ما هو الارتباط السببي، وما هو الارتباط، وما مدى أهمية الوزن؟

مراجعة الأدلة الخاضعة لمراجعة الأقران

الإجابة المختصرة

سمنة — لا سيما الدهون الحشوية الزائدة و الدهون خارج الموضع — ليس مجرد مؤشر على سلوك غير صحي. فمجمل الأدلة المستقبلية، والآلية، والجينية، والعشوائية تدعمه باعتباره عامل مساهم إلى أمراض القلب والأوعية الدموية. لكن سلسلة السببية لا تقتصر ببساطة على “زيادة وزن الجسم → زيادة الكوليسترول الضار → المزيد لوحة.” يمكن أن يؤدي خلل وظائف الأنسجة الدهنية إلى زيادة ضغط الدم, مقاومة الإنسولين, مرض السكري, التهاب, خُثْرَة, انقطاع النظن أثناء النوم, مرض الكلى, الرجفان الأذيني, ، وإعادة تشكيل القلب. وتُعد العديد من هذه المسارات مهمة حتى عندما البروتين الدهني منخفض الكثافة كوليسترول (LDL-C) في المعدل الطبيعي.[1,2]

السمنة تؤدي إلى لا تؤدي دائمًا إلى ارتفاع مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C). وعادةً ما يكون نمط الدهون المميز لها أعلى الدهون الثلاثية, بروتين دهني منخفض الكثافة جداً و الجسيمات المتبقية, ، وانخفاض مستوى الكوليسترول الحميد (HDL-C)، وزيادة عدد جزيئات الكوليسترول منخفض الكثافة (LDL) الصغيرة التي تفتقر إلى الكوليسترول. ولأن كل جزيء من جزيئات الكوليسترول منخفض جدًا الكثافة (VLDL)،, لغة IDL, ، وLDL، و بروتين دهني (أ) الجسيم يحمل واحدًا أبروليپوبروتين جزيء B،, أبوبروتين ب تقدّر العدد الإجمالي للعملات المتداولة جزيئات مُتصلبة العصيد. وبالتالي، قد يكون لدى الشخص المصاب بالسمنة الحشوية مستوى من الكوليسترول الضار (LDL-C) يبدو مقبولاً، لكن عدد جسيمات البروتين ApoB لديه مرتفع بشكل غير متوقع.[10-13]

ما مدى أهمية الوزن؟ لا توجد زيادة عامة يمكن تبريرها في مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) أو بروتين أب (ApoB) أو الدهون الثلاثية مقابل كل زيادة بمقدار خمس وحدات في مؤشر كتلة الجسم — أو مقابل كل 5 أو 10 سم في محيط الخصر — لأن مؤشر كتلة الجسم ومحيط الخصر هما مؤشران غير مباشران، وليسا عوامل تعرض استقلابية مباشرة. في التجارب السريرية لـ فقدان الوزن, ، وعادةً ما يظهر تحسن أكبر في مستويات الدهون الثلاثية مقارنةً بالكوليسترول الضار (LDL-C). أ تحليل تلوي وقد أظهرت 73 تجربة عشوائية أنه، بعد مرور 12 شهراً، كان كل كيلوغرام يُفقد من خلال التدخل في نمط الحياة مرتبطاً — على مستوى الدراسة — بانخفاض في مستويات الدهون الثلاثية بمقدار 4.0 ملغ/ديسيلتر، وانخفاض في الكوليسترول الضار (LDL-C) بمقدار 1.28 ملغ/ديسيلتر، وارتفاع في الكوليسترول النافع (HDL-C) بمقدار 0.46 ملغ/ديسيلتر؛ اختلفت هذه العلاقات في حالة العلاج الدوائي والجراحة، ولا ينبغي استقراءها خطيًّا على المستوى الفردي.[14]

تتيح الأدلة الجينية الآن إجابة جزئية على مسألة الوساطة. في دراسة تعتمد على التوزيع العشوائي الميندلي تحليل الوساطة, ، ارتبطت كل زيادة بمقدار انحراف معياري في مؤشر كتلة الجسم (BMI) المتنبأ به وراثياً بنسبة احتمالات الإصابة بمرض الشريان التاجي تبلغ 1.49 (نطاق الثقة 95%: 1.39–1.60)؛ مع إجراء تعديل متزامن وفقاً للتنبؤات الجينية لـ ضغط الدم الانقباضي, ، ومرض السكري، وخصائص الدهون، و تدخين وقد تم تخفيف هذا الرقم إلى 1.14 (نطاق الثقة 95%: 1.04–1.26)، مما يشير إلى أن حوالي 66% (نطاق الثقة 95%: 42%–91%) من التأثير يتحقق من خلال تلك العوامل اللاحقة عوامل الخطر — وأن حوالي ثلثهم لا يفعلون ذلك.[57]

تساعد الأدوية الحديثة لعلاج السمنة بشكل كبير. أما بالنسبة للبالغين غير المصابين بداء السكري،, سيماغلوتايد أدى ذلك إلى انخفاض متوسط في الوزن بنحو 15% خلال الفترة من 68 إلى 104 أسبوعًا في المرحلتين STEP 1 وSTEP 5، في حين أن تيرزيباتيد بلغت النتائج حوالي 15% إلى 21% في الأسبوع 72 عبر الجرعات المختلفة في SURMOUNT-1.[25,26,28] والأهم من ذلك، أن السماجلوتيد خفض معدل الأحداث القلبية الوعائية الكبرى من 8.0% إلى 6.5% على مدى فترة متوسطة بلغت 39.8 شهراً في دراسة SELECT — وهو ما يمثل انخفاضاً مطلقاً بمقدار 1.5 نقطة مئوية و نسبة الخطر يبلغ 0.80 — لدى المرضى المصابين بأمراض قلبية وعائية مؤكدة، أو الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة، ولا يعانون من مرض السكري.[30] وهذا دليل عشوائي مباشر على الفوائد القلبية الوعائية، وليس دليلاً على أن كل دواء من أدوية GLP-1 يقي من حدوث هذه الأحداث في كل فئة سكانية.

أولاً، افصل الوزن عن الدهون — وافصل كتلة الدهون عن موضعها

يتكون وزن الجسم من الدهون والعضلات والعظام والأعضاء والماء. يُعد مؤشر كتلة الجسم (BMI) — وهو الوزن بالكيلوغرام مقسومًا على مربع الطول بالمتر — مفيدًا في فحص السكان، لكنه لا يستطيع تحديد مكونات الوزن أو أماكن تراكم الدهون. فقد يصنف رياضيًا ذو بنية عضلية قوية على أنه يعاني من السمنة، ويغفل شخصًا مسنًّا يعاني من انخفاض في الكتلة العضلية وزيادة في الدهون، ويصنف شخصًا يعاني من دهون بطنية كبيرة على أنه “ذو وزن طبيعي”.”

محيط الخصر تضيف معلومات لأنها تلتقط جزئيًا البطن و الدهون الحشوية. ويبلغ الحد السريري الشائع لاتخاذ الإجراءات العلاجية للأشخاص من أصل أوروبي 102 سم (40 بوصة) على الأقل للرجال أو 88 سم (35 بوصة) للنساء؛ وغالبًا ما تُستخدم حدود تقارب 90 سم للرجال و80 سم للنساء في العديد من المجموعات السكانية الآسيوية. هذه هي نقاط الفصل في الفحص، وليست حدودًا بيولوجية صارمة، وتختلف القيم المثلى باختلاف الجنس والعرق والعمر ومؤشر كتلة الجسم.[3] أ نسبة الخصر إلى الطول يُعد القيمة التي تزيد عن 0.5 تقريبًا إشارة تحذير عملية، لكنها أيضًا قاعدة فحص وليست تشخيصًا.[56]

تقع الدهون تحت الجلد. وعندما يتمدد هذا النسيج مع بقائه نسبيًا الأنسولين نظرًا لحساسيتها، يمكن أن تُعد حجرة تخزين أكثر أمانًا. وتحيط الدهون الحشوية بأعضاء البطن وتُفرز الأحماض الدهنية وجزيئات الإشارة إلى الدورة الدموية البابية. تتراكم الدهون خارج الموضع في الأعضاء والأنسجة غير المخصصة في المقام الأول لتخزين الطاقة — بما في ذلك الكبد والبنكرياس والعضلات الهيكلية والبطانة الخارجية للقلب والمساحات المحيطة بالأوعية الدموية. ترتبط الدهون الحشوية والدهون خارج الموضع بمقاومة الأنسولين وأمراض القلب والأوعية الدموية ارتباطًا أقوى من ارتباط كتلة الدهون الإجمالية وحدها.[3,4]

كيفية قياس السمنة في الممارسة العملية

القياس	نقطة القوة الرئيسية	القيد الرئيسي
مؤشر كتلة الجسم	غير مكلفة، وموحدة، وذات صلة وثيقة بالنتائج على مستوى السكان	لا يمكن فصل الدهون عن العضلات أو تحديد مكان الدهون
محيط الخصر	مؤشر بسيط لقياس السمنة البطنية/الحشوية؛ يضيف معلومات إلى مؤشر كتلة الجسم (BMI)	تُعدّ معايير التصنيف الخاصة بكل تقنية وعرق ذات أهمية
نسبة الخصر إلى الطول	يُعدَّل الخصر وفقًا لحجم الجسم؛ قاعدة الفرز السهلة	لا يوجد حد معين يناسب كل مجموعة سكانية بشكل مثالي
نسبة الخصر إلى الوركين	يحدد شكل الجسم ويتنبأ به احشاء عضلة القلب أفضل من مؤشر كتلة الجسم في INTERHEART	يعكس محيط الورك جزئيًا حجم العضلات والبنية الجسدية؛ وتختلف التقنيات[15]
نسبة الدهون في الجسم	يميز الدهون عن كتلة صلبة أفضل من مؤشر كتلة الجسم (BMI)	تعتمد الدقة على الطريقة ومستوى الترطيب؛ ولا يزال الموقع غير مؤكد
DEXA	يقيس إجمالي/نسبة الدهون في الجسم، والكتلة الخالية من الدهون، والعظام	تأثير محدود ومباشر على الدهون في الأعضاء والدهون الحشوية؛ مستوى الإشعاع منخفض ولكنه ليس صفراً
التصوير المقطعي المحوسب (CT) أو التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)	أفضل المقاييس البحثية السريرية للدهون الحشوية والدهون خارج موضعها الطبيعي	تُعيق التكاليف، وصعوبة الوصول، بالإضافة إلى التعرض للإشعاع في حالة التصوير المقطعي المحوسب، إجراء الفحوصات الروتينية
التصوير بالرنين المغناطيسي أو التحليل الطيفي للكبد الدهني	قياس دقيق لتشحم الكبد	اختبار متخصص؛ وليس اختبارًا عامًا لتقييم مخاطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي
اختبار اللياقة البدنية	يقيس الاحتياطي الوظيفي للقلب والأوعية الدموية ويؤثر على التكهنات الطبية	لا يقيس اللويحات، أو البروتين ApoB، أو توزيع الدهون
الكتلة العضلية والقوة	يحدد حالات الضعف و السمنة المصحوبة بفقدان الكتلة العضلية	يتطلب إجراء اختبارات إضافية؛ فالكتلة والقوة ليسا متبادلين

هل تسبب السمنة أمراض القلب والأوعية الدموية؟

ما يمكن — وما لا يمكن — لكل نوع من الأدلة أن يثبته

و جمعية يعني أن النتيجتين تحدثان معًا. أ استجابة الجرعة جمعية وهذا يعني أن المخاطر تزداد عمومًا مع زيادة التعرض. المعقولية البيولوجية يعني أن هناك آليات موثوقة. الوساطة يسأل عن حجم الارتباط الذي يمر عبر العوامل الوسيطة التي تم قياسها. أ جمعية إحصائية مستقلة يعني أن العلاقة تظل قائمة بعد تعديل المتغيرات في نموذج معين؛ ولا يثبت ذلك الاستقلالية عن جميع متغيرات مربكة أو السببية. الوراثة العشوائية المندلية تستخدم المتغيرات الجينية المرتبطة بالتعرض كأدوات، ويمكن أن تعزز الاستدلال السببي، لكن ذلك يعتمد على الافتراضات المتعلقة بالتأثير المتعدد وصحة الأدوات. التوزيع العشوائي وهو أفضل طريقة لاختبار ما إذا كان التدخل يغير النتائج، على الرغم من أن الدواء قد يكون له تأثيرات تتجاوز مجرد فقدان الوزن.

تُثبت الأدلة الاستباقية العلاقة الزمنية والعلاقة التدرجية. في التحليلات التي اقتصرت على الأشخاص الذين لم يدخنوا قط والذين لا يعانون من أمراض مزمنة، سُجلت معدلات الوفيات أدنى مستوياتها عند مؤشر كتلة الجسم (BMI) الذي يتراوح بين 20 و25 كجم/م²، وارتفعت بمقدار 31% لكل 5 كجم/م² فوق 25؛ وارتفعت معدلات الوفيات الناجمة عن أمراض الشريان التاجي بمقدار 49% و سكتة دماغية معدل الوفيات بمقدار 38% لكل 5 كجم/م². [5] هذه ارتباطات، وإن كانت خاضعة لرقابة دقيقة. وهي لا تكشف عما إذا كان الدهن بحد ذاته، أو آثاره الأيضية، أو التعرضات المرتبطة به هي التي تسببت في كل حالة على حدة.

تحليل تجميعي لـ 97 أفعال مستقبلية التي يبلغ عدد سكانها 1.8 مليون نسمة، قدرت أن ضغط الدم والكوليسترول و جلوكوز وقد أوضحت هذه العوامل مجتمعة حوالي 46% من الزيادة في مخاطر الإصابة بأمراض القلب التاجية و76% من الزيادة في مخاطر الإصابة بالسكتة الدماغية المرتبطة بارتفاع مؤشر كتلة الجسم.[8] هذا هو تحليل الوساطة، وليس تحليلاً دقيقاً للعلاقة السببية. فالقياسات الفردية، وخطأ القياس، والمعاملة التي خضع لها المشاركون خلال فترة المتابعة، والتعرض غير المقاس على مدى العمر، كلها عوامل تترك قدرًا كبيرًا من عدم اليقين المتبقي.

تدفع الأدلة الجينية هذا الاستنتاج إلى أبعد من ذلك، وهي تفعل ذلك الآن بطريقتين متكاملتين. أولاً، فيما يتعلق بمسألة سواء السمنة عامل مسبب: فقد ربطت تحليلات التوزيع العشوائي المندلي بين السمنة المتأثرة بالعوامل الوراثية وأمراض الشريان التاجي، ووجدت وجود ارتباط متبقي بعد أخذ قياسات ضغط الدم في الحسبان،, اضطراب شحميات الدم, ، والخصائص المتعلقة بمستوى السكر في الدم.[9] يبدو أن السمنة البطنية على وجه التحديد هي عامل مسبب — أ النتيجة متعددة الجينات فقد ارتبطت نسبة الخصر إلى الورك، بعد تعديلها وفقًا لمؤشر كتلة الجسم، والتي تم حسابها استنادًا إلى 48 متغيرًا، بنسبة احتمالات تبلغ حوالي 1.46 بالنسبة لـ مرض الشريان التاجي لكل انحراف معياري، إلى جانب ارتفاع مستويات الدهون الثلاثية، وانخفاض مستويات الكوليسترول الحميد (HDL-C)، وارتفاع مستويات الجلوكوز، وارتفاع ضغط الدم.[58] وهذا دليل جيني يدعم الحدس السريري القائل بأن أين ما يهم هو كيفية تخزين الدهون، وليس مجرد كميتها.

