Tratamento de doenças cardiovasculares e osteoporose

Riscos, benefícios e argumentos a favor do tratamento com anabólicos como primeira opção em um paciente com doença arterial coronariana confirmada

Uma revisão das evidências publicadas, compilada para apoiar a discussão clínica e, quando relevante, a autorização prévia. Não se trata de orientação médica. Todos os dados devem ser verificados de forma independente com base nas fontes primárias listadas no final.

1. Por que essa questão surge, afinal?

Osteoporose e aterosclerose doença cardiovascularDoença cardiovascular é o termo abrangente para problemas no coração e nos vasos sanguíneos, incluindo ataques cardíacos, derrames e artérias das pernas bloqueadas. são geralmente tratados por diferentes especialistas, em diferentes clínicas, com base em diferentes listas de problemas. Na prática, porém, eles ocorrem em conjunto. Estudos populacionais têm constatado repetidamente associações entre baixa densidade mineral óssea e doenças vasculares calcificaçãoA calcificação ocorre quando o cálcio se deposita na placa bacteriana, tornando parte dela dura e óssea. que persistem após o ajuste para vários fatores comuns fatores de riscoUm fator de risco é algo que aumenta a sua chance de desenvolver uma doença — partículas de colesterol alto, pressão alta, tabagismo, diabetes, histórico familiar., embora confusão residualO viés que permanece em um estudo observacional mesmo após o ajuste estatístico, pois alguns fatores de risco comuns — como pobreza, tabagismo ou diabetes — não podem ser totalmente medidos ou eliminados; com um risco relativo modesto, como 1,20, a confusão residual, por si só, poderia explicar plausivelmente toda a associação observada. e não se pode descartar a existência de vias biológicas comuns [14]. No nível populacional, as duas condições estão, portanto, relacionadas; a solidez dessa inferência para qualquer paciente em particular é menor do que as estatísticas de associação sugerem.

Essa sobreposição gera um problema clínico específico. Quando um paciente cardíaco desenvolve osteoporose grave o suficiente para exigir tratamento farmacológico, o médico responsável pelo tratamento se depara com uma classe de medicamentos cujo perfil cardiovascular tem sido objeto de uma advertência em destaque na bula, de várias metanálises contestadas e de bastante confusão sobre a qual substância essas preocupações realmente se aplicam. Um risco importante nessa situação é a evitação ou a escolha inadequada da terapia, pois as advertências cardiovasculares aplicáveis a um agente são generalizadas incorretamente para outro — deixando um paciente de risco muito alto sem tratamento ou tratado com um agente escolhido com base em uma advertência que pertence a uma molécula diferente.

Este documento apresenta o que se sabe, de fato, sobre a segurança cardiovascular de cada classe de medicamentos para osteoporose; em que casos as evidências são sólidas, fracas ou inexistentes; e por que, em um paciente com fratura vertebral recente e osteoporose do colo do fêmur, a escolha entre um agente anabólico e um bisfosfonato não é uma escolha entre uma opção agressiva e uma conservadora. Trata-se de uma escolha entre estimular a formação de osso novo e suprimir a reabsorção óssea. Ambas as estratégias aumentam a densidade mineral óssea e reduzem o risco de fratura; a terapia osteoanabólica pode produzir ganhos esqueléticos maiores e mais rápidos em pacientes de risco muito alto adequadamente selecionados, e as evidências de que as duas diferem nos resultados de fraturas são agora diretas, e não mais inferenciais.

2. O eixo ósseo-vascular: biologia em comum, não uma coincidência

A associação entre a perda óssea e calcificação arterialA deposição de cristais de cálcio na parede arterial, que enrijece o vaso e nas artérias coronárias é usada como um marcador da carga aterosclerótica; algumas evidências sugerem que a vitamina K2 pode ajudar a inibir sua progressão. tem um nome na literatura — o paradoxo da calcificaçãoA observação clínica de que a baixa densidade mineral óssea e a calcificação arterial costumam coexistir no mesmo paciente — não porque o mineral migre fisicamente dos ossos para as artérias, mas porque ambos os processos compartilham vias biológicas, incluindo a sinalização do RANKL, a atividade da via Wnt/β-catenina e a inflamação crônica., que descreve a coexistência da desmineralização óssea com a deposição ectópica de minerais na parede arterial. Trata-se de uma associação inversa, e não de evidência de que o mineral perdido dos ossos migre fisicamente para as artérias. Vários mecanismos estão envolvidos e são relevantes neste contexto, pois explicam por que alguns medicamentos para osteoporose poderiam, de fato, afetar o tecido vascular.

O eixo RANK / RANKL / osteoprotegerina

O ligante do ativador do receptor do fator nuclear-κB (RANKL) estimula a diferenciação dos osteoclastos; osteoprotegerina (OPG)Um receptor isca de origem natural que se liga ao RANKL e bloqueia sua capacidade de ativar os osteoclastos; em modelos animais, a perda da osteoprotegerina causa simultaneamente osteoporose de início precoce e calcificação arterial, ilustrando a biologia comum entre as doenças ósseas e vasculares. é seu receptor-isca e seu freio. Esse sistema não se limita aos ossos. Camundongos sem osteoprotegerina desenvolvem, simultaneamente, osteoporose de início precoce e calcificação arterial — uma condição genética lesãoNa cardiologia, uma lesão refere-se a uma área delimitada de placa aterosclerótica que estreita uma artéria coronária, normalmente descrita pela porcentagem de obstrução luminal que causa. O artigo descreve quatro lesões residuais cujo diâmetro do vaso é pequeno demais para permitir a implantação de um stent após o tratamento da lesão mais crítica., ambos os fenótipos [13]. Em seres humanos, as concentrações circulantes de osteoprotegerina estão correlacionadas com a incidência de doenças vasculares. DenosumabeUm anticorpo monoclonal que inibe o RANKL, suprimindo a atividade dos osteoclastos e reduzindo a reabsorção óssea; ao contrário dos bisfosfonatos, seu efeito se reverte totalmente quando a administração é interrompida ou adiada, o que acarreta o risco de perda óssea de rebote e múltiplas fraturas vertebrais., um anticorpo monoclonal contra o RANKL, atua diretamente nesse eixo, razão pela qual seu perfil cardiovascular tem sido alvo de análise minuciosa.

A via de sinalização Wnt/β-catenina e esclerostinaProteína produzida pelos osteócitos que inibe a via de sinalização Wnt/β-catenina, restringindo assim a formação óssea; ela também é expressa nas paredes arteriais afetadas por doenças, onde pode atuar como um freio à calcificação vascular.

