mortalité toutes causes confondues : HR 0,84 (0,75–0,94).	La conception de l'étude avec comparateur actif réduit la marge nécessaire pour démontrer la supériorité. Le tirzépatide a entraîné une perte de poids supérieure d'environ 7% à 8% et une réduction de l'HbA1c supérieure d'environ 0,8% ; tendance favorable de la pente de l'eGFR.

Tableau IV. Essais cliniques portant sur l'obésité, l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée et l'insuffisance rénale chronique.

Abréviations utilisées dans ce tableau : ARR = réduction du risque absolu ; IMC = indice de masse corporelle ; CV = cardiovasculaire ; HR = rapport de risque ; KCCQ-CSS = score de synthèse clinique du questionnaire de Kansas City sur la cardiomyopathie ; FEVG = fraction d'éjection ventriculaire gauche ; NYHA = classe fonctionnelle de la New York Heart Association ; MAP = artériopathie périphérique artère maladie ; SC = sous-cutané ; UACR = rapport albumine/créatinine urinaire.

Procès (publication)	Intervention vs groupe témoin	Population et N	Suivi	Critère d'évaluation principal (HR ou différence entre les traitements)	Principaux effets secondaires et limites notables
SELECT (Lincoff et al., NEJM 2023) [3]	Sémaglutide 2,4 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine par rapport à un placebo, tous les patients bénéficiant d'un traitement cardiovasculaire standard.	IMC ≥ 27 kg/m², maladie cardiovasculaire avérée (antécédents d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ou d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs symptomatique), absence de diabète. N = 17 604.	Moyenne : 39,8 mois.	MACE à 3 points : HR 0,80 (0,72–0,90), P < 0,001 pour la supériorité. ARR 1,51 TP9T.	Analyse pré-spécifiée du délai avant l'apparition du bénéfice : réduction nominalement significative des MACE à 3 mois (HR 0,63, IC à 95 % : 0,41–0,95) et à 6 mois (HR 0,60), avant une perte de poids significative [25]. La protection cardiovasculaire est constante, quelles que soient les catégories de HbA1c, de poids et de tour de taille à l'inclusion. Les événements gastro-intestinaux ont entraîné l'arrêt du traitement par ~17%.
SUMMIT (Packer et al., NEJM 2025) [5]	Tirzépatide à dose ajustée jusqu'à la dose maximale tolérée (5, 10 ou 15 mg) par injection sous-cutanée hebdomadaire, comparé à un placebo.	HFpEF (FEVG ≥ 50%), classe NYHA II à IV, IMC ≥ 30 kg/m², avec ou sans diabète. N = 731.	Médiane : 104 semaines.	Décès d'origine cardiovasculaire ou aggravation de l'insuffisance cardiaque (critère composite) : HR 0,62 (0,41–0,95), P = 0,026. Événements liés à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque : HR 0,54 (0,34–0,85).	Différence entre les groupes pour le KCCQ-CSS : +6,9 (3,3–10,6) ; distance parcourue en 6 minutes : +18 m ; différence de perte de poids entre les traitements : −11,61 TP9T ; hs-CRP : −34,91 TP9T. Taille d’échantillon modeste ; nombre d’événements mortels d’origine cardiovasculaire trop faible pour permettre une interprétation individuelle.
STEP-HFpEF (Kosiborod et al., NEJM 2023) [20]	Sémaglutide 2,4 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine vs placebo.	HFpEF (FEVG ≥ 45%), IMC ≥ 30 kg/m², absence de diabète. N = 529.	52 semaines.	Double critère d'évaluation principal : variation du score KCCQ-CSS +16,6 contre +8,7 (différence entre les groupes de +7,8, IC 95 % : 4,8–10,9, P < 0,001) ; poids corporel −13,3% contre −2,6% (différence entre les groupes de −10,7%, P < 0,001).	La distance parcourue en six minutes et le CRP se sont également améliorés sous semaglutide. Essai portant sur les symptômes et la capacité d'effort ; non conçu pour évaluer des critères d'évaluation cardiovasculaires majeurs.
Étude STEP-HFpEF DM (Kosiborod et al., Lancet 2024) [21]	Sémaglutide 2,4 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine vs placebo.	HFpEF (FEVG ≥ 45%), IMC ≥ 30 kg/m², avec DT2. N = 616.	52 semaines.	Double critère d'évaluation principal : variation du score KCCQ-CSS +13,7 contre +6,4 (différence entre les groupes de +7,3, P < 0,001) ; poids corporel : −9,81 TP9T contre −3,41 TP9T (différence entre les groupes : −6,41 TP9T, P < 0,001).	La distance parcourue en six minutes et le CRP se sont améliorés sous sémaglutide ; la perte de poids absolue était inférieure à celle observée chez les participants non diabétiques de l'étude STEP-HFpEF. L'étude n'était pas suffisamment puissante pour évaluer les critères d'évaluation cardiovasculaires principaux.
FLOW (Perkovic et al., NEJM 2024) [22]	Sémaglutide 1,0 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine vs placebo (essai interrompu prématurément pour raisons d'efficacité).	Diabète de type 2 associé à une insuffisance rénale chronique (eGFR compris entre 50 et 75 avec un rapport UACR élevé, ou eGFR compris entre 25 et 50). N = 3 533.	Médiane : 3,4 ans.	Événements rénaux majeurs composites (insuffisance rénale, baisse durable du DFG estimé ≥ 50%, décès d'origine rénale ou cardiovasculaire) : HR 0,76 (0,66–0,88), P = 0,0003.	MACE : HR 0,82 (0,68–0,98). Décès d'origine cardiovasculaire : HR 0,71 (0,56–0,89). Bénéfice cardiorénal démontré dans l'insuffisance rénale chronique associée au diabète de type 2.

