Astratto

Parodontite è costantemente associato all'aterosclerosi malattia cardiovascolare (ASCVD) su larga scala coorti prospettiche, con i dati aggregati rischi relativi con una forbice compresa tra 1,14 e 1,26 per malattia coronarica, infarto miocardico, e ictus in diverse meta-analisi indipendenti. L’associazione rimane valida anche dopo l’aggiustamento multivariabile, mostra dose-risposta con la gravità della malattia e la perdita dei denti, ed è supportata da meccanismi coerenti: batteriemia transitoria, segnalazione infiammatoria sistemica, disfunzione endoteliale, e la reattività crociata immunitaria. Studi randomizzati dimostrano che la terapia parodontale riduce Proteina C-reattiva e, in due studi indipendenti condotti a 12 e 24 mesi, rallenta l'ispessimento dell'intima-media carotidea con effetti dello stesso ordine di grandezza, pari a circa 0,02–0,03 mm.

Nulla di tutto ciò dimostra che causalità. La randomizzazione mendeliana che utilizza strumenti genetici per la parodontite non rileva alcun effetto su malattia coronarica, ictus o aterosclerosi subclinica. La letteratura osservazionale presenta un’elevata eterogeneità, un rischio di bias prevalentemente critico e una dimostrabile distorsione da pubblicazione. Il rilevamento del DNA di agenti patogeni parodontali in ateroma è smentita da studi negativi condotti in modo adeguato. Uno studio randomizzato con endpoint cardiovascolari — PREMIERS, condotto su 280 pazienti che avevano subito un ictus — ha prodotto un hazard ratio pari a 0,65 (IC 95% 0,30–1,38): risultato direzionalmente favorevole, statisticamente non conclusivo e prestabilito come non superiore.

Questa revisione distingue ciò che è noto da ciò che è ipotizzato, colloca la parodontologia infiammazione nell'ambito del modello incentrato sull'apoB di aterogenesi, e assegna punteggi di confidenza espliciti alle due proposizioni rilevanti.

1. Definizione delle malattie orali

In questo contesto, la precisione non è sinonimo di pedanteria. Gran parte della confusione presente nella letteratura divulgativa deriva dal fatto che la “malattia gengivale” viene considerata come un’entità unica.

Odontoiatria placca è un biofilm microbico strutturato presente sulla superficie dentale. Non si tratta di residui di cibo e non viene rimosso con il risciacquo. Se non viene rimosso, matura e si trasforma in una comunità disbiotica, ricca di anaerobi.

Calcolo (tartaro) È la placca mineralizzata dal calcio e dal fosfato presenti nella saliva. Non può essere rimossa con lo spazzolino e costituisce una superficie che favorisce l’ulteriore accumulo di biofilm. Il tartaro è un fattore che favorisce la ritenzione della placca, ma non è di per sé la causa microbica dell’infiammazione gengivale — una distinzione che vale la pena mantenere.

Gengivite Si tratta di un’infiammazione reversibile limitata alla gengiva marginale, causata dal biofilm dentale. I segni clinici sono eritema, edema e sanguinamento alla sonda. Non si è verificata alcuna perdita di attacco del tessuto connettivo né riassorbimento osseo. Nell’attuale quadro di classificazione, il sanguinamento alla sondatura in ≥10% siti definisce la gengivite su un parodonto intatto, con 10–30% localizzata e >30% generalizzata [60]. La gengivite si risolve con un adeguato controllo del biofilm ed è molto diffusa. Non provoca nuove perdite di attacco o di osso correlate alla parodontite e può manifestarsi sia su un parodonto intatto sia su uno precedentemente compromesso ma stabile dopo il trattamento.

La relazione causale tra biofilm e gengivite è stata stabilita sperimentalmente, anziché dedotta. Löe, Theilade e Jensen hanno sospeso l’igiene orale in volontari sani, hanno osservato l’accumulo di placca e lo sviluppo dell’infiammazione gengivale, quindi hanno ripristinato l’igiene e hanno osservato la risoluzione [33]. Questo disegno sperimentale “withdrawal-and-reinstitution” intrasoggetto è quanto di più vicino a una dimostrazione sperimentale di nesso causale possa offrire la ricerca sulle malattie orali, ed è il motivo per cui il biofilm viene descritto come causa piuttosto che come semplice associazione. Si noti con precisione ciò che esso dimostra: la placca causa gengivite. Di per sé, ciò non dimostra che la placca causi la parodontite, la quale, oltre al biofilm, richiede anche la predisposizione dell’ospite e il passare del tempo.

Parodontite è una malattia infiammatoria distruttiva che può svilupparsi in soggetti predisposti. L’infiltrato infiammatorio si estende in direzione apicale, l’epitelio giunzionale migra e si verifica la perdita dell’attacco del tessuto connettivo e dell’osso alveolare. La classificazione del 2018 definisce un caso in presenza di perdita di attacco clinico interdentale in due o più denti non adiacenti, oppure, in alternativa, in presenza di perdita di attacco buccale/orale ≥3 mm con tasche parodontali >3 mm in due o più denti, in entrambi i casi dopo aver escluso cause non parodontali quali recessione, carie e frattura radicolare. Classifica la parodontite in stadi in base alla gravità e alla complessità (I–IV) e voti in base al tasso di progressione e fattori di rischio (A–C), con fumo e il controllo glicemico espressamente incluso come fattore di modifica del grado [59].

Tasche parodontali sono i solchi patologicamente approfonditi causati dalla perdita di attacco. Rappresentano la caratteristica anatomica di maggiore interesse sistemico: l’epitelio delle tasche, infiammato e spesso ulcerato, ricopre un letto di tessuto connettivo riccamente vascolarizzato, un’interfaccia attraverso la quale i batteri e i prodotti batterici possono entrare nella circolazione.

Perdita clinica di attacco (CAL) è l'unità di misura di riferimento della distruzione cumulativa. Perdita di osso alveolare è il suo corrispondente radiografico.

Sanguinamento alla sonda (BOP) indica la presenza di un'infiammazione attiva. Si tratta del segno clinico standard dell'infiammazione gengivale e l'assenza ripetuta di sanguinamento in un determinato punto è generalmente rassicurante. Un'importante eccezione: il fumo inibisce il sanguinamento gengivale attraverso la vasocostrizione e l'alterazione della risposta immunitaria, pertanto l'assenza di sanguinamento visibile in un fumatore non è indice di salute parodontale.

Perdita dei denti è un indicatore a valle della malattia in stadio avanzato, ma è un indicatore contaminato. La perdita dei denti è dovuta alla carie, ai traumi, alle decisioni di estrazione dettate da motivi di accessibilità, nonché alla parodontite. Le coorti che utilizzano il numero dei denti come indicatore sostitutivo della parodontite misurano un fenomeno più ampio della sola distruzione parodontale, e ciò indebolisce una parte consistente della letteratura epidemiologica.

Perché la parodontite è un tema dominante nella letteratura cardiovascolare. Tre motivi. La gengivite è molto diffusa, il che ne limita il valore discriminante in un studio di coorte. La gengivite determina una superficie ulcerata di piccole dimensioni, pertanto il carico infiammatorio sistemico plausibile è basso. Inoltre, essendo la gengivite transitoria e fluttuante, non rappresenta quell’esposizione prolungata per decenni che l’aterogenesi richiederebbe. Non tutti coloro che soffrono di gengivite sviluppano la malattia; la progressione richiede l’interazione tra biofilm disbiotico, suscettibilità dell’ospite, risposta immunitaria disregolata, esposizione ambientale e tempo.

2. Cause e fattori di rischio delle malattie parodontali

È fondamentale distinguere le cause dalle semplici associazioni, poiché il confondente La struttura della questione cardiovascolare dipende interamente da questo.

Fattore	Ruolo	Forza e interpretazione
Biofilm dentale disbiotico	Causa scatenante della gengivite indotta dalla placca; componente essenziale della patogenesi della parodontite	Causale. Dati sperimentali relativi alla sospensione e alla reintroduzione [33]; necessario ma non sufficiente
Controllo inadeguato della placca	Aumenta l'accumulo e la maturazione del biofilm	Esposizione causale. Modificabile direttamente; il trattamento fa regredire la gengivite
Il fumo	Potente fattore di rischio e di progressione; compromette la funzione dei neutrofili, riduce il flusso sanguigno gengivale, peggiora la risposta al trattamento e maschera il sanguinamento	Causale. Correlato alla dose; integrato nella classificazione parodontale. Rappresenta inoltre una forte causa indipendente di ASCVD — il fattore centrale fattore di confusione
Diabete / controllo glicemico	Potente modificatore della suscettibilità e della progressione; bidirezionale	Causale. Modificatore esplicito della valutazione. La revisione Cochrane individua prove di certezza moderata che la terapia parodontale migliori l'HbA1c
Risposta infiammatoria dell'ospite	La distruzione dei tessuti è prevalentemente mediata dall'ospite (MMP, attivazione degli osteoclasti indotta dal RANKL)	Meccanismo causale. I fenotipi iper-reattivi progrediscono più rapidamente
Età	Indicatore di rischio elevato	Nella maggior parte dei casi non si tratta di una causa biologica autonoma. Riflette esposizione cumulativa, immunosenescenza, comorbilità e rischio di perdita dell’attaccamento nel corso della vita
Genetica	Modifica la suscettibilità	Parziale. La parodontite presenta una componente ereditaria, ma le stime variano notevolmente a seconda del disegno dello studio e le varianti note spiegano solo una minima parte della suscettibilità. I loci individuati dagli studi GWAS spiegano singolarmente una varianza limitata — un limite che assume un’importanza decisiva nella Sezione 4.6
Obesità / disfunzione metabolica	Modificatore infiammatorio-metabolico associato	Probabile collaboratore. Le prove osservazionali sono sostanziali; alcuni studi di randomizzazione mendeliana avvalorano gli effetti causali dei tratti legati all’adiposità
Farmaci	Iperplasia gengivale (fenitoina, ciclosporina, alcuni calcio-antagonisti); xerostomia causata da numerose classi di farmaci	Indiretto. Rende più difficile il controllo della placca, piuttosto che causare la parodontite
Secchezza delle fauci / iposalivazione	Elimina un importante meccanismo di difesa	Modificatore indiretto. Farmaci, radioterapia, sindrome di Sjögren, diabete
Dieta e alimentazione	Raffinato carboidrato favorisce la formazione di un biofilm disbiotico; una grave carenza di vitamina C compromette direttamente il collagene gengivale	Debole rispetto al biofilm, al fumo e al controllo glicemico
Condizione socioeconomica e accesso all'assistenza sanitaria	Fattore determinante di grande rilevanza per l’esposizione e il trattamento	Nella maggior parte dei casi non si tratta di una causa biologica — un fattore determinante per il controllo del biofilm, l’assistenza sanitaria professionale, il fumo e l’alimentazione. Associato in modo indipendente all’ASCVD. Difficile da cogliere appieno con variabili convenzionali quali il reddito e il livello di istruzione

La struttura confondente

Il fumo, il diabete, l’obesità, l’età, la condizione socioeconomica e l’accesso all’assistenza sanitaria sono tutti fattori che causano o predicono fortemente entrambi parodontite e ASCVD. Non si tratta di una coincidenza casuale, bensì della caratteristica dominante dei dati. Qualsiasi associazione osservata tra parodontite e ASCVD dell’entità effettivamente riportata deve essere interpretata alla luce di una struttura di confondimento pienamente in grado di generarla.

3. Associazione con le malattie cardiovascolari

Stime aggregate

Tre meta-analisi indipendenti, condotte utilizzando diversi insiemi di studi e metodi diversi, convergono su un intervallo ristretto di effetto:

Origine	Studi / partecipanti	Risultato	Stima aggregata (IC 95%)
Larvin 2021 [34]	32 coorti (30 raggruppate)	Tutte le malattie cardiovascolari	RR 1.20 (1.14–1.26)
		CHD	RR 1.14 (1.08–1.21)
		Ictus	RR 1.24 (1.12–1.38)
		MI	RR 1.12 (0.96–1.30) — non significativo
		Malattia parodontale grave	RR 1.25 (1.15–1.35)
Guo 2023 [5]	39 coorti / 4.389.263	MACE	RR 1.24 (1.15–1.34)
		CHD	RR 1.20 (1.12–1.29)
		MI	RR 1.14 (1.06–1.22)
		Ictus	RR 1.26 (1.15–1.37)
		Morte cardiaca	RR 1.42 (1.10–1.84)
		Mortalità per tutte le cause	RR 1.31 (1.07–1.61)
Janket 2003 [27]	9 coorti	CVD futura	RR 1.19 (1.08–1.32); 1.44 (1.20–1.73) se di età ≤ 65 anni

La convergenza tra analisi indipendenti costituisce una prova concreta contro l'ipotesi di un'associazione puramente casuale. Non si tratta invece di una prova contro l'esistenza di un bias sistematico comune: queste sintesi si basano su studi primari che si sovrappongono, e un bias comune a tale letteratura si rifletterebbe in modo identico in tutti gli studi.

Tre requisiti che vengono spesso tralasciati e che invece non dovrebbero esserlo. In primo luogo, l’eterogeneità di Larvin era pari a I² = 97,3%: la stima puntuale aggregata riassume gli studi che non sono tra loro concordanti. In secondo luogo, dei 32 studi inclusi, 21 sono stati classificati come critico rischio di distorsione dovuto a ROBINS-I e gli altri 11 a rischio grave; nessuno è stato classificato come a rischio basso o moderato. In terzo luogo, i test formali hanno rilevato che un significativo bias di pubblicazione (β di Egger = 2,91, P = 0,004). Una letteratura caratterizzata da un rischio critico di bias in tutto il corpus e da un evidente bias di pubblicazione, che produce un effetto complessivo pari a 1,20, non è una letteratura dalla quale si possa dedurre un nesso causale.

In quarto luogo, e a parte: Larvin non ha riscontrato alcuna differenza nel rischio di malattie cardiovascolari tra la malattia parodontale diagnosticata clinicamente e quella auto-dichiarata (RR 0,97, 0,87–1,07). Il risultato indica che il metodo di diagnosi non ha modificato in modo rilevabile l’associazione. Questa interpretazione è rassicurante per le coorti basate sull’auto-dichiarazione. Un’altra, invece, lo è meno: se un’esposizione grezza auto-dichiarata produce la stessa stima di un esame clinico calibrato, l’associazione potrebbe riflettere un fattore più ampio della sola distruzione parodontale — ad esempio, l’alfabetizzazione sanitaria generale, il coinvolgimento nell’assistenza sanitaria o la posizione socioeconomica. La meta-regressione non è in grado di distinguere queste interpretazioni, e nessuna delle due dovrebbe essere presentata come un dato di fatto.

Un 2024 umbrella review: revisione ombrello di revisioni sistematiche ha concluso che l’associazione è costantemente osservata, ma che l’eterogeneità metodologica tra gli studi primari impedisce di stabilire un nesso causale [6]. Un 2026 meta-analisi 30 studi di coorte hanno riportato un HR pari a 1,31 (IC 95% 1,13–1,48) [58]; la sua esposizione aggregata principale copre deliberatamente una categoria più ampia di salute parodontale e orale, anziché limitarsi esclusivamente alla parodontite diagnosticata clinicamente, e l’eterogeneità era notevole; pertanto, dovrebbe essere letta in combinazione con lo studio di Guo e Larvin piuttosto che essere aggregata con esso.

Cohorti specifiche degne di nota

PAROKRANK è un organismo accuratamente fenotipizzato studio caso-controllo con un follow-up prospettico [7]. Lo studio ha arruolato 805 pazienti di età inferiore ai 75 anni con un primo infarto miocardico e 805 soggetti di controllo abbinati per età, sesso e area geografica, tutti sottoposti a una valutazione odontoiatrica standardizzata che includeva la radiografia panoramica, con la raccolta di circa 100 potenziali fattori di confondimento. La parodontite è risultata associata in modo indipendente al primo infarto miocardico. Il follow-up a lungo termine, pianificato in precedenza, su 1.587 partecipanti [8] ha registrato l'indicatore composito costituito da mortalità per tutte le cause, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e insufficienza cardiaca ricoveri ospedalieri in 187 dei 985 partecipanti con parodonto in buona salute (19%) rispetto a 174 dei 602 affetti da parodontite (29%; P < 0,0001). L’hazard ratio aggiustato era 1,26 (95% CI 1,01–1,57; P = 0,038). Due fattori mitigano questa situazione: il intervalli di confidenza il limite inferiore sfiora l'unità e l'adeguamento ha tenuto conto solo dell'età, del fumo e del diabete — un insieme più ristretto rispetto alle circa 100 variabili raccolte all'inizio dello studio, il che lascia più spazio per fattori di confondimento residui rispetto a quanto avrebbe consentito la struttura dello studio.

