Che cos’è la causalità, che cos’è la correlazione e quanto conta il peso?

ANALISI DELLE PROVE SCIENTIFICHE SOGGETTE A REVISIONE TRA PARI

La risposta breve

Obesità — in particolare l’eccesso di grasso viscerale e grasso ectopico — non è semplicemente un indicatore di comportamenti malsani. L’insieme delle prove prospettiche, meccanicistiche, genetiche e randomizzate lo conferma come un fattore causale a malattia cardiovascolare. Ma la catena causale non è semplicemente “maggiore peso corporeo → maggiore Colesterolo LDL → continua placca.” La disfunzione del tessuto adiposo può aumentare pressione sanguigna, insulino-resistenza, diabete, infiammazione, trombosi, apnea notturna, malattia renale, fibrillazione atriale, e il rimodellamento cardiaco. Molte di queste vie sono rilevanti anche quando LDL colesterolo (LDL-C) è nella norma.[1,2]

L'obesità... non determinano sempre livelli elevati di colesterolo LDL. Il suo profilo lipidico caratteristico è solitamente più elevato trigliceridi, VLDL e particelle residue, livelli più bassi di HDL-C e un maggior numero di particelle LDL piccole e prive di colesterolo. Poiché ogni particella VLDL, IDL, LDL e lipoproteina(a) la particella ne trasporta una apolipoproteina Molecola B, ApoB stima il numero totale di esemplari in circolazione particelle aterogene. Una persona affetta da obesità viscerale può quindi presentare un valore di LDL-C apparentemente accettabile, ma un numero di particelle di ApoB inaspettatamente elevato.[10-13]

Quanto conta il peso? Non esiste un aumento universale giustificabile dei livelli di LDL-C, ApoB o trigliceridi per ogni aumento di cinque unità dell’IMC — né per ogni 5 o 10 cm di circonferenza vita — poiché l’IMC e la circonferenza vita sono indicatori indiretti, non esposizioni metaboliche dirette. Negli studi clinici su perdita di peso, i trigliceridi tendono a diminuire in misura maggiore rispetto al colesterolo LDL. A meta-analisi Da un'analisi di 73 studi randomizzati è emerso che, a 12 mesi, ogni chilogrammo perso grazie a un intervento sullo stile di vita era associato, a livello di studio, a una riduzione dei trigliceridi di 4,0 mg/dL, a una riduzione del colesterolo LDL di 1,28 mg/dL e a un aumento del colesterolo HDL di 0,46 mg/dL; tali relazioni differivano per i trattamenti farmacologici e gli interventi chirurgici e non dovrebbero essere estrapolate linearmente a livello individuale.[14]

Le prove genetiche consentono ora di fornire una risposta parziale alla questione della mediazione. In uno studio di randomizzazione mendeliana analisi di mediazione, ogni aumento pari a una deviazione standard dell’IMC previsto geneticamente era associato a un odds ratio per la malattia coronarica pari a 1,49 (IC 95% 1,39–1,60); dopo aver effettuato un aggiustamento simultaneo per il valore previsto geneticamente pressione arteriosa sistolica, diabete, profili lipidici e fumo ha ridotto tale valore a 1,14 (IC 95%: 1,04–1,26), il che implica che circa 66% (IC 95%: 42%–91%) dell’effetto si manifesta attraverso quei fattori a valle fattori di rischio — e che circa un terzo non lo fa.[57]

I moderni farmaci contro l'obesità sono di grande aiuto. Negli adulti non affetti da diabete, semaglutide ha determinato una perdita di peso media di circa 15% tra le 68 e le 104 settimane nelle fasi STEP 1 e STEP 5, mentre tirzepatide ha prodotto valori compresi tra circa 15% e 21% a 72 settimane in tutte le dosi in SURMOUNT-1.[25,26,28] Ancora più importante, nel corso dello studio SELECT, il semaglutide ha ridotto gli eventi cardiovascolari maggiori da 8,01 TP9T a 6,51 TP9T in un periodo medio di 39,8 mesi — una riduzione assoluta di 1,5 punti percentuali e un hazard ratio pari a 0,80 — nei pazienti con malattia cardiovascolare accertata, sovrappeso o obesità e senza diabete.[30] Si tratta di prove dirette e randomizzate dei benefici cardiovascolari, non della dimostrazione che ogni farmaco a base di GLP-1 prevenga gli eventi in ogni popolazione.

Innanzitutto, occorre distinguere il peso dalla massa grassa — e la massa grassa dalla sua distribuzione corporea

Il peso corporeo comprende grasso, muscoli, ossa, organi e acqua. L’IMC — il peso in chilogrammi diviso per l’altezza in metri al quadrato — è utile per lo screening della popolazione, ma non è in grado di identificare la composizione del peso né dove sia accumulato il grasso. Potrebbe classificare un atleta muscoloso come obeso, non individuare un anziano con scarsa massa muscolare ed eccesso di grasso e classificare una persona con un notevole accumulo di grasso addominale come “di peso normale”.”

Circonferenza della vita aggiunge informazioni poiché rileva in parte l'area addominale e grasso viscerale. Una soglia clinica comunemente utilizzata per le persone di origine europea è di almeno 102 cm (40 pollici) negli uomini o 88 cm (35 pollici) nelle donne; per diverse popolazioni asiatiche vengono spesso utilizzate soglie vicine ai 90 cm per gli uomini e agli 80 cm per le donne. Si tratta di valori soglia di screening, non di limiti biologici assoluti, e i valori ottimali variano a seconda del sesso, dell’etnia, dell’età e dell’IMC.[3] A rapporto vita-altezza un valore superiore a 0,5 costituisce un segnale di allarme pratico, ma anche in questo caso si tratta di una regola di screening piuttosto che di una diagnosi.[56]

Il grasso sottocutaneo si trova sotto la pelle. Quando questo tessuto è in grado di espandersi pur rimanendo relativamente insulina sensibile, può fungere da deposito più sicuro. Il grasso viscerale circonda gli organi addominali e rilascia acidi grassi e molecole di segnalazione nella circolazione portale. Il grasso ectopico si accumula in organi e tessuti non destinati primariamente all’accumulo di energia — tra cui fegato, pancreas, muscoli scheletrici, epicardio e spazi perivascolari. Il grasso viscerale ed ectopico sono più fortemente correlati all’insulino-resistenza e alle malattie cardiovascolari rispetto alla sola massa grassa totale.[3,4]

Come misurare l'adiposità nella pratica clinica

Misura	Punto di forza principale	Limite principale
BMI	Economico, standardizzato, strettamente correlato agli esiti a livello di popolazione	Non è possibile distinguere il grasso dal muscolo né individuare il grasso
Circonferenza della vita	Semplice indicatore dell’adiposità addominale/viscerale; fornisce informazioni aggiuntive rispetto all’IMC	I valori soglia specifici per tecnica ed etnia sono importanti
Rapporto vita-altezza	Adatta la vita alla corporatura; regola di selezione semplice	Non esiste una soglia unica che si adatti perfettamente a ogni popolazione
Rapporto vita-fianchi	Rileva la forma del corpo e la prevede infarto miocardico migliore del BMI in INTERHEART	La circonferenza dell’anca riflette in parte la massa muscolare e la struttura ossea; la tecnica varia[15]
Percentuale di grasso corporeo	Distingue il grasso da massa magra meglio dell'IMC	L'accuratezza dipende dal metodo e dall'idratazione; la posizione rimane incerta
DEXA	Misura il grasso corporeo totale e regionale, la massa magra e la massa ossea	Riduzione diretta limitata del grasso d'organo e viscerale; l'esposizione alle radiazioni è bassa ma non pari a zero
TAC o risonanza magnetica	I migliori parametri clinico-ricercativi per la valutazione del grasso viscerale ed ectopico	I costi, l’accessibilità e, nel caso della TAC, l’esposizione alle radiazioni impediscono lo screening di routine
Risonanza magnetica o spettroscopia del grasso epatico	Misura sensibile della steatosi epatica	Test specifico; non è un test generico per la valutazione del rischio coronarico
Test di idoneità fisica	Misura la riserva cardiovascolare funzionale e modifica la prognosi	Non misura la placca, l’ApoB né la distribuzione del grasso
Massa muscolare e forza	Individua i casi di fragilità e obesità sarcopenica	Richiede ulteriori test; massa e resistenza non sono intercambiabili

L'obesità causa malattie cardiovascolari?

Cosa può — e cosa non può — dimostrare ogni tipo di prova

Un associazione significa che due risultati si verificano contemporaneamente. A dose-risposta associazione significa che, in generale, il rischio aumenta all’aumentare dell’esposizione. Plausibilità biologica significa che esistono meccanismi credibili. Mediazione si chiede in che misura una correlazione sia mediata da fattori intermedi misurati. Un associazione statistica indipendente significa che una relazione permane dopo l’aggiustamento delle variabili in un determinato modello; ciò non dimostra l’indipendenza da tutte le fattori di confondimento o causalità. Randomizzazione mendeliana utilizza come strumenti le varianti genetiche associate a un’esposizione e può rafforzare l’inferenza causale, ma ciò dipende da ipotesi relative alla pleiotropia e alla validità degli strumenti. Randomizzazione è il modo migliore per verificare se un intervento modifica gli esiti, anche se un farmaco potrebbe avere effetti che vanno oltre la perdita di peso.

I dati prospettici dimostrano l'esistenza di una relazione temporale e graduale. Nelle analisi limitate ai soggetti che non hanno mai fumato e privi di malattie croniche, la mortalità era più bassa in corrispondenza di un BMI compreso tra 20 e 25 kg/m² e aumentava di 31% per ogni 5 kg/m² al di sopra di 25; la mortalità coronarica aumentava di 49% e ictus mortalità pari a 38% per 5 kg/m².[5] Si tratta di associazioni, sebbene accuratamente controllate. Esse non rivelano se sia stato il grasso in sé, le sue conseguenze metaboliche o le esposizioni correlate a determinare ogni singolo evento.

Un’analisi aggregata di 97 coorti prospettiche con una popolazione stimata di 1,8 milioni di persone, ha stimato che la pressione arteriosa, il colesterolo e glucosio nel loro insieme spiegavano circa il 46% del rischio aggiuntivo di malattia coronarica e il 76% del rischio aggiuntivo di ictus associati a un BMI elevato.[8] Si tratta di un’analisi di mediazione, non di una scomposizione precisa della causalità. Le misurazioni singole, l’errore di misurazione, il trattamento durante il follow-up e l’esposizione non misurata nel corso della vita lasciano un’incertezza residua sostanziale.