ثانياً، فيما يتعلق بمسألة كم يعمل ذلك من خلال عوامل الخطر التقليدية: فقد أظهر تحليل الوساطة باستخدام نموذج MR، الذي استند إلى البيانات الجينية لـ 140,595 إلى 898,130 مشاركًا، أن نسبة احتمال الإصابة بمرض الشريان التاجي (CAD) تبلغ 1.49 (نطاق الثقة 95%: 1.39–1.60) لكل انحراف معياري في مؤشر كتلة الجسم (BMI) المتنبأ به وراثيًا. وأدى تعديل النتائج لتأخذ في الاعتبار ضغط الدم الانقباضي المتنبأ به وراثياً وحده إلى انخفاض هذه النسبة إلى 1.34 (27% بوساطة)؛ وبالنسبة لمرض السكري وحده، إلى 1.27 (41% بوساطة)؛ وبالنسبة لخصائص الدهون وحدها، إلى 1.47 (بوساطة 3%)؛ وبالنسبة للتدخين وحده، إلى 1.46 (بوساطة 6%). وأدى تعديل النتائج لمراعي جميع العوامل الوسيطة مجتمعةً إلى الحصول على قيمة 1.14 (95% CI 1.04–1.26)، أو 66% بوساطة (95% CI 42%–91%).[57] هناك نقطتان مهمتان يجب مراعاتهما عند قراءة هذه الأرقام. فقد كانت الوسطاء الدهنية في ذلك التحليل هي مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) والكوليسترول النافع (HDL-C) والدهون الثلاثية — التي تم توقعها وراثياً — وليس بروتين ApoB؛ لذا لا ينبغي تفسير تقدير 3% على أنه تقدير للتأثير الوسيط الخاص ببروتين ApoB. كما أن النطاق الواسع فترة الثقة يعني العبارة “حوالي 66%” أن الملخص الدقيق هو «نسبة كبيرة، وربما أغلبية، ولكن ليس كلهم».”

تُقدِّر الأدوات الجينية مستوى التعرض على مدى الحياة، وهي ليست تجارب عشوائية لفقدان الوزن؛ ومع ذلك، فإن النتائج التي توصلت إليها تتوافق مع الأدلة المستمدة من الدراسات الأترابية طويلة الأمد والأدلة الآلية.

كانت الأدلة العشوائية المتعلقة بالنتائج تمثل في السابق الحلقة المفقودة. فقد أدى العلاج المكثف المتعلق بنمط الحياة في دراسة «Look AHEAD» إلى تحسن في الوزن، واللياقة البدنية، ومستوى السكر في الدم، وضغط الدم، والعديد من مؤشرات الدهون لدى البالغين المصابين بداء السكري من النوع 2، لكنه لم يؤدِ إلى انخفاض ملحوظ في النتيجة الرئيسية المتمثلة في الأحداث القلبية الوعائية على مدى متوسط مدته 9.6 سنوات.[38] ولا تثبت هذه النتيجة المحايدة أن السمنة غير ضارة: فقد تقلص الفارق في الوزن الذي تم تحقيقه بمرور الوقت، وكان علاج عوامل الخطر مكثفًا في كلتا المجموعتين، وأحدث التدخل تغييرات طفيفة في العديد من المتغيرات. ووجد تحليل لاحق لنفس التجربة أن المشاركين الذين فقدوا ما لا يقل عن 10% من وزن الجسم في السنة الأولى كان لديهم خطر أقل بنسبة 21% للإصابة بالنتيجة الأولية (نسبة الخطر المعدلة 0.79، 95% CI 0.64–0.98) مقارنةً بمن حافظوا على وزنهم أو اكتسبوا وزنًا — وهو ما يُعد توليدًا للفرضيات وليس تأكيدًا لها، لأن مجموعات تغير الوزن اللاحقة للتجربة ليست مقارنات عشوائية، كما أن الأشخاص الذين ينجحون في إنقاص الوزن يختلفون عن أولئك الذين لا ينجحون في ذلك.[59] وفي المقابل، أظهرت دراسة SELECT انخفاضًا في عدد الحوادث القلبية الوعائية الكبرى لدى الأشخاص الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة ومن أمراض قلبية وعائية مؤكدة، ولكن دون إصابتهم بداء السكري.[30] ترتبط جراحة التمثيل الغذائي وعلاج السمنة بانخفاض في عدد الحوادث القلبية الوعائية وحالات الوفاة، لكن معظم الأدلة المتعلقة بهذه الحوادث مستمدة من دراسات استباقية خاضعة للرقابة أو دراسات رصدية متطابقة، وليس من تجارب عشوائية معمية.[41-43]

الاستنتاج السببي: تدعم الأدلة المتقاربة أن السمنة المفرطة — وبشكل أقوى السمنة الحشوية والسمنة خارج الموضع — تُعد عاملاً سببيًّا مساهماً في الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. ويبدو أن تأثيرها على القلب والأوعية الدموية يتجلى بشكل كبير، وربما في الغالب، من خلال عوامل لاحقة مثل ضغط الدم، ومرض السكري/نسبة السكر في الدم، وخصائص الدهون التقليدية، والتدخين؛ ولم تقم دراسات الوساطة المتاحة بقياس الوساطة الخاصة ببروتين ApoB، مما يترك تأثيرًا متبقيًّا. ويتجلى الخطر الإضافي من خلال مسارات قصور القلب، واضطراب النظم القلبي، والمسارات التنفسية، والكلوية، والهيكلية.[1,2,57]

ما الذي يمكن أن يشوه هذه العلاقة؟

يؤدي التدخين إلى انخفاض وزن الجسم مع ارتفاع معدل الوفيات. ويمكن أن تتسبب الأمراض المزمنة، والسرطان، والضعف الجسدي، والأمراض في مرحلتها ما قبل السريرية في فقدان الوزن غير المقصود. وتؤثر الظروف الاجتماعية والاقتصادية على النظام الغذائي، ومستوى النشاط البدني، والتوتر، والنوم، وإمكانية الحصول على الرعاية الصحية. النشاط البدني و اللياقة القلبية التنفسية غالبًا ما يتم قياسها بشكل غير دقيق. وقد يؤدي ربط التحليلات بوجود مرض مؤكد إلى حدوث انحياز في الانتقاء أو انحياز التداخل. ولا يأخذ مؤشر كتلة الجسم (BMI) في الحسبان توزيع الدهون والعضلات. كما أن فترة المتابعة القصيرة تتجاهل عقودًا من التعرض السابق. ويمكن لهذه المشكلات أن تبالغ في الارتباطات الملاحظة أو تخفف من حدتها أو حتى تعكسها؛ ولا يمكن حل أي منها بمجرد إضافة متغيرات إلى نموذج الانحدار.

هل تزيد السمنة من مستوى “الكوليسترول”؟

“الكوليسترول” ليس نوعًا واحدًا من العوامل المسببة للتعرض. إجمالي الكوليسترول هل الكوليسترول موجود في جميع البروتينات الدهنية. LDL-C هو كتلة الكوليسترول الموجودة داخل جزيئات LDL. أما Non-HDL-C فهو الكوليسترول الكلي مطروحًا منه HDL-C، ويشمل الكوليسترول الذي يتم نقله في جميع الجسيمات المحتوية على أبوليبوبروتين ب. الكوليسترول المتبقي يُقدَّر مستوى الكوليسترول في الجسيمات المتبقية الغنية بالدهون الثلاثية. ويُقدِّر بروتين ApoB عدد الجسيمات المسببة لتصلب الشرايين.

غالبًا ما تؤدي السمنة إلى ارتفاع متوسط مستويات الكوليسترول الكلي، والكوليسترول الضار (LDL-C)، والكوليسترول غير المترابط بالبروتين الدهني عالي الكثافة (non-HDL-C)، والكوليسترول المتبقي، والدهون الثلاثية، وبروتين ApoB — ولكن ليس بنفس الدرجة، ولا يحدث ذلك لدى الجميع. والنمط الأكثر تكرارًا في حالات السمنة الحشوية ومقاومة الأنسولين هو:

• صيام أطول و بعد الأكل الدهون الثلاثية؛;
• زيادة إنتاج جزيئات VLDL في الكبد وزيادة عدد الجسيمات المتبقية؛;
• انخفاض مستوى الكوليسترول الحميد (HDL-C)؛;
• إعادة تشكيلها لتصبح جسيمات LDL أصغر حجمًا وخالية من الكوليسترول؛ و
• إن ارتفاع مستوى البروتين ApoB عن القيمة التي يتوقعها مستوى الكوليسترول LDL-C من شأنه أن يشير إلى [1,2,13]

يبدأ هذا عندما يفرز النسيج الدهني المقاوم للأنسولين كمية أكبر من الأحماض الدهنية الحرة. يستقبل الكبد هذه المادة الأولية، ويخزن الدهون، ويُفرز المزيد من الدهون الثلاثية في جزيئات البروتين الدهني منخفضة الكثافة جدًّا (VLDL). كما أن مقاومة الأنسولين الكبدية لا تمنع إنتاج جزيئات البروتين الدهني منخفضة الكثافة جدًّا (VLDL). وقد يتأخر التخلص من البروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية. إستر الكوليسترول التحويل بروتين يحول الدهون الثلاثية من VLDL إلى LDL و HDL; الليباز الكبدي ثم يعيد تشكيل هذه الجسيمات الغنية بالدهون الثلاثية لتصبح جسيمات LDL وHDL أصغر حجمًا. وقد ينتج عن ذلك وجود العديد من جسيمات LDL التي تحتوي كل منها على كمية أقل من الكوليسترول. ولذلك، قد يكون مستوى LDL-C طبيعيًا أو مرتفعًا بشكل طفيف فقط، في حين يُظهر كل من ApoB و non-HDL-C ارتفاعًا أكبر عبء الجسيمات.[10-13]

المصدر الثاني للجزيئات المسببة لتصلب الشرايين في حالات السمنة، والذي غالبًا ما يتم تجاهله، هو الأمعاء. بعد الوجبات، تتجمع الخلايا المعوية الكيلومكرونات حول البروتين الدهني B-48. في حالة مقاومة الأنسولين، كل من الأمعاء أبو بروتين ب-48 يحدث اضطراب في إنتاج الجسيمات وإزالتها، مما يؤدي إلى ظهور جسيمات متبقية تحتوي على بروتين apoB-48، وهي جسيمات لا يحددها تحليل الدهون القياسي بعد الصيام بشكل منفصل، وقد لا تعكس مستوياتها الحقيقية نظرًا لأن هذا التحليل لا يشمل فترة ما بعد تناول الطعام. ويعد هذا الأمر مهمًا من الناحية السريرية لأنه يمثل أحد الاضطرابات المحددة التي العلاج بالإنكريتين يبدو أنه صحيح (سيتم مناقشته أدناه).[72-74]

هذا هو عدم توافق: يشير كل من LDL-C وApoB إلى مستويات مختلفة من المخاطر. يجيب LDL-C على السؤال “ما مقدار الكوليسترول الموجود داخل جزيئات LDL؟”، بينما يجيب ApoB بشكل أكثر دقة على السؤال “ما عدد الجسيمات المسببة لتصلب الشرايين المتداولة في الدورة الدموية؟”؛ لأن دخول الجسيمات واستقرارها في جدار الشريان يؤدي إلى تصلب الشرايين, ، وتُعد البروتينات الدهنية المحتوية على ApoB عاملاً مسبباً، وهو ما تدعمه أدلة متوافقة مستمدة من الدراسات العشوائية والدراسات الجينية والدراسات الوبائية.[10-12] خلص الإجماع السريري للخبراء الصادر عن الجمعية الوطنية للدهون لعام 2024 إلى أنه عندما يكون هناك تباين بين مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) وبروتين أبو ب (apoB)، فإن مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية تتوافق بشكل أفضل مع مستويات بروتين أبو ب، وبالتالي ينبغي أن يكون بروتين أبو ب هو الهدف العلاجي.[61]

ما مدى حجم التغيرات في مستويات الدهون؟

لا يوجد معدل تغير موثوق به وموحد لمستويات الدهون لكل 5 وحدات من مؤشر كتلة الجسم (BMI) أو لكل 5–10 سم من محيط الخصر. وتأخذ المعدلات المستقيمة في الاعتبار العمر والجنس والأصل العرقي والنظام الغذائي،, كحول, ، والجينات، ومرض السكري، والدهون الكبدية، والعلاج الخافض للدهون، ومدة الإصابة بالسمنة. وهي لا تعادل تأثير اكتساب أو فقدان تلك الكمية من الدهون. كما أن محيط الخصر يقيس كلاً من الأنسجة تحت الجلد والأنسجة الحشوية، ويمكن أن يمثل نفس محيط الخصر أحجامًا مختلفة من الدهون الحشوية.

أفضل تحليل كمي للعلاج هو تحليل تلوي شمل 73 تجربة عشوائية (32,496 مشاركًا). وبعد مرور 12 شهرًا، قدر التحليل التلوي على مستوى الدراسة التغيير التالي لكل كيلوغرام من الوزن المفقود:[14]

طريقة لإنقاص الوزن	الدهون الثلاثية	البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C)	HDL-C	الترجمة الفورية
نمط الحياة	−4.0 ملغ/ديسيلتر (نطاق الثقة 95% من −5.24 إلى −2.77)	−1.28 ملغ/ديسيلتر (−2.19 إلى −0.37)	+0.46 ملغ/ديسيلتر (+0.20 إلى +0.71)	استجابة متوسط الدهون الثلاثية أقوى من استجابة الكوليسترول الضار[14]
العلاج الدوائي الذي تمت دراسته حتى عام 2018	−1.25 مجم/ديسيلتر (من −2.94 إلى +0.43)	−1.67 مجم/ديسيلتر (من −2.28 إلى −1.06)	+0.37 ملغ/ديسيلتر (+0.23 إلى +0.52)	تجاوز تقدير مستوى الجلوكوز في الدم (TG) الصفر؛ ويسبق ذلك استخدام سيماجلوتيد بجرعة 2.4 مجم وتيرزيباتيد[14]
جراحة السمنة	−2.47 ملغ/ديسيلتر (−3.14 إلى −1.80)	−0.33 ملغ/ديسيلتر (−0.77 إلى +0.10)	+0.42 ملغ/ديسيلتر (+0.37 إلى +0.47)	تجاوز تقدير مستوى الكوليسترول LDL الصفر؛ وأهمية الإجراء ومستويات الدهون الأساسية[14]

هذه المعاملات هي علاقات مجمعة على مستوى التجارب، وليست تعليمات بالضرب في 20 بعد خسارة 20 كيلوغرامًا. ولا تكون استجابات الدهون خطية بالضرورة، كما أن التغييرات في الأدوية قد تحجبها. ولم يقدم التوليف معاملات عالمية قابلة للمقارنة بالنسبة للكوليسترول الكلي، أو الكوليسترول غير HDL، أو الكوليسترول المتبقي، أو بروتين ApoB.[14]

بالنسبة لبرنامجات إنقاص الوزن 5% و10% و15% و20%، فإن الملخص العلمي الدقيق يُصنف على أساس درجاته بدلاً من أن يكون دقيقاً بشكل زائف. عادةً ما يحسّن 5% مستويات الدهون الثلاثية والجلوكوز ودهون الكبد وضغط الدم؛ وعادةً ما يُحدث 10% تأثيرات استقلابية أكبر؛ أما فقدان الوزن عند مستويات 15%–20% فيمكن أن يُعالج مرض السكري وانقطاع التنفس أثناء النوم،, الكبد الدهني, ، وأعراض قصور القلب لدى مرضى محددين. ومع ذلك، قد ينخفض مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) وبروتين الببتيد ApoB انخفاضًا طفيفًا أو كبيرًا، أو — في حالة اتباع نظام غذائي غني بالدهون المشبعة — قد يرتفع حتى. وتُظهر دراستا STEP وSURMOUNT أن نطاقات فقدان الوزن الأكبر هذه يمكن تحقيقها من خلال الإنكريتين العلاج، وليس أن فقدان نسبة معينة يضمن استجابة ثابتة لبروتين ApoB.[25,26,28,53]

