O que é causalidade, o que é correlação e qual é a importância do peso?

REVISÃO DE EVIDÊNCIAS SUBMETIDAS À AVALIAÇÃO POR PARES

A resposta curta

Obesidade — especialmente o excesso de gordura visceral e gordura ectópica — não é apenas um indicador de comportamento prejudicial à saúde. A totalidade das evidências prospectivas, mecanicistas, genéticas e de estudos randomizados o corrobora como um fator causal para doença cardiovascular. Mas a cadeia causal não é simplesmente “mais peso corporal → mais Colesterol LDL → mais placa.” A disfunção do tecido adiposo pode aumentar pressão arterial, resistência à insulina, diabetes, inflamação, trombose, apneia do sono, doença renal, fibrilação atrial, e a remodelação cardíaca. Várias dessas vias são importantes mesmo quando LDL colesterol (LDL-C) está dentro da faixa normal.[1,2]

A obesidade causa não resultam invariavelmente em níveis elevados de LDL-C. Seu perfil lipídico característico costuma ser mais elevado triglicerídeos, VLDL e partículas remanescentes, níveis mais baixos de HDL-C e um maior número de partículas pequenas de LDL com baixo teor de colesterol. Como cada partícula de VLDL, IDL, LDL e lipoproteína(a) a partícula carrega um apolipoproteína Molécula B, ApoB estima o número total de casos em circulação partículas aterogênicas. Uma pessoa com obesidade visceral pode, portanto, apresentar um valor de LDL-C que pareça aceitável, mas um número de partículas de ApoB inesperadamente alto.[10-13]

Qual é a importância do peso? Não há um aumento universal justificável nos níveis de LDL-C, ApoB ou triglicerídeos para cada aumento de cinco unidades no IMC — ou para cada 5 ou 10 cm de circunferência da cintura —, pois o IMC e a circunferência da cintura são indicadores indiretos, e não exposições metabólicas diretas. Em estudos clínicos de perda de peso, os triglicerídeos geralmente apresentam uma melhora maior do que o LDL-C. A metanálise Uma análise de 73 ensaios clínicos randomizados constatou que, aos 12 meses, cada quilo perdido por meio de intervenção no estilo de vida estava associado, no âmbito do estudo, a uma redução de 4,0 mg/dL nos triglicerídeos, uma redução de 1,28 mg/dL no LDL-C e um aumento de 0,46 mg/dL no HDL-C; essas relações diferiram para o tratamento medicamentoso e cirúrgico e não devem ser extrapoladas linearmente para um indivíduo.[14]

As evidências genéticas permitem agora uma resposta parcial à questão da mediação. Em um estudo de randomização mendeliana análise de mediação, cada aumento de um desvio-padrão no IMC previsto geneticamente foi associado a uma razão de chances de doença arterial coronariana de 1,49 (IC 95% 1,39–1,60); ajustando simultaneamente para o IMC previsto geneticamente pressão arterial sistólica, diabetes, parâmetros lipídicos e tabagismo atenuou esse valor para 1,14 (IC 95%: 1,04–1,26), o que sugere que cerca de 66% (IC 95%: 42%–91%) do efeito se manifesta por meio desses fatores a jusante fatores de risco — e que cerca de um terço não o faz.[57]

Os medicamentos modernos contra a obesidade ajudam bastante. Em adultos sem diabetes, semaglutida resultou em uma perda de peso média de cerca de 15% entre 68 e 104 semanas nas etapas STEP 1 e STEP 5, enquanto tirzepatida produziu valores entre 15% e 21% às 72 semanas, em todas as doses, em SURMOUNT-1.[25,26,28] Mais importante ainda, a semaglutida reduziu os eventos cardiovasculares graves de 8,01 TP9T para 6,51 TP9T ao longo de um período médio de 39,8 meses no estudo SELECT — uma redução absoluta de 1,5 pontos percentuais e uma razão de riscos de 0,80 — em pacientes com doença cardiovascular confirmada, sobrepeso ou obesidade e sem diabetes.[30] Trata-se de evidência direta, proveniente de estudos randomizados, de benefício cardiovascular, e não de prova de que todo medicamento à base de GLP-1 previna eventos em todas as populações.

Primeiro, separe o peso da gordura — e a massa gorda da localização da gordura

O peso corporal inclui gordura, músculos, ossos, órgãos e água. O IMC — peso em quilogramas dividido pela altura em metros ao quadrado — é útil para triagem populacional, mas não consegue identificar em que o peso se compõe nem onde a gordura está armazenada. Ele pode classificar um atleta musculoso como obeso, deixar de identificar um idoso com baixa massa muscular e excesso de gordura e classificar uma pessoa com gordura abdominal significativa como tendo “peso normal”.”

Circunferência da cintura acrescenta informações, pois captura parcialmente os dados abdominais e gordura visceral. Um limite clínico comum para intervenção em pessoas de ascendência europeia é de pelo menos 102 cm (40 polegadas) para homens ou 88 cm (35 polegadas) para mulheres; limites próximos a 90 cm para homens e 80 cm para mulheres são frequentemente utilizados para diversas populações asiáticas. Esses são pontos de corte para triagem, não limites biológicos rígidos, e os valores ideais variam de acordo com o sexo, a etnia, a idade e o IMC.[3] A índice cintura-altura Um valor acima de 0,5 é um sinal de alerta prático, mas também se trata de uma regra de triagem, e não de um diagnóstico.[56]

A gordura subcutânea fica sob a pele. Quando esse tecido consegue se expandir, mantendo-se relativamente insulina sensível, ela pode funcionar como um compartimento de armazenamento mais seguro. A gordura visceral envolve os órgãos abdominais e libera ácidos graxos e moléculas sinalizadoras na circulação portal. A gordura ectópica se acumula em órgãos e tecidos que não foram projetados primariamente para o armazenamento de energia — incluindo fígado, pâncreas, músculo esquelético, epicárdio e espaços perivasculares. A gordura visceral e a gordura ectópica estão mais fortemente associadas à resistência à insulina e às doenças cardiovasculares do que a massa gorda total por si só.[3,4]

Como medir a adiposidade na prática

Medida	Principal ponto forte	Principal limitação
IMC	Barato, padronizado e fortemente relacionado aos resultados em nível populacional	Não consigo separar a gordura do músculo nem localizar a gordura
Circunferência da cintura	Indicador simples da adiposidade abdominal/visceral; complementa as informações fornecidas pelo IMC	Os pontos de corte específicos para cada técnica e etnia são importantes
Índice cintura-altura	Ajusta a cintura de acordo com o tamanho do corpo; regra de seleção simples	Não existe um único limite que se adapte perfeitamente a todas as populações
Relação cintura-quadril	Captura a forma do corpo e a previsão infarto do miocárdio melhor do que o IMC em INTERHEART	A circunferência do quadril reflete, em parte, a massa muscular e a estrutura corporal; a técnica varia[15]
Porcentagem de gordura corporal	Distingue a gordura da massa magra melhor do que o IMC	A precisão depende do método e da hidratação; a localização permanece incerta
DEXA	Mede a gordura corporal total e regional, a massa magra e a densidade óssea	Resolução direta limitada da gordura orgânica e visceral; a radiação é baixa, mas diferente de zero
Tomografia computadorizada ou ressonância magnética	Melhores parâmetros de pesquisa clínica para a gordura visceral e ectópica	O custo, o acesso e, no caso da tomografia computadorizada, a radiação impedem a realização de exames de triagem de rotina
Ressonância magnética ou espectroscopia para avaliação da gordura hepática	Medida sensível da esteatose hepática	Especializado; não é um teste geral de risco coronariano
Testes de aptidão física	Avalia a reserva cardiovascular funcional e modifica o prognóstico	Não mede a placa, a ApoB nem a distribuição de gordura
Massa muscular e força	Identifica a fragilidade e obesidade sarcopênica	Requer testes adicionais; massa e resistência não são intercambiáveis

A obesidade causa doenças cardiovasculares?

O que cada tipo de prova pode — e não pode — demonstrar

Um associação significa que dois achados ocorrem simultaneamente. A dose-resposta associação significa que o risco geralmente aumenta à medida que a exposição aumenta. Plausibilidade biológica significa que existem mecanismos confiáveis. Mediação questiona em que medida uma associação se deve a fatores intermediários medidos. Um associação estatística independente significa que uma relação permanece após o ajuste das variáveis em um determinado modelo; isso não comprova a independência em relação a todas as fatores de confusão ou causação. Randomização mendeliana utiliza variantes genéticas associadas a uma exposição como instrumentos e pode fortalecer a inferência causal, mas isso depende de suposições sobre a pleiotropia e a validade dos instrumentos. Randomização Essa é a melhor maneira de verificar se uma intervenção altera os resultados, embora um medicamento possa ter efeitos que vão além da perda de peso.

Evidências prospectivas comprovam a relação temporal e a relação gradual. Em análises restritas a pessoas que nunca fumaram e sem doenças crônicas, a mortalidade foi mais baixa em torno do IMC de 20 a 25 kg/m² e aumentou em 31% para cada 5 kg/m² acima de 25; a mortalidade coronariana aumentou em 49% e acidente vascular cerebral mortalidade de 38% por 5 kg/m².[5] Trata-se de associações, embora cuidadosamente controladas. Elas não revelam se foi a gordura em si, suas consequências metabólicas ou as exposições correlacionadas que causaram cada evento.

Uma análise combinada de 97 coortes prospectivas com uma população estimada em 1,8 milhão de pessoas, constatou que a pressão arterial, o colesterol e glicose Juntos, esses fatores explicaram cerca de 46% do risco adicional de doença cardíaca coronariana e 76% do risco adicional de acidente vascular cerebral associados ao IMC elevado.[8] Trata-se de uma análise de mediação, e não de uma decomposição precisa da causalidade. Medições únicas, erros de medição, tratamento durante o acompanhamento e exposição ao longo da vida não medida deixam uma incerteza residual substancial.