Le prove genetiche approfondiscono ulteriormente questa deduzione, e lo fanno ora in due modi complementari. In primo luogo, per quanto riguarda la questione di se l'adiposità è un fattore causale: le analisi di randomizzazione mendeliana hanno collegato l'adiposità di origine genetica alle malattie coronariche e hanno riscontrato un'associazione residua dopo aver tenuto conto della pressione arteriosa misurata, dislipidemia, e i parametri glicemici.[9] L'adiposità addominale, in particolare, sembra avere un ruolo causale — un punteggio poligenico il rapporto vita-fianchi, corretto in base all’IMC e calcolato a partire da 48 varianti, è risultato associato a un odds ratio di circa 1,46 per malattia coronarica per deviazione standard, insieme a livelli più elevati di trigliceridi, livelli più bassi di HDL-C, livelli più elevati di glucosio e pressione arteriosa più alta.[58] Ciò costituisce una conferma genetica dell'intuizione clinica secondo cui dove Ciò che conta è dove si accumula il grasso, non solo la quantità presente.

In secondo luogo, per quanto riguarda la questione di quanto agisce attraverso fattori di rischio convenzionali: un’analisi di mediazione MR che ha utilizzato i dati genetici di 140.595-898.130 partecipanti ha stimato un odds ratio per la CAD pari a 1,49 (IC 95% 1,39–1,60) per deviazione standard dell’IMC previsto geneticamente. L’aggiustamento per la sola pressione sistolica prevista geneticamente ha attenuato questo valore a 1,34 (mediato a 27%); per il solo diabete, a 1,27 (mediato a 41%); solo per i parametri lipidici, a 1,47 (mediato da 3%); e solo per il fumo, a 1,46 (mediato da 6%). L’aggiustamento per tutti i mediatori considerati insieme ha dato un valore di 1,14 (IC 95% 1,04–1,26), ovvero mediato da 66% (IC 95% 42%–91%).[57] Nella lettura di questi dati occorre tenere presenti due avvertenze fondamentali. I mediatori lipidici considerati in quell’analisi erano i livelli di LDL-C, HDL-C e trigliceridi previsti geneticamente — non l’ApoB — pertanto la stima relativa al 3% non dovrebbe essere interpretata come una stima della mediazione specifica dell’ApoB. Inoltre, l’ampio intervallo di confidenza “circa 66%” significa, in sintesi, "una quota consistente, forse la maggioranza, ma non la totalità".”

Gli strumenti genetici forniscono una stima approssimativa dell’esposizione nel corso della vita e non costituiscono studi randomizzati sulla perdita di peso; ciononostante, i loro risultati sono in linea con le evidenze provenienti da studi di coorte a lungo termine e da studi meccanicistici.

I dati randomizzati sugli esiti rappresentavano in passato l’anello mancante. Il trattamento intensivo basato sullo stile di vita condotto nello studio Look AHEAD ha migliorato il peso, la forma fisica, la glicemia, la pressione arteriosa e diversi parametri lipidici negli adulti con diabete di tipo 2, ma non ha ridotto in modo significativo l’esito primario relativo agli eventi cardiovascolari nel corso di un periodo mediano di 9,6 anni.[38] Questo risultato neutro non dimostra che l’adiposità sia innocua: la differenza di peso raggiunta si è ridotta nel tempo, il trattamento dei fattori di rischio è stato intensivo in entrambi i gruppi e l’intervento ha modificato moderatamente molte variabili. Un’analisi post hoc dello stesso studio ha rilevato che i partecipanti che hanno perso almeno 10% di peso corporeo nel primo anno presentavano un rischio inferiore del 21% di manifestare l’esito primario (HR aggiustato 0,79, IC a 95% 0,64–0,98) rispetto a quelli con peso stabile o aumento di peso — un risultato che genera ipotesi piuttosto che confermarle, poiché i gruppi di variazione di peso post hoc non costituiscono confronti randomizzati e le persone che riescono a perdere peso differiscono da quelle che non ci riescono.[59] Al contrario, lo studio SELECT ha evidenziato un minor numero di eventi cardiovascolari gravi con il semaglutide nelle persone in sovrappeso o obese affette da malattia cardiovascolare accertata ma non diabetiche.[30] La chirurgia metabolico-bariatrica è associata a un minor numero di eventi cardiovascolari e di decessi, ma la maggior parte delle evidenze relative a tali eventi proviene da studi prospettici controllati o da studi osservazionali con gruppi appaiati, piuttosto che da studi randomizzati in cieco.[41-43]

Conclusione causale: Le prove convergenti indicano che l’eccesso di adiposità — in particolare quella viscerale ed ectopica — costituisce un fattore causale delle malattie cardiovascolari. Il suo effetto cardiovascolare sembra essere sostanzialmente, e forse principalmente, mediato da fattori a valle quali la pressione arteriosa, il diabete/la glicemia, i parametri lipidici convenzionali e il fumo; gli studi di mediazione disponibili non hanno misurato la mediazione specifica dell’ApoB e lasciano un effetto residuo. Un rischio aggiuntivo si manifesta attraverso percorsi clinici quali l’insufficienza cardiaca, l’aritmia, i disturbi respiratori, renali e strutturali.[1,2,57]

Cosa può alterare questa associazione?

Il fumo riduce il peso corporeo aumentando al contempo la mortalità. Le malattie croniche, il cancro, la fragilità e le patologie in fase preclinica possono causare una perdita di peso involontaria. Le condizioni socioeconomiche influenzano l’alimentazione, l’attività fisica, lo stress, il sonno e l’accesso alle cure. L’attività fisica e efficienza cardiorespiratoria sono spesso misurate in modo inadeguato. Condizionare le analisi alla presenza di una malattia accertata può generare un bias di selezione o un bias da collider. L’IMC non tiene conto della distribuzione del grasso corporeo e della massa muscolare. Un follow-up di breve durata trascura decenni di esposizione precedente. Questi problemi possono esagerare, attenuare o addirittura invertire le associazioni osservate; nessuno di essi viene risolto semplicemente aggiungendo variabili a un modello di regressione.

L'obesità fa aumentare il “colesterolo”?

“Il ”colesterolo” non è un unico fattore di rischio. Colesterolo totale è il colesterolo presente in tutti i lipoproteine. Il colesterolo LDL (LDL-C) è la massa di colesterolo contenuta nelle particelle di LDL. Il colesterolo non-HDL (non-HDL-C) è il colesterolo totale meno il colesterolo HDL (HDL-C) e comprende il colesterolo trasportato in tutte le particelle contenenti ApoB. Colesterolo residuo stima il colesterolo presente nelle particelle residue ricche di trigliceridi. L’ApoB fornisce una stima approssimativa del numero di particelle aterogene.

L'obesità spesso determina un aumento medio dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo non-HDL, colesterolo residuo, trigliceridi e ApoB — ma non in misura uguale e non in tutti i soggetti. Il modello più riproducibile nell'obesità viscerale e nell'insulino-resistenza è il seguente:

• un digiuno più prolungato e postprandiale trigliceridi;
• una maggiore produzione epatica di VLDL e un numero maggiore di particelle residue;
• livelli più bassi di HDL-C;
• la trasformazione in particelle LDL più piccole e con un contenuto ridotto di colesterolo; e
• Un valore di ApoB superiore a quello previsto dal valore di LDL-C consentirebbe di prevedere [1,2,13]

Questo processo ha inizio quando il tessuto adiposo insulino-resistente rilascia una maggiore quantità di acidi grassi liberi. Il fegato riceve questo substrato, accumula grasso ed esporta una maggiore quantità di trigliceridi nelle VLDL. Inoltre, l'insulino-resistenza epatica non riesce a frenare la produzione di VLDL. L'eliminazione delle lipoproteine ricche di trigliceridi può risultare ritardata. Estere di colesterolo trasferimento proteina trasforma i trigliceridi dalle particelle VLDL in LDL e HDL; lipasi epatica quindi trasforma queste particelle arricchite di trigliceridi in particelle LDL e HDL più piccole. Il risultato può essere la formazione di numerose particelle LDL, ciascuna delle quali contiene una quantità minore di colesterolo. Il colesterolo LDL (LDL-C) può quindi risultare nella norma o solo leggermente elevato, mentre l’ApoB e il colesterolo non-HDL (non-HDL-C) rivelano un valore più elevato carico di particelle.[10-13]

Una seconda fonte, spesso trascurata, di particelle aterogene nell’obesità è la intestino. Dopo i pasti, gli enterociti si raggruppano chilomicroni intorno all’apolipoproteina B-48. Nell’insulino-resistenza, sia l’intestino apoB-48 la produzione e l'eliminazione delle particelle risultano alterate, con l'aggiunta di particelle residuali contenenti apoB-48 che un profilo lipidico standard a digiuno non quantifica separatamente e che potrebbe sottostimare, poiché non tiene conto del periodo postprandiale. Ciò riveste importanza clinica in quanto costituisce una delle anomalie specifiche che terapia con incretine sembra corretto (come illustrato di seguito).[72-74]

Questo è discordanza: Il colesterolo LDL (LDL-C) e l’ApoB indicano livelli di rischio diversi. Il colesterolo LDL (LDL-C) risponde alla domanda “quanto colesterolo c’è all’interno delle particelle LDL?”. L’ApoB risponde invece in modo più preciso alla domanda “quante particelle aterogene circolano?”. Poiché l’ingresso e la ritenzione delle particelle nella parete arteriosa danno origine a aterosclerosi, Le lipoproteine contenenti ApoB sono un fattore causale, come dimostrato da prove concordanti provenienti da studi randomizzati, genetici ed epidemiologici.[10-12] Il consenso clinico degli esperti del 2024 della National Lipid Association ha concluso che, in caso di discordanza tra LDL-C e apoB, il rischio cardiovascolare è più strettamente correlato all’apoB e che, pertanto, l’apoB dovrebbe costituire l’obiettivo terapeutico.[61]

Quanto sono significative le variazioni dei lipidi?

Non esiste una pendenza universale affidabile che indichi la variazione dei lipidi per ogni 5 unità di BMI o per ogni 5–10 cm di circonferenza vita. Le pendenze trasversali tengono conto di età, sesso, etnia, dieta, alcol, i geni, il diabete, il grasso epatico, la terapia ipolipemizzante e la durata dell’adiposità. Questi fattori non sono equivalenti all’effetto derivante dall’aumento o dalla perdita di quella quantità di grasso. Il girovita misura inoltre sia il tessuto sottocutaneo che quello viscerale, e lo stesso girovita può corrispondere a volumi diversi di grasso viscerale.