جدول تلخيصي: العوامل المعرضة، والتدخلات، والآثار المتوقعة

التعرض أم التدخل	التأثير المتوقع للدهون/بروتين ApoB	التأثير على القلب والأوعية الدموية	نوع الدليل	الثقة
ارتفاع مؤشر كتلة الجسم (BMI)	في المتوسط، ترتفع مستويات TG و«غير-HDL» و«البقايا»، بينما تنخفض مستويات HDL؛ وتكون استجابة LDL-C وApoB غير متجانسة	ارتفاع معدلات الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (ASCVD) وقصور القلب (HF) والرجفان الأذيني (AF) والوفيات، مرتبطًا بالجرعة	دراسات الأتراب المستقبلية الكبيرة، التصوير بالرنين المغناطيسي، الآليات	مخاطر عالية؛ مخاطر معتدلة فيما يتعلق بأي زيادة محددة في مستويات الدهون
زيادة محيط الخصر/الدهون الحشوية	نمط مقاومة الأنسولين الأكثر حدة والتباين بين مستويات البروتين ApoB والكوليسترول LDL-C أكثر وضوحًا من مؤشر كتلة الجسم (BMI) وحده	الأحداث الأعلى و عبء اللويحات بعد إجراء تعديل متعدد المتغيرات؛ تدعم نتائج تحليل MR وجود علاقة سببية مع السمنة البطنية (نسبة الأرجحية لحدوث مرض القلب التاجي (CHD) ≈1.46 لكل انحراف معياري في نسبة الخصر إلى الورك المعدلة حسب مؤشر كتلة الجسم (WHRadjBMI))[58]	المجموعات، دراسات التصوير، التوزيع العشوائي المندلي	متوسط إلى مرتفع؛ التأثير المستقل الدقيق غير مؤكد
5% لفقدان الوزن	عادةً ما تُلاحظ تحسنات ملحوظة في مستويات الدهون الثلاثية، ومستوى السكر في الدم، وضغط الدم، ودهون الكبد؛ وقد لا يتغير معدل LDL-C/ApoB إلا بشكل طفيف[14,39]	تحسنت عوامل الخطر؛ ولم يثبت انخفاض معدل حدوث الأحداث بالنسبة لعقار 5% بحد ذاته	التجارب العشوائية المضبوطة (RCTs) والتوليفات التوافقية	مرتفع بالنسبة لعوامل الخطر؛ منخفض بالنسبة لإسناد الأحداث
10% لفقدان الوزن	عادةً ما يكون هناك تحسن أكبر في مؤشر TG/غير-HDL وفي الوظائف الأيضية؛ وقد يظل مستوى ApoB أعلى من المستوى المستهدف[14,39]	دراسة «Look AHEAD» اللاحقة: يرتبط فقدان ≥10% بمعدل خطر (HR) يبلغ 0.79 بالنسبة للأحداث القلبية الوعائية[59]	التحليلات اللاحقة للتجارب العشوائية المضبوطة (RCT) ودراسات الأتراب	معتدل
15%–20%: إنقاص الوزن	غالبًا ما يُلاحظ تحسنًا ملحوظًا في مستويات الدهون الثلاثية، والكوليسترول المتبقي، ومستويات السكر في الدم، وضغط الدم، ومحيط الخصر، ومؤشرات الالتهاب؛ بينما لا تزال مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C)/بروتين ApoB متفاوتة[25,26,28,53]	أثبتت دراسة SELECT انخفاض عدد حالات MACE عند استخدام سيماجلوتيد في الوقاية الثانوية; ؛ لا يمكن أن يُعزى الفضل كله إلى الوزن	التجارب العشوائية المضبوطة	مستوى مرتفع لسيماجلوتيد في مجموعة SELECT؛ ومستوى معتدل عند التعميم
ممارسة الرياضة دون فقدان كبير للوزن	يمكن أن يقلل من الدهون في منطقة الخصر/الدهون الحشوية، والدهون الثلاثية، وضغط الدم، ومقاومة الأنسولين؛ وغالبًا ما يحدث تغير طفيف في الكوليسترول الضار (LDL-C)	ترتبط اللياقة البدنية العالية ارتباطًا وثيقًا بانخفاض معدل الوفيات؛ لكن التجارب السريرية لا تستخلص نتائج دقيقة بشأن ممارسة الرياضة	دراسات العوامل المؤدية إلى الإصابة بمرض القلب التاجي القائمة على التجارب العشوائية المضبوطة؛ دراسات الأتراب المستقبلية المتعلقة باللياقة البدنية	مستوى مرتفع فيما يتعلق باللياقة البدنية وعوامل الخطر؛ ومستوى معتدل فيما يتعلق بالأحداث
جراحة التمثيل الغذائي وجراحة السمنة	عادةً ما ينخفض مستوى الدهون الثلاثية (TG) ويرتفع مستوى الكوليسترول الحميد عالي الكثافة (HDL-C)؛ أما استجابة نسبة الكوليسترول الضار منخفض الكثافة (LDL-C) إلى بروتين ApoB فتعتمد على الإجراء الطبي والأدوية[14]	انخفاض معدلات الإصابة والوفيات في الدراسات المراقبة الخاضعة للرقابة	دراسات الأتراب المستقبلية الخاضعة للرقابة والمتطابقة؛ التحليل التلوي	مناسب للمناسبات؛; ربط مربك ما زال
سيماجلوتيد 2.4 مجم	تحسّن مستويات TG، وnon-HDL، وضغط الدم، ونسبة السكر في الدم، ومحيط الخصر، ومؤشرات الالتهاب؛ أما انخفاضات LDL-C/ApoB فهي لا تشبه تلك التي تحدث مع استخدام الستاتينات	اختر HR 0.80 لـ MACE؛ 6.5% مقابل 8.0% على مدى 39.8 شهرًا[30]	تجربة عشوائية محكومة كبيرة ذات تصميم أعمى لتقييم النتائج القلبية الوعائية	مرتفع بالنسبة لمجموعة «SELECT»
مُحفزات مستقبلات GLP-1 في داء السكري من النوع 2 (فئة)	تغير طفيف في مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C)؛ وتحسن في مستويات الدهون الثلاثية (TG) والبقايا الدهنية ومستوى البروتين ب-48 بعد تناول الطعام	معدل الخطر (HR) المجمَّع لـ MACE: 0.86؛; الوفيات لجميع الأسباب 0.88؛ دخول المستشفى بسبب قصور القلب 0.89[33]	تحليل تلوي لـ 8 تجارب سريرية مقارنة (CVOTs)	مستويات مرتفعة لدى المصابين بداء السكري من النوع الثاني
تيرزيباتيد	تحسن كبير في مؤشرات الوزن/محيط الخصر والتمثيل الغذائي؛ وتُلاحظ تحسنات في مستويات الدهون الثلاثية (TG) ومؤشرات «البقايا» بشكل عام أكثر من تحسن مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C)	لا تقل فعاليتها عن دولاغلوتيد في الحد من الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة (MACE) في SURPASS-CVOT (معدل القلب 0.92)؛ تحسنت حالات قصور القلب المرتبطة بالسمنة مع وظيفة انقباض محفوظة	التجارب العشوائية المضبوطة المتعلقة بفقدان الوزن؛ التجارب العشوائية المضبوطة التي تستخدم مقارنة فعالة لتقييم النتائج القلبية الوعائية؛ التجارب العشوائية المضبوطة المتعلقة بنتائج قصور القلب	مرتفعة فيما يتعلق بالوزن ونتائج HFpEF؛ غير مكتملة فيما يتعلق بفوائد ASCVD مقارنةً بالعلاج الوهمي
ريتاتروتيد (منبه ثلاثي)	أُبلغ عن تحسن في مستويات الدهون الثلاثية والكوليسترول غير المرتبط ببروتينات HDL في المرحلة الثانية؛ أما مستويات بروتين ApoB أثناء الصيام والنتائج المتعلقة بأمراض القلب والأوعية الدموية، فلا تزال غير موصوفة بشكل كافٍ[75]	لا توجد أدلة خضعت للمراجعة من قبل الأقران بشأن النتائج المتعلقة بأمراض القلب والأوعية الدموية	تجربة عشوائية من المرحلة الثانية[75]	معتدل فيما يتعلق بفقدان الوزن على المدى القصير؛ منخفض فيما يتعلق بالمخاطر القلبية الوعائية

إذا كان مستوى البروتين ApoB هو نفسه، فهل لا تزال السمنة تزيد من خطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي؟

لنفترض أن شخصين لديهما بالفعل نفس مستوى ApoB ونفس التعرض التراكمي على مدى العمر إلى الجسيمات المحتوية على بروتين ApoB، لكن أحدهما يعاني من السمنة. ومن المرجح أن يكون لدى الشخص المصاب بالسمنة مستوى أعلى المخاطر القلبية الوعائية الإجمالية إذا كانت السمنة قد تسببت في ارتفاع ضغط الدم, ، ومرض السكري، وأمراض الكلى، وتوقف التنفس أثناء النوم، والالتهابات، وقلة النشاط البدني، وتجلط الدم، أو التغيرات القلبية الضارة. كما ترتبط السمنة ارتباطًا وثيقًا بشكل خاص بالرجفان الأذيني و فشل القلب, ، بما في ذلك قصور القلب مع الحفاظ على كسر القذف; ؛ وقدر تحليل تلوي أن خطر الإصابة بقصور القلب يرتفع بمقدار 42% لكل 5 كجم/م² من مؤشر كتلة الجسم، وبمقدار 28% لكل 10 سم من محيط الخصر.[24]

بالنسبة لتصلب الشرايين التاجية على وجه التحديد، لا يمكن تحديد حجم أي تأثير متبقي بشكل مؤكد. فـ“نفس مستوى البروتين الدهني B (ApoB) الحالي” لا يعني “نفس مستوى البروتين الدهني B (ApoB) على مدار العمر”: حيث إن سحب عينة دم واحدة لا يأخذ في الحسبان التعرض السابق للبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جدًّا (VLDL)/البقايا والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL)، والجسيمات بعد تناول الطعام، والبروتين الدهني (أ)، وتاريخ العلاج، ومدته. بالإضافة إلى ذلك، فإن تعديل القيم المتعلقة ببروتين ApoB وضغط الدم ومرض السكري والتدخين ومستوى النشاط البدني لا يمكنه إزالة أخطاء القياس أو العوامل المربكة غير المقاسة. تشير الدراسات مجتمعةً إلى أن جزءًا كبيرًا — وربما الأغلبية — من الارتباط بين السمنة وأمراض الشريان التاجي يحدث من خلال عوامل لاحقة تم قياسها، لكن النسبة الدقيقة غير مؤكدة، ولا يخص أي من التقديرين بروتين ApoB تحديدًا.[8,57] وقدر التحليل الاستقرائي لـ 97 مجموعة متابعة القيمة عند حوالي 46% باستخدام ضغط الدم، والكوليسترول الكلي/الكوليسترول الحميد (HDL)، والجلوكوز؛ وقدّر تحليل التوزيع العشوائي المندلي حوالي 66% (95% CI 42%–91%) باستخدام ضغط الدم، وميل الإصابة بمرض السكري، وخصائص الدهون التقليدية، والتدخين. وينبغي على القراء اعتبار أي نسبة مئوية منفردة تُعزى تحديدًا إلى ApoB غير مدعومة بهذه البيانات.

وبالتالي، فإن الحل العملي لا يكمن في الاختيار بين الوزن وبروتين ApoB. بل يجب معالجة السمنة ومضاعفاتها و خفض مستوى البروتين ApoB إلى المستوى المستهدف المناسب بناءً على درجة المخاطر. إن فقدان الوزن لا يلغي الحاجة إلى ستاتين أو أي علاج آخر لخفض مستويات الدهون في الدم عندما يظل الخطر المطلق للإصابة بتصلب الشرايين ومستوى البروتين ApoB مرتفعين.

السمنة، والدهون الحشوية، واللويحات

تنبئ الدهون الحشوية بحدوث أحداث و تصلب الشرايين تحت السريري بشكل أقوى من مؤشر كتلة الجسم (BMI) في العديد من الدراسات الأترابية. في دراسة قلب فرامينغهام, ، ارتبطت كل زيادة بمقدار انحراف معياري في الأنسجة الدهنية الحشوية بارتفاع خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية بنسبة 44% بعد إجراء تعديل متعدد المتغيرات.[16] في دراسة بالأشعة المقطعية التاجية شملت 427 مريضًا، ارتبط كل زيادة بمقدار انحراف معياري في الدهون الحشوية بارتفاع احتمالات 68% لـ لويحة غير متكلسة وجودها وارتفاع احتمالات زيادة مدى انتشار اللويحات غير المتكلسة بنسبة 31%؛ كما كانت سمات اللويحات عالية الخطورة أكثر شيوعًا.[17] هذه علاقات رصدية مُعدَّلة، وليست تجارب.

يضيف التصوير الطولي البعد الزمني، لكنه لا يوفر تحديدًا كاملًا للعلاقة السببية. في دراسة أتباعية قائمة على الملاحظة شملت 862 بالغًا، تنبأت الدهون الحشوية بتفاقم ترسب الكالسيوم في الشرايين التاجية، وأشارت النماذج الحسابية إلى أن خلل وظيفة الأنسجة الدهنية/مقاومة الأنسولين كان عاملاً وسيطًا في حوالي 51.8% من هذه العلاقة.[18]

كما يتجلى التباين بين مستويات البروتين ApoB والكوليسترول LDL-C في التصوير الطبي. في الـ كارديا في هذه المجموعة، كان لدى الشباب الذين يعانون من ارتفاع مستوى البروتين ApoB مع انخفاض مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) احتمالية أعلى للإصابة بتكلس الشرايين التاجية بعد 25 عامًا مقارنةً بأولئك الذين لديهم قيم منخفضة متوافقة، مما يشير إلى أن عدد الجسيمات يحمل معلومات لا يوفرها تركيز الكوليسترول وحده.[19] غير أن قوة الأدلة ليست متسقة: ففي «الدراسة متعددة الأعراق لتصلب الشرايين»، ارتبط بروتين apoB بانتشار الكالسيوم التاجي، وظهوره، وتطوره، ولكن تباين بروتين apoB لم تضف سوى قيمة تنبؤية متواضعة مقارنةً بمستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) أو الكوليسترول غير المرتبط بالبروتينات الدهنية عالية الكثافة (non-HDL-C).[60] التفسير المنطقي هو أن عدم التوافق يشير إلى الأشخاص الذين يُقلل مؤشر LDL-C من تقدير المخاطر لديهم، مع الاعتراف بأن الإشارة الإضافية التي تظهر في التصوير في بعض المجموعات صغيرة.

قد يكون للدهون المحيطة بالشريان التاجي والمحيطة بالأوعية الدموية تأثيرات التهابية محلية وتأثيرات باراكرينية على الشرايين التاجية, ، كما أن حجم الدهون المحيطة بالقلب يرتبط بالإصابة بأمراض الشريان التاجي وفقًا لتحليل تلوي للأبحاث التصويرية.[4,54] ومع ذلك، لا يمكن لأي نموذج تعديل أن يثبت وجود تأثير محلي مباشر مستقل عن مستويات بروتين ApoB على مدى العمر، أو التدخين، أو ضغط الدم، أو نسبة السكر في الدم. كما أن قياس الدهون مرة واحدة يجعل مسألة “الاستقلالية عن الكوليسترول” غير مؤكدة بشكل خاص.

من المعقول أن يؤدي فقدان الوزن المتعمد إلى تقليل العوامل المعرضة لتكوّن اللويحات، لكن الأدلة التصويرية المباشرة محدودة. يمكن للدراسات التصويرية الصغيرة قياس الكالسيوم التاجي، أو إجمالي اللويحات، أو اللويحات غير المتكلسة، أو السمات عالية الخطورة؛ وهذه النتائج غير قابلة للتبادل. ولا يعني ارتفاع درجة تكلس الشرايين التاجية (CAC) تلقائيًّا فشل العلاج: فقد يزداد الكلس مع زيادة تكلس اللويحات وربما زيادة استقرارها، في حين تتقلص المكونات الغنية بالدهون أو غير المتكلسة. وتعتبر الأحداث السريرية أكثر أهمية من التغير المتسلسل في مستويات الكلس.