A esclerostina, produzida pelos osteócitos, inibe Via de sinalização Wnt/β-cateninaUma via de sinalização celular que, quando ativa no osso, estimula a formação óssea mediada pelos osteoblastos; na parede vascular, essa mesma via pode levar as células musculares lisas a adotarem um fenótipo formador de osso, capaz de depositar cálcio na placa arterial, razão pela qual medicamentos que ativam essa via — como o romosozumab — levantam questões sobre a segurança cardiovascular. e, assim, inibe a formação óssea. A mesma via atua na parede vascular com valência oposta: a ativação da via Wnt/β-catenina estimula a vasculação células musculares lisasAs células musculares lisas compõem a camada média de uma artéria e controlam o grau de contração ou relaxamento do vaso. em direção a um fenótipo semelhante ao dos osteoblastos, capaz de depositar minerais na parede arterial [15,16]. A esclerostina é expressa em artérias afetadas pela doença, e uma interpretação dessa expressão é de que se trata de um mecanismo compensatório — um freio local à calcificação onde placaPlaca é o acúmulo de colesterol, células imunológicas, tecido cicatricial e cálcio dentro da parede de uma artéria. já existe. Essa é uma das bases mecanísticas propostas para a preocupação cardiovascular em torno dos inibidores da esclerostina; o mecanismo vascular humano permanece incerto. Isso é discutido na seção 3.4.

Lipídios oxidados, inflamaçãoA inflamação é a resposta do seu sistema imunológico a uma lesão ou a algo que ele trata como um invasor. Ela traz inchaço, calor e células de limpeza. e o via do mevalonatoA via do mevalonato é a rota bioquímica de múltiplas etapas pela qual as células, principalmente as do fígado, sintetizam o colesterol e moléculas relacionadas; as estatinas e o ácido bempedóico atuam em dois pontos distintos dessa via para reduzir a produção de colesterol.

Baixa densidade oxidada lipoproteínaUma lipoproteína é um pequeno pacote que transporta gordura e colesterol através da sua corrente sanguínea. Como a gordura não se dissolve em água, ela precisa de um invólucro de proteína para viajar. promove a diferenciação osteoblástica das células vasculares, ao mesmo tempo em que inibe a função dos osteoblastos no osso — um único estímulo com efeitos opostos nos dois tecidos [15]. A inflamação crônica eleva os níveis de RANKL e acelera ambos os processos. E a via do mevalonato, alvo de estatinasUma estatina desacelera a enzima que seu fígado usa para produzir colesterol. Seu fígado responde puxando mais colesterol do que está no seu sangue, que é de onde vem o verdadeiro benefício., também é alvo de compostos que contêm nitrogênio bisfosfonatosUma classe de medicamentos antirreabsortivos — incluindo alendronato, risedronato e ácido zoledrônico — que inibem a atividade dos osteoclastos para retardar a reabsorção óssea; esses são os medicamentos para osteoporose mais amplamente prescritos e contam com décadas de dados de ensaios clínicos que comprovam a redução de fraturas., que inibem farnesil-pirofosfato sintaseUma enzima da via do mevalonato que é inibida pelos bisfosfonatos contendo nitrogênio; seu bloqueio prejudica a função dos osteoclastos e constitui o principal mecanismo pelo qual os bisfosfonatos suprimem a reabsorção óssea. nesse contexto. Essa farmacologia comum deu origem a uma hipótese de longa data de que os bisfosfonatos poderiam ter efeitos vasculares próprios — e os dados observacionais, discutidos a seguir, apontam mais para benefícios do que para malefícios.

A consequência prática de tudo isso é que as questões de segurança cardiovascular relacionadas aos medicamentos para osteoporose não são fruto de paranóia. Existem razões mecanicistas reais para se fazer essas perguntas. A questão é se esses mecanismos se traduzem em danos clínicos mensuráveis e, em caso afirmativo, para quais agentes.

3. Perfil cardiovascular de cada classe de medicamentos

3.1 Bisfosfonatos, incluindo o ácido zoledrônico

Os bisfosfonatos são os medicamentos para osteoporose mais amplamente estudados e aqueles com o histórico cardiovascular mais extenso. O quadro geral é tranquilizador, com uma exceção específica e bem caracterizada.

O fibrilação atrialA fibrilação atrial, frequentemente abreviada como FA, é um batimento cardíaco acelerado e irregular que se origina nas câmaras superiores do coração. sinal

No Estudo HORIZON: Ensaio Clínico Decisivo sobre FraturasUm grande estudo randomizado sobre o uso anual de ácido zoledrônico por via intravenosa em mulheres na pós-menopausa, que constatou uma redução significativa nas fraturas, mas também um aumento inesperado de casos graves de fibrilação atrial (1,31 TP9T contra 0,51 TP9T no grupo do placebo); essa é a principal fonte do sinal de fibrilação atrial associado aos bisfosfonatos intravenosos., fibrilação atrial grave — definida como fatal, com risco de vida ou que resulte em hospitalização ou incapacidade — ocorreu em 1,31 TP9T de mulheres que receberam ácido zoledrônico anualmente, em comparação com 0,51 TP9T que receberam placeboUm placebo é um tratamento falso — uma pílula de açúcar ou uma injeção de solução salina — administrado para que os pesquisadores possam determinar o que um medicamento real realmente faz. (p < 0,001). Arritmias de qualquer tipo também foram mais comuns, 6,91 TP9T contra 5,31 TP9T (p = 0,003) [1,3]. Esse foi um achado inesperado, não um desfecho pré-especificado, e tem sido objeto de discussões desde então.

Evidências posteriores moderaram essa visão, sem, no entanto, eliminá-la. A metanáliseUma metanálise combina estatisticamente os resultados de vários estudos separados em uma estimativa geral. Uma análise conjunta de ensaios clínicos randomizados com bisfosfonatos concluiu que os bisfosfonatos orais têm pouco efeito sobre o risco de fibrilação atrial, enquanto o ácido zoledrônico intravenoso apresenta um aumento modesto; limitando-se aos eventos graves de fibrilação atrial em ensaios clínicos de fase 3, a razão de chances combinada foi de 1,41 (IC 95% 1,10–1,81), com heterogeneidade substancial entre os estudos [4]. Uma meta-análise mais recente sobre o ácido zoledrônico na osteoporose primária constatou que os eventos cardiovasculares gerais apresentaram elevação, com RR de 1,15 (1,05–1,26), mas eventos cardiovasculares adversos maioresUm evento cardiovascular adverso grave, ou MACE, é um conjunto de desfechos desfavoráveis contabilizados em conjunto em um estudo — geralmente morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. sem diferença significativa, com RR de 1,03 (0,89–1,18); para fibrilação atrial, com RR de 1,21 (0,99–1,47, sem significância); e para arritmia em geral, com RR de 1,30 (1,11–1,52) [5]. A análise de farmacovigilância dos dados de notificação espontânea também detectou um sinal de desproporcionalidade para arritmia associada ao uso de bisfosfonatos, embora tais bancos de dados não possam estabelecer a incidência ou causaçãoCausalidade significa que uma coisa realmente faz com que outra coisa aconteça. É diferente de correlação, que significa apenas que duas coisas tendem a ocorrer juntas. [6].

