1. L'ipotesi e come la presente revisione la verifica

L'ipotesi oggetto di analisi è che una dieta nutrizionalmente adeguata, composta interamente da alimenti integrali dieta a base vegetale, a bassissimo contenuto di grassi totali (di seguito denominata VLF-WFPB), offre una protezione cardiovascolare superiore a quella di altri modelli alimentari di alta qualità, sia nella prevenzione che nel trattamento delle patologie già insorte e nella regressione della malattia. Nel corso dell’analisi vengono tenute distinte quattro domande separate: (Q1) La dieta VLF-WFPB migliora gli esiti rispetto a una tipica dieta occidentale? (Q2) Offre risultati migliori rispetto ad altre diete di alta qualità, come la DASH, la mediterranea o la Portfolio? (Q3) L’esclusione totale degli alimenti di origine animale, il contenuto molto basso di grassi totali e la lavorazione minima sono ciascuno, indipendentemente dagli altri, necessari per ottenere un beneficio? (Q4) Tali diete proteggono le arterie attraverso meccanismi che vanno oltre la riduzione delle particelle contenenti ApoB lipoproteine? La domanda n. 4 è considerata la domanda centrale (Sezione 5), poiché un beneficio che si estende interamente attraverso ApoB potrebbe, in linea di principio, essere sostituito da qualsiasi altro metodo altrettanto efficace per ridurre i livelli di ApoB.

L'argomentazione a favore si basa sulla convergenza. Gli studi randomizzati dimostrano che le diete a base vegetale riducono il rischio causale fattori di rischio; studi clinici intensivi sullo stile di vita che includevano una dieta a bassissimo contenuto di grassi diete vegetariane hanno mostrato un miglioramento funzionale e angiografico; e le popolazioni con un basso consumo di alimenti di origine animale per tutta la vita presentavano bassi colesterolo e una bassa mortalità coronarica. Ogni linea di analisi, presa singolarmente, è debole. Insieme, rendono più credibile l’ipotesi che una riduzione alimentare prolungata delle lipoproteine contenenti ApoB possa rallentare la malattia coronarica, il che riguarda principalmente la domanda Q1. Non possono rispondere alle domande Q2 o Q3, poiché in ogni linea di analisi la dieta è associata ad altre esposizioni—perdita di peso, attività fisica, co-interventi, farmaci: anche questi fattori modificano il rischio. La convergenza viene quindi utilizzata in questo contesto per valutare la plausibilità, non per aumentare le dimensioni dei campioni né per calcolare una probabilità di superiorità. Le popolazioni non correlate non vengono raggruppate.

Rassegne narrative gli studi di Wang e colleghi, Freeman e colleghi e Kahleova e colleghi sono serviti come base di riferimento e come punto di partenza per gli studi originali; i dati numerici sono tratti dalle relazioni originali e la citazione ripetuta della stessa coorte non è considerata una conferma indipendente [1–3].

1.1 Ambito di applicazione e metodi

Si tratta di una recensione critica mirata, non di una recensione registrata revisione sistematica. Le fonti sono state individuate tramite record indicizzati su PubMed, pagine degli editori, articoli in versione integrale ove disponibili, archivi di linee guida e tracciamento dei riferimenti bibliografici, con un’ultima ricerca di aggiornamento effettuata il 12 settembre 2026. I dati numerici sono stati verificati confrontandoli con i rapporti originali, ove disponibili; nei casi in cui fosse possibile ottenere solo un abstract o una sintesi ufficiale, ciò è indicato nel passaggio pertinente. Nessuna nuova meta-analisi oppure è stata effettuata una rianalisi a livello di paziente.

Gli interessi meritano attenzione senza costituire un motivo di squalifica. Diversi programmi sullo stile di vita sono stati valutati dagli stessi ricercatori che li hanno sviluppati; il confronto diretto tra la dieta vegana e quella mediterranea è stato condotto da un’organizzazione che promuove le diete a base vegetale; e il principale studio clinico sulla prevenzione secondaria con dieta mediterranea è stato finanziato principalmente da fondazioni legate all’olio d’oliva. Questi sono motivi per porre l’accento su assegnazione casuale, permanenza nello studio, prespecificazione, esiti in cieco e replicabilità indipendente, non motivi per respingere i risultati.

1.2 Come interpretare i dati: cinque livelli di dati

Non tutte le prove rispondono alla stessa domanda. Questa revisione classifica gli studi in cinque livelli in base alla capacità di ciascun disegno di ricerca di dimostrare un nesso di causa-effetto, non in base al fatto che i risultati confermino o meno l’ipotesi. Anche i livelli inferiori hanno la loro importanza — le prove sono prove — ma rispondono a domande diverse e comportano rischi diversi di indurci in errore (Figura 1).

Livello 1: studi randomizzati con eventi clinici. Le persone vengono assegnate a una dieta in modo casuale, e infarti, ictus, oppure si contano i decessi. L'assegnazione casuale riduce confondente in termini di aspettative, sebbene non necessariamente in una singola sperimentazione; pertanto, una differenza nel numero di eventi costituisce la prova più solida a disposizione del fatto che sia stata la dieta a causarla. Alcuni esempi riportati in questa rassegna sono PREDIMED, CORDIOPREV, e il Studio di Lione sulla dieta cardioprotettiva.

Livello 2: studi randomizzati sugli esiti intermedi. L'assegnazione avviene ancora in modo casuale, ma il risultato è un parametro che permette di prevedere gli eventi: LDL-C, ApoB, pressione sanguigna, stenosi coronarica, volume della placca, ovvero il flusso sanguigno miocardico. Questi studi dimostrano che la dieta influisce sui valori misurati; di per sé, però, non dimostrano una riduzione degli eventi. Ne sono un esempio i Lifestyle Heart Trial, EVADE CAD e le meta-analisi sui lipidi.

Livello 3: coorte prospettica studi. Ampi gruppi di persone riferiscono ciò che mangiano e vengono seguiti per anni. Questi studi rilevano l’insorgenza effettiva di malattie in persone reali nel corso di decenni, cosa che gli studi clinici raramente riescono a fare, ma mostrano solo un’associazione: le persone che scelgono una determinata dieta differiscono sotto molti altri aspetti, e l’aggiustamento statistico può eliminare solo in parte tali differenze (Sezione 9.1). Ne sono un esempio l’Adventist Health Study-2, EPIC-Oxford, e la coorte danese sui nitrati.

Livello 4: confronti tra popolazioni, studi trasversali e serie di casi non controllate. Vengono messe a confronto intere popolazioni (la Cina rurale, Okinawa, il Tsimane), i soggetti vengono valutati una sola volta oppure i pazienti trattati vengono seguiti senza un gruppo di controllo (le coorti di Esselstyn). Questi dati danno origine a ipotesi e mostrano ciò che è possibile ottenere, ma lo stesso andamento può essere spiegato in molti modi diversi.

Livello 5: studi meccanicistici su cellule e animali. Gli esperimenti consentono di isolare un singolo percorso in condizioni controllate, il che li rende il metodo migliore per verificare come qualcosa potrebbe funzionare. Resta da dimostrare separatamente se lo stesso percorso sia rilevante nelle arterie umane nel corso di decenni.

Il disegno è un punto di partenza, non un verdetto: la sicurezza dipende anche dal rischio di bias, dalla precisione, dalla misura in cui il confronto risponde direttamente alla domanda e dal modo in cui sono stati accertati i risultati. I livelli si applicano anche ai risultati piuttosto che agli studi nel loro complesso, quindi uno studio può rientrare in un livello per quanto riguarda l’imaging e in un altro per gli eventi clinici. Le argomentazioni a favore di una dieta a base di alimenti vegetali integrali sono più solide laddove diversi livelli indicano la stessa direzione e più deboli laddove si basano su un unico livello. I titoli delle sezioni presenti in tutta la revisione indicano il livello principale di evidenza discusso.

Figura 1. I cinque livelli di evidenza utilizzati in questa revisione, la domanda a cui ciascun livello può rispondere ed esempi di studi relativi a ciascun livello. I livelli più elevati sono più efficaci nel dimostrare il nesso di causa-effetto; quelli più bassi aggiungono ampiezza, durata e spiegazioni biologiche.

2. Definizione delle diete e dei confronti

La dieta proposta. La dieta VLF-WFPB è composta da verdure, legumi, cereali integrali non lavorati, frutta e alimenti amidacei minimamente lavorati, senza alimenti di origine animale e con poco o nessun olio aggiunto; dal punto di vista operativo, circa il 10–15% dell’apporto energetico proviene dai grassi. Il protocollo Esselstyn del 2014 escludeva inoltre l’avocado, la frutta secca, il sale in eccesso e gli alimenti zuccherati, e in seguito anche la caffeina e il fruttosio, e raccomandava l’assunzione di un integratore multivitaminico, vitamina B12 e farina di semi di lino [4]. La precedente coorte di Esselstyn del 1985 non seguiva una dieta vegana: i pazienti eliminavano olio, pesce, pollame, carne e latticini, ad eccezione del latte scremato e dello yogurt senza grassi, puntavano a un apporto energetico derivante dai grassi pari a 10% e ricevevano una terapia farmacologica personalizzata per abbassare il colesterolo [5]. Il Ornish Lifestyle Heart Trial La dieta era una dieta vegetariana a base di alimenti integrali con un apporto calorico di 10% di grassi, che consentiva il consumo di latticini scremati e albumi d’uovo [6, 7]; l’apporto di grassi effettivo è stato pari a 6,21 TP9T di energia a un anno e a 8,51 TP9T a cinque anni [6].

Diete simili ma diverse. Le diete vegane a base di alimenti integrali ad alto contenuto di grassi includono frutta secca, semi, avocado o olio d'oliva; la fase a basso contenuto di grassi dello studio “Recipe for Heart Health” del 2024 forniva comunque 32% di energia proveniente dai grassi [8], e la sezione vegana del Studio clinico EVADE CAD si è concluso a circa 30% [9]. Le diete vegane generiche escludono gli alimenti di origine animale senza porre restrizioni alla lavorazione degli alimenti o al contenuto di grassi. Le diete convenzionali a basso contenuto di grassi sono onnivore; il braccio dello studio CORDIOPREV dedicato alla dieta a basso contenuto di grassi prescriveva un apporto di grassi inferiore a 30%, con carne magra e latticini a basso contenuto di grassi, e ha raggiunto un valore di 32,1% [10].

Comparatori. La dieta combinata DASH privilegia frutta, verdura e latticini a basso contenuto di grassi, con un apporto ridotto di grassi saturi e grassi totali [11]. Dieta mediterranea testati in studi randomizzati presentavano un contenuto di grassi notevolmente più elevato: i gruppi dello studio PREDIMED ricevevano un’integrazione a base di olio extravergine di oliva o frutta secca [12]; nel braccio “Mediterraneo” dello studio CORDIOPREV è stato prescritto un apporto di grassi pari ad almeno 35% e si è raggiunto un valore di 40,5% [10]; inoltre, l’intervento di Lione ha previsto la sostituzione del burro e della panna con una margarina ricca di acido alfa-linolenico, oltre a consigli per seguire un regime alimentare di tipo mediterraneo [13, 14]. Il Dieta personalizzata aggiunge frutta secca, vegetale proteina, viscoso fibra, e piantare steroli in un contesto caratterizzato da un basso contenuto di grassi saturi [15]. La tabella 1 riassume i modelli così come sono stati effettivamente testati.

Tabella 1. Modelli alimentari oggetto dello studio.

Modello	Caratteristiche distintive degli studi clinici di riferimento	Grasso, % di energia	Ciò che l'etichetta da sola non dimostra
VLF-WFPB	Legumi, cereali integrali, verdure, frutta, alimenti ricchi di amido; nessun alimento di origine animale; poco o nessun olio; Esselstyn 2014 ha escluso anche la frutta secca e l’avocado [4]	Obiettivo ~10–15%; Ornish (vegetariano, non vegano) ha raggiunto 6,2–8,5% [6]	Un apporto adeguato di vitamina B12, proteine, acidi grassi essenziali o un apporto prolungato adesione
Alimentazione vegana a base di cibi integrali ad alto contenuto di grassi insaturi	Senza ingredienti di origine animale, con frutta secca, semi, avocado o olio d'oliva	32–48% [8]; ~30% in EVADE CAD [9]	Inferiorità rispetto a una dieta vegana senza oli
TRATTO	Frutta, verdura, latticini a basso contenuto di grassi; riduzione dei grassi saturi e dei grassi totali; riduzione del sodio nella dieta DASH-Sodio [11, 16]	Ridotto, ma non molto basso	Tale beneficio dipende dai latticini; riduzione degli eventi in uno studio clinico
Mediterraneo	Verdure, legumi, cereali integrali, frutta secca, olio extravergine di oliva, pesce [10, 12]	40,51 TP9T ottenuto nello studio CORDIOPREV [10]	Un rapporto fisso tra macronutrienti o un apporto energetico illimitato
Portfolio	Frutta secca, proteine vegetali, fibre viscose e steroli vegetali aggiunti a una dieta a basso contenuto di grassi saturi [15]	Varia a seconda degli studi; include la frutta secca, ma non necessariamente ad alto contenuto di grassi	Riduzione degli eventi; le prove fondamentali sono ipolipemizzante; i modelli testati non si limitavano al grasso 10–15%
Dieta convenzionale a basso contenuto di grassi (onnivora)	Carne magra, latticini a basso contenuto di grassi, carboidrati complessi carboidrato [10]	<30% prescritto; 32,1% raggiunto [10]	Equivalenza con la dieta VLF-WFPB

3. Tre fattori chiave: esclusione degli alimenti di origine animale, contenuto totale di grassi e trasformazione degli alimenti (livelli 2–3)

La dieta VLF-WFPB comprende tre cambiamenti che possono essere considerati separatamente: l’esclusione degli alimenti di origine animale, la limitazione del contenuto totale di grassi a circa il 10–15% dell’apporto energetico e la composizione della dieta a base di alimenti integrali o minimamente lavorati. La dieta di Esselstyn e Programmi Ornish portano all’estremo la limitazione dei grassi e l’alimentazione a base di cibi integrali, eliminando tutti o quasi tutti gli alimenti di origine animale (i loro primi protocolli consentivano latticini scremati, e quello di Ornish anche gli albumi). Ciò li rende il banco di prova naturale per l’intero pacchetto e, per lo stesso motivo, incapaci di attribuire autonomamente il merito alle singole parti (Figura 2). L’etichetta “a base vegetale” descrive solo la prima leva, e le prove dimostrano che di per sé non è sufficiente.

Figura 2. Tre fattori alimentari distinti e i meccanismi attraverso i quali potrebbero influire sulla malattia coronarica aterosclerosi. La maggior parte dei programmi di intervento agisce contemporaneamente su tutte e tre le leve e prevede interventi complementari, pertanto gli studi clinici non possono attribuire i benefici a una singola leva.

La qualità della dieta nell’alimentazione a base vegetale. In tre coorti statunitensi per un totale di circa 209.000 operatori sanitari, con 8.631 eventi coronarici incidenti, un indice complessivo di dieta a base vegetale è risultato associato solo debolmente a un rischio inferiore (hazard ratio per i decili estremi 0,92; IC 95% da 0,83 a 1,01). Un indice salutare che privilegiava cereali integrali, frutta, verdura, frutta secca, legumi, oli, tè e caffè era associato a un rischio inferiore del 25% (0,75; da 0,68 a 0,83), mentre un indice non salutare che privilegiava cereali raffinati, patate, bevande zuccherate, succhi e dolci era associato a un rischio maggiore del 32% (1,32; da 1,20 a 1,46) [17]. Ne derivano due considerazioni. L’alimentazione a base vegetale non ha di per sé un effetto protettivo; è la qualità a determinarne l’effetto. Inoltre, l’indice di salubrità ha classificato la frutta secca e gli oli vegetali come benefici, quindi questi dati avvalorano un modello alimentare basato su cibi integrali piuttosto che, nello specifico, uno a bassissimo contenuto di grassi.

Trasformazione degli alimenti vegetali. In 126.842 UK Biobank I partecipanti sono stati seguiti per una mediana di 9 anni; ogni aumento di 10 punti percentuali dell’apporto energetico derivante da alimenti di origine vegetale non ultra-trasformati è risultato associato a una riduzione di 7% malattia cardiovascolare rischio (rapporto di rischio 0,93; IC 95% da 0,91 a 0,95) e una mortalità cardiovascolare inferiore del 13% (0,87; da 0,80 a 0,94). Di origine vegetale alimenti ultra-processati ha evidenziato un’associazione opposta (1,05; da 1,03 a 1,07 per la malattia e 1,12; da 1,05 a 1,20 per la mortalità), mentre l’assunzione totale di alimenti di origine vegetale, senza tenere conto della lavorazione, non ha mostrato alcuna associazione [18].

Dati provenienti da studi randomizzati sull'elaborazione delle informazioni. Anche la trasformazione alimentare è supportata da prove scientifiche, sebbene relative al bilancio energetico piuttosto che all’aterosclerosi. In uno studio crossover condotto su pazienti ricoverati, 20 adulti con peso stabile hanno seguito per due settimane ciascuna una dieta a base di alimenti ultra-trasformati o non trasformati, con pasti equivalenti in termini di apporto calorico, densità energetica, macronutrienti, zuccheri, sodio e fibre. Con la dieta a base di alimenti ultra-trasformati hanno assunto 508 ± 106 kcal/giorno in più e hanno guadagnato 0,9 kg; con la dieta a base di alimenti non trasformati hanno perso 0,9 kg [19].

Figura 3. Qualità della dieta e lavorazione degli alimenti. (a) Indici relativi alla dieta a base vegetale e incidenza malattia coronarica, decili estremi. (b) Alimenti di origine vegetale in base al grado di lavorazione, per 10% di energia, UK Biobank. (c) Variazione di peso in uno studio crossover su pazienti ricoverati che ha messo a confronto diete ultralavorate e non lavorate (media ± SE). I grafici provengono da studi con disegni diversi e non sono comparabili in termini di entità. Fonti: Satija 2017; Rauber 2024; Hall 2019.

Cosa cambia. I dati relativi alla trasformazione alimentare indicano una tendenza univoca: i benefici associati agli alimenti vegetali diminuiscono con l’aumentare del grado di trasformazione; inoltre, in uno studio randomizzato sull’alimentazione, la dieta a base di alimenti ultra-trasformati ha determinato un aumento dell’apporto energetico e del peso rispetto alla dieta a base di alimenti non trasformati, con un apporto nutrizionale equiparato per quanto consentito dal disegno dello studio. Questi risultati sostengono l’importanza di prestare attenzione alla qualità degli alimenti e alla loro lavorazione; tuttavia, non stabiliscono l’importanza della lavorazione rispetto all’esclusione degli alimenti di origine animale, un confronto che nessun studio ha effettuato. Ciò ridefinisce i programmi di Esselstyn e Ornish. Ciò che questi programmi hanno in comune tra loro, e con la Cina rurale, Okinawa e i Tsimane (Sezioni 6–8), non è l’assenza totale di alimenti di origine animale, ma una dieta costituita quasi interamente da alimenti integrali e minimamente lavorati. Questa caratteristica, e la questione se i suoi benefici derivino esclusivamente dall’ApoB (Sezione 5), sono al centro di quanto seguirà.

4. L'aspetto biologico: l'ApoB e la via metabolica dei lipidi (Livelli 1–2)

4.1 Quadro organizzativo: esposizione cumulativa alle particelle contenenti ApoB

LDL e altre lipoproteine contenenti ApoB causano malattie cardiovascolari aterosclerotiche; inoltre, dati genetici, epidemiologici e provenienti da studi clinici indicano che il rischio aumenta sia con l’entità che con la durata dell’esposizione [20]. Le particelle entrano nell'arteria intima in proporzione alla loro concentrazione e vengono trattenuti nei siti sensibili, pertanto la quantità rilevante è esposizione cumulativa piuttosto che una singola misurazione. Questo quadro di riferimento viene qui utilizzato come principio organizzativo, non come equazione numerica di rischio convalidata.

Questo quadro teorico ha due implicazioni per la dieta. In primo luogo, una modesta riduzione mantenuta fin dalla prima età adulta potrebbe avere maggiore importanza rispetto alla stessa riduzione avviata dopo l’insorgenza della malattia; questa è la logica alla base dei dati di popolazione riportati nelle sezioni da 6 a 8. In secondo luogo, in presenza di malattia già accertata, il parametro di riferimento rilevante è la pendenza osservata negli studi clinici sulle statine: una riduzione relativa di circa 22% degli eventi vascolari maggiori per ogni 1 mmol/L (38,7 mg/dL) di riduzione del colesterolo LDL nell’arco di circa cinque anni [21]. Se tale pendenza fosse applicata alla differenza complessiva del colesterolo LDL derivante dall’alimentazione pari a 0,30 mmol/L riportata di seguito, si prevederebbe una riduzione relativa di circa 7% nell’arco di cinque anni (1 − 0,78^0,30). Tale cifra è un’estrapolazione, non un effetto alimentare misurato: gli studi alimentari durano da settimane a mesi, l’aderenza al programma si riduce e una dieta modifica anche il peso corporeo, la pressione sanguigna e altri fattori che il statina la pendenza non viene rilevata.

