Traitement des maladies cardiovasculaires et de l'ostéoporose

Risques, bénéfices et arguments en faveur d’un traitement privilégiant les anabolisants chez un patient atteint d’une maladie coronarienne avérée

Une synthèse des données publiées, établie afin d’étayer la réflexion clinique et, le cas échéant, la procédure d’autorisation préalable. Ne constitue pas un avis médical. Tous les chiffres doivent faire l’objet d’une vérification indépendante à la lumière des sources primaires répertoriées en fin de document.

1. Pourquoi cette question se pose-t-elle ?

Ostéoporose et athérosclérose maladie cardiovasculaireLes maladies cardiovasculaires sont un terme générique qui désigne les problèmes liés au cœur et aux vaisseaux sanguins, notamment les crises cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux et le blocage des artères des jambes. sont généralement prises en charge par différents spécialistes, dans différentes cliniques, dans le cadre de pathologies distinctes. Dans la pratique, elles vont de pair. Des études épidémiologiques ont mis en évidence à plusieurs reprises des liens entre une faible densité minérale osseuse et les maladies vasculaires calcificationLa calcification se produit lorsque du calcium se dépose dans une plaque, durcissant une partie de celle-ci pour la rendre semblable à de l'os. qui persistent après ajustement pour tenir compte de plusieurs facteurs communs facteurs de risqueUn facteur de risque est quelque chose qui augmente votre probabilité de développer une maladie : des particules de cholestérol élevées, une tension artérielle élevée, le tabagisme, le diabète, des antécédents familiaux., bien que facteurs de confusion résiduelsLe biais qui subsiste dans une étude observationnelle même après ajustement statistique, car certains facteurs de risque communs — tels que la pauvreté, le tabagisme ou le diabète — ne peuvent être ni pleinement mesurés ni éliminés ; avec un risque relatif modeste, tel que 1,20, les facteurs de confusion résiduels pourraient à eux seuls expliquer de manière plausible l'intégralité de l'association observée. et on ne peut exclure l'existence de voies biologiques communes [14]. Au niveau de la population, ces deux pathologies sont donc liées ; toutefois, la force de cette inférence pour un patient donné est plus faible que ne le laissent supposer les statistiques d'association.

Ce chevauchement pose un problème clinique spécifique. Lorsqu’un patient cardiaque développe une ostéoporose suffisamment grave pour nécessiter un traitement médicamenteux, le médecin traitant est confronté à une classe de médicaments dont le profil cardiovasculaire a fait l’objet d’une mise en garde encadrée, de plusieurs méta-analyses contestées et d’une grande confusion quant à l’agent auquel ces préoccupations s’appliquent réellement. Un risque important dans cette situation est le refus ou le choix inapproprié d’un traitement, car les mises en garde cardiovasculaires s’appliquant à un agent sont généralisées à tort à un autre — ce qui conduit à laisser un patient à très haut risque sans traitement, ou à le traiter avec un agent choisi sur la base d’une mise en garde qui concerne une molécule différente.

Ce document présente les connaissances actuelles concernant la sécurité cardiovasculaire de chaque classe de médicaments contre l'ostéoporose ; il indique dans quels cas les données sont solides, faibles ou inexistantes ; et pourquoi, chez un patient ayant récemment subi une fracture vertébrale et présentant une ostéoporose du col du fémur, le choix entre un agent anabolique et un bisphosphonate ne revient pas à choisir entre une option agressive et une option conservatrice. Il s'agit d'un choix entre stimuler la formation osseuse et inhiber la résorption osseuse. Ces deux stratégies augmentent la densité minérale osseuse et réduisent le risque de fracture ; le traitement ostéoanabolique peut entraîner des gains osseux plus importants et plus rapides chez des patients à très haut risque correctement sélectionnés, et les données indiquant que les deux approches diffèrent en termes de résultats sur les fractures sont désormais directes plutôt que déduites.

2. L’axe osseux-vasculaire : une biologie commune, et non une coïncidence

Le lien entre la perte osseuse et calcification artérielleLe dépôt de cristaux de calcium au sein de la paroi artérielle, qui entraîne un durcissement du vaisseau, est considéré, dans les artères coronaires, comme un marqueur de la charge athéroscléreuse ; certaines données suggèrent que la vitamine K2 pourrait contribuer à freiner sa progression. a un nom dans la littérature — le paradoxe de la calcificationL'observation clinique selon laquelle une faible densité minérale osseuse et une calcification artérielle coexistent souvent chez un même patient — non pas parce que les minéraux migrent physiquement des os vers les artères, mais parce que ces deux processus partagent des voies biologiques communes, notamment la signalisation RANKL, l'activité Wnt/β-caténine et l'inflammation chronique., qui décrit la coexistence d'une déminéralisation osseuse et d'un dépôt minéral ectopique dans la paroi artérielle. Ce phénomène traduit une association inverse, et non la preuve que les minéraux perdus par les os migrent physiquement vers les artères. Plusieurs mécanismes sont en cause, et ils revêtent ici une importance particulière car ils expliquent pourquoi certains médicaments contre l'ostéoporose pourraient, en théorie, avoir un effet sur le tissu vasculaire.

L'axe RANK / RANKL / ostéoprotégérine

Le ligand de l'activateur du récepteur du facteur nucléaire κB (RANKL) stimule la différenciation des ostéoclastes ; ostéoprotégérine (OPG)Récepteur leurre d'origine naturelle qui se lie au RANKL et bloque sa capacité à activer les ostéoclastes ; dans les modèles animaux, la perte d'ostéoprotégérine entraîne simultanément une ostéoporose précoce et une calcification artérielle, ce qui illustre les mécanismes biologiques communs aux maladies osseuses et vasculaires. est à la fois son récepteur leurre et son frein. Ce système ne se limite pas aux os. Les souris dépourvues d’ostéoprotégérine développent simultanément une ostéoporose précoce et une calcification artérielle — une mutation génétique lésionEn cardiologie, une lésion désigne une zone distincte de plaque athéromateuse rétrécissant une artère coronaire, généralement décrite par le pourcentage d'obstruction luminale qu'elle provoque. L'article décrit quatre lésions résiduelles dont le diamètre du vaisseau est trop petit pour accepter un stent après que la plus critique a été traitée., ces deux phénotypes [13]. Chez l'homme, les concentrations d'ostéoprotégérine dans le sang sont en corrélation avec la charge de morbidité vasculaire. DénosumabUn anticorps monoclonal qui inhibe le RANKL, ce qui freine l'activité des ostéoclastes et réduit la résorption osseuse ; contrairement aux bisphosphonates, son effet disparaît complètement dès l'arrêt ou le report du traitement, ce qui expose le patient à un risque de perte osseuse de rebond et de fractures vertébrales multiples., un anticorps monoclonal dirigé contre le RANKL, agit directement sur cet axe, ce qui explique pourquoi son profil cardiovasculaire a fait l'objet d'une analyse approfondie.

La voie de signalisation Wnt / β-caténine et sclérostineProtéine produite par les ostéocytes qui inhibe la voie de signalisation Wnt/β-caténine, limitant ainsi la formation osseuse ; elle est également exprimée dans les parois artérielles atteintes, où elle pourrait jouer un rôle de frein dans la calcification vasculaire.

La sclérostine, produite par les ostéocytes, inhibe Voie de signalisation Wnt/β-caténineUne voie de signalisation cellulaire qui, lorsqu’elle est active dans le tissu osseux, stimule la formation osseuse médiée par les ostéoblastes ; dans la paroi vasculaire, cette même voie peut orienter les cellules musculaires lisses vers un phénotype ostéogénique capable de déposer du calcium dans la plaque artérielle, ce qui explique pourquoi les médicaments qui activent cette voie — tels que le romosozumab — soulèvent des questions quant à leur innocuité cardiovasculaire. et freine ainsi la formation osseuse. La même voie intervient dans la paroi vasculaire, mais avec un effet inverse : l’activation de la voie Wnt/β-caténine stimule la vascularisation cellules musculaires lissesLes cellules musculaires lisses constituent la couche moyenne d'une artère et contrôlent le degré de contraction ou de relaxation du vaisseau. vers un phénotype de type ostéoblaste capable de déposer des minéraux dans la paroi artérielle [15,16]. La sclérostine est exprimée dans les artères malades, et l’une des interprétations de cette expression est qu’il s’agit d’un mécanisme compensatoire — un frein local à la calcification là où plaqueLa plaque est une accumulation de cholestérol, de cellules immunitaires, de tissu cicatriciel et de calcium à l'intérieur de la paroi d'une artère. existe déjà. Il s'agit là d'une hypothèse mécanistique proposée pour expliquer les risques cardiovasculaires associés aux inhibiteurs de la sclérostine ; le mécanisme vasculaire chez l'homme reste toutefois incertain. Ce point est abordé dans la section 3.4.