4. Stabilisation de la plaque ou régression athéroscléreuse ?

Une question mécanistique centrale consiste à savoir si la réduction des MACE observée sous traitement par les agonistes du GLP-1 est due à une régression physique du total athérome en termes de volume ou par un réaménagement qualitatif qui stabilise l'existant charge athéromateuse. Traitement hypolipidémiant intensif avec statines à haute intensité Il a été démontré, grâce à des examens successifs d'échographie intravasculaire (IVUS) et d'angiographie coronarienne par tomodensitométrie (CCTA), que les inhibiteurs de la PCSK9 réduisent à la fois le volume total d'athérome et plaque riche en lipides composants15], [17], [23]. La signature d'imagerie de incrétine La thérapie, c'est autre chose.

Dans l'étude prospective et observationnelle par CCTA menée par Hjuler Boesgaard et ses collègues, 204 patients asymptomatiques atteints de DT2 (dont 55 recevaient du liraglutide dans le cadre de leur prise en charge clinique, contre 149 qui n'en recevaient pas) ont subi une CCTA à l'inclusion puis une autre un an plus tard [9]. La variation du volume total de l'athérome n'a pas différé entre les groupes (38 ± 180 mm³ dans le groupe liraglutide contre −1 ± 160 mm³ dans le groupe témoin, P = 0,13). Cependant, le groupe liraglutide a présenté une augmentation significativement plus importante du volume de la plaque fibreuse. Dans le contexte de la biologie de la plaque, l’expansion de la plaque fibreuse constitue un changement structurel favorable : le tissu fibreux dense et riche en collagène forme une couche protectrice plus épaisse qui isole la partie thrombogène cœur lipidique provenant des facteurs de coagulation circulants. Cette évolution vers une composition fibreuse ressemble à la modification qualitative de la plaque observée sous traitement par statines et constitue le substrat structurel de la stabilisation de la plaque [9], [15]. La nature observationnelle de cette étude limite les conclusions causales ; un essai randomisé utilisant la CCTA pour répondre à cette question reste une lacune dans les données disponibles.

Des données in vivo complémentaires attestant d'une action vasculaire anti-inflammatoire directe proviennent de l'étude LIRAFLAME tomographie par émission de positons / sous-étude par tomographie par émission de positons (TEP/TDM) [24]. Trente participants sélectionnés au hasard parmi ceux de l'essai principal LIRAFLAME ont subi une imagerie TEP/TDM en paires avec le [⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE de la artères coronaires au début de l'étude et après 26 semaines. Le traceur se lie au récepteur 2 de la somatostatine, qui est fortement exprimé sur les macrophages activés. L'absorption du traceur coronaire a diminué de manière significative dans le groupe liraglutide (évaluée à la fois par les valeurs d'absorption standardisées maximales et par la moyenne des valeurs maximales) tant au niveau des participants qu'au niveau des segments coronaires individuels ; aucune réduction de ce type n'a été observée avec le placebo. La variation de l'absorption du traceur coronaire était corrélée à la variation de l'absorption systémique protéine C-réactive à haute sensibilité (hs-CRP), établissant un lien entre un effet anti-inflammatoire systémique et une diminution locale de l'activité des macrophages au sein de la paroi des vaisseaux coronaires [24]. Des travaux précliniques menés sur des modèles murins déficients en apolipoprotéine E et en récepteurs LDL, ainsi que sur des lapins Watanabe présentant une hyperlipidémie héréditaire, ont mis en évidence des effets analogues : une accumulation réduite de macrophages, une inhibition de la formation de cellules spumeuses et des capsules fibreuses plus épaisses [14], [18]. Dans l'ensemble, les données issues de l'imagerie humaine et des études animales concordent davantage avec une stabilisation de la plaque qu'avec une régression importante de l'athérome, bien que le mécanisme causal reste une hypothèse plutôt qu'une voie directement prouvée.