As evidências genéticas aprofundam essa inferência, e agora o fazem de duas maneiras complementares. Em primeiro lugar, quanto à questão de se a adiposidade é causal: análises de randomização mendeliana associaram a adiposidade de origem genética à doença coronariana e identificaram uma associação residual após levar em conta a pressão arterial medida, dislipidemia, e características glicêmicas.[9] A adiposidade abdominal, especificamente, parece ser a causa — a escore poligênico a relação cintura-quadril ajustada pelo IMC, calculada a partir de 48 variantes, foi associada a uma razão de chances de cerca de 1,46 para doença cardíaca coronariana por desvio-padrão, juntamente com níveis mais elevados de triglicerídeos, níveis mais baixos de HDL-C, níveis mais elevados de glicose e pressão arterial mais elevada.[58] Isso constitui uma comprovação genética da intuição clínica de que onde O que importa é onde a gordura é armazenada, e não apenas a quantidade dela.

Em segundo lugar, quanto à questão de quanto atua por meio de fatores de risco convencionais: uma análise de mediação de MR utilizando dados genéticos de 140.595 a 898.130 participantes estimou uma razão de chances para DAC de 1,49 (IC 95% 1,39–1,60) por desvio-padrão do IMC previsto geneticamente. O ajuste apenas para a pressão arterial sistólica prevista geneticamente atenuou esse valor para 1,34 (27% mediado); para o diabetes isoladamente, para 1,27 (41% mediado); para os parâmetros lipídicos isoladamente, para 1,47 (mediado por 3%); e para o tabagismo isoladamente, para 1,46 (mediado por 6%). O ajuste para todos os mediadores em conjunto resultou em 1,14 (IC 95% 1,04–1,26), ou 66% mediado (IC 95% 42%–91%).[57] Há duas ressalvas essenciais ao interpretar esses números. Os mediadores lipídicos nessa análise foram o LDL-C, o HDL-C e os triglicerídeos, previstos geneticamente — e não a ApoB —; portanto, a estimativa do 3% não deve ser interpretada como uma estimativa da mediação específica da ApoB. E a ampla intervalo de confiança Em torno de 66% significa que o resumo correto é “uma parcela substancial, possivelmente a maioria, mas não a totalidade”.”

Os instrumentos genéticos estimam a exposição ao longo da vida e não são ensaios clínicos randomizados de perda de peso; no entanto, suas conclusões estão de acordo com as evidências de coortes de longo prazo e as evidências mecanicistas.

As evidências de resultados de estudos randomizados costumavam ser a peça que faltava. O tratamento intensivo do estilo de vida no estudo Look AHEAD melhorou o peso, a aptidão física, a glicemia, a pressão arterial e vários parâmetros lipídicos em adultos com diabetes tipo 2, mas não reduziu significativamente o desfecho primário de eventos cardiovasculares ao longo de uma mediana de 9,6 anos.[38] Esse resultado neutro não comprova que a adiposidade seja inofensiva: a diferença de peso alcançada diminuiu com o tempo, o tratamento dos fatores de risco foi intensivo em ambos os grupos e a intervenção alterou modestamente muitas variáveis. Uma análise post hoc do mesmo estudo constatou que os participantes que perderam pelo menos 10% de peso corporal no primeiro ano apresentaram um risco 21% menor de ocorrer o desfecho primário (HR ajustado 0,79, IC 95% 0,64–0,98) do que aqueles com peso estável ou ganho de peso — o que gera hipóteses, em vez de confirmá-las, pois os grupos de variação de peso pós-hoc não são comparações randomizadas e as pessoas que conseguem perder peso diferem daquelas que não conseguem.[59] Em contrapartida, o estudo SELECT demonstrou uma menor incidência de eventos cardiovasculares graves com o uso de semaglutida em pessoas com sobrepeso ou obesidade e doença cardiovascular já diagnosticada, mas sem diabetes.[30] A cirurgia metabólica-bariátrica está associada a um menor número de eventos cardiovasculares e óbitos, mas a maior parte das evidências sobre esses eventos provém de estudos prospectivos controlados ou de estudos observacionais pareados, e não de ensaios clínicos randomizados cegos.[41-43]

Conclusão causal: As evidências convergentes apontam para a adiposidade excessiva — sobretudo a adiposidade visceral e ectópica — como um fator causal das doenças cardiovasculares. Seu efeito cardiovascular parece ser substancialmente — e talvez principalmente — mediado por fatores a jusante, como pressão arterial, diabetes/glicemia, parâmetros lipídicos convencionais e tabagismo; os estudos de mediação disponíveis não mediram a mediação específica da ApoB e deixam um efeito residual. O risco adicional se manifesta por meio de insuficiência cardíaca, arritmia e vias respiratórias, renais e estruturais.[1,2,57]

O que pode distorcer essa associação?

Fumar reduz o peso corporal e, ao mesmo tempo, aumenta a mortalidade. Doenças crônicas, câncer, fragilidade e doenças pré-clínicas podem causar perda de peso involuntária. As condições socioeconômicas influenciam a alimentação, a atividade física, o estresse, o sono e o acesso aos cuidados de saúde. A atividade física e aptidão cardiorrespiratória são frequentemente mal avaliadas. Condicionar as análises à presença de doença já estabelecida pode gerar viés de seleção ou de colisor. O IMC não leva em conta a distribuição de gordura e a massa muscular. Um acompanhamento de curta duração ignora décadas de exposição anterior. Essas questões podem exagerar, atenuar ou até mesmo reverter as associações observadas; nenhuma delas é resolvida simplesmente pela adição de variáveis a um modelo de regressão.

A obesidade aumenta o “colesterol”?

“O ”colesterol” não é um único fator de risco. Colesterol total é o colesterol transportado em todos os lipoproteínas. O LDL-C é a massa de colesterol presente nas partículas de LDL. O não-HDL-C é o colesterol total menos o HDL-C e representa o colesterol transportado em todas as partículas contendo ApoB. Colesterol residual estima o colesterol nas partículas remanescentes ricas em triglicerídeos. A ApoB fornece uma estimativa do número de partículas aterogênicas.

A obesidade costuma elevar, em média, o colesterol total, o LDL-C, o não-HDL-C, o colesterol remanescente, os triglicerídeos e a ApoB — mas não da mesma forma, nem em todas as pessoas. O padrão mais reproduzível na obesidade visceral e na resistência à insulina é:

• jejum mais prolongado e pós-prandial triglicerídeos;
• maior produção hepática de VLDL e maior número de partículas remanescentes;
• níveis mais baixos de HDL-C;
• remodelação em partículas de LDL menores e com menor teor de colesterol; e
• Um nível de ApoB superior ao que o valor de LDL-C indicaria.[1,2,13]

Isso começa quando o tecido adiposo resistente à insulina libera mais ácidos graxos livres. O fígado recebe esse substrato, acumula gordura e exporta mais triglicerídeos nas VLDL. A resistência hepática à insulina também não consegue conter a produção de VLDL. A eliminação das lipoproteínas ricas em triglicerídeos pode ser retardada. Éster de colesterol transferir proteína transforma os triglicerídeos do VLDL em LDL e HDL; lipase hepática Em seguida, transforma essas partículas enriquecidas com triglicerídeos em partículas menores de LDL e HDL. O resultado pode ser um grande número de partículas de LDL, cada uma contendo menos colesterol. O LDL-C pode, portanto, estar normal ou apenas levemente elevado, enquanto a ApoB e o não-HDL-C revelam um nível mais elevado carga de partículas.[10-13]

Uma segunda fonte, frequentemente negligenciada, de partículas aterogênicas na obesidade é a intestino. Após as refeições, os enterócitos se agrupam quilomícrons em torno da apolipoproteína B-48. Na resistência à insulina, tanto o intestino apoB-48 a produção e a eliminação de partículas são alteradas, resultando no aumento de partículas remanescentes contendo apoB-48, que um perfil lipídico padrão em jejum não quantifica separadamente e pode subestimar, uma vez que não abrange o período pós-prandial. Isso é clinicamente relevante porque é uma das anormalidades específicas que terapia com incretina parece estar correto (conforme discutido a seguir).[72-74]

Isso é discordância: O LDL-C e a ApoB indicam diferentes níveis de risco. O LDL-C responde à pergunta “quanto colesterol há dentro do LDL?”. A ApoB responde, de forma mais precisa, à pergunta “quantas partículas aterogênicas estão circulando?”. Como a entrada e a retenção das partículas na parede arterial desencadeiam aterosclerose, As lipoproteínas contendo ApoB são causais, o que é comprovado por evidências concordantes de estudos randomizados, genéticos e epidemiológicos.[10-12] O consenso clínico de especialistas de 2024 da Associação Nacional de Lipídios concluiu que, quando o LDL-C e a apoB apresentam valores discordantes, o risco cardiovascular se alinha melhor à apoB e que, portanto, a apoB deve ser a meta terapêutica.[61]

Qual é a magnitude das alterações lipídicas?

Não existe uma inclinação universal confiável para a variação lipídica a cada 5 unidades de IMC ou a cada 5–10 cm de circunferência da cintura. As inclinações transversais levam em conta idade, sexo, etnia, dieta, álcool, genes, diabetes, gordura hepática, tratamento hipolipemiante e duração da adiposidade. Esses fatores não são equivalentes ao efeito de ganhar ou perder essa quantidade de gordura. A circunferência da cintura também mede tanto o tecido subcutâneo quanto o visceral, e uma mesma circunferência da cintura pode corresponder a diferentes volumes de gordura visceral.