La migliore sintesi quantitativa relativa al trattamento è una meta-analisi di 73 studi randomizzati (32.496 partecipanti). A 12 mesi, la meta-regressione a livello di studio ha stimato la seguente variazione per chilogrammo di peso perso:[14]

Metodo per dimagrire	Trigliceridi	LDL-C	Colesterolo HDL	Interpretazione
Stile di vita	−4,0 mg/dL (intervallo di confidenza 95% −5,24 a −2,77)	−1,28 mg/dL (da −2,19 a −0,37)	+0,46 mg/dL (da +0,20 a +0,71)	Una risposta media del TG più marcata rispetto a quella dell’LDL[14]
Farmacoterapia studiata fino al 2018	−1,25 mg/dL (da −2,94 a +0,43)	−1,67 mg/dL (da −2,28 a −1,06)	+0,37 mg/dL (da +0,23 a +0,52)	La stima del TG ha superato lo zero; è anteriore al semaglutide da 2,4 mg e al tirzepatide[14]
Chirurgia bariatrica	−2,47 mg/dL (da −3,14 a −1,80)	−0,33 mg/dL (da −0,77 a +0,10)	+0,42 mg/dL (da +0,37 a +0,47)	La stima dell’LDL ha superato lo zero; la procedura e i livelli basali dei lipidi sono importanti[14]

Questi coefficienti rappresentano associazioni aggregate a livello di studio clinico, non indicazioni di moltiplicare per 20 dopo una perdita di peso di 20 kg. Le risposte lipidiche non sono necessariamente lineari e le variazioni terapeutiche possono oscurarle. La sintesi non ha fornito coefficienti universali comparabili per il colesterolo totale, il colesterolo non-HDL, il colesterolo residuo o l’ApoB.[14]

Per quanto riguarda la perdita di peso con i programmi 5%, 10%, 15% e 20%, la sintesi scientificamente corretta è di natura graduale piuttosto che falsamente precisa. Il programma 5% migliora in genere i livelli di trigliceridi, glucosio, grasso epatico e pressione sanguigna; il programma 10% produce solitamente effetti metabolici più marcati; la perdita di peso ottenuta con i programmi 15%–20% può migliorare il diabete, l’apnea notturna, fegato grasso, e sintomi di insufficienza cardiaca in alcuni pazienti. Tuttavia, i livelli di LDL-C e ApoB possono diminuire di poco, in modo sostanziale o — in caso di dieta ricca di grassi saturi — addirittura aumentare. Gli studi STEP e SURMOUNT dimostrano che questi livelli più elevati di perdita di peso sono raggiungibili con incretina terapia, non che una determinata percentuale di perdita garantisca una risposta fissa dell’ApoB.[25,26,28,53]

Tabella riassuntiva: esposizioni, interventi ed effetti previsti

Esposizione o intervento	Effetto previsto sui lipidi/ApoB	Effetti cardiovascolari	Tipo di prova	Fiducia
Indice di massa corporea (BMI) più elevato	In media, valori più elevati di TG, non-HDL e residui e valori più bassi di HDL; risposta eterogenea per LDL-C e ApoB	Aumento, correlato alla dose, dell’ASCVD, dell’insufficienza cardiaca (HF), della fibrillazione atriale (AF) e della mortalità	Ampie coorti prospettiche, risonanza magnetica, meccanismi	Elevato per il rischio; moderato per qualsiasi aumento specifico dei lipidi
Girovita più ampio/grasso viscerale	Un quadro di insulino-resistenza più marcato e una maggiore discordanza tra ApoB e LDL-C rispetto al solo BMI	Eventi di livello superiore e carico di placca dopo aggiustamento multivariabile; l’MR conferma la causalità per l’adiposità addominale (CHD OR ≈1,46 per deviazione standard di WHRadjBMI)[58]	Coorti, esami di imaging, randomizzazione mendeliana	Da moderato ad alto; effetto indipendente esatto incerto
5% dimagrimento	Di solito si osserva un miglioramento significativo dei livelli di trigliceridi, glicemia, pressione arteriosa e grasso epatico; i valori di LDL-C/ApoB possono variare solo in misura modesta[14,39]	I fattori di rischio migliorano; non è stata dimostrata una riduzione degli eventi per il 5% in sé	Studi clinici randomizzati controllati (RCT) e sintesi di consenso	Alto per i fattori di rischio; basso per l'attribuzione degli eventi
10% dimagrimento	Di solito si osserva un aumento del rapporto TG/non-HDL e un miglioramento dei parametri metabolici; l’ApoB potrebbe rimanere al di sopra del valore target[14,39]	Analisi post hoc dello studio Look AHEAD: una perdita ≥10% associata a un HR di 0,79 per gli eventi cardiovascolari[59]	Analisi post hoc di studi randomizzati controllati (RCT) e studi di coorte	Moderato
15%–20%: perdita di peso	Spesso si osserva un miglioramento significativo dei livelli di trigliceridi, dei valori del test del remnant, della glicemia, della pressione arteriosa, del girovita e dei parametri infiammatori; i livelli di LDL-C/ApoB rimangono invece variabili[25,26,28,53]	SELECT dimostra una riduzione degli eventi MACE con il semaglutide in prevenzione secondaria; non è possibile attribuire tutto il merito al peso	RCT	Elevato per il semaglutide nella popolazione SELECT; moderato per quanto riguarda la generalizzabilità
Esercizio fisico con una perdita di peso minima	Può ridurre il grasso addominale/viscerale, i trigliceridi, la pressione arteriosa e l’insulino-resistenza; il colesterolo LDL spesso subisce variazioni minime	Un livello di forma fisica più elevato è strettamente associato a una minore mortalità; gli studi clinici sui risultati non riescono a isolare in modo perfetto l'effetto dell'esercizio fisico	Studi RCT sui fattori di rischio; coorti prospettiche sulla forma fisica	Elevato per i fattori di rischio legati alla forma fisica; moderato per gli eventi
Chirurgia metabolico-bariatrica	Il TG di solito diminuisce e l'HDL-C aumenta; la risposta dell'LDL-C/ApoB dipende dalla procedura e dai farmaci[14]	Riduzione dell’incidenza e della mortalità secondo studi osservazionali controllati	Coorti prospettiche controllate e appaiate; meta-analisi	Adatto per eventi; confondente rimane
Semaglutide 2,4 mg	I valori di TG, non-HDL, pressione arteriosa, glicemia, circonferenza vita e infiammazione migliorano; le riduzioni di LDL-C/ApoB non sono simili a quelle indotte dalle statine	SELECT HR 0,80 per MACE; 6,51 TP9T contro 8,01 TP9T in 39,8 mesi[30]	Ampio studio clinico randomizzato controllato in cieco sugli esiti cardiovascolari	Valore elevato per la popolazione SELECT
Agenti analoghi del GLP-1 nel diabete di tipo 2 (classe)	Variazione modesta del colesterolo LDL; i trigliceridi, i residui e l’apoB-48 postprandiale mostrano un miglioramento	HR combinato per MACE: 0,86; mortalità per tutte le cause 0,88; ricovero per insufficienza cardiaca 0,89[33]	Meta-analisi di 8 studi clinici randomizzati controllati (CVOT)	Livelli elevati nelle popolazioni affette da diabete di tipo 2
Tirzepatide	Significativi miglioramenti in termini di peso e circonferenza vita, nonché a livello metabolico; i valori dei trigliceridi e dei residui migliorano in genere in misura maggiore rispetto al colesterolo LDL	Non inferiore al dulaglutide per quanto riguarda gli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) in SURPASS-CVOT (HR 0,92); si è osservato un miglioramento degli eventi cardiaci nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) correlata all’obesità	Studi clinici randomizzati controllati (RCT) sulla perdita di peso; studi clinici randomizzati controllati (CVOT) con comparatore attivo; studi clinici randomizzati controllati (RCT) sugli esiti dell’insufficienza cardiaca	Elevata per quanto riguarda il peso e gli esiti relativi all’HFpEF; incompleta per quanto riguarda il beneficio dell’ASCVD rispetto al placebo
Retatrutide (triplo agonista)	Nella fase 2 sono stati segnalati miglioramenti nei livelli di trigliceridi e di colesterolo non-HDL; i livelli di ApoB a digiuno e gli esiti cardiovascolari rimangono invece insufficientemente caratterizzati[75]	Non sono disponibili dati scientifici sottoposti a revisione tra pari relativi agli esiti cardiovascolari	Studio clinico randomizzato di fase 2[75]	Moderato per la perdita di peso a breve termine; basso per gli esiti cardiovascolari

Se i livelli di ApoB sono gli stessi, l’obesità comporta comunque un aumento del rischio coronarico?

Supponiamo che due persone abbiano effettivamente lo stesso livello di ApoB e lo stesso esposizione cumulativa nel corso della vita rispetto alle particelle contenenti ApoB, ma una di esse è affetta da obesità. La persona affetta da obesità probabilmente presenta comunque livelli più elevati rischio cardiovascolare complessivo se l'obesità ha causato ipertensione, diabete, malattie renali, apnea notturna, infiammazione, inattività fisica, trombosi o rimodellamento cardiaco avverso. L’obesità presenta inoltre una correlazione particolarmente forte con la fibrillazione atriale e insufficienza cardiaca, compresa l'insufficienza cardiaca con funzione conservata frazione di eiezione; una meta-analisi ha stimato che il rischio di insorgenza di insufficienza cardiaca aumenta di 42% ogni 5 kg/m² di BMI e di 28% ogni 10 cm di circonferenza vita.[24]

Per quanto riguarda specificamente l’aterosclerosi coronarica, l’entità di un eventuale effetto residuo non può essere quantificata con certezza. “Stesso livello attuale di ApoB” non equivale a “stesso livello di ApoB nel corso della vita”: un unico prelievo di sangue non tiene conto dell’esposizione precedente a VLDL/remnant e LDL, delle particelle postprandiali, della lipoproteina (a), della storia terapeutica e della durata del trattamento. Inoltre, l’aggiustamento per ApoB, pressione arteriosa, diabete, fumo e attività fisica non può eliminare l’errore di misurazione né i fattori di confondimento non misurati. Nel loro insieme, gli studi suggeriscono che una quota sostanziale — forse la maggioranza — dell’associazione tra obesità e malattia coronarica operi attraverso fattori a valle misurati, ma la proporzione esatta è incerta e nessuna delle due stime è specifica per l’ApoB.[8,57] L’analisi osservazionale su 97 coorti ha stimato un valore approssimativo di 46% utilizzando la pressione arteriosa, il colesterolo totale e HDL e la glicemia; l’analisi di randomizzazione mendeliana ha stimato circa 66% (95% IC 42%–91%) utilizzando la pressione arteriosa, la predisposizione al diabete, i parametri lipidici convenzionali e il fumo. I lettori dovrebbero considerare qualsiasi singola percentuale attribuita specificatamente all’ApoB come non supportata da questi dati.