Três observações ajudam a colocar isso em perspectiva. Primeiro, o excesso está nas arritmias, não nos eventos isquêmicos — morte cardiovascular, acidente vascular cerebralUm AVC ocorre quando o fluxo sanguíneo para uma parte do cérebro é interrompido, seja por um bloqueio ou por sangramento. e infarto do miocárdioVeja Ataque Cardíaco para o verbete completo. não apresentaram diferenças significativas entre os grupos nas análises do HORIZON [3,4]. Em segundo lugar, o momento em que ocorreram os eventos não é compatível com um efeito arrritmogênico direto do medicamento: a maioria dos eventos ocorreu mais de trinta dias após a infusão, e um estudo eletrocardiográfico realizado após a terceira infusão anual não encontrou diferenças entre os pacientes que receberam ácido zoledrônico e aqueles que receberam placebo [3]. Em terceiro lugar, a magnitude absoluta é modesta: o excesso de fibrilação atrial grave no HORIZON-PFT foi de aproximadamente 0,8 pontos percentuais acumulados ao longo de todo o período do estudo, e não por ano, e o achado não foi reproduzido de forma consistente em outros estudos randomizados, incluindo o HORIZON-RFT [3,4]. Em um paciente em ritmo sinusal sem histórico de fibrilação atrial, isso deve ser considerado uma questão a ser avaliada, e não uma contraindicação estabelecida.

O sinal de mortalidade, que aponta na direção oposta

O estudo HORIZON Recurrent Fracture Trial administrou ácido zoledrônico a homens e mulheres após a correção cirúrgica de uma fratura de quadril. Isso reduziu o número de novas fraturas clínicas em 35% e mortalidade por todas as causasMortalidade por todas as causas significa morte por qualquer causa, não apenas doenças cardíacas — o desfecho mais amplo e difícil de manipular que um estudo pode medir. por 28% [2]. Uma redução da mortalidade dessa magnitude não foi explicada apenas pela prevenção de fraturas e continua sendo uma das descobertas mais marcantes na literatura sobre osteoporose. Ainda não se sabe ao certo se isso representa um efeito farmacológico direto sobre a mortalidade, e a descoberta se aplica especificamente à população estudada que sofreu fratura de quadril.

Evidências de fraturas específicas do sexo masculino

O ácido zoledrônico é o único agente abordado neste documento que possui dados randomizados sobre os resultados de fraturas em homens. Em 1.199 homens com osteoporose, novas fraturas vertebrais morfométricasUma fratura na coluna vertebral identificada por meio da medição e comparação das dimensões dos corpos vertebrais em exames de imagem, em vez de se basear nos sintomas; muitas dessas fraturas são clinicamente assintomáticas, de modo que a análise morfométrica captura a incidência de fraturas de forma mais completa do que a contagem apenas das fraturas que causam dor ou hospitalização. ocorreram em 1,6% no grupo do ácido zoledrônico, contra 4,9% no grupo do placebo ao longo de 24 meses — o que representa uma redução relativa de aproximadamente 67% [7]. Para um paciente do sexo masculino, esse número é consideravelmente mais relevante do que os dados do estudo HORIZON referentes às mulheres, e vale a pena destacá-lo explicitamente, pois a maioria dos resumos publicados cita os dados relativos às mulheres.

Duração

A extensão randomizada do estudo HORIZON comparou três anos de tratamento com ácido zoledrônico com seis anos. A continuação do tratamento manteve constante a densidade óssea do colo do fêmur, enquanto a interrupção permitiu um leve declínio, com uma diferença entre os grupos de aproximadamente 1%; as fraturas vertebrais morfométricas foram reduzidas naqueles que continuaram, e o benefício concentrou-se em pacientes com alto risco de fratura vertebral [8]. Um segundo estudo de extensão, comparando seis anos com nove, constatou pouca diferença média adicional, apoiando a reavaliação individualizada após aproximadamente seis doses anuais, em vez de um ponto de interrupção universal [9]. Um paciente com fratura vertebral pré-existente se enquadra no subgrupo para o qual a continuação do tratamento além de três anos é recomendada.

3.2 Denosumabe

O denosumabe inibe o RANKL e, portanto, atua diretamente no eixo mais claramente implicado na calcificação vascular. Apesar disso, as evidências de estudos randomizados não são significativas: o Estudo FREEDOMO estudo “Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus” (Avaliação da Revascularização Futura em Pacientes com Diabetes Mellitus) randomizou 1.900 pacientes diabéticos com doença arterial coronariana multivascular para ICP ou CRM, constatando que a cirurgia de ponte de safena reduziu significativamente as taxas de morte e infarto do miocárdio em comparação com a implantação de stent ao longo de um período de até 13 anos. não constatou aumento nos eventos cardiovasculares, e os dez anos de extensão do estudo em regime aberto não revelaram nenhum sinal cardiovascular [10,11].

A importante consideração de segurança relacionada ao denosumabe não é de origem cardiovascular, mas acaba se tornando assim como consequência. Seu efeito é totalmente reversível e desaparece entre as doses. O atraso ou a interrupção do tratamento com denosumabe pode resultar em um aumento da renovação óssea acima dos valores basais, com o surgimento de risco clinicamente significativo quando a dosagem programada a cada seis meses é substancialmente atrasada; esse aumento está associado a múltiplas fraturas vertebrais simultâneas. Uma ampla análise com pareamento por propensão constatou que pacientes que interromperam o tratamento com denosumabe sem terapia antirreabsortiva subsequente apresentaram fratura vertebral razão de riscosUma razão de risco compara a rapidez com que os eventos ocorrem em dois grupos. Uma razão de 0,75 significa que os eventos ocorreram a três quartos da taxa no grupo tratado. de 1,479 e uma razão de risco de mortalidade por todas as causas de 1,588, em comparação com aqueles que fizeram a transição para o zoledronato [12]. O mecanismo subjacente à associação com a mortalidade é incerto e residual confundívelConfusão é quando um terceiro fator oculto faz com que duas coisas não relacionadas pareçam conectadas. isso não pode ser excluído em um estudo observacional; o que os dados indicam é que a retirada não planejada está associada a resultados piores do que uma transição planejada.

Para um paciente que viaja com frequência, treina em altitude ou que provavelmente passará por períodos em que não será possível administrar de forma confiável a injeção semestral, esse é um argumento prático significativo a favor do uso de um bisfosfonato como agente de manutenção — não porque o ácido zoledrônico seja superior em eficácia, mas porque seu modo de falha é tolerante, ao passo que o do denosumabe não é.

3.3 Análogos do hormônio paratireóideo: teriparatida e abaloparatida

Essa é a classe mais relevante para a discussão atual. Os agonistas do receptor de PTH não demonstraram o sinal de risco cardiovascular isquêmico que motivou a inclusão da advertência em caixa para romosozumabUm anticorpo monoclonal que bloqueia a esclerostina, estimulando simultaneamente a formação óssea e reduzindo a reabsorção óssea; apresenta uma advertência em destaque sobre o risco cardiovascular em pacientes com doença cardíaca pré-existente..

Nenhum dos dois teriparatidaUm fragmento sintético do hormônio paratireóideo, administrado por meio de injeção diária, que estimula os osteoblastos a formar tecido ósseo novo, em vez de apenas retardar a perda óssea; é classificado como um agente anabólico para o tratamento da osteoporose. nem abaloparatidaUm análogo sintético da proteína relacionada ao hormônio paratireóideo, administrado por meio de injeção diária, que, assim como a teriparatida, estimula os osteoblastos a formar tecido ósseo novo; é classificado como um agente anabólico e não apresenta a advertência em destaque sobre riscos cardiovasculares aplicável ao romosozumab. apresenta uma advertência em destaque sobre riscos cardiovasculares. Estudos randomizados e as evidências pós-comercialização disponíveis não estabeleceram um risco aumentado de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou mortalidade cardiovascular com nenhum dos dois agentes. Na literatura de mundo real com pareamento por propensão, o romosozumab foi comparado a análogos do hormônio paratireóideo precisamente porque estes últimos serviram como classe de comparação sem um sinal estabelecido de segurança cardiovascular isquêmica.