Lipides oxydés, inflammationL'inflammation est la réponse de votre système immunitaire à une blessure ou à quelque chose qu'il traite comme un envahisseur. Elle entraîne gonflement, chaleur et cellules de nettoyage. et le voie du mévalonateLa voie du mévalonate est le processus biochimique en plusieurs étapes par lequel les cellules, principalement celles du foie, synthétisent le cholestérol et les molécules apparentées ; les statines et l'acide bempédoïque agissent à deux niveaux distincts de cette voie pour réduire la production de cholestérol.

À faible densité et oxydé lipoprotéineUne lipoprotéine est un tout petit paquet qui transporte les graisses et le cholestérol dans votre circulation sanguine. Comme la graisse ne se dissout pas dans l'eau, elle a besoin d'une enveloppe protéique pour voyager. favorise la différenciation ostéoblastique des cellules vasculaires tout en inhibant la fonction ostéoblastique dans l'os — un même stimulus ayant des effets opposés dans ces deux tissus [15]. L'inflammation chronique augmente le taux de RANKL et accélère ces deux processus. Et la voie du mévalonate, cible de statinesUne statine ralentit l'enzyme que votre foie utilise pour fabriquer le cholesterol. Votre foie réagit en extrayant plus de cholesterol de votre sang, ce qui est la veritable source de bienfaits., est également la cible de composés azotés bisphosphonatesUne classe de médicaments antirésorptifs — notamment l’alendronate, le risédronate et l’acide zolédronique — qui inhibent l’activité des ostéoclastes afin de ralentir la résorption osseuse ; il s’agit des médicaments les plus couramment prescrits contre l’ostéoporose, et leur efficacité dans la réduction des fractures est étayée par des décennies de données issues d’essais cliniques., qui inhibent farnésyl-pyrophosphate synthaseEnzyme de la voie du mévalonate inhibée par les bisphosphonates azotés ; son blocage perturbe le fonctionnement des ostéoclastes et constitue le principal mécanisme par lequel les bisphosphonates freinent la résorption osseuse. en son sein. Cette pharmacologie commune a donné lieu à une hypothèse de longue date selon laquelle les bisphosphonates pourraient avoir des effets vasculaires qui leur sont propres — et les données d'observation, abordées ci-dessous, penchent davantage en faveur d'un bénéfice que d'un risque.

En pratique, tout cela signifie que les questions relatives à la sécurité cardiovasculaire des médicaments contre l'ostéoporose ne relèvent pas de la paranoïa. Il existe de véritables raisons d'ordre mécanistique de se poser ces questions. La question est de savoir si ces mécanismes se traduisent par un préjudice clinique mesurable, et pour quels médicaments.

3. Profil cardiovasculaire de chaque classe de médicaments

3.1 Les bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique

Les bisphosphonates sont les médicaments contre l'ostéoporose les plus étudiés et ceux dont l'historique en matière de risques cardiovasculaires est le plus long. Le bilan est globalement rassurant, à l'exception d'un cas précis et bien caractérisé.

Le fibrillation auriculaireLa fibrillation auriculaire, souvent abrégée en « FA », est un rythme cardiaque rapide et irrégulier qui prend naissance dans les cavités supérieures du cœur. signal

Dans Essai clinique HORIZON sur les fracturesUne vaste étude randomisée portant sur l'administration annuelle d'acide zolédronique par voie intraveineuse chez des femmes ménopausées a mis en évidence une réduction significative du nombre de fractures, mais également une augmentation inattendue des cas de fibrillation auriculaire grave (1,31 TP9T contre 0,51 TP9T sous placebo) ; il s'agit de la principale source du signal de fibrillation auriculaire associé aux bisphosphonates intraveineux., une fibrillation auriculaire grave — définie comme mortelle, mettant la vie en danger ou entraînant une hospitalisation ou un handicap — est survenue chez 1,31 TP9T de femmes recevant un traitement annuel à base d'acide zolédronique, contre 0,51 TP9T chez celles recevant placeboUn placebo est un traitement factice — une pilule de sucre ou une injection de saline — administré afin que les chercheurs puissent déterminer ce qu'un vrai médicament fait réellement. (p < 0,001). Les arythmies de tout type étaient également plus fréquentes, avec 6,91 TP9T contre 5,31 TP9T (p = 0,003) [1,3]. Il s’agissait d’un résultat inattendu, qui ne constituait pas un critère d’évaluation prédéfini, et qui fait depuis l’objet de débats.

Des éléments de preuve ultérieurs ont tempéré cette hypothèse sans pour autant la réfuter. A méta-analyseUne méta-analyse combine statistiquement les résultats de nombreuses études distinctes en une seule estimation globale. Une analyse groupée d’essais randomisés sur les bisphosphonates a conclu que les bisphosphonates oraux ont peu d’effet sur le risque de fibrillation auriculaire, tandis que l’acide zolédronique administré par voie intraveineuse entraîne une légère augmentation de ce risque ; en se limitant aux événements graves liés à la fibrillation auriculaire dans les essais de phase III, le rapport de cotes combiné était de 1,41 (IC à 95 % : 1,10–1,81), avec une hétérogénéité importante entre les études [4]. Une méta-analyse plus récente portant sur l’acide zolédronique dans l’ostéoporose primaire a mis en évidence une augmentation globale des événements cardiovasculaires avec un rapport de risque (RR) de 1,15 (1,05–1,26), mais événements cardiovasculaires indésirables majeursUn événement cardiovasculaire indésirable majeur, ou MACE (pour *major adverse cardiovascular event*), est un ensemble de mauvais résultats regroupés dans le cadre d'une étude, généralement la décennie cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral. pas de différence significative avec un RR de 1,03 (0,89–1,18), la fibrillation auriculaire présentant un RR de 1,21 (0,99–1,47, non significatif) et les arythmies en général un RR de 1,30 (1,11–1,52) [5]. L'analyse pharmacovigilante des données issues des déclarations spontanées a également mis en évidence un signal de disproportion concernant les arythmies associées aux bisphosphonates, bien que ces bases de données ne permettent pas d'établir l'incidence ni causalitéLa causalité signifie qu'une chose fait réellement se produire une autre chose. Elle est différente de la corrélation, qui signifie simplement que deux choses ont tendance à apparaître ensemble. [6].

Trois observations permettent de replacer cela dans son contexte. Premièrement, cet excès concerne les arythmies, et non les événements ischémiques — décès d'origine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébralUn accident vasculaire cérébral se produit lorsque le flux sanguin vers une partie du cerveau s'arrête, soit en raison d'un blocage, soit d'une hémorragie. et infarctus du myocardeVoir Crise cardiaque pour l'article complet. ne présentaient pas de différence significative entre les groupes dans les analyses de l’étude HORIZON [3,4]. Deuxièmement, le moment d’apparition des événements n’est pas compatible avec un effet arythmogène direct du médicament : la plupart des événements se sont produits plus de trente jours après la perfusion, et une étude électrocardiographique réalisée après une troisième perfusion annuelle n’a révélé aucune différence entre les patients traités par l’acide zolédronique et ceux sous placebo [3]. Troisièmement, l’ampleur absolue est modeste : l’excès de cas de fibrillation auriculaire grave dans l’étude HORIZON-PFT était d’environ 0,8 point de pourcentage cumulé sur l’ensemble de la période d’étude, et non par an, et ce résultat n’a pas été reproduit de manière constante dans d’autres essais randomisés, y compris HORIZON-RFT [3,4]. Chez un patient en rythme sinusal sans antécédents de fibrillation auriculaire, il s’agit d’un élément à prendre en compte plutôt que d’une contre-indication établie.

Le signal de mortalité, qui va dans le sens inverse

Dans le cadre de l'essai HORIZON sur les fractures récurrentes, de l'acide zolédronique a été administré à des hommes et des femmes après une intervention chirurgicale de réduction d'une fracture de la hanche. Ce traitement a permis de réduire de 35% le nombre de nouvelles fractures cliniques et mortalité toutes causes confonduesLa morbimortalité globale désigne le décès quelle qu'en soit la cause, et pas seulement les maladies cardiaques — le critère d'évaluation le plus large et le plus difficile à fausser qu'une étude puisse mesurer. par 28% [2]. Une réduction de la mortalité d’une telle ampleur ne s’explique pas uniquement par la prévention des fractures et reste l’un des résultats les plus marquants de la littérature sur l’ostéoporose. Il n’est pas certain qu’elle résulte d’un effet pharmacologique direct sur la mortalité, et ce résultat s’applique spécifiquement à la population étudiée, à savoir les personnes ayant subi une fracture de la hanche.