لم تثبت أي تجربة عشوائية واسعة النطاق أن نمط الحياة، أو عقار سيماجلوتيد، أو عقار تيرزيباتيد، أو الجراحة تسبب أمراض الشريان التاجي تراجع اللويحة وأن تراجع اللويحات يؤدي إلى انخفاض عدد الحوادث. وتُظهر دراسة SELECT انخفاضًا في عدد الحوادث دون الحاجة إلى إثبات تراجع اللويحات.[30] إن الادعاءات التي تزعم أن أدوية GLP-1 “تنظف الشرايين” تتجاوز حدود الأدلة العلمية.

عشرة أنماط ظاهرية للسمنة — ولماذا لا يعني تساوي مؤشر كتلة الجسم (BMI) تساوي المخاطر

النمط الظاهري	القياسات النموذجية	نمط الدهون/بروتين ApoB	مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية	قيود مهمة
السمنة العامة حسب مؤشر كتلة الجسم (BMI)	مؤشر كتلة الجسم (BMI) ≥30 كجم/م²، حيث تشمل الفئة الأولى 30–34.9، والثانية 35–39.9، والثالثة ≥40[1,2]	متغير؛ غالبًا ما يكون اضطراب شحوم الدم مصحوبًا بارتفاع في مستوى الجليسريدات	ارتفاع متوسط معدلات الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (ASCVD) وفشل القلب (HF) والرجفان الأذيني (AF) ومرض السكري ومعدلات الوفيات	يخطئ في تصنيف الأشخاص ذوي العضلات القوية والأشخاص المصابين بضمور العضلات؛ ويتجاهل الموقع
السمنة المركزية/البطنية	محيط الخصر، نسبة محيط الخصر إلى الطول، نسبة محيط الخصر إلى محيط الوركين	ارتفاع مستويات TG/البقايا، وانخفاض مستويات HDL، وتكرار حالات عدم التوافق في مستويات ApoB	غالبًا ما يتنبأ بالإصابة بالنوبة القلبية والوفيات بشكل يتجاوز مؤشر كتلة الجسم؛ وتدعم الأبحاث السلوكية وجود علاقة سببية[58]	تختلف نقاط القطع ومواقع القياس[3,15]
السمنة الحشوية	حجم الأعضاء الداخلية المحدد بواسطة التصوير المقطعي المحوسب (CT) والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)؛ محيط الخصر كمؤشر بديل	نمط قوي من مقاومة الأنسولين وغني بالبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جدًّا (VLDL)	ارتفاع مخاطر الإصابة بمرض السكري وتراكم اللويحات والأمراض القلبية الوعائية	لا يُوصى بإجراء التصوير بشكل روتيني؛ فالارتباط ليس تامًا[4,16]
السمنة التي تتركز بشكل أساسي تحت الجلد	النمط الظاهري للتصوير أو شكل الجسم	قد يكون ذلك مواتياً نسبياً إذا ظل تخزين الدهون فعالاً	مخاطر أقل مقارنة بالسمنة الحشوية عند نفس كتلة الدهون، ولكنها ليست مخاطر صفرية	“كلمة ”أكثر أمانًا» لا تعني «غير ضار»؛ فقد تتعطل وظيفة الحجرة
الدهون خارج مكانها الطبيعي	التصوير بالرنين المغناطيسي/الموجات فوق الصوتية للكبد؛ التصوير القلبي أو الوعائي	غالبًا ما يرتبط الكبد الدهني بمقاومة الأنسولين، والدهون الثلاثية، والبقايا الدهنية، وبروتين البروتين الدهني (ApoB)	تشير الدهون الكبدية، والدهون المحيطة بالقلب، والدهون المحيطة بالأوعية الدموية إلى حالة بيولوجية تنطوي على مخاطر أعلى	تُعد دهون الأعضاء مؤشرًا جزئيًّا على وجود فائض طاقة في الجسم[4]
السمنة المركزية لدى الأشخاص ذوي الوزن الطبيعي	مؤشر كتلة الجسم (BMI) أقل من 25 مع وجود خصر عريض أو نسبة الخصر إلى الوركين مرتفعة	قد تظهر مقاومة للأنسولين، أو ارتفاعًا في مستويات الدهون الثلاثية/البقايا، أو مستويات دهون الدم الروتينية الطبيعية	ارتفاع معدلات الوفيات وأمراض القلب والأوعية الدموية مقارنةً بالأشخاص ذوي الوزن الطبيعي الذين لا يعانون من تراكم الدهون في منطقة الوسط	تختلف التعريفات؛; السببية العكسية يمكن أن تؤثر على الفئات العمرية الأكبر سناً[21]
“السمنة ”السليمة من الناحية الأيضية»	السمنة دون وجود اضطرابات محددة في ضغط الدم ومستويات الجلوكوز والدهون	قد تكون قيم LDL-C/TG المقاسة طبيعية؛ ومع ذلك، قد تظل قيم ApoB غير متوافقة	أقل من السمنة غير الصحية من الناحية الأيضية، ولكنها أعلى عمومًا من الوزن الطبيعي الصحي	تختلف التعريفات؛ وغالبًا ما يتغير الوضع بمرور الوقت؛ ولا يمكن الجزم بأنها حميدة[20]
السمنة المصحوبة بفقدان الكتلة العضلية	نسبة دهون عالية إلى جانب ضعف قوة العضلات أو انخفاض كتلتها	متغير نمط التمثيل الغذائي	يجمع بين مخاطر أمراض القلب والأيض والضعف الجسدي والسقوط والإعاقة	قد يبدو مؤشر كتلة الجسم مرتفعًا بشكل طفيف فقط؛ وتختلف طرق التشخيص[22]
السمنة مع مستوى عالٍ من اللياقة البدنية	اختبار الجهد البدني/تقدير اللياقة القلبية التنفسية بالإضافة إلى قياسات السمنة	قد تساعد ممارسة اللياقة البدنية في تحسين مستويات الدهون الثلاثية،, حساسية الأنسولين, ، وBP دون تطبيع ApoB	معدل الوفيات أقل بكثير مقارنةً بالسمنة المصحوبة بضعف اللياقة البدنية؛ وقد يقترب الخطر من مستويات المجموعات ذات الوزن الطبيعي واللياقة البدنية الجيدة في بعض الدراسات الاستقصائية	بيانات اللياقة البدنية المستمدة من الملاحظة؛ ولا تستبعد اللياقة البدنية وجود الترسبات الدهنية أو مرض السكري[23]
السمنة المصحوبة بمرض السكري أو متلازمة الكبد الدهني المزمنة (MASLD)	A1c/الجلوكوز؛ إنزيمات الكبد والتصوير الطبي؛ محيط الخصر	مستويات عالية من TG/بقايا الدهون، ومستويات منخفضة من HDL، وتباين متكرر في مستويات البروتين ApoB	مخاطر مرتفعة بشكل خاص للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (ASCVD) وأمراض القلب (HF) وأمراض الكلى والكبد	قد يبدو الكوليسترول الضار (LDL-C) عاديًا بشكل خادع؛ إلا أن هناك العديد من الحالات التي تتطلب علاجًا مباشرًا

“من الأفضل فهم ”السمنة الصحية من الناحية الأيضية» على أنها نمط ظاهري ينطوي على مخاطر أقل، وغالبًا ما يكون مؤقتًا — وليس حصانة. وعادةً ما تستند التعريفات إلى عدد قليل من القياسات التي تُجرى في وقت واحد، ويحدث أن ينتقل العديد من الأشخاص إلى حالة من الاضطرابات الأيضية خلال فترة المتابعة. وتشير التحليلات التلوية إلى أن مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية تكون أعلى مقارنةً بالأشخاص ذوي الوزن الطبيعي الذين يتمتعون بصحة أيضية جيدة، وإن كانت أقل مقارنةً بالسمنة غير الصحية من الناحية الأيضية.[20]

تُعد اللياقة البدنية أمراً بالغ الأهمية. دراسة أجريت عام 2024 مراجعة منهجية وقد توصل تحليل تلوي إلى أن اللياقة القلبية التنفسية تُعد مؤشراً أكثر دقة في التنبؤ بالوفيات مقارنة بفئات مؤشر كتلة الجسم (BMI): فغالباً ما كان معدل الوفيات لدى البالغين الذين يعانون من السمنة ولكنهم يتمتعون بلياقة بدنية أعلى بكثير من معدل الوفيات لدى البالغين الذين يعانون من السمنة بغض النظر عن وزنهم.[23] لكن اللياقة البدنية لا تدل على مستويات طبيعية لبروتين ApoB، أو عدم وجود لويحات، أو القضاء على أمراض القلب المرتبطة بالسمنة، مثل قصور القلب، والرجفان الأذيني، وانقطاع التنفس أثناء النوم، والمخاطر العظمية. فهي تقلل من المخاطر؛ ولا ينبغي استخدامها لإعلان أن عوامل الخطر غير المعالجة غير ذات أهمية.

ما هي التغييرات التي يسببها فقدان الوزن المتعمد؟

النظام الغذائي وممارسة الرياضة

يؤدي خفض السعرات الحرارية إلى فقدان الوزن بغض النظر عن تصنيف النظام الغذائي، في حين أن تكوين الطعام يؤثر على الدهون بشكل مستقل عن الوزن. في دراسة «DIETFITS»، أسفرت الأنظمة الغذائية الصحية منخفضة الدهون وتلك الصحية منخفضة الكربوهيدرات عن متوسط مماثل لفقدان الوزن على مدى 12 شهراً، مع تباين كبير بين الأفراد.[55] تميل الأنماط الغذائية منخفضة الكربوهيدرات إلى خفض مستويات الدهون الثلاثية وزيادة مستويات الكوليسترول الحميد (HDL-C) بدرجة أكبر، في حين تميل الأنماط الغذائية منخفضة الدهون إلى خفض مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) بدرجة أكبر؛; دهون مشبعة, أليفاف, ، الكحول، المكرر كربوهيدرات, ، كما أن مستوى مقاومة الأنسولين الأساسي يؤثر تأثيراً كبيراً على النتيجة.[14,49] تتميز الأنماط الغذائية المتوسطية وتلك التي يغلب عليها النباتات بمزايا صحية للقلب والأوعية الدموية لا يمكن اختزالها في رقم على الميزان، لأنها تُحدث تغييرات في نوعية الدهون الغذائية، والألياف، والصوديوم، وطرق معالجة الأغذية.

يمكن أن تساعد ممارسة الرياضة في تقليل محيط الخصر والدهون الحشوية، وتحسين اللياقة البدنية، وضغط الدم، ومستوى السكر في الدم، والدهون الثلاثية، و الوظيفة البطانية حتى عندما لا يتغير وزن الميزان إلا قليلاً.[3] تُعد تمارين المقاومة ذات فائدة كبيرة بشكل خاص أثناء فترة فقدان الوزن، لأن الحفاظ على الكتلة العضلية يحمي القوة، واستقلاب الأنسولين، والوظائف الحيوية، واستهلاك الطاقة أثناء الراحة.

توفر نتائج دراسة «Look AHEAD» ضمانة مهمة: فالتحسن في الوزن وعوامل الخطر لا يضمنان حدوث انخفاض ذي دلالة إحصائية في الأحداث القلبية الوعائية في كل تجربة.[38] وتشير النتيجة التي تم التوصل إليها لاحقًا، والتي تفيد بأن المشاركين الذين حققوا فقدانًا في الوزن يبلغ 10% أو أكثر كان لديهم خطر أقل للإصابة بالأحداث بمقدار 21%، إلى أن حجم فقدان الوزن قد يكون أكثر أهمية من التخصيص لمجموعة التدخل — لكن هذه المقارنة ليست عشوائية ولا يمكنها استبعاد تأثير العوامل المربكة المرتبطة بالحالة الصحية،, التزام, ، والتحفيز.[59] وعلى العكس من ذلك، توصلت مراجعة منهجية أُجريت عام 2017 لتدخلات عشوائية تهدف إلى إنقاص الوزن إلى انخفاض في خطر الوفاة لأي سبب كان بمقدار 15% (نسبة الخطر 0.85) على الرغم من محدودية عدد الحالات وتباين البرامج.[40] لا يزال نمط الحياة عاملاً أساسيًّا، لكن يجب أن تتوافق معايير الأحداث مع المجموعة السكانية، وشدة النشاط، ومدته، وفترة المتابعة التي شملتها الدراسة.

جراحة التمثيل الغذائي وجراحة السمنة

عادةً ما تؤدي الجراحة إلى أكبر قدر من فقدان الوزن المتوسط وأكثره ديمومة، مع تحسن كبير في حالات السكري، والدهون الثلاثية، وكوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL-C)، وضغط الدم، وانقطاع التنفس أثناء النوم، وتشحم الكبد. وقد ربطت الدراسة السويدية المستقبلية الخاضعة للرقابة، التي أُجريت على أشخاص يعانون من السمنة، بين الجراحة وانخفاض عدد الحوادث القلبية الوعائية وانخفاض معدل الوفيات.[41,42] أظهر تحليل تلوي أُجري عام 2021 على المستوى الفردي وشمل 174,772 مشاركًا — معظمهم من مجموعات متطابقة بالإضافة إلى دراسة مستقبلية محكومة — أن الجراحة ترتبط بانخفاض خطر الوفاة بنسبة 49.2% وارتفاع متوسط العمر المتوقع بنحو 6.1 سنوات مقارنة بالرعاية غير الجراحية.[43] وبلغت المدة المتوقعة 9.3 سنوات في حالة الإصابة بداء السكري و5.1 سنوات في حالة عدم الإصابة به.[43]

هذه ارتباطات لافتة للنظر، وليست تقديرات عشوائية بالكامل. اختيار المرضى، ومستوى مشاركتهم في الرعاية الصحية، و التشويش المتبقي قد تسهم في ذلك. كما تختلف الإجراءات الجراحية أيضًا: فقد تؤدي العمليات الجراحية التي تعتمد على عدم الامتصاص إلى خفض مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) بدرجة أكبر من العمليات التي تعتمد على التقييد البحت، كما تنطوي الجراحة على مخاطر تغذوية في الفترة المحيطة بالجراحة وعلى المدى الطويل. وحتى بعد فقدان الوزن بشكل كبير، ينبغي إعادة قياس مستوى البروتين الدهني ApoB بدلًا من افتراض أنه في المعدل الطبيعي.

هل تساعد أدوية GLP-1 وأدوية الإنكريتين المزدوجة؟ — وكيف، وإلى أي مدى؟

هذا هو السؤال الذي يطرحه المرضى في أغلب الأحيان، لذا فهو يستحق إجابة مباشرة قبل الخوض في التفاصيل: نعم، فهي مفيدة — بشكل كبير وبطرق تتجاوز مجرد الرقم الذي يظهر على الميزان — لكنها لا تحل محل العلاج الخافض للدهون، كما أن الفائدة تعتمد على استمرار العلاج.