4.2 Dati provenienti da studi randomizzati su lipidi e fattori di rischio

La più ampia meta-analisi di studi randomizzati che hanno messo a confronto diete vegetariane o vegane con diete onnivore ha incluso 30 studi. Le diete a base vegetale hanno ridotto colesterolo totale di 0,34 mmol/L (IC 95% da 0,23 a 0,44; circa 13 mg/dL) e il colesterolo LDL di 0,30 mmol/L (IC 95% da 0,19 a 0,40; circa 11,6 mg/dL). L’ApoB è diminuita di 12,92 mg/dL (IC 95% da 3,20 a 22,63), con una riduzione del 14%, ma solo sei studi hanno fornito dati sull’ApoB e l’eterogeneità era sostanziale (I² = 71,7%); trigliceridi nel complesso non presentavano differenze [22]. Il dato relativo all’ApoB è la stima aggregata pubblicata; poiché si basa su sei studi, la sua precisione dipende dal fatto che tali studi siano confronti randomizzati indipendenti incentrati esclusivamente sulla dieta, cosa che non è stato possibile confermare dalle fonti accessibili; le analisi aggregate presenti in questa letteratura richiedono inoltre una verifica per individuare eventuali segnalazioni multiple relative a una singola coorte. Questi risultati supportano la plausibilità mediata dai lipidi. Non dimostrano una riduzione degli eventi, regressione della placca, la reazione di una persona o un vantaggio particolare derivante dall'esclusione di grassi insaturi, poiché le diete sperimentali e i trattamenti di confronto presentavano notevoli differenze.

Figura 4. Dati provenienti da studi randomizzati che dimostrano che le diete a base vegetale riducono i livelli di LDL-C e ApoB. Differenze tra le diverse diete con 95% intervalli di confidenza; Valori di Koch 2023 convertiti da mmol/L (× 38,67). Le stime si basano su studi costituenti e non sono cumulabili. Fonti: Koch 2023; Wang 2023; Barnard 2021 (partecipanti senza variazioni nella terapia farmacologica).

Una seconda meta-analisi, limitata alle persone affette da malattie cardiovascolari o ad alto rischio di svilupparle, ha raggruppato 20 studi clinici (1.878 partecipanti; durata media 25,4 settimane). Le diete vegetariane hanno ridotto il colesterolo LDL di 6,6 mg/dL (IC 95% da 3,1 a 10,1), l’HbA1c di 0,24 punti percentuali (IC 95% da 0,07 a 0,40) e il peso corporeo di 3,4 kg (IC 95% da 2,0 a 4,9), senza alcun effetto su pressione arteriosa sistolica (−0,1 mm Hg; intervallo di confidenza 95% da −2,8 a 2,6) [7]. Il riquadro “Punti chiave” dell’articolo riporta i valori di 6,8 mg/dL e 0,25%; la sezione dei risultati e i grafici a foresta indicano invece 6,6 mg/dL e 0,24%, che sono i valori qui utilizzati. Per la domanda Q2 sono rilevanti altri due dettagli. Rispetto alle diete abituali, il colesterolo LDL è diminuito di 12,9 mg/dL; rispetto ai comparatori dietetici attivi, la differenza nel colesterolo LDL non era statisticamente significativa. Inoltre, il colesterolo LDL al basale spiegava l’eterogeneità tra gli studi [7]. Solo quattro studi hanno arruolato pazienti con malattia cardiovascolare accertata, tre dei quali erano programmi di tipo Ornish.

Pressione arteriosa. Meta-analisi precedenti, come sintetizzato da Wang e colleghi, hanno riportato riduzioni della pressione sistolica di circa 2,5 mm Hg con diete vegetariane [7]. Il risultato nullo nei pazienti ad alto rischio trova una spiegazione plausibile nel contesto antim ipertensivo terapia e dalla riduzione dei farmaci durante gli studi clinici, il che, come sottolineano gli autori, potrebbe mascherare gli effetti della dieta. Il beneficio sulla pressione arteriosa non è specifico dell’alimentazione esclusivamente vegetale: il Dieta DASH, che comprende latticini a basso contenuto di grassi, ha ridotto notevolmente la pressione arteriosa in un regime alimentare controllato [11, 16], e in un confronto diretto incrociato la dieta mediterranea ha determinato una riduzione della pressione sistolica maggiore rispetto a una dieta vegana a basso contenuto di grassi [23]. La pressione arteriosa non rappresenta quindi un vantaggio dimostrato della dieta VLF-WFPB. Le stime ricavate dalle due meta-analisi sui lipidi non vengono sommate, poiché si basano sugli stessi studi clinici.

4.3 Colesterolo alimentare

Colesterolo alimentare aumenta il colesterolo sierico indipendentemente da grassi saturi. In una meta-analisi degli studi sull’alimentazione a base di uova citata da Freeman e colleghi, ogni 100 mg/giorno in più hanno determinato un aumento del colesterolo LDL di circa 1,9 mg/dL e del colesterolo HDL di circa 0,3 mg/dL; la risposta è maggiore quando l’assunzione basale è bassa e varia a seconda della capacità di assorbimento intestinale dei singoli individui [2]. Anche le persone abituate a un apporto molto basso reagiscono: in otto uomini Tarahumara, la cui dieta tradizionale forniva poco colesterolo, un’alimentazione da 1.000 mg/giorno ha fatto aumentare il colesterolo plasmatico da 113 a 147 mg/dL dopo una fase priva di colesterolo [24]. La dieta VLF-WFPB non ne apporta praticamente alcuno; nello studio EVADE CAD, il colesterolo alimentare è sceso a un valore mediano di 0 mg/giorno nel gruppo vegano contro i 142 mg/giorno nel gruppo AHA [9]. Il contributo medio alla riduzione del colesterolo LDL è modesto; il contributo individuale può essere maggiore. Le linee guida alimentari dell’AHA del 2026 affermano che, per la maggior parte delle persone, il colesterolo alimentare non è più un obiettivo primario per la riduzione del rischio cardiovascolare [25]; la sua eliminazione rappresenta quindi un aspetto secondario, e non determinante, delle argomentazioni a favore della dieta VLF-WFPB.

4.4 I grassi saturi e cosa li sostituisce

Nell'attuale revisione Cochrane, la riduzione dei grassi saturi ha determinato una diminuzione degli eventi cardiovascolari complessivi (rapporto di rischio 0,83; IC 95% da 0,70 a 0,98; 12 studi, 53.758 partecipanti), mentre riduzioni più marcate dei grassi saturi, che si riflettevano in riduzioni più consistenti del colesterolo, hanno prodotto benefici maggiori. Le analisi dei sottogruppi non hanno evidenziato una differenza significativa tra la sostituzione dei grassi saturi con grasso polinsaturo oppure con carboidrati [26]. Il numero di maggio 2020 di quella rivista riportava un rapporto di rischio pari a 0,79; in questa sede viene utilizzata la versione corretta e definitiva. La dieta VLF-WFPB riduce notevolmente l’apporto di grassi saturi (4,51 TP9T di energia nel braccio vegano dello studio EVADE rispetto a 6,61 TP9T nel braccio AHA [9]), sostituendolo prevalentemente con amido e fibre provenienti da alimenti integrali. Le proteine vegetali, le fibre viscose e gli steroli vegetali sono ulteriori componenti che potrebbero contribuire alla riduzione del colesterolo LDL; attualmente dislipidemia Le linee guida invitano i pazienti a ridurre il consumo di grassi saturi e ad aumentare quello di alimenti vegetali ricchi di fibre [27].

I dati del Portfolio indicano un percorso diverso per raggiungere lo stesso obiettivo. In una meta-analisi di studi controllati (439 partecipanti), l’aggiunta di frutta secca, proteine vegetali, fibre viscose e steroli vegetali a una dieta NCEP Step II volta a ridurre il colesterolo ha determinato una diminuzione del colesterolo LDL di circa 17%, con riduzioni dell’ApoB e colesterolo non-HDL inoltre [15]. Poiché la dieta Portfolio contiene frutta secca, ciò dimostra che l'esclusione della frutta secca non è un prerequisito per una significativa riduzione del colesterolo LDL attraverso l'alimentazione.

5. Oltre l’ApoB: la questione centrale (Livelli 2–5)

Se tutti i benefici della dieta VLF-WFPB derivassero dalla riduzione dell’ApoB, tale dieta sarebbe solo uno dei tanti metodi intercambiabili per abbassare l’ApoB, compresi i farmaci, e la giustificazione delle sue regole specifiche si ridurrebbe a quanto e per quanto tempo essa riesca ad abbassarlo particelle aterogene. La caratteristica distintiva della medicina basata sull’alimentazione vegetale integrale è che va oltre: gli alimenti vegetali integrali agiscono sul endotelio, l’intestino, la segnalazione immunitaria, la pressione sanguigna e l’equilibrio energetico in modi in cui una statina non lo fa. Questa affermazione ha una rilevanza biologica significativa ed è il tema centrale della presente revisione.

A sostegno di ciò vi sono quattro tipi di prove, in ordine crescente di forza: (1) un meccanismo dimostrato nelle cellule o negli animali in condizioni in cui i lipidi rimangono invariati o sono controllati; (2) prove fisiologiche umane o biomarcatore effetti non spiegabili dalla variazione del colesterolo LDL; (3) associazioni con esiti clinici che persistono dopo l’aggiustamento per i lipidi; e (4) confronto randomizzato tra diete con livelli di ApoB equivalenti. Le sottosezioni che seguono valutano ciascun percorso candidato in base a questi criteri (Figura 6). Nessuno studio ha ancora fornito il quarto tipo di prova.

5.1 Fibre, microbi intestinali e butirrato

Le fibre viscose riducono il colesterolo LDL, ma anche i polisaccaridi vegetali fermentabili potrebbero agire attraverso il microbiota intestinale. In 83 ceppi di topi geneticamente diversi e soggetti all’aterosclerosi, l’abbondanza del genere Roseburia, produttore di butirrato, era inversamente correlata a lesione dimensioni e non era correlata al colesterolo. In condizioni di assenza di germi apolipoproteina Nei topi con carenza di E, colonizzati da comunità batteriche definite, la Roseburia intestinalis ha ridotto a livello sistemico infiammazione e l'aterosclerosi solo quando la dieta era ricca di polisaccaridi vegetali, e la somministrazione intestinale di butirrato ha di per sé ridotto l'endotossiemia e l'aterosclerosi [28]. Questa è la dimostrazione più evidente, in questa rassegna, di un meccanismo ateroprotettivo dipendente dalla dieta e indipendente dal colesterolo. Deriva da modelli murini e nessun studio clinico sull’uomo ha dimostrato che l’aumento della produzione di butirrato modifichi placca o eventi.

5.2 Nitrati nelle verdure a foglia verde, ossido nitrico e endotelio

Le verdure a foglia verde, fondamentali nel protocollo di Esselstyn, sono la principale fonte alimentare di nitrati inorganici, che l’organismo è in grado di convertire in ossido nitrico attraverso la via enterosalivare. In 53.150 adulti danesi seguiti per un periodo fino a 23 anni (14.088 eventi cardiovascolari), un consumo moderato di nitrati vegetali (mediana 59 mg/giorno, pari all’incirca a una tazza di verdure a foglia verde) rispetto al quintile più basso (mediana 23 mg/giorno) è risultato associato a un rischio inferiore di malattie cardiovascolari (rapporto di rischio 0,85; IC 95% da 0,82 a 0,89) e con un minor rischio di cardiopatia ischemica (0,88; da 0,82 a 0,94), ictus ischemico (0,83; da 0,76 a 0,91), e arteriopatia periferica (0,74; da 0,67 a 0,83). L'associazione ha raggiunto un plateau al di sopra di circa 60 mg/giorno ed è rimasta stabile dopo l'aggiustamento per i dati riportati ipercolesterolemia e altri fattori alimentari, il che non equivale a controllare l’esposizione misurata e cumulativa all’ApoB; un analisi di mediazione si stima che la pressione sistolica basale ne spieghi il 21,9% [29]. Gli autori sottolineano che il più ampio studio sui nitrati non ha dimostrato una riduzione della pressione arteriosa negli anziani con pressione elevata e che i dati osservazionali non consentono di distinguere i nitrati dall'assunzione di verdure in generale; in questa coorte, la lattuga e le patate hanno fornito la maggior parte dei nitrati di origine vegetale [29]. Questo risultato conferma l'importanza delle verdure a foglia verde nell'ambito dell'approccio alimentare basato sui cibi integrali; tale elemento non è specifico della dieta vegana.

Funzione endoteliale (fisiologia umana acuta e a breve termine; rilevanza per gli eventi non dimostrata). Un singolo pasto ad alto contenuto di grassi ha compromesso in modo transitorio la dilatazione mediata dal flusso brachiale in volontari sani [30]. Nello stesso esperimento condotto dagli stessi ricercatori su dieci soggetti, un pasto a base di olio d’oliva ha ridotto in modo acuto la dilatazione mediata dal flusso, del 31%, e la riduzione è risultata minore quando il pasto includeva antiossidante vitamine o insalata con aceto balsamico [31]. I dati a lungo termine indicano invece il contrario: in una meta-analisi di otto studi clinici, gli interventi basati sull’olio d’oliva hanno aumentato la dilatazione mediata dal flusso di 0,76 punti percentuali (IC 95% da 0,27 a 1,24) [32], e in 805 partecipanti allo studio CORDIOPREV la dieta mediterranea ha migliorato la dilatazione mediata dal flusso in misura maggiore rispetto alla dieta a basso contenuto di grassi dopo un anno [33]. Nel corso delle otto settimane dello studio EVADE CAD, la funzione endoteliale misurata con EndoPAT non ha subito variazioni in nessuno dei due bracci [9]. Nessuno dei risultati relativi alla funzione vascolare, né quelli relativi alla fase acuta né quelli a breve termine, evidenzia effetti sugli eventi.

5.3 Infiammazione e memoria del sistema immunitario innato

Infiammazione (dati randomizzati sui biomarcatori nell’uomo). Lo studio EVADE CAD ha assegnato in modo randomizzato 100 pazienti con malattia coronarica angiografica a un regime alimentare vegano o a quello raccomandato dall’AHA per otto settimane, fornendo a entrambi generi alimentari, menu di esempio e supporto da parte di un dietista. All’inizio dello studio, il 94–96% assumeva statine e più della metà assumeva statine ad alto dosaggio. La dieta vegana ha prodotto una riduzione del 32% del livello di colesterolo ad alta sensibilità Proteina C-reattiva (β 0,68; IC al 95% da 0,49 a 0,94; P = 0,02), risultato che si è confermato anche dopo l’aggiustamento. Il colesterolo LDL era inferiore di 13% (β aggiustato 0,87; IC 95% da 0,78 a 0,97), risultato che i ricercatori hanno classificato come non significativo in base alla loro soglia di Bonferroni (α = 0,0015) per gli endpoint secondari. Il peso, l’HbA1c, gli altri lipidi, i marcatori di attivazione leucocitaria e la qualità della vita non hanno mostrato differenze tra i bracci [9]. È fondamentale sottolineare che lo studio EVADE non ha testato una dieta a bassissimo contenuto di grassi: l’assunzione mediana di grassi riportata a otto settimane era pari al 29,9% dell’apporto energetico nel gruppo vegano e al 30,2% nel gruppo AHA; entrambi i gruppi sono stati incoraggiati a utilizzare oli insaturi e l’olio d’oliva era presente nelle ricette di entrambi, e la principale differenza alimentare era rappresentata dalle proteine vegetali rispetto a quelle animali, con un minor contenuto di grassi saturi e un maggiore apporto di fibre nel gruppo vegano [9]. Il risultato relativo alla hs-CRP è un dato relativo a un biomarcatore; non dimostra una riduzione degli eventi né un beneficio clinico indipendente dall'ApoB.

Gli studi sugli animali suggeriscono come l’alimentazione possa lasciare un’impronta infiammatoria duratura. Nei topi privi del recettore LDL, l’alimentazione con dieta occidentale ha indotto un’infiammazione sistemica che è scomparsa dal sangue dopo il ritorno alla dieta standard, ma le cellule progenitrici mieloidi sono rimaste riprogrammate, con risposte immunitarie innate accentuate; anche i topi privi di NLRP3 erano protetti [34]. Poiché questi topi presentano una grave ipercolesterolemia e LDL ossidata è stato coinvolto nella parte dello studio condotta sugli esseri umani [34], questo meccanismo non è indipendente dalle lipoproteine; suggerisce invece che sia la storia dell’esposizione alimentare, e non solo i livelli lipidici attuali, a influenzare la biologia della placca. I Tsimane dimostrano il contrario: circa la metà presentava livelli di hs-CRP superiori a 3 mg/L a causa del carico infettivo, eppure il calcio coronarico era il più basso mai registrato, cosa che i ricercatori interpretano come un’indicazione che l’infiammazione potrebbe non essere la causa dell’aterosclerosi quando l’LDL è basso [35].

5.4 Densità energetica, trasformazione alimentare, peso corporeo e glicemia

Peso corporeo e densità energetica (dati provenienti da studi randomizzati sull’uomo relativi ai biomarcatori). Le diete vegetariane hanno determinato una riduzione di peso pari a 3,4 kg nei pazienti ad alto rischio [7], e una dieta vegana a basso contenuto di grassi ha determinato una maggiore perdita di peso rispetto alla dieta mediterranea in uno studio crossover [23]. Nello studio Lifestyle Heart Trial, il gruppo sperimentale ha perso 10,9 kg dopo un anno ed è rimasto 5,8 kg al di sotto del valore basale dopo cinque anni [6]. La perdita di peso di per sé riduce il colesterolo LDL, la pressione arteriosa e la glicemia; pertanto, questi effetti si sovrappongono a quelli della via metabolica dei lipidi e non possono essere sommati ad essi.

Sensibilità all'insulina e la glicemia (dati clinici randomizzati sui biomarcatori nell’uomo). L’HbA1c è scesa complessivamente di 0,24 punti percentuali e di 0,36 punti nelle persone con diabete di tipo 2 diabete [7]. Ciò potrebbe aggravare gli effetti sui lipidi nelle persone affette da diabete, ma, anche in questo caso, in parte a causa del peso.

Lo studio sull’elaborazione alimentare (Sezione 3) evidenzia direttamente un percorso non legato ai lipidi: gli stessi nutrienti, assunti sotto forma di alimenti non trasformati anziché ultra-trasformati, hanno ridotto l’apporto energetico spontaneo di circa 500 kcal/giorno [19]. La pressione arteriosa rappresenta un ulteriore meccanismo causale a sé stante. Non si tratta di un vantaggio comprovato dell’alimentazione esclusivamente vegetale (Sezione 4.2), ma le verdure ricche di nitrati e le diete ricche di potassio e a basso contenuto di sodio, come la dieta DASH, contribuiscono ad abbassarla [11, 16, 29].

5.5 N-ossido di trimetilammina

Microbioma intestinale e N-ossido di trimetilammina (interazione umana più ipotesi meccanicistica). I microbi intestinali convertono i precursori alimentari, tra cui colina e carnitina alla trimetilammina, che viene poi ossidata dagli enzimi epatici in TMAO [36]; il TMAO circolante ha permesso di prevedere eventi cardiovascolari nei dati di coorte [37]. Randomizzazione mendeliana Le analisi non hanno rilevato alcuna associazione tra il TMAO previsto geneticamente e malattia coronarica, infarto miocardico, oppure ictus [38], il che indebolisce un’interpretazione causale, e nessuno studio dimostra che la riduzione dei livelli di TMAO riduca l’incidenza degli eventi. Il rapporto Esselstyn del 2014 sostiene che fosse improbabile che i partecipanti presentassero una flora intestinale produttrice di TMAO, ma in quella coorte il TMAO non è stato misurato [4].

5.6 Segnali umani che l’ApoB non spiega completamente — e quelli che invece spiega

La maggior parte dei benefici misurati delle diete a base vegetale può essere ricondotta all’ApoB, al peso, alla pressione arteriosa e alla glicemia. Una dieta può avere un effetto totale reale anche se, dopo aver tenuto conto di questi mediatori, non rimane nulla; la questione di un effetto aggiuntivo è a sé stante. Tre osservazioni sono rilevanti a questo proposito. In primo luogo, nello studio Lifestyle Heart Trial, l’ApoB del gruppo sperimentale è scesa da 1,000 g/L al basale a 0,769 g/L dopo un anno, ma era pari a 1,014 g/L dopo cinque anni, mentre la percentuale stenosi diametricale ha continuato a migliorare; il colesterolo LDL è rimasto a 20% al di sotto del valore basale a cinque anni [6]. Poiché il programma comprendeva anche attività fisica, gestione dello stress e sostegno di gruppo, e poiché un’analisi puntuale al quinto anno non tiene conto della minore esposizione cumulativa registrata negli anni precedenti, non si può dedurre che la dieta agisca indipendentemente dall’ApoB. In secondo luogo, nell’ambito dello studio STARS, la progressione della malattia era correlata all’assunzione di grassi saturi e totali dopo aggiustamento per il colesterolo LDL (LDL-C), secondo un’analisi osservazionale condotta all’interno dello studio [39]. In terzo luogo, nei dati di coorte, circa un quinto dell’associazione tra vegetarianismo e cardiopatia ischemica potrebbe essere mediato da indice di massa corporea [40], e nello studio EPIC-Oxford l’associazione tra dieta vegetariana e cardiopatia ischemica si è notevolmente indebolita dopo l’aggiustamento per i valori auto-dichiarati di colesterolo, pressione arteriosa, diabete e indice di massa corporea [41]. Nessuno studio ha messo a confronto modelli alimentari in soggetti con livelli di ApoB, pressione arteriosa e peso corporeo comparabili, ovvero il disegno di studio necessario per stabilire un effetto al di là dei mediatori.