Données relatives aux fractures spécifiques aux hommes

L'acide zolédronique est le seul agent évoqué dans ce document pour lequel on dispose de données issues d'essais randomisés sur les résultats en matière de fractures chez les hommes. Chez 1 199 hommes atteints d'ostéoporose, de nouvelles fractures vertébrales morphométriquesUne fracture vertébrale identifiée en mesurant et en comparant les dimensions des corps vertébraux sur des examens d'imagerie plutôt qu'en se basant sur les symptômes ; bon nombre de ces fractures étant cliniquement asymptomatiques, l'analyse morphométrique permet de mieux cerner l'ampleur du problème que le simple décompte des fractures entraînant des douleurs ou une hospitalisation. a été observée chez 1,61 TP9T de patients du groupe sous acide zolédronique contre 4,91 TP9T du groupe sous placebo sur une période de 24 mois — soit une réduction relative d'environ 671 TP9T [7]. Pour un patient de sexe masculin, ce chiffre est nettement plus pertinent que les données de l’étude HORIZON concernant les femmes, et il convient de le préciser explicitement car la plupart des résumés publiés citent les données relatives aux femmes.

Durée

L'étude d'extension randomisée HORIZON a comparé un traitement de trois ans à l'acide zolédronique à un traitement de six ans. La poursuite du traitement a permis de maintenir constante la densité osseuse du col du fémur, tandis que l’arrêt du traitement a entraîné une légère baisse, avec une différence entre les groupes d’environ 1 % ; les fractures vertébrales morphométriques ont été réduites chez les patients ayant poursuivi le traitement, et le bénéfice était concentré chez les patients présentant un risque élevé de fracture vertébrale [8]. Une deuxième étude d’extension comparant six ans à neuf ans n’a mis en évidence qu’une différence moyenne minime, ce qui plaide en faveur d’une réévaluation individualisée après environ six doses annuelles plutôt que d’un arrêt systématique [9]. Un patient présentant une fracture vertébrale préexistante appartient au sous-groupe pour lequel la poursuite du traitement au-delà de trois ans est recommandée.

3.2 Dénosumab

Le dénosumab inhibe le RANKL et agit donc directement sur l'axe le plus clairement impliqué dans la calcification vasculaire. Malgré cela, les données issues d'essais randomisés ne sont pas concluantes : le Essai FREEDOML'étude « Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus » a randomisé 1 900 patients diabétiques atteints d'une maladie coronarienne multi-vaisseaux entre une ICP et un pontage aorto-coronarien (PAC), et a montré que le pontage aorto-coronarien réduisait significativement les taux de décès et d'infarctus du myocarde par rapport à la pose d'un stent, sur une période allant jusqu'à 13 ans. n'a révélé aucune augmentation des événements cardiovasculaires, et les dix années d'extension en ouvert n'ont pas mis en évidence de signal cardiovasculaire [10,11].

Le principal risque lié au dénosumab n’est pas d’origine cardiovasculaire, mais il en découle. Son effet est entièrement réversible et disparaît entre deux doses. Un retard ou l’arrêt du traitement par le dénosumab peut entraîner un rebond du métabolisme osseux supérieur aux valeurs de référence, avec l’apparition d’un risque cliniquement significatif lorsque l’administration prévue tous les six mois est considérablement retardée ; ce rebond est associé à de multiples fractures vertébrales simultanées. Une vaste analyse par appariement selon la propension a révélé que les patients ayant arrêté le dénosumab sans traitement antirésorptif séquentiel présentaient une fracture vertébrale rapport des cotesUn rapport des risques instantanés compare la rapidité avec laquelle les événements se produisent dans deux groupes. Un rapport de 0,75 signifie que les événements se sont produits à un rythme égal aux trois quarts dans le groupe traité. de 1,479 et un rapport de risque de mortalité toutes causes confondues de 1,588 par rapport aux patients ayant basculé vers le zolédronate [12]. Le mécanisme à l'origine de cette association avec la mortalité reste incertain et résiduel facteur de confusionLa confusion se produit lorsqu'un troisième facteur caché donne l'impression que deux choses sans rapport sont liées. ne peut être exclu dans le cadre d'une étude observationnelle ; les données montrent que le sevrage non encadré est associé à des résultats moins favorables qu'une transition planifiée.

Pour un patient qui voyage fréquemment, s'entraîne en altitude ou susceptible de connaître des périodes pendant lesquelles une injection semestrielle ne peut pas être administrée de manière fiable, c'est un argument pratique de poids en faveur d'un bisphosphonate comme traitement d'entretien — non pas parce que l'acide zolédronique est plus efficace, mais parce que son mode d'échec est plus tolérant, contrairement à celui du dénosumab.

3.3 Analogues de l'hormone parathyroïdienne : le tériparatide et l'abaloparatide

Il s'agit de la classe de médicaments la plus pertinente dans le cadre de la présente discussion. Les agonistes des récepteurs de la PTH n'ont pas présenté le signal de sécurité cardiovasculaire lié à l'ischémie qui a motivé l'ajout de la mise en garde encadrée pour romosozumabAnticorps monoclonal qui bloque la sclérostine, stimulant ainsi la formation osseuse tout en réduisant la résorption osseuse ; il fait l'objet d'une mise en garde encadrée concernant le risque cardiovasculaire chez les patients présentant une maladie cardiaque préexistante..

Ni l'un ni l'autre tériparatideFragment synthétique de l'hormone parathyroïdienne, administré sous forme d'injection quotidienne, qui stimule les ostéoblastes afin qu'ils forment du tissu osseux nouveau, plutôt que de se contenter de ralentir la résorption osseuse ; il est classé parmi les agents anaboliques utilisés dans le traitement de l'ostéoporose. ni abaloparatideAnalogue synthétique de la protéine apparentée à l'hormone parathyroïdienne, administré par injection quotidienne, qui, à l'instar du tériparatide, stimule les ostéoblastes afin qu'ils forment du tissu osseux neuf ; il est classé parmi les agents anaboliques et ne fait pas l'objet de la mise en garde encadrée relative aux risques cardiovasculaires qui s'applique au romosozumab. est assorti d’une mise en garde encadrée concernant les risques cardiovasculaires. Les essais randomisés et les données post-commercialisation disponibles n’ont pas mis en évidence de risque accru d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ou de mortalité cardiovasculaire avec l’un ou l’autre de ces agents. Dans la littérature sur les données réelles avec appariement par propension, le romosozumab a été comparé aux analogues de l’hormone parathyroïdienne précisément parce que ces derniers ont servi de classe de comparaison sans signal établi de sécurité cardiovasculaire ischémique.

Il existe deux effets hémodynamiques qui méritent une attention particulière chez un patient cardiaque, et ceux-ci sont gérables plutôt qu'insurmontables.

Hypotension orthostatique passagère

Ces deux agents peuvent entraîner une baisse passagère de tension artérielleLa pression artérielle est la force du sang qui pousse contre la paroi de vos artères. Elle s'écrit sous la forme de deux chiffres, comme 120/80. Le chiffre du haut correspond à la pression lorsque votre cœur se contracte, et celui du bas lorsqu'il se relaxe., généralement dans les quatre heures suivant l'injection et surtout lors des premières doses. La mesure de prévention habituelle consiste à s'injecter en position assise ou allongée, puis à se lever lentement. Chez un patient prenant antihypertenseursUn antihypertenseur est tout médicament utilisé pour réduire l'hypertension artérielle. L'article distingue les antihypertenseurs — dont l'utilisation s'est généralisée à partir des années 1970 — des statines, en soulignant que les médicaments contre l'hypertension ont contribué à la baisse de la mortalité coronarienne bien avant que le traitement par statines ne soit disponible., des diurétiques ou un bêtabloquant, l'effet peut être additif ; il est donc cliniquement prudent de revoir le traitement antihypertenseur dès sa mise en place. Chez un athlète d'endurance susceptible de présenter une hypovolémie après l'entraînement, ou se trouvant en altitude, cette prudence s'impose avec encore plus de force.

Tachycardie et palpitations

Dans l'essai ACTIVE [19,21], l'abaloparatide est associé à un taux plus élevé de palpitations et de tachycardie que le placebo. Ces manifestations sont généralement transitoires et asymptomatiques, mais chez un patient atteint d'une maladie coronarienne, ce symptôme justifie une évaluation rapide plutôt qu'une attribution systématique au médicament.