منبهات مستقبلات GLP-1 يقلل من الشهية ومقدار الطاقة المتناولة، ويبطئ إفراغ المعدة بشكل ملحوظ في المراحل المبكرة من العلاج، ويحسن إفراز الأنسولين المعتمد على الجلوكوز. يعمل تيرزيباتيد على تنشيط مستقبلات GIP وGLP-1 على حد سواء. ومن المرجح أن تتجلى آثاره على الجهاز القلبي الوعائي في انخفاض الدهون الحشوية والكبدية، وتحسين مستويات السكر في الدم، وانخفاض ضغط الدم، وانخفاض شحميات الدم بعد الأكل والجسيمات الغنية بالدهون الثلاثية، وتحسين المخاطر المرتبطة بالكلى، وتقليل الالتهاب الجهازي. ولا تزال الآثار المباشرة على الأوعية الدموية أو القلب محتملة بيولوجيًا، لكنها لم تُحسم بشكل كامل؛ ولا يمكن في تجارب النتائج فصل فقدان الوزن وحده بشكل واضح عن الآثار الخاصة بالعقار.[32-34]

كم يبلغ مقدار الوزن الذي يخسرونه؟

الدراسة السريرية والمجموعة المستهدفة	العلاج	نتيجة متوسط الوزن	ما الذي يثبته ذلك
الخطوة 1: السمنة/زيادة الوزن، دون إصابة بداء السكري	سيماجلوتيد 2.4 ملغ، 68 أسبوعًا	−14.9% مقابل −2.4% دواء موهم[25]	برنامج كبير عشوائي لفقدان الوزن مصحوبًا باستشارات حول نمط الحياة
الخطوة 5: السمنة/زيادة الوزن، بدون داء السكري	سيماجلوتيد 2.4 مجم، 104 أسابيع	−15.2% مقابل −2.6% في المجموعة التي تلقت الدواء الوهمي[26]	استمرار فقدان الوزن خلال فترة العلاج
SURMOUNT-1؛ السمنة/زيادة الوزن، بدون داء السكري	تيرزيباتيد بجرعة 5 أو 10 أو 15 ملغ، لمدة 72 أسبوعًا	−15.0%، و−19.5%، و−20.9% مقابل −3.1% للعلاج الوهمي[28]	فقدان الوزن الكبير المرتبط بالجرعة في دراسة عشوائية
SELECT؛ مرض قلبي وعائي مؤكد، بدون داء السكري	سيماجلوتيد 2.4 مجم	في الأسبوع 208، −10.2% مقابل −1.5% من وزن الجسم[31]; في الأسبوع العشرين، −6.4% مقابل −0.8%، مع قياس الخصر −5.0 مقابل −1.1 سم[78]	الانفصال المستمر على المدى الطويل في مجموعة من المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية
SURPASS-CVOT؛ داء السكري من النوع الثاني المصحوب بأمراض القلب والأوعية الدموية الأثرية (ASCVD)	تيرزيباتيد مقابل دولاغلوتيد 1.5 مجم	−11.6% مقابل −4.5%[70]	زيادة في الوزن وتحسن في التمثيل الغذائي مقارنةً بعامل مقارنة نشط

يؤكد التحليل التلوي للتجارب العشوائية التي تناولت استخدام سيماجلوتيد مرة واحدة أسبوعيًا لدى الأشخاص غير المصابين بداء السكري أن حالات انخفاض الوزن هذه مستمرة عبر جميع التجارب، وليست مجرد نتيجة لتجربة واحدة.[50] عادةً ما يتعين استمرار العلاج للحفاظ على معظم النتائج المحققة. في دراسة التمديد «STEP 1»، استعاد المشاركون 11.6 نقطة مئوية من وزن الجسم خلال السنة التي تلت وقف تناول سيماجلوتيد — أي حوالي ثلثي الوزن الذي فقدوه سابقًا — وتراجعت مؤشرات القلب والتمثيل الغذائي إلى مستويات ما قبل العلاج.[27] في دراسة SURMOUNT-4، بعد خسارة أولية قدرها 20.9% خلال فترة العلاج المفتوح بتيرزيباتيد، خسر المشاركون الذين واصلوا تناول الدواء 5.5% أخرى من الأسبوع 36 إلى الأسبوع 88، في حين استعاد المشاركون الذين تحولوا إلى تناول الدواء الوهمي 14.0%.[29] تدعم هذه التجارب العلاج المزمن للأمراض، وليس “دورة” علاجية قصيرة. والنتيجة المنبثقة عن ذلك فيما يتعلق بحماية القلب والأوعية الدموية مهمة ولم تُناقش بالقدر الكافي: نظرًا لأن التحسن في عوامل الخطر ينعكس عند التوقف عن تناول الدواء، فلا يوجد أساس لافتراض أن دورة محدودة من العلاج بالإنكريتين تؤدي إلى انخفاض دائم في معدل حدوث الأحداث.

هل تمنع حدوث أمراض القلب والأوعية الدموية؟

في حالات السمنة التي لا يصاحبها مرض السكري. أدرجت دراسة SELECT 17,604 شخصًا تبلغ أعمارهم 45 عامًا على الأقل، ويبلغ مؤشر كتلة الجسم لديهم 27 كجم/م² على الأقل، ويعانون من أمراض قلبية وعائية مؤكدة، ولا يعانون من مرض السكري. وعلى مدى متوسط 39.8 شهرًا، وقعت حالات وفاة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية، أو احتشاء عضلة القلب غير المميت، أو السكتة الدماغية غير المميتة في 6.5% من المشاركين الذين تلقوا سيماجلوتيد و8.0% من المشاركين الذين تلقوا الدواء الوهمي (نسبة الخطر 0.80، 95% CI 0.72–0.90).[30] وبلغ الانخفاض المطلق 1.5 نقطة مئوية — أي ما يعادل حوالي 67 شخصًا خضعوا للعلاج طوال المدة المتوسطة للتجربة لمنع وقوع حدث أولي واحد، وفقًا لحسابات مستندة إلى معدلات الأحداث المبلغ عنها.[30] هذه هي النتيجة الأكثر وضوحاً المستمدة من دراسة عشوائية تُظهر أن العلاج الدوائي للسمنة يمكن أن يحسّن النتائج القلبية الوعائية الرئيسية لدى مجموعة محددة من السكان المعرضين لخطر كبير.

في مرض السكري من النوع الثاني. يُعد برنامج تجارب GLP-1 المتعلقة بنتائج أمراض القلب والأوعية الدموية برنامجًا واسع النطاق ومتسقًا إلى حد معقول. وترد أدناه نتائج التجارب الفردية المتعلقة بنقطة النهاية المكونة من ثلاث نقاط الخاصة بالأحداث القلبية الوعائية الخطيرة (MACE) (الوفاة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية، والنوبة القلبية غير المميتة، والسكتة الدماغية غير المميتة).

التجربة (السنة)	الوكيل	نسبة الخطر وفقًا لمقياس MACE (نطاق الثقة 95%)	هل هو أفضل من الدواء الوهمي؟
ELIXA (2015)	ليكسيناتيد	1.02 (0.89–1.17)*	لا
ليدر (2016)	ليراجلوتيد	0.87 (0.78–0.97)[62]	نعم
SUSTAIN-6 (2016)	سيماجلوتيد (حقن)	0.74 (0.58–0.95)[63]	من الناحية النظرية، نعم؛ تجربة مصممة لإثبات عدم الدونية
EXSCEL (2017)	إكسيناتيد مرة واحدة في الأسبوع	0.91 (0.83–1.00)[66]	لا (P=0.06)
نتائج مشروع «هارموني» (2018)	ألبيجلوتيد	0.78 (0.68–0.90)[68]	نعم
REWIND (2019)	دولاغلوتيد	0.88 (0.79–0.99)[64]	نعم
بايونير 6 (2019)	سيماجلوتيد عن طريق الفم	0.79 (0.57–1.11)[65]	"غير أدنى" فقط
AMPLITUDE-O (2021)	إفبيجليناتيد	0.73 (0.58–0.92)[69]	نعم
SELECT (2023)	سيماجلوتيد 2.4 مجم (لغير المصابين بداء السكري)	0.80 (0.72–0.90)[30]	نعم

*استخدمت ELIXA مقياس MACE المكون من أربع نقاط والذي شمل أيضًا حالات الاستشفاء في المستشفى بسبب ذبحة صدرية غير مستقرة.[67]

في ثماني تجارب سابقة حول تأثيرات GLP-1 على النتائج القلبية الوعائية لدى مرضى السكري من النوع 2 (60,080 مشاركًا)، أظهر التحليل التلوي انخفاضًا بمقدار 14% الأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى (نسبة الخطر 0.86)، وانخفاض معدل الوفيات من جميع الأسباب بمقدار 12% (0.88)، وانخفاض عدد حالات الاستشفاء بسبب قصور القلب بمقدار 11% (0.89).[33] كانت معظم الأدوية والجرعات الواردة في ذلك التحليل تتعلق بعلاج مرض السكري، لذا لا ينبغي اعتبارها تقديرًا لعلاج السمنة لدى الأشخاص غير المصابين بالسكري. وتُعد المكونات الفردية مفيدة: ففي دراسة LEADER، انخفضت الوفيات الناجمة عن أمراض القلب والأوعية الدموية (نسبة الخطر 0.78) وانخفضت معدلات الوفيات من جميع الأسباب (نسبة الخطر 0.85)؛[62] في دراسة SUSTAIN-6، انخفضت حالات السكتة الدماغية غير المميتة (نسبة الخطر 0.61)؛[63] في دراسة «بايونير 6»، كانت معدلات الوفيات الناجمة عن أمراض القلب والأوعية الدموية أقل (نسبة الخطر 0.49)، على الرغم من أن التصميم التجريبي كان يهدف فقط إلى استبعاد حدوث أي أضرار.[65]

تيرزيباتيد. قامت دراسة «SURPASS-CVOT» بتوزيع عشوائي لـ 13,165 بالغًا مصابًا بداء السكري من النوع 2 وأمراض القلب والأوعية الدموية التصلبية على مجموعتين: مجموعة تتلقى تيرزيباتيد ومجموعة تتلقى دولاغلوتيد بجرعة 1.5 ملغ — وهو دواء مقارنة فعال ثبت بالفعل قدرته على الحد من الأحداث. وعلى مدى مدة علاج متوسطة بلغت حوالي 47 شهرًا، حدثت الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة (MACE) في 12% مقابل 13% (نسبة الخطر 0.92)، مما استوفى معيار عدم الدونية المحدد مسبقًا؛ ولم يتم إثبات التفوق الرسمي.[70] كما أدى تيرزيباتيد إلى انخفاضات أكبر في مستويات HbA1c والوزن والعديد من المؤشرات القلبية الوعائية المؤشرات الحيوية.[70] في تحليل لاحق منفصل، تم استخدام مؤشر مركب قلبي-كلوي موسع مكون من ستة عناصر (الوفيات من جميع الأسباب، والنوبة القلبية، والسكتة الدماغية، وأمراض الشريان التاجي إعادة التروية, ، وفشل القلب، والمضاعفات الكلوية) كانت في صالح تيرزيباتيد، حيث بلغت نسبتها 23.7% مقابل 27.4% (نسبة الخطر 0.84، نطاق الثقة 95% 0.79–0.90).[77] إن النقطة التفسيرية مهمة: نظرًا لعدم وجود مجموعة العلاج الوهمي، فإن دراسة SURPASS-CVOT تثبت أن تيرزيباتيد هو تتمتع بقدرة على حماية القلب لا تقل عن تلك التي يتمتع بها دواء معروف بفعاليته في الحد من حدوث المضاعفات, ، وليس الحجم المطلق لفائدتها مقارنةً بالعلاج الوهمي. ولم تكن نتائج تجربة سريرية حول نتائج علاج السمنة مقارنةً بالعلاج الوهمي (SURMOUNT-MMO) قد نُشرت حتى وقت كتابة هذا التقرير.

قصور القلب وأمراض الكلى. بالنسبة لقصور القلب المرفق بالسمنة (HFpEF)، أدى سيمجلوتيد إلى تحسن في الأعراض، والقيود الجسدية، ومسافة المشي، والالتهاب، والوزن في دراسة STEP-HFpEF؛ حيث انخفض الوزن بمقدار 13.3% مقارنة بـ 2.6% مع الدواء الوهمي بعد 52 أسبوعًا.[35] كما لوحظت فوائد لدى المشاركين المصابين بداء السكري من النوع 2.[36] في دراسة «SUMMIT»، تلقى 731 مريضًا يعانون من قصور القلب مع وظيفة ضخ محفوظة (HFpEF) المرتبط بالسمنة عقار تيرزيباتيد أو دواءً وهميًا لمدة متوسطة بلغت 104 أسابيع. وقد حدثت حالات وفاة قلبية وعائية أو تفاقم قصور القلب لدى 9.9% مقابل 15.3% (نسبة الخطر 0.62)، ويرجع ذلك أساسًا إلى انخفاض عدد حالات تفاقم قصور القلب؛ أما عدد حالات الوفاة القلبية الوعائية فقد كان ضئيلًا.[37] في دراسة FLOW، شارك 3,533 شخصًا مصابًا بداء السكري من النوع 2 و مرض الكلى المزمن تلقوا سيماجلوتيد بجرعة 1.0 مجم أو دواءً وهميًّا؛ انخفض المركب الأساسي المكون من الفشل الكلوي، أو الانخفاض المستمر في معدل الترشيح الكلوي المقدر (eGFR) بمقدار ≥50%، أو الوفاة لأسباب متعلقة بالكلى أو القلب والأوعية الدموية بمقدار 24% (نسبة الخطر 0.76، نطاق الثقة 95% 0.66–0.88). وانخفضت الأحداث القلبية الوعائية الكبرى بنسبة 18% (نسبة الخطر 0.82، 95% CI 0.68–0.98)، وانخفض معدل الوفيات من جميع الأسباب بنسبة 20% (HR 0.80، 95% CI 0.67–0.95).[71] تتناول هذه النتائج حالات قصور القلب مع وظيفة انقباض محفزة (HFpEF) وأمراض الكلى — وليس تراجع لويحات الشرايين التاجية أو الحالة العامة الوقاية الأولية.

لماذا تعمل هذه الآليات؟ الآليات المرتبطة بالوزن والآليات غير المرتبطة بالوزن

يمكن فهم هذه الفائدة على أنها مجموعة من التأثيرات المتواضعة التي تعمل معًا، وليس كآلية واحدة مهيمنة.

التأثيرات المرتبطة بالوزن. يؤدي فقدان الدهون الحشوية والكبدية إلى تحسين حساسية الأنسولين وتقليل إفراز الجسيمات الدهنية منخفضة الكثافة جدًّا (VLDL) في الكبد، مما يقلل من مستويات الدهون الثلاثية وحمل الجسيمات المتبقية. كما ينخفض محيط الخصر بشكل ملحوظ (−7.7 سم في دراسة SELECT بعد 208 أسابيع).[31] يتحسن ضغط الدم ومستوى السكر في الدم واضطرابات التنفس أثناء النوم.