SCAPIS (2026) è la più recente coorte di imaging su larga scala [9]. Tra i 29.056 partecipanti svedesi, la parodontite grave era presente in 6% (n=1.809) ed era associata a grave punteggio di calcio delle arterie coronarie (CACS ≥301, OR 1,69, IC 95% 1,39–2,06) e un punteggio di coinvolgimento segmentale grave (>4 segmenti, OR 1,40, 1,17–1,67), con le associazioni più marcate tra gli individui senza carie dentale concomitante. La parodontite è risultata inoltre associata a una minore attenuazione del tessuto adiposo epicardico alla TC cardiaca (β = −0,27 HU, da −0,48 a −0,05), un segno radiografico di infiammazione perivascolare, e con un rischio maggiore di insorgenza di cardiopatia coronarica (HR 1,42; da 1,03 a 1,97), parzialmente mediato dalla coronaria aterosclerosi.

Si tratta di un disegno osservazionale particolarmente informativo perché integra il fenotipo dentale, imaging coronarico, un marcatore infiammatorio rilevabile mediante imaging, e l’insorgenza di cardiopatia coronarica in una coorte; inoltre, il risultato stratificato in base alla carie contraddice in misura modesta l’ipotesi di un puro fattore di confondimento del tipo “cattiva salute orale equivale a cattiva salute generale”. Gli stessi ricercatori definiscono la parodontite grave come un indicatore di un aumento del rischio coronarico; lo studio non dimostra che la parodontite abbia causato le anomalie riscontrate nelle immagini diagnostiche o gli eventi. L’editoriale che accompagna lo studio giunge alla stessa conclusione, considerando irrisolte le questioni relative ai meccanismi e alle cause [53].

ARIC ha analizzato l'ictus ischemico per sottotipo in una coorte sottoposta a valutazione clinica [35]. Le classi di malattia parodontale sono risultate associate all’ictus cardioembolico (HR ≈ 2,6, 1,2–5,6) e all’ictus trombotico (HR ≈ 2,2, 1,3–3,8) dopo aggiustamento per età, sesso, etnia e centro di studio, BMI, ipertensione, diabete, LDL, abitudine al fumo e pacchetti-anno, e il livello di istruzione. Il ricorso regolare alle cure odontoiatriche è risultato associato a un minor rischio di ictus ischemico (HR ≈ 0,77, 0,63–0,94) — un’associazione osservazionale particolarmente soggetta a fattori di confondimento legati al “fenomeno dell’utente sano” e all’accesso all’assistenza sanitaria.

Malattia cardiovascolare accertata. In una coorte di 1.002 pazienti con CVD documentata angiograficamente e seguita per 10 anni, è stata riscontrata un’associazione tra la parodontite grave e l’infarto miocardico ricorrente, l’ictus/TIA o la morte cardiovascolare, con un HR aggiustato pari a 1,26 (1,00–1,58) — un intervallo di confidenza il cui limite inferiore sfiora l’unità. Lo spazzolamento più di una volta al giorno (HR 0,74; 0,57–0,97) e la pulizia interdentale (HR 0,71; 0,52–0,99) sono risultati associati a un minor numero di recidive, risultati soggetti allo stesso fattore di confondimento legato agli utenti più attenti alla salute [36].

Malattia arteriosa periferica la letteratura al riguardo è più scarsa. Una coorte coreana abbinata a livello nazionale ha riportato un’incidenza di PAD pari a 2,40 contro 2,08 per 1.000 anni-persona nei soggetti affetti da parodontite rispetto ai controlli, con un HR ≈ 1,15 (1,07–1,23) — una differenza assoluta di entità modesta.

Mortalità. Romandini e colleghi hanno analizzato 57 studi relativi a 48 coorti e 5,71 milioni di partecipanti, riportando un RR di mortalità per tutte le cause pari a 1,46 (IC 95% 1,15–1,85) e un RR di mortalità cardiovascolare pari a 1,47 (1,14–1,90) per la parodontite [37]. È citato nella dichiarazione dell’AHA del 2026 come principale riferimento in materia di mortalità. Le stime aggregate di Guo indicano un RR per la mortalità cardiaca pari a 1,42 (1,10–1,84) e un RR per la mortalità per tutte le cause pari a 1,31 (1,07–1,61) [5].

Solo gengivite

Il più ampio set di dati pertinente è costituito da una coorte nazionale coreana composta da 3.779.490 individui privi di malattie cardiovascolari al basale, seguiti per una mediana di 10,4 anni, nel corso della quale si sono verificati 17.942 eventi cardiovascolari incidenti [18]:

• Solo perdita dei denti: ictus, aHR 1,09 (1,04–1,15)
• Gengivite associata alla perdita dei denti: ictus, aHR 1,12 (1,04–1,20); malattie cardiovascolari, aHR 1,08 (1,03–1,14)
• Solo gengivite: ictus, aHR 1,05 (1,01–1,10), e solo tra i soggetti di età ≥50 anni

Un aHR pari a 1,05, limitato a un unico esito in una sola fascia d’età e basato su una definizione di esposizione derivata dai dati assicurativi, si trova al limite della rilevabilità e rientra ampiamente nell’ambito del confondimento residuo. L’uso intercambiabile dei termini “gengivite” e “parodontite” nel contesto delle discussioni cardiovascolari non è una semplificazione, ma un errore.

In che misura potrebbe esserci un fattore di confondimento?

L'effetto complessivo corrisponde a un aumento relativo di circa 20%. In una popolazione con un rischio basale di ASCVD a dieci anni pari a 10%, ciò equivale a circa 2 punti percentuali assoluti — ovvero circa 20 eventi in eccesso ogni 1.000 persone nell'arco di dieci anni, se la relazione fosse interamente causale.

Il gruppo esposto presenta una maggiore incidenza di tabagismo attuale, scarso controllo glicemico, obesità, reddito più basso, livello di istruzione più basso e minore ricorso all’assistenza sanitaria. L’aggiustamento multivariabile tiene conto della componente misurabile di ciascuno di questi fattori. Non tiene conto invece di:

• Errore di misurazione nei fattori di confondimento. Il fumo viene solitamente classificato nelle categorie “mai fumato”, “ex fumatore” e “fumatore attuale”. I dati relativi ai pacchetti-anno, all’intensità del fumo e al tempo trascorso dalla cessazione del fumo non sono di solito disponibili. Considerando quanto sia imperfetta la rilevazione dell’esposizione al fumo nel corso della vita, un effetto confondente residuo legato al fumo potrebbe spiegare in misura significativa un’associazione di questa portata.
• Dimensioni non quantificate della posizione socioeconomica. Deprivazione del quartiere, contesto alimentare, esposizione professionale, stress psicosociale cronico, continuità assistenziale.
• Causalità inversa e la fragilità condivisa. Le malattie sistemiche compromettono la capacità di mantenere una corretta igiene orale; il peggioramento delle condizioni di salute precede sia la perdita dei denti che eventi cardiaci.
• Distorsione dovuta agli utenti sani. Le persone che si recano alle visite odontoiatriche assumono inoltre i farmaci secondo le prescrizioni mediche e si sottopongono ai controlli cardiologici di follow-up.

La meta-regressione di Janket ha stimato che i fattori di confondimento residui abbiano gonfiato la stima aggregata di circa 12,9%, mentre l’uso di indicatori parodontali l’abbia ridotta di 29,7% [27]. Si tratta di stime basate su modelli, tratte da un’analisi del 2003, che hanno valore indicativo piuttosto che definitivo.

Un'osservazione ancora più significativa proviene da FINRISK. In un'analisi prospettica, una risposta anticorpale elevata nei confronti dei patogeni parodontali era predittiva di nuovi casi di CVD (HR riportato 1,87; 1,13–3,08), ma la maggior parte delle associazioni si è attenuata fino a diventare non significativa quando i lipidi sierici sono stati inseriti nel modello; solo l'endotossina/HDL il rapporto è rimasto un fattore predittivo indipendente [38]. L’esposizione all’infiammazione parodontale e la biologia dei lipidi sono statisticamente correlate a tal punto da indurre alla cautela chiunque le consideri come fattori di rischio distinti.

Riassunto sincero: un effetto di questa entità rientra nell’intervallo che la struttura di confondimento nota potrebbe plausibilmente generare. Ciò non significa che si tratti di un fattore di confondimento. Significa che gli studi osservazionali condotti finora non sono in grado di distinguere le due possibilità. Un lavoro osservazionale di qualità superiore — risultati di controllo negativi, misurazioni ripetute dell’esposizione, analisi quantitativa dei bias, triangolazione tra diversi disegni di studio — potrebbe rafforzare o indebolire in modo significativo l’inferenza, ma nessun disegno osservazionale può risolvere la questione da solo.

4. La malattia parodontale potrebbe effettivamente aggravare l'aterosclerosi?

4.1 Il percorso ipotizzato

Biofilm dentale
↓
Gengivite → [ospite predisposto + esposizione prolungata] → Parodontite
↓
Epitelio della tasca parodontale ulcerata
↓ ↓
Batteriemia transitoria      IL-6, TNF-α, CRP
↓ ↓
Attivazione del sistema immunitario innato e delle cellule endoteliali
↓
Stress ossidativo · livelli ridotti di NO · adesione leucocitaria
↓
ApoB lipoproteine conservato in arteria parete → PLACCA → infiammazione, progressione
↓
Rottura della placca / trombosi
↓
MI · ictus ischemico · PAD

Gli studi sull’uomo confermano diversi elementi di questo percorso, sebbene le singole frecce differiscano notevolmente in termini di forza probatoria. La freccia in il modello della “plaque box” — ovvero il contributo quantitativo dell’infiammazione parodontale all’aterogenesi umana in relazione alla ritenzione di apoB — è un’ipotesi, non un dato misurato [1]. È proprio questo il punto di disaccordo in questo ambito.

4.2 Infiammazione sistemica

La parodontite è associata a lievi aumenti dei livelli di CRP, IL-6 e TNF-α. La dichiarazione dell’AHA del 2026 identifica un’infiammazione sistemica cronica di basso grado, caratterizzata da livelli elevati di CRP, IL-6 e TNF-α e da una riduzione dei mediatori antinfiammatori quali adiponectina, in quanto principale meccanismo indiretto [1].

I dati provenienti dagli studi interventistici quantificano l'entità del fenomeno, e tre sintesi indipendenti concordano ampiamente:

Sintesi	Design	Effetto della PCR
Luthra 2023 [14]	Meta-analisi, 19 RCT a 6 mesi (26 studi, n = 2.579 in totale)	−0,69 mg/L (da −0,97 a −0,40), I²=66%
BMC Oral Health 2024 [39]	Meta-analisi, 21 studi randomizzati controllati	−0,63 mg/L (da −1,02 a −0,24), I²=66%; GRADE basso certezza
Analisi generale 2025 [40]	Effetti casuali ricalcolati tra le diverse revisioni	−0,58 mg/L (da −0,91 a −0,25)

La convergenza su un valore di circa −0,6 mg/L a sei mesi è uno dei risultati quantitativi più affidabili in questo campo. Due aspetti meritano particolare attenzione, più ancora della stima puntuale. Le riduzioni sono risultate maggiori nei partecipanti con livelli basali di CRP superiori a 3 mg/L. Inoltre, nei quattro studi che hanno valutato la CRP a dodici mesi o oltre, non è stato possibile rilevare alcun effetto combinato del trattamento [14] — l’assenza di una durata comprovata in un sottogruppo molto ristretto, il che non equivale a un ritorno comprovato ai valori basali.

È abbastanza perché abbia importanza? Due osservazioni invitano alla cautela. Innanzitutto, una riduzione di questa entità è modesta in termini assoluti e la relazione tra la diminuzione della CRP e la riduzione degli eventi non è lineare: statina I benefici osservati sono strettamente correlati alla riduzione dell'apoB e del colesterolo LDL, mentre il contributo indipendente dell'effetto antinfiammatorio associato rimane oggetto di controversia piuttosto che di consenso. In secondo luogo, l'effetto non persiste oltre i sei mesi. L'aterogenesi si sviluppa nell'arco di decenni. Si tratta di un'ipotesi piuttosto che di un risultato dimostrato, ma un biomarcatore Un cambiamento non rilevabile a dodici mesi non è un candidato plausibile per un meccanismo che deve accumularsi nell'arco di quarant'anni.

Lo studio di Tonetti conferma lo stesso concetto da un’altra prospettiva: le differenze nei livelli di CRP tra i gruppi non hanno raggiunto la significatività né a due mesi (1,4 mg/L; da −1,0 a 1,8) né a sei mesi (1,4 mg/L; da −1,0 a 2,0), nonostante la funzione vascolare fosse chiaramente migliorata [12]. Qualunque sia stata la causa del beneficio vascolare, non si è trattato, per quanto rilevabile, della CRP.

I risultati relativi all’IL-6 vanno generalmente nella stessa direzione; il TNF-α presenta invece una maggiore variabilità. La meta-analisi pubblicata su BMC nel 2024 ha individuato prove di certezza moderata a sostegno di una riduzione dell’IL-6; non è stata rilevata alcuna riduzione complessiva statisticamente significativa per l’IL-1β o il TNF-α, con un livello di certezza basso per tali esiti [39].

4.3 Batteriemia

La batteriemia transitoria proveniente dal cavo orale è un fenomeno reale e ben documentato. Si verifica durante le procedure odontoiatriche, ma è molto più frequente durante le normali attività quotidiane — masticare, lavarsi i denti, usare il filo interdentale — poiché queste si ripetono più volte al giorno. Nella parodontite, l’epitelio ulcerato delle tasche parodontali costituisce un’ampia via d’ingresso cronicamente infiammata.

Forner e colleghi hanno quantificato direttamente questo fenomeno negli esseri umani: la batteriemia a seguito della detartrasi era significativamente più frequente e di maggiore entità nei partecipanti affetti da parodontite rispetto a quelli con gengivite o senza patologie parodontali, e la sua entità era correlata all’infiammazione gengivale, ai punteggi di placca e al sanguinamento alla sondatura [41].

La dichiarazione dell’AHA del 2026 descrive questo fenomeno come il principale meccanismo diretto: la diffusione sistemica di agenti patogeni orali, tra cui Porphyromonas gingivalis e Aggregatibacter actinomycetemcomitans, insieme a fattori di virulenza quali il lipopolisaccaride e le gingipaine, in grado di provocare disfunzione endoteliale e infiammazione vascolare [1].

La conclusione corretta non è che lavarsi i denti sia pericoloso. È proprio il contrario: una superficie parodontale cronicamente infiammata e sanguinante offre maggiori possibilità di ingresso ai batteri, mentre il mantenimento della salute parodontale riduce tale superficie di contatto. Questo è anche il motivo preciso per cui le linee guida sull’endocardite danno maggiore importanza all’igiene orale quotidiana rispetto alla somministrazione di antibiotici in occasione degli interventi [19].

La controargomentazione rimane importante: la batteriemia orale transitoria si verifica anche in soggetti che non soffrono di parodontite — la sua frequenza e entità variano a seconda dell’attività fisica e dello stato parodontale — e la grande maggioranza degli episodi si risolve senza conseguenze.

4.4 I batteri nella placca aterosclerotica: una letteratura davvero contraddittoria

È proprio qui che il settore è meno onesto con se stesso, ed è qui che le due bozze originali di questo documento presentavano le differenze più significative.

Risultati positivi. Kozarov e i suoi colleghi hanno dimostrato che P. gingivalis e A. actinomycetemcomitans il materiale isolato dall’omogenato di una placca carotidea era in grado di invadere le cellule ospiti in vitro, a dimostrazione della sua vitalità, sebbene la coltura diretta non abbia avuto esito positivo [22]. Haraszthy e colleghi hanno riportato l’identificazione di agenti patogeni parodontali nelle placche ateromatose [23].

Risultati negativi, emersi da studi condotti proprio per individuarla. Aimetti e colleghi hanno esaminato la placca subgengivale e gli ateromi carotidei di pazienti affetti da parodontite cronica avanzata. Tutti i campioni subgengivali sono risultati positivi per almeno un organismo bersaglio, con T. forsythia 69.7%, P. gingivalis 63.6%, T. denticola 54.5%, P. intermedia 45.4%, A. actinomycetemcomitans 33.3%. È stato rilevato DNA batterico in 31 su 33 campioni prelevati durante l'endarterectomia. Nessuno è risultato positivo al DNA di agenti patogeni parodontali [42]. Questo risultato non è dovuto a una mancanza di sensibilità: il test ha rilevato la presenza di abbondante DNA batterico negli stessi campioni. Ha semplicemente individuato i batteri sbagliati.