La soluzione pratica non consiste quindi nel dover scegliere tra peso e ApoB. È necessario trattare l’adiposità e le sue complicanze e ridurre l'ApoB a un valore target adeguato in base al rischio. La perdita di peso non elimina la necessità di statine oppure un’altra terapia ipolipemizzante quando il rischio aterosclerotico assoluto e l’ApoB rimangono elevati.

Obesità, grasso viscerale e placca

Il grasso viscerale è un fattore predittivo di eventi e aterosclerosi subclinica in modo più marcato rispetto all’IMC in molte coorti. Nel Studio sul cuore di Framingham, ogni aumento pari a una deviazione standard del tessuto adiposo viscerale è risultato associato a un rischio maggiore di 44% di insorgenza di malattie cardiovascolari dopo aggiustamento multivariabile.[16] In uno studio TC coronarico condotto su 427 pazienti, ogni aumento di una deviazione standard del grasso viscerale è risultato associato a un aumento di 68% delle probabilità di placca non calcifica presenza e 31%: maggiore probabilità di una maggiore estensione della placca non calcificata; inoltre, le caratteristiche della placca ad alto rischio erano più frequenti.[17] Si tratta di associazioni osservazionali corrette, non di esperimenti.

L'imaging longitudinale aggiunge la dimensione temporale, ma non consente un'identificazione causale completa. In una coorte osservazionale composta da 862 adulti, il grasso viscerale ha predetto la progressione del calcio coronarico e la modellizzazione ha suggerito che la disfunzione del tessuto adiposo/l'insulino-resistenza mediassero circa il 51,8% di tale associazione.[18]

La discordanza tra ApoB e LDL-C è visibile anche nelle immagini diagnostiche. Nel Cardias Nella coorte, i giovani adulti con livelli elevati di ApoB ma bassi di LDL-C presentavano una maggiore probabilità di sviluppare calcio coronarico 25 anni dopo rispetto a quelli con valori concordantemente bassi, indicando che il numero di particelle fornisce informazioni che la sola concentrazione di colesterolo non è in grado di fornire.[19] Tuttavia, i dati non sono uniformemente convincenti: nello studio multietnico sull’aterosclerosi (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), l’apoB è risultata associata alla prevalenza, all’incidenza e alla progressione del calcio coronarico, ma discordanza dell'apoB ha aggiunto solo un modesto valore predittivo rispetto al colesterolo LDL o al colesterolo non-HDL.[60] L’interpretazione più corretta è che la discordanza identifichi le persone il cui rischio è sottostimato dal colesterolo LDL, pur riconoscendo che, in alcune coorti, il segnale incrementale ottenuto dall’imaging è modesto.

Il grasso epicardico e perivascolare può esercitare effetti infiammatori locali e paracrini su arterie coronarie, e il volume del tessuto adiposo epicardico è associato alla malattia coronarica in una meta-analisi basata su studi di imaging.[4,54] Tuttavia, nessun modello di aggiustamento è in grado di dimostrare un effetto locale diretto indipendente dai livelli di ApoB nel corso della vita, dal fumo, dalla pressione arteriosa o dalla glicemia. La misurazione dei lipidi effettuata una sola volta rende particolarmente incerta l“”indipendenza dal colesterolo”.

La perdita di peso intenzionale riduce plausibilmente i fattori di rischio che favoriscono la formazione della placca, ma le prove dirette fornite dall’imaging sono limitate. Piccoli studi di imaging possono misurare il calcio coronarico, la placca totale, la placca non calcificata o le caratteristiche ad alto rischio; questi esiti non sono intercambiabili. Un aumento del punteggio CAC non implica automaticamente un fallimento terapeutico: il calcio può aumentare man mano che la placca diventa più calcificata e potenzialmente più stabile, mentre le componenti ricche di lipidi o non calcificate si riducono. Gli eventi clinici sono più rilevanti rispetto alla variazione seriale del calcio.

Nessuno studio randomizzato su larga scala ha dimostrato che lo stile di vita, il semaglutide, il tirzepatide o l’intervento chirurgico causino malattie coronariche regressione della placca e che tale regressione comporta un minor numero di eventi. SELECT evidenzia una riduzione degli eventi senza che sia necessario dimostrare la regressione della placca.[30] Le affermazioni secondo cui i farmaci a base di GLP-1 “ripuliscono le arterie” vanno oltre le prove scientifiche.

Dieci fenotipi di adiposità — e perché un BMI uguale non implica un rischio uguale

Fenotipo	Misure tipiche	Profilo lipidico/ApoB	Rischio cardiovascolare	Limiti importanti
Obesità generale in base all'IMC	BMI ≥30 kg/m², con classe I 30–34,9, II 35–39,9, III ≥40[1,2]	Variabile; spesso dislipidemia con livelli elevati di trigliceridi	Valori medi più elevati di ASCVD, ipertensione, fibrillazione atriale, diabete e mortalità	Classifica erroneamente le persone muscolose e quelle affette da sarcopenia; non tiene conto della posizione
Obesità centrale/addominale	Girovita, rapporto girovita/altezza, rapporto girovita/fianchi	Maggiori livelli di trigliceridi e residui, HDL più bassi, frequente discordanza dell’ApoB	Spesso permette di prevedere l’infarto miocardico e la mortalità al di là del BMI; la MR conferma la causalità[58]	I punti di taglio e i siti di misurazione variano[3,15]
Obesità viscerale	Volume viscerale misurato mediante TC/RM; circonferenza della vita come indicatore sostitutivo	Profilo caratterizzato da forte insulino-resistenza e Elevata presenza di VLDL	Aumento del rischio di diabete, placca e malattie cardiovascolari	L'esame di imaging non è indicato di routine; l'associazione non è perfetta[4,16]
Obesità prevalentemente sottocutanea	Fenotipo relativo all'immagine o alla forma del corpo	Può risultare relativamente favorevole se il tessuto adiposo mantiene la propria funzionalità	Rischio inferiore rispetto all’obesità viscerale a parità di massa grassa, ma non pari a zero	“Più sicuro” non significa innocuo; il compartimento può diventare disfunzionale
Grasso ectopico	Risonanza magnetica e ecografia epatiche; esami di imaging cardiaco o vascolare	Il fegato grasso è spesso associato all’insulino-resistenza, ai trigliceridi, ai residui e all’ApoB	Il grasso epatico, epicardico e perivascolare indica un profilo biologico ad alto rischio	Il grasso d'organo è in parte un indicatore di un surplus energetico sistemico[4]
Obesità centrale in soggetti di peso normale	BMI <25 con vita alta o rapporto vita-fianchi elevato	Possono presentarsi insulino-resistenza, livelli elevati di trigliceridi e lipidi residui o valori lipidici di routine nella norma	Maggiore mortalità e incidenza di malattie cardiovascolari rispetto alle persone di peso normale senza grasso addominale	Le definizioni variano; causalità inversa può influenzare le fasce d'età più avanzate[21]
“Obesità ”metabolicamente sana”	Obesità senza anomalie specifiche della pressione arteriosa, della glicemia e dei lipidi	I valori misurati di LDL-C e TG potrebbero essere nella norma; l'ApoB potrebbe comunque risultare discordante	Inferiore all’obesità metabolicamente malsana, ma generalmente superiore al peso normale considerato salutare	Le definizioni variano; lo stato spesso cambia nel tempo; non è necessariamente benigno[20]
Obesità sarcopenica	Elevato contenuto di grassi e bassa forza/massa muscolare	Variabile relativa al profilo metabolico	Combina il rischio cardiometabolico con la fragilità, le cadute e la disabilità	L'IMC può sembrare solo leggermente elevato; i metodi diagnostici variano[22]
Obesità con ottimo livello di forma fisica	Test da sforzo / valutazione della capacità cardiorespiratoria stimata e misure dell’adiposità	L'attività fisica può migliorare i livelli di trigliceridi, sensibilità all'insulina, e la pressione arteriosa senza normalizzazione dell'ApoB	Mortalità nettamente inferiore rispetto all’obesità associata a scarsa forma fisica; in alcune coorti il rischio potrebbe avvicinarsi a quello dei gruppi di persone in forma e di peso normale	Dati osservazionali sulla forma fisica; la forma fisica non esclude la presenza di placca o il diabete[23]
Obesità con diabete o MASLD	A1c/glucosio; enzimi epatici ed esami di imaging; circonferenza vita	TG/livelli elevati di residui, bassi livelli di HDL, frequente discordanza dell’ApoB	Rischio particolarmente elevato di ASCVD, ipertensione, malattie renali e epatiche	Il colesterolo LDL può sembrare ingannevolmente normale; numerose patologie richiedono un trattamento specifico

“L”“obesità metabolicamente sana” va intesa come un fenotipo a rischio ridotto, spesso temporaneo — non come una forma di immunità. Le definizioni si basano in genere su una serie limitata di misurazioni effettuate in un unico momento, e molte persone sviluppano anomalie metaboliche nel corso del follow-up. La meta-analisi rileva un rischio cardiovascolare superiore a quello delle persone di peso normale metabolicamente sane, sebbene inferiore a quello delle persone obese metabolicamente malsane.[20]

La forma fisica è di fondamentale importanza. Uno studio del 2024 revisione sistematica Una meta-analisi ha rilevato che la capacità cardiorespiratoria era un indicatore di mortalità più significativo rispetto alle categorie di BMI: gli adulti in buona forma fisica affetti da obesità presentavano spesso un tasso di mortalità molto più basso rispetto agli adulti in cattiva forma fisica, indipendentemente dal loro peso.[23] Tuttavia, una buona forma fisica non garantisce livelli normali di ApoB, l’assenza di placche né l’eliminazione dei rischi legati all’obesità quali insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, apnea notturna e problemi ortopedici. Essa riduce il rischio, ma non dovrebbe essere utilizzata per considerare irrilevanti i fattori di rischio non trattati.

Quali cambiamenti comporta una perdita di peso intenzionale

Alimentazione ed esercizio fisico

La riduzione delle calorie determina la perdita di peso indipendentemente dal tipo di dieta, mentre la composizione degli alimenti modifica i lipidi indipendentemente dal peso. Nello studio DIETFITS, le diete sane a basso contenuto di grassi e quelle sane a basso contenuto di carboidrati hanno prodotto una perdita di peso media simile nell’arco di 12 mesi, con ampie variazioni individuali.[55] Le diete a basso contenuto di carboidrati tendono a ridurre maggiormente i trigliceridi e ad aumentare maggiormente il colesterolo HDL, mentre quelle a basso contenuto di grassi tendono a ridurre maggiormente il colesterolo LDL; grassi saturi, fibra, alcol, raffinato carboidrato, e la resistenza all'insulina di base influisce notevolmente sul risultato.[14,49] Le diete mediterranee e quelle a prevalenza vegetale offrono benefici cardiovascolari che non possono essere ridotti al semplice numero indicato sulla bilancia, poiché incidono sulla qualità dei grassi alimentari, sull’apporto di fibre, sul contenuto di sodio e sul grado di trasformazione degli alimenti.