A melhor síntese quantitativa sobre o tratamento é uma meta-análise de 73 ensaios clínicos randomizados (32.496 participantes). Aos 12 meses, sua metarregressão no nível dos estudos estimou a seguinte variação por quilo de peso perdido:[14]

Método para emagrecer	Triglicerídeos	LDL-C	HDL-colesterol	Interpretação
Estilo de vida	−4,0 mg/dL (IC 95%: −5,24 a −2,77)	−1,28 mg/dL (−2,19 a −0,37)	+0,46 mg/dL (+0,20 a +0,71)	Resposta média mais acentuada do TG do que do LDL[14]
Farmacoterapia estudada até 2018	−1,25 mg/dL (−2,94 a +0,43)	−1,67 mg/dL (−2,28 a −1,06)	+0,37 mg/dL (+0,23 a +0,52)	A estimativa da TG ultrapassou zero; isso ocorreu antes da introdução da semaglutida 2,4 mg e da tirzepatida[14]
Cirurgia bariátrica	−2,47 mg/dL (−3,14 a −1,80)	−0,33 mg/dL (−0,77 a +0,10)	+0,42 mg/dL (+0,37 a +0,47)	A estimativa do LDL ultrapassou zero; o procedimento e os níveis basais de lipídios são importantes[14]

Esses coeficientes representam associações agregadas no nível dos ensaios clínicos, e não instruções para multiplicar por 20 após uma perda de 20 kg. As respostas lipídicas não são necessariamente lineares, e alterações na medicação podem obscurecê-las. A síntese não forneceu coeficientes universais comparáveis para o colesterol total, o colesterol não-HDL, o colesterol remanescente ou a ApoB.[14]

No que diz respeito à perda de peso com os programas 5%, 10%, 15% e 20%, o resumo cientificamente honesto é mais gradativo do que falsamente preciso. O programa 5% geralmente melhora os níveis de triglicerídeos, glicose, gordura hepática e pressão arterial; o 10% costuma produzir efeitos metabólicos mais significativos; e a perda de peso com os programas 15%–20% pode reverter diabetes, apneia do sono, fígado gorduroso, e sintomas de insuficiência cardíaca em determinados pacientes. No entanto, o LDL-C e a ApoB podem apresentar uma redução mínima, substancial ou — em uma dieta rica em gordura saturada — até mesmo aumentar. Os estudos STEP e SURMOUNT demonstram que essas faixas mais amplas de perda de peso são alcançáveis com incretina terapia, não que uma determinada porcentagem de perda garanta uma resposta fixa da ApoB.[25,26,28,53]

Tabela resumida: exposições, intervenções e efeitos esperados

Exposição ou intervenção	Efeito esperado sobre os lipídios/ApoB	Efeito cardiovascular	Tipo de evidência	Confiança
IMC mais elevado	Em média, níveis mais elevados de TG, não-HDL e resíduos, e níveis mais baixos de HDL; resposta heterogênea do LDL-C e da ApoB	Aumento da incidência de ASCVD, IC, FA e mortalidade, em função da dose	Grandes coortes prospectivas, RM, mecanismos	Alto risco; risco moderado para qualquer aumento específico de lipídios
Cintura mais larga/gordura visceral	Padrão mais acentuado de resistência à insulina e maior discordância entre ApoB e LDL-C do que apenas o IMC	Eventos de nível superior e carga de placa após ajuste multivariável; a MR aponta para uma relação de causalidade com a adiposidade abdominal (OR para doença cardíaca coronariana ≈1,46 por desvio-padrão do WHRadjBMI)[58]	Coortes, exames de imagem, randomização mendeliana	Moderado a alto; efeito independente exato incerto
5% para perda de peso	Geralmente, observam-se melhorias significativas nos níveis de triglicérides, glicemia, pressão arterial e gordura hepática; os níveis de LDL-C/ApoB podem apresentar apenas alterações modestas[14,39]	Os fatores de risco melhoram; não foi comprovada a redução de eventos para o próprio 5%	Ensaios clínicos randomizados (RCTs) e sínteses de consenso	Alto para fatores de risco; baixo para atribuição de eventos
10% para perda de peso	Geralmente, valores mais elevados de TG/não-HDL e melhora metabólica; a ApoB pode permanecer acima da meta[14,39]	Análise pós-hoc do estudo Look AHEAD: perda de ≥10% associada a um HR de 0,79 para eventos cardiovasculares[59]	Análises post hoc de ensaios clínicos randomizados (RCT) e estudos de coorte	Moderado
15%–20%: perda de peso	Frequentemente, observa-se melhora significativa nos níveis de triglicerídeos, nos parâmetros de remanescente, glicemia, pressão arterial, circunferência da cintura e marcadores inflamatórios; os níveis de LDL-C/ApoB ainda apresentam variação[25,26,28,53]	O estudo SELECT comprova que há menos casos de MACE com a semaglutida em prevenção secundária; não é possível atribuir todo o mérito ao peso	ECRs	Alto para a semaglutida na população do estudo SELECT; moderado para a generalização
Exercício físico com pouca perda de peso	Pode reduzir a gordura abdominal/visceral, os triglicerídeos, a pressão arterial e a resistência à insulina; o colesterol LDL geralmente apresenta poucas alterações	Maior aptidão física está fortemente associada a menor mortalidade; os estudos de resultados não isolam o exercício de forma perfeita	Estudos de ensaios clínicos randomizados (RCT) sobre fatores de risco; coortes prospectivas de aptidão física	Alto para condicionamento físico/fatores de risco; moderado para eventos
Cirurgia metabólica e bariátrica	A TG geralmente diminui e o HDL-C aumenta; a resposta do LDL-C/ApoB depende do procedimento e da medicação[14]	Menor incidência de eventos e mortalidade em estudos observacionais controlados	Coortes prospectivas, controladas e pareadas; metanálise	Moderado para eventos; confundível restos
Semaglutida 2,4 mg	Os níveis de TG, não-HDL, pressão arterial, glicemia, circunferência da cintura e inflamação melhoram; as reduções de LDL-C/ApoB não são semelhantes às observadas com estatinas	SELECT HR 0,80 para a MACE; 6,5% contra 8,0% ao longo de 39,8 meses[30]	Grande ensaio clínico randomizado (RCT) cego sobre desfechos cardiovasculares	Valor elevado para a população SELECT
Agonistas do GLP-1 na diabetes tipo 2 (aula)	Variação modesta do LDL-C; os triglicerídeos, os remanescentes e a apoB-48 pós-prandial apresentam melhora	HR combinado para MACE: 0,86; mortalidade por todas as causas 0,88; internação por insuficiência cardíaca 0,89[33]	Meta-análise de 8 ensaios clínicos de terapia cardiovascular (CVOTs)	Elevado para populações com DT2
Tirzepatida	Grandes melhorias no peso/cintura e no perfil metabólico; os níveis de triglicerídeos e das partículas remanescentes geralmente melhoram mais do que o colesterol LDL	Não inferior à dulaglutida no que diz respeito a MACE em SURPASS-CVOT (HR 0,92); os eventos de insuficiência cardíaca apresentaram melhora na insuficiência cardíaca com função diastólica preservada (HFpEF) relacionada à obesidade	Ensaios clínicos randomizados (RCTs) sobre perda de peso; ensaio clínico de resultados cardiovasculares (CVOT) com comparador ativo; ensaio clínico randomizado (RCT) sobre desfechos de insuficiência cardíaca (IC)	Alto para o peso e o desfecho de HFpEF; incompleto para o benefício da ASCVD em relação ao placebo
Retatrutida (agonista triplo)	Foram relatadas melhorias nos níveis de triglicerídeos e colesterol não-HDL na fase 2; os níveis de ApoB em jejum e os desfechos cardiovasculares ainda não foram suficientemente caracterizados[75]	Não há evidências, submetidas à revisão por pares, sobre os resultados cardiovasculares	Ensaio clínico randomizado de Fase 2[75]	Moderado para a perda de peso a curto prazo; baixo para os resultados cardiovasculares

Se a ApoB for a mesma, a obesidade ainda aumenta o risco coronariano?

Suponha que duas pessoas tenham realmente o mesmo nível de ApoB e o mesmo exposição cumulativa ao longo da vida para partículas que contêm ApoB, mas uma delas tem obesidade. A pessoa com obesidade provavelmente ainda apresenta níveis mais elevados de risco cardiovascular geral se a obesidade tiver causado hipertensão, diabetes, doença renal, apneia do sono, inflamação, sedentarismo, trombose ou remodelação cardíaca adversa. A obesidade também apresenta uma relação particularmente forte com a fibrilação atrial e insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca com função preservada fração de ejeção; uma meta-análise estimou que o risco de incidência de insuficiência cardíaca é 42% maior a cada 5 kg/m² de IMC e 28% maior a cada 10 cm de circunferência da cintura.[24]

Especificamente no caso da aterosclerose coronariana, a magnitude de qualquer efeito residual não pode ser quantificada com segurança. “A mesma ApoB atual” não é sinônimo de “a mesma ApoB ao longo da vida”: uma única coleta de sangue não leva em conta a exposição anterior a VLDL/resquícios e LDL, partículas pós-prandiais, lipoproteína (a), histórico de tratamento e duração. Além disso, o ajuste para ApoB, pressão arterial, diabetes, tabagismo e atividade física não consegue eliminar erros de medição ou fatores de confusão não medidos. Em conjunto, os estudos sugerem que uma parcela substancial — possivelmente a maioria — da associação coronariana da obesidade opera por meio de fatores a jusante medidos, mas a proporção exata é incerta e nenhuma das estimativas é específica para a ApoB.[8,57] A análise observacional de 97 coortes estimou aproximadamente 46% com base na pressão arterial, no colesterol total/HDL e na glicose; a análise de randomização mendeliana estimou cerca de 66% (IC 95% para 66%: 42%–91%) utilizando pressão arterial, predisposição ao diabetes, parâmetros lipídicos convencionais e tabagismo. Os leitores devem considerar qualquer porcentagem isolada atribuída especificamente à ApoB como não comprovada por esses dados.