Cairo e colleghi hanno condotto uno studio controllato su 26 pazienti dentati e 26 edentuli sottoposti a endarterectomia carotidea. I campioni subgengivali prelevati dai pazienti dentati hanno mostrato T. forsythensis 79%, F. nucleatum 63%, P. intermedia 53%, P. gingivalis 37%. In nessun campione carotideo di entrambi i gruppi è stato rilevato DNA batterico parodontale [43].

Fiehn e i suoi colleghi si sono proposti specificatamente di stabilire se fattibile i batteri orali potrebbero essere isolati da lesioni aterosclerotiche lesioni. La coltura per gli organismi parodontali di interesse ha dato esito negativo, mentre il DNA batterico è risultato rilevabile mediante PCR nei campioni analizzati [44]. La rilevazione e la vitalità non sono lo stesso risultato, e questo studio le distingue chiaramente.

Perché ciò non dimostra l'esistenza di un nesso causale. Cinque motivi, ciascuno dei quali sufficiente di per sé:

1. La letteratura si contraddice, e gli studi con esito negativo non risultano palesemente meno convincenti di quelli con esito positivo.
2. Il rilevamento non equivale all’attribuzione. La presenza di DNA batterico nella placca ne conferma l’esistenza, ma non il ruolo eziologico.
3. Colonizzazione inversa. Un’interpretazione alternativa è che il rilevamento rifletta una deposizione secondaria o una colonizzazione di tessuto patologico preesistente piuttosto che l’insorgenza dell’aterosclerosi: placca infiammata e neovascolarizzata con rottura endotelio è una nicchia vantaggiosa.
4. Non specificità e contaminazione. Le tracce batteriche rilevate nei campioni vascolari non sono specifiche degli organismi orali, e il sequenziamento a bassa biomassa è estremamente vulnerabile alla contaminazione da reagenti e da laboratorio [61]. Le misure di controllo della contaminazione descritte in questa letteratura variano, e gli studi più datati precedono generalmente i metodi oggi considerati standard.
5. Il Chlamydia pneumoniae C. pneumoniae è stato individuato nella placca, ha mostrato forti associazioni sierologiche ed epidemiologiche, ha dato risultati positivi nei modelli animali e ha dato origine a un intero programma di ricerca. Successivamente, however, ampi programmi randomizzati di terapia antibiotica condotti su pazienti cardiovascolari non sono riusciti a dimostrare alcun beneficio cardiovascolare. Si tratta di un precedente istruttivo che dimostra come il rilevamento microbico, l’associazione osservazionale e la plausibilità meccanicistica, anche se considerati congiuntamente, non garantiscano che intervenire sull’organismo in questione comporti un beneficio cardiovascolare.

Scoprimento P. gingivalis La presenza di DNA in un ateroma dimostra, al massimo, l’esposizione. Non dimostra la colonizzazione, la vitalità, l’attività biologica, la direzione di diffusione né l’accelerazione causale dell’aterosclerosi.

4.5 Disfunzione endoteliale e struttura vascolare

Tonetti et al., NEJM 2007 ha assegnato in modo casuale 120 pazienti affetti da parodontite grave a un trattamento parodontale intensivo o a cure ambulatoriali [12]. I risultati sono stati bifasici e istruttivi:

• A 24 ore, la dilatazione mediata dal flusso era abbassare nel gruppo sottoposto a trattamento intensivo (differenza assoluta 1,41 TP9T; 0,5–2,3; P = 0,002), con valori più elevati di CRP, IL-6, E-selectina solubile e fattore di von Willebrand. Il trattamento parodontale intensivo provoca un trauma infiammatorio sistemico acuto e una compromissione endoteliale acuta.
• A 60 giorni, l’FMD era più elevato nel gruppo intensivo (0,91 TP9T; 0,1–1,7; P = 0,02).
• A 180 giorni, la differenza era pari a 2,0% (1,2–2,8; P<0,001), in correlazione con il miglioramento parodontale (r=0,29, P=0,003).

Czesnikiewicz-Guzik et al., EHJ 2019 ha rilevato che la FMD era migliorata di circa 1,7 punti percentuali a due mesi nei pazienti ipertesi [11].

Kapellas et al., Hypertension 2014 Ha assegnato in modo randomizzato 273 aborigeni australiani affetti da parodontite a un trattamento di detartraggio completo in un'unica seduta rispetto all'assenza di trattamento, con un follow-up carotideo di 12 mesi spessore intima-media e a 3 e 12 mesi velocità dell'onda sismica come endpoint primari prestabiliti [45]. A 12 mesi, lo spessore intimale carotideo (cIMT) è diminuito di −0,023 mm (da −0,038 a −0,008) nel gruppo di trattamento ed è aumentato di +0,002 mm (da −0,017 a +0,022) nel gruppo di controllo; la differenza riportata tra i gruppi è stata di −0,026 mm (da −0,048 a −0,003; P = 0,03). La velocità dell’onda di polso non presentava differenze. L’abbandono è stato consistente: è stato possibile calcolare gli endpoint per 169 partecipanti a 3 mesi e 168 a 12 mesi su 273 randomizzati, ovvero una perdita di circa 38%.

Orlandi et al., EHJ 2025 ha assegnato in modo randomizzato 135 partecipanti affetti da parodontite e privi di comorbilità sistemiche significative (68 nel gruppo intensivo, 67 nel gruppo di controllo) a un trattamento parodontale intensivo o di controllo, con lo spessore della media intima-avventizia (cIMT) a 24 mesi come endpoint primario [13]. Il cIMT era inferiore nel gruppo intensivo di 0,023 mm a 24 mesi (P < 0,0001). La differenza tra i gruppi nella variazione rispetto al valore basale a 24 mesi era di −0,022 mm (IC 95% da −0,027 a −0,018), e un’analisi post hoc stratificata in base alla mediana del cIMT al basale ha rilevato un valore costante di −0,02 mm (da −0,03 a −0,02; P < 0,0001) in entrambi gli strati. La differenza tra i gruppi nella FMD a 24 mesi era di 2,66 punti percentuali (2,24–3,09). La FMD è migliorata entro due mesi ed è rimasta più elevata per tutto il periodo. Gli acetili delle glicoproteine, un marcatore integrato dell’infiammazione, sono risultati ridotti. Non sono state riscontrate differenze tra i gruppi in pressione sanguigna, velocità dell'onda di polso, dati antropometrici o marcatori metabolomici.

La convergenza è la parte interessante. Due studi randomizzati indipendenti, condotti a distanza di undici anni l’uno dall’altro su popolazioni radicalmente diverse (indigeni australiani che vivono in zone remote con un elevato carico di comorbilità; londinesi urbani sani), che hanno utilizzato protocolli terapeutici e durate di follow-up diversi, hanno prodotto effetti dello stesso ordine di grandezza: −0,026 mm a 12 mesi e circa −0,02 mm a 24 mesi. Si tratta o di un effetto reale e riproducibile oppure di una coincidenza tra due studi di piccole dimensioni. È un risultato che merita di essere preso sul serio.

Merita inoltre un’interpretazione proporzionata. La differenza assoluta è di 23 micrometri. Il cIMT è un indicatore surrogato imperfetto con risultati contrastanti nello sviluppo di farmaci, e la regressione del cIMT non ha predetto in modo coerente una riduzione degli eventi. Entrambi gli studi erano in aperto, con un tasso di abbandono sostanziale o moderato.

I dati aggregati sull’afta epizootica sono meno convincenti di quanto suggeriscano i singoli studi clinici. La meta-analisi “BMC Oral Health 2024”, condotta su 21 studi clinici randomizzati controllati (RCT), ha rilevato l’effetto complessivo del trattamento della FMD non statisticamente significativo: 1,70% (da −1,63 a 5,03, P=0,32, I²=53%), classificato come certezza bassa [39]. La meta-analisi di Lyu, basata su 14 studi (491 partecipanti), ha rilevato un forte effetto a breve termine (≤3 mesi, WMD −3,78, IC 95% da −5,49 a −2,07, P < 0,0001, secondo la convenzione di segno degli autori), ma un non significativo stima a sei mesi (WMD −0,96; da −2,06 a 0,14; P = 0,09) [30]. Lo studio condotto da Orlandi ha evidenziato una differenza nella FMD a 24 mesi [13].

Si tratta di elementi conciliabili piuttosto che contraddittori, e tale conciliazione è illuminante: È ormai ampiamente riconosciuto che la risposta da acuta a subacuta alla terapia parodontale sia ben definita; non lo è invece la sua persistenza. I singoli studi clinici ben condotti, che prevedono un programma di mantenimento parodontale a lungo termine, mostrano un miglioramento duraturo; le stime aggregate tratte da una letteratura eterogenea, in cui le modalità di gestione del gruppo di mantenimento e di quello di controllo variano notevolmente, non lo dimostrano.

4.6 Meccanismi immunitari

Esistono diversi meccanismi che risultano biologicamente coerenti e sono stati in parte dimostrati:

• Mimetismo molecolare. Anticorpi contro lo shock termico batterico proteina L'HSP60 presenta una reazione crociata con l'HSP60 umano sull'endotelio sottoposto a stress. Identificato come meccanismo plausibile nella dichiarazione dell'AHA del 2026 [1].
• Attivazione del sistema immunitario innato. L'LPS dei patogeni parodontali Gram-negativi trasmette il segnale attraverso il TLR4 su cellule endoteliali e i monociti.
• Monociti e macrofago attivazione, tra cui l'immunità acquisita e la sensibilizzazione dei monociti.
• Fenotipi delle cellule T. Riduzione dei sottogruppi di cellule CD38+ attivate e di cellule CD8+ immunosenescenti CD57+CD28null dopo la terapia parodontale [11] — anche se gli stessi ricercatori hanno osservato che le variazioni erano modeste e non hanno dimostrato l’esistenza di un nesso causale.
• P. gingivalis Le proteasi degradano i componenti del complemento e modulano la segnalazione dell'ospite.

I modelli animali vengono spesso utilizzati come se potessero risolvere la questione. Ma non è così. P. gingivalis L'inoculazione orale accelera la comparsa di lesioni aortiche nei topi ApoE-null iperlipidemici: un animale geneticamente iperlipidemico, un inoculo sovrafisiologico, una via di esposizione artificiale e una morfologia delle lesioni diversa da quella della placca umana. Ciò dimostra che il meccanismo è possibile. Non fornisce alcuna indicazione quantitativa sul fatto che agisca in modo significativo nell'organismo umano.

5. I risultati della randomizzazione mendeliana

Questa sezione è stata trattata separatamente perché riveste un’importanza decisiva, perché viene sistematicamente omessa dalle analisi in questo ambito e perché la sua omissione è il principale fattore all’origine della differenza tra interpretazioni ottimistiche e caute di questa letteratura.

La randomizzazione mendeliana sfrutta la distribuzione casuale degli alleli al momento del concepimento. Le varianti genetiche associate a un’esposizione non sono influenzate dal reddito, dal fumo, dalla dieta o dall’accesso all’assistenza sanitaria — ovvero i fattori di confondimento che dominano la letteratura osservazionale sulla parodontite. Se la parodontite causa l’ASCVD, la predisposizione genetica alla parodontite dovrebbe essere associata all’ASCVD.

Bell e colleghi hanno condotto un'analisi MR a due campioni [10]:

• Strumenti: cinque SNP precedentemente associati alla parodontite in studi GWAS.
• Risultati: MEGASTROKE plus de novo UK Biobank analisi relativa all’ictus e ai suoi sottotipi (fino a 44.221 casi, 739.957 controlli); CARDIoGRAMplusC4D insieme alla UK Biobank per la malattia coronarica (122.733 casi, 424.528 controlli); IMT carotideo della UK Biobank (n=22.179).
• Risultati: qualsiasi ictus OPPURE 99 (0.97–1.02); ictus ischemico OPPURE 1.00 (0.97–1.03); principali sottotipi di ictus: tutti P > 0,4; malattia coronarica OR 1.01 (0.99–1.03); IMT carotideo β −0,002 (da −0,004 a 0,001).
• Le analisi di sensibilità basate sulla mediana ponderata e sul metodo MR-Egger hanno dato risultati concordanti.
• Gli autori hanno concluso che i risultati non avvalorano l'ipotesi secondo cui il trattamento della parodontite contribuisca a ridurre l'aterosclerosi.

Limiti che vanno nella direzione opposta

In questo caso, MR non è infallibile, e una lettura onesta deve riportare anche le controargomentazioni:

• Strumenti poco affidabili. I loci identificati dagli studi GWAS sulla parodontite spiegano, singolarmente, solo una minima parte della varianza fenotipica. Gli strumenti deboli determinano un bias verso l’ipotesi nulla e ampliano l’incertezza effettiva oltre gli intervalli di confidenza nominali.
• Eterogeneità fenotipica. La parodontite è determinata principalmente da fattori ambientali. La predisposizione genetica potrebbe rappresentare solo una piccola parte dell’esposizione clinicamente rilevante.
• Responsabilità a vita contro malattia grave manifesta. L’MR valuta l’effetto della predisposizione genetica, non quello della parodontite in stadio III-IV conclamata con un’ampia superficie di tasche ulcerate.
• Il metodo non è uniformemente nullo in questo dominio. Un'analisi MR separata che utilizza quattro loci associati alla parodontite (SIGLEC5, DEFA1A3, MTND1P5, LOC107984137) su un campione di circa 750.000 partecipanti alla UK Biobank e all’ICBP ha individuato associazioni causali nominalmente significative con pressione arteriosa sistolica e la pressione del polso [11]. Se gli strumenti fossero del tutto privi di informazioni, nemmeno quel segnale dovrebbe comparire.

Quanto peso dovrebbe trasportare?

La letteratura più ampia sull’MR non è uniformemente nulla

Bell rappresenta l’analisi più ampia e più approfondita sui risultati generali, ma non è l’unica, e considerarla come l’insieme delle prove genetiche costituirebbe un secondo tipo di esagerazione.

• Czesnikiewicz-Guzik 2019 ha analizzato quattro loci associati alla parodontite su un campione di circa 750.000 partecipanti alla UK Biobank e all’ICBP, riscontrando associazioni causali nominalmente significative con la pressione sistolica e la pressione pulsatoria [11].
• Ma 2023 ha analizzato la relazione tra la parodontite cronica e aggressiva e l'ictus ischemico e i suoi sottotipi utilizzando i dati di MEGASTROKE, e ha riportato un'inferenza causale relativa alla parodontite cronica sul cardioembolico in particolare per quanto riguarda questo sottotipo, pur non avendo riscontrato alcuna evidenza di parodontite aggressiva o di ictus ischemico in generale [52].

Segnali specifici per sottotipo di questo tipo sono comuni nella MR e spesso non sono robusti: derivano da un numero ridotto di casi, moltiplicano il numero di test effettuati e spesso non riescono a essere replicati tra diversi stimatori. Nessuno di essi è stato replicato alla scala della null-ipotesi di Bell. Tuttavia, la loro esistenza implica che la sintesi accurata sia “La risonanza magnetica (RM) risulta prevalentemente non significativa per gli esiti generali dell’ASCVD, con segnali più deboli specifici per sottotipo e pressione arteriosa che non risultano costantemente robusti” — non “la genetica dice di no”.”

Onestamente, quanto peso dovrebbe reggere?

Una meta-analisi con set di dati sugli esiti molto ampi che fornisce stime puntuali pari a 1,01 e 0,99 con intervalli di confidenza ristretti rappresenta un risultato negativo significativo per un grande, ampio effetto causale. La precisione deriva dai dati relativi agli esiti; la potenza causale è stata limitata dal fatto di disporre solo di cinque strumenti parodontali, motivo per cui rimane difficile escludere effetti di entità ridotta. Ciò dovrebbe ridurre il grado di confidenza nell’ipotesi causale.

Tuttavia, l’MR è solo uno dei tanti modelli di inferenza causale esistenti, non l’unico punto di riferimento. Gli strumenti deboli limitano il grado di certezza con cui è possibile escludere effetti di entità ridotta, e i risultati relativi ai sottotipi non nulli indicano che la componente genetica delle prove può essere descritta al meglio come non solidale piuttosto che confutatorio. La posizione ragionevole: la MR non confuta un contributo causale; elimina l’argomento più forte a sostegno dell’approccio osservazionale epidemiologia da solo avrebbe mai potuto provvedere a una persona.