5. Mécanismes à l'origine de l'apparition rapide de l'effet cardioprotecteur

Les courbes d'événements MACE dans l'étude SELECT ont divergé très tôt. Le critère d'évaluation principal de l'essai était une réduction de 20,1 % des MACE à 3 critères sur une durée de suivi moyenne de 39,8 mois (HR 0,80, IC à 95 % : 0,72–0,90) [3]. Dans une analyse secondaire pré-spécifiée portant sur le délai d’apparition du bénéfice, présentée lors du Congrès européen sur l’obésité en 2025 puis publiée, le sémaglutide a entraîné une réduction nominalement significative des MACE au cours des 3 premiers mois (HR 0,63, IC 95% : 0,41–0,95) et au cours des six premiers mois (HR : 0,60, IC 95% : 0,44–0,81), avec une séparation des courbes observable dans les trois semaines environ suivant randomisation [25], [26]. À 3 mois, la différence moyenne de poids corporel, ajustée par rapport au placebo, n'était que d'environ 3,61 TP9T, et les patients se trouvaient encore dans la phase d'augmentation progressive de la dose prévue par le protocole. L’apparition du bénéfice clinique dans cette analyse secondaire précède donc une perte de poids substantielle et intervient avant l’atteinte de la posologie d’entretien cible, bien que les estimations du délai avant l’apparition du bénéfice présentent des intervalles de confiance plus larges que ceux du critère d’évaluation principal.

Plusieurs mécanismes indépendants du poids pourraient raisonnablement expliquer cette cardioprotection précoce :

Préservation endothéliale. Les agonistes du récepteur du GLP-1 (GLP-1RA) réduisent la production d'espèces réactives de l'oxygène et préviennent oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) découplage, ce qui augmente la biodisponibilité locale de l'oxyde nitrique. Il en résulte une amélioration de la vasodilatation microvasculaire coronaire et une augmentation de l'activité antithrombotique et antiplaquettaire locale.

Suppression rapide de l'inflammation locale au niveau de la plaque dentaire. Les macrophages présents dans les plaques vulnérables produisent des cytokines inflammatoires (facteur de nécrose tumorale alpha [TNF-α], interleukine-6 [IL-6]) et des métalloprotéases matricielles qui dégradent la calotte fibreuse. L'activation du récepteur du GLP-1 (GLP-1R) régule à la baisse la cascade du facteur nucléaire kappa-B (NF-κB) en l'espace de quelques jours à quelques semaines, préservant ainsi l'intégrité de la couche fibreuse et réduisant le substrat susceptible de subir une érosion et une rupture.

Optimisation du substrat myocardique. Dans des conditions d’ischémie et de stress intense, l’activation du récepteur du GLP-1 (GLP-1R) augmente la captation du glucose par le myocarde et le flux glycolytique, tout en inhibant l’apoptose des cardiomyocytes induite par la caspase-3. Cela améliore le rendement en oxygène de la production d’énergie et réduit l’extension de l’infarctus ainsi que le substrat arythmique.

Ces mécanismes concordent avec l’observation selon laquelle la réduction précoce des MACE observée dans l’étude SELECT était principalement due à une diminution des infarctus du myocarde (IM) non mortels et des événements liés à l’insuffisance cardiaque, plutôt qu’à des changements dont la concrétisation nécessite des mois de perte de poids [25], [27]. La démonstration d'un lien de causalité direct dans le tissu coronaire humain reste une lacune dans les données disponibles.