A resposta prática, portanto, não é escolher entre o peso e a ApoB. Trate a adiposidade e suas complicações e reduzir a ApoB a um nível-alvo adequado com base no risco. A perda de peso não elimina a necessidade de estatinas ou outra terapia hipolipemiante quando o risco aterosclerótico absoluto e a ApoB permanecerem elevados.

Obesidade, gordura visceral e placa

A gordura visceral prediz eventos e aterosclerose subclínica de forma mais significativa do que o IMC em muitas coortes. No Estudo do Coração de Framingham, cada aumento de um desvio-padrão no tecido adiposo visceral foi associado a um risco 44% maior de incidência de doenças cardiovasculares após ajuste multivariável.[16] Em um estudo de tomografia computadorizada coronariana com 427 pacientes, cada aumento de um desvio-padrão na gordura visceral foi associado a uma probabilidade 68% maior de placa não calcificada presença e 31%: maior probabilidade de maior extensão da placa não calcificada; características de placa de alto risco também foram mais frequentes.[17] Trata-se de associações observacionais ajustadas, e não de experimentos.

A imagem longitudinal acrescenta a dimensão temporal, mas não permite uma identificação causal completa. Em uma coorte observacional de 862 adultos, a gordura visceral previu a progressão do cálcio coronariano, e a modelagem sugeriu que a disfunção do tecido adiposo/resistência à insulina mediou cerca de 51,8% dessa associação.[18]

A discordância entre a ApoB e o LDL-C também é visível em exames de imagem. No Cárdia Nessa coorte, os jovens adultos com níveis elevados de ApoB, mas baixos de LDL-C, apresentaram maior probabilidade de apresentar cálcio coronariano 25 anos depois do que aqueles com valores baixos em ambos os parâmetros, indicando que o número de partículas traz informações que a concentração de colesterol, por si só, não fornece.[19] No entanto, as evidências não são uniformemente sólidas: no Estudo Multiétnico de Aterosclerose, a apoB foi associada à prevalência, incidência e progressão do cálcio coronariano, mas discordância de apoB acrescentou apenas um valor preditivo modesto além do LDL-C ou do não-HDL-C.[60] A interpretação mais adequada é que a discordância identifica pessoas cujo risco é subestimado pelo LDL-C, embora se reconheça que o ganho adicional proporcionado pela imagem em algumas coortes seja pequeno.

A gordura epicárdica e perivascular pode exercer efeitos inflamatórios locais e parácrinos sobre artérias coronárias, e o volume de gordura epicárdica está associado à doença coronariana em uma meta-análise de exames de imagem.[4,54] No entanto, nenhum modelo de ajuste consegue comprovar um efeito local direto independente dos níveis de ApoB ao longo da vida, do tabagismo, da pressão arterial ou da glicemia. A medição única dos lipídios torna a “independência do colesterol” especialmente incerta.

A perda de peso intencional reduz, de forma plausível, as exposições que contribuem para a formação de placas, mas as evidências diretas por exames de imagem são limitadas. Pequenos estudos de imagem podem medir o cálcio coronariano, a placa total, a placa não calcificada ou características de alto risco; esses desfechos não são intercambiáveis. Um aumento na pontuação de CAC não significa automaticamente falha no tratamento: o cálcio pode aumentar à medida que a placa se torna mais calcificada e, potencialmente, mais estável, enquanto os componentes ricos em lipídios ou não calcificados diminuem. Os eventos clínicos são mais importantes do que a variação serial do cálcio.

Nenhum grande estudo randomizado demonstrou que o estilo de vida, a semaglutida, a tirzepatida ou a cirurgia causam doença coronariana regressão de placa e que essa regressão está associada a uma redução no número de eventos. O SELECT mostra a redução no número de eventos sem a necessidade de comprovar a regressão da placa.[30] As afirmações de que os medicamentos à base de GLP-1 “limpam as artérias” vão além das evidências.

Dez fenótipos de adiposidade — e por que um IMC igual não significa um risco igual

Fenótipo	Medidas típicas	Padrão lipídico/ApoB	Risco cardiovascular	Limitações importantes
Obesidade geral segundo o IMC	IMC ≥ 30 kg/m², com classe I: 30–34,9; II: 35–39,9; III: ≥ 40[1,2]	Variável; frequentemente dislipidemia com altos níveis de triglicerídeos	Maiores índices médios de ASCVD, hipertensão, fibrilação atrial, diabetes e mortalidade	Classifica incorretamente pessoas com massa muscular e sarcopenia; ignora a localização
Obesidade central/abdominal	Cintura, relação cintura-altura, relação cintura-quadril	Mais TG/resíduos, níveis mais baixos de HDL, discordância frequente de ApoB	Frequentemente, é um indicador de infarto do miocárdio e mortalidade além do IMC; a RM corrobora a causalidade[58]	Os pontos de corte e os locais de medição variam[3,15]
Obesidade visceral	Volume visceral por tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (RM); circunferência da cintura como indicador	Padrão de forte resistência à insulina e alto teor de VLDL	Maior risco de diabetes, placa aterosclerótica e doenças cardiovasculares	Exames de imagem não são indicados rotineiramente; a associação não é perfeita[4,16]
Obesidade predominantemente subcutânea	Fenótipo de imagem ou de forma corporal	Pode ser relativamente favorável se o armazenamento de gordura continuar funcional	Risco menor do que a obesidade visceral com a mesma massa gorda, mas não é risco zero	“Mais seguro” não significa inofensivo; o compartimento pode deixar de funcionar corretamente
Gordura ectópica	Ressonância magnética/ultrassom do fígado; exames de imagem cardíacos ou vasculares	O fígado gorduroso costuma estar associado à resistência à insulina, aos triglicerídeos, aos remanescentes e à ApoB	A gordura hepática, epicárdica e perivascular indicam um perfil biológico de maior risco	A gordura orgânica é, em parte, um indicador de excedente energético sistêmico[4]
Obesidade central em pessoas com peso normal	IMC < 25 com cintura alta ou alta relação cintura-quadril	Pode apresentar resistência à insulina, elevação dos triglicerídeos e do remanente ou valores lipídicos normais nos exames de rotina	Maior mortalidade e incidência de doenças cardiovasculares (DCV) em comparação com pessoas com peso normal e sem gordura central	As definições variam; causalidade reversa pode influenciar as faixas etárias mais velhas[21]
“Obesidade ”metabolicamente saudável”	Obesidade sem alterações específicas na pressão arterial, glicemia e perfil lipídico	Pode apresentar valores normais de LDL-C/TG; a ApoB ainda pode apresentar resultados discordantes	Inferior à obesidade metabolicamente prejudicial, mas geralmente superior ao peso normal saudável	As definições variam; o quadro clínico costuma evoluir com o tempo; não é necessariamente benigno[20]
Obesidade sarcopênica	Alto teor de gordura e baixa força/massa muscular	Variável do padrão metabólico	Combina o risco cardiometabólico com fragilidade, quedas e incapacidade	O IMC pode parecer apenas ligeiramente elevado; os métodos de diagnóstico variam[22]
Obesidade com alto nível de condicionamento físico	Testes de esforço/capacidade cardiorrespiratória estimada, além de medidas de adiposidade	A prática de exercícios físicos pode melhorar os níveis de triglicerídeos, sensibilidade à insulina, e pressão arterial sem normalização da ApoB	Taxa de mortalidade muito menor do que a observada na obesidade associada à falta de condicionamento físico; o risco pode se aproximar do observado em grupos com peso normal e bom condicionamento físico em algumas coortes	Dados observacionais sobre aptidão física; a aptidão física não exclui a presença de placa aterosclerótica ou diabetes[23]
Obesidade associada a diabetes ou MASLD	A1c/glicose; enzimas hepáticas e exames de imagem; circunferência da cintura	Rico em TG/resíduos, baixo nível de HDL, discordância frequente de ApoB	Risco particularmente elevado de ASCVD, hipertensão, doenças renais e hepáticas	O LDL-C pode parecer enganosamente normal; várias condições exigem tratamento direto

“A ”obesidade metabolicamente saudável” deve ser entendida como um fenótipo de menor risco, muitas vezes temporário — e não como uma imunidade. As definições geralmente se baseiam em algumas medidas coletadas em um único momento, e muitas pessoas passam a apresentar anormalidades metabólicas durante o acompanhamento. Uma meta-análise constatou que o risco cardiovascular é maior do que no caso de pessoas com peso normal metabolicamente saudáveis, embora seja menor do que no caso de pessoas com obesidade metabolicamente não saudável.[20]

A boa forma física é extremamente importante. Um estudo de 2024 revisão sistemática e uma meta-análise constatou que a aptidão cardiorrespiratória era um indicador de mortalidade mais significativo do que as categorias de IMC: adultos obesos com boa aptidão física costumavam apresentar uma mortalidade muito menor do que adultos sem boa aptidão física, independentemente do peso.[23] No entanto, a boa forma física não indica níveis normais de ApoB, ausência de placas ateroscleróticas nem a eliminação de riscos relacionados à obesidade, como insuficiência cardíaca, fibrilação atrial, apneia do sono e problemas ortopédicos. Ela atenua o risco; não deve ser usada para considerar irrelevantes os fatores de risco não tratados.