Existem dois efeitos hemodinâmicos que exigem atenção em um paciente cardíaco, e eles são controláveis, e não insuperáveis.

Hipotensão ortostática transitória

Ambos os agentes podem causar uma queda transitória na pressão arterialA pressão arterial é a força do sangue empurrando as paredes das artérias. Ela é escrita como dois números, como 120/80. O número superior é a pressão quando o coração se contrai, o inferior é quando ele relaxa., geralmente dentro de quatro horas após a injeção e predominantemente durante as primeiras doses. A medida padrão para evitar isso é aplicar a injeção sentado ou deitado e levantar-se lentamente em seguida. Em um paciente que toma anti-hipertensivosUm anti-hipertensivo é qualquer medicamento usado para reduzir a pressão arterial elevada. O artigo distingue os anti-hipertensivos — que passaram a ser amplamente utilizados a partir da década de 1970 — das estatinas, observando que os medicamentos para pressão arterial contribuíram para a queda da mortalidade coronariana muito antes de a terapia com estatinas estar disponível., diuréticos ou um betabloqueador, o efeito pode ser aditivo, e rever o regime anti-hipertensivo no início do tratamento é uma medida de prudência clínica razoável. No caso de um atleta de resistência que possa apresentar depleção de volume após o treino, ou que esteja em altitude, a mesma precaução se aplica com ainda mais ênfase.

Taquicardia e palpitações

A abaloparatida está associada a uma taxa mais elevada de palpitações e taquicardia do que o placebo no estudo ACTIVE [19,21]. Esses sintomas são, em geral, transitórios e assintomáticos, mas, em um paciente com doença coronariana, o sintoma justifica um baixo limiar para avaliação, em vez de ser automaticamente atribuído ao medicamento.

Hipercalcemia e suas consequências

Os análogos do hormônio paratireóideo elevam o cálcio sérico de forma transitória após cada dose. A hipercalcemia clinicamente significativa é incomum, mas há duas implicações importantes do ponto de vista cardiológico. Em primeiro lugar, a hipercalcemia predispõe à toxicidade digitálica; portanto, o uso concomitante de digoxina requer monitoramento. Em segundo lugar, pode ocorrer hipercalciúria, o que é relevante em pacientes com função renal moderada ou histórico de cálculos [21,22]. Devem ser avaliados os níveis basais de cálcio sérico com albumina e a função renal; a medição do cálcio urinário pode ser considerada quando houver suspeita de hipercalciúria ou urolitíase.

Em contrapartida, essa classe de medicamentos não demonstrou nenhum sinal de segurança cardiovascular isquêmico clinicamente significativo nos ensaios clínicos disponíveis. Para um paciente cuja principal preocupação cardiovascular seja a doença aterosclerótica, os agonistas do receptor de PTH oferecem uma terapia osteoanabólica sem o sinal de alerta cardiovascular isquêmico comprovado que se aplica ao romosozumab.

3.4 Inibição da esclerostina — e por que ela é confundida com a classe

O romosozumab não é proposto como tratamento neste caso, mas deve ser discutido, pois é a origem da impressão generalizada de que os medicamentos anabólicos para osteoporose são perigosos em pacientes cardíacos. Essa impressão constitui um erro de categoria, e corrigi-la é diretamente relevante para a obtenção da aprovação de um análogo do hormônio paratireóideo.

O romosozumab apresenta uma advertência em caixa sobre infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular. O sinal teve origem no estudo ARCH, no qual foram avaliados eventos adversos graves eventos cardíacosEventos cardíacos clinicamente significativos — incluindo infarto do miocárdio, angina instável e morte cardíaca — utilizados como desfechos em estudos cardiovasculares. ocorreram com maior frequência com o romosozumab do que com o alendronato ao longo de doze meses, enquanto o estudo FRAME, controlado por placebo, não mostrou tal diferença [33]. Uma análise multinacional de mundo real realizada em 2026 constatou que, entre pacientes com doença cardiovascular pré-existente, o romosozumab foi associado a índices mais elevados de MACE composto, acidente vascular cerebral, mortalidade e doença cardíaca isquêmicaUma condição em que o suprimento sanguíneo reduzido para o músculo cardíaco, geralmente devido à aterosclerose das artérias coronárias, causa sintomas como angina ou infarto do miocárdio. em comparação com o denosumabe em horizontes de um, três e cinco anos; entre os pacientes sem doença cardiovascular prévia, a tendência se inverteu [34]. O mecanismo proposto — de que a esclerostina atua como um freio compensatório na calcificação vascular em vasos hipóxicos e já comprometidos, e que a inibição sistêmica da esclerostina elimina esse efeito — é descrito por esses autores como especulativo, e a análise apresenta fatores de confusão residuais reconhecidos [34]. As evidências observacionais atuais não são uniformes. Uma coorte multicêntrica separada de 2026, com pareamento por propensão, envolvendo 4.896 pacientes, não encontrou diferença estatisticamente significativa nos eventos cardíacos adversos graves entre o romosozumabe e o denosumabe em um ano (HR ajustado 1,42, IC 95% 0,64–3,19) nem após três anos (HR ajustado 1,51, IC 95% 0,79–2,88) [38]. O estado das evidências é, portanto, genuinamente contraditório, em vez de estar definido contra o medicamento.

O ponto crítico para um paciente cardíaco que busca terapia anabólica: esse alerta é específico para cada molécula, e não para cada classe. O romosozumab é um inibidor da esclerostina. A teriparatida e a abaloparatida são agonistas do receptor do hormônio paratireóideo. Embora compartilhem o descritor clínico “osteoanabólico”, elas atuam por meio de alvos moleculares fundamentalmente diferentes, e a advertência cardiovascular relativa ao romosozumab não deve ser automaticamente extrapolada para os agonistas do receptor do PTH.

3.5 Resumo das considerações cardiovasculares

Agente	Sinal cardiovascular	Nível de evidência	Implicações práticas
Ácido zoledrônico	Fibrilação atrial grave: 1,3% vs. 0,5% [1]; não foi demonstrado aumento nos eventos isquêmicos; redução da mortalidade de 28% após fratura de quadril [2]	Estudos randomizados, de grande porte, replicados em meta-análises [4,5]	Aceitável em ritmo sinusal; ECG basal razoável; não constitui motivo para evitar
Bisfosfonatos orais	Efeito mínimo ou nulo sobre a fibrilação atrial [4]	Randomizados e observacionais	Sem restrição cardíaca específica
Denosumabe	Não há evidências sobre o efeito do tratamento; aumento da mortalidade após a abstinência não tratada [12]	Estudo randomizado para avaliar a segurança; estudo observacional para avaliar a abstinência	O risco está na falha do esquema posológico, não na farmacologia
Teriparatida / abaloparatida	Não foi identificado nenhum sinal de segurança cardiovascular isquêmico. Hipotensão ortostática transitória; palpitações associadas à abaloparatida; hipercalcemia transitória	Estudos randomizados e pós-comercialização	Pode ser controlado por meio do ajuste da dosagem, da revisão da medicação e dos níveis basais de cálcio
Romosozumabe	Aviso em destaque; aumento do MACE em pacientes com doença cardiovascular pré-existente [33,34]	Estudo randomizado (ARCH) combinado com observacional; mecanismo especulativo	Não proposto neste contexto; mecanismo distinto dos análogos do PTH

4. Anabólico versus antirreabsortivo: a diferença mecânica

Tudo o que se segue depende de uma distinção que muitas vezes fica confusa na linguagem clínica simplificada. Os antirreabsortivos e os anabólicos não têm o mesmo efeito, apenas com maior ou menor intensidade. Eles têm efeitos diferentes.