6. Inquadramento della parodontite nel contesto dell’apoB

Il meccanismo causale dell'aterosclerosi

L'aterosclerosi ha origine ed è determinata dalla ritenzione di apolipoproteina Lipoproteine contenenti B all’interno delle arterie intima. Ciascuno particella aterogenica — LDL, VLDL resti, IDL, Lp(a) — trasporta esattamente una molecola di apoB (apoB100 nelle particelle epatiche che predominano nell'aterogenesi umana; l'apoB48 caratterizza quelle di origine intestinale chilomicrone (residui), rendendo l'apoB un indicatore diretto delle particelle aterogene. Le prove causali sono tra le più solide in ambito medico: epidemiologia osservazionale coerente, randomizzazione mendeliana su decine di loci indipendenti coinvolti nella riduzione dei lipidi con effetti proporzionali all'entità e alla durata dell'esposizione, e studi randomizzati sugli esiti condotti su classi di farmaci meccanisticamente distinte — statine, ezetimibe, Inibitori di PCSK9, acido bempedoico — con una riduzione degli eventi proporzionale alla riduzione assoluta dell’apoB o dell’LDL-C. Le attuali linee guida considerano l’LDL e altre lipoproteine contenenti apoB come cause dirette dell’ASCVD e fanno della riduzione delle lipoproteine un obiettivo centrale della prevenzione; il Linee guida multisocietarie ACC/AHA sulla dislipidemia del 2026 definisce le attuali priorità terapeutiche negli Stati Uniti [62], con le linee guida europee in [46].

L'infiammazione è un vero e proprio fattore che influenza questo processo. Canti ha dimostrato che l’inibizione dell’IL-1β riduce gli eventi cardiovascolari senza alterare i livelli lipidici, dimostrando che rischio infiammatorio residuo è reale e modificabile. Ma l’ordine è importante: il deposito delle lipoproteine contenenti apoB nella parete arteriosa è il processo centrale e indispensabile nell’aterogenesi umana convenzionale, mentre le vie infiammatorie modificano l’insorgenza, la progressione e le complicanze della lesione.

Quale delle quattro interpretazioni è corretta?

(1) Un fattore di rischio causale indipendente. Non supportato dalle prove disponibili. La prova principale a sfavore è il risultato nullo della RM (Sezione 5). I fattori di rischio causali consolidati — LDL-C, Lp(a), pressione arteriosa — mostrano generalmente chiari segnali di RM; la parodontite no. Questo confronto va letto tenendo presente l’avvertenza formulata nella Sezione 5: l’intensità del segnale di RM dipende dalla qualità degli strumenti, e quelli relativi alla parodontite sono di scarsa qualità. La RM è uno strumento di inferenza causale, non un rilevatore binario di causalità.

(2) Un fattore che modifica il rischio e aggrava la malattia correlata all’apoB. Plausibile e non da escludere. Questa è l’interpretazione più coerente con l’insieme delle prove: la parodontite contribuisce a creare un ambiente infiammatorio cronico che potrebbe accelerare un processo innescato dall’apoB senza però essere in grado di avviarlo. Due studi indipendenti sul cIMT, i risultati relativi al tessuto adiposo epicardico dello studio SCAPIS e gli effetti duraturi della FMD osservati da Orlandi si adattano tutti a questo modello. L’entità dell’effetto, se reale, è probabilmente modesta.

(3) Principalmente un indicatore di altri fattori di rischio. Ciò è fortemente avvalorato dalla struttura di confondimento, dal MR nullo, dal bias di pubblicazione nella letteratura osservazionale e dalla sorprendente constatazione che la malattia parodontale auto-dichiarata e quella diagnosticata clinicamente producono stime di effetto identiche.

(4) Che combinazione!. Questa è l’interpretazione più plausibile. Le prove attuali sono maggiormente coerenti con l’ipotesi che la parodontite sia un indicatore di rischio cardiovascolare condiviso e, forse, un modesto fattore di modifica del rischio nelle forme gravi della malattia; il contributo relativo di queste due spiegazioni non è stato misurato, e le interpretazioni che attribuiscono loro delle proporzioni vanno oltre i dati disponibili. Ciò che le evidenze non supportano è l’ipotesi che la parodontite sia un fattore causale indipendente di rilevanza significativa.

L'osservazione di FINRISK — secondo cui le associazioni tra agenti patogeni parodontali e malattie cardiovascolari (CVD) sono in gran parte scomparse dopo l'aggiustamento per i lipidi [38] — costituisce un monito contro la tendenza a considerare l’infiammazione parodontale come una spiegazione alternativa dell’aterosclerosi mediata dai lipidi.

Confronto delle grandezze

Fattore di rischio	Effetto approssimativo sul rischio di ASCVD	Livello di evidenza
ApoB / LDL-C (esposizione nel corso della vita)	Di diverse volte nell’intero intervallo di esposizione; riduzione del rischio relativo di circa 20–251 TP9T per ogni abbassamento di 1 mmol/L del colesterolo LDL nell’arco di circa 5 anni	RCT + RM, causale
Fumo attuale	~2–3 volte	Studi di coorte e studi sulla cessazione del fumo, causale
Ipertensione	Riduzione di circa 25–301 eventi TP9T ogni 10 mmHg di pressione sistolica (SBP)	RCT, causale
Diabete	~2×	Coorte + MR, causale
Età	Determinante unico dominante	Universale
Parodontite	rischio relativo compreso tra ~1,14 e 1,26	Solo coorte (elevato bias, bias di pubblicazione); MR nullo; un RCT con esito inconcludente

Gli indicatori riportati in questa tabella non sono misurati su una scala comune: i rapporti di esposizione nel corso della vita, le riduzioni del rischio relativo derivate dagli studi clinici e le associazioni osservazionali con le malattie non sono direttamente comparabili, e la tabella ha carattere illustrativo piuttosto che di classificazione. Ciò che emerge è che l’associazione parodontale osservata è sostanzialmente inferiore a quella dei principali fattori di rischio consolidati e che la sua natura causale è notevolmente meno certa.

Ecco cosa fare per esercitarsi

Il trattamento parodontale non sostituisce ipolipemizzante, il controllo della pressione arteriosa, la cessazione del fumo, la gestione della glicemia o l’attività fisica. Il miglioramento della salute parodontale non dovrebbe essere considerato un sostituto della gestione di un carico di lipoproteine aterogene sostanzialmente elevato.

7. Il trattamento delle malattie parodontali migliora la biologia cardiovascolare?

Sì, per diverse misure intermedie — con un disaccordo tra le sintesi maggiore di quanto solitamente si ritenga.

Risultato	Migliore evidenza	Effetto	Commento
PCR	Tre meta-analisi indipendenti [14,39,40]	da −0,58 a −0,69 mg/L a 6 mesi	Nessun effetto a ≥12 mesi [14]. Livello di certezza GRADE: da basso a moderato
IL-6	Meta-analisi, 21 RCT [39]	Riduzione significativa, moderato certezza	Risultato più significativo relativo alle citochine
IL-1β, TNF-α	Meta-analisi, 21 RCT [39]	Nessuna riduzione complessiva significativa; bassa certezza	L'assenza di un effetto rilevato non costituisce una prova dell'assenza di effetto
Dilatazione mediata dal flusso	RCT [12,13]; meta-analisi [30,39]	+2,01 TP9T a 180 giorni [12]; protratta fino a 24 mesi [13]; Lyu: significativo nel breve termine, WMD a sei mesi −0,96 (da −2,06 a 0,14), NS [30]; dato aggregato 1,70% (da −1,63 a 5,03), NS [39]	Effetto da acuto a subacuto accertato; persistenza non accertata
Pressione sanguigna	Meta-analisi Gandhi 2026, 12 RCT [54]; inoltre [11,39,47,13]	Pressione sistolica −4,64 mmHg (da −5,99 a −3,30); pressione diastolica −1,84 (da −2,65 a −1,02) [54]. In precedenza: −11,1 mmHg [11]; valore aggregato −7,85 (da −12,77 a −2,94) [39]; dato aggregato −4,3 (da −9,10 a 0,48) NS [47]; null [13]	Probabile lieve riduzione, certezza da moderata a bassa; entità incerta
Controllo glicemico	Cochrane	Miglioramento dell’HbA1c nel diabete, con un livello di certezza moderato	Effetto sistemico con la migliore risposta terapeutica
Lipidi	Meta-analisi [39]; ombrello [40]	Nessun effetto su LDL, HDL, colesterolo totale (TC) e trigliceridi (TG) (certezza moderata) [39]; LDL −0,10 mmol/L, HDL +0,03 [40]	Clinicamente irrilevante; non è una terapia lipidica
Rigidità arteriosa (PWV)	RCT [13,45]	Nessuna differenza in nessuno dei due studi	Sempre nullo
Spessore intima-media carotideo	Due studi clinici randomizzati controllati [45,13]	−0,026 mm a 12 mesi; −0,023 mm a 24 mesi	Riproducibile in studi indipendenti
Infiammazione vascolare aortica (FDG-PET)	Studio RCT sulla PAD, n=90 [48]	Nessun effetto, P=0,75	Importante studio clinico randomizzato controllato
Eventi cardiovascolari	PREMIERS [15]; Cochrane [16]	HR 0,65 (0,30–1,38), NS	Vedi la Sezione 8

Pressione arteriosa: la situazione è cambiata nel 2026

Gandhi e colleghi hanno analizzato 12 studi randomizzati e hanno riscontrato che la terapia parodontale riduceva pressione sistolica di 4,64 mmHg (IC 95% da −5,99 a −3,30) e diastolica di 1,84 mmHg (da −2,65 a −1,02), con CRP −0,58 mg/L (da −0,83 a −0,33) [54]. Gli autori hanno valutato il livello di certezza come da moderato a basso e hanno sollecitato la conduzione di studi clinici specificamente progettati per valutare gli esiti relativi alla pressione arteriosa.

Questa è la migliore stima aggregata ottenuta da studi randomizzati attualmente disponibile e modifica la valutazione: le prove relative alla pressione arteriosa possono essere meglio descritte come una probabile riduzione modesta, di entità incerta piuttosto che irrisolta. Rimane un surrogato. Nulla in essa fa riferimento agli eventi.

Le singole stime della sperimentazione meritano comunque un’analisi approfondita

La differenza sistolica ambulatoriale di 11,1 mmHg riportata da Czesnikiewicz-Guzik e colleghi [11] è, a prima vista, più grande della maggior parte dei singoli antim ipertensivo agenti. Avvertenze:

• 101 pazienti, studio monocentrico, follow-up di due mesi.
• La differenza tra i gruppi derivava in parte da un salita nel braccio di controllo, cosa che i ricercatori non sono riusciti a spiegare appieno.
• Nel braccio del trattamento intensivo la pressione arteriosa a 24 ore al basale era numericamente più elevata, il che comportava un potenziale di regressione verso la media.
• Gli autori hanno definito lo studio come una prova di fattibilità che necessita di conferma.
• Lo studio Orlandi 2025, con un follow-up di 24 mesi, ha rilevato che no differenza di pressione arteriosa tra i gruppi [13].
• Le stime aggregate degli studi RCT presentano risultati contrastanti: −7,85 mmHg, con significatività statistica in una meta-analisi [39]; −4,3 mmHg e non significativo in un altro [47]. La pressione diastolica non era significativa in entrambi i casi.

Muñoz Aguilera e colleghi hanno riscontrato un’associazione tra parodontite e ipertensione (moderata-grave OR 1,22, 1,10–1,35; grave OR 1,49, 1,09–2,05) e con una pressione arteriosa media più elevata in un confronto trasversale (SBP +4,49 mmHg, 2,88–6,11; DBP +2,03 mmHg, 1,25–2,81), con un I² compreso tra 96 e 98% [29]. Questi due grafici illustrano la situazione delle persone affette da parodontite rispetto a quelle che non ne soffrono, sulla base di dati osservazionali. Non rappresentano l’effetto di un trattamento., e vengono facilmente e spesso scambiati per tali.

Esiti surrogati: la consueta cautela

Ogni voce della tabella sopra riportata, ad eccezione dell'ultima riga, riguarda un indicatore surrogato. La storia della cardiologia in materia di indicatori surrogati è poco incoraggiante: CAST (soppressione dell'ectopia ventricolare, mortalità in eccesso), torcetrapib (aumento dell'HDL-C, mortalità in eccesso), niacina (profilo lipidico favorevole, nessun beneficio), terapia ormonale (profilo lipidico favorevole, aumento degli eventi) e l'anti-Clamidia studi clinici sugli antibiotici (forte argomentazione meccanicistica, risultato nullo completo). Un indicatore surrogato è un’ipotesi relativa a un meccanismo, non una prova relativa a un esito.

Il risultato negativo dello studio FDG-PET [48] merita di essere approfondito proprio per questo motivo. Novanta pazienti affetti da PAD in stadio avanzato e parodontite grave sono stati assegnati in modo casuale a uno dei seguenti gruppi: terapia parodontale più antibiotici, sola terapia parodontale o nessun trattamento. Lo stato parodontale è migliorato notevolmente. L’infiammazione vascolare aortica rilevata mediante PET/TC con ¹⁸F-FDG — probabilmente un di più misura diretta del meccanismo ipotizzato rispetto alla CRP o al cIMT — non ha subito variazioni (rapporti tra segnale e rumore pari a circa 1,00, 1,00 e 1,1; P = 0,75). Anche l’assorbimento a livello carotideo e degli arti inferiori e i biomarcatori sistemici sono rimasti invariati.

8. Il trattamento parodontale previene gli infarti o gli ictus?

Uno studio randomizzato ha valutato questa ipotesi sulla base di endpoint clinici. Lo studio non ha dimostrato alcun beneficio, ma non era sufficientemente ampio per escluderne uno.

PREMIERS

PREMIERS (Trattamento parodontale per eliminare le disuguaglianze delle minoranze e le disparità rurali nell’ictus) è stato uno studio clinico di fase II multicentrico, in aperto, con endpoint mascherato e randomizzazione adattativa [15]:

• Popolazione: pazienti con ictus ischemico recente o TIA ad alto rischio e malattia parodontale di gravità moderata, arruolati entro 90 giorni dall’evento indice. I criteri di ammissibilità prevedevano la presenza di ≥5 denti naturali, ≥2 siti interproximali con perdita di attacco clinico ≥4 mm e ≥2 siti con profondità di sondaggio ≥5 mm.
• Selezione e randomizzazione: Sono stati sottoposti a screening 1.209 pazienti con ictus o TIA; 481 soddisfacevano i criteri di idoneità relativi alla malattia parodontale; 280 studi randomizzati, 140 intensivi e 140 standard.
• Esito primario: composito di decesso, infarto miocardico e ictus ricorrente a 12 mesi.
• Risultato: 11 eventi (8%) nel gruppo intensivo contro 17 (12%) nel gruppo standard. HR 0,65 (95%, intervallo di confidenza 0,30–1,38). Conclusione prestabilita: il trattamento intensivo era non superiore.
• Sicurezza: sepsi 2,11 TP9T contro 0,71 TP9T; sanguinamento dentale 1,41 TP9T contro 0,1 TP9T; endocardite infettiva 0,7% rispetto a 0%.

Come leggere questo testo. Un intervallo di confidenza compreso tra 0,30 e 1,38 è compatibile con una riduzione del rischio pari a 70%, con l’assenza di effetto e con un aumento del rischio pari a 38%. La stima puntuale è incoraggiante e lo studio rappresenta la migliore evidenza esistente in termini di endpoint clinici, il che la dice lunga più sullo stato dell’arte in questo campo che sulla terapia parodontale stessa. Uno studio con soli 28 eventi non è in grado di confermare un effetto ipotizzato di questa entità; sarebbero necessarie diverse centinaia di eventi.

Il profilo degli eventi avversi merita di essere preso in considerazione piuttosto che ignorato. Si è verificato un caso di endocardite infettiva nel braccio con trattamento intensivo e nessuno nel braccio standard (0,71 TP9T contro 0,1 TP9T). Un singolo evento non è sufficiente a stabilire che sia stato causato dal trattamento o che la procedura comporti un rischio eccessivo, ma ci ricorda che la strumentazione parodontale intensiva non è priva di rischi — in linea con l’insulto infiammatorio acuto e endoteliale documentato a 24 ore da Tonetti [12].

La posizione di Cochrane

Cochrane cura questa revisione dal 2014, con aggiornamenti nel 2017, nel 2019 e nel 2022. L'aggiornamento del 2022 ha preso in esame la letteratura fino a marzo 2022 — prima della pubblicazione su PREMIERS — e ha individuato solo due studi idonei [16].