6. La divergence concernant les inhibiteurs de la DPP-4

Les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) offrent un contraste éclairant, car ils agissent en empêchant la dégradation du GLP-1 actif endogène. Ces agents entraînent une amélioration modérée du taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) d’environ 0,5% à 0,8% et présentent un profil neutre en termes de poids et de tension artérielle [28]. Dans les principaux essais cliniques sur les effets cardiovasculaires (CVOT) — SAVOR-TIMI 53 (saxagliptine), EXAMINE (alogliptine), TECOS (sitagliptine), CARMELINA (linagliptine) et CAROLINA (linagliptine vs glimépiride) — Inhibiteurs de la DPP-4 ont démontré leur innocuité cardiovasculaire, mais n'ont pas permis de réduire les événements cardiovasculaires majeurs (MACE) ; l'étude SAVOR-TIMI 53 a en outre mis en évidence une augmentation des hospitalisations pour insuffisance cardiaque sous saxagliptine [28]–[31].

Cette divergence thérapeutique s’explique par la pharmacologie de l’exposition au médicament. Le GLP-1 endogène est sécrété en faibles quantités par les cellules L intestinales en réponse à des stimuli nutritionnels et présente une demi-vie circulante inférieure à deux minutes en raison d’une dégradation rapide médiée par la DPP-4. L’inhibition de la DPP-4 prolonge cette demi-vie et multiplie par environ 2 à 3 la concentration de GLP-1 actif circulant, ce qui est suffisant pour activer les récepteurs à haute densité des îlots pancréatiques et induire une sécrétion d’insuline dépendante du glucose ainsi qu’une suppression du glucagon. La densité des récepteurs dans les tissus cardiovasculaires et immunitaires est toutefois nettement inférieure à celle observée dans le pancréas, et l’augmentation physiologique modeste du GLP-1 induite par l’inhibition de la DPP-4 ne semble pas suffisante pour déclencher la signalisation en aval nécessaire aux effets anti-inflammatoires, endothéliaux ou modificateurs de la plaque [13], [14], [28].

Les analogues du GLP-1R modifiés génétiquement permettent d'obtenir une exposition au principe actif supérieure aux niveaux physiologiques pendant des périodes prolongées. Le sémaglutide présente une demi-vie plasmatique d'environ 155 à 184 heures (≈ une semaine), due à sa liaison à l'albumine via une chaîne latérale constituée d'un diacide gras en C18 [32]. Une administration hebdomadaire permet donc d'obtenir des concentrations médicamenteuses soutenues qui sont supérieures d'un ordre de grandeur, voire davantage, aux valeurs physiologiques de référence. Cette implication revêt une importance majeure sur le plan mécanistique : le bénéfice cardiovasculaire semble nécessiter une activation directe des récepteurs à un niveau pharmacologique, et non pas simplement une amplification de la signalisation physiologique des incrétines.

7. Implications cliniques pratiques

7.1 Efficacité cardiorénale selon les populations

Diabète de type 2 associé à une maladie cardiovasculaire atheroscléreuse (ASCVD) ou à une insuffisance rénale chronique (IRC) avérée. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (sémaglutide, liraglutide et dulaglutide administrés par voie sous-cutanée) ainsi que le tirzépatide, un agoniste des récepteurs du GIP/GLP-1, constituent des compléments thérapeutiques fondés sur des données probantes aux traitements hypolipidémiants et traitement antiplaquettaire. Le sémaglutide oral, dont la posologie a été ajustée à 14 mg par jour, a réduit les MACE à 3 critères de 14% dans l'étude SOUL (HR 0,86, IC 95 % : 0,77–0,96), principalement grâce à une réduction de 261 cas de l’IM non mortel ; le bénéfice a été préservé dans le sous-groupe prédéfini recevant des inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2i) à l’inclusion, ce qui plaide en faveur de l’association GLP-1RA + SGLT2i comme option validée suivant des voies complémentaires [4], [33].

Surpoids ou obésité sans diabète, avec une maladie cardiovasculaire avérée. Dans l'étude SELECT, l'administration hebdomadaire de 2,4 mg de sémaglutide par voie sous-cutanée a réduit les MACE de 20% (HR 0,80, IC à 95 % : 0,72–0,90) avec une réduction du risque absolu de 1,5% sur une durée moyenne de suivi de 39,8 mois [3]. L'effet cardioprotecteur s'est avéré constant quel que soit le taux d'HbA1c initial (groupes normoglycémiques et prédiabétiques) et quelles que soient les catégories de poids et de tour de taille initiales ; un analyse de médiation ont estimé que seul environ un tiers des bénéfices observés en termes de MACE était attribuable à la réduction du tour de taille, ce qui indique un bénéfice substantiel indépendant du poids [34], [35]. Il ne faut donc pas interrompre le traitement chez les patients atteints d’une MCV avérée qui n’atteignent pas les objectifs de perte de poids observés dans essais cliniques.