تأثيرات مستقلة جزئيًا عن الوزن. وهناك ثلاثة أمور تستحق التأكيد عليها:

1. انخفاض إنتاج الجسيمات المسببة لتصلب الشرايين في الأمعاء. يثبط إكسيناتيد بشكل حاد إنتاج البروتينات الدهنية المعوية لدى الأشخاص الأصحاء، وهو تأثير يمكن ملاحظته قبل حدوث تغير ملموس في الوزن.[72] في المرضى المصابين بداء السكري من النوع 2، أدى ليرجلوتيد إلى خفض فرط شحميات الدم بعد الأكل، وذلك من خلال زيادة تقويض البروتين الدهني B-48 (apoB-48) وخفض إنتاجه في آن واحد.[73] وقد أثبتت الدراسات التي أُجريت على البشر أن كلًا من إكسيناتيد، وليراجلوتيد، وليكسيسيناتيد، وسيماجلوتيد، ودولاجلوتيد، ضمن هذه الفئة من الأدوية، يساهم في خفض مستوى بروتين apoB-48 بعد تناول الطعام.[74] ونظرًا لأن جزيئات «البقايا» الغنية بالكوليسترول من نوع apoB-48 — وليس الكيلومكرونات الناشئة نفسها — هي التي تسبب تصلب الشرايين، ونظرًا لأن الفحوصات القياسية للصيام لا تحدد كمياتها بشكل منفصل، فإن هذا يُعد مسارًا معقولاً تعمل من خلاله الإنكريتينات على تقليل التعرض للجزيئات المسببة لتصلب الشرايين دون إحداث تغيير جذري في مستويات الكوليسترول الضار من النوع LDL أثناء الصيام.
2. التأثيرات المضادة للالتهابات. في SELECT، حساسية عالية البروتين التفاعلي C كان انخفاض مستوى 37.8% مع سيماجلوتيد مقارنةً بالدواء الوهمي في الأسبوع 104، حيث ظهرت الانخفاضات في وقت مبكر وعبر جميع فئات مستويات hsCRP عند خط الأساس.[32] في التجارب السابقة التي أُجريت على عقار سيماجلوتيد لعلاج داء السكري من النوع الثاني، قدرت تحليلات الوساطة الاستكشافية أن ما بين 20.6% و61.8% من الانخفاض في مستوى بروتين التهاب عالي الحساسية (hsCRP) كان ناتجًا إحصائيًّا عن التغيرات في مستوى الهيموجلوبين A1c ووزن الجسم؛ ولم تفسر هاتان المتغيرتان الجزء المتبقي الكبير من هذا الانخفاض.[76]
3. هذه الفائدة لا يمكن تفسيرها بالكامل بالتغير المقاس في الوزن. في تحليل SELECT المحدد مسبقًا، كانت الفوائد القلبية الوعائية متسقة عبر فئات السمنة في خط الأساس؛ ولم يكن فقدان الوزن في الأسبوع 20 مرتبطًا ارتباطًا خطيًّا بالأحداث القلبية الوعائية الخطيرة (MACE) اللاحقة، في حين أظهر انخفاض محيط الخصر ارتباطًا متواضعًا وشكّل ما يُقدَّر بـ 33% من الفائدة في نمذجة الوساطة. تشير هذه التحليلات — دون أن تثبت — إلى آليات تتجاوز مجرد فقدان الوزن.[78] يحذر المؤلفون من أن تحليلات التغيرات في نسبة الدهون في الجسم قد تتأثر بالارتباط السببي العكسي، نظراً لحدوث فقدان الوزن المرتبط بالمرض أيضاً.

ومن العوامل الأخرى المحتملة التي تسهم في ذلك: انخفاض ضغط الدم، وإدرار الصوديوم، وانخفاض الأنسجة الدهنية المحيطة بالقلب، وتحسن وظيفة البطانة، والتأثيرات المباشرة على عضلة القلب. ولم يتم عزل أي من هذه العوامل باعتباره ال ويمكن لتحليلات الآليات والوساطة أن تدعم المسار السببي، لكنها لا تثبتُه أبدًا.

إلى أي مدى تعمل أدوية GLP-1 على تحسين مستويات الدهون، وبروتين ApoB، واللويحات؟

يعمل كل من سيماجلوتيد وتيرزيباتيد عمومًا على خفض مستويات الدهون الثلاثية، والمؤشرات المرتبطة بالدهون المتبقية، والكوليسترول غير المرتبط بالـHDL، وأحيانًا الكوليسترول المرتبط بالـLDL، مع تحسين ضغط الدم، ومستوى السكر في الدم، ومحيط الخصر، وعلامات الالتهاب.[28,32,53] عادةً ما يكون التغير في مستوى الكوليسترول في الدم من النوع LDL-C متواضعًا مقارنةً بالعلاج المخصص لخفض الدهون في الدم، و لم يكن ApoB نقطة نهاية أولية موحدة في جميع تجارب السمنة — وهو قيد مهم، لأنه يعني أن الكثير مما يُقال عن الإنكريتينات و“عبء الجسيمات” يُستنتج من دراسات تتناول الكوليسترول غير HDL والدهون الثلاثية وبروتين البوزا ApoB-48 بعد تناول الطعام، بدلاً من قياس بروتين البوزا ApoB أثناء الصيام في التجارب السريرية الكبيرة التي تركز على النتائج. وقد دعت الجمعية الوطنية للدهون صراحةً إلى قياس البروتين الببتيدي ApoB في التجارب التي تتناول التدخلات المُغيرة لمستويات الدهون، وذلك لهذا السبب بالذات.[61]

في فترة الانسحاب العشوائي للمرحلة الرابعة (STEP 4)، تغيرت مستويات الكوليسترول غير HDL بمقدار 0% مع الاستمرار في تناول سيماجلوتيد مقابل +10% بعد التحول إلى الدواء الوهمي، وتغيرت مستويات LDL-C بمقدار +1% مقابل +8%، وتغيرت مستويات الدهون الثلاثية بمقدار −6% مقابل +15%؛ وتُقيس هذه القيم الفرق بين الاستمرار في العلاج والانسحاب منه، وليس التأثير الكامل مقارنة بخط الأساس قبل العلاج.[53]

لم تثبت أي تجربة عشوائية كبرى للتصوير التاجي حتى الآن أن السماجلوتيد أو التيرزيباتيد يؤديان إلى تراجع اللويحات. وقد تعكس الفوائد التي تحققها هاتان العقارتان من حيث الحد من الأحداث التغيرات الصغيرة المتعددة في بيولوجيا اللويحات، والتخثر، والالتهاب، وديناميكا الدم، ووظائف الكلى، والتمثيل الغذائي، بدلاً من انخفاض ملحوظ في إجمالي حجم اللويحة. هذه فجوة حقيقية في الأدلة، وليست مجرد مسألة فنية: فلدينا بيانات قوية مستمدة من الأحداث وبيانات تصويرية ضعيفة، وينبغي على القراء أن يتعاملوا بشك مع أي ادعاءات قاطعة في أي من الاتجاهين بشأن اللويحات.

هل يحل GLP-1 محل الستاتين؟ لا.

هذه هي المسألة العملية الأكثر أهمية، والإجابة عليها واضحة لا لبس فيها. فالعلاج بالإنكريتين يقلل بشكل كبير من مستويات الدهون الثلاثية والجسيمات المتبقية، لكنه عادةً ما يقلل من مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) وبروتين ApoB بدرجة أقل بكثير من أستاتين عالية الشدة, ، أو العلاج القائم على PCSK9، أو الأنظمة العلاجية المركبة لخفض مستويات الدهون؛; إزيتيمايب يؤدي ذلك وحده عمومًا إلى انخفاض أكثر تواضعًا.[52,61] في دراسة SELECT نفسها، استمر المشاركون في تلقي العلاج الأساسي وفقًا للإرشادات الطبية، مما أثبت فعالية بروتوكول 20% في الحد من الأحداث بالإضافة إلى الستاتينات، وليس بدلاً منها.[30,52] يجب أن يستمر الشخص الذي يتناول دواءً من فئة الإنكريتين في تلقي العلاج وفقًا للمبادئ التوجيهية فيما يتعلق ببروتين ApoB وضغط الدم ومرض السكري والتدخين، كما يجب إعادة قياس مستوى بروتين ApoB بعد استقرار الوزن، بدلاً من الافتراض بأن مستواه قد عاد إلى طبيعته.

العقاقير الحديثة: واعدة، لكن الأدلة لم تنضج بعد

أدى عقار «ريتاتروتيد»، وهو ناهض ثلاثي لمستقبلات GIP/GLP-1/الجلوكاجون، إلى انخفاض متوسط في الوزن بلغ 24.2% بعد 48 أسبوعًا في تجربة عشوائية من المرحلة الثانية.[75] لم يتم إثبات فعالية العلاج في الحد من المضاعفات القلبية الوعائية في أي تجربة سريرية خضعت لمراجعة الأقران؛ كما أن فقدان الوزن في حد ذاته لا يُعد مؤشراً بديلاً معترفاً به لتقليل الأحداث القلبية الوعائية.

قد تتوفر أدلة خضعت للمراجعة النظيرة بشأن فقدان الوزن بالنسبة لعوامل أخرى ناشئة لمكافحة السمنة، ولكن لا ينبغي استنتاج فوائدها فيما يتعلق بالأحداث القلبية الوعائية ما لم يتم تأكيدها في تجارب النتائج الخاصة بكل عامل على حدة. ولا تستخدم هذه المراجعة أي نتائج فعالية غير منشورة أو لم تخضع للمراجعة النظيرة.

السلامة، والعضلات، والاعتبارات العملية

تتمثل الآثار الجانبية الشائعة في التجارب في أعراض الجهاز الهضمي، لا سيما أثناء زيادة الجرعة؛ كما أن حالات التوقف عن العلاج أكثر تواتراً مقارنةً بالعلاج بالغفل.[25,28,30,51] يُظهر الاستعراض المنهجي للعلاج الدوائي للسمنة أن هذه المقايضة بين الفعالية وقابلية التحمل هي سمة مشتركة بين جميع فئات الأدوية، وليست سمة خاصة بأدوية الإنكريتينات.[51] قد تحدث مضاعفات متعلقة بالمرارة، كما أن انخفاض سكر الدم الشديد نادر الحدوث في حالة عدم تناول الأنسولين أو أدوية السلفونيل يوريا.

يؤدي فقدان الوزن السريع إلى انخفاض في الأنسجة الخالية من الدهون بالإضافة إلى الدهون — وهو مصدر قلق معروف في العلاج بالإنكريتين، لا سيما لدى كبار السن وأي شخص يعاني من حالة أساسية ساركوبينيا. وتتمثل الإجراءات الوقائية في نفس الإجراءات المتبعة في أي حالة من حالات فقدان الوزن السريع: تناول كمية كافية من البروتين في النظام الغذائي،, تدريب المقاومة, ، والتركيز على القوة والوظائف الجسدية بدلاً من الميزان وحده.[48] وهذا ليس سببًا لحرمان مريض معرض لخطر كبير من العلاج الفعال، ولكنه سبب لوصف ممارسة التمارين الرياضية واتباع نظام غذائي إلى جانب ذلك.

يتطلب الاختيار والمتابعة رعاية سريرية مخصصة لكل مريض على حدة، لا سيما في حالات أمراض الجهاز الهضمي، أو الضعف، أو احتمال الحمل، أو العلاج المخفض لمستوى الجلوكوز الذي قد يتفاعل مع الدواء. ولا تزال التكلفة وإمكانية الوصول عاملين حاسمين في الواقع العملي في تحديد من يستفيد فعليًّا من هذا العلاج.

طول العمر وسنوات الحياة الصحية

ترتبط معدلات الوفيات بالعمر، والتدخين، والأمراض، ودرجة مؤشر كتلة الجسم، وتوزيع الدهون، ومرض السكري، ومدة الإصابة. وفي 239 دراسة استباقية، أظهرت التحليلات التي أُجريت بدقة أن خطر الوفاة لأي سبب كان يرتفع بمقدار 31% لكل 5 كجم/م² فوق مؤشر كتلة الجسم 25.[5] في 57 دراسة شملت حوالي 900,000 بالغ، ارتبط مؤشر كتلة الجسم (BMI) الذي يتراوح بين 30 و35 بانخفاض متوسط سنوات البقاء على قيد الحياة بنحو 2–4 سنوات، بينما ارتبط مؤشر كتلة الجسم الذي يتراوح بين 40 و45 بانخفاض متوسط سنوات البقاء على قيد الحياة بنحو 8–10 سنوات مقارنةً بالنطاق الأمثل.[6] في عينة ضمت 1.46 مليون بالغ من ذوي البشرة البيضاء، وبالمقارنة مع مؤشر كتلة الجسم (BMI) في النطاق 22.5–24.9، ارتفعت معدلات الوفيات من جميع الأسباب بين النساء الأصحاء اللواتي لم يدخنّ قط من نسبة خطر قدرها 1.13 عند مؤشر كتلة الجسم 25.0–29.9 إلى 1.44 عند 30.0–34.9، و1.88 عند مؤشر كتلة الجسم 35.0–39.9، و2.51 عند 40.0–49.9؛ وكانت الأنماط مماثلة لدى الرجال.[44]

كما أن محيط الخصر له أهمية أيضًا. ففي تحليل تجميعي شمل 650,386 بالغًا، تبين أن زيادة محيط الخصر تنبئ بارتفاع معدل الوفيات ضمن فئات مؤشر كتلة الجسم؛ حيث كان عدد السنوات المتوقعة المتبقية من العمر بعد سن الأربعين أقل بكثير لدى الأشخاص ذوي محيط الخصر الأكبر مقارنةً بالأشخاص ذوي محيط الخصر الأصغر.[45] وقد أظهرت تحليلات سابقة لجداول الأعمار، بالمثل، أن السمنة تتسبب في خسارة كبيرة في سنوات العمر، مع تسجيل خسائر أكبر في حالات ظهور المرض في سن مبكرة.[46] ونظرًا لأن هذه تقديرات مستمدة من الملاحظة، فلا ينبغي تحويلها آليًّا إلى عدّ تنازلي شخصي.

يرتبط ارتفاع مؤشر كتلة الجسم (BMI) في مرحلة الشباب ومرحلة البلوغ المتوسطة ليس فقط بقصر العمر، بل أيضًا بالإصابة المبكرة بأمراض القلب والأوعية الدموية وقضاء سنوات أطول في العيش مع هذه الأمراض. وفي تحليل تجميعي، ارتبط زيادة الوزن والسمنة بارتفاع خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية على مدى العمر، وظهور هذه الأمراض في مرحلة مبكرة، وقضاء نسبة أكبر من العمر في العيش مع هذه الأمراض، حتى عندما كانت الفروق في إجمالي طول العمر متواضعة.[7] ولذلك، فإن السمنة في مرحلة الطفولة أو مرحلة البلوغ المبكرة تثير قلقًا أكبر من ظهور نفس مؤشر كتلة الجسم في مرحلة متأخرة من العمر: فهي تشير إلى فترة أطول التعرض التراكمي خلال مرحلة حساسة من الحياة. ويزيد مرض السكري والسمنة المفرطة من هذا الخطر؛ بينما تقلله اللياقة البدنية العالية والتوزيع الجيد للدهون.

“مفارقة السمنة”

تُظهر بعض المجموعات من الأشخاص الذين يعانون بالفعل من قصور القلب أو أمراض الشريان التاجي أو أمراض الكلى أو السرطان، معدلات وفيات أقل على المدى القصير عند ارتفاع مؤشر كتلة الجسم (BMI). ولا يدل هذا على أن زيادة الدهون توفر حماية. فقد يؤدي فقدان الوزن المرتبط بالمرض إلى انتقال المشاركين الأكثر مرضًا إلى فئات ذات مؤشر كتلة جسم أقل؛ كما أن التدخين والضعف الجسدي يؤديان إلى نفس النتيجة. لا يستطيع مؤشر كتلة الجسم (BMI) التمييز بين العضلات والدهون، كما أن المرضى الذين يعيشون لفترة كافية حتى ينضموا إلى مجموعة المصابين بالمرض يتم اختيارهم. وقد يسهم في ذلك أيضًا التشخيص المبكر، وزيادة الاحتياطي الأيضي أثناء المرض الحاد، واللياقة البدنية، والاختلافات في العلاج. وتخلص المراجعات إلى أن السببية العكسية، والتحيز الانتقائي، ومحدودية تقييم تكوين الجسم تفسر جزءًا كبيرًا من هذه المفارقة الظاهرة.[47]

لذلك، يجب التمييز بين فقدان الوزن المتعمد وغير المتعمد. وفي حالة كبار السن، ينبغي أن يهدف علاج فقدان الوزن إلى الحفاظ على كفاية البروتين، وممارسة تمارين المقاومة، والقوة، وصحة العظام، والوظائف الحركية. وقد يؤدي فقدان الوزن الناتج عن نمط الحياة إلى انخفاض كل من الكتلة الدهنية والكتلة الخالية من الدهون؛ إلا أن الجمع بين ممارسة التمارين — لا سيما تمارين المقاومة — والتغذية السليمة يساعد في الحد من فقدان العضلات والعظام.[48]

تفسير عملي لحالة مريض معين

التقييم الأكثر فائدة هو التقييم متعدد المستويات:

1. قياس النمط الظاهري للجسم: مسار الوزن، ومؤشر كتلة الجسم (BMI)، ومحيط الخصر، ويفضل قياس نسبة الخصر إلى الطول. لاحظ عمر ظهور الأعراض وأي فقدان غير مقصود للوزن حدث مؤخرًا. قم بتقييم القوة والقدرة الوظيفية لدى كبار السن.
2. قياس المسارات السببية والقابلة للتعديل: ضغط الدم؛ فحص الدهون في الدم سواء على معدة فارغة أو غير فارغة؛ قياس البروتين الدهني ApoB في حالة ارتفاع مستويات الدهون الثلاثية، والسمنة/السكري/متلازمة الأيض في حالة وجوده، أو في حالة وجود تباين بين مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) والكوليسترول غير المرتبط بالبروتينات الدهنية عالية الكثافة (non-HDL-C)، أو إذا كانت قرارات العلاج لا تزال غير مؤكدة؛ ومستوى A1c أو الجلوكوز؛ ووظائف الكلى؛ والتعرض للتدخين؛ وأعراض انقطاع التنفس أثناء النوم. ينبغي النظر في إجراء تقييم للكبد عند وجود مؤشرات سريرية تدعو إلى ذلك.[61]
3. تقدير المخاطر المطلقة للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (ASCVD) وحالات المرض الحالية: التاريخ العائلي, ، حيث إن البروتين الدهني (أ)، والعمر، والجنس، والأحداث السابقة كلها عوامل مهمة. وينبغي استخدام فحص الكالسيوم التاجي أو تصوير الأوعية بالأشعة المقطعية (CT) لتقييم المخاطر السريرية — وليس لمجرد قياس السمنة.
4. تعامل مع كل مسار مهم: تحسين التغذية والنشاط البدني والنوم واللياقة البدنية؛ وعلاج السمنة عندما يبرر عبء هذه الحالة اللجوء إلى العلاج؛ وخفض مستوى بروتين ApoB مباشرةً عند الحاجة؛ والسيطرة على ضغط الدم ومرض السكري؛ والتوقف عن التعرض للتبغ. هذه العلاجات تكمل بعضها البعض ولا تحل محل بعضها البعض.