L'attività fisica può ridurre il girovita e il grasso viscerale e migliorare la forma fisica, la pressione arteriosa, la glicemia, i trigliceridi e funzione endoteliale anche quando il peso sulla bilancia varia di poco.[3] L'allenamento di resistenza è particolarmente utile durante la perdita di peso, poiché il mantenimento della massa muscolare preserva la forza, la sensibilità all'insulina, la funzionalità muscolare e il dispendio energetico a riposo.

I risultati dello studio Look AHEAD offrono un’importante garanzia: il miglioramento del peso e dei fattori di rischio non garantisce una riduzione statisticamente significativa degli eventi cardiovascolari in ogni studio clinico.[38] La constatazione post hoc secondo cui i partecipanti che hanno raggiunto una perdita di peso pari o superiore a 10% presentavano un rischio di evento inferiore di 21% suggerisce che l’entità della perdita di peso possa avere un’importanza maggiore rispetto all’assegnazione a un intervento — ma tale confronto non è randomizzato e non può escludere la presenza di fattori di confondimento legati allo stato di salute, adesione, e la motivazione.[59] Al contrario, una revisione sistematica del 2017 sugli interventi randomizzati per la perdita di peso ha rilevato un rischio di mortalità per tutte le cause inferiore di 15% (rapporto di rischio 0,85), nonostante il numero limitato di eventi e l’eterogeneità dei programmi.[40] Lo stile di vita rimane un elemento fondamentale, ma le affermazioni relative agli eventi dovrebbero corrispondere alla popolazione, all’intensità, alla durata e al periodo di follow-up oggetto dello studio.

Chirurgia metabolico-bariatrica

La chirurgia produce solitamente la perdita di peso media maggiore e più duratura, con miglioramenti significativi per quanto riguarda il diabete, i trigliceridi, il colesterolo HDL, la pressione arteriosa, l’apnea notturna e il fegato grasso. Lo studio prospettico controllato “Swedish Obese Subjects” ha associato la chirurgia a un minor numero di eventi cardiovascolari e a una mortalità più bassa.[41,42] Una meta-analisi condotta nel 2021 a livello individuale su 174.772 partecipanti — composta principalmente da coorti abbinate e da uno studio prospettico controllato — ha associato l’intervento chirurgico a un rischio di mortalità inferiore del 49,21 TP9T e a un’aspettativa di vita mediana stimata più lunga di 6,1 anni rispetto alle cure non chirurgiche.[43] Il guadagno stimato era di 9,3 anni in presenza di diabete e di 5,1 anni in assenza di diabete.[43]

Si tratta di associazioni significative, non di stime completamente randomizzate. La selezione dei pazienti, il coinvolgimento nel percorso di cura e fattori di confondimento residui possono contribuire. Anche le procedure variano: gli interventi di malassorbimento possono ridurre il colesterolo LDL in misura maggiore rispetto agli interventi puramente restrittivi, e la chirurgia comporta rischi nutrizionali sia perioperatori che a lungo termine. Anche dopo una significativa perdita di peso, è opportuno misurare nuovamente l’ApoB anziché dare per scontato che sia nella norma.

I farmaci a base di GLP-1 e quelli a doppia azione incretinica sono efficaci? In che modo e in che misura?

Questa è la domanda che i pazienti pongono più spesso, quindi merita una risposta diretta prima di entrare nei dettagli: Sì, sono utili — in modo sostanziale e in modi che vanno oltre il numero indicato dalla bilancia — ma non sostituiscono la terapia ipolipemizzante, e il beneficio dipende dalla continuità del trattamento.

agonisti dei recettori del GLP-1 ridurre l'appetito e l'apporto energetico, rallentare lo svuotamento gastrico, soprattutto nelle prime fasi del trattamento, e migliorare la secrezione di insulina glucosio-dipendente. Il tirzepatide attiva sia i recettori GIP che quelli GLP-1. I loro effetti cardiovascolari combinano plausibilmente una riduzione del grasso viscerale ed epatico, un miglior controllo glicemico, una pressione arteriosa più bassa, una riduzione lipemia postprandiale e particelle ricche di trigliceridi, un miglioramento dei rischi renali e una riduzione dell’infiammazione sistemica. Gli effetti vascolari o cardiaci diretti rimangono biologicamente plausibili ma non sono stati del tutto chiariti; negli studi clinici sugli esiti, la perdita di peso da sola non può essere nettamente distinta dagli effetti specifici del farmaco.[32-34]

Di quanto peso si dimagrisce?

Studio clinico e popolazione	Trattamento	Risultato relativo al peso medio	Cosa dimostra
FASE 1: obesità/sovrappeso, senza diabete	Semaglutide 2,4 mg, 68 settimane	−14,91 TP9T contro −2,41 TP9T placebo[25]	Programma randomizzato di dimagrimento su larga scala con consulenza sullo stile di vita
FASE 5: obesità/sovrappeso, senza diabete	Semaglutide 2,4 mg, 104 settimane	−15,21 TP9T rispetto a −2,61 TP9T (placebo)[26]	Perdita di peso mantenuta durante il trattamento continuativo
SURMOUNT-1; obesità/sovrappeso, senza diabete	Tirzepatide 5, 10 o 15 mg, 72 settimane	−15,01 TP9T, −19,51 TP9T e −20,91 TP9T rispetto a −3,11 TP9T (placebo)[28]	Grande studio randomizzato sulla perdita di peso correlata alla dose
SELECT; CVD accertata, assenza di diabete	Semaglutide 2,4 mg	A 208 settimane, −10,21 TP9T contro −1,51 TP9T di peso corporeo[31]; alla 20ª settimana, −6,41 TP9T contro −0,81 TP9T, con circonferenza vita di −5,0 contro −1,1 cm[78]	Separazione prolungata a lungo termine in una popolazione con esiti cardiovascolari
SURPASS-CVOT; diabete di tipo 2 con ASCVD	Tirzepatide vs dulaglutide 1,5 mg	−11,61 TP9T rispetto a −4,51 TP9T[70]	Maggiore riduzione del peso e miglioramento metabolico rispetto a un comparatore attivo

Una meta-analisi di studi randomizzati sul semaglutide somministrato una volta alla settimana in soggetti non diabetici conferma che tali riduzioni di peso sono costanti in tutti gli studi e non si limitano al risultato di un singolo studio.[50] Di norma, il trattamento deve proseguire per mantenere gran parte degli effetti. Nello studio di estensione STEP 1, i partecipanti hanno recuperato 11,6 punti percentuali di peso corporeo nel corso dell’anno successivo alla sospensione del semaglutide — circa due terzi della perdita precedente — e i marcatori cardiometabolici sono tornati ai livelli basali.[27] Nello studio SURMOUNT-4, dopo una perdita iniziale di 20,91 TP9T durante il trattamento in aperto con tirzepatide, i soggetti che hanno continuato la terapia hanno perso altri 5,51 TP9T dalla settimana 36 alla settimana 88, mentre quelli passati al placebo hanno recuperato 14,01 TP9T.[29] Questi studi sostengono il trattamento delle malattie croniche, non un “ciclo” di breve durata. Il corollario relativo alla protezione cardiovascolare è importante e poco discusso: poiché i miglioramenti dei fattori di rischio si invertono quando si interrompe il trattamento farmacologico, non vi è alcun motivo per ritenere che un ciclo limitato di terapia con incretine comporti una riduzione duratura degli eventi.

Prevengono gli eventi cardiovascolari?

Nei casi di obesità senza diabete. Lo studio SELECT ha arruolato 17.604 soggetti di età pari o superiore a 45 anni con un BMI di almeno 27 kg/m², affetti da malattia cardiovascolare accertata e senza diabete. Nel corso di un periodo medio di 39,8 mesi, si sono verificati decessi per cause cardiovascolari, infarti miocardici non fatali o ictus non fatali in 6,5% nel gruppo trattato con semaglutide e in 8,0% nel gruppo trattato con placebo (rapporto di rischio 0,80, IC al 95% 0,72–0,90).[30] La riduzione assoluta è stata di 1,5 punti percentuali — circa 67 persone trattate per la durata media dello studio per prevenire un evento primario, calcolata sulla base dei tassi di evento riportati.[30] Questa è la prova più evidente, proveniente da uno studio randomizzato, che la terapia farmacologica dell’obesità possa migliorare gli esiti cardiovascolari principali in una popolazione definita ad alto rischio.

Nel diabete di tipo 2. Il programma di studi clinici sugli esiti cardiovascolari del GLP-1 è ampio e ragionevolmente coerente. Di seguito sono riportati i risultati dei singoli studi relativi all’endpoint MACE a tre punti (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale).