O que um antirreabsortivo faz

Os bisfosfonatos e o denosumabe inibem a atividade dos osteoclastos. Isso reduz o número de locais de remodelação ativos, permitindo que as estruturas ósseas existentes concluam a mineralização secundária. O aumento medido na densidade mineral óssea é, portanto, substancialmente um efeito de mineralização dentro da arquitetura existente, e não a formação de tecido ósseo novo. É real, aumenta a densidade óssea medida e reduz substancialmente o risco de fraturas. Mas sua ação é, em grande parte, preservativa: retarda substancialmente a deterioração adicional de uma estrutura que já foi danificada. TrabéculasAs finas travessas interconectadas que formam a rede interna do osso esponjoso; na osteoporose, essas travessas ficam mais finas, tornam-se perfuradas e, por fim, desaparecem, reduzindo a integridade estrutural do osso, mesmo quando sua composição mineral permanece normal. aquelas que foram perfuradas ou perdidas não são restauradas. O efeito sobre a densidade óssea estabiliza após vários anos, pois há uma quantidade finita de mineralização secundária disponível.

O que um anabolizante faz

Os análogos do hormônio paratireóideo, administrados de forma intermitente, estimulam a atividade dos osteoblastos tanto por meio da formação óssea baseada na remodelação quanto na modelagem. Dados combinados de biópsia óssea transilíaca e microtomografia computadorizada em pacientes tratados com hormônio paratireóideo sugerem melhora ou preservação de aspectos da conectividade trabecular e da estrutura cortical, embora esses achados sejam provenientes de pequenos estudos mecanísticos [36]. Isso reflete a adição de novo tecido ósseo, em vez de uma maior mineralização do tecido antigo. Os agonistas do receptor do PTH estimulam a formação de osso novo e podem melhorar aspectos da microarquitetura trabecular e cortical — assim como, por um mecanismo diferente, o romosozumab.

Essa distinção tem um corolário clínico direto. Em um paciente cujo esqueleto já sofreu uma falha estrutural — uma fratura por compressão vertebral —, a questão não é apenas como evitar mais perdas, mas se a competência estrutural perdida pode ser parcialmente restaurada. Dessas duas estratégias, a terapia osteoanabólica aborda diretamente a segunda questão, estimulando a formação de osso novo.

5. Evidências comparativas diretas: a diferença mecânica altera as fraturas?

Até há relativamente pouco tempo, essa questão era respondida por inferência a partir de ensaios clínicos controlados por placebo realizados separadamente. Agora, ela é respondida diretamente.

5.1 O estudo VERO

O VERO foi um estudo randomizado, duplo-cego, com duplo placebo e controlado por tratamento ativo, tendo as fraturas como desfecho primário — um desenho que ainda não havia sido aplicado anteriormente para comparar classes de medicamentos para osteoporose. O estudo incluiu 1.360 mulheres na pós-menopausa com osteoporose grave, definida como pelo menos duas fraturas vertebrais moderadas ou uma fratura vertebral grave, além de um Pontuação TMedida utilizada nos relatórios de densidade óssea que compara a densidade mineral óssea de um indivíduo com a densidade óssea máxima média de um adulto jovem saudável, expressa em desvios-padrão; um T-score igual ou inferior a −2,5 define a osteoporose de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde. igual a −1,5 ou inferior. Os participantes receberam teriparatida 20 µg por dia ou risedronato 35 mg por semana durante 24 meses [23].

Os resultados:

Desfecho aos 24 meses	Teriparatida	Risedronato	Efeito
Nova fratura vertebral	28/680 (5.4%)	64/680 (12.0%)	RR 0,44 (0,29–0,68), p < 0,0001
Fratura clínica (composto)	30/680 (4.8%)	61/680 (9.8%)	HR 0,48 (0,32–0,74), p = 0,0009
Fratura por fragilidade não vertebral	25 (4.0%)	38 (6.1%)	HR 0,66 (0,39–1,10), p = 0,10
Fratura osteoporótica grave, conforme definido pelo FRAX	—	—	60%: menor risco com a teriparatida [25]

A taxa de fraturas vertebrais com o agente anabólico foi inferior à metade daquela observada com o bisfosfonato, e as fraturas clínicas também foram reduzidas pela metade. As fraturas não vertebrais mostraram uma tendência favorável à teriparatida, mas não alcançaram significância estatística, o que não é surpreendente, considerando o número de eventos. A análise de subgrupos pré-especificada é igualmente importante: as razões de risco favoreceram a teriparatida tanto em pacientes sem tratamento prévio quanto em usuários prévios de bisfosfonatos, e em todas as categorias de idade, densidade óssea basal e número e gravidade das fraturas vertebrais prevalentes [24].

Este é o julgamento de maior importância para a presente argumentação, com uma limitação que deve ser mencionada. Não se trata de uma comparação indireta entre ensaios clínicos com diferentes comparadores — trata-se de uma comparação direta, randomizada e duplo-cega em uma população altamente relevante de risco muito elevado, com fraturas vertebrais prevalentes, utilizando as fraturas — e não a densidade óssea — como desfecho, e o agente osteoanabólico se mostrou superior. No entanto, o estudo VERO incluiu mulheres na pós-menopausa. Portanto, ele fornece evidências comparativas indiretas sobre fraturas, em vez de evidências específicas para homens, e aplicá-las a um homem é uma extrapolação que deve ser explicitada.

Figura 1. Estudo VEROUm estudo randomizado e duplo-cego envolvendo 1.360 mulheres na pós-menopausa com osteoporose grave, que comparou diretamente a teriparatida (anabólico) com o risedronato (bisfosfonato); ocorreram novas fraturas vertebrais em 5,41 TP9T do grupo da teriparatida contra 12,01 TP9T do grupo do risedronato ao longo de dois anos. resultados relativos às fraturas aos 24 meses [23]. Teriparatida versus risedronato em mulheres na pós-menopausa com osteoporose grave e fratura vertebral pré-existente. No que diz respeito às fraturas não vertebrais, a teriparatida apresentou melhores resultados, mas a diferença não foi estatisticamente significativa.