Per prevenzione secondaria, l’unico studio condotto è stato il progetto pilota PAVE, che ha randomizzato 303 partecipanti con malattia cardiovascolare accertata — 151 al gruppo sottoposto a terapia parodontale secondo protocollo e 152 al gruppo sottoposto a cure ambulatoriali. Gli eventi sono stati monitorati per un periodo compreso tra 6 e 25 mesi e solo 37 partecipanti hanno avuto un follow-up di almeno un anno. Cochrane ha giudicato i dati insufficientemente solidi per l’inclusione; la mortalità per tutte le cause e quella cardiovascolare non sono state valutate. Elevato rischio di bias con grave attrito. Merita di essere sottolineata una limitazione specifica dello studio PAVE: entro i sei mesi, 48% dei partecipanti nel gruppo di assistenza comunitaria avevano ricevuto qualche trattamento preventivo o parodontale al di fuori del protocollo, contaminando il confronto e introducendo un bias verso il valore nullo [49].

Per prevenzione primaria, lo studio clinico (Lopez 2012) ha arruolato partecipanti affetti da parodontite e sindrome metabolica, in cui si confronta la terapia di detartraggio e levigatura radicolare associata alla somministrazione di antibiotici con il detartraggio sopragengivale. Certitudine molto bassa, risultati inconcludenti.

La conclusione di Cochrane: nessuna evidenza attendibile riguardo alla prevenzione secondaria; evidenze inconcludenti e di certezza molto bassa per la prevenzione primaria; sono necessari ulteriori studi clinici.

PREMIERS non ribalta questa decisione. Aggiunge uno studio con una potenza statistica insufficiente condotto su una popolazione specifica di pazienti post-ictus. Un futuro aggiornamento della revisione Cochrane che lo includa giungerà quasi certamente alla stessa conclusione, con un margine di incertezza leggermente più ristretto.

Una nota su come conteggiare queste prove. Tre studi randomizzati hanno raccolto dati sugli eventi cardiovascolari in questa letteratura — PAVE, Lopez 2012 e PREMIERS — e la dichiarazione dell’AHA del 2026 ne esamina tutti e tre [1]. È quindi errato affermare che non sia mai stato tentato uno studio di questo tipo. PREMIERS è l’unico dei tre studi a presentare un endpoint composito cardiovascolare prestabilito e valutato da un comitato di revisione, che ha prodotto dati analizzabili sugli esiti; lo studio PAVE è stato compromesso dall’abbandono dei partecipanti e dalla contaminazione del braccio di controllo, mentre lo studio di Lopez era uno studio di prevenzione primaria classificato con un livello di certezza molto basso. L’affermazione corretta è che nessuno studio clinico sugli esiti cardiovascolari con una potenza statistica adeguata ha dimostrato benefici — non che non ci siano stati tentativi in tal senso.

La posizione dell'AHA

La dichiarazione scientifica dell’American Heart Association del 2026, che aggiorna quella del 2012, ha concluso che, nonostante le prove sempre più numerose, non è stato stabilito alcun nesso causale e che sono necessari studi longitudinali ben progettati e studi clinici randomizzati controllati per determinare se il trattamento parodontale possa migliorare gli esiti dell’ASCVD [1]. La sintesi redatta dalla stessa AHA afferma chiaramente che non esistono prove dirette di un nesso causale né che la terapia parodontale contribuisca a prevenire le malattie cardiovascolari.

La formulazione della dichiarazione del 2012 rimane corretta: gli studi osservazionali confermano un’associazione indipendente dai fattori di confondimento noti, ma non dimostrano una relazione causale; inoltre, sebbene gli interventi parodontali riducano l’infiammazione sistemica e la disfunzione endoteliale negli studi a breve termine, non vi sono prove che essi prevengano l’ASCVD o ne modifichino gli esiti [2].

Il consenso EFP/World Heart Federation [3] e il consenso EFP/WONCA Europe [4] sono in qualche misura più inclini a riconoscere un ruolo biologico concorrente e raccomandano che i pazienti affetti da parodontite siano informati dell’elevato rischio cardiovascolare, pur riconoscendo al contempo il divario esistente tra le prove meccanicistiche e gli studi clinici sugli esiti.

La dichiarazione richiesta

La malattia parodontale è associata alle malattie cardiovascolari e il trattamento della parodontite migliora la salute parodontale e diversi indicatori surrogati infiammatori, endoteliali e strutturali a livello vascolare. L’unico studio randomizzato con endpoint clinici ha mostrato risultati orientativamente favorevoli, ma statisticamente inconcludenti. Ciò non dimostra che il trattamento parodontale prevenga infarti, ictus o morte cardiovascolare.

Quale procedimento sarebbe necessario?

• Popolazione: Adulti affetti da parodontite in stadio III-IV e con elevato rischio di ASCVD. Una popolazione in fase di prevenzione secondaria massimizza il tasso di eventi e accorcia la durata dello studio, a discapito, in una certa misura, della generalizzabilità dei risultati.
• Intervento: Terapia parodontale standardizzata in 3 fasi (1–3) con mantenimento strutturato, finalizzata al raggiungimento e alla verifica di un endpoint parodontale definito (ad es. assenza di tasche ≥5 mm con sanguinamento), con separazione documentata tra i bracci mantenuta per tutta la durata del follow-up.
• Comparatore: Non si tratta di “assenza di trattamento” — scelta non etica, dati i comprovati benefici per la salute orale. Si tratta piuttosto di una terapia realisticamente ritardata o minima, che attenua il contrasto e aumenta la dimensione del campione richiesta. Il problema della contaminazione del PAVE deve essere gestito in modo proattivo, non semplicemente segnalato.
• Endpoint primario: MACE valutato in cieco — morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale.
• Dimensione del campione: Con un tasso di eventi nel gruppo di controllo pari a circa 3% all’anno e una riduzione ipotizzata del rischio relativo pari a 15%, sono necessari circa 800–1.000 eventi, il che implica un numero di partecipanti dell’ordine di 10.000–15.000 nell’arco di 4–5 anni. Lo studio PREMIERS ha registrato 28 eventi. (Stima dell'ordine di grandezza, non un'analisi di potenza pubblicata.)
• Durata: Almeno 4–5 anni, con l’avvertenza che, se il meccanismo dovesse operare per decenni, anche 5 anni potrebbero rivelarsi un periodo troppo breve.
• Obiettivi secondari prestabiliti: cIMT, FMD, biomarcatori infiammatori, microbiologia e — soprattutto — apoB, pressione arteriosa, HbA1c, abitudine al fumo e terapia farmacologica adesione, in modo che le variazioni dei fattori di rischio già noti non possano essere scambiate per un effetto del trattamento parodontale.

Problemi di fattibilità: È impossibile garantire l’accecamento dei partecipanti e degli operatori; l’aderenza al programma di mantenimento parodontale diminuisce; i vincoli etici limitano il contrasto ottenibile; inoltre, è difficile reperire finanziamenti, poiché l’intervento consiste in una procedura odontoiatrica generica priva di un evidente sponsor commerciale.

9. Gengivite e parodontite

I due termini non sono intercambiabili e non dovrebbero mai essere usati come sinonimi.

Parodontite evidenzia tale associazione. Tutti i principali studi di coorte, studi caso-controllo e dichiarazioni di consenso sopra citati riguardano la parodontite, solitamente di grado da moderato a grave o di stadio III–IV, definita in base alla perdita di attacco, alla profondità delle tasche parodontali o alla perdita ossea radiografica.

Gengivite si basa su dati di supporto scarsi e poco convincenti. Nella coorte coreana di 3,78 milioni di persone [18], la gengivite di per sé nelle persone di età ≥50 anni era associata a angina (aHR 1,05, 1,01–1,10), ictus (1,05; 1,01–1,10) e CVD composito (1,05; 1,02–1,09) — tre esiti tutti della stessa entità trascurabile, in un unico strato di età, derivanti da un’esposizione binaria basata sui sinistri che non ha potuto cogliere la gravità. L’associazione con l’infarto miocardico non era significativa, tranne che per i soggetti di età superiore ai 50 anni. Le analisi di sottogruppo in quella coorte hanno riportato associazioni più forti tra i fumatori; per stabilire se i non fumatori abbiano mostrato un rischio elevato, occorre consultare la tabella dei sottogruppi primaria prima di avanzare qualsiasi affermazione. Alcuni studi trasversali riportano associazioni tra indici di infiammazione gengivale e ASCVD, occasionalmente con odds ratio elevati; i disegni trasversali non possono stabilire la temporalità e sono particolarmente vulnerabili alla causalità inversa e al bias di rilevazione. Questi non dovrebbero essere ponderati insieme ai dati prospettici.

Esiste anche un’argomentazione di natura biologica, non solo statistica. La gengivite non presenta la presenza di tasche parodontali profonde, caratteristica della parodontite conclamata, che si ipotizza sia la via di ingresso dell’infezione, e i dati di Forner mostrano che la batteriemia dopo il trattamento strumentale è sostanzialmente inferiore nella gengivite rispetto alla parodontite [41]. Se il meccanismo fosse la batteriemia e un carico infiammatorio prolungato, la gengivite non dovrebbe produrre tale effetto — e in effetti sembra che non lo produca.

Relazione dose-risposta

Si osserva una relazione dose-risposta:

• PAROKRANK ha effettuato una stratificazione in base all’altezza residua dell’osso alveolare (sana ≥80%, lieve/moderata 79–66%, grave <66%) e ha riscontrato un aumento graduale del rischio cardiovascolare [7,8].
• Larvin ha riscontrato che la malattia parodontale grave (RR 1,25) superava la malattia parodontale in generale (RR 1,20) [34].
• Lo studio SCAPIS ha riscontrato una parodontite grave associata ad aterosclerosi coronarica subclinica, particolarmente evidente in assenza di carie concomitanti [9].
• Il numero dei denti mostra associazioni graduali con la cardiopatia coronarica in diverse coorti.
• Janket ha riscontrato un'associazione più forte nella fascia di età ≤65 anni (RR 1,44) rispetto alla popolazione complessiva (RR 1,19) [27].
• La coorte coreana ha rilevato che la sola gengivite è < alla gengivite associata alla perdita dei denti [18].

Avvertenza interpretativa: Il rapporto dose-risposta è esattamente ciò che si ottiene anche in presenza di un fattore di confondimento graduale. La gravità della parodontite è correlata all’intensità e alla durata del fumo, alla durata di uno scarso controllo glicemico e alla gravità dello svantaggio socioeconomico — ciascuno con le proprie relazione dose-risposta all’ASCVD. Il gradiente è coerente con un nesso causale, ma non ne costituisce una diagnosi.

10. L’endocardite infettiva è un altro discorso

Questa sezione è stata inserita perché le due questioni vengono spesso confuse, e tale confusione porta a consigli errati in entrambi i casi.

Malattia cardiovascolare aterosclerotica è una malattia infiammatoria della parete arteriosa di origine lipidica, innescata dalla ritenzione di apoB. I batteri esercitano, al massimo, un’influenza moderatrice — e, come sostiene questa rassegna, probabilmente di secondaria importanza.

Endocardite infettiva è una vera e propria infezione batterica delle superfici endocardiche, che colpisce più spesso una valvola nativa o protesica. Gli streptococchi del gruppo viridans provenienti dalla cavità orale sono i classici agenti eziologici in una parte dei casi; l’endocardite infettiva ha però anche molte cause batteriche non di origine orale, tra cui spiccano gli stafilococchi. Laddove gli streptococchi orali siano gli agenti patogeni, essi costituiscono la causa diretta e comprovata. Si tratta di due problemi eziologicamente e clinicamente distinti, con meccanismi causali e strategie di prevenzione differenti, che non devono essere confusi tra loro.

Linee guida attuali

La dichiarazione scientifica dell’AHA del 2021 ha esaminato i dati disponibili dal 2007 e ha concluso che non fossero necessarie modifiche alle raccomandazioni del 2007 [19]:

• La profilassi antibiotica prima degli interventi odontoiatrici può prevenire un numero estremamente esiguo di casi di endocardite da streptococchi del gruppo viridans.
• La profilassi è raccomandata solo per le quattro categorie a più alto rischio: valvole cardiache protesiche o materiale protesico utilizzato per la riparazione valvolare; precedente endocardite infettiva; cardiopatia congenita specificata non corretta o con anomalie residue; e pazienti sottoposti a trapianto cardiaco affetti da valvulopatia.
• Si applica alle procedure odontoiatriche che comportano la manipolazione del tessuto gengivale o della regione periapicale, oppure la perforazione della mucosa orale.
• È non indicato in caso di coronaropatia comune, precedente infarto miocardico, coronaropatia stent, ipertensione o la popolazione generale.
• L'endocardite è più probabile che insorga a seguito della normale masticazione e dello spazzolamento dei denti piuttosto che a seguito di interventi odontoiatrici.
• Mantenere una buona salute orale e sottoporsi a cure dentistiche regolari sono più importanti, ai fini della prevenzione, rispetto alla profilassi antibiotica. Si raccomanda un regolare controllo odontoiatrico professionale, la cui frequenza deve essere stabilita in base alla categoria di rischio del paziente secondo le linee guida applicabili, anziché secondo un unico intervallo universale.
• La clindamicina è stata esclusa come alternativa preferita in caso di allergia alla penicillina a causa del suo profilo di reazioni avverse.
• Se un paziente che necessita di profilassi sta già assumendo un antibiotico, è opportuno scegliere un principio attivo appartenente a una classe diversa.
• Decisione condivisa È consigliabile ricorrervi nei casi in cui il medico e il paziente non siano d’accordo.

Le linee guida internazionali differiscono nell’enfasi piuttosto che nei principi. Il NICE afferma che la profilassi antibiotica contro l’endocardite infettiva non è raccomandata di routine per le persone sottoposte a procedure odontoiatriche [63], mentre le linee guida ESC del 2023 la raccomandano per i pazienti ad alto rischio sottoposti a procedure odontoiatriche a rischio [64]. I lettori al di fuori degli Stati Uniti dovrebbero attenersi alle linee guida locali.

La profilassi antibiotica di routine non è indicata per la popolazione generale. Non previene l'aterosclerosi, comporta rischi di anafilassi, C. difficile infezione e selezione di resistenze, e non trova alcuna giustificazione al di fuori delle categorie cardiache ad alto rischio definite.

11. Consigli pratici per la salute orale

Gli interventi riportati di seguito sono classificati secondo due assi distinti: dati relativi alla salute orale e dati relativi agli esiti cardiovascolari. Non si tratta degli stessi assi, e confonderli è l’errore principale che questo articolo intende correggere.

Misure fondamentali

Spazzolatura. Due volte al giorno, due minuti, dentifricio al fluoro, spazzolino a setole morbide. Per la pulizia manuale, la tecnica convenzionale consiste nell’inclinare le setole verso il margine gengivale a un angolo di circa 45 gradi, con movimenti brevi; gli spazzolini elettrici hanno una tecnica specifica indicata dal produttore e questa regola non è applicabile a essi. In entrambi i casi, non strofinare con forza: una forza eccessiva e una tecnica traumatica contribuiscono alla recessione gengivale e alla perdita della superficie cervicale del dente senza migliorare la rimozione della placca. Salute orale: buona. Esiti cardiovascolari: non stabiliti.

Pulizia interdentale. Ogni giorno. Lo spazzolino da denti non pulisce a fondo le superfici interprossimali, che rappresentano importanti punti di accumulo della placca e sedi comuni di deterioramento parodontale. Salute orale: evidenza positiva a bassa certezza. Esiti cardiovascolari: non stabiliti.

Ispezione e pulizia professionale. Visite di controllo basate sul rischio anziché su intervalli uniformi. I pazienti ad alto rischio (fumatori, diabetici, con anamnesi di parodontite) necessitano di visite di controllo più frequenti; i pazienti a basso rischio possono tranquillamente averne bisogno meno spesso. Salute orale: standard di cura. Esiti cardiovascolari: solo associazione osservazionale.

Come riconoscere il sanguinamento delle gengive. Il sanguinamento durante lo spazzolamento o la pulizia interdentale è non normale e non è indice di una pulizia troppo energica. È un segno di infiammazione gengivale. Il sanguinamento transitorio che si verifica quando si riprende la pulizia interdentale dopo un periodo di interruzione si risolve in genere entro una o due settimane, se si mantiene una tecnica costante. Un sanguinamento che persiste o si ripresenta nonostante un efficace controllo della placca, oppure che si manifesta spontaneamente, richiede una valutazione odontoiatrica (il periodo di assestamento di una o due settimane comunemente citato è un orientamento pratico piuttosto che una soglia scientificamente comprovata) — così come la recessione gengivale, la mobilità dentale, l’alitosi persistente o un cambiamento nell’occlusione. I pazienti in terapia anticoagulante non dovrebbero dare per scontato che il sanguinamento sia semplicemente dovuto ai farmaci che assumono. I fumatori non dovrebbero considerare l’assenza di sanguinamento come un segnale rassicurante: il tabacco attenua la risposta infiammatoria gengivale e può mascherare una patologia grave.