Processo (anno)	Agente	Rapporto di rischio MACE (IC 95%)	Migliore del placebo?
ELIXA (2015)	Lixisenatide	1,02 (0,89–1,17)*	No
LEADER (2016)	Liraglutide	0,87 (0,78–0,97)[62]	Sì
SUSTAIN-6 (2016)	Semaglutide (iniettabile)	0,74 (0,58–0,95)[63]	In teoria sì; studio clinico progettato per dimostrare la non inferiorità
EXSCEL (2017)	Exenatide una volta alla settimana	0,91 (0,83–1,00)[66]	No (P=0,06)
Risultati dello studio HARMONY (2018)	Albiglutide	0,78 (0,68–0,90)[68]	Sì
REWIND (2019)	Dulaglutide	0,88 (0,79–0,99)[64]	Sì
PIONEER 6 (2019)	Semaglutide per via orale	0,79 (0,57–1,11)[65]	Solo non inferiore
AMPLITUDE-O (2021)	Efpeglenatide	0,73 (0,58–0,92)[69]	Sì
SELECT (2023)	Semaglutide 2,4 mg (senza diabete)	0,80 (0,72–0,90)[30]	Sì

*ELIXA ha utilizzato un MACE a quattro punti che includeva anche il ricovero ospedaliero per angina instabile.[67]

In otto precedenti studi clinici sul GLP-1 relativi agli esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2 (60.080 partecipanti), la meta-analisi ha rilevato 14% in meno eventi avversi cardiovascolari maggiori (rapporto di rischio 0,86), 12% una minore mortalità per tutte le cause (0,88) e 11% un minor numero di ricoveri per insufficienza cardiaca (0,89).[33] La maggior parte dei farmaci e delle dosi considerati in quell’analisi riguardavano trattamenti per il diabete, pertanto i risultati non dovrebbero essere interpretati come una stima relativa al trattamento dell’obesità in soggetti non diabetici. I singoli dati sono comunque significativi: nello studio LEADER si è osservata una riduzione della mortalità cardiovascolare (HR 0,78) e della mortalità per tutte le cause (HR 0,85);[62] nello studio SUSTAIN-6, si è osservata una riduzione degli ictus non fatali (HR 0,61);[63] Nello studio PIONEER 6, la mortalità cardiovascolare è risultata inferiore (HR 0,49), sebbene lo studio fosse stato concepito esclusivamente per escludere eventuali effetti avversi.[65]

Tirzepatide. Lo studio SURPASS-CVOT ha randomizzato 13.165 adulti affetti da diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica al trattamento con tirzepatide o dulaglutide 1,5 mg — un comparatore attivo che ha già dimostrato di ridurre gli eventi. Nel corso di una durata mediana del trattamento di circa 47 mesi, si sono verificati eventi MACE in 12% rispetto a 13% (rapporto di rischio 0,92), soddisfacendo il criterio di non inferiorità prestabilito; non è stata invece stabilita una superiorità formale.[70] Il tirzepatide ha inoltre determinato riduzioni più significative dell’HbA1c, del peso corporeo e di diversi parametri cardiovascolari biomarcatori.[70] In un’analisi post hoc separata, un indicatore composito cardiorenale ampliato a sei componenti (mortalità per tutte le cause, infarto miocardico, ictus, coronaropatia rivascolarizzazione, insufficienza cardiaca ed esiti renali avversi) hanno favorito il tirzepatide, con un’incidenza di 23,71 TP9T contro 27,41 TP9T (HR 0,84, IC 95% 0,79–0,90).[77] L’aspetto interpretativo è importante: poiché non era previsto un braccio placebo, lo studio SURPASS-CVOT dimostra che il tirzepatide è almeno altrettanto cardioprotettivo quanto un farmaco noto per ridurre gli eventi, e non l’entità assoluta del suo beneficio rispetto al placebo. Al momento della stesura del presente documento, non erano ancora stati resi noti i risultati di uno studio controllato con placebo sugli esiti dell’obesità (SURMOUNT-MMO).

Insufficienza cardiaca e malattia renale. Per l’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) correlata all’obesità, nel studio STEP-HFpEF il semaglutide ha determinato un miglioramento dei sintomi, delle limitazioni fisiche, della distanza percorsa a piedi, dei livelli di infiammazione e del peso; a 52 settimane il peso è diminuito di 13,3% rispetto ai 2,6% osservati con il placebo.[35] Sono stati osservati benefici anche nei partecipanti affetti da diabete di tipo 2.[36] Nello studio SUMMIT, 731 pazienti con HFpEF correlata all’obesità sono stati trattati con tirzepatide o placebo per una durata mediana di 104 settimane. Si sono verificati decessi cardiovascolari o peggioramenti dell’insufficienza cardiaca in 9,91 TP9T rispetto a 15,31 TP9T (rapporto di rischio 0,62), principalmente a causa del minor numero di eventi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca; il numero di decessi cardiovascolari è stato esiguo.[37] Nello studio FLOW, 3.533 persone affette da diabete di tipo 2 e malattia renale cronica hanno ricevuto semaglutide 1,0 mg o placebo; l’endpoint composito primario, costituito da insufficienza renale, un calo sostenuto ≥50% dell’eGFR o decesso per cause renali o cardiovascolari, è diminuito di 24% (HR 0,76, IC al 95% 0,66–0,88). Gli eventi cardiovascolari maggiori sono diminuiti del 18% (HR 0,82, IC 95% 0,68–0,98), mentre la mortalità per tutte le cause è diminuita del 20% (HR 0,80, IC 95% 0,67–0,95).[71] Questi risultati riguardano l’HFpEF e la malattia renale — non la regressione della placca coronarica né la situazione generale prevenzione primaria.

Perché funzionano? Meccanismi dipendenti dal peso e indipendenti dal peso

È più corretto interpretare questo beneficio come il risultato della combinazione di diversi effetti modesti piuttosto che come il risultato di un unico meccanismo dominante.

Effetti dipendenti dal peso. La riduzione del grasso viscerale ed epatico migliora la sensibilità all’insulina e riduce la secrezione epatica di VLDL, diminuendo i livelli di trigliceridi e la carica delle particelle residue. La circonferenza della vita diminuisce in modo significativo (−7,7 cm nello studio SELECT a 208 settimane).[31] La pressione arteriosa, la glicemia e i disturbi respiratori del sonno migliorano.

Effetti in parte indipendenti dal peso. Tre meritano di essere sottolineati:

1. Riduzione della produzione di particelle aterogene nell’intestino. L'exenatide inibisce in modo acuto la produzione di lipoproteine nell'intestino nei soggetti sani, un effetto riscontrabile prima che si verifichino variazioni significative di peso.[72] Nei pazienti affetti da diabete di tipo 2, il liraglutide ha ridotto l'iperlipidemia postprandiale sia aumentando il catabolismo dell'apoB-48 sia riducendone la produzione.[73] All’interno di questa classe di farmaci, studi condotti sull’uomo hanno dimostrato che l’exenatide, il liraglutide, il lixisenatide, il semaglutide e il dulaglutide sono in grado, ciascuno a sé stante, di ridurre i livelli postprandiali di apoB-48.[74] Poiché sono le particelle residue di apoB-48 arricchite di colesterolo — e non i chilomicroni nascenti in sé — ad avere effetto aterogenico, e poiché un pannello standard di analisi a digiuno non le quantifica separatamente, questa rappresenta una possibile via attraverso la quale le incretine riducono l’esposizione alle particelle aterogene senza modificare in modo significativo il livello di LDL-C a digiuno.
2. Effetti antinfiammatori. In SELECT, ad alta sensibilità Proteina C-reattiva a 104 settimane, il valore era inferiore di 37,81 TP9T con semaglutide rispetto al placebo; le riduzioni erano evidenti sin dalle prime fasi e in tutte le categorie di hsCRP al basale.[32] Nei precedenti studi clinici sul semaglutide nel diabete di tipo 2, alcune analisi esplorative di mediazione hanno stimato che una percentuale compresa tra il 20,6% e il 61,8% della riduzione dell’hsCRP fosse statisticamente mediata dalle variazioni dell’HbA1c e del peso corporeo; una parte consistente del resto non era spiegata da queste due variabili.[76]
3. Beneficio non interamente spiegabile dalla variazione di peso rilevata. In un’analisi SELECT prestabilita, il beneficio cardiovascolare è risultato costante in tutte le categorie di adiposità basale; la perdita di peso alla settimana 20 non è risultata associata in modo lineare ai successivi eventi cardiovascolari maggiori (MACE), mentre la riduzione del girovita ha mostrato un’associazione modesta e ha rappresentato un beneficio stimato pari a 33% nella modellizzazione di mediazione. Queste analisi suggeriscono — ma non dimostrano — l’esistenza di meccanismi che vanno oltre la perdita di peso.[78] Gli autori avvertono che le analisi relative alle variazioni dell'adiposità possono essere influenzate da una causalità inversa, poiché si verifica anche una perdita di peso correlata alla malattia.

Tra gli altri fattori plausibili figurano la riduzione della pressione arteriosa, la natriuresi, la riduzione del tessuto adiposo epicardico, il miglioramento della funzione endoteliale e gli effetti diretti sul miocardio. Nessuno di questi è stato identificato come il Le analisi dei meccanismi e di mediazione possono avvalorare, ma non dimostrare mai, un nesso causale.

In che misura i farmaci a base di GLP-1 migliorano i livelli dei lipidi, dell’ApoB e della placca?

Il semaglutide e il tirzepatide riducono in genere i trigliceridi, i parametri correlati alle particelle residue, il colesterolo non-HDL e, talvolta, il colesterolo LDL, migliorando al contempo la pressione arteriosa, la glicemia, il girovita e i marcatori infiammatori.[28,32,53] La variazione del colesterolo LDL è solitamente modesta rispetto a quella ottenibile con una terapia ipolipemizzante specifica, e L’ApoB non è stata un endpoint primario uniforme nei vari studi sull’obesità — un limite importante, poiché significa che gran parte di quanto affermato sulle incretine e sul “carico particellare” deriva da studi sul colesterolo non-HDL, sui trigliceridi e sull’apoB-48 postprandiale, piuttosto che dalla misurazione dell’apoB a digiuno in ampi studi clinici con esiti clinici. Proprio per questo motivo, la National Lipid Association ha espressamente sollecitato la misurazione dell’apoB negli studi clinici sugli interventi di modifica dei lipidi.[61]

Nel periodo di sospensione randomizzata dello STEP 4, il colesterolo non-HDL ha registrato una variazione di 0% con il proseguimento del trattamento con semaglutide rispetto a +10% dopo il passaggio al placebo, il colesterolo LDL di +1% rispetto a +8% e i trigliceridi di −6% rispetto a +15%; questi valori quantificano la differenza tra il mantenimento e la sospensione del trattamento, non l’effetto complessivo rispetto al valore basale pre-trattamento.[53]

Nessuno studio clinico randomizzato di ampio respiro sull'imaging coronarico ha ancora dimostrato che il semaglutide o il tirzepatide determinino una regressione della placca. Il loro beneficio in termini di riduzione degli eventi potrebbe derivare da una serie di piccoli cambiamenti a livello della biologia della placca, della trombosi, dell'infiammazione, dell'emodinamica, della funzione renale e del metabolismo, piuttosto che da una riduzione visibile del volume totale volume della placca. Si tratta di una vera e propria lacuna probatoria, non di un cavillo tecnico: disponiamo di dati clinici solidi e di dati di imaging poco attendibili, e i lettori dovrebbero guardare con scetticismo alle affermazioni categoriche in entrambi i sensi riguardo alla placca.

Il GLP-1 sostituisce una statina? No.