5.2 Comparações da densidade óssea

A base controlada por placebo para essa classe foi estabelecida anteriormente: no estudo pivotal com teriparatida, ocorreram novas fraturas vertebrais em 5% das mulheres tratadas, contra 14% no grupo do placebo, o que representa uma redução relativa de 65%, com uma redução de 53% nas fraturas por fragilidade não vertebrais [17]. Os dados de densidade apontam na mesma direção. Em uma comparação randomizada entre a teriparatida e o alendronato, a densidade óssea da coluna lombar aumentou 10,3% com a teriparatida, contra 5,5% com o alendronato, aos 14 meses [26]. Ao comparar os dados específicos para homens com os números dos bisfosfonatos, observa-se um padrão semelhante, com duas ressalvas: esses dados provêm de ensaios clínicos distintos e não podem ser formalmente comparados; além disso, os valores do ácido zoledrônico representam diferenças entre o tratamento e o placebo, e não variações intragrupo em relação à linha de base, portanto, não são diretamente equivalentes aos valores dos anabolizantes.

Regime	Coluna vertebral	Colinho do fêmur	Prótesa total de quadril	Fonte
Abaloparatida, 12 meses, homens	+8.5%	+3.0%	+2.1%	ATOM [20]
Teriparatida, ~11 meses, homens	+5.9%	+1.5%	—	Orwoll [18]
Ácido zoledrônico, 36 meses, mulheres	+6.7%	+5.1%	+6.0%	HORIZON-PFT [1]
Teriparatida x alendronato, 14 meses	+10,31 TP9T vs +5,51 TP9T	—	—	Corpo [26]

Figura 2. Aumento da densidade óssea por região esquelética [1,18,20]. As barras sólidas representam a variação em relação ao valor basal no grupo tratado; as barras hachuradas representam a diferença entre o tratamento com ácido zoledrônico e o placebo, que excede a variação intragrupo porque o grupo do placebo apresentou declínio. Ensaios, populações e durações distintos — não se trata de uma comparação formal.

Há dois aspectos que merecem destaque. A vantagem anabólica na coluna vertebral é significativa e surge rapidamente — em até doze meses. No quadril, a diferença é menor, e três anos de tratamento com ácido zoledrônico produzem ganhos no quadril comparáveis ou superiores aos obtidos em doze meses de uso de um anabolizante. Essa é uma limitação genuína dos agentes anabolizantes e deve ser destacada, em vez de ser minimizada: sua vantagem concentra-se em locais ricos em tecido trabecular.

5.3 O que realmente significa “perda de retenção”, em termos quantitativos

A expressão “conter a perda óssea” é usada de forma um tanto vaga, e vale a pena deixar clara, em termos numéricos, a diferença entre conter e reverter, pois isso determina o que o paciente pode esperar que aconteça com seu esqueleto daqui a cinco anos.

A perda óssea relacionada à idade, quando não tratada, em homens idosos ocorre a uma taxa anual moderada, que varia de acordo com a localização e a coorte. A consideração mais importante após uma fratura não é a taxa de perda de densidade, mas o nível de risco de fratura: uma fratura vertebral prévia está associada a um aumento de aproximadamente quatro a cinco vezes na probabilidade de uma fratura vertebral subsequente [37], com risco particularmente elevado durante o primeiro ou segundo ano após uma fratura recente [29]. O risco elevado de fratura não é o mesmo que perda óssea sistêmica acelerada, e os dois não devem ser confundidos — mas isso significa que um paciente não tratado nos meses após uma fratura vertebral passa por um período de risco excepcionalmente alto, o que justifica agir em vez de esperar.

Nesse contexto, as duas classes de medicamentos apresentam resultados diferentes.

Um inibidor da reabsorção óssea suprime a reabsorção óssea, geralmente estabilizando ou aumentando a densidade óssea ao mesmo tempo em que reduz o risco de fraturas; esse aumento ocorre à medida que o espaço de remodelação se fecha e a mineralização secundária se completa. Ao longo de três anos de tratamento com ácido zoledrônico, a densidade da coluna vertebral aumenta cerca de 6,7% e a do quadril total cerca de 6,0% em relação ao placebo [1]. Como parte dessa diferença se deve ao declínio no grupo do placebo, e não ao ganho no grupo de tratamento, o aumento absoluto em relação à linha de base de cada indivíduo é menor do que o valor entre os grupos sugere. O ganho, então, estabiliza: a extensão randomizada constatou que continuar o tratamento de três a seis anos produziu apenas cerca de 1% de vantagem adicional no colo do fêmur em comparação com a interrupção [8]. A estrutura que está sendo mineralizada é aquela que sobreviveu às décadas anteriores de perda.

Um anabolizante aumenta a densidade óssea. Doze meses de tratamento com abaloparatida em homens resultaram em um aumento de 8,5% na coluna vertebral e de 3,0% no colo do fêmur, em relação ao valor basal de cada paciente [20] — alcançado em um terço do tempo e, na coluna vertebral, de maior magnitude. Dados de biópsias sugerem que o aumento reflete a formação de novo tecido ósseo, em vez de uma maior mineralização dos pacotes existentes, com melhora ou preservação de aspectos da conectividade trabecular e da estrutura cortical — embora esses sejam pequenos estudos mecanísticos e as implicações estruturais ainda não tenham sido completamente caracterizadas [36].

Talvez seja por isso que os resultados relativos às fraturas no estudo VERO apresentem uma divergência maior do que os valores de densidade, por si só, permitiriam prever. A redução de 56% no número de novas fraturas vertebrais em relação a um comparador ativo de bisfosfonatos [23] não é totalmente explicada pela diferença na densidade óssea de área entre os braços — o que é consistente com a observação mais ampla de que a proteção contra fraturas relacionada ao tratamento reflete propriedades esqueléticas que vão além da densidade por si só, embora a contribuição específica da arquitetura seja inferida, e não demonstrada, por esse estudo.

A diferença prática para um paciente que precisa escolher entre elas é que ambas as abordagens reduzem o risco de fratura, enquanto a terapia osteoanabólica estimula diretamente a formação de osso novo em um esqueleto que já apresentou falha estrutural em uma vértebra. Essa opção também é limitada no tempo: a bula da abaloparatida indica que não é recomendado o uso por mais de dois anos ao longo da vida do paciente [21], o que constitui mais um argumento para utilizá-la enquanto a indicação estiver mais clara, em vez de após um período de exposição a tratamentos antirreabsortivos ter atenuado a resposta.

Figura 3. Redução relativa de novas fraturas vertebrais nos diferentes regimes terapêuticos [7,17,19,23]. O medicamento de comparação varia em cada linha; apenas a linha inferior compara um osteoanabólico com um medicamento ativo, e apenas a linha referente ao ácido zoledrônico na população masculina foi avaliada em homens.

6. Sequência: por que a ordem não é reversível

Se as duas classes simplesmente somassem seus efeitos, a ordem não teria importância e a discussão seria meramente teórica. Mas não é o caso.

A exposição prévia a bisfosfonatos atenua a resposta subsequente a um agente anabólico. No estudo com teriparatida após o uso de raloxifeno ou alendronato, a resposta da densidade óssea à teriparatida foi atenuada no grupo pré-tratado com alendronato, sendo o efeito mais pronunciado no quadril [27]. O mecanismo é simples: os bisfosfonatos suprimem a frequência de ativação da remodelação óssea da qual os análogos do hormônio paratireóideo dependem em parte, e permanecem na matriz óssea por anos após a interrupção do tratamento.