Quais mudanças ocorrem quando se perde peso de forma intencional

Alimentação e exercícios físicos

A redução calórica promove a perda de peso independentemente do tipo de dieta, enquanto a composição alimentar altera os lipídios independentemente do peso. No estudo DIETFITS, dietas saudáveis com baixo teor de gordura e dietas saudáveis com baixo teor de carboidratos resultaram em perda de peso média semelhante ao longo de 12 meses, com ampla variação individual.[55] Padrões alimentares com menor teor de carboidratos tendem a reduzir mais os triglicerídeos e a aumentar mais o HDL-C, enquanto padrões com menor teor de gordura tendem a reduzir mais o LDL-C; gordura saturada, fibra, álcool, refinado carboidrato, e a resistência à insulina basal influencia significativamente o resultado.[14,49] Os padrões alimentares mediterrâneos e aqueles com predominância de alimentos vegetais trazem benefícios cardiovasculares que não podem ser reduzidos apenas ao número na balança, pois alteram a qualidade da gordura na alimentação, o teor de fibras, o sódio e o processamento dos alimentos.

A prática de exercícios físicos pode reduzir a circunferência da cintura e a gordura visceral, além de melhorar a aptidão física, a pressão arterial, a glicemia, os triglicerídeos e função endotelial mesmo quando a leitura da balança varia pouco.[3] Os exercícios de resistência são especialmente importantes durante a perda de peso, pois a preservação da massa muscular protege a força, a sensibilidade à insulina, a função muscular e o gasto energético em repouso.

Os resultados do estudo Look AHEAD oferecem uma importante garantia: melhores índices de peso e fatores de risco não garantem uma redução estatisticamente significativa dos eventos cardiovasculares em todos os ensaios clínicos.[38] Sua constatação post hoc de que os participantes que alcançaram uma perda de peso ≥10% apresentaram um risco de evento 21% menor sugere que a magnitude da perda pode ser mais importante do que a atribuição a uma intervenção — mas essa comparação não é randomizada e não pode excluir fatores de confusão relacionados ao estado de saúde, adesão, e motivação.[59] Por outro lado, uma revisão sistemática de 2017 sobre intervenções randomizadas para perda de peso constatou um risco 15% menor de mortalidade por todas as causas (razão de risco de 0,85), apesar do número limitado de eventos e da heterogeneidade dos programas.[40] O estilo de vida continua sendo fundamental, mas os critérios de classificação de eventos devem corresponder à população, intensidade, duração e acompanhamento estudados.

Cirurgia metabólica e bariátrica

A cirurgia geralmente resulta na maior e mais duradoura perda de peso média, com melhorias significativas no diabetes, nos triglicerídeos, no HDL-C, na pressão arterial, na apneia do sono e no fígado gorduroso. O estudo prospectivo controlado “Swedish Obese Subjects” associou a cirurgia a um menor número de eventos cardiovasculares e a uma menor mortalidade.[41,42] Uma meta-análise de 2021 em nível individual, envolvendo 174.772 participantes — composta principalmente por coortes pareadas e um estudo prospectivo controlado — associou a cirurgia a um risco de mortalidade 49,21 TP9T menor e a uma expectativa de vida mediana estimada em 6,1 anos a mais do que o tratamento não cirúrgico.[43] O ganho estimado foi de 9,3 anos com diabetes e de 5,1 anos sem diabetes.[43]

Essas são associações marcantes, e não estimativas totalmente aleatórias. A seleção dos pacientes, o envolvimento com os serviços de saúde e confusão residual podem contribuir. Os procedimentos também diferem: as cirurgias de má absorção podem reduzir o LDL-C mais do que as cirurgias puramente restritivas, e a cirurgia acarreta riscos nutricionais perioperatórios e de longo prazo. Mesmo após uma perda de peso significativa, a ApoB deve ser medida novamente, em vez de se presumir que esteja normal.

Os medicamentos à base de GLP-1 e os de dupla incretina ajudam — e de que maneira, e em que medida?

Essa é a pergunta que os pacientes fazem com mais frequência, por isso merece uma resposta direta antes de entrarmos em detalhes: Sim, eles ajudam — de forma significativa e de maneiras que vão além do número na balança —, mas não substituem a terapia hipolipemiante, e o benefício depende da continuidade do tratamento.

Agonistas do receptor do GLP-1 reduzem o apetite e a ingestão de energia, retardam o esvaziamento gástrico — principalmente no início do tratamento — e melhoram a secreção de insulina dependente da glicose. A tirzepatida ativa tanto os receptores GIP quanto os GLP-1. Seus efeitos cardiovasculares provavelmente combinam menor acúmulo de gordura visceral e hepática, melhor controle glicêmico, pressão arterial mais baixa, menor lipemia pós-prandial e partículas ricas em triglicerídeos, melhoria nos riscos renais e redução da inflamação sistêmica. Efeitos vasculares ou cardíacos diretos continuam sendo biologicamente plausíveis, mas ainda não foram totalmente esclarecidos; a perda de peso por si só não pode ser claramente diferenciada dos efeitos específicos do medicamento em ensaios clínicos de resultados.[32-34]

Quanto peso eles ajudam a perder?

Estudo clínico e população	Tratamento	Resultado do peso médio	O que isso comprova
PASSO 1: obesidade/excesso de peso, sem diabetes	Semaglutida 2,4 mg, 68 semanas	−14,91 TP9T vs −2,41 TP9T placebo[25]	Grande estudo randomizado sobre perda de peso, aliado a orientação sobre estilo de vida
PASSO 5: obesidade/excesso de peso, sem diabetes	Semaglutida 2,4 mg, 104 semanas	−15,21 TP9T contra −2,61 TP9T no grupo placebo[26]	Perda de peso mantida durante o tratamento contínuo
SURMOUNT-1; obesidade/excesso de peso, sem diabetes	Tirzepatida 5, 10 ou 15 mg, 72 semanas	−15,01 TP9T, −19,51 TP9T e −20,91 TP9T em comparação com −3,11 TP9T no grupo placebo[28]	Grande estudo randomizado sobre perda de peso relacionado à dose
SELECT; DCV confirmada, sem diabetes	Semaglutida 2,4 mg	Com 208 semanas, −10,21 TP9T contra −1,51 TP9T de peso corporal[31]; às 20 semanas, −6,41 TP9T contra −0,81 TP9T, com circunferência da cintura de −5,0 contra −1,1 cm[78]	Separação prolongada e sustentada em uma população com resultados cardiovasculares
SURPASS-CVOT; DM2 com ASCVD	Tirzepatida versus dulaglutida 1,5 mg	−11,61 TP9T vs −4,51 TP9T[70]	Maior perda de peso e melhoria metabólica em comparação com um comparador ativo

A metanálise de ensaios clínicos randomizados com semaglutida administrada uma vez por semana em pessoas sem diabetes confirma que essas reduções de peso se mantêm em todos os ensaios, e não se tratam de um resultado isolado de um único ensaio.[50] O tratamento geralmente precisa ser mantido para preservar a maior parte do efeito. No estudo de extensão STEP 1, os participantes recuperaram 11,6 pontos percentuais de peso corporal durante o ano após a interrupção do tratamento com semaglutida — cerca de dois terços da perda anterior — e os marcadores cardiometabólicos voltaram aos níveis basais.[27] No estudo SURMOUNT-4, após uma perda inicial de 20,91 TP9T durante o tratamento aberto com tirzepatida, os participantes que continuaram com o medicamento perderam mais 5,51 TP9T entre a semana 36 e a 88, enquanto aqueles que passaram a receber placebo recuperaram 14,01 TP9T.[29] Esses estudos apoiam o tratamento de doenças crônicas, e não um “ciclo” curto de tratamento. A consequência disso para a proteção cardiovascular é importante e pouco discutida: como as melhorias nos fatores de risco se revertem quando o medicamento é suspenso, não há fundamento para supor que um ciclo limitado de terapia com incretinas confira uma redução duradoura no número de eventos.

Eles previnem eventos cardiovasculares?

Na obesidade sem diabetes. O estudo SELECT incluiu 17.604 pessoas com pelo menos 45 anos de idade, IMC igual ou superior a 27 kg/m², doença cardiovascular confirmada e sem diabetes. Ao longo de uma média de 39,8 meses, ocorreram morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal em 6,5% no grupo tratado com semaglutida e em 8,0% no grupo tratado com placebo (razão de risco 0,80, IC 95% 0,72–0,90).[30] A redução absoluta foi de 1,5 pontos percentuais — cerca de 67 pessoas tratadas durante o tempo médio do estudo para prevenir um evento primário, calculado a partir das taxas de eventos relatadas.[30] Esta é a evidência mais clara, proveniente de um estudo randomizado, de que a farmacoterapia para a obesidade pode melhorar os principais desfechos cardiovasculares em uma população definida de alto risco.

Na diabetes tipo 2. O programa de estudos clínicos sobre os resultados cardiovasculares do GLP-1 é amplo e razoavelmente consistente. Os resultados individuais dos estudos para o desfecho MACE de três itens (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal) são apresentados a seguir.