Valutazione parodontale È indicato in caso di sanguinamento persistente, recessione gengivale visibile, tasche parodontali individuate durante lo screening, mobilità dentale, perdita inspiegabile di denti o diagnosi di diabete. È inoltre opportuno ricorrervi prima di un intervento chirurgico cardiaco importante, in particolare di chirurgia valvolare, a causa del rischio di endocardite.

Smettere di fumare. Uno degli interventi con il maggior valore disponibile sia per gli esiti parodontali che per quelli cardiovascolari, nonché l'unico elemento di questo elenco a posizionarsi ai vertici di entrambi gli assi.

Controllo del diabete. Beneficio bidirezionale. La revisione Cochrane ha individuato prove di certezza moderata secondo cui la terapia parodontale riduce l’HbA1c di circa 0,43 punti percentuali a 3–4 mesi e di 0,30 punti a 6 mesi nelle persone con diabete; il controllo glicemico, a sua volta, migliora gli esiti parodontali.

Dispositivi e accessori

Spazzolini elettrici contro spazzolini manuali. La revisione Cochrane ha individuato prove di qualità moderata secondo cui gli spazzolini elettrici riducono la placca in misura maggiore rispetto a quelli manuali nel breve termine (SMD −0,50; da −0,70 a −0,31) e la gengivite sia nel breve termine (SMD −0,43; da −0,60 a −0,25; 44 studi, n=3.345) che nel lungo termine (SMD −0,21; da −0,31 a −0,12) [20]. I modelli di tipo rotazione-oscillazione sono quelli con la base di evidenze più ampia. L’eterogeneità era elevata (I² 83–86%) e la revisione Cochrane ha espressamente sottolineato che l’importanza clinica rimane poco chiara. Sintesi precedenti avevano quantificato il vantaggio della tecnica rotante-oscillante in circa 7% per la placca e 17% per la gengivite. Verdetto: leggermente migliore; facoltativo, non obbligatorio. Un beneficio per l’igiene orale, non per il sistema cardiovascolare.

Spazzolini interdentali contro filo interdentale. La revisione Cochrane del 2019, basata su 35 studi randomizzati controllati (RCT) (n=3.929), ha concluso che l'uso del filo interdentale o degli spazzolini interdentali in aggiunta allo spazzolino da denti può ridurre la gengivite o la placca in misura maggiore rispetto al solo spazzolino, e che gli spazzolini interdentali possono essere più efficaci del filo interdentale [21]. Le evidenze a bassa certezza hanno suggerito che gli spazzolini interdentali riducono la gengivite in misura maggiore rispetto al filo interdentale a uno e tre mesi, senza differenze nella profondità delle tasche gengivali misurate con la sonda. L’uso del filo interdentale in aggiunta allo spazzolino ha ridotto l’indice gengivale a un mese (SMD −0,58; da −1,12 a −0,04). Le riserve di Cochrane sono rilevanti: la maggior parte dei partecipanti presentava un basso livello di infiammazione gengivale al basale, gli esiti erano a breve termine, nessuno studio ha valutato la carie interprossimale, la maggior parte non ha valutato la parodontite e le dimensioni dell’effetto osservate potrebbero non essere clinicamente rilevanti. Conclusione: spazzolini interdentali dove lo spazio interdentale lo consente; filo interdentale dove non è possibile. Il dispositivo migliore è quello che la persona userà effettivamente in modo corretto.

Idropulsori (irrigatori orali). Cochrane ha riscontrato prove di certezza da bassa a molto bassa e incoerenti [21]. Indicato per pazienti con apparecchi fissi, impianti, ponti o limitazioni della destrezza manuale. Conclusione: non ne è stata dimostrata la superiorità; rappresenta una soluzione ragionevole nei casi in cui i metodi convenzionali risultino difficili da applicare.

Collutorio antisettico e clorexidina. La clorexidina è efficace nel controllo a breve termine della placca e della gengivite. Una revisione sistematica sull’uso del collutorio alla clorexidina in pazienti affetti da gengivite ha riportato una riduzione della placca di circa un terzo e una riduzione della gengivite di circa un quarto rispetto al gruppo di controllo, con un aumento significativo delle macchie sui denti, sulla lingua e sulle protesi [56]; Cochrane giunge alla stessa conclusione qualitativa [50]. Negli Stati Uniti è una terapia soggetta a prescrizione medica. Le linee guida ne raccomandano l’uso aggiuntivo a breve termine e per indicazioni specifiche.

C'è un'avvertenza specifica di natura cardiovascolare. Il sistema enterosalivare del nitrato-nitrito–ossido nitrico Questo processo dipende dai batteri nitrato-riduttori presenti sulla parte dorsale della lingua. Il nitrato di origine alimentare viene concentrato nella saliva, ridotto a nitrito da questi batteri commensali e successivamente a ossido nitrico — un fattore fisiologicamente significativo per il tono vascolare. I collutori antisettici interferiscono con questo processo:

• In 19 volontari sani, l’uso per una settimana di un collutorio antibatterico due volte al giorno ha ridotto la produzione di nitriti nell’ambiente orale di circa il 90% e quella plasmatica di circa il 25%, con un aumento della pressione arteriosa dell’ordine di 2–3,5 mmHg [24].
• In uno studio crossover condotto su 15 partecipanti, l’uso per tre giorni di un collutorio antibatterico due volte al giorno in adulti ipertesi in terapia ha attenuato la riduzione dei nitrati orali e ha aumentato la pressione sistolica di circa 2,3 mmHg [25].
• In una coorte longitudinale di adulti in sovrappeso (540 soggetti analizzati), l’uso due volte al giorno di un collutorio da banco al basale è risultato associato a un aumento del rischio di ipertensione incidente nell’arco di tre anni [26].
• Una settimana di trattamento con clorexidina due volte al giorno in professionisti della salute orale sani e normotesi è stata associata a un aumento significativo della pressione sistolica a riposo; al termine del trattamento si è osservato un ritorno ai valori normali, accompagnato da un ri-arricchimento dei batteri della lingua in grado di ridurre i nitrati.

Si tratta di studi di piccole dimensioni con un periodo di follow-up breve, di cui uno è uno studio di coorte osservazionale, e privi di dati relativi a esiti clinici oggettivi. La direzione dei risultati è coerente e il meccanismo è specifico, ma le prove disponibili non suffragano l’affermazione clinica di un effetto nocivo. Gli effetti cardiovascolari a lungo termine dei collutori antisettici di uso comune rimangono incerti; l’uso cronico dovrebbe essere motivato da indicazioni odontoiatriche, anziché essere considerato di per sé benefico o irrilevante.

Probiotici per via orale. Una meta-analisi di 24 studi randomizzati controllati (RCT) ha evidenziato modesti benefici aggiuntivi a breve termine: un aumento dell’attaccamento clinico di 0,20 mm (IC 95% 0,09–0,31) e una riduzione della profondità della tasca di 0,31 mm (0,10–0,52) a tre mesi, senza alcun vantaggio significativo a sei mesi [57]. I risultati sono specifici per ceppo e protocollo e rimangono eterogenei, e continuano a essere pubblicati ulteriori studi randomizzati; non è quindi giustificato un rifiuto categorico. Ciò che è invece giustificato è affermare che i probiotici non dovrebbero sostituire il controllo meccanico della placca o la terapia professionale, che non è stato dimostrato un beneficio parodontale duraturo e che non esistono prove provenienti da studi randomizzati a sostegno di benefici cardiovascolari.

Una sintesi obiettiva della Sezione 11

Ogni intervento sopra citato, corredato da prove attendibili a sostegno, presenta tali prove per risultati relativi alla salute orale. Nessuno degli interventi odontoiatrici presenti in questo elenco ha dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. La cessazione del fumo e la gestione del diabete basata su prove scientifiche costituiscono delle eccezioni solo nel senso che sono di per sé interventi cardiovascolari consolidati, a prescindere dai benefici che apportano alle gengive. Raccomandateli per la salute dei denti e delle gengive. Questo è un motivo sufficiente.

12. Gerarchia delle prove applicata

Livello	Tipo di prova	Cosa c'è qui
1	Studi clinici randomizzati controllati con esiti clinici cardiovascolari	Uno studio clinico con una potenza statistica insufficiente. PREMIERS: HR 0,65 (0,30–1,38), non superiore [15]. PAVE inutilizzabile [16,49]
2	Studi clinici randomizzati controllati (RCT) su indicatori surrogati vascolari o infiammatori	Sostanzioso, prevalentemente positivo, internamente incoerente: CRP [14,39,40], FMD [12, 13, 30 contro 39], cIMT [45,13], pressione arteriosa [11,39 contro 47,13], PET con FDG null [48]
3	Randomizzazione mendeliana	Null per CAD, ictus, IMT carotideo [10]; segnali deboli e non replicati relativi alla pressione arteriosa [11] e il sottotipo di ictus cardioembolico [52]
4	Coorti prospettiche	Ampio, coerente, positivo — ma con un rischio di bias significativo in tutto il testo [7,8,9,16,34,35]
5	Revisioni sistematiche di studi osservazionali	RR convergente 1,14–1,26 [5,27,34]; I² fino a 97%; significativo bias di pubblicazione [34]
6	Studi meccanicistici sull’uomo	È stata riscontrata batteriemia [41]; DNA batterico della placca contraddittorio [22,23 contro 42,43,44]
7	Studi sugli animali	P. gingivalis accelera la comparsa delle lesioni nei topi privi di ApoE
8	Cellulare e in vitro	Invasione endoteliale, segnalazione TLR, attività delle gingipaine

Due osservazioni su questa tabella.

In primo luogo, la triangolazione causale tra i diversi livelli risulta discordante anziché convergente. Per le esposizioni che si sono rivelate effettivamente causali — colesterolo LDL, pressione arteriosa, fumo — le prove genetiche e quelle provenienti dagli studi randomizzati hanno confermato e rafforzato il segnale osservazionale. In questo caso i livelli non concordano: il segnale osservazionale è positivo, gli studi con variabili surrogate sono in gran parte positivi ma internamente incoerenti, le prove genetiche sono nulle (con strumenti deboli) e le prove relative agli esiti clinici sono assenti piuttosto che negative. La conclusione corretta è una triangolazione insufficiente e discordante, non un’ipotesi confutata.

In secondo luogo, i risultati più citati in questo campo si collocano nei livelli 6-8, e le prove del livello 6 sono internamente contraddittorie. I risultati ottenuti su animali e in vitro vengono spesso utilizzati come se risolvessero la questione. Essi dimostrano che il meccanismo è possibile, ma non forniscono alcuna informazione quantitativa sugli eventi cardiovascolari nell’uomo.

13. Tabella riassuntiva delle prove

Affermazione	Migliore evidenza	Tipo di studio	Grandezza dell'effetto	Fiducia	È stata accertata la causalità?
La parodontite è associata alla malattia coronarica	Larvin [34]; Guo [5]; PAROKRANK [7,8]; SCAPIS [9]	Meta-analisi di studi di coorte	CHD RR 1,14 (1,08–1,21) e 1,20 (1,12–1,29)	Da moderato a elevato per l’associazione; declassata a causa del rischio critico di bias e del bias di pubblicazione	No
La parodontite è associata all'infarto miocardico	Larvin [34]; Guo [5]	Meta-analisi	RR 1,12 (0,96–1,30), NS [34]; RR 1,14 (1,06–1,22) [5]	Moderato — le sintesi non concordano sul significato	No
La parodontite è associata all'ictus	Larvin [34]; Guo [5]; ARIC [35]	Meta-analisi + studi di coorte	RR 1,24 (1,12–1,38); 1,26 (1,15–1,37); HR del sottotipo ARIC ~2,2–2,6	Da moderato a elevato per l'associazione	No
La parodontite è associata alla malattia arteriosa periferica	Coorte abbinata a livello nazionale	Osservazionale	HR ~1,15 (1,07–1,23)	Basso-moderato	No
La parodontite è associata alla mortalità cardiovascolare e alla mortalità per tutte le cause	Guo [5]; Romandini [37]	Meta-analisi	Morte cardiaca: RR 1,42 (1,10–1,84); mortalità per tutte le cause: 1,31 (1,07–1,61)	Moderato	No
La gengivite di per sé è associata alle malattie cardiovascolari	Lee 2024 [18]	Coorte, n=3,78 milioni, mediana 10,4 anni	Ictus: aHR 1,05 (1,01–1,10), solo per soggetti di età ≥50 anni	Basso	No
La predisposizione genetica alla parodontite causa malattie coronariche o ictus	Bell 2020 [10]; Ma 2023 [52]; Czesnikiewicz-Guzik 2019 [11]	MR a due campioni	CAD OR 1,01 (0,99–1,03); ictus 0,99 (0,97–1,02); cIMT β −0,002 [10]. Segnale di sottotipo per l’ictus cardioembolico [52] e per BP [11], né replicato su larga scala	Prove moderate a sfavore di un effetto ampio e generalizzato; non si escludono effetti di entità modesta	Non a sostegno, non confutatorio
La parodontite contribuisce alla batteriemia transitoria	Forner 2006 [41]	L'essere umano meccanicistico	La frequenza e l'entità della batteriemia dopo la detartrasi sono significativamente maggiori nella parodontite rispetto alla gengivite o alle gengive sane	Alto	Sì, in caso di batteriemia
Gli agenti patogeni parodontali sono costantemente presenti nella placca aterosclerotica	[22,23] vs [42,43,44]	L'essere umano meccanicistico	Coesistono studi con esiti positivi e studi con esiti completamente negativi; gli studi con esiti negativi hanno rilevato la presenza di abbondante DNA batterico non parodontale negli stessi campioni	Basso / incostante	No
La parodontite aumenta i marcatori infiammatori sistemici	[1,14,39]	Meta-analisi di studi RCT + studi prospettici	Il trattamento riduce la CRP di circa 0,6 mg/L; per l’IL-6, certezza moderata	Moderato	Sì, per quanto riguarda la relazione tra i biomarcatori
Il trattamento parodontale riduce la CRP	[14,39,40]	Tre meta-analisi	da −0,58 a −0,69 mg/L a 6 mesi	Moderato	Sì, a 6 mesi; null a ≥12 mesi
Il trattamento parodontale migliora funzione endoteliale	[12,13,30,39]	Studi clinici randomizzati (RCT) + due meta-analisi	+2,01 TP9T a 180 giorni [12]; protratta fino a 24 mesi [13]; WMD a sei mesi di Lyu −0,96 (da −2,06 a 0,14) NS [30]; dato aggregato 1,70% (da −1,63 a 5,03) NS [39]	Moderato a breve termine; basso per la perseveranza	Effetto sostitutivo a breve termine: sì; durata non accertata
Il trattamento parodontale abbassa la pressione sanguigna	Gandhi 2026 [54]; [11,39,47,13]	Meta-analisi di RCT + singoli RCT	SBP −4,64 (da −5,99 a −3,30); DBP −1,84 (da −2,65 a −1,02) [54]; le stime precedenti erano contrastanti	Da moderato a basso (valutazione degli autori stessi)	Probabile un modesto effetto surrogato sulla pressione arteriosa; non si tratta di un effetto dell'evento
Il trattamento parodontale migliora i livelli dei lipidi	[39,40]	Meta-analisi	Nessun effetto (certezza moderata) [39]; LDL −0,10 mmol/L [40]	Prove moderate dell’assenza di effetti clinicamente rilevanti	No
Il trattamento parodontale rallenta la progressione dello spessore intima-media carotideo	Kapellas [45]; Orlandi [13]	Due studi clinici randomizzati controllati (RCT) indipendenti	−0,026 mm a 12 mesi; −0,023 mm a 24 mesi	Moderato — riproducibile, di piccola entità, in aperto, con tasso di abbandono	Indicativo di un surrogato vascolare
Il trattamento parodontale riduce l'infiammazione arteriosa alla PET	Studio clinico randomizzato controllato (RCT) sul PAD, n=90 [48]	Randomizzato	Nessun effetto aortico, P=0,75	Moderato	Nessun effetto dimostrato
Il trattamento parodontale previene l'infarto miocardico	PREMIERS [15]; Cochrane [16]	Randomizzato	HR composito 0,65 (0,30–1,38), NS	Insufficiente	No
Il trattamento parodontale previene l’ictus o il ripetersi di un ictus	PREMIERS [15]	Studio randomizzato di fase II	HR composito 0,65 (0,30–1,38), NS	Insufficiente	No
Il trattamento parodontale riduce la mortalità cardiovascolare	[15,16]	Randomizzato	Nessun risultato con potenza statistica adeguata	Insufficiente	No
Una migliore igiene orale riduce il rischio di eventi cardiovascolari	Parco [55]; Liu [17]; Reichert [36]	Osservazionale	Park n=247.696, mediana 9,5 anni: ogni spazzolatura quotidiana in più comporta un rischio inferiore di circa 9%, mentre la pulizia professionale annuale comporta un rischio inferiore di circa 14% [55]; rapporto di rischio (RR) tra il valore più alto e quello più basso per lo spazzolamento dei denti: 0,85 (0,80–0,90) [17]; spazzolatura HR 0,74 nei pazienti con CVD conclamata [36]	Basso — fattori di confondimento legati agli utenti sani	No
La terapia parodontale può sostituire la gestione dei lipidi, della pressione arteriosa o del diabete	ESC/EAS [46] rispetto agli studi clinici randomizzati controllati (RCT) sulla parodontologia	Linee guida vs studi clinici	Le terapie consolidate sono supportate da dati clinici; la terapia parodontale invece no	Sono altamente convinto che non possa	No
I batteri presenti nel cavo orale causano l’endocardite infettiva nei pazienti predisponiti	AHA 2021 [19]	Microbiologia consolidata e linee guida	—	Alto	Sì — una malattia diversa

14. Conclusioni

Le malattie gengivali causano malattie cardiache?