O estudo DATA-Switch demonstrou o mesmo princípio para a transição de antirreabsortivo para anabólico. Os pacientes que receberam teriparatida seguida de denosumabe obtiveram ganhos de densidade óssea substancialmente maiores do que aqueles que receberam denosumabe seguida de teriparatida; nessa última sequência, a densidade óssea no quadril chegou a diminuir transitoriamente durante a fase de teriparatida [28]. A sequência “primeiro anabólico, depois antirreabsortivo” produziu o melhor resultado. A sequência inversa produziu o pior.

A consequência clínica: Iniciar um antirreabsortivo como medida provisória enquanto se aguarda a avaliação de um especialista não é totalmente neutro. Iniciar primeiro a terapia antirreabsortiva pode atenuar ou retardar a resposta subsequente da densidade óssea a um agonista do receptor de PTH, particularmente no quadril; a magnitude depende do agente utilizado anteriormente, de sua duração e da sequência. O efeito é de atenuação, e não de supressão — o estudo VERO demonstrou superioridade osteoanabólica tanto em usuários prévios de bisfosfonatos quanto em pacientes sem tratamento prévio [24].

Isso não significa que um paciente não tratado esteja em melhor situação do que um tratado com bisfosfonatos. Se a terapia anabólica não estiver disponível, for contraindicada ou tiver sido recusada por uma seguradora, o bisfosfonato continua sendo eficaz, baseado em evidências e claramente preferível à ausência de tratamento [32]. A discussão diz respeito à escolha entre as duas opções quando ambas estão disponíveis, e não à recusa do tratamento.

7. Posições das diretrizes sobre a terapia com anabolizantes como primeira opção

A recomendação de iniciar o tratamento com um agente osteoanabólico em pacientes adequadamente selecionados não é uma posição marginal: várias diretrizes e declarações de posição importantes apoiam ou recomendam a consideração da terapia com osteoanabólicos como primeira opção em pacientes de risco muito alto, adequadamente selecionados. As recomendações não são idênticas entre as organizações, e a própria declaração da ASBMR/BHOF observa que grande parte das evidências subjacentes provém de mulheres na pós-menopausa mais velhas — uma ressalva de particular relevância ao aplicá-la a um homem [29].

• Declaração de posição da ASBMR/BHOF sobre o tratamento orientado por objetivos (2024) apoia a consideração da sequência “anabólica primeiro” em pacientes de risco muito elevado, observando que a terapia anabólica pode ser mais indicada para aqueles em risco iminente — especialmente após uma fratura recente da coluna vertebral, quadril ou da pelve —, que a sequência de anabólicos seguida de antirreabsortivos aumenta a densidade óssea mais do que a ordem inversa e que é necessária uma terapia antirreabsortiva imediata após o ciclo anabólico para preservar esses ganhos [29].
• Diretriz de prática clínica da AACE/ACE 2020 designa um agente anabólico como tratamento de primeira linha para pacientes com risco muito elevado de fratura, definido de forma a incluir fratura recente nos últimos doze meses, fratura ocorrida durante o tratamento, fraturas múltiplas, T-score igual ou inferior a −3,0 e alto risco de queda [30].
• Diretriz da Sociedade de Endocrinologia sobre osteoporose em homens recomenda terapia farmacológica para homens com alto risco de fratura, incluindo aqueles com escores T iguais ou inferiores a −2,5 ou com histórico de fratura por fragilidade, e especifica os exames laboratoriais para identificar causas associadas que devem acompanhar o tratamento [31].
• Guia do Profissional de Saúde do BHOF apresenta os limites terapêuticos e as metas de cálcio e vitamina D que definem os elementos de apoio de qualquer esquema terapêutico [32].

O ponto em comum é que a estratificação de risco, e não a hierarquia dos medicamentos, determina a escolha. Um paciente com risco moderado se beneficia adequadamente com um bisfosfonato. Um paciente com risco muito alto ou iminente de fratura — especialmente aquele com fratura vertebral recente — está entre aqueles para os quais as principais diretrizes e declarações de posição apoiam a consideração de uma terapia que priorize os osteoanabólicos. Em mulheres na pós-menopausa com osteoporose grave e fraturas vertebrais prevalentes, o estudo VERO demonstrou um menor número de fraturas vertebrais e clínicas com teriparatida do que com risedronato.

8. Aplicação desse procedimento a um paciente cardíaco com fratura vertebral recente

8.1 Estratificação de risco

A questão relevante para a aprovação é se o paciente atende aos critérios de risco muito elevado. Uma fratura vertebral prévia é o preditor único mais forte de uma fratura vertebral subsequente, com estimativas de meta-análise indicando um aumento de aproximadamente quatro a cinco vezes [37]; o risco aumenta rapidamente após a fratura inicial e permanece particularmente elevado nos um a dois anos seguintes — a chamada “janela de risco iminente” [29]. Um paciente que tenha fraturado uma vértebra nos três meses anteriores e que também apresente osteoporose do colo do fêmur atende à definição da AACE em mais de um critério [30].

Quando uma fratura ocorre em um mecanismo de alta energia, ela às vezes é descartada como não osteoporótica. Esse descarte é menos válido do que parece. Nas coortes SOF e MrOS, as fraturas de alto trauma em homens e mulheres idosos apresentaram forte associação com menor densidade mineral óssea; nas mulheres, o risco de fratura subsequente após uma fratura de alto trauma se assemelhava ao risco após uma fratura de baixo trauma, levando os autores a concluir que as fraturas de alto trauma devem ser consideradas como potenciais fraturas osteoporóticas e tratadas de acordo. A coorte masculina não apresentou poder estatístico suficiente para a análise de fraturas subsequentes; portanto, essa inferência específica deve ser atribuída aos dados das mulheres [35].

8.2 A questão cardiovascular, resolvida

Para um paciente com doença coronariana confirmada ateroscleroseA aterosclerose é a doença por trás da maioria dos ataques cardíacos e de muitos acidentes vasculares cerebrais. Partículas de colesterol ficam presas na parede de uma artéria, o corpo envia células imunológicas para limpar e, ao longo dos anos, essa bagunça endurece, transformando-se em placa., sem histórico de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral e com fatores de risco bem controlados, as considerações cardiovasculares se resumem ao seguinte.

• Os análogos do hormônio paratireóideo não demonstraram nenhum sinal significativo de risco cardiovascular isquêmico. Os problemas controláveis são a hipotensão ortostática transitória, as palpitações associadas ao abaloparatida e a hipercalcemia transitória. Esses efeitos são, em geral, controláveis e, por si sós, não constituem o tipo de alerta cardiovascular isquêmico aplicado ao romosozumabe; todos são tratados com a aplicação da injeção na posição sentada, a revisão do regime anti-hipertensivo no início do tratamento e a verificação dos níveis basais de cálcio, albumina e função renal.
• A advertência em destaque que suscita preocupação refere-se ao romosozumab, que possui um mecanismo de ação diferente. A extensão desse tratamento aos análogos do hormônio paratireóideo não é respaldada por nenhuma evidência.
• O ácido zoledrônico, como agente de manutenção, apresenta um risco pequeno e bem caracterizado de fibrilação atrial e sem sinal isquêmico comprovado, além de uma redução documentada da mortalidade após fratura de quadril [1,2,4]. Em um paciente em ritmo sinusal, isso é aceitável; um valor basal eletrocardiogramaUm eletrocardiograma — ECG ou EKG — registra a atividade elétrica do coração por meio de eletrodos colados na pele. O exame leva cerca de um minuto e é indolor. pode ser considerado quando houver indicação clínica.
• O principal risco do denosumabe é a interrupção do tratamento, e não a farmacologia [12] — aplicável a qualquer paciente cujas circunstâncias tornem difícil garantir um cronograma rígido de seis meses.