Ensaio (ano)	Agente	Razão de risco para MACE (IC 95%)	Melhor do que o placebo?
ELIXA (2015)	Lixisenatida	1,02 (0,89–1,17)*	Não
LEADER (2016)	Liraglutida	0,87 (0,78–0,97)[62]	Sim
SUSTAIN-6 (2016)	Semaglutida (injetável)	0,74 (0,58–0,95)[63]	Nominalmente, sim; estudo clínico projetado para avaliar a não inferioridade
EXSCEL (2017)	Exenatida uma vez por semana	0,91 (0,83–1,00)[66]	Não (P = 0,06)
Resultados do estudo HARMONY (2018)	Albiglutida	0,78 (0,68–0,90)[68]	Sim
REWIND (2019)	Dulaglutida	0,88 (0,79–0,99)[64]	Sim
PIONEER 6 (2019)	Semaglutida oral	0,79 (0,57–1,11)[65]	Apenas não inferioridade
AMPLITUDE-O (2021)	Efpeglenatida	0,73 (0,58–0,92)[69]	Sim
SELECT (2023)	Semaglutida 2,4 mg (sem diabetes)	0,80 (0,72–0,90)[30]	Sim

*O ELIXA utilizou um MACE de quatro pontos que incluía, além disso, a hospitalização por angina instável.[67]

Em oito estudos anteriores sobre os resultados cardiovasculares do GLP-1 em pessoas com diabetes tipo 2 (60.080 participantes), uma meta-análise constatou 14% a menos eventos cardiovasculares adversos maiores (razão de risco de 0,86), 12% menor mortalidade por todas as causas (0,88) e 11% menos internações por insuficiência cardíaca (0,89).[33] A maioria dos agentes e doses nessa análise referia-se a tratamentos para diabetes; portanto, ela não deve ser considerada como uma estimativa para o tratamento da obesidade em pessoas sem diabetes. Os componentes individuais são reveladores: no estudo LEADER, observou-se uma redução na mortalidade cardiovascular (HR 0,78) e na mortalidade por todas as causas (HR 0,85);[62] no estudo SUSTAIN-6, observou-se uma redução nos casos de AVC não fatal (HR 0,61);[63] No estudo PIONEER 6, a mortalidade cardiovascular foi menor (HR 0,49), embora o estudo tivesse sido concebido apenas para excluir danos.[65]

Tirzepatida. O estudo SURPASS-CVOT randomizou 13.165 adultos com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica para receber tirzepatida ou dulaglutida 1,5 mg — um comparador ativo que já havia demonstrado reduzir os eventos. Ao longo de uma duração mediana de tratamento de cerca de 47 meses, ocorreram MACE em 12% contra 13% (razão de risco de 0,92), atendendo ao critério de não inferioridade pré-especificado; a superioridade formal não foi estabelecida.[70] A tirzepatida também produziu reduções mais significativas nos níveis de HbA1c, no peso e em vários fatores cardiovasculares biomarcadores.[70] Em uma análise post hoc separada, um desfecho composto cardiorrenal ampliado de seis componentes (mortalidade por todas as causas, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença coronariana revascularização, insuficiência cardíaca e desfechos renais adversos) favoreceram a tirzepatida, ocorrendo em 23,71 TP9T contra 27,41 TP9T (HR 0,84; IC 95% 0,79–0,90).[77] O ponto interpretativo é importante: como não houve grupo de placebo, o estudo SURPASS-CVOT demonstra que a tirzepatida é pelo menos tão cardioprotetor quanto um medicamento conhecido por reduzir os eventos, e não a magnitude absoluta de seu benefício em relação ao placebo. Um estudo controlado por placebo sobre os resultados no tratamento da obesidade (SURMOUNT-MMO) ainda não havia divulgado seus resultados até o momento da redação deste artigo.

Insuficiência cardíaca e doença renal. No caso da ICpEF relacionada à obesidade, a semaglutida melhorou os sintomas, as limitações físicas, a distância percorrida, a inflamação e o peso no estudo STEP-HFpEF; o peso diminuiu 13,3% em comparação com 2,6% com o placebo às 52 semanas.[35] Também foram observados benefícios em participantes com diabetes tipo 2.[36] No estudo SUMMIT, 731 pacientes com ICpEF relacionada à obesidade receberam tirzepatida ou placebo por uma mediana de 104 semanas. Ocorreram mortes cardiovasculares ou agravamento da insuficiência cardíaca em 9,9% contra 15,3% (razão de risco 0,62), devido principalmente ao menor número de eventos de agravamento da insuficiência cardíaca; o número de mortes cardiovasculares foi pequeno.[37] No estudo FLOW, 3.533 pessoas com diabetes tipo 2 e doença renal crônica receberam semaglutida 1,0 mg ou placebo; o desfecho composto primário, que incluiu insuficiência renal, um declínio sustentado ≥50% na eGFR ou morte por causas renais ou cardiovasculares, diminuiu 24% (HR 0,76; IC 95% 0,66–0,88). Os eventos cardiovasculares graves diminuíram 18% (HR 0,82, IC 95% 0,68–0,98), e a mortalidade por todas as causas diminuiu 20% (HR 0,80, IC 95% 0,67–0,95).[71] Esses resultados referem-se à ICpEF e à doença renal — e não à regressão da placa coronariana nem a aspectos gerais prevenção primária.

Por que eles funcionam? Mecanismos dependentes e independentes do peso

É mais fácil compreender esse benefício como a soma de vários efeitos modestos, em vez de um único mecanismo dominante.

Efeitos dependentes do peso. A perda de gordura visceral e hepática melhora a sensibilidade à insulina e reduz a secreção hepática de VLDL, diminuindo os níveis de triglicerídeos e a carga de partículas remanescentes. A circunferência da cintura diminui significativamente (−7,7 cm no estudo SELECT às 208 semanas).[31] A pressão arterial, a glicemia e os distúrbios respiratórios do sono melhoram.

Efeitos parcialmente independentes do peso. Três merecem destaque:

1. Redução da produção de partículas aterogênicas no intestino. A exenatida inibe de forma aguda a produção de lipoproteínas no intestino em indivíduos saudáveis, um efeito que pode ser comprovado antes de ocorrer uma mudança significativa no peso.[72] Em pacientes com diabetes tipo 2, a liraglutida reduziu a hiperlipidemia pós-prandial tanto ao aumentar o catabolismo da apoB-48 quanto ao reduzir a produção da apoB-48.[73] Em toda a classe, estudos em humanos demonstraram que a exenatida, a liraglutida, a lixisenatida, a semaglutida e a dulaglutida, cada uma delas, reduzem os níveis pós-prandiais de apoB-48.[74] Como as partículas remanescentes de apoB-48 enriquecidas com colesterol — e não os quilomicrões nascentes em si — são aterogênicas, e como um painel padrão de exames em jejum não as quantifica separadamente, essa é uma via plausível pela qual as incretinas reduzem a exposição a partículas aterogênicas sem alterar drasticamente o LDL-C em jejum.
2. Efeitos anti-inflamatórios. No SELECT, alta sensibilidade Proteína C-reativa foi 37,81 TP9T menor com a semaglutida do que com o placebo às 104 semanas, com reduções evidentes desde o início e em todas as categorias de hsCRP basais.[32] Em ensaios clínicos anteriores com semaglutida em pacientes com diabetes tipo 2, análises exploratórias de mediação estimaram que 20,6%–61,8% da redução da hsCRP foi estatisticamente mediada por alterações na HbA1c e no peso corporal; uma parcela substancial restante não foi explicada por essas duas variáveis.[76]
3. Benefício não totalmente explicado pela variação de peso medida. Em uma análise SELECT pré-especificada, o benefício cardiovascular foi consistente em todas as categorias de adiposidade basais; a perda de peso na semana 20 não apresentou associação linear com os MACE subsequentes, enquanto a redução da circunferência da cintura mostrou uma associação modesta e foi responsável por um benefício estimado de 33% na modelagem de mediação. Essas análises sugerem — mas não comprovam — mecanismos além da perda de peso.[78] Os autores alertam que as análises das variações na adiposidade podem ser afetadas por causalidade reversa, uma vez que também ocorre perda de peso relacionada a doenças.

Outros fatores que podem contribuir para isso incluem a redução da pressão arterial, a natriurese, a redução do tecido adiposo epicárdico, a melhora da função endotelial e efeitos diretos no miocárdio. Nenhum desses fatores foi isolado como o As análises de mecanismo e de mediação podem corroborar, mas nunca provar, uma relação causal.

Em que medida os medicamentos à base de GLP-1 melhoram os níveis lipídicos, a ApoB e a placa?

A semaglutida e a tirzepatida geralmente reduzem os triglicerídeos, os parâmetros relacionados ao colesterol residual, o colesterol não-HDL e, às vezes, o colesterol LDL, ao mesmo tempo em que melhoram a pressão arterial, a glicemia, a circunferência da cintura e os marcadores inflamatórios.[28,32,53] A variação do LDL-C costuma ser modesta em comparação com a terapia hipolipemiante específica, e A ApoB não foi um desfecho primário padronizado nos ensaios clínicos sobre obesidade — uma limitação importante, já que isso significa que grande parte do que se diz sobre as incretinas e a “carga de partículas” é inferida a partir de estudos sobre o colesterol não-HDL, triglicerídeos e apoB-48 pós-prandial, em vez de medições da apoB em jejum em grandes ensaios clínicos com resultados clínicos. A Associação Nacional de Lipídios (NLA) defendeu explicitamente a medição da apoB em ensaios clínicos de intervenções que alteram os lipídios exatamente por esse motivo.[61]

No período de retirada randomizada da ETAPA 4, o colesterol não-HDL-C sofreu uma variação de 0% com a continuação do tratamento com semaglutida em comparação com +10% após a mudança para o placebo, o LDL-C em +1% versus +8%, e os triglicerídeos em −6% versus +15%; esses valores quantificam a manutenção versus a retirada do tratamento, e não o efeito total a partir da linha de base pré-tratamento.[53]

Nenhum grande estudo randomizado de imagem coronariana demonstrou até o momento que a semaglutida ou a tirzepatida causem a regressão da placa. O benefício em termos de eventos pode refletir múltiplas pequenas alterações na biologia da placa, na trombose, na inflamação, na hemodinâmica, na função renal e no metabolismo, em vez de uma redução visível no total volume da placa. Trata-se de uma lacuna genuína nas evidências, não de uma questão técnica: dispomos de dados de eventos sólidos e de dados de exames de imagem pouco confiáveis, e os leitores devem abordar com ceticismo quaisquer afirmações categóricas, em qualquer sentido, sobre a placa.

Um GLP-1 substitui uma estatina? Não.