La figura 5 riporta i dati dello studio Lifestyle Heart Trial. Sebbene non sia in grado di dimostrare un effetto della dieta indipendente dall’ApoB, rimane la migliore prova clinica a sostegno dell’ipotesi: il gruppo sperimentale non ha assunto farmaci ipolipemizzanti e la variazione in percentuale stenosi è passato da −1,75 punti a un anno a −3,07 punti a cinque anni, dopo che l’ApoB era tornata a 101,4 mg/dL (valore basale 100,0), mentre nei soggetti del gruppo di controllo si è registrato un peggioramento [6]. Due ulteriori osservazioni chiariscono ulteriormente il quadro. Innanzitutto, i Tsimane presentavano un valore medio di ApoB pari a 97 mg/dL al momento dell’esame, non particolarmente basso, eppure quasi assente era la presenza di calcio coronarico; il loro livello medio di LDL-C era di circa 71 mg/dL (1,84 mmol/L) dal 2004 al 2011 ed è aumentato da allora, e dedicano ore al giorno all’attività fisica [35], quindi l’esposizione nel corso della vita e l’attività fisica potrebbero spiegare questo fenomeno tanto quanto qualsiasi fattore alimentare. In secondo luogo, la coorte di Esselstyn del 1995, spesso citata a sostegno di questa tesi, non può avvalorarla: tutti i pazienti assumevano farmaci ipocolesterolemizzanti e il valore medio di LDL-C era pari a 71,6 mg/dL [42], pertanto la concomitante riduzione dei livelli lipidici rappresenta una spiegazione plausibile per parte del miglioramento; inoltre, il disegno non controllato dello studio non consente di isolare il contributo della dieta né di dimostrare che siano stati coinvolti meccanismi diversi dall’ApoB.

Figura 5. Studio Lifestyle Heart Trial. (a) LDL-C e ApoB nel gruppo sperimentale, che non assumeva farmaci ipolipemizzanti (ApoB convertita da g/L × 100). (b) Variazione percentuale del diametro della stenosi all’angiografia quantitativa, riportata sul grafico in base al rapporto quinquennale del 1998 relativo ai 35 partecipanti sottoposti ad angiografia a cinque anni; il rapporto annuale del 1990 riguarda tutti i 48 partecipanti e presenta valori di riferimento leggermente diversi, pertanto i relativi dati non sono riportati nel grafico. 60% dei soggetti del gruppo di controllo hanno iniziato la terapia ipolipemizzante tra il primo e il quinto anno.

5.7 Valutazione del caso “beyond-ApoB”

L’ipotesi del beneficio aggiuntivo è quindi condizionata: un regime alimentare più rigoroso potrebbe dare risultati migliori rispetto a un’altra dieta sana se produce un miglioramento più marcato e duraturo dei livelli di ApoB, della pressione arteriosa, del peso o salute metabolica senza compromettere l’aderenza alla dieta né causare svantaggi nutrizionali. I termini “vegano”, “senza olio” e “grassi 10%” non sono di per sé convalidati endpoint surrogati. Né è possibile convertire meccanicamente una variazione a breve termine dei lipidi alimentari in una riduzione degli eventi specifica per il metodo Esselstyn utilizzando le pendenze dei studi clinici sui farmaci.

Tutto sommato, l’ipotesi “oltre l’ApoB” è biologicamente plausibile e in parte supportata. I modelli animali evidenziano un meccanismo dipendente dalla dieta e indipendente dal colesterolo (fibre e butirrato) e un meccanismo di memoria infiammatoria persistente; le coorti umane associano i nitrati presenti nelle verdure a foglia verde a un minor rischio cardiovascolare dopo aggiustamento per l’ipercolesterolemia, e gli alimenti vegetali minimamente trasformati a un rischio inferiore; inoltre, uno studio randomizzato dimostra che la sola trasformazione modifica l’apporto energetico [18, 19, 28, 29, 34]. Al contrario, l’associazione tra dieta vegetariana e malattie coronariche nell’studio EPIC-Oxford si è notevolmente indebolita dopo l’aggiustamento per i fattori di rischio convenzionali [41], le prove genetiche non confermano che il TMAO sia un fattore causale [38], e nessuno studio ha mai messo a confronto diete con livelli di ApoB equivalenti. La figura 6 riassume le evidenze per ciascuna via metabolica; lo studio proposto (sezione 17) è stato progettato per colmare questa lacuna.

Figura 6. Meccanismi candidati oltre all’ApoB e tipo di evidenza a sostegno di ciascuno. Sintesi dell’autore delle fonti citate nella Sezione 5; il termine “a sostegno” indica la direzione dell’evidenza, non la prova di un effetto causale sull’aterosclerosi umana.

6. Cina rurale (Livello 4)

6.1 Cosa è stato misurato

Lo “China Study I” ha combinato i dati sulla mortalità a livello di contea con indagini sull’alimentazione, analisi del sangue e delle urine condotte in 65 contee rurali e 130 villaggi, con un campione di 50 adulti per villaggio; i dati sull’alimentazione e le analisi del sangue sono stati raccolti nel 1983–1984 [43]. La dieta media delle zone rurali forniva 14% di energia proveniente dai grassi, 71% dai carboidrati, 5% da alcol, e 10% provenienti dalle proteine, di cui circa 11% di origine animale (circa 1% dell’energia totale); l’apporto di fibre era di 33 g/giorno e l’indice di massa corporea medio era pari a 20,5 [43]. Il valore medio del colesterolo totale sierico era pari a 127 mg/dL, rispetto ai 203 mg/dL riscontrati negli adulti statunitensi di età compresa tra i 20 e i 74 anni [43]. La dieta era povera di alimenti di origine animale, ma non vegana; gli autori descrivono le diete rurali del periodo 1950–1980 come contenenti 3–6% alimenti di origine animale [43].

6.2 Cosa indicano i valori coronarici

Il confronto sulle malattie coronariche, ampiamente citato, si basa sui dati di mortalità, non di incidenza, registrati nel periodo 1973–1975 e limitati alla fascia d’età compresa tra 0 e 64 anni: 4,0 per 100.000 uomini e 3,4 per 100.000 donne nelle zone rurali della Cina contro 66,8 e 18,9 negli Stati Uniti, dati tratti da un annuario statistico dell’OMS del 1989, che forniscono rapporti pari a 16,7 e 5,6 [43]. Quattro fattori limitano l’interpretazione dei risultati. Il periodo di mortalità precede di circa un decennio l’indagine alimentare e ematologica. L’esclusione dei decessi avvenuti dopo i 64 anni esclude le fasce d’età in cui si verifica la maggior parte dei decessi per cause coronariche. La certificazione dei decessi e la diagnosi di malattia coronarica nella Cina rurale degli anni ’70 differiscono dalla prassi statunitense, pertanto non si può escludere una sottostima dei casi. Inoltre, la mortalità concorrente dovuta a infezioni e altre cause di morte, che gli autori descrivono come concentrata nelle stesse contee, elimina le persone prima che la malattia coronarica si manifesti [43]. No carico di placca è stato misurato.

6.3 Cosa evidenziano le correlazioni a livello di contea

In tutte le contee, la mortalità coronarica è risultata correlata positivamente con l’ApoB plasmatica (r = 0,37) e con un indice di assunzione di sale (r = 0,42), e inversamente con il consumo di verdure a foglia verde; l’ApoB, a sua volta, è risultata correlata con l’assunzione di proteine animali e di carne [43]. La mortalità coronarica è risultata inoltre correlata al consumo di farina di frumento (r = 0,67), fenomeno che gli autori attribuiscono in parte alla covariazione con latte, sale, trigliceridi e peso corporeo [43]. Gli stessi autori sottolineano che l’unità di analisi è la contea, non il singolo individuo, pertanto i dati non possono indicare se i bassi tassi di malattia siano dovuti a un consumo di alimenti di origine animale uniformemente basso o al fatto che un numero minore di individui ne consumi in quantità maggiore [43].

6.4 Fattori di confondimento e spiegazioni alternative

L'apporto energetico per chilogrammo era di circa 30% superiore rispetto a quello degli Stati Uniti, con una quantità di gran lunga inferiore obesità, che gli autori attribuiscono a un maggiore dispendio energetico giornaliero, come ad esempio andare al lavoro in bicicletta [43]. L’attività fisica, il peso corporeo, il consumo di tabacco, le condizioni socioeconomiche, l’accesso all’assistenza sanitaria e l’accertamento diagnostico presentano tutte differenze tra queste popolazioni e gli Stati Uniti. L’articolo sulla malattia coronarica non riporta casi di ischemia o ictus emorragico, e la presente revisione non formula alcuna affermazione riguardo ai sottotipi di ictus in queste contee. Inoltre, la presente revisione non ha verificato nuovamente i dati relativi alle tendenze successive al 1990; le affermazioni secondo cui la successiva transizione alimentare in Cina dimostrerebbe un effetto causale dell’alimentazione dovrebbero basarsi su coorti contemporanee a livello individuale.

6.5 Verifica del riepilogo secondario

La rassegna del 2017 di Freeman e colleghi costituisce un utile punto di riferimento per questi dati, ma non dovrebbe essere citata al posto degli stessi [2]. La tabella riporta correttamente il limite di età 0–64 e il valore di colesterolo pari a 127 mg/dL, ma indica come macronutrienti 14% di grassi, 71% di carboidrati e 10% di proteine, che sommati danno 95% poiché i 5% di alcol presenti nell’originale sono stati omessi [2, 43]. La voce relativa ai Tarahumara riporta che sono state intervistate 528 persone e che il livello medio di colesterolo negli adulti è pari a 136 mg/dL [2]; l’abstract originale riporta 523 soggetti di età compresa tra i 5 e i 70 anni, con un valore medio complessivo di 125 mg/dL e di 116 mg/dL nei bambini, una dieta composta da 12% di grassi, 2% di grassi saturi, 71 mg/giorno di colesterolo e 75% di carboidrati, nonché una quasi totale assenza di ipertensione, l'obesità e il consueto aumento del colesterolo legato all'età [44]. Non è stato possibile chiarire la differenza nei denominatori senza disporre del testo completo. Lo studio sui Tarahumara ha misurato i lipidi e la dieta, non gli esiti coronarici.

6.6 Il contributo della Cina rurale

I dati relativi alle zone rurali cinesi sono coerenti con l’ipotesi dell’esposizione cumulativa: le popolazioni con un basso consumo di alimenti di origine animale e di grassi saturi nel corso della vita presentavano livelli bassi di colesterolo, e la mortalità coronarica a livello di contea seguiva l’andamento dell’ApoB. Ciò rafforza la plausibilità della domanda Q1. Non fornisce invece indicazioni decisive riguardo alle domande Q2 o Q3, poiché la dieta non era né vegana né confrontata con un’alternativa di alta qualità, e poiché l’attività fisica, la corporatura e la mortalità per altre cause sono inscindibili dalla dieta in questi dati.

7. Okinawa tradizionale (Livello 4)

Il tradizionale La dieta di Okinawa È noto principalmente grazie a un'indagine del 1949, condotta durante il periodo di penuria del dopoguerra e sotto l'amministrazione statunitense, come analizzato dal gruppo di Willcox. La patata dolce forniva circa 69% di energia; l’apporto energetico totale era di circa 1.785 kcal/giorno; i grassi fornivano all’incirca 6% di energia; e il consumo di carne era di pochi grammi al giorno, con piccole quantità di pesce, soia e alghe [45, 46]. Il gruppo di Willcox stima che, fino alla fine degli anni ’60, gli adulti assumessero circa 11% calorie in meno rispetto al fabbisogno necessario per mantenere il peso, con un indice di massa corporea medio (senza grasso) pari a 21 [47]. L’interpretazione è oggetto di controversia: un critico ha sostenuto che i dati relativi a Okinawa riflettano una grave malnutrizione, mentre Gavrilova e Gavrilov, in risposta, attribuiscono la successiva perdita del vantaggio in termini di longevità all’occidentalizzazione della dieta e osservano che anche un basso carico infettivo potrebbe aver contribuito [48]. Un unico sondaggio condotto nel dopoguerra non è sufficiente a stabilire l'assunzione nel corso dell'intera vita.

Gli esiti coronarici dovrebbero essere valutati direttamente, piuttosto che in base alla longevità. Lo stesso gruppo riferisce che gli abitanti più anziani di Okinawa presentano una mortalità coronarica inferiore di circa 80% rispetto alla popolazione statunitense, sulla base di dati anagrafici corretti per l’età piuttosto che di correlazioni con le abitudini alimentari individuali [47]. Questo vantaggio non è durato nel tempo: gli abitanti di Okinawa che non hanno vissuto il periodo di restrizione energetica presentano ora un indice di massa corporea più elevato, un numero maggiore di casi di diabete di tipo 2 e fattori di rischio cardiovascolare più gravi rispetto agli altri giapponesi, e il vantaggio in termini di aspettativa di vita della prefettura è ora limitato alle fasce d’età più avanzate [47]. Tale transizione è compatibile con un contributo derivante dall'alimentazione, ma anche con cambiamenti nel bilancio energetico, nell'attività fisica e in altre esposizioni.

Il caso di Okinawa conferma l’ipotesi in misura limitata. Dimostra infatti che una dieta a bassissimo contenuto di grassi, ricca di carboidrati e prevalentemente vegetale è compatibile con una bassa mortalità coronarica. Non dimostra però che sia necessaria la completa esclusione degli alimenti di origine animale, poiché la dieta tradizionale includeva carne di maiale e pesce, e non è possibile separare il basso contenuto di grassi dalla restrizione calorica, dalla corporatura minuta, dal lavoro fisico o genetica. Le caratteristiche che accomuna alla dieta DASH e alla dieta mediterranea sono l’elevato consumo di verdure e legumi, il basso contenuto di grassi saturi e la bassa densità energetica; le sue caratteristiche distintive sono un contenuto totale di grassi molto basso, un unico alimento base amidaceo dominante e una lieve restrizione energetica cronica.

8. Altre popolazioni tradizionali: i Tsimane e i Kitava (Livello 4)

I Tsimane. I Tsimane, popolazioni di cacciatori-raccoglitori e orticoltori dell’Amazzonia boliviana, forniscono gli unici dati relativi alle popolazioni tradizionali presenti in questa rassegna con un collegamento diretto imaging coronarico. Dei 705 adulti di età compresa tra i 40 e i 94 anni sottoposti a scansione nel periodo 2014–2015, 596 (85%) non presentavano alcuna malattia coronarica arteria per il calcio, 89 (13%) presentavano punteggi compresi tra 1 e 100, mentre 20 (3%) presentavano punteggi superiori a 100; tra quelli di età superiore ai 75 anni, 31 (65%) non ne presentavano alcuno e quattro (8%) presentavano punteggi pari o superiori a 100 [35]. Il valore medio del colesterolo LDL era pari a 91 mg/dL e quello del colesterolo HDL a 39,5 mg/dL; inoltre, si riscontravano obesità, ipertensione, iperglicemia, e regolare fumo erano rari. Rispetto agli Stati Uniti MESA coorte, i Tsimane hanno raggiunto un valore diverso da zero punteggio di calcio circa 24 anni dopo e un punteggio pari o superiore a 100 circa 28 anni dopo [35] (Figura 7).

La dieta dei Tsimane è povera di grassi e caratterizzata da alimenti minimamente lavorati, ma non esclusivamente vegetale: circa 14% di energia proviene dalle proteine, 14% dai grassi e 72% dai carboidrati, per un totale stimato di 38 g di grassi al giorno, di cui 11 g di grassi saturi e nessun grassi trans, con riso, platano, manioca e mais come alimenti di base e carne e pesce ottenuti dalla caccia e dalla pesca [35]. Gli uomini e le donne praticano in media 6–7 e 4–6 ore di attività fisica al giorno. I limiti sono importanti: il calcolo del punteggio di calcio non è in grado di rilevare placca non calcifica, lo studio presenta un disegno trasversale e i dati sugli esiti sono scarsi, con un solo possibile infarto miocardico su 50 decessi recenti di adulti accertati tramite autopsia verbale. Il livello di LDL-C è aumentato di circa 0,16 mmol/L all’anno dal 2011, poiché il trasporto fluviale motorizzato ha migliorato l’accesso ai prodotti alimentari disponibili sul mercato [35], un esperimento naturale le cui conseguenze a livello coronarico non sono ancora note.

Figura 7. Calcio coronarico nei Tsimane. (a) Percentuale di soggetti con un punteggio di calcio pari a zero per fascia d’età, Tsimane rispetto al gruppo MESA statunitense, come indicato nella Figura 2 di Kaplan 2017. (b) Distribuzione dei punteggi tra 705 adulti Tsimane. Il calcolo del punteggio di calcio non rileva la placca non calcificata.

Kitava. A Kitava, nelle Isole Trobriand, dove tuberi, frutta, pesce e cocco costituiscono gli alimenti di base della dieta, alcune interviste semistrutturate condotte su 213 adulti non hanno individuato alcun caso corrispondente a ictus, morte improvvisa o angina, e il riposo elettrocardiogrammi ha mostrato poche anomalie [49]. Il fumo era diffuso: nell’indagine sui fattori di rischio, 76% di uomini e 80% di donne di età superiore ai 20 anni fumavano [50]. I dati si basano su interviste ed elettrocardiogrammi piuttosto che su esami di diagnostica per immagini o sui registri dei decessi.

Il contributo di queste popolazioni. Nessuno di loro era vegano e il loro apporto di grassi non era uniformemente basso in termini di grassi saturi. La dieta dei Kitavan forniva circa 21% di energia sotto forma di grassi e 17% sotto forma di grassi saturi, principalmente acido laurico e miristico provenienti dal cocco [51], una chiara eccezione a questa tendenza. Ciò che accomuna la Cina rurale, l’Okinawa tradizionale, i Tsimane e i Kitava sono diete basate su alimenti integrali e minimamente lavorati, un fisico snello e, nella maggior parte dei casi, un’elevata attività fisica. Questo modello avvalora la tesi dell’esposizione cumulativa e l’importanza degli alimenti integrali; non fornisce invece alcun sostegno all’affermazione secondo cui sia necessaria la completa esclusione degli alimenti di origine animale. L’assunzione di grassi variava da molto bassa a Okinawa a bassa tra i Tsimane, mentre il cocco era un alimento base per i Kitava.

9. Dati provenienti da studi di coorte prospettici (Livello 3)

La meta-analisi di coorte più completa ha incluso 13 coorti prospettiche con 844.175 partecipanti. Rispetto ai non vegetariani, i vegetariani presentavano un rischio inferiore di malattie cardiovascolari (rischio relativo 0,85; IC 95% da 0,79 a 0,92; 8 coorti) e cardiopatia ischemica (0,79; IC 95% da 0,71 a 0,88; 8 coorti), ma non di ictus totale (0,90; IC 95% da 0,77 a 1,05; 12 coorti). Per i vegani, la stima relativa alla cardiopatia ischemica era pari a 0,82 (95% IC da 0,68 a 1,00; 6 studi), mentre quella relativa alle malattie cardiovascolari era pari a 0,92 (95% IC da 0,79 a 1,06). Il rischio di bias era moderato in otto coorti e grave in cinque [40]. Laddove fossero disponibili entrambi i dati, si è dato la preferenza alle stime di incidenza rispetto a quelle di mortalità. L’associazione con la cardiopatia ischemica risultava più debole quando si escludeva il follow-up iniziale; circa un quinto di essa sembrava attribuibile all’indice di massa corporea e il valore E era pari a 1,86 (limite inferiore di confidenza 1,49), il che indica un effetto non misurato fattore di confusione ci vorrebbero correlazioni così evidenti sia con l’alimentazione che con la malattia per giustificarlo [40].