8.3 A proposição

Para um paciente do sexo masculino com risco muito elevado de fratura e doença coronariana comprovada, as evidências e as diretrizes atuais apoiam a consideração de uma estratégia que priorize o tratamento osteoanabólico, utilizando um agonista do receptor de PTH, seguida por um antirreabsortivo, como o ácido zoledrônico, para preservar os ganhos. A abaloparatida é aprovada para homens com alto risco de fratura e possui dados atuais de eficácia em ensaios randomizados sobre densidade óssea nessa população; a teriparatida também possui dados de eficácia comprovados na osteoporose masculina e é uma alternativa razoável quando o custo é um fator decisivo. Não há nenhum estudo comparativo direto demonstrando que um dos dois seja superior em homens. A bula da teriparatida foi revisada em 2020 para permitir o uso por mais de dois anos em pacientes que permanecem em alto risco de fratura, enquanto a bula da abaloparatida afirma que o uso por mais de dois anos ao longo da vida não é recomendado [21,22].

A fase com ácido zoledrônico não é um elemento secundário. É o agente da sequência para o qual existem dados randomizados sobre os resultados de fraturas em homens [7], e, sem ele, os ganhos anabólicos são substancialmente perdidos [29]. Recomenda-se o tratamento por três anos, seguido de reavaliação, sendo particularmente razoável a continuação até seis anos em pacientes que permanecem com alto risco de fratura vertebral [8,9].

9. Manejo prático durante o tratamento de um paciente cardíaco

• No início do tratamento com o anabolizante: Aplique a injeção na posição sentada ou deitada nas primeiras doses; levante-se lentamente. Verifique se há uso de anti-hipertensivos, diuréticos e betabloqueadores, pois podem causar efeito ortostático aditivo. Verifique os níveis séricos basais de cálcio com albumina e a função renal; o cálcio urinário pode ser medido quando houver suspeita de hipercalciúria ou urolitíase.
• Caso seja prescrita digoxina: monitorar, uma vez que a hipercalcemia transitória predispõe à toxicidade digitálica [21].
• Palpitações durante o tratamento com abaloparatida: são comuns e geralmente benignos, mas, em um paciente com doença coronariana, é preciso manter um limiar baixo para a avaliação, em vez de atribuir automaticamente o problema ao medicamento.
• Antes do ácido zoledrônico: calcular a depuração da creatinina (contra-indicada abaixo de 35 mL/min) e avaliar a saúde bucal, realizando tratamentos odontológicos invasivos sempre que possível. Pode-se considerar a realização de um eletrocardiograma basal quando clinicamente indicado; não se trata de um requisito universal.
• Durante a infusão: garanta hidratação adequada, administre a infusão por pelo menos quinze minutos e avalie os medicamentos nefrotóxicos em uso concomitante. O uso de anti-inflamatórios não esteroides deve ser individualizado — eles são, por vezes, utilizados para tratar sintomas da fase aguda, mas apresentam risco renal em casos de depleção volêmica ou função renal comprometida. Uma reação de fase aguda ocorre em aproximadamente um em cada três pacientes após a primeira infusão.
• Suplementação de cálcio: A meta de ingestão total é de 1.000 mg por dia para homens com idades entre 50 e 70 anos, aumentando para 1.200 mg após os 70 anos, com preferência por fontes alimentares [32]. A suplementação de cálcio em altas doses apresenta uma literatura cardiovascular ainda inconclusiva e reveste-se de particular relevância nessa população; o objetivo é a adequação, não a maximização.
• Monitoramento: Os marcadores de renovação óssea (P1NP e CTX) no início do estudo e durante a fase anabólica fornecem uma confirmação mais precoce da resposta do que as medições seriadas da densidade óssea, o que é importante porque um ganho no colo do fêmur de cerca de 3% em doze meses pode ficar igual ou abaixo da variação mínima significativa de um centro de avaliação.

10. Conclusão

As preocupações cardiovasculares relacionadas ao tratamento da osteoporose são reais, mas de alcance limitado. Elas estão relacionadas à inibição da esclerostina, onde uma advertência em destaque e um sinal de risco em um subgrupo de pacientes com doença cardiovascular pré-existente justificam cautela; e, em menor escala, à fibrilação atrial associada ao ácido zoledrônico intravenoso, que é compensada pela ausência de sinais de isquemia e por um benefício comprovado na mortalidade pós-fratura. Não foram estabelecidas advertências cardiovasculares isquêmicas comparáveis para os agonistas do receptor de PTH, cujos efeitos comprovados são hemodinâmicos e transitórios. As evidências sobre o romosozumab são contraditórias: uma segunda coorte de 2026 pacientes, pareada por propensão, não encontrou diferença significativa nos eventos cardiovasculares graves (MACE) em comparação com o denosumabe [38].

A escolha entre um agente osteoanabólico e um bisfosfonato em um paciente de risco muito elevado não é, portanto, uma escolha entre uma opção arriscada e uma segura. Trata-se de uma escolha entre uma terapia que estimula a formação de osso novo e uma terapia que suprime principalmente a reabsorção óssea; ambas reduzem o risco de fraturas, enquanto o tratamento com prioridade osteoanabólica pode produzir ganhos esqueléticos mais rápidos e significativos em pacientes de risco muito elevado. No único estudo randomizado comparativo direto com poder estatístico para fraturas em pacientes com fraturas vertebrais pré-existentes — realizado em mulheres na pós-menopausa —, o agente osteoanabólico reduziu as novas fraturas vertebrais em 56% e as fraturas clínicas em 52% em relação a um bisfosfonato oral [23]. As principais diretrizes e declarações de posição apoiam cada vez mais a consideração da sequência “osteoanabólico primeiro” em pacientes adequadamente selecionados com risco muito alto ou iminente de fratura [29,30], e a sequência não é livremente reversível: a exposição ao bisfosfonato atenua a resposta anabólica posterior, de forma mais acentuada no quadril [27,28].

Para um paciente com doença arterial coronarianaA doença arterial coronariana é o acúmulo de placas nas artérias que irrigam o músculo cardíaco., sem histórico de evento isquêmico, fatores de risco bem controlados, fratura vertebral recente e osteoporose do colo do fêmur, as evidências apoiam a consideração de um tratamento que priorize o efeito osteoanabólico com um agonista do receptor de PTH, seguido imediatamente pelo ácido zoledrônico, com o acompanhamento descrito acima. As evidências disponíveis não identificam a aterosclerose coronariana estabelecida, por si só, como uma contraindicação à terapia com agonista do receptor de PTH. A seleção final do medicamento deve levar em conta o risco de fratura, o histórico cardiovascular, a função renal, o metabolismo do cálcio, as contraindicações, o custo e a preferência do paciente.

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