L'hypercalcémie et ses conséquences

Les analogues de l’hormone parathyroïdienne entraînent une élévation transitoire du calcium sérique après chaque administration. Une hypercalcémie cliniquement significative est rare, mais deux conséquences sont importantes sur le plan cardiologique. Premièrement, l’hypercalcémie prédispose à une toxicité digitalique ; l’administration concomitante de digoxine nécessite donc une surveillance. Deuxièmement, une hypercalciurie peut apparaître, ce qui est pertinent chez un patient présentant une fonction rénale modérée ou des antécédents de calculs [21,22]. Il convient d’évaluer le taux sérique de calcium à l’inclusion, ainsi que l’albumine et la fonction rénale ; une mesure du calcium urinaire peut être envisagée en cas de suspicion d’hypercalciurie ou d’urolithiase.

En revanche, cette classe de médicaments n’a pas mis en évidence de signal de sécurité cardiovasculaire ischémique cliniquement significatif dans les essais disponibles. Pour un patient dont le principal problème cardiovasculaire est une maladie athéroscléreuse, les agonistes des récepteurs de la PTH offrent un traitement ostéoanabolique sans le signal d’alerte cardiovasculaire ischémique établi qui s’applique au romosozumab.

3.4 L'inhibition de la sclérostine — et pourquoi elle est confondue avec cette classe de molécules

Le romosozumab n'est pas proposé comme traitement dans ce cas précis, mais il convient d'en discuter, car il est à l'origine de l'idée largement répandue selon laquelle les médicaments anaboliques contre l'ostéoporose sont dangereux chez les patients cardiaques. Cette idée repose sur une erreur de catégorie, et il est essentiel de la corriger pour obtenir l'autorisation de mise sur le marché d'un analogue de l'hormone parathyroïdienne.

Le romosozumab fait l'objet d'une mise en garde encadrée concernant l'infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux et les décès d'origine cardiovasculaire. Ce signal trouve son origine dans l'étude ARCH, où des événements indésirables majeurs confirmés accidents cardiaquesÉvénements cardiaques cliniquement significatifs, incluant l'infarctus du myocarde, l'angor instable et la mort cardiaque, utilisés comme critères d'évaluation dans les essais cardiovasculaires. ont été observés plus fréquemment sous romosozumab que sous alendronate sur une période de douze mois, alors que l'essai FRAME, contrôlé par placebo, n'a pas mis en évidence une telle différence [33]. Une analyse multinationale en conditions réelles réalisée en 2026 a révélé que, chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante, le romosozumab était associé à un risque plus élevé de MACE composites, d’AVC, de mortalité et de maladie cardiaque ischémiqueUne affection dans laquelle une diminution de l'afflux sanguin vers le muscle cardiaque, généralement due à l'athérosclérose des artères coronaires, provoque des symptômes tels que l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde. par rapport au dénosumab sur des horizons d’un, trois et cinq ans ; chez les patients ne présentant pas d’antécédents de maladie cardiovasculaire, la tendance s’est inversée [34]. Le mécanisme proposé — selon lequel la sclérostine agirait comme un frein compensatoire de la calcification vasculaire dans les vaisseaux hypoxiques déjà atteints, et dont l’inhibition systémique de la sclérostine supprimerait cet effet — est qualifié de spéculatif par ces auteurs, et l’analyse comporte des facteurs de confusion résiduels reconnus [34]. Les données observationnelles actuelles ne sont pas uniformes. Une autre étude de cohorte multicentrique de 2026, avec appariement par propension, portant sur 4 896 patients, n’a révélé aucune différence statistiquement significative en termes d’événements cardiaques indésirables majeurs entre le romosozumab et le dénosumab à un an (HR ajusté 1,42, IC à 95 % : 0,64–3,19) ni à trois ans (HR ajusté : 1,51, IC à 95 % : 0,79–2,88) [38]. L’état des données est donc véritablement mitigé, plutôt que définitivement défavorable à ce médicament.

Point essentiel pour un patient cardiaque souhaitant suivre un traitement anabolisant : cette mise en garde concerne une molécule spécifique et non une classe de médicaments. Le romosozumab est un inhibiteur de la sclérostine. Le tériparatide et l'abaloparatide sont des agonistes des récepteurs de l'hormone parathyroïdienne. Bien qu'ils partagent la qualification clinique “ ostéoanabolique ”, ils agissent sur des cibles moléculaires fondamentalement différentes, et la mise en garde relative aux effets cardiovasculaires du romosozumab ne doit pas être automatiquement extrapolée aux agonistes des récepteurs de la PTH.

3.5 Résumé des considérations cardiovasculaires

Agent	Signal cardiovasculaire	Niveau de preuve	Conséquences pratiques
Acide zolédronique	Fibrillation auriculaire sévère : 1,31 TP9T contre 0,51 TP9T [1] ; aucune augmentation démontrée des événements ischémiques ; mortalité réduite de 281 TP9T après une fracture de la hanche [2]	Études randomisées, à grande échelle, confirmées par une méta-analyse [4,5]	Acceptable en rythme sinusal ; ECG de base satisfaisant ; ne constitue pas une contre-indication
Bisphosphonates oraux	Effet minime, voire nul, sur la fibrillation auriculaire [4]	Études randomisées et observationnelles	Aucune restriction cardiaque particulière
Dénosumab	Aucun effet observé avec le traitement ; excès de mortalité après un sevrage non pris en charge [12]	Étude randomisée pour évaluer la sécurité ; étude observationnelle pour évaluer le sevrage	Le risque réside dans le non-respect du calendrier, et non dans la pharmacologie.
Tériparatide / abaloparatide	Aucun signe de risque cardiovasculaire ischémique n'a été mis en évidence. Hypotension orthostatique transitoire ; palpitations associées à l'abaloparatide ; hypercalcémie transitoire	Études randomisées et études post-commercialisation	Gérable grâce à une posture favorisant l'absorption, à un bilan thérapeutique et à un taux de calcium de référence
Romosozumab	Avertissement en encadré : risque accru de MACE chez les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire [33,34]	Étude randomisée (ARCH) associée à une étude observationnelle ; mécanisme hypothétique	Ce n'est pas ce qui est proposé ici ; il s'agit d'un mécanisme distinct de celui des analogues de la PTH.

4. Anaboliques contre antirésorptifs : la différence au niveau des mécanismes d'action

Tout ce qui suit repose sur une distinction qui est souvent floue dans le jargon clinique. Les antirésorptifs et les anabolisants n’ont pas le même effet, à une intensité plus ou moins forte. Ils agissent de manière différente.

Comment agit un antirésorptif ?

Les bisphosphonates et le dénosumab inhibent l’activité des ostéoclastes. Cela réduit le nombre de sites de remodelage actifs, permettant ainsi aux masses osseuses existantes d’achever leur minéralisation secondaire. L’augmentation mesurée de la densité minérale osseuse résulte donc essentiellement d’un effet de minéralisation au sein de l’architecture osseuse existante, plutôt que de la formation de nouvel os. Cet effet est réel : il augmente la densité osseuse mesurée et réduit considérablement le risque de fracture. Mais son action est avant tout de nature conservatrice : elle ralentit considérablement la détérioration d’une structure déjà endommagée. TrabéculesLes fines entretoises interconnectées qui forment le réseau interne de l'os spongieux ; en cas d'ostéoporose, ces entretoises s'amincissent, se perforent et finissent par disparaître, ce qui réduit l'intégrité structurelle de l'os même lorsque sa composition minérale reste normale. Les os qui ont été perforés ou perdus ne se régénèrent pas. L'effet sur la densité osseuse se stabilise au bout de plusieurs années, car la minéralisation secondaire disponible est limitée.

Le rôle d'un anabolisant

Les analogues de l'hormone parathyroïdienne, administrés de manière intermittente, stimulent l'activité ostéoblastique à la fois par le biais de la formation osseuse liée au remodelage et de celle liée à la modélisation. Les données issues de biopsies osseuses transiliaques associées à des micro-tomodensitométries chez des patients traités par hormone parathyroïdienne suggèrent une amélioration ou une préservation de certains aspects de la connectivité trabéculaire et de la structure corticale, bien que ces résultats proviennent d’études mécanistiques de petite envergure [36]. Cela reflète l’ajout de nouveau tissu osseux plutôt qu’une minéralisation accrue de l’ancien. Les agonistes des récepteurs de l’hormone parathyroïdienne stimulent la formation osseuse et peuvent améliorer certains aspects de la microarchitecture trabéculaire et corticale — tout comme le romosozumab, mais par un mécanisme différent.

Cette distinction a une conséquence clinique directe. Chez un patient dont le squelette a déjà subi une défaillance structurelle — une fracture vertébrale par compression —, la question n’est pas seulement de savoir comment prévenir une aggravation de la perte osseuse, mais aussi si la capacité structurelle perdue peut être partiellement restaurée. Parmi ces deux stratégies, le traitement ostéoanabolique répond directement à la seconde question en stimulant la formation d’os neuf.