Il dato relativo al “rischio coronarico inferiore del 40%”, talvolta associato alle diete vegetariane, deriva da una meta-analisi limitata alle coorti degli Avventisti del Settimo Giorno, che ha riportato un rischio relativo pari a 0,60 (IC 95% da 0,43 a 0,80) per gli eventi coronarici [2, 52]. Tale stima è specifica per quella popolazione e non dovrebbe essere generalizzata. Diverse coorti avventiste e di Oxford ricorrono in diverse meta-analisi, pertanto la loro citazione ripetuta non costituisce una conferma indipendente. Le categorie “vegetariana” e “vegana” nelle coorti sono definite dall’esclusione degli alimenti di origine animale, non dal contenuto totale di grassi; pertanto, nessuna di queste prove valuta la componente relativa a un apporto molto basso di grassi.

I dati specifici per gli endpoint sono importanti. Nello studio EPIC-Oxford (48.188 partecipanti seguiti per 18,1 anni), i vegetariani, compresi i vegani, presentavano un tasso di cardiopatia ischemica inferiore di 22% rispetto ai consumatori di carne (rapporto di rischio 0,78; 95% CI da 0,70 a 0,87), pari a circa 10 casi in meno ogni 1.000 persone nell’arco di 10 anni; l’aggiustamento per colesterolo alto, ipertensione, diabete e indice di massa corporea auto-dichiarati ha attenuato la stima a 0,90 (IC 95% da 0,81 a 1,00). Lo stesso gruppo presentava un tasso di ictus totale 20% più elevato (1,20; 95% CI da 1,02 a 1,40), circa tre casi in più ogni 1.000 persone nell’arco di 10 anni, per lo più di tipo emorragico, e questa associazione non si è attenuata con l’aggiustamento per i fattori di rischio [41]. I benefici a livello coronarico e il rischio di ictus devono quindi essere riportati separatamente, e l’attenuazione dell’associazione coronarica è coerente con il fatto che i benefici derivino in gran parte dai fattori di rischio convenzionali.

Figura 8. Stime di coorte prospettiche relative alle diete vegetariane e vegane. L’associazione con le malattie coronariche si indebolisce dopo l’aggiustamento per i fattori di rischio convenzionali (EPIC-Oxford), mentre il rischio di ictus non risulta inferiore. Le stime sono presentate affiancate, non aggregate; diverse coorti si sovrappongono nelle diverse meta-analisi. Fonti: Dybvik 2023; Tong 2019; Orlich 2013; Kwok 2014.

9.1 Distorsione da “utenti sani”: perché è difficile interpretare le associazioni

Gli studi di coorte mettono a confronto persone che hanno scelto diete diverse, e chi opta per una dieta vegetariana di solito adotta anche altre abitudini salutari. Questo fenomeno è noto come “bias dell’utente sano”, una forma di fattore di confondimento: una parte o la totalità della differenza osservata nell’incidenza della malattia potrebbe derivare dalle altre abitudini piuttosto che dalla dieta stessa. I dati degli avventisti evidenziano chiaramente il problema. Rispetto ai non vegetariani nell’Adventist Health Study-2, i vegani erano più propensi a non aver mai fumato (85,0% contro 75,7%), molto più propensi a non bere alcolici (98,8% contro 83,4%) e maggiori probabilità di praticare attività fisica intensa per almeno 151 minuti alla settimana (24,8% contro 17,2%), più propensi a possedere un titolo di studio universitario (19,5% contro 14,1%) e più magri (indice di massa corporea medio 24,1 contro 28,3) [53] (Figura 9). Gli autori sottolineano che la scelta consapevole di seguire una dieta vegetariana potrebbe di per sé influenzare i risultati e che non si può escludere la presenza di fattori di confondimento non controllati [53].

I ricercatori utilizzano diversi strumenti per ridurre questo bias, e ciascuno di essi presenta dei limiti. Confronto tra persone simili: sia nello studio Adventist Health Study-2 che nell’EPIC-Oxford, il gruppo di controllo non vegetariano è a sua volta relativamente attento alla salute, e pochissimi avventisti fumano o bevono, il che riduce il divario senza però colmarlo [53]. Adeguamento statistico: I modelli tengono conto del fumo, dell'attività fisica, del livello di istruzione e di fattori simili, ma solo di quelli che sono stati misurati e solo con la stessa precisione con cui sono stati misurati. Osservare l’effetto della regolazione: quando EPIC-Oxford ha aggiunto al proprio modello il colesterolo, la pressione arteriosa, il diabete e l’indice di massa corporea, il rapporto di rischio tra dieta vegetariana e cardiopatia ischemica è passato da 0,78 a 0,90 [41]; ciò suggerisce che gran parte dei benefici derivi proprio da quei fattori di rischio, come ci si aspetterebbe se la dieta fosse efficace, e dimostra inoltre quanto la stima sia sensibile alle scelte di modellizzazione. Quantificazione della robustezza: Nella meta-analisi di Dybvik, un fattore di confondimento non misurato dovrebbe presentare un rischio relativo pari a 1,86 sia in relazione alla dieta che alle malattie cardiache per poter spiegare tale associazione [40]. Durata ed età: in un’analisi aggregata di cinque coorti, la minore mortalità per cardiopatia ischemica riscontrata nei vegetariani era limitata alle persone che avevano seguito tale dieta per più di cinque anni ed era più marcata nelle fasce d’età più giovani (45% in meno sotto i 65 anni, 31% in meno nella fascia 65–79 e 8% in meno, dato non significativo, nella fascia 80–89) [54]. Una correlazione con la durata della dieta è ciò che produrrebbe un effetto causale, sebbene i vegetariani di lunga data possano anche differire per altre abitudini a lungo termine.

Altre due osservazioni presentano un duplice risvolto. Una meta-analisi ha rilevato un’associazione più marcata con la cardiopatia ischemica nelle coorti avventiste (rischio relativo 0,60) rispetto a quelle non avventiste (0,84; IC 95% da 0,74 a 0,96) [52]. Tale differenza potrebbe essere dovuta a effetti più marcati legati allo stile di vita sano tra gli avventisti, oppure potrebbe riflettere l’alimentazione effettiva dei vegetariani avventisti: i vegani avventisti hanno dichiarato un apporto giornaliero di circa 46–47 g di fibre, rispetto ai circa 26–28 g dei vegani dello studio EPIC-Oxford [53]. E causalità inversa—le persone che modificano la propria dieta in seguito a una malattia precoce—viene ridotto, ma non eliminato, escludendo al momento dell’arruolamento i soggetti con precedenti patologie cardiovascolari, come hanno fatto entrambe le coorti [41, 53].

Nulla di tutto ciò significa che le evidenze provenienti dagli studi di coorte debbano essere ignorate. Si tratta di dati di ampia portata, a lungo termine, coerenti tra i vari paesi e in linea, dal punto di vista della direzione, con gli studi randomizzati sui lipidi e con i principi della biologia. Dovrebbero essere interpretati come evidenze di livello 3: solide per quanto riguarda l’associazione, a sostegno ma non decisive per stabilire la causa, e incapaci, da sole, di classificare una dieta sana rispetto a un’altra.

Figura 9. Distorsione da “utenti sani”. (a) In che modo una scelta di stile di vita possa collegare una dieta a un minor rischio di malattie cardiache attraverso meccanismi diversi dalla dieta stessa. (b) Caratteristiche di base dei vegani e dei non vegetariani nell’Adventist Health Study-2, standardizzate per età, sesso e razza, come riportato in Orlich 2013.

9.2 I vegani stanno meglio degli altri vegetariani?

Le diete vegane escludono tutti gli alimenti di origine animale; le diete latto-ovo-vegetariane includono latticini e uova; pesco-vegetariano Le diete prevedono il consumo di pesce. Se l’esclusione totale degli alimenti di origine animale offrisse una protezione aggiuntiva, i vegani dovrebbero registrare risultati migliori rispetto agli altri gruppi. I dati di coorte non lo dimostrano (Figura 10).

Studio Adventist Health-2. Rispetto ai non vegetariani, l’hazard ratio per la mortalità per cardiopatia ischemica era pari a 0,90 (IC 95% da 0,60 a 1,33) per i vegani, 0,82 (da 0,62 a 1,06) per i latto-ovo-vegetariani e 0,65 (da 0,43 a 0,97) per i pesco-vegetariani, l'unica riduzione statisticamente significativa [53]. Tra gli uomini, i vegani presentavano rapporti di rischio pari a 0,45 (da 0,21 a 0,94) per la mortalità da cardiopatia ischemica e a 0,58 (da 0,38 a 0,89) per la mortalità cardiovascolare; tra le donne le stime corrispondenti erano 1,39 (da 0,87 a 2,24) e 1,18 (da 0,88 a 1,60) [53]. Nell'intera coorte si sono registrati 372 decessi per cardiopatia ischemica in un periodo medio di 5,79 anni; pertanto, le stime relative a questi sottogruppi sono imprecise e l'associazione tra dieta vegetariana e mortalità cardiovascolare variava in modo significativo a seconda del sesso [53]. Nel follow-up più lungo, condotto nel 2024 su 88.400 partecipanti, i vegetariani hanno mostrato nel complesso una minore mortalità per cardiopatia ischemica, ma una dieta vegana non è risultata associata a una minore mortalità per tutte le cause considerando uomini e donne nel loro insieme; gli uomini vegani presentavano un tasso di mortalità inferiore solo nelle fasce d’età più giovani [55].

EPIC-Oxford e coorti aggregate. Rispetto ai consumatori di carne, l’incidenza della cardiopatia ischemica nello studio EPIC-Oxford era pari a 0,82 (da 0,64 a 1,05) nei vegani (67 casi), 0,77 (da 0,69 a 0,86) nei latto-ovo-vegetariani e 0,87 (da 0,77 a 0,99) nei consumatori di pesce [41]. Nell’analisi aggregata di cinque coorti, la mortalità per cardiopatia ischemica era inferiore di 26% nei vegani e di 34% sia nei latto-ovo-vegetariani che nei consumatori di pesce rispetto ai consumatori abituali di carne [54]. Una revisione sistematica sulle diete vegane ha rilevato che nessuno dei tre studi di coorte, che hanno coinvolto almeno 7.380 vegani, ha riportato un rischio significativamente più elevato o più basso di qualsiasi esito cardiovascolare primario per i vegani [56].

Cosa mostra e cosa non mostra. I vegani sono pochi, quindi le loro stime sono piuttosto ampie e inconcludenti, piuttosto che nulle. Cosa ancora più importante ai fini di questa revisione, i vegani presenti in queste coorti non seguivano una dieta VLF-WFPB: i vegani dello studio EPIC-Oxford ricavavano il 28,11% dell’energia dai grassi e assumevano circa 26 g di fibre al giorno [41], né particolarmente poveri di grassi né particolarmente ricchi di alimenti integrali. Queste coorti non dimostrano che i vegani abbiano un rischio cardiovascolare inferiore rispetto ai latto-ovo-vegetariani o a chi consuma pesce; né dimostrano equivalenza o inferiorità, poiché ciascun gruppo viene confrontato con i consumatori di carne piuttosto che con gli altri, e nello studio EPIC-Oxford la stima puntuale per i vegani era numericamente inferiore a quella dei consumatori di pesce. Nell’Adventist Health Study-2, le proteine provenienti da frutta secca e semi sono state associate a una mortalità cardiovascolare inferiore di 40%, mentre quelle provenienti dalla carne a una mortalità superiore di 61%, confrontando il quintile più alto con quello più basso; queste associazioni sono rimaste valide dopo l’aggiustamento per il tipo di dieta vegetariana [57]. Questo modello privilegia le proteine vegetali e la frutta secca. Non prevede l’esclusione della frutta secca né di tutti gli alimenti di origine animale.

Figura 10. Vegani a confronto con altri gruppi vegetariani. (a) Cardiopatia ischemica per gruppo alimentare nell’Adventist Health Study-2 (decessi) e nell’EPIC-Oxford (casi nuovi), ciascuno a confronto con i non vegetariani o i consumatori di carne. (b) Vegani dell’Adventist Health Study-2 per sesso. Gli ampi intervalli riflettono il numero esiguo di vegani. Fonti: Orlich 2013 (Tabella 4); Tong 2019 (Tabella supplementare 3).

9.3 I vegetariani cinesi e taiwanesi

La ricerca condotta per questa revisione non ha individuato alcuno studio prospettico proveniente dalla Cina continentale che mettesse a confronto vegani e onnivori in merito agli esiti delle malattie cardiache. I dati disponibili provenienti dalla Cina e da Taiwan riguardano i vegetariani, la maggior parte dei quali consuma latticini e spesso anche uova. A Taiwan, due coorti buddiste Tzu Chi (13.352 partecipanti in totale) hanno riscontrato un rischio inferiore di ictus tra i vegetariani: nella prima coorte, l’hazard ratio per l’ictus ischemico era pari a 0,26 (IC 95% da 0,08 a 0,88); nella seconda, per l’ictus complessivo era pari a 0,52 (da 0,33 a 0,82), per l’ictus ischemico a 0,41 (da 0,19 a 0,88) e per l’ictus emorragico a 0,34 (da 0,12 a 1,00) [58]. I partecipanti erano membri di una fondazione buddista, una popolazione caratterizzata da un proprio profilo di “utenti sani”, e un’analisi esplorativa ha suggerito che l’assunzione di vitamina B12 modificasse tale associazione [58]. Il risultato relativo all’ictus emorragico è opposto a quello dell’EPIC-Oxford [41], a ricordare che i sottotipi di ictus presentano comportamenti diversi a seconda delle popolazioni.

In un studio trasversale Provenienti da Xiamen, 169 uomini cinesi latto-vegetariani in buona salute presentavano valori più bassi di pressione arteriosa, colesterolo LDL, ApoB, trigliceridi e glicemia a digiuno glucosio, e carotide più sottile spessore intima-media, rispetto a 126 uomini onnivori [59]. Si tratta di prove di livello 4 relative a marcatori surrogati nei vegetariani che consumano latticini.

I dati relativi a Hong Kong invitano alla cautela. È stata segnalata una carenza di vitamina B12 in circa 80% di vegani di Hong Kong, che facevano raramente ricorso ad alimenti fortificati o integratori; i gruppi di vegetariani con carenza di vitamina B12 presentavano una compromissione della funzione endoteliale arteriosa e un ispessimento delle pareti carotidee, mentre l’integrazione di vitamina B12 ha migliorato questi parametri vascolari nei vegani di Hong Kong [60]. Una dieta vegana priva di integratori può quindi compromettere i benefici vascolari che dovrebbe apportare, il che rafforza le raccomandazioni nutrizionali contenute nella Sezione 15.

10. Una nuova valutazione degli studi di Esselstyn (Livello 4)

10.1 La coorte della Cleveland Clinic del 1985

Tre studi descrivono questa coorte, ma i loro denominatori differiscono. Lo studio completo del 1995 descrive 22 pazienti (21 uomini, 1 donna) affetti da grave malattia coronarica documentata angiograficamente, arruolati tra il 1985 e il 1988; gli 11 partecipanti i cui risultati sono riportati presentavano tutti una malattia a tre vasi ed erano non diabetici, non ipertesi e non fumatori [42]. La dieta ricavava meno del 10% dell’energia dai grassi ed escludeva oli, carne, pesce, pollame e latticini, ad eccezione del latte scremato e dello yogurt senza grassi. Ogni partecipante riceveva inoltre un farmaco ipocolesterolemizzante personalizzato, nella maggior parte dei casi 4 g di colestiramina due volte al giorno in associazione con 40–60 mg di lovastatina al giorno; venivano offerti corsi di rilassamento e meditazione, che però venivano abbandonati nel giro di poche settimane, mentre non veniva prescritta alcuna attività fisica [42]. Nei 11 partecipanti sottoposti a esame di imaging, il colesterolo totale medio è sceso da 246 mg/dL al basale a 132,4 mg/dL durante il trattamento, con un valore medio di LDL-C pari a 71,6 mg/dL e di HDL-C pari a 36,3 mg/dL [42].

Delle 38 lesioni con una stenosi superiore a 20% riscontrate in quegli 11 partecipanti, tre trattate mediante angioplastica e quattro lesioni dei vasi nativi prossimali agli innesti di bypass sono state escluse a priori — queste ultime perché, come osservano gli autori, ci si aspettava che tali lesioni progredissero, cosa che effettivamente è avvenuta — mentre altre sei non è stato possibile abbinare al follow-up, lasciando 25 [42]. Due tecnici all'oscuro di angiografia In sequenza, sono state esaminate le immagini. In termini di percentuale di stenosi del diametro, 11 delle 25 lesioni hanno mostrato regressione e 14 sono rimaste stabili; la stenosi media è scesa da 53,4% a 46,2% (diminuzione stimata di 7 punti percentuali; IC al 95% da 3,3 a 10,7), mentre 8 partecipanti su 11 sono stati classificati come in regressione. In base alla minima lumen diametro, la misura meno dipendente dal riferimento, 6 lesioni sono regredite, 14 sono rimaste stabili e 5 sono progredite, con un aumento medio di 0,08 mm (IC 95% da −0,06 a 0,22; non significativo) [42].

Figura 11. Coorte di Esselstyn 1995: arruolamento, abbandoni, selezione delle lesioni e risultati angiografici secondo i due metodi riportati. Fonte: Esselstyn 1995 (testo completo).

Lo stesso articolo riporta i dati relativi all’abbandono in due modi diversi. L’abstract indica che 5 dei 22 partecipanti hanno abbandonato il programma entro due anni e 17 hanno mantenuto la dieta; l’analisi sull’abbandono indica invece che 11 hanno abbandonato entro due anni (tre si sono trasferiti, quattro hanno avuto conflitti lavorativi, tre non sono riusciti a mantenere la dieta e uno ha scelto chirurgia di bypass) [42]. I cinque partecipanti che hanno abbandonato lo studio e sono tornati alla loro dieta precedente hanno riferito 10 eventi cardiaci. Gli 11 partecipanti sottoposti a esame di imaging avevano subito 37 eventi cardiovascolari negli otto anni precedenti l’arruolamento. Nessuno di loro ha avuto un nuovo infarto durante il follow-up, sebbene due abbiano dovuto sottoporsi a interventi coronarici nel corso dello studio (una nuova angioplastica in un caso, un intervento di bypass nell’altro) e il paziente sottoposto a intervento di bypass, il cui frazione di eiezione si trovava sotto il 20%, ed è poi deceduto a causa di un’aritmia [42].

L'aggiornamento del 1999 descrive la coorte come composta da 24 pazienti (23 uomini, 1 donna). Sei pazienti non aderenti al trattamento sono stati dimessi entro 12–18 mesi e sono tornati alle cure standard; 18 hanno aderito al trattamento per cinque anni e, in 11 di essi, l’angiografia a cinque anni ha mostrato un arresto in tutti e 11 i casi e una regressione in 8 (73%) in termini di percentuale di stenosi. Il colesterolo medio è sceso da 237 a 137 mg/dL nell’arco di cinque anni ed era pari a 145 mg/dL a 12 anni. È stato riportato che i 18 pazienti aderenti al trattamento avevano avuto 49 eventi coronarici negli otto anni precedenti l’arruolamento e nessuno durante il follow-up, mentre i sei pazienti dimessi avevano avuto 13 nuovi eventi entro il 1998 [5]. L’espressione “nessun evento coronarico” riflette la classificazione degli eventi adottata nello stesso studio: nella stessa coorte è stato registrato un decesso per aritmia ventricolare senza infarto, emerso in seguito a un’angiografia effettuata dopo cinque anni [42]. Il rapporto del 2014 fornisce un’ulteriore sintesi, indicando che 17 pazienti su 22 hanno seguito il trattamento e che inversione è stato confermato angiograficamente in 4 su 12 [4]. Il colesterolo basale (246 contro 237 mg/dL), la dimensione della coorte (22 contro 24) e il numero di eventi precedenti (37 eventi in 11 pazienti nella discussione del 1995 contro 49 in 18 pazienti nel 1999) differiscono tra i vari rapporti. Circolano due diverse cifre relative allo studio 73%: 8 su 11 pazienti sottoposti a imaging con regressione in base alla percentuale di stenosi e 16 su 22 pazienti originari che nel 1995 seguivano ancora la dieta [5, 42].

Il confronto tra gli eventi verificatisi dopo l'arruolamento e quelli verificatisi negli otto anni precedenti è soggetto al fenomeno della regressione alla media, poiché i pazienti in genere accedono a tali programmi dopo una serie di eventi. Il regime terapeutico combinava la dieta con i farmaci, pertanto non è possibile stimare il contributo indipendente della dieta.

10.2 La coorte del 2014, composta da 198 pazienti

Progettazione e reclutamento. Sono stati seguiti 200 volontari consecutivi che si sono presentati spontaneamente e affetti da malattie cardiovascolari; due sono stati persi al follow-up, lasciando un campione di 198 soggetti (91% uomini; età media 62,9 anni; follow-up medio 44,2 ± 24,1 mesi). La malattia coronarica è stata documentata in 195 soggetti, mediante angiografia o angiografia TC in 180; 44 avevano subito un precedente infarto miocardico. Tutti erano non fumatori; 161 presentavano iperlipidemia, 60 ipertensione e 23 diabete. L’intervento consisteva in un unico seminario della durata di cinque ore con follow-up telefonico o via e-mail; i pazienti hanno continuato ad assumere i consueti farmaci cardiaci, che non sono stati registrati. L’attività fisica era incoraggiata ma non obbligatoria [4].