HFpEF associée à l'obésité. Dans l'étude SUMMIT, le tirzépatide a réduit de 38% le critère composite associant décès d'origine cardiovasculaire ou aggravation de l'insuffisance cardiaque (HR 0,62, IC à 95% : 0,41–0,95) et les événements liés à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque seuls de 46% (HR 0,54, IC à 95% : 0,34–0,85), avec une amélioration de +6,9 points entre les groupes du score de synthèse clinique du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS), une amélioration de 18 mètres de la distance de marche en 6 minutes (6MWD) et une perte de poids ajustée par rapport au placebo de −11,6% [5]. Les programmes parallèles STEP-HFpEF et STEP-HFpEF DM ont mis en évidence des améliorations induites par le sémaglutide au niveau du score KCCQ-CSS, du poids corporel et de la distance parcourue en 6 minutes (6MWD) chez des populations similaires, diabétiques ou non [20], [21]. Le traitement par incrétines constitue une option thérapeutique validée et fondée sur des données probantes dans le traitement de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF) chez les patients obèses.

Maladie rénale chronique. Dans l'étude SOUL, le sémaglutide oral a réduit les événements cardiovasculaires majeurs (MACE) dans les sous-groupes de patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC), ce qui corrobore les résultats globaux de l'essai ; dans l'étude SURPASS-CVOT, le tirzépatide a ralenti la baisse du débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) par rapport au dulaglutide [4], [6]. L’essai FLOW, dédié au sémaglutide sous-cutané dans l’IRC liée au DT2, a montré une réduction de 24% du composite des événements rénaux majeurs (HR 0,76, IC 95% 0,66–0,88) et des réductions significatives des événements cardiovasculaires [22], ce qui vient étayer le recours au traitement par agonistes du GLP-1 comme mesure complémentaire fondée sur des données probantes pour la protection cardiorénale chez cette population.

7.2 Intégration à la prise en charge des lipides

Les statines, l’ézétimibe, les inhibiteurs de la PCSK9, l’inclisiran et l’acide bempédoïque restent les traitements de base pour la réduction des lipoprotéines athérogènes. Les effets hypolipidémiants des agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1RA) sont modestes en comparaison : l’analyse lipidique de l’étude SELECT a fait état de réductions nettes, ajustées par rapport au placebo, d’environ 2% pour le LDL-C et de 15% pour les triglycérides [34]. En pratique, cela signifie que le traitement par incrétines ne remplace pas le traitement visant à réduire le taux d’ApoB dans les cas d’ASCVD avérée, mais qu’il est complémentaire : une réduction agressive du taux d’ApoB s’attaque au facteur lipidique à l’origine de l’athérogenèse, tandis que le traitement par incrétines s’attaque aux risques inflammatoires, vasculaires et métaboliques résiduels. Cette association constitue une approche validée et fondée sur des données probantes pour prévention secondaire chez les patients présentant un risque cardiométabolique élevé.

8. Questions de recherche ouvertes

8.1 Signalisation directe par les récepteurs vasculaires vs effets systémiques indirects

La question de savoir si les bienfaits cardiovasculaires des agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1RA) dépendent d’une activation directe des récepteurs dans les tissus vasculaires et myocardiques — ou s’ils sont médiés par des effets systémiques indirects sur l’inflammation du tissu adipeux, le métabolisme lipidique hépatique, le tonus neurohumoral et la signalisation intestinale — n’est pas encore entièrement élucidée. Des techniques d’immunohistochimie validées ont eu du mal à confirmer une expression à haute densité des récepteurs du GLP-1R dans l’endothélium coronaire et le muscle lisse humains, ce qui laisse entrevoir la possibilité que les effets “ vasculaires ” soient en grande partie indirects [14]. La réponse à cette question dépasse le cadre purement théorique : elle détermine si la prochaine génération de molécules à base d’incrétines doit être conçue pour un ciblage vasculaire sélectif des récepteurs ou pour une activité métabolique systémique affinée.