Essa é a questão prática de maior importância, e a resposta é inequívoca. A terapia com incretinas reduz substancialmente os triglicerídeos e as partículas remanescentes, mas geralmente reduz o LDL-C e a ApoB em uma proporção muito menor do que estatinas de alta intensidade, terapia baseada na PCSK9 ou regimes combinados de redução de lipídios; ezetimiba por si só, geralmente resulta em uma redução mais modesta.[52,61] No próprio estudo SELECT, os participantes continuaram recebendo terapia de base de acordo com as diretrizes, de modo que foi comprovada a redução de eventos com o 20% além de estatinas, e não em vez delas.[30,52] Uma pessoa que esteja tomando um incretino deve continuar recebendo tratamento conforme as diretrizes para ApoB, pressão arterial, diabetes e tabagismo, e a ApoB deve ser medida novamente após a estabilização do peso, em vez de se presumir que já tenha se normalizado.

Novos agentes: promissores, mas com evidências ainda não consolidadas

O retatrutide, um agonista triplo dos receptores GIP/GLP-1/glucagon, resultou em uma perda de peso média de até 24,21 TP9T às 48 semanas em um estudo randomizado de fase 2.[75] A eficácia em termos de resultados cardiovasculares ainda não foi comprovada em um estudo de resultados revisado por pares; a perda de peso, por si só, não é um indicador substituto validado para a redução de eventos cardiovasculares.

Outros agentes anti-obesidade emergentes podem apresentar evidências de perda de peso submetidas à revisão por pares, mas não se deve inferir qualquer benefício em relação a eventos cardiovasculares, a menos que isso seja confirmado em ensaios clínicos específicos para cada agente. Esta revisão não utiliza nenhum resultado de eficácia não publicado ou não submetido à revisão por pares.

Segurança, musculatura e considerações práticas

Os efeitos adversos comuns nos ensaios clínicos são de natureza gastrointestinal, especialmente durante o aumento gradual da dose; a interrupção do tratamento é mais frequente do que com o placebo.[25,28,30,51] Uma revisão sistemática sobre a farmacoterapia da obesidade mostra que esse equilíbrio entre eficácia e tolerabilidade é uma característica comum a toda a classe de medicamentos, e não exclusiva das incretinas.[51] Podem ocorrer problemas na vesícula biliar, e a hipoglicemia grave é incomum na ausência de insulina ou sulfonilureias.

A perda rápida de peso reduz tanto o tecido magro quanto a gordura — uma preocupação reconhecida na terapia com incretinas, especialmente em idosos e em qualquer pessoa com valores basais sarcopenia. As medidas preventivas são as mesmas que para qualquer perda rápida de peso: ingestão adequada de proteínas na alimentação, treinamento de resistência, e dar ênfase à força e à função física, em vez de se concentrar apenas na balança.[48] Isso não é motivo para privar um paciente de alto risco de um tratamento eficaz, mas é motivo para prescrever exercícios físicos e uma alimentação adequada em conjunto com o tratamento.

A escolha e o acompanhamento exigem atendimento clínico individualizado, especialmente em casos de doenças gastrointestinais, fragilidade, possibilidade de gravidez ou terapia hipoglicemizante que possa interagir com outros medicamentos. O custo e o acesso continuam sendo determinantes substanciais, na prática, para definir quem realmente se beneficia.

Longevidade e anos de vida saudável

A relação com a mortalidade depende da idade, do tabagismo, de doenças, do nível de IMC, da distribuição de gordura corporal, do diabetes e da duração. Em 239 estudos prospectivos, análises cuidadosamente restritas constataram um risco 31% maior de mortalidade por todas as causas para cada 5 kg/m² acima de um IMC de 25.[5] Em 57 estudos envolvendo cerca de 900 mil adultos, um IMC entre 30 e 35 foi associado a uma redução de aproximadamente 2 a 4 anos na mediana de sobrevida, e um IMC entre 40 e 45, a uma redução de 8 a 10 anos, em comparação com a faixa ideal.[6] Em 1,46 milhão de adultos brancos, em relação ao IMC de 22,5–24,9, a mortalidade por todas as causas entre mulheres saudáveis que nunca fumaram aumentou de uma razão de risco de 1,13 no IMC de 25,0–29,9 para 1,44 no intervalo de 30,0–34,9, 1,88 na faixa de 35,0 a 39,9 e 2,51 na faixa de 40,0 a 49,9; os padrões foram semelhantes entre os homens.[44]

A circunferência da cintura também é importante. Em uma análise conjunta envolvendo 650.386 adultos, uma circunferência da cintura maior foi associada a maior mortalidade dentro de cada categoria de IMC; as pessoas com a circunferência da cintura mais elevada tinham uma estimativa de anos de vida após os 40 anos significativamente menor do que aquelas com a circunferência da cintura mais baixa.[45] Análises anteriores de tabelas de mortalidade também estimaram uma perda substancial de anos de vida associada à obesidade, com perdas maiores quando a doença se manifesta em idades mais jovens.[46] Como se trata de estimativas observacionais, elas não devem ser convertidas mecanicamente em uma contagem regressiva pessoal.

Um IMC mais elevado na idade adulta jovem e média está associado não apenas a uma vida mais curta, mas também ao aparecimento precoce de doenças cardiovasculares e a um maior número de anos vividos com essas doenças. Em uma análise combinada, o sobrepeso e a obesidade foram associados a um maior risco de DCV ao longo da vida, ao início precoce dessas doenças e a uma proporção maior da vida vivida com DCV, mesmo quando as diferenças na longevidade total eram modestas.[7] A obesidade na infância ou no início da idade adulta é, portanto, mais preocupante do que o mesmo IMC observado em uma fase mais avançada da vida: isso implica um período mais longo exposição cumulativa durante uma fase vulnerável da vida. O diabetes e a obesidade grave aumentam o risco; um bom condicionamento físico e uma distribuição favorável da gordura o atenuam.

O “paradoxo da obesidade”

Em alguns grupos de pessoas que já apresentam insuficiência cardíaca, doença coronariana, doença renal ou câncer, observa-se menor mortalidade a curto prazo em indivíduos com IMC mais elevado. Isso não significa que o ganho de gordura tenha efeito protetor. A perda de peso relacionada à doença pode fazer com que os participantes mais graves passem para grupos com IMC mais baixo; o tabagismo e a fragilidade têm o mesmo efeito. O IMC não consegue distinguir massa muscular de gordura, e os pacientes que sobrevivem tempo suficiente para entrar em uma coorte de doentes são selecionados. Diagnóstico precoce, maior reserva metabólica durante a fase aguda da doença, boa forma física e diferenças no tratamento também podem contribuir. Análises concluem que causalidade reversa, viés de seleção e limitações na avaliação da composição corporal explicam grande parte do aparente paradoxo.[47]

Portanto, é preciso distinguir entre perda de peso intencional e não intencional. Em idosos, o tratamento para perda de peso deve garantir a ingestão adequada de proteínas, a prática de exercícios de resistência, a força, a saúde óssea e a funcionalidade. A perda de peso decorrente de mudanças no estilo de vida pode reduzir tanto a massa gorda quanto a massa magra; combinar exercícios — especialmente o treinamento de resistência — com uma alimentação adequada ajuda a limitar a perda muscular e óssea.[48]

Interpretação prática para um paciente específico

A avaliação mais útil é feita em camadas:

1. Medir o fenótipo corporal: trajetória de peso, IMC, circunferência da cintura e, de preferência, relação cintura-altura. Anote a idade de início e a perda de peso não intencional recente. Avalie a força e a funcionalidade em idosos.
2. Avaliar as vias causais e modificáveis: pressão arterial; perfil lipídico em jejum ou sem jejum; ApoB quando os triglicerídeos estiverem elevados, obesidade/diabetes/síndrome metabólica está presente, o LDL-C e o não-HDL-C apresentam discrepâncias ou as decisões terapêuticas permanecem incertas; A1c ou glicemia; função renal; tabagismo; e sintomas de apneia do sono. Considere a avaliação hepática quando clinicamente indicado.[61]
3. Avaliar o risco absoluto de ASCVD e a presença da doença: histórico familiar, a lipoproteína (a), a idade, o sexo e os eventos anteriores são fatores importantes. A medição do cálcio coronariano ou a angiografia por tomografia computadorizada devem ser utilizadas para avaliar o risco clínico — e não apenas para medir a obesidade.
4. Trate todas as vias importantes: melhorar a alimentação, a atividade física, o sono e a aptidão física; tratar a obesidade quando o impacto da doença justificar tal medida; reduzir diretamente a ApoB quando necessário; controlar a pressão arterial e o diabetes; e interromper a exposição ao tabaco. Esses tratamentos se complementam, em vez de se substituírem.

Um nível normal de LDL-C não garante uma baixa carga de partículas, especialmente quando os triglicerídeos estão elevados, o HDL-C está baixo, há diabetes ou esteatose hepática, ou a circunferência da cintura é grande. A ApoB é especialmente útil nessas situações de discordância.[61] Por outro lado, uma pessoa magra pode apresentar níveis geneticamente elevados de ApoB ou lipoproteína (a), hipertensão, diabetes, tabagismo, doenças inflamatórias, baixa aptidão física ou grande quantidade de gordura visceral e, mesmo assim, desenvolver placas extensas.

Metas iniciais realistas de perda de peso são 5%–10%, pois costumam resultar em melhorias metabólicas clinicamente significativas e podem ser alcançadas por meio de diversos métodos.[14,39] As perdas de 15%–20% podem trazer benefícios maiores quando apropriado, mas a manutenção, a tolerabilidade, o custo, a nutrição e a preservação muscular tornam-se aspectos centrais.[25,26,28] O método de tratamento é importante: a composição da dieta tem efeitos diretos sobre os lipídios; a prática de exercícios melhora a aptidão física e reduz a gordura visceral, com pouca variação no peso; as incretinas têm efeitos metabólicos e, possivelmente, independentes do peso; a cirurgia altera a fisiologia intestinal e produz as maiores perdas médias duradouras. Nenhum desses métodos garante a normalização da ApoB ou a regressão da placa.