Adesione e raccolta dei dati. I pazienti che avevano evitato completamente carne, pesce e latticini, nonché consapevolmente qualsiasi olio aggiunto, sono stati classificati come aderenti alla dieta. I dati sono stati raccolti per telefono nel 2011–2012, rivolgendosi ai familiari dei pazienti deceduti. Non sono stati riportati valori lipidici [4].

Risultati, con i denominatori. Dei 177 pazienti che hanno completato lo studio, 112 riferivano angina al basale, di cui 104 (93% nel testo; la tabella riporta 105, 94%) hanno mostrato un miglioramento. È stata documentata una “remissione” in 39 su 177 (22%) mediante esame radiografico o test da sforzo. Diciotto su 177 (10%) sono stati classificati come casi con peggioramento: i ricercatori hanno ritenuto che nove di questi eventi non fossero correlati alla dieta (compresi due interventi di bypass coronarico in pazienti asintomatici convinti dai propri medici, stent trombosi dopo la sospensione del clopidogrel e un ictus in seguito al rifiuto del warfarin) e quattro come progressione della malattia (un ictus, due interventi di bypass, un restenting). Si sono verificati cinque decessi non cardiaci e nessun decesso cardiaco. Il tasso di eventi complessivo di 0,61 TP9T considera solo l’ictus come evento maggiore correlato alla progressione della malattia; una tabella supplementare nello stesso articolo riporta invece un tasso di eventi di 2,21 TP9T per i pazienti aderenti al trattamento [4]. Dei 21 pazienti non aderenti al trattamento, 13 (62%) hanno avuto almeno un evento: due morti cardiache improvvise, un trapianto di cuore, due ictus ischemici, quattro interventi di stenting, tre interventi di bypass e un’endarterectomia [4].

Perché il contrasto non è causale. I gruppi non sono stati randomizzati; i partecipanti si sono auto-selezionati per un programma che avevano cercato autonomamente; l’aderenza è stata auto-dichiarata e classificata a posteriori; i ricercatori hanno accertato e valutato gli eventi per telefono e hanno deciso quali fossero correlati alla dieta; l’uso di tecniche di imaging era dettato da esigenze cliniche piuttosto che dal protocollo; l’uso di farmaci non è stato registrato; e sette degli eventi del gruppo non aderente erano rivascolarizzazione procedure che dipendono dai sintomi e dalle decisioni del medico. I pazienti aderenti e non aderenti presentavano inoltre differenze al basale; ad esempio, 93% contro 76% uomini [4]. Il contrasto grezzo tra 62% e 0,6% può essere suddiviso, ma il quoziente non costituisce un rischio relativo causale valido né numero di pazienti da trattare: i gruppi non sono stati randomizzati e le definizioni degli eventi applicate non sono comparabili. I partecipanti arruolati dopo il 2007 hanno ricevuto una copia del libro dell’autore principale nell’ambito del programma [4].

10.3 Cosa può e cosa non può offrire il lavoro di Esselstyn

Il programma di Esselstyn merita di essere messo in evidenza per tre motivi. Rappresenta l’applicazione più rigorosa nella pratica quotidiana del principio dell’alimentazione a base di cibi integrali: niente olio, nessun alimento di origine animale nella coorte del 2014, nessun alimento trasformato e abbondanti verdure a foglia verde. Dimostra che alcuni pazienti motivati affetti da malattie gravi sono in grado di seguire tale dieta per anni: nel 1995, infatti, 16 dei 22 pazienti originari la seguivano ancora [42] e l’aderenza auto-dichiarata 89% nella coorte del 2014 [4]. E ha generato ipotesi specifiche e verificabili — nitrati e ossido nitrico nelle verdure a foglia verde, protezione endoteliale, esclusione degli oli — che la Sezione 5 valuta alla luce di prove indipendenti.

Ciò che non può sostenere è il peso causale dell’affermazione relativa ai livelli oltre l’ApoB o dell’affermazione relativa alla superiorità. La coorte del 1995 ha combinato la dieta con la colestiramina e la lovastatina, raggiungendo un livello medio di LDL-C pari a 71,6 mg/dL, un valore al quale la terapia farmacologica concomitante rappresenta una spiegazione plausibile per parte del risultato angiografico, sebbene il disegno non controllato non possa stabilire che i farmaci da soli ne siano la causa o che tale livello di LDL-C garantisca l’arresto della progressione [42]; sono stati sottoposti a esame di imaging solo 11 pazienti, 13 delle 38 lesioni sono state escluse e l’articolo riporta il tasso di abbandono in due modi (Figura 11). La coorte del 2014 non presentava dati sui lipidi, l’aderenza al trattamento era auto-dichiarata e gli esiti erano valutati dallo sperimentatore (Sezione 10.2). Se considerate insieme agli studi randomizzati sui lipidi, due osservazioni appaiono tuttavia più plausibili: il mantenimento di livelli molto bassi di LDL-C ottenuto con una dieta a base di alimenti integrali associata a farmaci è compatibile con l’arresto della malattia angiografica nella maggior parte dei pazienti sottoposti a imaging [20, 21], e l’angina è migliorata nella maggior parte dei pazienti, in linea con i risultati degli studi randomizzati di Ornish e Heidelberg [6, 61, 62]. Rimangono da chiarire il contributo indipendente della dieta, se l’esclusione di olio, frutta secca e avocado apporti qualche beneficio, il tasso di incidenza effettivo in una popolazione rappresentativa e come i risultati si confronterebbero con quelli di un programma alimentare mediterraneo o basato su alimenti integrali ad alto contenuto di grassi, ugualmente supportato.

11. Studi randomizzati e controllati sullo stile di vita (principalmente di livello 2)

11.1 Lo studio Lifestyle Heart Trial

Design. Dei 193 pazienti potenzialmente idonei, 93 sono risultati idonei dopo l’angiografia e sono stati randomizzati secondo un disegno “invitational” (53 nel gruppo sperimentale, 40 nel gruppo di controllo); rispettivamente 28 e 20 hanno accettato di partecipare, per un totale di 48 partecipanti allo studio. Trentacinque (20 nel gruppo sperimentale, 15 nel gruppo di controllo) hanno completato il periodo di cinque anni angiografia coronarica quantitativa, lettura senza conoscenza dell'assegnazione [6]. L'intervento prevedeva una dieta vegetariana a base di alimenti integrali con un rapporto 10% di grassi, abbinata a un'attività fisica moderata esercizio aerobico, gestione dello stress (87 minuti al giorno dopo un anno, 49 dopo cinque anni), smettere di fumare e sostegno psicosociale di gruppo. I pazienti del gruppo sperimentale non hanno assunto farmaci ipolipemizzanti; 9 dei 15 pazienti del gruppo di controllo (60%) hanno iniziato a prenderli tra il primo e il quinto anno [6].

Angiografia: quale referto, quale coorte. Due rapporti descrivono questo studio e vengono spesso citati in modo intercambiabile, il che li fa apparire incoerenti. Il rapporto pubblicato su *The Lancet* nel 1990 copre il primo anno di osservazione di tutti i 48 partecipanti, analizzando 195 lesioni: la percentuale media di stenosi del diametro è scesa da 40,01 TP9T (SD 16,9) a 37,81 TP9T (16,5) nel gruppo sperimentale ed è aumentata da 42,7% (15,5) a 46,1% (18,5) nel gruppo di controllo; tra le lesioni con stenosi superiore al 50%, la variazione è stata da 61,1% a 55,8% contro 61,7% a 64,4%; e 18 dei 22 pazienti del gruppo sperimentale (82%) hanno mostrato un andamento di regressione [63]. Il rapporto del JAMA del 1998 riguarda i 35 partecipanti che hanno completato l’angiografia quinquennale, un sottogruppo con valori basali leggermente diversi (38,92% nel gruppo sperimentale, 42,50% nel gruppo di controllo), e riporta le variazioni piuttosto che i valori iniziali e finali [6]. I dati riportati di seguito sono tratti dal rapporto del 1998, salvo diversa indicazione; non si dovrebbero mai confrontare direttamente i valori del 1990 con quelli del 1998, poiché si riferiscono a pazienti diversi.

La variazione percentuale della stenosi del diametro è stata di −3,07 punti percentuali (IC 95% da −5,91 a −0,24) nel gruppo sperimentale e di +11,77 punti (IC 95% da 3,40 a 20,14) nel gruppo di controllo a cinque anni (P = 0,001), corrispondente a un miglioramento relativo del 7,9% e a un peggioramento relativo del 27,7% [6]. Si tratta di variazioni nel restringimento del lume, non di una rimozione del volume della placca pari a 7,91 TP9T. Il diametro minimo del lume è rimasto invariato nel gruppo sperimentale (+0,001 mm) ed è diminuito di 0,34 mm nel gruppo di controllo (P = 0,05). Il diametro del segmento di riferimento (“normale”) è diminuito leggermente nel gruppo sperimentale (−0,13 mm) e si è leggermente allargato nel gruppo di controllo (P = 0,01) [6]. Poiché la percentuale di stenosi viene calcolata rispetto a quel segmento di riferimento, un diametro minimo stabile in presenza di un segmento di riferimento che si restringe verrà registrato come una riduzione della stenosi; gli autori hanno interpretato la variazione del segmento di riferimento come una ottimizzazione del flusso [6]. All’interno del gruppo sperimentale, la variazione della stenosi ha seguito i terzili di aderenza (−6,81, −3,02 e −0,37 punti; n = 6, 7 e 6), un’analisi osservazionale nell’ambito di uno studio randomizzato [6].

Lipidi. Il colesterolo LDL è sceso da 143,8 a 86,6 mg/dL (−40%) dopo un anno ed era pari a 115,4 mg/dL (−20%) dopo cinque anni; i trigliceridi sono aumentati (da 227,8 a 258,2 mg/dL dopo un anno), l’HDL-C è diminuito (da 40,1 a 34,8 mg/dL dopo cinque anni) e l’ApoB è tornata ai valori basali entro il quinto anno, come descritto nella Sezione 5.6. L’LDL-C non presentava differenze tra i gruppi a cinque anni, principalmente perché la maggior parte dei soggetti del gruppo di controllo assumeva farmaci ipolipemizzanti [6].

Eventi e angina. In cinque anni si sono verificati 25 eventi cardiaci tra i 28 pazienti del gruppo sperimentale e 45 tra i 20 del gruppo di controllo (rapporto di incidenza per il gruppo di controllo pari a 2,47; IC al 95% da 1,48 a 4,20) [6]. Si tratta del numero di eventi ricorrenti, non del numero di pazienti che hanno subito un evento, e tali dati sono dominati dalle procedure e dai ricoveri ospedalieri: infarto miocardico 2 contro 4, angioplastica 8 contro 14, intervento di bypass 2 contro 5, ricoveri per cause cardiache (che includono tali eventi) 23 contro 44 e decessi 2 contro 1 [6]. Gli eventi gravi erano troppo pochi per consentire un confronto. La frequenza dell’angina riportata è diminuita del 91% nel gruppo sperimentale a un anno (con una riduzione del 42% della durata e del 28% della gravità) e del 72% a cinque anni [6, 63]; le differenze tra i gruppi non erano più significative dopo cinque anni, poiché i soggetti del gruppo di controllo con i sintomi più gravi erano stati sottoposti a rivascolarizzazione [6]. La variazione della frequenza dell’angina nel gruppo di controllo a un anno è indicata come un aumento di 186% nell’articolo del 1998, mentre nel rapporto del 1990 è indicata come 165% [6, 63]; la discrepanza non è stata risolta e qui vengono riportate entrambe le versioni.

Abbandono e distorsioni. Sette pazienti non presentavano angiogrammi a un anno e quattro in ciascun gruppo non presentavano angiogrammi a cinque anni; complessivamente non erano disponibili quattordici lesioni — quattro nel gruppo sperimentale e dieci nel gruppo di controllo, comprese quattro lesioni del gruppo di controllo escluse dopo la rivascolarizzazione — il che comporterebbe un bias verso l’ipotesi nulla [6]. In una nota di rettifica è stato aggiunto un autore che era stato tralasciato [6].

Interpretazione. Randomizzazione sostiene un’interpretazione causale del confronto tra il pacchetto completo di stile di vita e le cure standard dell’epoca, sebbene il consenso post-assegnazione e l’abbandono limitino tale certezza. L’impossibilità di isolare la dieta costituisce un limite dell’attribuzione, non un’assenza di randomizzazione. La partecipazione è stata selezionata dopo l’assegnazione: 93 pazienti sono stati randomizzati secondo il disegno su invito e 48 hanno poi dato il proprio consenso. Proporzioni di consenso simili nei due bracci non eliminano il bias di selezione, e la dimensione ridotta del campione e l’attrito costituiscono ulteriori limiti.

11.2 Perfusione PET (Gould 1995)

Gould e colleghi hanno riferito che, negli stessi 20 pazienti del gruppo sperimentale e nei 15 del gruppo di controllo, l’estensione e la gravità delle anomalie di perfusione rilevate alla PET a riposo con dipiridamolo sono migliorate grazie all’intervento sullo stile di vita, mentre sono peggiorate nei controlli, che hanno ricevuto principalmente una terapia antianginosa [61]. Si tratta di un esito funzionale negli stessi pazienti, non di una replica indipendente, ed è distinto dalla funzione ventricolare e dall’anatomia angiografica. La sintesi di Freeman e colleghi relativa a un ’aumento di 400% in perfusione miocardica” non è stato possibile ricondurlo a questo rapporto e non dovrebbe essere riutilizzato [2].

11.3 Il progetto multicentrico “Lifestyle Demonstration”

Questo studio non randomizzato ha seguito 333 pazienti idonei alla rivascolarizzazione: 194 che hanno scelto il programma di modifica dello stile di vita e 139 di controllo sottoposti a rivascolarizzazione. A tre anni, 150 dei 194 pazienti del gruppo sperimentale (77%) avevano evitato la rivascolarizzazione, e i tassi di infarto miocardico, ictus e decesso per paziente-anno erano simili tra i due gruppi [64]. Lo studio 77% descrive l’evitamento degli interventi tra pazienti autoselezionati; non si tratta di uno studio randomizzato volto a ridurre gli interventi o gli eventi nell’ambito del 77%. L’affermazione di Freeman e colleghi secondo cui i progetti dimostrativi hanno prodotto una ’riduzione superiore al 90% dell’angina nel giro di poche settimane“ cita questo progetto e una valutazione del programma condotta in 24 centri [2, 65]; non è stato possibile risalire allo studio specifico, all’esito e al momento di riferimento, e il dato verificato relativo al 91% a un anno, tratto dallo studio Lifestyle Heart Trial, non può avvalorare un’affermazione relativa alle settimane.

11.4 Studi angiografici su diete a basso contenuto di grassi ma non vegane

Nello studio STARS, 90 uomini affetti da malattia coronarica sono stati randomizzati a ricevere le cure standard, una dieta ipolipemizzante (27% di energia derivante dai grassi) oppure la dieta associata alla colestiramina, con angiografia a 39 mesi. La larghezza media assoluta dei segmenti coronarici si è ridotta di 0,201 mm con la terapia standard, è rimasta invariata con la sola dieta (+0,003 mm) e si è aumentata di 0,103 mm con la dieta associata alla colestiramina; la percentuale di casi con progressione della stenosi è stata rispettivamente di 46%, 15% e 12% [66]. Nello studio di Heidelberg, 113 uomini sono stati assegnati in modo casuale al gruppo di cura standard o a un programma di esercizio fisico intensivo abbinato a una dieta a basso contenuto di grassi e colesterolo, senza farmaci ipolipemizzanti; a un anno, le lesioni sono progredite in 23% contro 48% e sono regredite in 32% contro 17% [62]. A sei anni, 90 pazienti sono stati sottoposti a una nuova valutazione e le differenze nei livelli lipidici tra i gruppi non risultavano più significative [67]. In TC-DISCO, 92 pazienti affetti da malattia non ostruttiva e sottoposti a terapia medica ottimale sono stati randomizzati a un intervento che prevedeva, in aggiunta alla terapia medica, una consulenza dietetica intensiva basata su un modello di tipo DASH e il monitoraggio dell’attività fisica, oppure alla sola terapia medica; dopo circa 67 settimane, il volume della placca non calcificata è diminuito maggiormente nel gruppo di intervento (−51,3 contro −21,3 mm³; P = 0,045), sebbene la variazione del totale ateroma il volume non presentava differenze significative tra i gruppi [68]. A circa sei anni, in entrambi i gruppi era stata recuperata la maggior parte del peso perso durante l’intervento, e uno evento cardiovascolare avverso maggiore si erano verificati nel gruppo DASH contro quattro (di cui uno mortale per infarto miocardico) nel gruppo di controllo: un numero troppo esiguo di eventi per trarne conclusioni [69]. Questi studi dimostrano che anche le diete onnivore o a basso contenuto di grassi, con un apporto di grassi ben superiore a 10–15%, hanno rallentato la progressione della malattia.

12. Le prove contrarie più convincenti (livelli 1–2)

12.1 DASH e DASH-Sodio

In uno studio di alimentazione controllata condotto su 459 adulti per otto settimane, la dieta combinata DASH ha ridotto la pressione sistolica e diastolica rispettivamente di 5,5 e 3,0 mm Hg in più rispetto a una dieta di controllo tipica americana, e di 11,4 e 5,5 mm Hg nei 133 partecipanti affetti da ipertensione [11]. L’associazione della dieta DASH con un basso apporto di sodio ha determinato una riduzione della pressione sistolica di 7,1 mm Hg nei partecipanti normotesi e di 11,5 mm Hg in quelli con ipertensione di stadio 1, rispetto alla dieta di controllo ad alto contenuto di sodio [16]. Questi benefici sono stati ottenuti grazie all'inserimento di latticini a basso contenuto di grassi nella dieta.

12.2 PREDIMED

Il rapporto PREDIMED del 2013 è stato ritirato a causa di irregolarità nella randomizzazione e ripubblicato nel 2018 con una nuova analisi. Tra i 7.447 adulti ad alto rischio cardiovascolare seguiti per una mediana di 4,8 anni, si sono verificati eventi cardiovascolari maggiori in 96 dei 2.543 partecipanti (3,8%) assegnati a una dieta mediterranea integrata con olio extravergine di oliva, 83 su 2.454 (3,41 TP9T) a cui era stata assegnata una dieta mediterranea con l’aggiunta di frutta secca e 109 su 2.450 (4,41 TP9T) nel gruppo di controllo a cui era stato consigliato di ridurre i grassi alimentari (rapporti di rischio 0,69, IC 95% da 0,53 a 0,91 e 0,72, IC 95% da 0,54 a 0,95); i risultati sono risultati simili dopo aver escluso 1.588 partecipanti con deviazioni dal protocollo note o sospette [12]. Il gruppo di controllo ha ricevuto consigli, ma non una dieta vegetale a bassissimo contenuto di grassi.

12.3 Lo studio Lyon Diet Heart Study

In 605 sopravvissuti a un primo infarto miocardico seguiti per una media di 46 mesi, la dieta di tipo mediterraneo ha ridotto la mortalità cardiaca e l’infarto non fatale (endpoint composito 1: 14 contro 44 eventi), l’endpoint composito 1 più angina instabile, colpo apoplettico, insufficienza cardiaca, ed embolia (criterio composito 2: 27 contro 90), nonché il criterio composito 2 più eventi minori che richiedono il ricovero ospedaliero (criterio composito 3: 95 contro 180) [70]. L’abstract riporta rapporti di rischio aggiustati compresi tra 0,28 e 0,53 per i tre indicatori compositi; la tabella supplementare dell’articolo di Esselstyn del 2014 assegna un valore di 0,28 (IC 95% da 0,15 a 0,53) all’indicatore composito 1 [4, 70]. Le sintesi relative a riduzioni “fino a 65%” o “70%” non corrispondono a nessun singolo endpoint e dovrebbero essere evitate. Il gruppo di controllo era costituito da una dieta prudente di tipo occidentale piuttosto che da una dieta sana e attiva [10], e l’intervento prevedeva la sostituzione del burro e della panna con una margarina ricca di acido alfa-linolenico [13]. Lyon dimostra che una dieta ricca di vegetali, ma non esclusivamente vegetale, con un apporto consistente di grassi insaturi, riduce il rischio di recidive.