8.2 L'hypothèse de “ saturation ” issue de l'étude SURPASS-CVOT

L'étude SURPASS-CVOT a comparé directement le tirzépatide au dulaglutide et a respecté la marge de non-infériorité prédéfinie, mais n'a pas démontré de supériorité formelle (HR 0,92 ; IC à 95,31 % : 0,83–1,01 ; P = 0,09) [6]. Le tirzépatide a entraîné une perte de poids nettement plus importante (environ 7 à 81 TP9T de plus) et une efficacité supérieure contrôle glycémique (réduction supplémentaire de l'HbA1c d'environ 0,81 TP9T), mais le bénéfice cardiovasculaire supplémentaire par rapport à un comparateur déjà actif s'est avéré modeste. Une interprétation possible est celle d’un “ effet de saturation ” : une fois l’axe GLP-1 pleinement activé, une amélioration métabolique supplémentaire et une activation accrue des récepteurs du GIP pourraient entraîner des rendements décroissants sur les critères d’évaluation macrovasculaires durs. D’autres interprétations possibles incluent (a) la conception de l’essai (un comparateur actif réduit la marge permettant de détecter la supériorité) et (b) la biologie sous-jacente qui limite le bénéfice supplémentaire en matière de stabilisation de la plaque au-delà d’un certain seuil. Le constat concomitant d’une réduction significative de la mortalité toutes causes confondues avec le tirzépatide et d’un bénéfice sur le critère d’évaluation élargi des MACE à 4 points suggère qu’une réduction supplémentaire du risque pourrait exister, mais qu’elle est répartie de manière plus diffuse que ne le reflète le critère composite des MACE à 3 points [6]. Des essais contrôlés par placebo, dotés d'une puissance statistique suffisante, portant sur les agonistes de la triple incrétine de nouvelle génération seront nécessaires pour répondre à cette question.

8.3 Efficacité à long terme et traitements associés

Les données prospectives randomisées concernant les schémas thérapeutiques combinés à voies multiples — agoniste du GLP-1 + inhibiteur du SGLT2, agoniste du GLP-1 + finérénone, agoniste du GLP-1 + traitement intensif visant à réduire le taux d’ApoB — restent limitées. Bien que l’analyse pré-spécifiée de l’étude SOUL ait montré un bénéfice préservé en termes d’événements cardiovasculaires majeurs (MACE) dans le sous-groupe traité par un inhibiteur du SGLT2, cette analyse n’était pas randomisée en ce qui concerne l’exposition au SGLT2 [33]. Des essais factoriels spécifiques permettraient de déterminer si ces voies complémentaires produisent des effets additifs, supra-additifs ou atténués sur les critères d'évaluation objectifs.

8.4 Tolérance et observance dans la pratique clinique

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont à l'origine de l'arrêt du traitement dans les essais cliniques. Dans l'étude SUMMIT, la diarrhée (18,41 TP9T contre 6,31 TP9T), les nausées (17,01 TP9T contre 6,51 TP9T) et les événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement (6,31 TP9T contre 1,41 TP9T) étaient plus fréquents avec le tirzépatide qu'avec le placebo [5]. L'étude SOUL a fait état d'effets indésirables graves dans l'ensemble chez 47,91 TP9T des participants du groupe sous sémaglutide oral, contre 50,31 TP9T dans le groupe sous placebo, les effets indésirables gastro-intestinaux étant les plus fréquents [4]. Les taux d'arrêt du traitement observés dans la pratique clinique sont généralement supérieurs à ceux relevés dans les essais cliniques. Les bénéfices cardiovasculaires à long terme dépendent de la poursuite du traitement ; l'amélioration des protocoles d'ajustement posologique et l'identification des facteurs prédictifs d'intolérance au niveau du patient constituent des priorités concrètes en matière de recherche.

Informations à fournir

Les essais LEADER, SUSTAIN-6, REWIND, PIONEER 6, SELECT, SOUL, STEP-HFpEF (avec et sans diabète) et FLOW ont été financés par Novo Nordisk. Les essais SUMMIT et SURPASS-CVOT ont été financés par Eli Lilly. Ces financements par l'industrie sont courants pour les essais portant sur les résultats cardiovasculaires dans le domaine thérapeutique des incrétines ; les résultats ont été publiés dans des revues à comité de lecture avec des critères d'évaluation validés. L'auteur déclare n'avoir aucun conflit d'intérêts financier lié aux fabricants cités.

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