لا يضمن وجود مستوى طبيعي من الكوليسترول الضار (LDL-C) انخفاض حجم الجسيمات، لا سيما في حالة ارتفاع مستوى الدهون الثلاثية، أو انخفاض مستوى الكوليسترول النافع (HDL-C)، أو الإصابة بمرض السكري أو الكبد الدهني، أو زيادة محيط الخصر. ويُعد بروتين أبو ب (ApoB) مفيدًا بشكل خاص في هذه الحالات المتضاربة.[61] وعلى العكس من ذلك، قد يعاني الشخص النحيف — حتى لو كان لديه مستويات عالية وراثياً من البروتين الدهني ApoB أو البروتين الدهني (أ)، أو يعاني من ارتفاع ضغط الدم، أو السكري، أو التعرض للتدخين، أو أمراض التهابية، أو مستوى لياقة بدنية منخفض، أو تراكم كبير للدهون الحشوية — من تكوّن لويحات واسعة النطاق.

تتراوح الأهداف الأولية الواقعية لفقدان الوزن بين 5% و10%، لأنها غالبًا ما تؤدي إلى تحسن استقلابي ذي دلالة سريرية، ويمكن تحقيقها بعدة طرق.[14,39] قد تؤدي الخسائر في نطاق 15%–20% إلى تحقيق فوائد أكبر عند الاقتضاء، لكن عوامل مثل الصيانة، والتحمل، والتكلفة، والتغذية، والحفاظ على الكتلة العضلية تصبح أمورًا أساسية.[25,26,28] طريقة العلاج مهمة: فتركيبة النظام الغذائي لها تأثيرات مباشرة على الدهون؛ والتمارين الرياضية تحسّن اللياقة البدنية وتقلل الدهون الحشوية دون تغيير يذكر في الوزن؛ أما الإنكريتينات فلها تأثيرات استقلابية وربما تكون مستقلة عن الوزن؛ أما الجراحة فتغير فسيولوجيا الأمعاء وتؤدي إلى أكبر قدر من فقدان الوزن المتوسط والدائم. ولا تضمن أي من هذه الطرق عودة مستويات البروتين الدهني ApoB إلى مستوياتها الطبيعية أو تراجع اللويحات.

ما تظهره الأدلة فعليًّا

1. هل تزيد السمنة من نسبة الكوليسترول؟ في كثير من الأحيان، لكن التغيرات الأكثر وضوحًا تتمثل في ارتفاع مستويات الدهون الثلاثية، وVLDL/البقايا، والكوليسترول غير HDL، وبروتين ApoB — وليس بالضرورة ارتفاعًا كبيرًا في مستوى الكوليسترول LDL.[1,2,13]
2. كم السعر؟ لا توجد قيمة موثوقة موحدة لكل زيادة في مؤشر كتلة الجسم (BMI) أو محيط الخصر. في التجارب العشوائية المتعلقة بفقدان الوزن، تختلف استجابة الدهون باختلاف الطريقة؛ وكان أفضل تقدير مجمع لنمط الحياة على مدى 12 شهراً لكل كيلوغرام يتم فقدانه هو: الدهون الثلاثية −4.0 ملغ/ديسيلتر، الكوليسترول الضار (LDL-C) −1.28 ملغ/ديسيلتر، والكوليسترول النافع (HDL-C) +0.46 ملغ/ديسيلتر.[14]
3. هل يمكن أن تكون مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) طبيعية في حين أن مستويات البروتين ApoB مرتفعة؟ يمكن أن تؤدي مقاومة الأنسولين إلى تكوين العديد من جزيئات LDL و«البقايا» التي تفتقر إلى الكوليسترول، مما يؤدي إلى حدوث تباين بين LDL-C وApoB، وهو ما يرتبط بتراكم الكالسيوم في الشرايين التاجية بعد عقود من الزمن.[11-13,19,61]
4. هل السمنة سبب لمرض الشريان التاجي؟ إن مجمل الأدلة المتعلقة بالعلاقة بين الجرعة والاستجابة، والأدلة الآلية، وأدلة التوزيع العشوائي الميندلي، وأدلة الدراسات الأترابية، وأدلة العلاج العشوائي، تدعم وجود علاقة سببية، لا سيما من الدهون الحشوية والدهون خارج مكانها الطبيعي.[1,2,8,9,30,57,58]
5. ما مدى المخاطر التي يتم تقييمها من خلال عوامل الخطر المقاسة في المراحل اللاحقة؟ نسبة كبيرة، وربما أغلبية. فقد شكلت قيم ضغط الدم والكوليسترول والجلوكوز مجتمعة حوالي 46% من الارتباط بين ارتفاع مؤشر كتلة الجسم (BMI) وأمراض الشريان التاجي في تحليل رصدي مجمَّع واسع النطاق؛[8] وقدر تحليل الوساطة باستخدام التوزيع العشوائي المندلي أن القيمة تبلغ حوالي 66% (95%، نطاق الثقة 42%–91%) بوساطة ضغط الدم والسكري والدهون والتدخين مجتمعة.[57] لم يقم أي من التحليلين بقياس عدد جسيمات البروتين ApoB، لذا لا يوجد رقم يمكن الدفاع عنه فيما يتعلق بالوساطة الخاصة بالبروتين ApoB؛ كما أن كلا التقديرين يتركان جزءًا متبقيًّا دون تفسير.
6. ما هي الدهون الأكثر خطورة؟ عادةً ما تشير الدهون الحشوية والدهون خارج موضعها الطبيعي — لا سيما تلك المتراكمة في الكبد، وتلك المحيطة بالقلب، وتلك المحيطة بالأوعية الدموية — إلى مخاطر استقلابية أكبر مقارنةً بالدهون التي تتراكم بشكل أساسي تحت الجلد، وتدعم الأدلة الجينية فكرة أن السمنة البطنية هي السبب في ذلك.[3,4,58]
7. هل يمكن أن يكون الشخص النحيف معرضًا لخطر كبير؟ يمكن أن تتواجد السمنة المركزية مع الوزن الطبيعي، ومقاومة الأنسولين، وارتفاع مستويات البروتين الدهني B (ApoB) أو البروتين الدهني (أ)، وارتفاع ضغط الدم، والتدخين، ومرض السكري، وانخفاض اللياقة البدنية، جنبًا إلى جنب مع مؤشر كتلة الجسم (BMI) الطبيعي.[21]
8. هل يمكن للتمارين الرياضية أن تقضي على السمنة؟ تقلل اللياقة البدنية العالية بشكل ملحوظ من المخاطر وقد تفوق مؤشر كتلة الجسم (BMI) كعامل مميز للوفيات، لكنها لا تثبت عدم وجود لويحات تصلبية ولا تقضي على جميع المضاعفات المرتبطة بالسمنة.[23]
9. هل يؤدي فقدان الوزن إلى تقليل تراكم البلاك؟ فهو يحسّن العديد من العوامل المساهمة في تكوّن اللويحات. وتعد الأدلة المباشرة العشوائية على تراجع اللويحات التاجية محدودة، كما أن تطور تكلس الشريان التاجي (CAC) وحده لا يُعد فشلًا للعلاج.
10. هل يؤدي فقدان الوزن إلى تقليل حدوث هذه الحالات؟ أثبتت دراسة «SELECT» أن عقار «سيماجلوتيد» قلل من حدوث الأحداث الخطيرة في إطار الوقاية الثانوية لدى المرضى غير المصابين بداء السكري؛ وترتبط جراحة السمنة بانخفاض عدد الأحداث والوفيات؛ أما الأدلة المتعلقة بتأثير نمط الحياة على الأحداث فهي متباينة إلى حد ما، حيث تشير البيانات اللاحقة إلى أن فقدان الوزن بمقدار 10% أو أكثر قد يكون العتبة ذات الصلة.[30,38,41-43,59]
11. هل تساعد أدوية GLP-1/الإنكريتين المزدوج، وإلى أي مدى؟ وقد أدت هذه الأدوية إلى انخفاض متوسط في الوزن يتراوح بين 10% و21% تقريبًا في التجارب السريرية الرئيسية، كما ساهمت في تحسين المخاطر الأيضية. خفض سيماجلوتيد معدل الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة (MACE) بنسبة 20% في تجربة SELECT (6.5% مقابل 8.0%؛ عدد المرضى المطلوب علاجهم (NNT) ≈67 على مدار ~40 شهرًا)؛ وعبر ثماني تجارب CVOT لمرض السكري، بلغ الانخفاض المجمع في معدل MACE 14%؛ كما خفض سيمجلوتيد الأحداث الكلوية والوفاة في تجربة FLOW؛ وخفض تيرزيباتيد أحداث تفاقم قصور القلب/الوفاة القلبية الوعائية في حالات قصور القلب مع وظيفة انقباض محفوظة (HFpEF) المرتبطة بالسمنة، ولم يكن أقل فعالية من دولاجلوتيد فيما يتعلق بمعدل MACE. لم يتم تفسير الفائدة بشكل كامل من خلال التغير المبكر في الوزن الذي تم قياسه في تحليل ثانوي محدد مسبقًا لدراسة SELECT،[78] وتُظهر التجارب العشوائية المتعلقة بإنهاء العلاج أو الاستمرار فيه أن فوائد التحكم في الوزن تعتمد عمومًا على استمرار العلاج.[27,29]
12. إلى أي مدى يمكن أن تقصر السمنة العمر، وما الذي يجب علاجه؟ وقد ارتبطت السمنة المعتدلة بانخفاض متوسط مدة البقاء على قيد الحياة بنحو 2–4 سنوات، بينما ارتبطت السمنة الشديدة بانخفاضه بنحو 8–10 سنوات، وذلك في دراسات أجريت على مجموعات كبيرة من المشاركين؛ لذا يجب قياس محيط الخصر، ومستوى بروتين ApoB عندما يكون ذلك مفيدًا، وضغط الدم، ومستوى السكر في الدم، والتدخين، واللياقة البدنية، وكتلة العضلات — وعلاج كل حالة شاذة على حدة.[6]

الملحق: مجموعة الرسوم البيانية المستندة إلى الأدلة (موجزات الإنتاج)

هذا الملحق مخصص للاستخدام في مرحلة الإنتاج وليس للسرد الموجه للقارئ. وتتجنب هذه الملخصات تقديم الاستقراءات على أنها بيانات مقاسة.

1. مسار الدهون السببي — نموذج مفاهيمي. السمنة الحشوية → مقاومة الأنسولين في الأنسجة الدهنية/تدفق الأحماض الدهنية الحرة → إنتاج جزيئات VLDL الكبدية وضعف إزالة البقايا → ارتفاع نسبة ApoB/البقايا → احتباس شرياني وتكوّن اللويحات. أضف مسارًا معويًّا موازيًّا: مقاومة الأنسولين → زيادة إنتاج البروتين ApoB-48/الكيلومكرونات → بقايا ما بعد الأكل. التسمية: “نموذج مفاهيمي مدعوم بأدلة استقلابية ووراثية وسريرية بشرية؛ الأسهم ليست تقديرات لحجم التأثير.”
2. مسار مستقل جزئيًا عن بروتين ApoB — نموذج مفاهيمي. السمنة → ارتفاع ضغط الدم، والسكري، والالتهاب/تجلط الدم، وانقطاع التنفس أثناء النوم/أمراض الكلى، وإعادة تشكيل القلب/الدهون المحيطة بالقلب → أمراض القلب والأوعية الدموية التصلبية (ASCVD)، والرجفان الأذيني (AF)، وقصور القلب (HF). يجب تمييز قصور القلب والرجفان الأذيني عن أمراض القلب والأوعية الدموية التصلبية (ASCVD) التي تسببها اللويحات.[1,2]
3. خريطة توزيع المخاطر لمؤشر كتلة الجسم (BMI) × محيط الخصر — الارتباط الملحوظ. استخدم فئات محيط الخصر الملائمة للجنس والأصل العرقي ضمن فئات مؤشر كتلة الجسم (BMI) المستمدة من مجموعة مختارة من المشاركين الأفراد؛ ولا تقم بدمج تقديرات المخاطر المستمدة من مجموعات غير ذات صلة. التوضيح: “ارتباط مُعدَّل مُلاحظ، وليس تأثيرًا سببيًّا.”[3,45]
4. التغيرات في حالات الخسارة 5% و10% و15% و20% — نطاقات أدلة توضيحية. قم بقياس الوزن نفسه بدقة؛ واعرض مستويات الجليكوتراين (TG) والجلوكوز وضغط الدم ودهون الكبد وبروتين ApoB على شكل نطاقات بدلاً من نقاط. استخدم لوحات خاصة بكل تجربة على حدة فيما يتعلق بنمط الحياة، وسيماجلوتيد، وتيرزيباتيد، والجراحة. التعليق: “نطاقات توضيحية تم تجميعها من تجارب غير متجانسة؛ وليست استجابة للجرعة تم قياسها في تجربة واحدة.”[14,25,26,28,53]
5. مقارنة بين مستودعات الدهون — نهج هجين بين النظري والرصد. قارن بين الدهون تحت الجلد، والحشوية، والكبدية، والبطانية، والمحيطة بالأوعية الدموية، حسب الموقع، وطريقة القياس، والسمات الأيضية، وقوة الأدلة الداعمة للنتائج. لا تُصنِّف الدهون البنكرياسية على أنها سبب مباشر مؤكد لأمراض الشريان التاجي.[3,4,54]
6. مخطط الغابة الخاص بتجربة نتائج GLP-1 القلبية الوعائية — البيانات العشوائية الملاحظة. رسم بياني لنسب المخاطر (MACE) وفترات الثقة 95٪ (95%) لكل من الدراسات التالية: ELIXA، LEADER، SUSTAIN-6، EXSCEL، HARMONY وREWIND وPIONEER 6 وAMPLITUDE-O وSELECT، مع عرض التقدير المجمع بشكل منفصل وتمييز دراسة SELECT باعتبارها الدراسة الوحيدة التي شملت مجموعة سكانية غير مصابة بداء السكري. التسمية: “نتائج التجارب العشوائية الملاحظة؛ تختلف التجارب من حيث المجموعة السكانية، والعنصر المقارن، وتعريف النقطة النهائية.”[30,33,62-69]

ملاحظة بشأن جودة الأدلة والتحقق منها

كل مرجع وارد في القائمة أدناه هو منشور في مجلة علمية خاضع لمراجعة الأقران، ويُرجع كل ادعاء رقمي إلى الدراسة الأصلية كلما أمكن ذلك. ثلاث نقاط تتعلق بالشفافية:

• لا يتم استخدام أي نتائج تتعلق بالفعالية لم تُنشر أو لم تخضع لمراجعة الأقران. تستند كل مزاعم كمية وردت في هذه المراجعة إلى منشور خضع لمراجعة الأقران، وهو مذكور أدناه.
• تم تحديد تصاميم الدراسات. يُشار إلى التحليلات اللاحقة والثانوية (تحليل حجم الوزن في دراسة Look AHEAD، وتحليلات hsCRP والسمنة في دراسة SELECT، والمؤشر المركب القلبي-الكلوي في دراسة SURPASS-CVOT) بهذه التسميات، ويتم التمييز طوال النص بين الأدلة المستمدة من الدراسات القائمة على الملاحظة والأدلة المستمدة من الدراسات العشوائية.