12.4 CORDIOPREV

Lo studio CORDIOPREV ha assegnato in modo randomizzato 1.002 pazienti affetti da cardiopatia coronarica a una dieta mediterranea (almeno 35% di grassi; 40–60 g/giorno di olio extravergine di oliva) oppure a una dieta a basso contenuto di grassi e ad alto contenuto di carboidrati complessi (meno del 30% di grassi, meno del 10% di grassi saturi, con consumo consentito di carne magra e latticini a basso contenuto di grassi), con un supporto dietistico altrettanto intensivo e un follow-up mediano di sette anni. L’apporto di grassi effettivo è stato pari al 40,5% dell’apporto energetico nel braccio mediterraneo e al 32,1% nel braccio a basso contenuto di grassi. L’esito composito primario si è verificato in 87 (17,3%) contro 111 (22,2%) pazienti (rapporto di rischio non aggiustato 0,745; IC al 95% da 0,563 a 0,986; modelli aggiustati da 0,719 a 0,753). Il beneficio era statisticamente dimostrabile negli uomini (rapporto di rischio 0,669; IC 95% da 0,489 a 0,915), mentre la stima nel sottogruppo più piccolo di 175 donne era inconcludente piuttosto che indicare l’assenza di beneficio; nessun singolo componente presentava differenze significative; i lipidi e il glucosio non hanno mostrato variazioni diverse tra le diete; e l’86,6% assumeva statine al basale. Un numero maggiore di partecipanti della dieta a basso contenuto di grassi ha abbandonato la dieta (17,2% contro 9,2%). Lo studio è stato finanziato principalmente da fondazioni legate all’olio d’oliva [10].

CORDIOPREV mette in discussione l’affermazione generica secondo cui un minor apporto di grassi totali sia sempre migliore: nell’intervallo 30–40%, tra gli onnivori in terapia con statine, la dieta mediterranea più ricca di grassi ha dato risultati migliori. Lo studio non ha valutato una dieta a base di alimenti integrali, priva di prodotti di origine animale e con un contenuto di grassi compreso tra 10 e 15%, che differisce dal braccio a basso contenuto di grassi per quanto riguarda il livello di grassi, il contenuto di alimenti di origine animale e il grado di lavorazione degli alimenti.

12.5 Confronto diretto tra diete esclusivamente vegetali e diete mediterranee

Nessuno studio ha messo a confronto queste diete in termini di eventi clinici, e i tre studi sui fattori di rischio riportati di seguito forniscono confronti correlati ma distinti, piuttosto che un unico confronto ripetuto. In uno studio crossover della durata di 16 settimane condotto su 62 adulti in sovrappeso (52 partecipanti che hanno completato lo studio), una dieta vegana a basso contenuto di grassi ha ridotto il peso corporeo di 6,0 kg, mentre non si sono osservate variazioni con una dieta mediterranea di tipo PREDIMED (effetto del trattamento −6,0 kg; 95% IC da −7,5 a −4,5) e ha abbassato il colesterolo LDL di 15,3 mg/dL senza variazioni significative rispetto alla dieta mediterranea (effetto del trattamento −14,8 mg/dL; IC 95% da −23,5 a −6,2), mentre la dieta mediterranea ha ridotto maggiormente la pressione sistolica (effetto del trattamento +6,0 mm Hg a favore della dieta mediterranea; IC 95% da 1,0 a 10,9) [23]. La stima dei lipidi riguarda i 43 partecipanti che non hanno modificato la terapia ipolipemizzante, mentre quella della pressione arteriosa riguarda i 41 che non hanno modificato la terapia antipertensiva; nell’analisi di tutti i partecipanti, compresi quelli che hanno modificato la terapia, è emerso un effetto di carryover significativo per la pressione sistolica, ma non nel sottogruppo con terapia stabile [23]. L’apporto di grassi dichiarato alla fine della fase vegana era pari a 17% di energia (IC al 95% da 15 a 19), pertanto lo studio ha testato una dieta vegana a basso contenuto di grassi piuttosto che una con un contenuto di grassi pari al 10–15%, e l’assegnazione della sequenza di una partecipante è stata modificata dopo la randomizzazione in modo che madre e figlia seguissero la stessa dieta [23]. Lo studio è stato condotto da un’organizzazione che promuove le diete a base vegetale. Nello studio CARDIVEG, uno studio crossover della durata di tre mesi condotto su 107 adulti in sovrappeso a basso rischio, le diete lacto-ovo-vegetariane e mediterranee a contenuto calorico ridotto hanno prodotto una perdita di peso e di grasso corporeo simile; il colesterolo LDL è diminuito maggiormente con la dieta vegetariana, i trigliceridi sono diminuiti maggiormente con la dieta mediterranea e i livelli di vitamina B12 sono diminuiti con la dieta vegetariana [71]. Lo studio EVADE CAD ha messo a confronto una dieta vegana con la dieta raccomandata dall’AHA a parità di apporto di grassi (Sezione 5.3) [9]. Solo lo studio Barnard ha messo a confronto una dieta vegana con una dieta mediterranea; lo studio CARDIVEG ha confrontato una dieta lacto-ovo-vegetariana con una dieta mediterranea, mentre lo studio EVADE ha confrontato una dieta vegana con la dieta AHA. Se considerate separatamente, ciascuna di queste ricerche ha rilevato che il gruppo con dieta a base vegetale riduceva il colesterolo LDL almeno in misura equivalente, mentre la dieta mediterranea di riferimento risultava migliore per quanto riguarda la pressione arteriosa (Barnard) o i trigliceridi (CARDIVEG); non si tratta di tre repliche di un unico confronto.

12.6 La revisione Cochrane e il divario tra eventi

La revisione Cochrane del 2021 sulle diete vegane (ricerca aggiornata a febbraio 2020) ha incluso 13 studi randomizzati con un follow-up di almeno 12 settimane; nessuno di essi ha riportato endpoint clinici cardiovascolari. Solo uno studio, condotto su 63 partecipanti, ha affrontato prevenzione secondaria rispetto a un altro intervento dietetico, e non ha mostrato alcun effetto evidente sui lipidi o sulla pressione arteriosa (evidenza di certezza bassa o molto bassa) [72]. I suoi criteri di ammissibilità più rigorosi — solo diete vegane, durata minima di 12 settimane, gruppi di controllo attivi o con intervento minimo — spiegano perché le sue conclusioni siano più caute rispetto a quelle delle meta-analisi di Koch e Wang, che includevano diete vegetariane e gruppi di controllo diversi [7, 22]. Una ricerca aggiornata condotta ai fini della presente revisione, che si estende fino al 10 settembre 2026, non ha individuato alcun studio randomizzato pubblicato su una dieta vegana a bassissimo contenuto di grassi che avesse come esito gli eventi cardiovascolari. L’assenza di prove relative agli eventi costituisce una lacuna, non una prova dell’assenza di benefici. Le analisi aggregate devono inoltre essere verificate per individuare eventuali sovrapposizioni tra le coorti: i rapporti dello studio Lifestyle Heart Trial del 1990 (durata di un anno) e del 1998 (durata di cinque anni) descrivono la stessa coorte randomizzata; pertanto, un’analisi che li consideri come studi separati conta due volte la stessa coorte e gonfia la precisione.

Si ricorre a confronti diretti ogni volta che è possibile. Le diete non vengono classificate confrontando le dimensioni dell’effetto tra studi clinici non correlati tra loro, poiché la popolazione, la terapia di base, l’aderenza e gli endpoint differiscono.

La figura 12 riporta gli studi randomizzati con esiti clinici discussi in questa sezione, insieme al rapporto di eventi ricorrenti dello studio Lifestyle Heart Trial.

Figura 12. Studi randomizzati sull’alimentazione con esiti clinici. Le stime sono riportate affiancate, non aggregate; i gruppi di controllo, le popolazioni e gli endpoint differiscono. Nessuno studio randomizzato su una dieta vegana a bassissimo contenuto di grassi ha riportato eventi clinici.

12.7 Applicazione dello stesso criterio agli studi di confronto

La presente analisi ha esaminato attentamente gli studi di Esselstyn e Ornish, e gli studi clinici a favore delle diete mediterranee meritano lo stesso livello di analisi. La tabella 2 pone le stesse domande per ciascuno di essi. L’obiettivo non è quello di bollare alcuno studio come privo di valore, ma di chiarire cosa ciascuno di essi sia in grado di dimostrare.

PREDIMED. La riedizione del 2018 documenta proprio i principali problemi. Le buste sigillate sono state utilizzate per nascondere l’assegnazione solo durante una parte della fase pilota; 425 membri delle famiglie sono stati arruolati senza randomizzazione e hanno ricevuto la stessa dieta dei loro parenti; in un centro, 467 partecipanti sono stati assegnati per clinica anziché individualmente; e in un altro centro le tabelle di randomizzazione sono state utilizzate in modo incoerente [12]. Gli autori hanno riesaminato lo studio applicando un aggiustamento statistico e i risultati sono risultati simili anche dopo l’esclusione dei 1.588 partecipanti affetti (rapporti di rischio pari a 0,71 e 0,68 nei restanti 5.859) [12]. Il gruppo di controllo ha ricevuto ogni anno un opuscolo con consigli su una dieta a basso contenuto di grassi fino a settembre 2006 e solo in seguito ha avuto la stessa frequenza di contatto dei gruppi che seguivano la dieta mediterranea; il suo apporto totale di grassi è cambiato di poco, quindi lo studio PREDIMED ha confrontato una dieta mediterranea integrata con una dieta abituale accompagnata da consigli generici, non con una vera e propria dieta a basso contenuto di grassi [12]. Si è osservato un beneficio anche tra i partecipanti reclutati dopo l’aumento del contatto con il gruppo di controllo: hazard ratio 0,49 (IC 95% da 0,26 a 0,92) rispetto a 0,77 (da 0,59 a 1,00) prima della modifica dell’ottobre 2006 (P = 0,21 per l’eterogeneità)—il che esclude che il sostegno diseguale possa essere l’unica spiegazione, sebbene un confronto tra i periodi di reclutamento non possa escludere un certo contributo da parte di questo fattore [12]. L’abbandono dello studio è stato pari a 11,3% nel gruppo di controllo contro 4,9% nei gruppi che seguivano la dieta mediterranea. L’olio d’oliva e la frutta secca sono stati donati dai produttori e forniti gratuitamente; i partecipanti erano a conoscenza della propria assegnazione e solo il comitato responsabile degli endpoint era in cieco [12]. La sperimentazione è stata interrotta in occasione della quarta analisi intermedia [12], e gli studi interrotti anticipatamente per motivi di efficacia tendono a sovrastimare l’entità dell’effetto. Infine, il risultato composito è stato determinato principalmente dall’ictus (rapporto di rischio combinato 0,58; IC al 95% da 0,42 a 0,82), mentre l’infarto miocardico (0,80; da 0,53 a 1,21), la mortalità cardiovascolare (0,80; da 0,51 a 1,24) e la mortalità per qualsiasi causa (0,98; da 0,77 a 1,24) non hanno mostrato differenze significative; gli autori attribuiscono questo risultato alla potenza statistica limitata [12] (Figura 13).

Figura 13. PREDIMED 2018: il risultato complessivo e le sue componenti (diete mediterranee combinate rispetto al gruppo di controllo), nonché l’effetto prima e dopo l’aumento del sostegno al gruppo di controllo registrato nell’ottobre 2006. Fonte: Estruch 2018, Tabella 3 e testo.

Studio Lyon Diet Heart. Lo studio Lyon ha randomizzato 605 sopravvissuti a un primo infarto miocardico in un disegno a singolo cieco ed è stato interrotto anticipatamente per benefici osservati dopo una media di 27 mesi, con un follow-up successivamente esteso a 46 mesi [13, 14, 70]. Il termine di paragone era una dieta prudente di tipo occidentale piuttosto che una dieta sana intensamente sostenuta [70]. La significativa riduzione degli eventi si è verificata mentre i livelli sierici dei lipidi, la pressione arteriosa e l’indice di massa corporea sono rimasti simili tra i due gruppi [14]. Questo è un chiaro segnale del fatto che un modello alimentare possa ridurre l'insorgenza di eventi attraverso meccanismi diversi dalla riduzione dei lipidi (Sezione 5), ma proviene da uno studio di piccole dimensioni, interrotto anticipatamente, la cui entità dell'effetto è probabilmente sovrastimata.

CORDIOPREV. CORDIOPREV era uno studio monocentrico finanziato principalmente da fondazioni legate all’olio d’oliva; il beneficio era statisticamente dimostrabile solo negli uomini, con una stima inconcludente nel sottogruppo femminile, più piccolo; nessun singolo componente dell’indicatore composito era significativo; e il braccio a basso contenuto di grassi ha raggiunto il 32,1% di energia proveniente dai grassi [10]. Tra i tre studi, questo presenta il disegno più solido poiché entrambi i gruppi hanno ricevuto un supporto altrettanto intenso, ma mette alla prova una dieta onnivora moderatamente ricca di grassi, non una dieta vegetale a bassissimo contenuto di grassi.

Problemi comuni nel campo delle scienze della nutrizione. Quasi tutti gli studi inclusi in questa revisione presentano diverse criticità, indipendentemente dalla dieta che sostengono. L’alimentazione viene solitamente valutata tramite questionario; nell’Adventist Health Study-2, le correlazioni relative alla validità del questionario rispetto a richiami alimentari ripetuti su 24 ore erano pari a 0,76 per carne rossa ma 0,53 per i partecipanti del gruppo "pesce bianco" [53]. I partecipanti agli studi clinici sulle diete sanno cosa mangiano. L'aderenza alla dieta tende a diminuire, come dimostrano l’abbandono dello studio da parte del gruppo di controllo nello studio PREDIMED, l’abbandono della dieta nello studio CORDIOPREV e il calo dei punteggi di aderenza nello studio Lifestyle Heart Trial [6, 10, 12]. I gruppi di controllo sono spesso poco rappresentativi: il gruppo di controllo iniziale dello studio PREDIMED, la dieta prudente di Lyon e la terapia standard dello studio Lifestyle Heart Trial. Gli studi sono spesso di piccole dimensioni o vengono interrotti prematuramente. E gli interessi vanno in tutte le direzioni: i produttori di olio d’oliva e di frutta secca, gli sviluppatori di programmi e le organizzazioni di difesa dei diritti hanno tutti finanziato o condotto gli studi qui discussi [4, 10, 12, 23].

Cosa cambia con la critica. Questi limiti riducono la fiducia nell’entità dei benefici della dieta mediterranea e in qualsiasi affermazione secondo cui essa sia dimostratamente superiore. Non rafforzano invece la credibilità della dieta VLF-WFPB, per la quale non esiste alcun studio randomizzato con eventi clinici. Uno studio randomizzato con eventi clinici, anche se imperfetto, affronta la questione causale che una serie di casi non controllata non è in grado di affrontare, sebbene il suo peso dipenda comunque dal bias, dalla precisione e dal grado di direttamente con cui valuta la dieta in questione. Applicare lo stesso scetticismo a entrambe le parti è ciò che consente di fidarsi delle conclusioni di questa revisione.

Tabella 2. Applicazione delle stesse domande ai principali studi scientifici di entrambe le parti del dibattito.

Domanda	PREDIMED	CORDIOPREV	Dieta di Lione per il cuore	Lifestyle Heart Trial	Coorte Esselstyn 2014
Livello di evidenza	1	1	1	2 (si contano anche gli eventi di piccola entità)	4
Randomizzato?	Sì, con anomalie che interessano 1.588 su 7.447; le buste sono state utilizzate solo in una parte della fase pilota [12]	Sì [10]	Sì [14]	Sì, su invito; metà degli aventi diritto ha rifiutato [6]	No [4]
Chi era cieco?	Solo comitato degli endpoint [12]	Endpoint aggiudicazione segnalato come mascherato; partecipanti e dietisti non in cieco, come in qualsiasi studio clinico sull’alimentazione	Disegno in singolo cieco [14]	Disegno in singolo cieco [14]	Nessuno; gli investigatori hanno valutato gli eventi [4]
Comparatore	Consigli per ridurre il consumo di grassi; opuscolo distribuito annualmente fino al 2006, poi stessa frequenza di diffusione; il consumo totale di grassi è cambiato di poco [12]	Dieta a basso contenuto di grassi seguita in modo uniforme; 32,11 TP9T di grassi raggiunti [10]	Dieta occidentale equilibrata [70]	Terapia standard; 60% ha iniziato la terapia con farmaci ipolipemizzanti [6]	Volontari non aderenti [4]
Ti sei fermato prima del previsto?	Sì, alla quarta analisi intermedia [12]	Follow-up mediano di 7 anni [10]	Sì, a 27 mesi; successivamente esteso a 46 mesi [13, 14]	Sì, a 27 mesi; successivamente esteso a 46 mesi [13, 14]	Non applicabile
Cosa ha determinato questo risultato	Ictus 0,58; infarto miocardico 0,80 e morte per cause cardiovascolari 0,80: non significativo [12]	Beneficio dimostrabile negli uomini; stima inconcludente su 175 donne; nessun singolo componente significativo [10]	Significative riduzioni con valori simili di lipidi sierici, pressione arteriosa e indice di massa corporea [14]	Interventi e ricoveri (conteggi ricorrenti) [6]	Rivascolarizzazioni nel gruppo non aderente [4]
Interessi	Olio d'oliva e frutta secca donati dai produttori [12]	Principalmente fondazioni legate all’olio d’oliva [10]	Non valutato in questa sede	Non valutato in questa sede	Sviluppatore del programma; libro consegnato ai partecipanti [4]
Dieta testata vs VLF-WFPB	Dieta mediterranea integrata vs dieta abituale con consigli generici	Dieta mediterranea 40,51 TP9T (ricca di grassi) vs dieta onnivora a basso contenuto di grassi 32,11 TP9T	Di tipo mediterraneo, ricco di ALA	Margarina ricca di ALA e consigli di tipo mediterraneo	Senza olio, senza ingredienti di origine animale, senza frutta a guscio né avocado

13. Un contenuto totale di grassi molto basso è di per sé migliore?

Separare i grassi. I grassi saturi aumentano il colesterolo LDL e la loro riduzione riduce l'incidenza di eventi [26]; i grassi trans di origine industriale dovrebbero essere evitati [73]; i grassi insaturi riducono il colesterolo LDL quando sostituiscono i grassi saturi e, secondo gli studi condotti nell’area mediterranea, sono associati a una riduzione degli eventi [10, 12]. Il “contenuto totale di grassi” raggruppa questi effetti opposti.

È importante cosa sostituisce i grassi. Nella dieta VLF-WFPB, i sostituti sono cereali integrali, legumi, verdure e frutta; in altre diete a basso contenuto di grassi possono essere amidi raffinati o zucchero. Nessuno studio ha messo a confronto questi sostituti nell’ambito di una dieta esclusivamente vegetale in termini di esiti clinici.

L'unico test diretto nell'ambito di una dieta a base di alimenti vegetali integrali. In uno studio randomizzato crossover, 40 adulti con un rischio cardiovascolare stimato pari ad almeno 5% hanno seguito una dieta vegana a base di alimenti vegetali integrali, con un apporto giornaliero di olio extravergine di oliva pari a circa quattro cucchiai o inferiore a un cucchiaino, per quattro settimane ciascuna; i grassi hanno fornito rispettivamente 48% e 32% di energia. Entrambe le fasi hanno determinato una riduzione del colesterolo LDL, del colesterolo totale, dell’ApoB, del colesterolo HDL, della glicemia e della hs-CRP rispetto ai valori basali. Si è osservata un’interazione tra le fasi: il passaggio da un apporto elevato a uno ridotto di olio ha ridotto il colesterolo LDL di 12,7 mg/dL (P = 0,04), mentre il passaggio da un apporto ridotto a uno elevato lo ha aumentato di 15,8 mg/dL (P = 0,02); nel primo periodo, il colesterolo LDL è sceso di 25,5 contro 16,7 mg/dL (P = 0,162) [8]. Nessuna delle due fasi si è avvicinata a un apporto di grassi pari a 10–15%; lo studio è stato di breve durata e il carryover complica l’analisi crossover. Ciò suggerisce che elevate aggiunte di olio possano attenuare la riduzione del colesterolo LDL; non dimostra però che un apporto di grassi pari a 10–15% sia migliore di una dieta vegetale a base di noci e semi con un apporto di grassi di circa 30%.

Frutta secca, semi e olio d'oliva. Le diete mediterranee ricche di olio extravergine di oliva o integrate con frutta secca hanno ridotto l'incidenza degli eventi rispetto ai gruppi di controllo [10, 12]. Nessuno studio dimostra che l’esclusione di frutta a guscio, semi o olio d’oliva da una dieta altrimenti a basso contenuto di grassi saturi migliori gli esiti clinici. La compromissione acuta della dilatazione mediata dal flusso dopo un singolo pasto ad alto contenuto di grassi [30], citato a sostegno dell’esclusione del petrolio [4], non è in grado di dimostrare che gli oli causino l'aterosclerosi.

Trigliceridi, HDL, e ApoB–LDL-C discordanza. Le diete a bassissimo contenuto di grassi e ad alto contenuto di carboidrati possono aumentare i trigliceridi e ridurre il colesterolo HDL, come è emerso nel primo anno dello studio Lifestyle Heart Trial [6]; nei trial clinici basati su regimi alimentari vegetali, nel complesso, i trigliceridi non hanno subito variazioni [22], e le diete mediterranee hanno ridotto i trigliceridi in misura maggiore rispetto a una dieta vegetariana nello studio CARDIVEG [71]. Quando aumentano le lipoproteine ricche di trigliceridi, il colesterolo LDL può risultare sottostimato numero di particelle aterogeniche. Lo studio Lifestyle Heart Trial ne è un esempio: a cinque anni, il livello di LDL-C era pari a 20% al di sotto del valore basale, mentre quello di ApoB no [6]. Nei futuri studi clinici si dovrebbe misurare direttamente l’ApoB.