O que as evidências realmente mostram

1. A obesidade aumenta o colesterol? Frequentemente, mas as alterações mais evidentes são o aumento dos triglicerídeos, do VLDL/resíduos, do colesterol não-HDL e da ApoB — não necessariamente um grande aumento do LDL-C.[1,2,13]
2. Quanto custa? Não existe um valor universal confiável por IMC ou por aumento da circunferência da cintura. Em ensaios clínicos randomizados de perda de peso, a resposta lipídica varia de acordo com o método; a melhor estimativa combinada de 12 meses, com base no estilo de vida, por quilograma perdido foi: TG −4,0 mg/dL, LDL-C −1,28 mg/dL e HDL-C +0,46 mg/dL.[14]
3. É possível que o LDL-C esteja normal enquanto a ApoB estiver elevada? A resistência à insulina pode gerar muitas partículas de LDL e partículas remanescentes com baixo teor de colesterol, causando uma discordância entre o LDL-C e a ApoB, o que está associado ao cálcio coronariano décadas mais tarde.[11-13,19,61]
4. A obesidade é uma causa da doença coronariana? A totalidade das evidências relacionadas à relação dose-resposta, aos mecanismos, à randomização mendeliana, aos estudos de coorte e aos ensaios clínicos randomizados aponta para uma contribuição causal, especialmente por parte da gordura visceral e ectópica.[1,2,8,9,30,57,58]
5. Qual a proporção do risco que é mediada pelos fatores de risco a jusante medidos? Uma parcela significativa, possivelmente a maioria. A pressão arterial, o colesterol medido e a glicose, juntos, foram responsáveis por cerca de 46% da associação entre IMC elevado e doença coronariana em uma grande análise observacional combinada;[8] A análise de mediação por randomização mendeliana estimou um valor de cerca de 66% (IC 95% de 42% a 91%) mediado pela combinação de pressão arterial, diabetes, lipídios e tabagismo.[57] Nenhuma das análises mediu o número de partículas de ApoB; portanto, não há um valor fundamentado para a mediação específica da ApoB; além disso, ambas as estimativas deixam uma fração residual sem explicação.
6. Qual gordura é a mais perigosa? A gordura visceral e ectópica — especialmente os depósitos hepáticos, epicárdicos e perivasculares — geralmente indicam um risco metabólico maior do que a gordura predominantemente subcutânea, e evidências genéticas apontam a adiposidade abdominal como fator causal.[3,4,58]
7. Uma pessoa magra pode apresentar alto risco? A obesidade central com peso normal, a resistência à insulina, níveis elevados de ApoB ou lipoproteína (a), hipertensão, tabagismo, diabetes e baixa aptidão física podem coexistir com um IMC normal.[21]
8. A prática de exercícios físicos pode neutralizar a obesidade? Um alto nível de condicionamento físico reduz significativamente o risco e pode ter maior peso do que o IMC como indicador de mortalidade, mas não comprova a ausência de placa nem elimina todas as complicações relacionadas à obesidade.[23]
9. A perda de peso reduz a placa bacteriana? Ele melhora muitos fatores que contribuem para a formação de placa. As evidências diretas e randomizadas da regressão da placa coronariana são limitadas, e a progressão do CAC, por si só, não constitui falha do tratamento.
10. A perda de peso reduz a incidência de eventos? O estudo SELECT comprovou que a semaglutida reduziu os eventos graves na prevenção secundária em pacientes sem diabetes; a cirurgia bariátrica está associada a um menor número de eventos e óbitos; as evidências sobre os eventos relacionados ao estilo de vida são mais contraditórias, com dados post hoc sugerindo que uma perda de ≥10% pode ser o limiar relevante.[30,38,41-43,59]
11. Os medicamentos à base de GLP-1/incretina dupla ajudam? E em que medida? Eles produzem uma perda de peso média de aproximadamente 10%–21% em ensaios clínicos de grande porte e melhoram o risco metabólico. A semaglutida reduziu os MACE em 20% no SELECT (6,5% vs. 8,0%; NNT ≈67 ao longo de ~40 meses); em oito ensaios clínicos de resultados cardiovasculares (CVOTs) em diabetes, a redução combinada de MACE foi de 14%; a semaglutida também reduziu eventos renais e óbitos no estudo FLOW; a tirzepatida reduziu eventos de agravamento de insuficiência cardíaca (IC) ou óbito cardiovascular em pacientes com ICpEF relacionada à obesidade e mostrou-se não inferior à dulaglutida quanto aos MACE. O benefício não foi totalmente explicado pela variação de peso precoce medida em uma análise secundária pré-especificada do estudo SELECT,[78] e estudos randomizados de retirada/manutenção demonstram que os benefícios no controle de peso geralmente dependem da continuidade do tratamento.[27,29]
12. Em quanto a obesidade pode reduzir a expectativa de vida, e o que deve ser tratado? A obesidade moderada tem sido associada a uma sobrevida mediana mais curta em cerca de 2 a 4 anos, e a obesidade grave, a uma sobrevida mediana mais curta em 8 a 10 anos, em grandes coortes; avalie a circunferência da cintura, a ApoB quando for relevante, a pressão arterial, a glicemia, o tabagismo, a aptidão física e a massa muscular — e trate cada anormalidade diretamente.[6]

Apêndice: Pacote de gráficos baseados em evidências (diretrizes de produção)

Este apêndice destina-se ao uso em produção, e não à narrativa voltada para o leitor. Esses resumos evitam apresentar extrapolações como se fossem dados medidos.

1. Via lipídica causal — modelo conceitual. Adiposidade visceral → resistência à insulina do tecido adiposo/fluxo de ácidos graxos livres → produção hepática de VLDL e comprometimento da eliminação dos remanescentes → níveis mais elevados de ApoB/remanescentes → retenção arterial e formação de placa. Adicione um ramo intestinal paralelo: resistência à insulina → aumento da produção de ApoB-48/quilomicrões → remanescentes pós-prandiais. Legenda: “Modelo conceitual apoiado por evidências metabólicas, genéticas e clínicas em humanos; as setas não representam estimativas do tamanho do efeito.”
2. Via parcialmente independente da ApoB — modelo conceitual. Obesidade → hipertensão, diabetes, inflamação/trombose, apneia do sono/doença renal e remodelação cardíaca/gordura epicárdica → ASCVD, FA e IC. Classifique a IC e a FA separadamente da ASCVD mediada por placa.[1,2]
3. Mapa de risco de IMC × circunferência da cintura — associação observada. Utilize categorias de circunferência da cintura adequadas ao sexo e à etnia dentro das categorias de IMC de uma coorte selecionada de participantes individuais; não combine estimativas de risco de coortes não relacionadas. Legenda: “Associação ajustada observada, não efeito causal.”[3,45]
4. Alterações nos intervalos de evidências ilustrativas para os tipos de perda 5%, 10%, 15% e 20%. Ponderar os dados com precisão; apresentar TG, glicose, pressão arterial, gordura hepática e ApoB como faixas, em vez de pontos. Utilizar painéis específicos para cada estudo em relação ao estilo de vida, semaglutida, tirzepatida e cirurgia. Legenda: “Intervalos ilustrativos sintetizados a partir de estudos heterogêneos; não se trata de uma relação dose-resposta medida em um único estudo.”[14,25,26,28,53]
5. Comparação entre depósitos de gordura — estudo híbrido conceitual/observacional. Compare a gordura subcutânea, visceral, hepática, epicárdica e perivascular por localização, método de medição, assinatura metabólica e nível de evidência dos resultados. Não classifique a gordura pancreática como uma causa coronariana direta comprovada.[3,4,54]
6. Gráfico de floresta de um estudo de resultados cardiovasculares com GLP-1 — dados observados de ensaios randomizados. Traçar as razões de risco para MACE e os intervalos de confiança 95% para os estudos ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, HARMONY, REWIND, PIONEER 6, AMPLITUDE-O e SELECT, com a estimativa combinada apresentada separadamente e o SELECT destacado como a única população sem diabetes. Legenda: “Resultados observados em ensaios clínicos randomizados; os ensaios diferem quanto à população, ao comparador e à definição do desfecho.”[30,33,62-69]

Nota sobre a qualidade e a verificação das evidências

Todas as referências da lista abaixo são publicações em revistas científicas revisadas por pares, e cada dado numérico é atribuído ao estudo original sempre que possível. Três pontos sobre transparência:

• Não são utilizados resultados de eficácia não publicados ou que não tenham passado por revisão por pares. Todas as afirmações quantitativas desta revisão baseiam-se em uma publicação submetida a revisão por pares listada a seguir.
• Os desenhos dos estudos são identificados. As análises post hoc e secundárias (análise de magnitude do peso do estudo Look AHEAD, análises de hsCRP e adiposidade do estudo SELECT, e o desfecho composto cardiorrenal do estudo SURPASS-CVOT) são identificadas como tal, e as evidências observacionais são diferenciadas das evidências de estudos randomizados ao longo de todo o texto.

Resultados publicados após 3 de setembro de 2026 — incluindo ensaios clínicos em andamento sobre os resultados cardiovasculares das incretinas, estudos de imagem coronariana e ensaios clínicos controlados por placebo sobre os resultados na obesidade, como o SURMOUNT-MMO — poderiam refinar ou revisar várias conclusões desta revisão, particularmente aquelas relativas ao benefício cardiovascular da tirzepatida em comparação com o placebo e ao efeito da perda de peso na placa aterosclerótica.

Nota editorial: Esta revisão resume dados populacionais e médias; não se trata de um diagnóstico nem de um plano de tratamento individualizado. As decisões relativas à medicação e à cirurgia exigem uma avaliação clínica dos benefícios, contraindicações, efeitos adversos, nutrição e preferências do paciente.

Referências

Todas as fontes abaixo são publicações em revistas científicas revisadas por pares. Estudos clínicos primários e estudos de coorte originais são utilizados para afirmações quantitativas, sempre que disponíveis.

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