5. Comparaison directe : la différence mécanistique a-t-elle une incidence sur les fractures ?

Jusqu'à récemment encore, on répondait à cette question en tirant des conclusions à partir d'essais cliniques distincts contrôlés par placebo. On y répond désormais directement.

5.1 L'essai VERO

L'étude VERO était un essai randomisé, en double aveugle, à double placebo et contrôlé par traitement actif, dont le critère d'évaluation principal était les fractures — un protocole qui n'avait jamais été utilisé auparavant pour comparer différentes classes de médicaments contre l'ostéoporose. Il a recruté 1 360 femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose sévère, définie comme la présence d’au moins deux fractures vertébrales modérées ou d’une fracture vertébrale sévère, ainsi qu’une score TMesure utilisée dans les rapports sur la densité osseuse qui compare la densité minérale osseuse d'un individu à la densité osseuse maximale moyenne d'un jeune adulte en bonne santé, exprimée en écarts-types ; selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé, un score T égal ou inférieur à −2,5 définit l'ostéoporose. égal ou inférieur à −1,5. Les participants ont reçu soit 20 µg de tériparatide par jour, soit 35 mg de risédronate par semaine pendant 24 mois [23].

Les résultats :

Critère d'évaluation à 24 mois	Tériparatide	Risédronate	Effet
Nouvelle fracture vertébrale	28/680 (5.4%)	64/680 (12.0%)	RR 0,44 (0,29–0,68), p < 0,0001
Fracture clinique (composite)	30/680 (4.8%)	61/680 (9.8%)	HR 0,48 (0,32–0,74), p = 0,0009
Fracture de fragilité non vertébrale	25 (4.0%)	38 (6.1%)	HR 0,66 (0,39–1,10), p = 0,10
Fracture ostéoporotique majeure selon la définition du FRAX	—	—	60% : risque réduit avec le tériparatide [25]

Le taux de fractures vertébrales sous traitement par l’agent anabolique était inférieur de plus de moitié à celui observé sous bisphosphonate, et les fractures cliniques ont également été réduites de moitié. En ce qui concerne les fractures non vertébrales, le tériparatide présentait un avantage, mais celui-ci n’était pas statistiquement significatif, ce qui n’est pas surprenant compte tenu du nombre d’événements. L’analyse par sous-groupes prédéfinie est tout aussi importante : les rapports de risque ont favorisé le tériparatide tant chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement que chez ceux ayant déjà pris des bisphosphonates, et ce, toutes catégories d’âge, de densité osseuse initiale, ainsi que de nombre et de gravité des fractures vertébrales préexistantes confondues [24].

Il s'agit là du procès le plus important pour le présent argument, avec toutefois une réserve qu'il convient de préciser. Il ne s'agit pas d'une comparaison indirecte entre des essais utilisant des comparateurs différents, mais d'une comparaison directe, randomisée et en double aveugle menée au sein d'une population hautement pertinente à très haut risque présentant des fractures vertébrales prévalentes, utilisant les fractures plutôt que la densité osseuse comme critère d'évaluation, et dans laquelle l'agent ostéoanabolique s'est révélé supérieur. Cependant, l’étude VERO a recruté des femmes ménopausées. Elle fournit donc des données comparatives indirectes sur les fractures, plutôt que des données spécifiques aux hommes, et son application à un homme constitue une extrapolation qui doit être explicitement mentionnée.

Figure 1. Essai VEROUn essai randomisé en double aveugle mené auprès de 1 360 femmes postménopausées atteintes d'ostéoporose sévère, qui a directement comparé le tériparatide (anabolisant) au risédronate (bisphosphonate) ; des nouvelles fractures vertébrales sont survenues chez 5,41 TP9T des participantes du groupe sous tériparatide contre 12,01 TP9T de celles du groupe sous risédronate sur une période de deux ans. résultats en matière de fractures à 24 mois [23]. Comparaison entre le tériparatide et le risédronate chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose sévère et présentant une fracture vertébrale préexistante. Le tériparatide s’est révélé plus efficace en ce qui concerne les fractures non vertébrales, mais cette différence n’était pas statistiquement significative.

5.2 Comparaisons de la densité osseuse

Les bases de cette classe de médicaments, établies dans le cadre d’essais contrôlés par placebo, remontent à une période antérieure : dans l’essai pivot sur le tériparatide, de nouvelles fractures vertébrales sont survenues chez 51 TP9T de femmes traitées contre 141 TP9T sous placebo, soit une réduction relative de 651 TP9T, avec une réduction de 531 TP9T des fractures de fragilité non vertébrales [17]. Les données de densité osseuse vont dans le même sens. Dans une comparaison randomisée entre le tériparatide et l’alendronate, la densité osseuse de la colonne lombaire a augmenté de 10,31 TP9T avec le tériparatide contre 5,51 TP9T avec l’alendronate à 14 mois [26]. La comparaison des données spécifiques aux hommes avec celles des bisphosphonates montre une tendance similaire, avec deux réserves : ces données proviennent d’essais distincts et ne peuvent pas être formellement comparées, et les valeurs relatives à l’acide zolédronique correspondent à des différences entre le traitement et le placebo plutôt qu’à une évolution intra-groupe par rapport à la valeur initiale ; elles ne sont donc pas directement équivalentes aux chiffres relatifs aux anabolisants.

Traitement	Colonne vertébrale	Col du fémur	Prothèse totale de la hanche	Source
Abaloparatide, 12 mois, hommes	+8.5%	+3.0%	+2.1%	ATOM [20]
Tériparatide, environ 11 mois, hommes	+5.9%	+1.5%	—	Orwoll [18]
Acide zolédronique, 36 mois, femmes	+6.7%	+5.1%	+6.0%	HORIZON-PFT [1]
Tériparatide vs alendronate, 14 mois	+10,31 TP9T contre +5,51 TP9T	—	—	Corps [26]

Figure 2. Augmentation de la densité osseuse par site squelettique [1,18,20]. Les barres pleines représentent la variation par rapport à la valeur initiale au sein du groupe traité ; les barres hachurées indiquent la différence entre le traitement à l'acide zolédronique et le placebo, qui dépasse la variation intra-groupe car le groupe placebo a connu une baisse. Il s'agit d'essais, de populations et de durées distincts — il ne s'agit pas d'une comparaison formelle.

Deux aspects méritent d'être soulignés. L'effet anabolique au niveau de la colonne vertébrale est important et se manifeste rapidement — en moins de douze mois. Au niveau de la hanche, la différence est moindre, et trois ans de traitement à l’acide zolédronique produisent des gains comparables, voire supérieurs, à ceux obtenus après douze mois de traitement par un anabolisant. Il s’agit là d’une véritable limite des agents anabolisants, qu’il convient de souligner plutôt que de passer sous silence : leur effet bénéfique se concentre sur les sites riches en os trabéculaire.

5.3 Que signifie réellement, d'un point de vue quantitatif, la notion de “ perte d'arrestation ” ?

L'expression “ freiner la perte osseuse ” est utilisée de manière assez vague, et il convient de préciser numériquement la différence entre « freiner » et « inverser », car cela détermine ce à quoi un patient peut s'attendre concernant son squelette dans cinq ans.

Chez les hommes âgés, la perte osseuse liée à l’âge, lorsqu’elle n’est pas traitée, évolue à un rythme annuel modéré qui varie selon la localisation et la cohorte. Après une fracture, ce n'est pas tant le taux de perte de densité qui importe, mais le niveau de risque de fracture : une fracture vertébrale antérieure est associée à une multiplication par quatre à cinq environ de la probabilité d'une fracture vertébrale ultérieure [37], le risque étant particulièrement élevé au cours des une à deux premières années suivant une fracture récente [29]. Un risque accru de fracture n’est pas synonyme de perte osseuse systémique accélérée, et il ne faut pas confondre ces deux notions — mais cela signifie qu’un patient non traité, dans les mois qui suivent une fracture vertébrale, se trouve dans une période de risque exceptionnellement élevé, ce qui justifie d’agir plutôt que d’attendre.

En revanche, ces deux classes de médicaments donnent lieu à des calculs différents.

Un antiresorptif freine la résorption osseuse, ce qui permet généralement de stabiliser ou d’augmenter la densité osseuse tout en réduisant le risque de fracture ; cette augmentation résulte de la fermeture de l’espace de remodelage et de l’achèvement de la minéralisation secondaire. Après trois ans de traitement à l’acide zolédronique, la densité osseuse de la colonne vertébrale augmente d’environ 6,71 TP9T et celle de la hanche totale d’environ 6,01 TP9T par rapport au placebo [1]. Comme une partie de cette différence s’explique par le déclin observé dans le groupe placebo plutôt que par un gain dans le groupe traité, l’augmentation absolue par rapport à la valeur de référence de chaque individu est plus faible que ne le laisse supposer le chiffre intergroupe. Le gain atteint ensuite un plateau : l’extension randomisée a montré que la poursuite du traitement de trois à six ans n’apportait qu’un avantage supplémentaire d’environ 1 % au niveau du col du fémur par rapport à l’arrêt du traitement [8]. La structure qui se minéralise est celle qui a survécu aux décennies précédentes de perte osseuse.