Attribuzione. Laddove la dieta VLF-WFPB superi un regime di riferimento in termini di colesterolo LDL, tale vantaggio potrebbe essere dovuto alla quantità di grassi, alla loro qualità (quasi assenza di grassi saturi), alla qualità degli alimenti (fibre, proteine vegetali), alla perdita di peso o all’aderenza alla dieta. Lo studio crossover di Barnard, ad esempio, ha evidenziato sia riduzioni più significative del colesterolo LDL sia una maggiore perdita di peso con la dieta vegana [23]. Non esistono studi clinici che distinguano questi contributi. Sulla base delle prove attualmente disponibili, un apporto totale di grassi molto basso non è considerato un requisito indipendente; un apporto molto basso di grassi saturi nell’ambito di una dieta a base di alimenti integrali è la componente con il più forte supporto causale.

14. Prevenzione, trattamento e inversione del processo

14.1 Risultati che non devono essere confusi

Minor numero di eventi cardiovascolari, progressione più lenta, stabilizzazione della placca, il miglioramento dell’angina o della perfusione, la riduzione della stenosi angiografica e la regressione del volume della placca misurata quantitativamente sono esiti diversi. Anche la prevenzione primaria e quella secondaria sono contesti diversi.

14.2 Cosa può e cosa non può mostrare la diagnostica per immagini

L'angiografia coronarica quantitativa misura il lume, non la placca. La percentuale di stenosi dipende dal segmento di riferimento e da tono vasomotorio, e il rimodellamento verso l’esterno (positivo) può nascondere una placca consistente dietro un lume normale. La perfusione miocardica e i test da sforzo misurano la funzione; può verificarsi un miglioramento senza regressione anatomica, come hanno osservato i ricercatori di Heidelberg [62]. Ecografia intravascolare e angio-TAC coronarica misurare il volume e la composizione della placca; la TC consente inoltre di caratterizzare le lesioni non calcificate e placca a bassa attenuazione. Il punteggio di calcio coronarico può aumentare quando la placca si stabilizza, poiché le statine aumentano la placca calcificata e fibrosa riducendo al contempo le componenti fibro-adipose e quelle con nucleo necrotico; pertanto, la variazione del punteggio di calcio di per sé non indica né il successo né il fallimento [74]. La placca può ingrossarsi notevolmente prima che l’angiografia rilevi un restringimento [74]; al contrario, un lume apparentemente più ampio può riflettere variazioni del tono vasomotorio piuttosto che la presenza di una placca di dimensioni più ridotte. In una meta-regressione sintetizzata da Dawson e colleghi, ogni riduzione di 1% in volume percentuale di ateroma è stato associato a una riduzione di circa 20% delle probabilità di eventi avversi gravi, ma non vi sono prove dirette che la regressione di per sé riduca tali eventi [74]. La tabella 3 riassume ciò che ciascun risultato può e non può dimostrare.

Tabella 3. Cosa è possibile e cosa non è possibile stabilire sulla base dei sintomi e dei risultati degli esami di imaging.

Scoprimento	Cosa stabilisce	Cosa non stabilisce
Meno angina; meglio stress test oppure perfusione con PET [6, 61, 62]	Miglioramento dei sintomi o dell'irrorazione miocardica	Una riduzione misurabile della placca
Percentuale di stenosi angiografica ridotta	Un lume meno ristretto rispetto a un segmento di riferimento	La percentuale di placca rimossa; le variazioni del segmento di riferimento possono alterare il risultato [6]
Variazione del diametro minimo del lume	Variazione assoluta del lume a livello della lesione	Il volume della placca, che rimodellamento esterno può nascondere [74]
CCTA o variazione del volume o della composizione della placca rilevata mediante IVUS	Variazione del compartimento di placca misurato, entro i limiti di acquisizione e segmentazione	Eradicazione della malattia o riduzione garantita dei casi
Aumento del punteggio di calcio coronarico	Un più alto Punteggio di Agatston, che riflette l'area calcificata, la densità o entrambe	Maggiore carico placca totale o fallimento terapeutico; le statine aumentano placca calcifica riducendo al contempo il tessuto fibro-adiposo e centro necrotico [74]

14.3 I parametri di riferimento sui primati e quelli farmacologici

Due serie di prove costituiscono il parametro di riferimento in base al quale vanno interpretate le affermazioni relative alla regressione alimentare. Nessuna delle due consiste in uno studio clinico sull’alimentazione condotto sull’uomo, ed entrambe sono citate qui come punti di riferimento piuttosto che come sostegno a una qualsiasi dieta.

Esperimenti controllati sui primati (Livello 5). Nei macachi rhesus sottoposti a una dieta aterogena e successivamente passati a una dieta di regressione, l’ateromatosi arterie coronarie lipidi persi [75], mentre le proteine fibrose arteriose hanno mostrato un comportamento diverso rispetto al compartimento lipidico [76]. Il livello di colesterolo raggiunto era determinante: negli animali il cui colesterolo plasmatico era mantenuto intorno ai 300 mg/dL si osservava un aumento minimo o nullo dell’area del lume attribuibile alla regressione della placca intimale, mentre a circa 200 mg/dL una parte considerevole del guadagno di lume era attribuibile alla regressione della placca, e il contributo dipendeva sia dalle dimensioni della placca che dal tempo [77]. Si tratta dell’esempio più vicino, nella letteratura scientifica, a una dimostrazione controllata del fatto che la riduzione delle lipoproteine aterogene attraverso l’alimentazione comporti l’esaurimento del compartimento ricco di lipidi, mentre il tessuto più denso persiste. Si tratta inoltre di prove ottenute su animali, in una specie diversa, con una patologia indotta anziché spontanea, e non è in grado di stabilire quali siano gli effetti di una dieta umana.

Imaging farmacologico (Livelli 1–2). In GLAGOV, 968 pazienti in terapia con statine affetti da malattia coronarica angiograficamente accertata sono stati randomizzati a un trattamento mensile evolocumab o placebo per 76 settimane, e 846 sono stati sottoposti a ecografia intravascolare seriale valutabile. Il livello di LDL-C ponderato nel tempo era pari a 36,6 mg/dL rispetto a 93,0 mg/dL; la variazione percentuale del volume dell’ateroma era pari a −0,95% rispetto a +0,05% (differenza di −1,0 punti percentuali; P < 0,001), mentre la regressione della placca si è verificata nel 64,3% contro il 47,3% dei pazienti [78]. In particolare, lo studio secondario sull’istologia virtuale condotto nell’ambito della sperimentazione non ha evidenziato differenze nel volume di calcio denso [78], pertanto GLAGOV dimostra una regressione volumetrica piuttosto che un cambiamento composizionale; gli studi progettati per misurare la composizione della placca esulano dall’ambito della presente revisione e non vengono riportati dati relativi alla composizione. Seguono due confronti. Nessuno studio dietetico ha prodotto una regressione coronarica di questa entità con un tale livello di rigore, e nessuno degli studi dietetici qui identificati ha utilizzato affatto l’ecografia intravascolare seriale, che è la modalità che misura il volume dell’ateroma con la massima precisione.

Figura 14. Parametri di riferimento per la variazione della placca coronarica. Regressione farmacologica misurata mediante ecografia intravascolare seriale (GLAGOV) a confronto con i dati di imaging relativi alle diete disponibili in questa revisione, che utilizzano modalità diverse e non possono essere riportati sullo stesso asse. Nessuno degli studi dietetici qui identificati ha utilizzato l’ecografia intravascolare seriale. Fonti: Nicholls 2016; Henzel 2021; Ornish 1998.

L'esercizio fisico come fattore di supporto. L’attività fisica va considerata a fianco delle tre leve alimentari, piuttosto che al loro interno. Le popolazioni con i livelli più bassi di calcio coronarico sono anche quelle più attive: gli uomini Tsimane praticano in media da sei a sette ore di attività fisica al giorno, mentre le donne da quattro a sei ore [35]. Nei due studi clinici randomizzati con imaging che hanno evidenziato benefici, l’esercizio fisico faceva parte dell’intervento piuttosto che essere una covariata controllata: lo studio Lifestyle Heart Trial ha abbinato l’esercizio aerobico alla dieta [6], mentre DISCO-CT ha abbinato la consulenza sulle attività fisiche al programma DASH [68]—ed è per questo che nessuno dei due può attribuirsi il merito. In questa sede non viene fornita alcuna stima quantitativa della riduzione dell’ApoB attribuibile all’allenamento aerobico; resta comunque valido, dal punto di vista qualitativo, il fatto che l’alimentazione, l’attività fisica e la terapia ipolipemizzante agiscano su vie che si sovrappongono e siano complementari piuttosto che in competizione tra loro.

14.4 Cosa emerge dalle prove in ciascun ambito

Prevenzione primaria. Le prove consistono in associazioni osservate in coorti [40], dati demografici (sezioni 6–8) e studi randomizzati sui lipidi [22]. Non esistono studi clinici randomizzati sul VLF-WFPB.

Prevenzione secondaria (trattamento). Lo studio Lifestyle Heart Trial ha ridotto l’angina, gli interventi cardiaci e i ricoveri ospedalieri grazie a un programma che prevedeva una dieta vegetariana a bassissimo contenuto di grassi [6]. La riduzione randomizzata degli eventi, ottenuta con la sola dieta nella prevenzione secondaria, deriva da studi di tipo mediterraneo [10, 70].

Rallentamento della progressione e regressione parziale. I programmi intensivi di cambiamento dello stile di vita che prevedono diete vegetariane a bassissimo contenuto di grassi hanno dimostrato modesti regressione angiografica in pazienti selezionati; il contributo indipendente della dieta e della limitazione dell’apporto di grassi totali rimane incerto [6, 42]. Anche le diete a basso contenuto di grassi, ma non vegane, hanno rallentato la progressione angiografica [62, 66], e un programma di tipo DASH, associato alla terapia farmacologica, ha ridotto la placca non calcificata alla TAC [68]. La regressione parziale sembra più probabile quando si ottengono riduzioni significative e durature delle lipoproteine aterogene, spesso grazie all’uso di farmaci, e nel programma Ornish si è osservata una regressione maggiore a cinque anni rispetto a un anno [6]. La regressione non implica l'eradicazione della malattia né l'assenza totale di rischio futuro.

La relazione Dawson. Come sintetizzato nei punti chiave pubblicati dall’ACC, la revisione dello stato dell’arte del JACC del 2022 ha ritenuto che l’effetto dimostrato della dieta, dell’esercizio fisico e della cessazione del fumo sul volume e sulla composizione della placca coronarica fosse limitato [74]. Le affermazioni talvolta attribuite a tale revisione in sintesi secondarie, compresa l’asserzione secondo cui la maggior parte dei gruppi sottoposti a trattamento dietetico in combinazione con statine abbia mostrato una progressione della malattia, non vengono qui riportate. Le prove limitate ottenute tramite regressione basate esclusivamente sulla dieta non significano che il trattamento dietetico abbia scarso valore clinico: la stabilizzazione della placca, il miglioramento della perfusione e la prevenzione della progressione possono essere clinicamente significativi anche quando il cambiamento anatomico è minimo, sebbene gli studi esistenti sulla dieta non stabiliscano il meccanismo alla base della riduzione di eventuali eventi.

15. Fattibilità, adeguatezza e sicurezza

Adesione. L’aderenza riportata è risultata elevata in un gruppo selezionato di volontari: 89% secondo quanto dichiarato dagli stessi partecipanti nella coorte Esselstyn del 2014 [4], e 94% contro 70% per le diete vegane rispetto a quelle dell'AHA a otto settimane nello studio EVADE CAD, i cui partecipanti rappresentavano 14% di coloro che soddisfacevano i criteri iniziali [9]. Nello studio Lifestyle Heart Trial, metà dei pazienti idonei invitati ha rifiutato di partecipare e il punteggio di aderenza è sceso da 1,29 a un anno a 1,06 a cinque anni [6]. Nel corso dei sette anni dello studio CORDIOPREV, il numero di pazienti che ha abbandonato la dieta convenzionale a basso contenuto di grassi è stato superiore a quello dei pazienti che hanno abbandonato la dieta mediterranea [10].

Sostanze nutritive. L’integrazione di vitamina B12 è fondamentale; l’assunzione mediana nel braccio vegano dello studio EVADE è scesa a 1,2 µg/giorno, mentre i livelli di vitamina B12 sono diminuiti durante la fase vegetariana dello studio CARDIVEG [9, 71]. Anche l’apporto di zinco e di acidi grassi omega-3 risultava inferiore nella dieta vegana nello studio EVADE [9]. L’apporto di calcio, vitamina D, iodio, ferro e omega-3 a catena lunga richiede una pianificazione, e in caso di assunzione insufficiente è opportuno ricorrere ad alimenti fortificati o integratori [79]; il concetto di “cibo integrale” non dovrebbe diventare un motivo per rifiutarli. Gli alimenti vegetali di origine terrestre non arricchiti forniscono acido alfa-linolenico, ma poco o nessun EPA o DHA già formati, che invece gli integratori derivati dalle alghe e i prodotti arricchiti possono fornire nell’ambito di una dieta vegana [79]; il protocollo di Esselstyn prevedeva l’aggiunta di semi di lino come fonte di acido alfa-linolenico [4]. Una restrizione drastica dei grassi non dovrebbe sostituire l’apporto energetico necessario né i grassi essenziali.

Energia e proteine. L'apporto proteico mediano nella dieta vegana EVADE era di 50 g/giorno (12,91 TP9T di energia) [9]. Le diete vegetariane senza restrizioni energetiche hanno ridotto l’apporto energetico di circa 276 kcal/giorno rispetto alle diete abituali [7], e nella coorte di Esselstyn del 2014 i 135 pazienti per i quali erano disponibili dati sul peso hanno perso in media 18,7 libbre [4]. Una bassa densità energetica è un vantaggio per la perdita di peso, ma rappresenta un potenziale rischio per gli anziani con scarso appetito o sarcopenia e per le persone fisicamente attive con elevate esigenze; l'adeguatezza proteica ed energetica dovrebbe essere pianificata su base individuale.

Qualità della vita. In EVADE CAD, i punteggi relativi alla qualità della vita sono migliorati in modo simile con entrambe le diete [9].

Alimentazione e farmaci. I dati randomizzati aggregati indicano che la riduzione dell'ApoB attraverso la dieta è pari a circa 14% [22]. Una stima corrispondente della riduzione dei livelli di ApoB in caso di terapia intensiva con statine o PCSK9 La terapia non viene qui descritta, pertanto non viene effettuato alcun confronto numerico; l’argomentazione clinica si basa su altri fondamenti. Nei casi di ASCVD accertata, la dieta costituisce un complemento alla terapia indicata dalle linee guida, non un suo sostituto, e la terapia indicata non dovrebbe essere sospesa o interrotta per seguire una dieta qualsiasi.

Questa recensione ha scopo informativo. I cambiamenti nella dieta devono essere adottati in aggiunta, e non in sostituzione, alla terapia cardiovascolare prescritta, e qualsiasi adeguamento della terapia farmacologica deve essere deciso dal medico curante.

16. Posizionamento clinico

Le linee guida AHA/ACC del 2023 sulla malattia coronarica cronica raccomandano una dieta ricca di verdura, frutta, legumi, frutta secca, cereali integrali e proteine magre per ridurre gli eventi cardiovascolari (classe 1, livello B-R), e afferma che ridurre i grassi saturi a meno del 6% dell’apporto energetico e sostituirli con grassi monoinsaturi e polinsaturi, carboidrati complessi e fibre può essere benefico (classe 2a) [73]. La scheda nutrizionale riporta grasso monoinsaturo come l'olio d'oliva e i grassi polinsaturi tra gli alimenti da scegliere [73]. Il Linee guida multisocietarie ACC/AHA sulla dislipidemia del 2026, che sostituisce le linee guida sul colesterolo del 2018, descrive i modelli alimentari raccomandati come prevalentemente a base vegetale: dieta mediterranea, dieta DASH e dieta vegana o vegetariana [27].

Le linee guida alimentari dell’AHA per il 2026 elencano le caratteristiche di un regime alimentare salutare per il cuore, che includono la scelta di fonti proteiche salutari, la preferenza per i grassi insaturi al posto di quelli saturi, la scelta di alimenti minimamente lavorati e la riduzione al minimo zuccheri aggiunti, e riducendo il sodio [25].

Queste linee guida sostengono un trattamento dietetico ricco di alimenti vegetali e si adattano a un regime alimentare vegano. Non promuovono un protocollo vegano a bassissimo contenuto di grassi come unico metodo efficace per invertire il decorso della malattia e includono esplicitamente frutta secca e oli insaturi. Il fatto che un professionista raccomandi un determinato regime alimentare non significa che ogni suo componente o esclusione sia necessaria.

17. Il prossimo studio decisivo

Progetto preliminare. Uno studio randomizzato a gruppi paralleli con valutazione in cieco degli endpoint, condotto su adulti in terapia farmacologica con aterosclerosi coronarica documentata alla TC, che recluta deliberatamente donne, anziani e pazienti non inseriti in programmi specialistici di modifica dello stile di vita. Gruppi: (A) VLF-WFPB, 10–15% di energia proveniente dai grassi, nessun alimento di origine animale, nessun olio aggiunto, consumo limitato di frutta secca e avocado; (B) una dieta a base di alimenti vegetali integrali ad alto contenuto di grassi insaturi, circa il 30–40% di grassi provenienti da frutta a guscio, semi, avocado e olio extravergine di oliva, senza alimenti di origine animale; (C) una dieta mediterranea (tipo PREDIMED/CORDIOPREV) o DASH. Il confronto tra A e B valuta la restrizione dei grassi totali all’interno di una dieta priva di alimenti di origine animale; il confronto tra B e C approssima l’effetto dell’esclusione degli alimenti di origine animale, sebbene gli alimenti sostitutivi differiscano. Tutti i gruppi ricevono lo stesso tempo di contatto, le stesse istruzioni di cottura, lo stesso supporto alimentare e gli stessi consigli sull’attività fisica.

Sottostudio meccanicistico. Poiché il disegno a tre bracci non consente di separare completamente l’esclusione degli alimenti di origine animale dal contenuto totale di grassi, uno studio secondario fattoriale 2 × 2 con alimentazione controllata — alimenti privi di origine animale contro alimenti di origine animale specifici in quantità limitata, incrociato con circa 10–15% contro 30–35% di energia proveniente dai grassi, con grassi saturi, sodio, fibre, proteine ed energia allineati il più possibile — isolerebbe ciascun fattore a peso stabile. Un terzo fattore — alimenti vegetali integrali contro alimenti vegetali ultraprocessati con macronutrienti allineati — testerebbe direttamente il livello di lavorazione, seguendo il disegno della sperimentazione sulla lavorazione condotta in regime di ricovero [19]. Le differenze inevitabili nei prodotti sostitutivi devono essere misurate e riportate.

Due stimandi. L'effetto pragmatico dell'assegnazione di un regime alimentare ad libitum, compresi i suoi effetti sul peso e sull'aderenza alla dieta, differisce dall'effetto biologico della composizione alimentare a peso stabile. La correzione della perdita di peso nell'analisi primaria eliminerebbe parte dell'effetto della dieta assegnata; il sottostudio sull'alimentazione si concentra invece sulla composizione.

Farmaci. Ogni braccio segue lo stesso algoritmo terapeutico clinico e la terapia indicata non viene mai sospesa per accentuare il contrasto alimentare. Poiché il titolamento verso i valori target dei lipidi compenserà in parte le differenze alimentari nell’ApoB, l’intensità della terapia ipolipemizzante richiesta diventa un esito secondario prestabilito e l’ApoB viene analizzata insieme all’intensità della terapia farmacologica. Lo studio principale valuta l’efficacia comparativa nell’ambito di un algoritmo terapeutico comune; di per sé non equalizza l’esposizione cumulativa all’ApoB, e attribuire qualsiasi beneficio residuo a meccanismi indipendenti dall’ApoB richiederebbe misurazioni longitudinali ripetute dei mediatori e ipotesi causali esplicite.

Risultati. Endpoint primario della Fase 1: variazione a 24 mesi della percentuale di volume dell’ateroma (o del volume della placca non calcificata) rilevata mediante angiografia coronarica TC, valutata in un laboratorio centrale in cieco secondo il calendario previsto dal protocollo anziché in base ai sintomi. Risultati secondari: ApoB media nel tempo, colesterolo non-HDL, trigliceridi, pressione arteriosa ambulatoriale, peso e composizione corporea, HbA1c, hs-CRP, TMAO, flusso ematico miocardico alla PET, angina (Seattle Angina Questionnaire), funzionalità, qualità della vita, costi, aderenza al trattamento e stato nutrizionale (vitamina B12, ferro, vitamina D, iodio, indice omega-3). L’aderenza viene misurata oggettivamente (profilo degli acidi grassi plasmatici, carotenoidi, azoto e potassio urinari) nonché tramite registrazioni alimentari ripetute. Fase 2: uno studio sugli eventi con un endpoint composito rigido comprendente morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus ischemico; gli esiti vengono valutati in cieco e riportati separatamente, con analisi sia del tempo alla prima manifestazione che delle recidive.