Per la gengivite: non vi sono prove convincenti. Non esistono prove sufficienti che indichino che la gengivite non complicata e reversibile sia di per sé causa dell’ASCVD. Le sue associazioni cardiovascolari sono deboli, limitate e incoerenti, e il meccanismo ipotizzato — epitelio ulcerato delle tasche gengivali e batteriemia prolungata — è in gran parte assente nella gengivite.

Per quanto riguarda la parodontite: il nesso causale non è stato stabilito e le prove di livello più elevato non lo confermano, ma piuttosto lo smentiscono. Si noti l’affermazione precisa: le prove non stabilire che la parodontite causi in modo indipendente l’ASCVD. Ciò non equivale a dimostrare che non sia così. L’associazione è reale, coerente nelle diverse meta-analisi indipendenti, graduata in base alla gravità e meccanisticamente coerente. Due studi randomizzati indipendenti mostrano un effetto vascolare strutturale modesto ma riproducibile. A fronte di ciò — e “due studi randomizzati indipendenti hanno riportato effetti sul cIMT di entità simile” è la formulazione corretta, non che l’effetto sia stato stabilito come riproducibile — la randomizzazione mendeliana restituisce stime nulle per la malattia coronarica, l’ictus e l’IMT carotideo, con solo segnali deboli e non replicati relativi a sottotipi che indicano il contrario; la letteratura osservazionale presenta un rischio critico di bias e un evidente bias di pubblicazione; le prove relative alla microbiologia della placca si contraddicono; non è stato dimostrato che l’effetto infiammatorio del trattamento persista oltre i sei mesi; e l’unico studio di imaging meccanicistico diretto ha dato esito nullo. La dichiarazione dell’AHA del 2026 conclude che la causalità non è stata stabilita [1].

La malattia parodontale può aggravare una patologia coronarica preesistente?

È possibile, anche se in misura minima, nei casi di malattia grave. Questa è la versione più plausibile dell’ipotesi. La parodontite grave era predittiva di eventi ricorrenti nei pazienti con malattia documentata angiograficamente (HR ~1,26, 1,00–1,58) [36], l’infiammazione è un fattore di rischio accertato nei pazienti con placca già presente (CANTOS), e lo studio PREMIERS ha indicato la direzione giusta. Tuttavia, l’entità di tale effetto non è stata quantificata, non è stato dimostrato un beneficio duraturo della CRP e nessun studio ha dimostrato una riduzione degli eventi. Consideratela un’ipotesi ragionevole, non un risultato accertato. L’etichetta clinica corretta è potenziale fattore che modifica il rischio cardiovascolare, causa non dimostrata di infarti.

Quanto sono solide le prove a sostegno della causalità rispetto a quelle a sostegno dell'associazione?

Associazione: forte, con importanti riserve in termini di qualità. Causalità: non accertata, e la triangolazione tra i diversi tipi di prove è eterogenea piuttosto che coerentemente confermativa. Il Chlamydia pneumoniae Questa esperienza costituisce un precedente che invita alla cautela: la rilevazione microbica, la plausibilità meccanicistica e la coerente associazione osservativa non si sono tradotte in un beneficio cardiovascolare dimostrato quando l’organismo è stato preso di mira in studi randomizzati.

Il trattamento parodontale riduce il rischio di eventi cardiovascolari?

Non dimostrato. PREMIERS ha prodotto un HR pari a 0,65 (0,30–1,38) — un intervallo che comprende un beneficio significativo, nessun beneficio e un danno modesto. La Cochrane, nella sua revisione originale e nei tre aggiornamenti successivi, non ha trovato prove attendibili [16]. La dimostrazione che un trattamento riduca la CRP, migliori la FMD o modifichi lo spessore intima-media carotideo (cIMT) attesta gli effetti su tali variabili. Non attesta tuttavia una riduzione dell’infarto miocardico, dell’ictus o della mortalità.

Cosa dovrebbe fare di diverso, in realtà, una persona affetta da malattia coronarica accertata?

Pochissimo, e nulla che sostituisca qualcos’altro.

1. Non modificare alcuna terapia cardiovascolare sulla base di questi dati. La riduzione dei livelli di ApoB, il controllo della pressione arteriosa, la cessazione del fumo, la gestione della glicemia e l’attività fisica rimangono gli interventi supportati da studi clinici sugli esiti. Non ridurre l’intensità di alcun intervento solo perché la salute orale è migliorata.
2. Fatti valutare lo stato parodontale se non lo è già stata. La parodontite è una patologia comune, spesso asintomatica fino allo stadio avanzato, e merita di essere trattata di per sé. La perdita dei denti compromette la funzionalità orale.
3. Se soffri di parodontite, curala. La motivazione è la salute orale e, nelle persone affette da diabete, il controllo glicemico. Per i pazienti a rischio di endocardite, le linee guida sottolineano l’importanza di mantenere un’ottima salute orale — il che non equivale a dimostrare che la terapia parodontale di per sé abbia dimostrato di prevenire episodi di endocardite. Non si tratta di prevenzione dell’aterosclerosi.
4. Informati sul tuo stato di endocardite. Valvola protesica, endocardite pregressa, lesioni congenite specificate o trapianto con valvulopatia: è indicata la profilassi prima di procedure odontoiatriche invasive. In caso contrario, non lo è [19].
5. Non utilizzare quotidianamente un collutorio antisettico a tempo indeterminato senza una prescrizione del dentista, alla luce dei dati relativi a nitrati, nitriti e ossido nitrico [24,25,26].
6. Coordinare i tempi relativi alle procedure cardiache. La terapia parodontale intensiva provoca un danno infiammatorio e endoteliale acuto e transitorio a 24 ore [12], mentre lo studio PREMIERS ha registrato un caso di endocardite infettiva su 140 pazienti sottoposti a terapia intensiva [15]. Lo studio PAVE non ha riscontrato un aumento degli eventi cardiovascolari associati alla terapia parodontale in pazienti con malattie cardiovascolari conclamate, e il profilo di sicurezza complessivo è buono; tuttavia, un trattamento esteso subito prima di un intervento valvolare richiede un coordinamento tra l’équipe odontoiatrica e quella cardiaca, piuttosto che una programmazione indipendente.

Lacune nelle prove

Definizioni della malattia non uniformi tra i vari studi; coorti storiche basate su esami parziali della bocca o su autodichiarazioni; aggiustamenti per il fumo e il diabete altamente variabili; perdita dei denti influenzata da carie, traumi e accessibilità; studi clinici di piccole dimensioni e di breve durata; contaminazione del braccio di controllo; endpoint surrogati spesso di natura esplorativa piuttosto che prestabiliti; e l’assenza quasi totale di dati sugli eventi clinici con un’adeguata potenza statistica.

Punteggi di affidabilità delle prove

Proposizione A: “La malattia parodontale contribuisce in modo indipendente allo sviluppo o alla progressione delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche”.”

45 / 100

Cosa significa questo punteggio. Si tratta di un giudizio qualitativo sulla fiducia nelle prove — la fiducia che sia stato individuato un contributo causale indipendente e clinicamente significativo fondata — non si tratta di una probabilità stimata statisticamente. Non va interpretato come “c’è una probabilità pari a 45% che la parodontite causi malattie cardiache”.”

Pressione al rialzo: associazioni indipendenti coerenti che convergono in tre meta-analisi; relazione dose-risposta in termini di gravità, compresa l’esposizione classificata radiograficamente; meccanismo di batteriemia dimostrato con gradiente di gravità; due studi randomizzati indipendenti che convergono sullo stesso modesto effetto sul cIMT a distanza di undici anni in popolazioni dissimili; specificità interna nello studio SCAPIS; miglioramento sostenuto della FMD a 24 mesi.

Pressione al ribasso: null Randomizzazione mendeliana per CAD, ictus e cIMT con intervalli ristretti; rischio critico di bias in 21 delle 32 coorti aggregate con un significativo bias di pubblicazione; stime dell’effetto identiche tra esposizione auto-dichiarata e diagnosticata clinicamente; associazione non significativa con l’infarto miocardico nella meta-analisi di più alta qualità; dati contraddittori sulla microbiologia della placca con studi negativi ben condotti; mancata persistenza dell’effetto infiammatorio oltre i sei mesi; studio nullo sulla PET con FDG aortica; e un elevato tasso di base storico di fallimento per le ipotesi relative a infezione e aterosclerosi.

Perché 45?. Inferiore a 50 poiché le associazioni osservazionali rimangono soggette a fattori di confondimento residui, poiché le prove disponibili derivanti dalla randomizzazione mendeliana non supportano un effetto causale, poiché la letteratura relativa alle coorti aggregate presenta un rischio critico di bias e un evidente bias di pubblicazione, poiché le prove relative alla microbiologia della placca sono contraddittorie e poiché non esistono prove cliniche randomizzate con potenza statistica adeguata. Non inferiore, poiché due studi randomizzati indipendenti hanno riportato effetti vascolari strutturali di entità simile e la catena meccanicistica fino alla parete arteriosa è stata dimostrata nell’uomo.

Cosa potrebbe far salire il prezzo: risultati della risonanza magnetica con strumenti più sensibili che evidenziano un effetto positivo; uno studio clinico sul trattamento parodontale che mostra una riduzione della progressione della placca nelle immagini coronariche; dimostrazione di una riduzione duratura dell’infiammazione nell’arco di diversi anni. Cosa potrebbe farlo scendere: replica dello studio MR nullo con strumenti più accurati; impossibilità di replicare i risultati relativi allo spessore intima-media carotideo (cIMT) in uno studio con endpoint in cieco.

Proposizione B: “Il trattamento delle malattie parodontali riduce il rischio di infarto miocardico, ictus o mortalità cardiovascolare”.”

15 / 100

Cosa significa questo punteggio. Si ritiene che la proposta sia stata fondata, non la probabilità che esista un beneficio reale di una certa entità. Si tratta di grandezze diverse, e le prove in questo caso possono essere meglio descritte come insufficienti piuttosto che debolmente positive.

Ragionamento. Tre studi randomizzati hanno raccolto dati sugli eventi cardiovascolari; PREMIERS è l’unico ad aver prodotto un endpoint composito prestabilito analizzabile, ed è l’unico test diretto significativo disponibile. La sua stima puntuale è a favore del trattamento; il suo intervallo di confidenza non esclude alcun risultato di interesse.

Il punteggio non è pari a zero, perché un risultato randomizzato direzionalmente favorevole — anche se basato su soli 28 eventi — non è irrilevante, e perché un beneficio reale, per quanto modesto, risulterebbe non rilevabile in uno studio di quelle dimensioni. Non è più alto perché la proposizione è subordinata alla Proposizione A; perché il beneficio antinfiammatorio duraturo non è dimostrato; perché gli indicatori surrogati hanno una storia documentata di incapacità nel prevedere gli esiti; perché l’unico studio di imaging meccanicistico diretto ha dato esito nullo; e, soprattutto, perché 28 eventi non possono stabilire nulla riguardo all’efficacia clinica. Dato che questo punteggio misura se la proposizione è fondata, PREMIERS lo sposta di pochissimo.

Questi punteggi riflettono la solidità delle prove, non l'attrattiva dell'ipotesi. Dal punto di vista biologico è interessante. Non è stato ancora condotto uno studio clinico definitivo.

La sintesi pratica

La salute parodontale rientra in una buona prevenzione sanitaria, e la parodontite grave rappresenta un ulteriore e concreto carico infiammatorio in un paziente già affetto da malattia aterosclerotica. A partire dall’agosto 2026, il trattamento delle malattie gengivali dovrebbe essere raccomandato per preservare la salute parodontale e generale, senza essere pubblicizzato come trattamento comprovato per la prevenzione di infarti o ictus.