Un anabolisant renforce la masse osseuse. Douze mois de traitement à l'abaloparatide chez les hommes ont entraîné une augmentation de la masse osseuse au niveau de la colonne vertébrale de 8,51 TP9T et au niveau du col du fémur de 3,01 TP9T par rapport à la valeur de référence de chaque patient [20] — obtenus en un tiers du temps et, au niveau de la colonne vertébrale, d’une ampleur plus importante. Les données issues des biopsies suggèrent que cette augmentation résulte de la formation de nouveau tissu osseux plutôt que d’une minéralisation accrue des masses existantes, avec une amélioration ou une préservation de certains aspects de la connectivité trabéculaire et de la structure corticale — bien qu’il s’agisse d’études mécanistiques de petite envergure et que les implications structurelles ne soient pas encore entièrement caractérisées [36].

C'est peut-être la raison pour laquelle les résultats concernant les fractures dans l'étude VERO divergent davantage que ne le laisseraient supposer les seules valeurs de densité osseuse. La réduction de 56% du nombre de nouvelles fractures vertébrales par rapport à un comparateur actif à base de bisphosphonates [23] n’est pas entièrement expliquée par la différence de densité osseuse surfacique entre les groupes — ce qui corrobore l’observation plus générale selon laquelle la protection contre les fractures liée au traitement reflète des propriétés squelettiques allant au-delà de la densité seule, bien que la contribution spécifique de l’architecture soit déduite plutôt que démontrée par cet essai.

Concrètement, pour un patient devant choisir entre ces deux options, la différence réside dans le fait que les deux approches réduisent le risque de fracture, tandis que le traitement ostéoanabolique stimule directement la formation osseuse dans un squelette présentant déjà une défaillance structurelle au niveau d’une vertèbre. Cette option est également limitée dans le temps : la notice de l’abaloparatide précise qu’une utilisation pendant plus de deux ans au cours de la vie d’un patient n’est pas recommandée [21], ce qui constitue un argument supplémentaire en faveur de son utilisation lorsque l’indication est la plus claire, plutôt qu’après une période d’exposition aux antiresorptifs ayant atténué la réponse.

Figure 3. Réduction relative du nombre de nouvelles fractures vertébrales selon les différents schémas thérapeutiques [7,17,19,23]. Le traitement de référence varie d'une ligne à l'autre ; seule la dernière ligne compare un agent ostéoanabolique à un médicament actif, et seule la ligne consacrée à l'acide zolédronique chez les hommes a été évaluée chez cette population.

6. Séquence : pourquoi l'ordre n'est-il pas réversible ?

Si les effets de ces deux classes s'additionnaient simplement, l'ordre n'aurait aucune importance et la discussion serait purement théorique. Or, ce n'est pas le cas.

Une exposition préalable aux bisphosphonates atténue la réponse ultérieure à un agent anabolique. Dans l'étude sur le tériparatide menée après administration de raloxifène ou d'alendronate, la réponse de la densité osseuse au tériparatide était atténuée dans le groupe prétraité par l'alendronate, l'effet étant le plus prononcé au niveau de la hanche [27]. Le mécanisme est simple : les bisphosphonates inhibent la fréquence d'activation du remodelage osseux, dont dépendent en partie les analogues de l'hormone parathyroïdienne, et ils persistent dans la matrice osseuse pendant des années après l'arrêt du traitement.

L'essai DATA-Switch a démontré le même principe pour la transition d'un traitement antirésorptif à un traitement anabolique. Les patients ayant reçu du tériparatide suivi de dénosumab ont obtenu des gains de densité osseuse nettement supérieurs à ceux ayant reçu du dénosumab suivi de tériparatide ; dans cette dernière séquence, la densité osseuse au niveau de la hanche a en effet diminué de manière transitoire pendant la phase de traitement par le tériparatide [28]. L’administration d’un traitement anabolique en premier, suivie d’un traitement antirésorptif, a donné les meilleurs résultats. L’inverse a donné les pires.

Conséquence clinique : L'instauration d'un traitement antirésorptif à titre provisoire, dans l'attente d'une évaluation par un spécialiste, n'est pas tout à fait neutre. Le fait de commencer par un traitement antirésorptif peut atténuer ou retarder la réponse ultérieure de la densité osseuse à un agoniste des récepteurs de la PTH, en particulier au niveau de la hanche ; l'ampleur de cet effet dépend de l'agent utilisé précédemment, de la durée de son administration et de l'ordre d'administration. Il s’agit d’une atténuation plutôt que d’une suppression totale : l’étude VERO a démontré la supériorité ostéoanabolique chez les patients ayant déjà pris des bisphosphonates ainsi que chez les patients n’ayant jamais suivi de traitement [24].

Cela ne signifie pas pour autant qu'un patient non traité se porte mieux qu'un patient traité par bisphosphonates. Si un traitement anabolique n'est pas disponible, est contre-indiqué ou est refusé par un assureur, un bisphosphonate reste efficace, fondé sur des données probantes et clairement préférable à l'absence de traitement [32]. Le débat porte sur l’ordre de priorité lorsque les deux options sont disponibles, et non sur le refus de traitement.

7. Recommandations relatives au traitement initial par anabolisants

La recommandation de commencer par un agent ostéoanabolique chez des patients correctement sélectionnés n’est pas une position marginale : de nombreuses lignes directrices et prises de position majeures soutiennent ou recommandent d’envisager un traitement ostéoanabolique en première intention chez des patients à très haut risque correctement sélectionnés. Les recommandations ne sont pas identiques d’une organisation à l’autre, et la déclaration de l’ASBMR/BHOF elle-même souligne qu’une grande partie des données sous-jacentes provient de femmes postménopausées plus âgées — une mise en garde particulièrement pertinente lorsqu’il s’agit de l’appliquer à un homme [29].

• Déclaration de principe de l'ASBMR/BHOF sur les traitements ciblés (2024) recommande d'envisager un schéma thérapeutique privilégiant d'abord les traitements ostéoanaboliques chez les patients à très haut risque, en soulignant que le traitement ostéoanabolique peut être plus adapté aux personnes présentant un risque imminent — en particulier après une fracture récente de la colonne vertébrale, de la hanche ou du bassin —, que l’enchaînement « anabolique puis antirésorptif » augmente davantage la densité osseuse que l’ordre inverse, et qu’un traitement antirésorptif rapide après le cycle anabolique est nécessaire pour préserver ces gains [29].
• Recommandations de pratique clinique de l'AACE/ACE 2020 désigne un agent anabolique comme traitement de première intention pour les patients présentant un risque très élevé de fracture, défini comme incluant une fracture récente au cours des douze derniers mois, une fracture survenue pendant le traitement, des fractures multiples, un T-score égal ou inférieur à −3,0 et un risque élevé de chute [30].
• Recommandations de l'Endocrine Society sur l'ostéoporose chez l'homme recommande un traitement pharmacologique chez les hommes présentant un risque élevé de fracture, notamment ceux dont le T-score est égal ou inférieur à −2,5 ou qui ont déjà subi une fracture de fragilité, et précise les examens de laboratoire visant à identifier les causes sous-jacentes qui devraient accompagner ce traitement [31].
• Guide du praticien du BHOF fournit les seuils thérapeutiques ainsi que les valeurs cibles pour le calcium et la vitamine D qui définissent les éléments fondamentaux de tout traitement [32].

Le point commun est que c'est la stratification du risque, et non la hiérarchie des médicaments, qui détermine le choix. Un patient présentant un risque modéré tirera pleinement profit d’un bisphosphonate. Un patient présentant un risque de fracture très élevé ou imminent — en particulier s’il a récemment subi une fracture vertébrale — fait partie des cas pour lesquels les principales recommandations et prises de position préconisent d’envisager un traitement ostéoanabolique en première intention. Chez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose sévère et présentant des fractures vertébrales préexistantes, l’étude VERO a démontré que le tériparatide entraînait moins de fractures vertébrales et cliniques que le risédronate.