النتائج المنشورة بعد 3 سبتمبر 2026 — بما في ذلك التجارب الجارية المتعلقة بنتائج الإنكريتين على القلب والأوعية الدموية، ودراسات التصوير التاجي، والتجارب التي تُجرى باستخدام عقار وهمي لمراقبة نتائج السمنة مثل SURMOUNT-MMO — قد تؤدي إلى تحسين أو مراجعة العديد من الاستنتاجات الواردة في هذه المراجعة، لا سيما تلك المتعلقة بفوائد تيرزيباتيد القلبية الوعائية مقارنة بالعقار الوهمي وتأثير فقدان الوزن على اللويحات.

ملاحظة تحريرية: يلخص هذا الاستعراض الأعداد الإجمالية والمتوسطات؛ ولا يُعد تشخيصًا أو خطة علاجية فردية. تتطلب القرارات المتعلقة بالأدوية والجراحة تقييمًا سريريًّا للفوائد وموانع الاستعمال والآثار الجانبية والتغذية وتفضيلات المريض.

المراجع

جميع المصادر الواردة أدناه هي منشورات في مجلات علمية خضعت لمراجعة الأقران. ويتم استخدام التجارب الأولية ودراسات الأتراب الأصلية لإثبات الادعاءات الكمية كلما كانت متوفرة.

1. Powell-Wiley TM, Poirier P, Burke LE, et al. Obesity and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(21):e984–e1010. doi:10.1161/CIR.0000000000000973. PMID: 33882682.
2. Koskinas KC, Van Craenenbroeck EM, Antoniades C, et al. Obesity and cardiovascular disease: an ESC clinical consensus statement. Eur Heart J. 2024;45(38):4063–4098. doi:10.1093/eurheartj/ehae508. PMID: 39210706.
3. Ross R, Neeland IJ, Yamashita S, et al. Waist circumference as a vital sign in clinical practice: a Consensus Statement from the IAS and ICCR Working Group on Visceral Obesity. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(3):177-189. doi:10.1038/s41574-019-0310-7. PMID: 32020062.
4. Neeland IJ, Ross R, Després JP, et al. Visceral and ectopic fat, atherosclerosis, and cardiometabolic disease: a position statement. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):715-725. PMID: 31301983.
5. Global BMI Mortality Collaboration. Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant-data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents. Lancet. 2016;388(10046):776-786. PMID: 27423262.
6. Prospective Studies Collaboration, Whitlock G, Lewington S, et al. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet. 2009;373(9669):1083-1096. PMID: 19299006.
7. Khan SS, et al. Association of Body Mass Index With Lifetime Risk of Cardiovascular Disease and Compression of Morbidity. JAMA Cardiol. 2018. doi:10.1001/jamacardio.2018.0022. PMID: 29490333.
8. Lu Y, et al. Metabolic mediators of the effects of body-mass index, overweight, and obesity on coronary heart disease and stroke: pooled analysis of 97 prospective cohorts with 1.8 million participants. Lancet. 2014. PMID: 24269108.
9. Dale CE, et al. Genetically driven adiposity traits increase the risk of coronary artery disease independent of blood pressure, dyslipidaemia, glycaemic traits. Eur Heart J. 2019. PMID: 29891878.
10. Ference BA, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. Eur Heart J. 2017. PMID: 28444290.
11. Richardson TG, et al. Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: a multivariable Mendelian randomisation analysis. PLoS Med. 2020. PMID: 32203549.
12. Ference BA, et al. Association of Triglyceride-Lowering LPL Variants and LDL-C-Lowering LDLR Variants With Risk of Coronary Heart Disease. JAMA. 2019. PMID: 30694319.
13. Bays HE, et al. Obesity, dyslipidemia, and cardiovascular disease: A joint expert review from the Obesity Medicine Association and the National Lipid Association. Obes Pillars. 2024. PMID: 38706496.
14. Hasan B, et al. Weight Loss and Serum Lipids in Overweight and Obese Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2020. doi:10.1210/clinem/dgaa673. PMID: 32954416.
15. Yusuf S, et al. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study. Lancet. 2005. PMID: 16271645.
16. Britton KA, et al. Body fat distribution, incident cardiovascular disease, cancer, and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol. 2013. PMID: 23850922.
17. Ohashi N, et al. Association between visceral adipose tissue area and coronary plaque morphology assessed by CT angiography. JACC Cardiovasc Imaging. 2010. PMID: 20846624.
18. Antonio-Villa NE, et al. Visceral adipose tissue is associated with coronary artery calcium progression mediated by adipose tissue dysfunction and insulin resistance. Cardiovasc Diabetol. 2023. PMID: 37013573.
19. Wilkins JT, et al. Discordance Between Apolipoprotein B and LDL-Cholesterol in Young Adults Predicts Coronary Artery Calcification: The CARDIA Study. J Am Coll Cardiol. 2016;67(2):193–201. doi:10.1016/j.jacc.2015.10.055. PMID: 26791067.
20. Fan J, et al. The Relationship between Metabolically Healthy Obesity and the Risk of Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. 2019. PMID: 31443279.
21. Sahakyan KR, et al. Normal-Weight Central Obesity: Implications for Total and Cardiovascular Mortality. Ann Intern Med. 2015. PMID: 26551006.
22. Donini LM, et al. Definition and diagnostic criteria for sarcopenic obesity: ESPEN and EASO consensus statement. Clin Nutr. 2022. PMID: 35227529.
23. Kokkinos P, et al. Cardiorespiratory fitness, body mass index and mortality: a systematic review and meta-analysis. Br J Sports Med. 2024. PMID: 39537313.
24. Oguntade AS, et al. Body Composition and Risk of Heart Failure: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Prospective Studies. J Am Heart Assoc. 2023. PMID: 37345755.
25. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021. PMID: 33567185.
26. Garvey WT, et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nat Med. 2022. PMID: 36216945.
27. Wilding JPH, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: the STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022. PMID: 35441470.
28. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022. PMID: 35658024.
29. Aronne LJ, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024. PMID: 38078870.
30. Lincoff AM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023. doi:10.1056/NEJMoa2307563. PMID: 37952131.
31. Ryan DH, et al. Long-term weight loss effects of semaglutide in obesity without diabetes in the SELECT trial. Nat Med. 2024. doi:10.1038/s41591-024-02996-7.
32. Plutzky J, Bogdański P, Colhoun HM, et al. Effect of Semaglutide on the Inflammatory Biomarker High-Sensitivity CRP in Patients With Established Cardiovascular Disease and Overweight or Obesity in SELECT: A Prespecified Secondary Analysis. Circulation. Published online August 18, 2026. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074482. PMID: 42610271.
33. Sattar N, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021. PMID: 34425083.
34. Ussher JR, Drucker DJ. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action. Nat Rev Cardiol. 2023. doi:10.1038/s41569-023-00849-3. PMID: 36977782.
35. Kosiborod MN, et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023. PMID: 37622681.
36. Kosiborod MN, et al. Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024. PMID: 38587233.
37. Packer M, et al. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2025;392(5):427–437. doi:10.1056/NEJMoa2410027. PMID: 39555826.
38. Look AHEAD Research Group. Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013. PMID: 23796131.
39. Wing RR, et al. Benefits of modest weight loss in improving cardiovascular risk factors in overweight and obese individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011. PMID: 21593294.
40. Ma C, et al. Effects of weight loss interventions for adults who are obese on mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2017. PMID: 29138133.
41. Sjöström L, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. JAMA. 2012. PMID: 22215166.
42. Sjöström L, et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med. 2007. PMID: 17715408.
43. Syn NL, et al. Association of metabolic-bariatric surgery with long-term survival in adults with and without diabetes: a one-stage meta-analysis of 174,772 participants. Lancet. 2021. doi:10.1016/S0140-6736(21)00591-2. PMID: 33965067.
44. Berrington de Gonzalez A, et al. Body-Mass Index and Mortality among 1.46 Million White Adults. N Engl J Med. 2010. PMID: 21121834.
45. Cerhan JR, et al. A pooled analysis of waist circumference and mortality in 650,000 adults. Mayo Clin Proc. 2014. PMID: 24582192.
46. Fontaine KR, et al. Years of life lost due to obesity. JAMA. 2003. PMID: 12684349.
47. Simati S, et al. Obesity Paradox: Fact or Fiction? Curr Obes Rep. 2023. doi:10.1007/s13679-023-00497-1. PMID: 36808566.
48. Cortes TM, et al. The impact of lifestyle-based weight loss in older adults with obesity on muscle and bone health: a balancing act. Obesity. 2025. doi:10.1002/oby.24229. PMID: 40065568.
49. Nordmann AJ, et al. Effects of low-carbohydrate vs low-fat diets on weight loss and cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2006. PMID: 16476868.
50. Moiz A, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Once-Weekly Semaglutide for Weight Loss in Patients Without Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Cardiol. 2024. doi:10.1016/j.amjcard.2024.04.041. PMID: 38679221.
51. Khera R, et al. Association of Pharmacological Treatments for Obesity With Weight Loss and Adverse Events: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016. PMID: 27299618.
52. Lingvay I, et al. Semaglutide for cardiovascular risk reduction in people with overweight or obesity: SELECT study baseline characteristics. Obesity. 2023. PMID: 36779309.
53. Rubino DM, et al. Semaglutide improves cardiometabolic risk factors in adults with overweight or obesity: STEP 1 and 4 exploratory analyses. Diabetes Obes Metab. 2022. PMID: 36200477.
54. Mancio J, et al. Epicardial adipose tissue volume assessed by computed tomography and coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2018. PMID: 29236951.
55. Gardner CD, et al. Effect of Low-Fat vs Low-Carbohydrate Diet on 12-Month Weight Loss in Overweight Adults: the DIETFITS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018. PMID: 29466592.
56. Ashwell M, et al. Waist-to-height ratio is a better screening tool than waist circumference and BMI for adult cardiometabolic risk factors: systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2012. PMID: 22106927.
57. Gill D, et al. Risk factors mediating the effect of body mass index and waist-to-hip ratio on cardiovascular outcomes: Mendelian randomization analysis. Int J Obes. 2021;45(7):1428–1438. doi:10.1038/s41366-021-00807-4. PMID: 34002035.
58. Emdin CA, et al. Genetic Association of Waist-to-Hip Ratio With Cardiometabolic Traits, Type 2 Diabetes, and Coronary Heart Disease. JAMA. 2017;317(6):626–634. doi:10.1001/jama.2016.21042. PMID: 28196256.
59. Look AHEAD Research Group (Gregg EW, et al.). Association of the magnitude of weight loss and changes in physical fitness with long-term cardiovascular disease outcomes in overweight or obese people with type 2 diabetes: a post-hoc analysis of the Look AHEAD randomised clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(11):913–921. doi:10.1016/S2213-8587(16)30162-0. PMID: 27595918.
60. Cao J, et al. Apolipoprotein B discordance with low-density lipoprotein cholesterol and non-high-density lipoprotein cholesterol in relation to coronary artery calcification in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J Clin Lipidol. 2020;14(1):109–121. doi:10.1016/j.jacl.2019.11.005. PMID: 31882375.
61. Soffer DE, et al. Role of apolipoprotein B in the clinical management of cardiovascular risk in adults: An Expert Clinical Consensus from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2024. doi:10.1016/j.jacl.2024.08.013. PMID: 39256087.
62. Marso SP, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (LEADER). N Engl J Med. 2016;375(4):311–322. doi:10.1056/NEJMoa1603827. PMID: 27295427.
63. Marso SP, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6). N Engl J Med. 2016;375(19):1834–1844. doi:10.1056/NEJMoa1607141. PMID: 27633186.
64. Gerstein HC, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121–130. doi:10.1016/S0140-6736(19)31149-3. PMID: 31189511.
65. Husain M, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes (PIONEER 6). N Engl J Med. 2019;381(9):841–851. doi:10.1056/NEJMoa1901118. PMID: 31185157.
66. Holman RR, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (EXSCEL). N Engl J Med. 2017;377(13):1228–1239. doi:10.1056/NEJMoa1612917. PMID: 28910237.
67. Pfeffer MA, et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome (ELIXA). N Engl J Med. 2015;373(23):2247–2257. doi:10.1056/NEJMoa1509225. PMID: 26630143.
68. Hernandez AF, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes). Lancet. 2018;392(10157):1519–1529. doi:10.1016/S0140-6736(18)32261-X. PMID: 30291013.
69. Gerstein HC, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes (AMPLITUDE-O). N Engl J Med. 2021;385(10):896–907. doi:10.1056/NEJMoa2108269. PMID: 34215025.
70. Nicholls SJ, et al. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes (SURPASS-CVOT). N Engl J Med. 2025;393(24):2409–2420. doi:10.1056/NEJMoa2505928. PMID: 41406444.
71. Perkovic V, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes (FLOW). N Engl J Med. 2024;391(2):109–121. doi:10.1056/NEJMoa2403347. PMID: 38785209.
72. Xiao C, et al. Exenatide, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, acutely inhibits intestinal lipoprotein production in healthy humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(6):1513–1519. doi:10.1161/ATVBAHA.112.246207.
73. Vergès B, et al. Liraglutide Reduces Postprandial Hyperlipidemia by Increasing ApoB48 (Apolipoprotein B48) Catabolism and by Reducing ApoB48 Production in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(9):2198–2206. doi:10.1161/ATVBAHA.118.310990.
74. Novodvorsky P, Haluzik M. The Effect of GLP-1 Receptor Agonists on Postprandial Lipaemia. Curr Atheroscler Rep. 2022;24(1):13–21. doi:10.1007/s11883-022-00982-3.
75. Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514–526. doi:10.1056/NEJMoa2301972. PMID: 37366315.
76. Mosenzon O, et al. Impact of semaglutide on high-sensitivity C-reactive protein: exploratory patient-level analyses of SUSTAIN and PIONEER randomized clinical trials. Cardiovasc Diabetol. 2022;21(1):172. doi:10.1186/s12933-022-01585-7. PMID: 36056351.
77. Nissen SE, Wolski K, D’Alessio D, et al. Cardiorenal Outcomes With Tirzepatide Compared With Dulaglutide in Patients With Diabetes and Cardiovascular Disease: A Post Hoc Analysis of the SURPASS-CVOT Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2026;11(6):544–552. doi:10.1001/jamacardio.2026.0767. PMID: 41903177.
78. Deanfield J, Lincoff AM, Kahn SE, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline and changes in adiposity measurements: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet. 2025;406(10516):2257–2268. doi:10.1016/S0140-6736(25)01375-3. PMID: 41138739.