15. Bibliografia

1. Tran AH, Zaidi AH, Bolger AF, Del Brutto OH, Hegde R, Patton LL, Rausch J, Zachariah JP; American Heart Association. Periodontal disease and atherosclerotic cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2026;153(6):e73–e88. Published online 16 December 2025; print issue 10 February 2026. doi:10.1161/CIR.0000000000001390. PMID: 41399933.
2. Lockhart PB, Bolger AF, Papapanou PN, Osinbowale O, Trevisan M, Levison ME, Taubert KA, Newburger JW, Gornik HL, Gewitz MH, Wilson WR, Smith SC Jr, Baddour LM; American Heart Association. Periodontal disease and atherosclerotic vascular disease: does the evidence support an independent association? A scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2012;125(20):2520–2544. doi:10.1161/CIR.0b013e31825719f3. PMID: 22514251.
3. Sanz M, Marco del Castillo A, Jepsen S, Gonzalez-Juanatey JR, D’Aiuto F, Bouchard P, Chapple I, Dietrich T, Gotsman I, Graziani F, Herrera D, Loos B, Madianos P, Michel JB, Perel P, Pieske B, Shapira L, Shechter M, Tonetti M, Vlachopoulos C, Wimmer G. Periodontitis and cardiovascular diseases: consensus report. J Clin Periodontol. 2020;47(3):268–288. doi:10.1111/jcpe.13189. PMID: 32011025.
4. Herrera D, Sanz M, Shapira L, Brotons C, Chapple I, Frese T, Graziani F, Hobbs FDR, Huck O, Hummers E, Jepsen S, Kravtchenko O, Madianos P, Molina A, Ungan M, Vilaseca J, Windak A, Vinker S. Association between periodontal diseases and cardiovascular diseases, diabetes and respiratory diseases: consensus report of the Joint Workshop by the European Federation of Periodontology and WONCA Europe. J Clin Periodontol. 2023. doi:10.1111/jcpe.13807. Summary version: Eur J Gen Pract. 2024;30(1):2320120. PMID: 38511739.
5. Guo X, Li X, Liao C, Feng X, He T. Periodontal disease and subsequent risk of cardiovascular outcome and all-cause mortality: a meta-analysis of prospective studies. PLoS One. 2023;18(9):e0290545. doi:10.1371/journal.pone.0290545. PMID: 37682950.
6. Arbildo-Vega HI, Cruzado-Oliva FH, Coronel-Zubiate FT, et al. Periodontal disease and cardiovascular disease: umbrella review. BMC Oral Health. 2024;24(1):1308. doi:10.1186/s12903-024-04907-1.
7. Rydén L, Buhlin K, Ekstrand E, de Faire U, Gustafsson A, Holmer J, Kjellström B, Lindahl B, Norhammar A, Nygren Å, Näsman P, Rathnayake N, Svenungsson E, Klinge B. Periodontitis increases the risk of a first myocardial infarction: a report from the PAROKRANK study. Circulation. 2016;133(6):576–583. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020324.
8. Norhammar A, Kjellström B, Klinge B, Rydén L, et al. Does periodontitis increase the risk for future cardiovascular events? Long-term follow-up of the PAROKRANK study. J Clin Periodontol. 2025. doi:10.1111/jcpe.14064. PMID: 39261983.
9. Teleka S, Persson P, Vähäsarja N, Molnar D, Klinge B, Gustafsson A, Sayardoust S, Hagström E, Kvist T, Johansson I, Orho-Melander M, Bergström G, Malinovschi A, Naimi-Akbar A, Engström G, Jönsson D. Periodontitis, epicardial adipose tissue and coronary events: the Swedish Cardiopulmonary Bioimage Study. Eur Heart J. 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehag569.
10. Bell S, Gibson JT, Harshfield EL, Markus HS. Is periodontitis a risk factor for ischaemic stroke, coronary artery disease and subclinical atherosclerosis? A Mendelian randomization study. Atherosclerosis. 2020;313:111–117. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2020.09.029. PMID: 33038664.
11. Czesnikiewicz-Guzik M, Osmenda G, Siedlinski M, Nosalski R, Pelka P, Nowakowski D, Wilk G, Mikolajczyk TP, Schramm-Luc A, Furtak A, Matusik P, Koziol J, Drozdz M, Munoz-Aguilera E, Tomaszewski M, Evangelou E, Caulfield M, Grodzicki T, D’Aiuto F, Guzik TJ. Causal association between periodontitis and hypertension: evidence from Mendelian randomization and a randomized controlled trial of non-surgical periodontal therapy. Eur Heart J. 2019;40(42):3459–3470. doi:10.1093/eurheartj/ehz646. PMID: 31504461.
12. Tonetti MS, D’Aiuto F, Nibali L, Donald A, Storry C, Parkar M, Suvan J, Hingorani AD, Vallance P, Deanfield J. Treatment of periodontitis and endothelial function. N Engl J Med. 2007;356(9):911–920. doi:10.1056/NEJMoa063186. PMID: 17329698.
13. Orlandi M, Masi S, Lucenteforte E, Bhowruth D, Malanima MA, Darbar U, Patel K, Lim C, Curra C, Shiehfung T, Suvan J, Chiesa ST, Deanfield J, D’Aiuto F. Periodontitis treatment and progression of carotid intima-media thickness: a randomized trial. Eur Heart J. 2025;ehaf555. doi:10.1093/eurheartj/ehaf555. PMID: 40827724.
14. Luthra S, Orlandi M, Hussain SB, Leira Y, Botelho J, Machado V, Mendes JJ, Marletta D, Harden S, D’Aiuto F. Treatment of periodontitis and C-reactive protein: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Clin Periodontol. 2023;50(1):45–60. doi:10.1111/jcpe.13709. PMID: 35946825.
15. Sen S, Curtis J, Hicklin D, Nichols C, Glover S, Merchant AT, Hardin JW, Logue M, Meyer J, Mason E, Huang DY, Susin C, Moss K, Beck J. Periodontal disease treatment after stroke or transient ischemic attack: the PREMIERS study, a randomized clinical trial. Stroke. 2023;54(9):2214–2222. doi:10.1161/STROKEAHA.122.042047. PMID: 37548008.
16. Ye Z, Cao Y, Miao C, Liu W, Dong L, Lv Z, Iheozor-Ejiofor Z, Li C. Periodontal therapy for primary or secondary prevention of cardiovascular disease in people with periodontitis. Cochrane Database Syst Rev. 2022;10(10):CD009197. doi:10.1002/14651858.CD009197.pub5. PMID: 36194420.
17. Liu Y, Wang C, Zhang P, Fu W, Zhang J, Zhang Z, Mao J, Yang Y, Zou L. Association between the frequency of tooth brushing and the risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Angiology. 2025. doi:10.1177/00033197231219836.
18. Lee SY. Association between gingivitis, tooth loss and cardiovascular risk: insights from a 10-year nationwide cohort study of 3.7 million Koreans. PLoS One. 2024;19(8):e0308250. doi:10.1371/journal.pone.0308250. PMID: 39093905.
19. Wilson WR, Gewitz M, Lockhart PB, Bolger AF, DeSimone DC, Kazi DS, Couper DJ, Beaton A, Kilmartin C, Miro JM, Sable C, Jackson MA, Baddour LM; American Heart Association. Prevention of viridans group streptococcal infective endocarditis: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(20):e963–e978. doi:10.1161/CIR.0000000000000969. PMID: 33853363.
20. Yaacob M, Worthington HV, Deacon SA, Deery C, Walmsley AD, Robinson PG, Glenny AM. Powered versus manual toothbrushing for oral health. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(6):CD002281. doi:10.1002/14651858.CD002281.pub3.
21. Worthington HV, MacDonald L, Poklepovic Pericic T, Sambunjak D, Johnson TM, Imai P, Clarkson JE. Home use of interdental cleaning devices, in addition to toothbrushing, for preventing and controlling periodontal diseases and dental caries. Cochrane Database Syst Rev. 2019;4(4):CD012018. doi:10.1002/14651858.CD012018.pub2. PMID: 30968949.
22. Kozarov EV, Dorn BR, Shelburne CE, Dunn WA Jr, Progulske-Fox A. Human atherosclerotic plaque contains viable invasive Actinobacillus actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(3):e17–e18. doi:10.1161/01.ATV.0000155018.67835.1a.
23. Haraszthy VI, Zambon JJ, Trevisan M, Zeid M, Genco RJ. Identification of periodontal pathogens in atheromatous plaques. J Periodontol. 2000;71(10):1554–1560.
24. Kapil V, Haydar SMA, Pearl V, Lundberg JO, Weitzberg E, Ahluwalia A. Physiological role for nitrate-reducing oral bacteria in blood pressure control. Free Radic Biol Med. 2013;55:93–100. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2012.11.013. PMID: 23183324.
25. Bondonno CP, Liu AH, Croft KD, Considine MJ, Puddey IB, Woodman RJ, Hodgson JM. Antibacterial mouthwash blunts oral nitrate reduction and increases blood pressure in treated hypertensive men and women. Am J Hypertens. 2015;28(5):572–575.
26. Joshipura K, Muñoz-Torres F, Fernández-Santiago J, Patel RP, Lopez-Candales A. Over-the-counter mouthwash use, nitric oxide and hypertension risk. Blood Press. 2020;29(2):103–112. doi:10.1080/08037051.2019.1680270.
27. Janket SJ, Baird AE, Chuang SK, Jones JA. Meta-analysis of periodontal disease and risk of coronary heart disease and stroke. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2003;95(5):559–569.
28. Khader YS, Albashaireh ZS, Alomari MA. Periodontal diseases and the risk of coronary heart and cerebrovascular diseases: a meta-analysis. J Periodontol. 2004;75(8):1046–1053.
29. Muñoz Aguilera E, Suvan J, Buti J, Czesnikiewicz-Guzik M, Barbosa Ribeiro A, Orlandi M, Guzik TJ, Hingorani AD, Nart J, D’Aiuto F. Periodontitis is associated with hypertension: a systematic review and meta-analysis. Cardiovasc Res. 2020;116(1):28–39. doi:10.1093/cvr/cvz201. PMID: 31549149.
30. Lyu J, Zhang Y, Zhou R, Ding C, Ye H, Fang Q, Jiang C, Chen X, Zhong L. The effect of periodontal treatments on endothelial function in degrees of periodontitis patients: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2024;19(9):e0308793. doi:10.1371/journal.pone.0308793. PMID: 39298393.
31. Molina A, Ambrosio N, Molina M, Montero E, Virto L, Herrera D, Figuero E, Sanz M. Effect of periodontal therapy on endothelial function and serum biomarkers in patients with periodontitis and established cardiovascular disease: a pilot study. Front Oral Health. 2025;6:1488941. doi:10.3389/froh.2025.1488941.
32. Sanz M, Herrera D, Kebschull M, Chapple I, Jepsen S, Berglundh T, Sculean A, Tonetti MS; EFP Workshop Participants. Treatment of stage I–III periodontitis: the EFP S3 level clinical practice guideline. J Clin Periodontol. 2020;47(Suppl 22):4–60. doi:10.1111/jcpe.13290.
33. Löe H, Theilade E, Jensen SB. Experimental gingivitis in man. J Periodontol. 1965;36(3):177–187. doi:10.1902/jop.1965.36.3.177. PMID: 14296927.
34. Larvin H, Kang J, Aggarwal VR, Pavitt S, Wu J. Risk of incident cardiovascular disease in people with periodontal disease: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Dent Res. 2021;7(1):109–122. doi:10.1002/cre2.336. PMID: 33124761.
35. Sen S, Giamberardino LD, Moss K, Morelli T, Rosamond WD, Gottesman RF, Beck J, Offenbacher S. Periodontal disease, regular dental care use, and incident ischemic stroke. Stroke. 2018;49(2):355–362. doi:10.1161/STROKEAHA.117.018990. PMID: 29335336.
36. Reichert S, Schulz S, Friebe L, Kohnert J, Grollmitz J, Schaller HG, Hofmann B. Severe periodontitis is associated with recurrent cardiovascular events — a 10-year longitudinal cohort study. J Periodontal Res. 2025;60(12):1201–1211. doi:10.1111/jre.13365. PMID: 39578376.
37. Romandini M, Baima G, Antonoglou G, Bueno J, Figuero E, Sanz M. Periodontitis, edentulism, and risk of mortality: a systematic review with meta-analyses. J Dent Res. 2021;100(1):37–49. doi:10.1177/0022034520952401. PMID: 32866427.
38. Pussinen PJ, Tuomisto K, Jousilahti P, Havulinna AS, Sundvall J, Salomaa V. Endotoxemia, immune response to periodontal pathogens, and systemic inflammation associate with incident cardiovascular disease events. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(6):1433–1439. doi:10.1161/ATVBAHA.106.138743. PMID: 17363692.
39. Meng R, Xu J, Fan C, Liao H, Wu Z, Zeng Q. Effect of non-surgical periodontal therapy on risk markers of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Oral Health. 2024;24:692. doi:10.1186/s12903-024-04433-0. PMID: 38877442.
40. Shi R, Jamieson L, Nath S. Does non-surgical periodontal therapy improve biomarkers associated with cardiovascular disease? An umbrella review. Clin Oral Investig. 2025;30(1):10. doi:10.1007/s00784-025-06697-4. PMID: 41372459.
41. Forner L, Larsen T, Kilian M, Holmstrup P. Incidence of bacteremia after chewing, tooth brushing and scaling in individuals with periodontal inflammation. J Clin Periodontol. 2006;33(6):401–407. doi:10.1111/j.1600-051X.2006.00924.x. PMID: 16677328.
42. Aimetti M, Romano F, Nessi F. Microbiologic analysis of periodontal pockets and carotid atheromatous plaques in advanced chronic periodontitis patients. J Periodontol. 2007;78(9):1718–1723. PMID: 17760541.
43. Cairo F, Gaeta C, Dorigo W, Oggioni MR, Pratesi C, Pini Prato GP, Pozzi G. Periodontal pathogens in atheromatous plaques. A controlled clinical and laboratory trial. J Periodontal Res. 2004;39(6):442–446. PMID: 15491349.
44. Fiehn NE, Larsen T, Christiansen N, Holmstrup P, Schroeder TV. Identification of periodontal pathogens in atherosclerotic vessels. J Periodontol. 2005;76(5):731–736. doi:10.1902/jop.2005.76.5.731. PMID: 15898933.
45. Kapellas K, Maple-Brown LJ, Jamieson LM, Do LG, O’Dea K, Brown A, Cai TY, Anstey NM, Sullivan DR, Wang H, Celermajer DS, Slade GD, Skilton MR. Effect of periodontal therapy on arterial structure and function among Aboriginal Australians: a randomized, controlled trial. Hypertension. 2014;64(4):702–708. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03359. PMID: 24958498.
46. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al.; ESC/EAS. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188. doi:10.1093/eurheartj/ehz455.
47. Sharma S, Sridhar S, McIntosh A, Messow CM, Muñoz Aguilera E, Del Pinto R, Pietropaoli D, Gorska R, Siedlinski M, Maffia P, Tomaszewski M, Guzik TJ, D’Aiuto F, Czesnikiewicz-Guzik M. Periodontal therapy and treatment of hypertension — alternative to the pharmacological approach: a systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res. 2021;166:105511. doi:10.1016/j.phrs.2021.105511. PMID: 33617973.
48. Seinost G, Horina A, Arefnia B, Kulnik R, Kerschbaumer S, Quehenberger F, Muster V, Gütl K, Zelzer S, Gasser R, Mangge H, Aigner R, Brodmann M, Wimmer G. Periodontal treatment and vascular inflammation in patients with advanced peripheral arterial disease: a randomized controlled trial. Atherosclerosis. 2020;313:60–69. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2020.09.019. PMID: 33032234.
49. Offenbacher S, Beck JD, Moss K, Mendoza L, Paquette DW, Barrow DA, et al. Results from the Periodontitis and Vascular Events (PAVE) study: a pilot multicentered, randomized, controlled trial to study effects of periodontal therapy in a secondary prevention model of cardiovascular disease. J Periodontol. 2009;80(2):190–201. doi:10.1902/jop.2009.080007. PMID: 19186958.
50. James P, Worthington HV, Parnell C, Harding M, Lamont T, Cheung A, Whelton H, Riley P. Chlorhexidine mouthrinse as an adjunctive treatment for gingival health. Cochrane Database Syst Rev. 2017;3(3):CD008676. doi:10.1002/14651858.CD008676.pub2.
51. Ho SN, Acharya A, Sidharthan S, Li KY, Leung WK, McGrath C, Pelekos G. A systematic review and meta-analysis of clinical, immunological, and microbiological shift in periodontitis after nonsurgical periodontal therapy with adjunctive use of probiotics. J Evid Based Dent Pract. 2020;20(1):101397.
52. Ma C, Wu M, Gao J, Liu C, Xie Y, Lv Q, Zhang X. Periodontitis and stroke: a Mendelian randomization study. Brain Behav. 2023;13(2):e2888. doi:10.1002/brb3.2888. PMID: 36621868.
53. McCarthy CP, et al. Periodontitis and coronary heart disease: inflamed gums, diseased arteries? Eur Heart J. 2026;ehag634. doi:10.1093/eurheartj/ehag634. Editorial accompanying reference [9].
54. Gandhi KK, Batra C, Affendi HJP. Cardiovascular and anti-inflammatory effects of periodontal therapy: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Periodontol. 2026 Jul 4. Online ahead of print. doi:10.1002/JPER.70162. PMID: 42400461.
55. Park SY, Kim SH, Kang SH, Yoon CH, Lee HJ, Yun PY, Youn TJ, Chae IH. Improved oral hygiene care attenuates the cardiovascular risk of oral health disease: a population-based study from Korea. Eur Heart J. 2019;40(14):1138–1145. doi:10.1093/eurheartj/ehy836. PMID: 30561631.
56. Van Strydonck DAC, Slot DE, Van der Velden U, Van der Weijden F. Effect of a chlorhexidine mouthrinse on plaque, gingival inflammation and staining in gingivitis patients: a systematic review. J Clin Periodontol. 2012;39(11):1042–1055. doi:10.1111/j.1600-051X.2012.01883.x. PMID: 22957711.
57. Clinical efficacy of probiotics as an adjunctive therapy to scaling and root planing in the management of periodontitis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PMID: 34391565.
58. Alam MK, Hajeer MY, Abutayyem H, Al Shayeb M, Odeh R, Elsahn NA, Alqahtani HM, Alsaeed S. Periodontitis as an independent risk factor for cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Oral Health. 2026. doi:10.1186/s12903-026-08890-7. PMID: 42393662.
59. Tonetti MS, Greenwell H, Kornman KS. Staging and grading of periodontitis: framework and proposal of a new classification and case definition. J Clin Periodontol. 2018;45(Suppl 20):S149–S161. doi:10.1111/jcpe.12945. PMID: 29926495.
60. Trombelli L, Farina R, Silva CO, Tatakis DN. Plaque-induced gingivitis: case definition and diagnostic considerations. J Clin Periodontol. 2018;45(Suppl 20):S44–S67. PMID: 29926492.
61. Salter SJ, Cox MJ, Turek EM, Calus ST, Cookson WO, Moffatt MF, Turner P, Parkhill J, Loman NJ, Walker AW. Reagent and laboratory contamination can critically impact sequence-based microbiome analyses. BMC Biol. 2014;12:87. doi:10.1186/s12915-014-0087-z. PMID: 25387460.
62. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of dyslipidemia: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026;87(19):2624–2757. doi:10.1016/j.jacc.2025.11.016. PMID: 41824590.
63. National Institute for Health and Care Excellence. Prophylaxis against infective endocarditis: antimicrobial prophylaxis against infective endocarditis in adults and children undergoing interventional procedures. Clinical guideline CG64.
64. Delgado V, Ajmone Marsan N, de Waha S, et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC guidelines for the management of endocarditis.