8. Application de ce principe à un patient cardiaque ayant récemment subi une fracture vertébrale

8.1 Stratification des risques

La question déterminante pour l'autorisation est de savoir si le patient répond aux critères de risque très élevé. Une fracture vertébrale antérieure est le facteur prédictif le plus important d’une fracture vertébrale ultérieure, les estimations issues de méta-analyses indiquant que le risque est multiplié par quatre à cinq environ [37] ; le risque augmente rapidement après la fracture initiale et reste particulièrement élevé au cours des un à deux ans suivants — ce que l’on appelle la « fenêtre de risque imminent » [29]. Un patient ayant subi une fracture vertébrale au cours des trois derniers mois et présentant également une ostéoporose du col du fémur répond à la définition de l’AACE sur plus d’un critère [30].

Lorsqu’une fracture résulte d’un mécanisme à haute énergie, elle est parfois écartée comme n’étant pas d’origine ostéoporotique. Cet écart est toutefois moins évident qu’il n’y paraît. Dans les cohortes SOF et MrOS, les fractures à haut traumatisme chez les hommes et les femmes âgés étaient fortement associées à une densité minérale osseuse plus faible ; chez les femmes, le risque de fracture ultérieure après une fracture à fort traumatisme était similaire à celui observé après une fracture à faible traumatisme, ce qui a conduit les auteurs à conclure que les fractures à fort traumatisme devaient être considérées comme des fractures ostéoporotiques potentielles et prises en charge en conséquence. La cohorte masculine ne disposait pas d’une puissance statistique suffisante pour l’analyse des fractures ultérieures ; cette conclusion spécifique doit donc être attribuée aux données relatives aux femmes [35].

8.2 La question cardiovasculaire, résolue

Pour un patient présentant une maladie coronarienne avérée athéroscléroseL'athérosclérose est la maladie à l'origine de la plupart des crises cardiaques et de nombreux accidents vasculaires cérébraux. Des particules de cholestérol se coincent dans la paroi d'une artère, le corps envoie des cellules immunitaires pour nettoyer, et au fil des ans, ce désordre durcit pour former de la plaque., en l'absence d'antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral, et avec des facteurs de risque bien maîtrisés, les considérations cardiovasculaires se résument comme suit.

• Les analogues de l'hormone parathyroïdienne n'ont pas mis en évidence de signal significatif de risque cardiovasculaire ischémique. Les effets indésirables gérables sont l'hypotension orthostatique transitoire, les palpitations associées à l'abaloparatide et l'hypercalcémie transitoire. Ces effets sont généralement gérables et ne constituent pas en eux-mêmes le type d’alerte cardiovasculaire ischémique associée au romosozumab ; ils sont tous pris en charge en effectuant l’injection en position assise, en réévaluant le traitement antihypertenseur au début du traitement et en vérifiant les taux de calcium, d’albumine et la fonction rénale au départ.
• L'avertissement encadré qui suscite des inquiétudes concerne le romosozumab, dont le mécanisme d'action est différent. Aucune donnée ne justifie d'étendre cette indication aux analogues de l'hormone parathyroïdienne.
• L'acide zolédronique, utilisé comme traitement d'entretien, présente un risque faible et bien caractérisé de fibrillation auriculaire. et en l'absence de signe ischémique avéré, ainsi qu’une réduction avérée de la mortalité après une fracture de la hanche [1,2,4]. Chez un patient en rythme sinusal, cela est acceptable ; une valeur de référence électrocardiogrammeUn électrocardiogramme — ECG — enregistre l'activité électrique de votre cœur à l'aide d'autocollants placés sur votre peau. Cela prend environ une minute et c'est sans douleur. peut être envisagé lorsque cela est cliniquement indiqué.
• Le principal risque lié au dénosumab réside dans l'arrêt du traitement, et non dans ses propriétés pharmacologiques. [12] — cela concerne tout patient dont la situation ne permet pas de garantir un calendrier rigide tous les six mois.

8.3 La proposition

Chez un patient masculin présentant un risque très élevé de fracture et une maladie coronarienne avérée, les données scientifiques et les recommandations actuelles préconisent d’envisager une stratégie privilégiant d’abord un traitement ostéoanabolique à base d’un agoniste des récepteurs de la PTH, suivie d’un traitement antirésorptif tel que l’acide zolédronique afin de préserver les gains obtenus. L’abaloparatide est autorisé chez les hommes présentant un risque élevé de fracture et dispose de données récentes issues d’essais randomisés sur son efficacité en matière de densité osseuse chez les hommes ; le tériparatide dispose également de données d’efficacité établies dans l’ostéoporose masculine et constitue une alternative raisonnable lorsque le coût est un facteur déterminant. Aucun essai comparatif direct ne démontre la supériorité de l’un ou de l’autre chez les hommes. La notice du tériparatide a été révisée en 2020 afin d’autoriser une utilisation au-delà de deux ans chez les patients qui présentent toujours un risque élevé de fracture, tandis que celle de l’abaloparatide précise qu’une utilisation au-delà de deux ans au cours de la vie n’est pas recommandée [21,22].

La phase à base d'acide zolédronique n'est pas un élément secondaire. Il s'agit du principe actif de la séquence pour lequel existent des données randomisées sur les résultats en matière de fractures chez les hommes [7], et sans lui, les bénéfices anaboliques sont considérablement réduits [29]. Un traitement de trois ans suivi d’une réévaluation est recommandé, la poursuite du traitement jusqu’à six ans étant particulièrement justifiée chez les patients qui présentent toujours un risque élevé de fracture vertébrale [8,9].

9. Prise en charge pratique d'un patient cardiaque pendant le traitement

• Au début du traitement anabolisant : Administrer les premières doses en position assise ou couchée ; se lever lentement. Vérifier la prise d'antihypertenseurs, de diurétiques et de bêtabloquants afin d'évaluer tout effet orthostatique additif. Contrôler le taux sérique de calcium à jeun, ainsi que l'albumine et la fonction rénale ; le calcium urinaire peut être mesuré en cas de suspicion d'hypercalciurie ou d'urolithiase.
• Si de la digoxine est prescrite : surveiller, car une hypercalcémie transitoire prédispose à une intoxication à la digitaline [21].
• Palpitations sous abaloparatide : fréquentes et généralement bénignes, mais chez un patient atteint d'une maladie coronarienne, il convient de faire preuve d'une grande vigilance lors de l'évaluation plutôt que d'attribuer automatiquement ces symptômes au médicament.
• Avant l'acide zolédronique : calculer la clairance de la créatinine (contre-indiquée en dessous de 35 ml/min) et évaluer l'état dentaire, en effectuant les soins dentaires invasifs lorsque cela est possible. Un électrocardiogramme de référence peut être envisagé lorsque cela est cliniquement indiqué ; il ne s'agit pas d'une exigence systématique.
• Au moment de la perfusion : Veiller à une hydratation adéquate, administrer la perfusion pendant au moins quinze minutes et passer en revue les médicaments néphrotoxiques pris en même temps. L'utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens doit être adaptée à chaque cas : ils sont parfois utilisés pour traiter les symptômes de la phase aiguë, mais présentent un risque rénal en cas de déplétion volumique ou d'insuffisance rénale. Une réaction de phase aiguë survient chez environ un patient sur trois après la première perfusion.
• Supplémentation en calcium : L'apport quotidien recommandé est de 1 000 mg pour les hommes âgés de 50 à 70 ans, puis de 1 200 mg à partir de 70 ans, en privilégiant les sources alimentaires [32]. La prise de compléments de calcium à forte dose fait l’objet d’une littérature non tranchée en matière de risques cardiovasculaires et revêt une importance particulière chez cette population ; l’objectif est d’assurer un apport suffisant, et non de le maximiser.
• Suivi : Les marqueurs du renouvellement osseux (P1NP et CTX), mesurés au début de l'étude et pendant la phase anabolique, permettent de confirmer plus rapidement la réponse que les mesures répétées de la densité osseuse. Cela est important car un gain de densité osseuse au col du fémur d'environ 3% sur douze mois peut se situer au niveau ou en dessous du seuil de variation minimale significative d'un établissement.

10. Conclusion

Les risques cardiovasculaires liés au traitement de l’ostéoporose sont réels, mais leur portée est limitée. Elles sont liées à l’inhibition de la sclérostine, où une mise en garde encadrée et un signal observé chez un sous-groupe de patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante justifient la prudence ; et, dans une bien moindre mesure, à la fibrillation auriculaire associée à l’acide zolédronique administré par voie intraveineuse, qui est compensée par l’absence de signal ischémique et par un bénéfice documenté en termes de mortalité post-fracture. Aucune mise en garde comparable concernant les risques cardiovasculaires ischémiques n’a été établie pour les agonistes des récepteurs de la PTH, dont les effets démontrés sont hémodynamiques et transitoires. Les données concernant le romosozumab sont elles-mêmes mitigées : une deuxième cohorte de 2026 patients appariés par propension n’a révélé aucune différence significative en termes de MACE par rapport au dénosumab [38].