Questa è la questione pratica più rilevante, e la risposta è inequivocabile. La terapia con incretine riduce in modo sostanziale i trigliceridi e le particelle residue, ma di solito abbassa il colesterolo LDL e l’ApoB in misura molto minore rispetto a statine ad alta intensità, terapia a base di PCSK9 o regimi terapeutici combinati per la riduzione dei lipidi; ezetimibe di per sé comporta in genere una riduzione più modesta.[52,61] Nello studio SELECT, i partecipanti hanno continuato a seguire la terapia di base prevista dalle linee guida, pertanto è stata dimostrata la riduzione degli eventi con il regime 20% oltre a le statine, non al loro posto.[30,52] Una persona in terapia con un incretino dovrebbe comunque seguire un trattamento conforme alle linee guida per quanto riguarda l’ApoB, la pressione arteriosa, il diabete e il fumo; inoltre, il livello di ApoB dovrebbe essere misurato nuovamente una volta che il peso si è stabilizzato, anziché dare per scontato che si sia normalizzato.

Agenti di nuova generazione: promettenti, ma con dati scientifici non ancora consolidati

Il retatrutide, un triplo agonista dei recettori GIP/GLP-1/glucagone, ha determinato una perdita di peso media fino a 24,21 TP9T a 48 settimane in uno studio randomizzato di fase 2.[75] L'efficacia in termini di esiti cardiovascolari non è stata dimostrata in uno studio clinico sottoposto a revisione tra pari; la perdita di peso di per sé non costituisce un indicatore surrogato convalidato per la riduzione degli eventi cardiovascolari.

Altri farmaci anti-obesità di nuova generazione possono disporre di prove scientifiche, sottoposte a revisione tra pari, relative alla perdita di peso, ma non si dovrebbero trarre conclusioni sui benefici in termini di eventi cardiovascolari a meno che non siano confermati da studi clinici specifici su tali farmaci. La presente revisione non utilizza risultati di efficacia non pubblicati o non sottoposti a revisione tra pari.

Sicurezza, muscolatura e considerazioni pratiche

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici sono di natura gastrointestinale, soprattutto durante la fase di aumento del dosaggio; l’interruzione del trattamento è più frequente rispetto al placebo.[25,28,30,51] Una revisione sistematica della farmacoterapia dell’obesità dimostra che questo compromesso tra efficacia e tollerabilità è una caratteristica comune a tutta la classe di farmaci, piuttosto che un aspetto specifico delle incretine.[51] Possono verificarsi eventi a carico della cistifellea; l’ipoglicemia grave è rara in assenza di insulina o sulfoniluree.

Una rapida perdita di peso riduce sia il tessuto magro che il grasso: si tratta di un problema ben noto associato alla terapia con incretine, in particolare negli anziani e in chiunque presenti valori basali sarcopenia. Le contromisure sono le stesse previste per qualsiasi perdita di peso rapida: un adeguato apporto proteico nella dieta, allenamento con i pesi, e l'attenzione alla forza e alla funzionalità fisica piuttosto che alla sola bilancia.[48] Questo non è un motivo per negare una terapia efficace a un paziente ad alto rischio, ma è un motivo per prescrivere, parallelamente, attività fisica e un’alimentazione adeguata.

La scelta e il monitoraggio richiedono un’assistenza clinica personalizzata, in particolare in caso di patologie gastrointestinali, fragilità, possibilità di gravidanza o terapia ipoglicemizzante che possa interagire con altri farmaci. I costi e l’accessibilità rimangono fattori determinanti nella realtà clinica per stabilire chi ne tragga effettivamente beneficio.

Longevità e anni di vita in buona salute

La relazione con la mortalità dipende dall’età, dal fumo, dalle patologie, dal valore dell’IMC, dalla distribuzione del grasso corporeo, dal diabete e dalla durata. In 239 studi prospettici, analisi accuratamente mirate hanno rilevato un rischio di mortalità per tutte le cause superiore del 31% per ogni 5 kg/m² al di sopra di un IMC pari a 25.[5] In 57 studi condotti su circa 900.000 adulti, un BMI compreso tra 30 e 35 è risultato associato a una riduzione della sopravvivenza mediana di circa 2-4 anni, mentre un BMI compreso tra 40 e 45 è risultato associato a una riduzione di 8-10 anni rispetto all’intervallo ottimale.[6] Su un campione di 1,46 milioni di adulti bianchi, rispetto a un BMI compreso tra 22,5 e 24,9, la mortalità per tutte le cause tra le donne sane che non hanno mai fumato è aumentata da un rapporto di rischio (HR) di 1,13 con un BMI compreso tra 25,0 e 29,9 a 1,44 con un BMI compreso tra 30,0 e 34,9, a 1,88 con un BMI compreso tra 35,0 e 39,9 e a 2,51 con un BMI compreso tra 40,0 e 49,9; i modelli erano simili negli uomini.[44]

Anche il girovita è importante. In un’analisi aggregata su 650.386 adulti, una circonferenza della vita più elevata era indicativa di una maggiore mortalità all’interno delle diverse categorie di BMI; le persone con il girovita più ampio avevano un numero di anni di vita stimati dopo i 40 anni nettamente inferiore rispetto a quelle con il girovita più stretto.[45] Anche precedenti analisi basate sulle tavole di mortalità avevano stimato una notevole perdita di anni di vita associata all’obesità, con perdite maggiori nei casi in cui la malattia insorgeva in età più giovane.[46] Trattandosi di stime basate su dati osservativi, non dovrebbero essere convertite meccanicamente in un conto alla rovescia personale.

Un indice di massa corporea (BMI) più elevato nella prima e nella media età adulta è associato non solo a una durata di vita più breve, ma anche a un esordio più precoce delle malattie cardiovascolari e a un maggior numero di anni trascorsi convivendo con tali patologie. In un’analisi aggregata, il sovrappeso e l’obesità sono risultati associati a un rischio più elevato di malattie cardiovascolari nel corso della vita, a un esordio più precoce e a una percentuale maggiore di anni trascorsi convivendo con tali patologie, anche quando le differenze nella longevità complessiva erano modeste.[7] L’obesità infantile o in giovane età è quindi più preoccupante rispetto a un identico indice di massa corporea (BMI) che si manifesta in età avanzata: implica infatti un periodo più lungo esposizione cumulativa in una fase della vita in cui si è particolarmente vulnerabili. Il diabete e l’obesità grave aumentano il rischio; un buon livello di forma fisica e una distribuzione favorevole del grasso corporeo lo riducono.

Il “paradosso dell’obesità”

In alcune coorti di persone che soffrono già di insufficienza cardiaca, malattia coronarica, malattia renale o cancro, si osserva una mortalità a breve termine inferiore in presenza di un BMI più elevato. Ciò non dimostra che l’aumento di peso abbia un effetto protettivo. La perdita di peso correlata alla malattia può far rientrare i partecipanti più gravi in gruppi con BMI più basso; lo stesso vale per il fumo e la fragilità. L’IMC non è in grado di distinguere la massa muscolare dal grasso, e i pazienti che sopravvivono abbastanza a lungo da entrare in una coorte di malati sono selezionati. Anche una diagnosi precoce, una maggiore riserva metabolica durante la fase acuta della malattia, la forma fisica e le differenze terapeutiche possono contribuire a questo fenomeno. Le revisioni scientifiche concludono che la causalità inversa, il bias di selezione e i limiti legati alla composizione corporea spiegano gran parte dell’apparente paradosso.[47]

È quindi necessario distinguere tra perdita di peso intenzionale e non intenzionale. Negli anziani, il trattamento per la perdita di peso dovrebbe garantire un apporto proteico adeguato, l’esercizio di resistenza, la forza, la salute delle ossa e la funzionalità. La perdita di peso legata allo stile di vita può ridurre sia la massa grassa che quella magra; combinare l’esercizio fisico — in particolare l’allenamento di resistenza — con un’alimentazione adeguata aiuta a limitare la perdita di massa muscolare e ossea.[48]

Interpretazione pratica per un singolo paziente

La valutazione più utile è articolata su più livelli:

1. Misurare il fenotipo corporeo: andamento del peso, indice di massa corporea (BMI), circonferenza della vita e, preferibilmente, rapporto vita-altezza. Annotare l’età di esordio e eventuali recenti perdite di peso involontarie. Valutare la forza e la funzionalità negli anziani.
2. Misurare i percorsi causali e modificabili: pressione arteriosa; profilo lipidico a digiuno o non a digiuno; ApoB in caso di trigliceridi elevati, obesità/diabete/sindrome metabolica è presente, se i valori di LDL-C e non-HDL-C non concordano o se le decisioni terapeutiche rimangono incerte; A1c o glicemia; funzionalità renale; esposizione al fumo; e sintomi di apnea notturna. Valutare la funzionalità epatica quando clinicamente indicato.[61]
3. Stima del rischio assoluto di ASCVD e della presenza di malattia: storia familiare, la lipoproteina (a), l’età, il sesso e gli eventi pregressi sono fattori rilevanti. Il calcolo coronarico o l’angiografia TC dovrebbero essere utilizzati per valutare il rischio clinico, non semplicemente per misurare l’obesità.
4. Prenditi cura di ogni percorso importante: migliorare l'alimentazione, l'attività fisica, il sonno e la forma fisica; trattare l'obesità quando il suo impatto lo giustifica; ridurre direttamente i livelli di ApoB quando necessario; controllare la pressione arteriosa e il diabete; e smettere di fumare. Questi trattamenti si integrano a vicenda anziché sostituirsi l'uno all'altro.

Un livello normale di LDL-C non garantisce un basso carico di particelle, in particolare quando i trigliceridi sono elevati, l’HDL-C è basso, è presente il diabete o la steatosi epatica, oppure il girovita è ampio. L’ApoB risulta particolarmente utile in questi contesti discordanti.[61] Al contrario, una persona magra può presentare livelli geneticamente elevati di ApoB o lipoproteina (a), ipertensione, diabete, esposizione al fumo, malattie infiammatorie, scarsa forma fisica o un quantitativo considerevole di grasso viscerale e può sviluppare placche estese.

Obiettivi iniziali realistici di perdita di peso sono compresi tra 5% e 10%, poiché spesso determinano un miglioramento metabolico clinicamente significativo e sono raggiungibili con diversi metodi.[14,39] Le perdite di 15%–20% possono offrire maggiori benefici quando opportuno, ma la gestione terapeutica, la tollerabilità, i costi, l’alimentazione e la conservazione della massa muscolare assumono un ruolo centrale.[25,26,28] Il metodo terapeutico è importante: la composizione della dieta ha effetti diretti sui lipidi; l’esercizio fisico migliora la forma fisica e riduce il grasso viscerale con variazioni minime di peso; le incretine hanno effetti metabolici e forse indipendenti dal peso; la chirurgia modifica la fisiologia intestinale e produce le perdite medie più consistenti e durature. Nessuno di questi metodi garantisce la normalizzazione dell’ApoB o la regressione della placca.

Cosa dimostrano effettivamente i dati

1. L'obesità fa aumentare il colesterolo? Spesso, ma i cambiamenti più evidenti sono l'aumento dei trigliceridi, delle particelle VLDL e dei residui, del colesterolo non-HDL e dell'ApoB — non necessariamente un forte aumento del colesterolo LDL.[1,2,13]
2. Quanto costa? Non esiste alcun valore universale attendibile basato sull’aumento del BMI o della circonferenza vita. Negli studi randomizzati sulla perdita di peso, la risposta lipidica varia a seconda del metodo utilizzato; la migliore stima aggregata a 12 mesi relativa allo stile di vita, per ogni chilogrammo perso, era di TG −4,0 mg/dL, LDL-C −1,28 mg/dL e HDL-C +0,46 mg/dL.[14]
3. È possibile che il colesterolo LDL sia nella norma mentre l'ApoB è elevata? La resistenza all’insulina può determinare la formazione di numerose particelle LDL e residuali a basso contenuto di colesterolo, causando una discordanza tra LDL-C e ApoB, che è associata alla presenza di calcio coronarico decenni dopo.[11-13,19,61]
4. L'obesità è una causa delle malattie coronariche? L’insieme delle evidenze relative alla relazione dose-risposta, ai meccanismi, alla randomizzazione mendeliana, agli studi di coorte e agli studi clinici randomizzati avvalora l’ipotesi di un contributo causale, in particolare da parte del grasso viscerale ed ectopico.[1,2,8,9,30,57,58]
5. In che misura il rischio è determinato dai fattori di rischio a valle misurati? Una quota consistente, forse la maggioranza. La pressione arteriosa, il colesterolo misurato e la glicemia hanno complessivamente contribuito per circa il 46% all’associazione tra BMI elevato e malattia coronarica in un’ampia analisi osservazionale aggregata;[8] L'analisi di mediazione basata sulla randomizzazione mendeliana ha stimato un valore di circa 66% (IC 95% 42%–91%) mediato dalla pressione arteriosa, dal diabete, dai lipidi e dal fumo considerati complessivamente.[57] Nessuna delle due analisi ha misurato il numero di particelle di ApoB, pertanto non esiste un dato attendibile riguardo alla mediazione specifica dell’ApoB; entrambe le stime lasciano inoltre una frazione residua non spiegata.
6. Qual è il grasso più pericoloso? Il grasso viscerale ed ectopico — in particolare quello epatico, epicardico e perivascolare — indica solitamente un rischio metabolico maggiore rispetto al grasso prevalentemente sottocutaneo, e le evidenze genetiche confermano che l’adiposità addominale ne sia la causa.[3,4,58]
7. Una persona magra può essere ad alto rischio? L’obesità centrale in soggetti di peso normale, l’insulino-resistenza, livelli elevati di ApoB o lipoproteina (a), l’ipertensione, il fumo, il diabete e una scarsa forma fisica possono coesistere con un BMI normale.[21]
8. L'attività fisica può contrastare l'obesità? Un elevato livello di forma fisica riduce notevolmente il rischio e può risultare più indicativo del BMI come fattore predittivo di mortalità, ma non dimostra l’assenza di placche né elimina tutte le complicanze legate all’obesità.[23]
9. La perdita di peso riduce la placca? Migliora molti fattori che favoriscono la formazione della placca. Le prove dirette e randomizzate relative alla regressione della placca coronarica sono limitate e la progressione del CAC di per sé non costituisce un fallimento terapeutico.
10. La perdita di peso riduce l'incidenza degli eventi? Lo studio SELECT dimostra che il semaglutide ha ridotto gli eventi gravi nella prevenzione secondaria in assenza di diabete; la chirurgia bariatrica è associata a un minor numero di eventi e decessi; i dati relativi agli eventi legati allo stile di vita sono più contrastanti, con dati post hoc che suggeriscono che una perdita di peso pari o superiore a 10% possa rappresentare la soglia rilevante.[30,38,41-43,59]
11. I farmaci a base di GLP-1 o a doppia incretina sono efficaci, e in che misura? Negli studi clinici principali determinano una perdita di peso media compresa tra 10% e 21% e migliorano il profilo di rischio metabolico. Il semaglutide ha ridotto gli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) del 20% nello studio SELECT (6,5% vs 8,0%; NNT ≈67 in circa 40 mesi); in otto studi CVOT sul diabete la riduzione complessiva degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) è stata pari a 141 TP9T; il semaglutide ha inoltre ridotto gli eventi renali e la mortalità nello studio FLOW; il tirzepatide ha ridotto gli eventi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca (HF) o di morte cardiovascolare nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) correlata all’obesità e si è dimostrato non inferiore al dulaglutide per quanto riguarda gli eventi cardiovascolari maggiori (MACE). Il beneficio non è stato completamente spiegato dalla variazione di peso misurata nelle fasi iniziali in un’analisi secondaria prestabilita dello studio SELECT,[78] Inoltre, gli studi randomizzati sul ritiro e sul mantenimento dimostrano che i benefici in termini di controllo del peso dipendono generalmente dalla continuazione del trattamento.[27,29]
12. Di quanto l’obesità può accorciare la vita e quali aspetti andrebbero trattati? In ampie coorti, l’obesità moderata è stata associata a una sopravvivenza mediana più breve di circa 2–4 anni e l’obesità grave a una sopravvivenza mediana più breve di 8–10 anni; misurare il girovita, l’ApoB (quando significativo), la pressione arteriosa, la glicemia, il tabagismo, la forma fisica e la massa muscolare — e trattare direttamente ogni anomalia.[6]

Appendice: Pacchetto grafico basato su dati scientifici (linee guida per la produzione)

La presente appendice è destinata all’uso operativo piuttosto che alla narrazione rivolta al lettore. Questi documenti sintetici evitano di presentare le estrapolazioni come dati misurati.

1. Via metabolica causale dei lipidi — modello concettuale. Adiposità viscerale → insulino-resistenza del tessuto adiposo/flusso di acidi grassi liberi → produzione epatica di VLDL e ridotta clearance dei residui → aumento del rapporto ApoB/residui → ritenzione arteriosa e formazione di placche. Aggiungere un ramo intestinale parallelo: insulino-resistenza → aumento della produzione di apoB-48/chilomicroni → residui postprandiali. Didascalia: “Modello concettuale supportato da evidenze metaboliche, genetiche e cliniche sull’uomo; le frecce non rappresentano stime dell’entità dell’effetto.”
2. Via in parte indipendente dall’ApoB — modello concettuale. Obesità → ipertensione, diabete, infiammazione/trombosi, apnea notturna/malattia renale e rimodellamento cardiaco/del grasso epicardico → ASCVD, FA e scompenso cardiaco. Contrassegnare lo scompenso cardiaco e la FA separatamente dall'ASCVD mediata dalla placca.[1,2]
3. Mappa termica del rischio associato all’indice di massa corporea (BMI) e alla circonferenza vita — associazione osservata. Utilizzare categorie di circonferenza vita adeguate al sesso e all’etnia all’interno delle categorie di BMI ricavate da una coorte selezionata di singoli partecipanti; non combinare stime di rischio provenienti da coorti non correlate. Avvertenza: “Associazione osservata e aggiustata, non effetto causale.”[3,45]
4. Modifiche relative alle perdite nei modelli 5%, 10%, 15% e 20% — intervalli di riferimento a titolo illustrativo. Rappresentare graficamente il peso corporeo in modo preciso; mostrare TG, glucosio, pressione arteriosa, grasso epatico e ApoB sotto forma di bande anziché di punti. Utilizzare pannelli specifici per ciascuno studio relativi a stile di vita, semaglutide, tirzepatide e intervento chirurgico. Didascalia: “Intervalli indicativi sintetizzati da studi eterogenei; non si tratta di una relazione dose-risposta misurata in un singolo studio.”[14,25,26,28,53]
5. Confronto tra depositi di grasso — approccio ibrido concettuale/osservazionale. Confrontare il grasso sottocutaneo, viscerale, epatico, epicardico e perivascolare in base alla sede, al metodo di misurazione, alla firma metabolica e alla solidità delle prove relative agli esiti. Non classificare il grasso pancreatico come causa coronarica diretta comprovata.[3,4,54]
6. Grafico a foresta relativo allo studio sugli esiti cardiovascolari del GLP-1 — dati randomizzati osservati. Tracciare i rapporti di rischio MACE e gli intervalli di confidenza 95% per ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, HARMONY, REWIND, PIONEER 6, AMPLITUDE-O e SELECT, con la stima aggregata riportata separatamente e lo studio SELECT distinto come unico studio condotto su una popolazione non diabetica. Didascalia: “Risultati osservati negli studi randomizzati; gli studi differiscono per popolazione, comparatore e definizione dell’endpoint.”[30,33,62-69]

Nota sulla qualità delle prove e sulla verifica

Ogni riferimento riportato nell'elenco che segue è una pubblicazione su una rivista sottoposta a revisione tra pari e, ove possibile, ogni dato numerico è attribuito allo studio originale. Tre punti relativi alla trasparenza:

• Non vengono utilizzati risultati relativi all'efficacia che non siano stati pubblicati o sottoposti a revisione tra pari. Ogni affermazione quantitativa contenuta nella presente rassegna si basa su una pubblicazione sottoposta a revisione tra pari elencata di seguito.
• Vengono individuati i disegni di studio. Le analisi post hoc e secondarie (analisi “weight-magnitude” dello studio Look AHEAD, analisi relative all’hsCRP e all’adiposità dello studio SELECT, endpoint composito cardiorenale dello studio SURPASS-CVOT) sono indicate con tali denominazioni, e in tutto il testo si opera una distinzione tra i dati osservazionali e quelli provenienti da studi randomizzati.

I risultati pubblicati dopo il 3 settembre 2026 — tra cui gli studi in corso sugli esiti cardiovascolari delle incretine, gli studi di imaging coronarico e gli studi controllati con placebo sugli esiti dell’obesità, come SURMOUNT-MMO — potrebbero affinare o rivedere diverse conclusioni della presente revisione, in particolare quelle relative al beneficio cardiovascolare del tirzepatide rispetto al placebo e all’effetto della perdita di peso sulla placca.

Nota editoriale: questa rassegna riassume i dati relativi alle popolazioni e alle medie; non costituisce una diagnosi né un piano terapeutico personalizzato. Le decisioni relative alla terapia farmacologica e agli interventi chirurgici richiedono una valutazione clinica dei benefici, delle controindicazioni, degli effetti avversi, dell'alimentazione e delle preferenze del paziente.

Riferimenti

Tutte le fonti riportate di seguito sono pubblicazioni su riviste sottoposte a revisione tra pari. Per le affermazioni quantitative si ricorre, ove disponibili, a studi clinici di fase I e studi di coorte originali.

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