Le choix entre un agent ostéoanabolique et un bisphosphonate chez un patient à très haut risque n’est donc pas un choix entre une option risquée et une option sûre. Il s'agit d'un choix entre un traitement qui stimule la formation osseuse et un traitement qui inhibe principalement la résorption osseuse ; les deux réduisent le risque de fracture, mais un traitement privilégiant l'ostéoanabolique peut entraîner des gains squelettiques plus rapides et plus importants chez les patients à très haut risque. Dans le seul essai randomisé comparatif direct, conçu pour évaluer les fractures chez des patients présentant déjà des fractures vertébrales — mené chez des femmes postménopausées —, l’agent ostéoanabolique a réduit les nouvelles fractures vertébrales de 56% et les fractures cliniques de 52% par rapport à un bisphosphonate oral [23]. Les principales recommandations et prises de position soutiennent de plus en plus la prise en compte d’une séquence « ostéoanabolique en premier » chez des patients correctement sélectionnés présentant un risque de fracture très élevé ou imminent [29,30], et cette séquence n’est pas librement réversible : l’exposition aux bisphosphonates atténue la réponse anabolique ultérieure, de manière particulièrement marquée au niveau de la hanche [27,28].

Pour un patient présentant une maladie coronarienneLa maladie coronarienne est une accumulation de plaque dans les artères qui irriguent le muscle cardiaque., en l'absence d'antécédents d'événement ischémique, avec des facteurs de risque bien contrôlés, une fracture vertébrale récente et une ostéoporose du col du fémur, les données disponibles plaident en faveur d'un traitement initié par un agoniste des récepteurs de la PTH, suivi rapidement par l'acide zolédronique, avec la surveillance décrite ci-dessus. Les données disponibles n’identifient pas l’athérosclérose coronaire établie, à elle seule, comme une contre-indication au traitement par agoniste des récepteurs de la PTH. Le choix final du médicament doit tenir compte du risque de fracture, des antécédents cardiovasculaires, de la fonction rénale, du métabolisme calcique, des contre-indications, du coût et des préférences du patient.

Références

1. D. M. Black et al., “Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis (HORIZON-PFT),” N. Engl. J. Med., vol. 356, no. 18, pp. 1809–1822, 2007.
2. K. W. Lyles et al., “Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture (HORIZON-RFT),” N. Engl. J. Med., vol. 357, no. 18, pp. 1799–1809, 2007.
3. E. M. Lewiecki et al., “Review of the cardiovascular safety of zoledronic acid and other bisphosphonates for the treatment of osteoporosis,” Clin. Ther., vol. 32, no. 3, pp. 431–447, 2010.
4. S. Kim et al., “Bisphosphonates and risk of cardiovascular events: a meta-analysis,” PLoS One, vol. 10, no. 4, e0122646, 2015.
5. “Cardiovascular safety of zoledronic acid in the treatment of primary osteoporosis: a meta-analysis and systematic review,” Bone, 2023 (PMID 37984227).
6. Disproportionality analysis of cardiac arrhythmia associated with bisphosphonates based on the FAERS database, Sci. Rep., 2025.
7. S. Boonen et al., “Fracture risk and zoledronic acid therapy in men with osteoporosis,” N. Engl. J. Med., vol. 367, no. 18, pp. 1714–1723, 2012.
8. D. M. Black et al., “The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to HORIZON-PFT,” J. Bone Miner. Res., vol. 27, no. 2, pp. 243–254, 2012.
9. D. M. Black et al., “The effect of 6 versus 9 years of zoledronic acid treatment: a second randomized extension to HORIZON-PFT,” J. Bone Miner. Res., vol. 30, no. 5, pp. 934–944, 2015.
10. S. R. Cummings et al., “Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis (FREEDOM),” N. Engl. J. Med., vol. 361, no. 8, pp. 756–765, 2009.
11. H. G. Bone et al., “10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: FREEDOM trial and open-label extension,” Lancet Diabetes Endocrinol., vol. 5, no. 7, pp. 513–523, 2017.
12. K. H. Lu, S. I. Wang and S. F. Yang, “Denosumab withdrawal increases vertebral fracture and mortality risk compared with zoledronate,” Eur. J. Endocrinol., vol. 192, no. 3, pp. 180–190, 2025.
13. N. Bucay et al., “Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification,” Genes Dev., vol. 12, no. 9, pp. 1260–1268, 1998.
14. L. B. Tankó et al., “Relationship between osteoporosis and cardiovascular disease in postmenopausal women,” J. Bone Miner. Res., vol. 20, no. 11, pp. 1912–1920, 2005.
15. L. L. Demer and Y. Tintut, “Vascular calcification: pathobiology of a multifaceted disease,” Circulation, vol. 117, no. 22, pp. 2938–2948, 2008.
16. J. Golledge and S. Thanigaimani, “Role of sclerostin in cardiovascular disease,” Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., vol. 42, no. 7, pp. e187–e202, 2022.
17. R. M. Neer et al., “Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis,” N. Engl. J. Med., vol. 344, no. 19, pp. 1434–1441, 2001.
18. E. S. Orwoll et al., “The effect of teriparatide on bone density in men with osteoporosis,” J. Bone Miner. Res., vol. 18, no. 1, pp. 9–17, 2003.
19. P. D. Miller et al., “Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis (ACTIVE),” JAMA, vol. 316, no. 7, pp. 722–733, 2016.
20. ATOM trial, “Efficacy and safety of abaloparatide-SC in men with osteoporosis: a randomized clinical trial,” J. Bone Miner. Res., 2022 (PMID 36190391).
21. TYMLOS (abaloparatide) prescribing information, U.S. FDA / DailyMed.
22. FORTEO (teriparatide) prescribing information, U.S. FDA (2020 label revision).
23. D. L. Kendler et al., “Effects of teriparatide and risedronate on new fractures in post-menopausal women with severe osteoporosis (VERO): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial,” Lancet, vol. 391, no. 10117, pp. 230–240, 2018.
24. P. Geusens et al., “Effects of teriparatide compared with risedronate on the risk of fractures in subgroups of postmenopausal women with severe osteoporosis: the VERO trial,” J. Bone Miner. Res., vol. 33, no. 5, pp. 783–794, 2018.
25. J. J. Body et al., “Efficacy of teriparatide compared with risedronate on FRAX-defined major osteoporotic fractures: results of the VERO clinical trial,” Osteoporos. Int., 2020 (PMID 32474650).
26. J. J. Body et al., “A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide with alendronate in postmenopausal osteoporosis,” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 87, no. 10, pp. 4528–4535, 2002.
27. B. Ettinger et al., “Differential effects of teriparatide on BMD after treatment with raloxifene or alendronate,” J. Bone Miner. Res., vol. 19, no. 5, pp. 745–751, 2004.
28. B. Z. Leder et al., “Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (DATA-Switch): a randomized controlled trial,” Lancet, vol. 386, no. 9999, pp. 1147–1155, 2015.
29. ASBMR/BHOF Task Force, “Goal-directed osteoporosis treatment: position statement,” J. Bone Miner. Res., 2024.
30. P. M. Camacho et al., “American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis — 2020 update,” Endocr. Pract., vol. 26 (Suppl 1), pp. 1–46, 2020.
31. N. B. Watts et al., “Osteoporosis in men: an Endocrine Society clinical practice guideline,” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 97, no. 6, pp. 1802–1822, 2012.
32. M. S. LeBoff et al., “The clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis,” Osteoporos. Int., vol. 33, no. 10, pp. 2049–2102, 2022.
33. K. G. Saag et al., “Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis (ARCH),” N. Engl. J. Med., vol. 377, no. 15, pp. 1417–1427, 2017.
34. B. I. Gusbela et al., “Cardiovascular safety of romosozumab versus denosumab: a multinational real-world data analysis,” Ther. Adv. Musculoskelet. Dis., vol. 18, 2026.
35. D. C. Mackey et al., “High-trauma fractures and low bone mineral density in older women and men,” JAMA, vol. 298, no. 20, pp. 2381–2388, 2007.
36. D. W. Dempster et al., “Effects of daily treatment with parathyroid hormone on bone microarchitecture and turnover in patients with osteoporosis: a paired biopsy study,” J. Bone Miner. Res., vol. 16, no. 10, pp. 1846–1853, 2001.
37. J. A. Kanis et al., “A meta-analysis of previous fracture and subsequent fracture risk,” Bone, vol. 35, no. 2, pp. 375–382, 2004.
38. S. H. Ahn et al., “Risk of cardiovascular events in patients with osteoporosis on romosozumab treatment compared with denosumab: a multicenter observational cohort study,” Endocrinol. Metab. (Seoul), vol. 41, pp. 442–451, 2026.