Analisi. Analisi primaria “intention-to-treat” con gestione prestabilita dei dati mancanti e dei cambiamenti nella terapia farmacologica; analisi secondarie dell’effetto causale medio tra i pazienti compliant e analisi “per protocollo”; le analisi sull’aderenza non considerano i pazienti aderenti come gruppi di nuova randomizzazione; le analisi di mediazione che utilizzano ApoB, peso e pressione arteriosa sono definite esplorative.

Esempi illustrativi di dimensioni del campione (ipotesi specificate). Fase 1: ipotizzando una deviazione standard di 3,0 punti percentuali per la variazione su 24 mesi del volume percentuale di ateroma, una differenza minima significativa tra i bracci pari a 1,0 punto e due confronti a coppie primari (A contro B; B contro C), ciascuno testato con α bilaterale = 0,025 e potenza 90%, sono necessari circa 224 partecipanti per braccio, oppure 280 per braccio (840 in totale) tenendo conto di un tasso di abbandono pari a 20%. Fase 2: per rilevare un rapporto di rischio (hazard ratio) pari a 0,80 in ciascun confronto a coppie con α bilaterale = 0,025 e potenza 80% sono necessari circa 764 eventi per confronto; ipotizzando un rischio di primo evento a quattro anni pari a 15% nel braccio di riferimento, sarebbero necessari circa 2.800 partecipanti per braccio (circa 8.400 in totale). Queste cifre sono indicative; un protocollo richiederebbe ipotesi relative all’aderenza, al crossover e al titolamento del farmaco. Spiegano inoltre perché non esistano ancora prove relative agli eventi.

18. Conclusioni per ambito

La tabella 4 (dopo il testo principale) riassume le evidenze scientifiche, mentre la tabella 5 indica se ciascun vantaggio proposto è comune anche alle diete di riferimento o se vi sono evidenze di un beneficio aggiuntivo.

Etichette: Fondata—evidenza randomizzata coerente relativa all’esito indicato. Appoggiato ma incerto—evidenza derivante da studi randomizzati su campioni ridotti, con variabili multiple o incentrati su esiti intermedi, oppure evidenza osservazionale coerente. Biologicamente plausibile—un supporto meccanicistico o indiretto privo di adeguate prove relative ai risultati. Non supportato—nessuna prova adeguata, né prove contrarie.

Prevenzione. Il fatto che le diete a base vegetale riducano i livelli di LDL-C e ApoB rispetto alle diete onnivore è fondata (differenza complessiva del colesterolo LDL pari a circa 11,6 mg/dL) [22]. Il fatto che la dieta VLF-WFPB riduca l’incidenza di ASCVD rispetto a una tipica dieta occidentale è sostenuto ma incerto: le associazioni osservate negli studi di coorte (rischio relativo di cardiopatia ischemica nei vegetariani pari a 0,79) sono coerenti con l’ipotesi di un meccanismo mediato dai lipidi, ma non vi sono prove provenienti da studi randomizzati [40]. Il fatto che prevenga l'ASCVD in modo più efficace rispetto alla dieta mediterranea o alla dieta DASH è non supportato. Gli esiti relativi alle malattie coronariche e all’ictus dovrebbero essere riportati separatamente: nello studio EPIC-Oxford, i vegetariani presentavano un’incidenza inferiore di cardiopatia ischemica, ma tassi più elevati di ictus emorragico e di ictus totale [41].

Trattamento. Il fatto che un programma intensivo di stile di vita, che include una dieta vegetariana a bassissimo contenuto di grassi, riduca l’angina e gli interventi cardiaci o i ricoveri rispetto alle cure standard è sostenuto ma incerto, basandosi su un unico piccolo studio randomizzato condotto tra il 1986 e il 1992 [6]. Il fatto che la dieta da sola riduca gli eventi clinici in una malattia già in fase avanzata è biologicamente plausibile. Il fatto che riduca l’incidenza degli eventi più di una dieta mediterranea, per la quale esistono prove scientifiche randomizzate relative alla prevenzione secondaria [10, 70], è non supportato.

Regressione. Il fatto che i programmi intensivi di cambiamento dello stile di vita, che prevedono diete vegetariane a bassissimo contenuto di grassi, producano una modesta regressione angiografica in pazienti selezionati è sostenuto ma incerto [6]. Il fatto che la dieta VLF-WFPB, da sola, determini una regressione quantitativa del volume della placca, rilevata mediante ecografia intravascolare o TAC, è non supportato perché non è stato verificato. Il fatto che tale regressione elimini i rischi futuri è non supportato.

Superiorità e necessità. Il fatto che un contenuto totale di grassi molto basso sia di per sé necessario per ottenere benefici è non supportato; i dati relativi alle diete a base vegetale sono limitati nel tempo e contrastanti, mentre gli studi randomizzati suggeriscono di includere i grassi insaturi nelle diete onnivore [8, 10, 12]. Il fatto che l’esclusione totale degli alimenti di origine animale apporti benefici aggiuntivi rispetto a una dieta a basso contenuto di grassi saturi è biologicamente plausibile (colesterolo alimentare pari a zero, contenuto molto basso di grassi saturi, TMAO potenzialmente inferiore) ma non testato in termini di esiti.

Alimenti integrali e lavorazione. Il fatto che gli alimenti vegetali minimamente trasformati siano associati a un minor rischio cardiovascolare, mentre quelli ultra-trasformati a un rischio maggiore, è sostenuto ma incerto: le coorti di grandi dimensioni presentano risultati coerenti, ed esistono prove provenienti da studi randomizzati riguardo all’apporto energetico, ma non riguardo all’aterosclerosi [17–19]. Il fatto che la qualità della dieta e il grado di lavorazione siano importanti tanto quanto l’esclusione degli alimenti di origine animale è non testato: nessuno studio ha messo a confronto direttamente i due fattori.

Oltre l’ApoB. Il fatto che le diete a base di alimenti vegetali integrali proteggano le arterie attraverso meccanismi che vanno oltre l’ApoB è biologicamente plausibile, con un parziale supporto osservazionale: i meccanismi sono stati dimostrati negli animali, l’assunzione di nitrati presenti nelle verdure a foglia verde è associata a un rischio inferiore in un’ampia coorte dopo aver tenuto conto dell’ipercolesterolemia, e lo studio Lifestyle Heart Trial ha evidenziato un miglioramento angiografico persistente anche dopo che i livelli di ApoB erano tornati ai valori basali [6, 28, 29]. Non è stato ancora dimostrato, poiché non è stato condotto alcun studio che abbia messo a confronto diete con livelli di ApoB equivalenti.

I vegani rispetto agli altri vegetariani. Il fatto che i vegani abbiano un rischio minore di malattie cardiache rispetto ai latto-ovo-vegetariani o ai pesco-vegetariani è non supportato: nelle coorti avventiste, britanniche e aggregate, le stime relative ai vegani indicano una tendenza positiva ma non sono conclusive, e nessuna coorte offre un confronto diretto tra i sottogruppi vegetariani [41, 53, 54, 56]. Il segnale riscontrato tra gli uomini vegani avventisti è fonte di ipotesi.

Ruolo nell'ambito della terapia farmacologica. Ricorrere alla dieta al posto della terapia ipolipemizzante indicata o di altre terapie previste dalle linee guida nei casi di ASCVD accertata è non supportato: nessuno degli studi esaminati in questa sede ha valutato la sospensione della terapia indicata, e tutti gli studi sugli interventi che hanno evidenziato un beneficio sono stati condotti in concomitanza con tale terapia [10, 12, 22].

Figura 15. Complessità delle prove per affermazione e filone probatorio. Sintesi dell’autore delle sezioni 3–17; la dicitura “contro” indica le prove che contraddicono l’affermazione così come formulata.

19. L’affermazione più fondata che le prove giustificano oggi

Una dieta a base di alimenti integrali e di origine vegetale riduce in modo affidabile le lipoproteine aterogene rispetto alle tipiche diete occidentali, e le popolazioni che hanno mantenuto per tutta la vita un basso consumo di alimenti di origine animale presentavano livelli bassi di colesterolo e una bassa mortalità coronarica documentata. Programmi intensivi di stile di vita basati su diete vegetariane a bassissimo contenuto di grassi hanno prodotto una modesta regressione angiografica, una migliore perfusione miocardica, una riduzione dell’angina e un minor numero di interventi cardiaci rispetto alle cure standard in piccoli studi condotti su pazienti selezionati. Nel complesso, queste evidenze rendono plausibile l’ipotesi che una dieta di questo tipo possa aiutare a prevenire, rallentare e, in alcuni pazienti, invertire parzialmente l’aterosclerosi coronarica, in gran parte grazie a una minore esposizione cumulativa all’ApoB. Il beneficio è associato in modo più consistente al carattere “whole-food” della dieta — minima lavorazione, alto contenuto di fibre e abbondanza di verdure — piuttosto che alla sola esclusione degli alimenti di origine animale; inoltre, prove plausibili ma non dimostrate suggeriscono che parte di tale beneficio agisca attraverso meccanismi che vanno oltre l’ApoB. Le prove non dimostrano che l’esclusione di tutti gli alimenti di origine animale e di quasi tutti i grassi aggiunti offra una protezione maggiore rispetto a una dieta mediterranea, DASH o a base vegetale con un elevato contenuto di grassi insaturi, se ben attuata.

Per sostenere una tesi più forte sarebbe necessario un confronto randomizzato tra tali diete a parità di intensità del supporto e di terapia medica, con misurazione dell’ApoB durante tutto il corso dello studio, imaging quantitativo delle placche in cieco e valutazione definitiva degli eventi clinici. Fino a quando non saranno disponibili tali dati, la dieta VLF-WFPB va considerata piuttosto come un’opzione supportata da prove scientifiche all’interno della famiglia delle diete a predominanza vegetale salutari per il cuore, nota per la sua efficacia nel ridurre il colesterolo LDL, piuttosto che come un protocollo di inversione della patologia particolarmente efficace.

Tabella 4. Tabella delle prove. Livello: 1 = studio randomizzato con eventi clinici; 2 = studio randomizzato con esiti intermedi; 3 = coorte prospettica; 4 = confronto tra popolazioni, studio trasversale o serie di casi (Sezione 1.2). IC = intervallo di confidenza al 95%.

Studio	Livello	Progetto, n, durata	Dieta così come prescritta / seguita	Terapia di mantenimento	Risultati e stime degli effetti	Limiti principali
Meta-analisi di Koch del 2023 [22]	2	30 studi clinici randomizzati controllati; ApoB da 6 studi	Vegetariani o vegani contro onnivori; contenuto di grassi variabile	Varia; alcuni assumono farmaci ipolipemizzanti	TC −0,34 mmol/L (IC da −0,44 a −0,23); LDL-C −0,30 mmol/L (da −0,40 a −0,19) ≈ −11,6 mg/dL; ApoB −12,92 mg/dL (da −22,63 a −3,20; I² = 71,71 TP9T, 6 studi); TG non significativo	Diete e gruppi di controllo eterogenei; studi di breve durata; assenza di eventi; non viene isolato il livello di grassi; la stima dell’ApoB si basa su 6 studi caratterizzati da una notevole eterogeneità, la cui indipendenza non è stata possibile confermare in questa sede
Meta-analisi di Wang del 2023 [7]	2	20 studi randomizzati controllati (RCT), 1.878 partecipanti; media 25,4 settimane	Vegetariana, comprese le diete Ornish e vegane a basso contenuto di grassi	La maggior parte dei pazienti in terapia con farmaci cardiometabolici	LDL-C −6,6 mg/dL (da −10,1 a −3,1); HbA1c −0,24% (da −0,40 a −0,07); peso −3,4 kg (da −4,9 a −2,0); SBP −0,1 mm Hg (da −2,8 a 2,6)	LDL-C NS rispetto ai comparatori attivi; rischio di bias elevato nella maggior parte dei casi; il testo dei “Punti chiave” differisce dai risultati
Rees 2021 Cochrane [72]	2	13 studi randomizzati controllati (RCT); durata ≥12 settimane; ricerca aggiornata a febbraio 2020	Solo vegano	—	Nessuno studio ha riportato eventi clinici; uno studio sulla prevenzione secondaria (n = 63): nessun effetto evidente sui lipidi o sulla pressione arteriosa	Studi di piccole dimensioni; ricerca non aggiornata; bassa certezza
Meta-analisi sulla coorte Dybvik 2023 [40]	3	13 coorti, 844.175	Vegetariani o vegani vs non vegetariani (autodichiarazione)	—	IHD RR 0,79 (0,71–0,88; 8 coorti); malattie cardiovascolari (CVD) 0,85 (0,79–0,92); ictus 0,90 (0,77–1,05); cardiopatia ischemica (IHD) nei vegani 0,82 (0,68–1,00; 6)	Fattori di confondimento residui (valore E 1,86); ~1/5 mediato dall’IMC; risultato più debole se si esclude il follow-up iniziale; grasso non valutato
EPIC-Oxford [41]	3	Coorte; 48.188; 18,1 anni	Vegetariani, compresi i vegani, contro i consumatori di carne; vegani ~28% grassi	—	HR per IHD 0,78 (0,70–0,87), 0,90 (0,81–1,00) dopo aggiustamento per i fattori di rischio; HR per ictus totale 1,20 (1,02–1,40), prevalentemente emorragico; cardiopatia ischemica (IHD) nei vegani 0,82 (0,64–1,05), nei latto-ovo-vegetariani 0,77 (0,69–0,86), nei consumatori di pesce 0,87 (0,77–0,99)	Studio osservazionale; dieta e fattori di rischio riferiti dai soggetti stessi
AHS-2 [53]	3	Coorte; 73.308 avventisti; 5,79 anni	Vegano, latto-ovo-vegetariano, pesco-vegetariano, semi-vegetariano vs non vegetariano	—	Vegetariani: mortalità per cardiopatia ischemica 0,81 (0,64–1,02); uomini 0,71 (0,51–1,00). Per gruppo: vegani 0,90 (0,60–1,33), latto-ovo-vegetariani 0,82 (0,62–1,06), pesco-vegetariani 0,65 (0,43–0,97); uomini vegani 0,45 (0,21–0,94), donne vegane 1,39 (0,87–2,24)	Follow-up breve; profilo degli utenti sani (Figura 9); pochi decessi tra i vegani
Indici di dieta vegetale [17]	3	3 coorti; circa 209.000; 8.631 casi di cardiopatia coronarica	Indici alimentari a base vegetale salutari e non salutari	—	CHD HR (decili estremi): PDI 0,92 (0,83–1,01); hPDI 0,75 (0,68–0,83); uPDI 1,32 (1,20–1,46)	Basato sul questionario FFQ; professionisti sanitari; l’indice hPDI premia oli e frutta secca
Trattamento dei dati della UK Biobank [18]	3	Coorte: 126.842; mediana: 9 anni	Alimenti di origine vegetale suddivisi in base al grado di ultra-lavorazione	—	Per l'energia 10%: impianto CVD non-UPF 0,93 (0,91–0,95), decesso CVD 0,87 (0,80–0,94); pianta UPF CVD 1,05 (1,03–1,07), mortalità 1,12 (1,05–1,20)	Osservazionale; questionari sulle abitudini alimentari nelle ultime 24 ore; classificazione NOVA
Coorte danese sui nitrati [29]	3	Coorte; 53.150; età fino a 23 anni; 14.088 casi di malattie cardiovascolari	Quintili di nitrati vegetali (mediana 23 vs 59 mg/giorno)	Correzione per ipercolesterolemia	HR per CVD 0,85 (0,82–0,89); HR per IHD 0,88 (0,82–0,94); HR per ictus ischemico 0,83 (0,76–0,91); PAD 0,74 (0,67–0,83); 21,91 TP9T mediato dalla SBP	Dati osservazionali; plateau ~60 mg/giorno; nitrati presenti principalmente nella lattuga e nelle patate
Principali coorti aggregate del 1999 [54]	3	5 coorti; 76.172; media 10,6 anni	Vegani, ovo-latto-vegetariani, consumatori di pesce, consumatori occasionali di carne vs consumatori abituali di carne	—	Mortalità per cardiopatia ischemica: vegetariani 0,76 (0,62–0,94); vegani 26% in meno, latto-ovo-vegetariani e consumatori di pesce 34% in meno; beneficio limitato a chi segue la dieta da più di 5 anni e maggiore nelle fasce d’età più giovani	Solo mortalità; coorti più anziane; aggiustato solo per età, sesso e tabagismo
AHS-2 2024 [55]	3	Coorte; 88.400; circa 11 anni	Cinque gruppi alimentari	—	I vegetariani presentano una mortalità per cardiopatia ischemica inferiore; la dieta vegana non è associata alla mortalità per tutte le cause nel complesso; gli uomini vegani presentano una mortalità inferiore nelle fasce d’età più giovani	I rapporti di rischio variano in base all’età; l’incidenza di ictus e demenza è maggiore nei vegetariani più anziani
Proteina AHS-2 [57]	3	Coorte; 81.337; 9,4 anni; 2.276 decessi per malattie cardiovascolari	Fattori legati alle fonti proteiche	—	Mortalità per malattie cardiovascolari: fattore relativo alla carne 1,61 (IC 98,75% 1,12–2,32); fattore relativo a frutta secca e semi 0,60 (0,42–0,86)	Analisi fattoriale; FFQ; studio osservazionale
Analisi delle diete vegane [56]	3	Revisione sistematica; 7 studi; ≥7.661 vegani	Vegano contro non vegano	—	In nessuna coorte è emerso un rischio primario di malattie cardiovascolari significativamente più elevato o più basso tra i vegani	Pochi vegani; potenza ridotta
Gruppi di Tzu Chi [58]	3	2 coorti; 13.352; Taiwan	Vegetariani buddisti (per lo più latto-ovo) contro non vegetariani	—	Ictus ischemico 0,26 (0,08–0,88) e 0,41 (0,19–0,88); ictus emorragico 0,34 (0,12–1,00)	Solo ictus; popolazione di soggetti sani; pochi eventi
I latto-vegetariani di Xiamen [59]	4	Studio trasversale; 169 uomini contro 126	Latto-vegetariani cinesi contro onnivori	—	Riduzione della pressione arteriosa, del colesterolo LDL, dell’ApoB, dei trigliceridi e della glicemia; riduzione dello spessore intima-media carotideo	Misurazione singola; marcatori surrogati; consumo di latticini
I vegani di Hong Kong (recensione) [60]	4 (recensione)	Analisi degli studi trasversali e sugli effetti dell'integrazione	Vegani e vegetariani con bassi livelli di vitamina B12	—	~80% Carenza di vitamina B12 nei vegani di Hong Kong; compromissione della FMD e aumento dello spessore dell’IMT in caso di carenza; miglioramento con la vitamina B12	Esiti surrogati; cautela per le diete vegane senza integratori
Tsimane [35]	4	Studio trasversale; 705 adulti di età compresa tra 40 e 94 anni; calcio TC	14% grassi, 14% proteine, 72% carboidrati; selvaggina e pesce; non trasformati	Nessuna	CAC 0 in 85%, 1–100 in 13%, >100 in 3%; >75 anni: 65% zero; LDL-C 91 mg/dL; ApoB 97 mg/dL	Il CAC non rileva la placca non calcificata; sezione trasversale; attività fisica di 6–7 ore al giorno (uomini)
Lo studio sulla Cina I [43]	4	Ecologico; 65 contee, 130 villaggi; alimentazione 1983–84; mortalità 1973–75	14% di grassi; proteine animali ~1% di energia; non vegano	Nessuna	Colesterolo totale medio: 127 contro 203 mg/dL (USA); mortalità per cardiopatia coronarica nella fascia di età 0-64 anni: 4,0 (uomini) e 3,4 (donne) contro 66,8 e 18,9 per 100.000 (USA)	Ecologico; intervallo decennale; età troncate; accertamento; attività e mortalità concorrente
Okinawa (Willcox) [45, 47]	4	Ecologico; censimento del 1949; statistiche demografiche	~1.785 kcal al giorno; patata dolce ~69% di energia; grassi ~6%; un po' di carne di maiale e pesce	Nessuna	Le coorti più anziane hanno registrato una mortalità per cardiopatia coronarica inferiore di circa 80% rispetto agli Stati Uniti	Carenza del dopoguerra; limitazioni energetiche; corporatura; transizione; assenza di correlazione individuale
Esselstyn 1995/1999 [5, 42]	4	Serie di casi; 22–24 soggetti arruolati; 11 sottoposti a esame di imaging a circa 5 anni	≤10% di grassi; sono ammessi latte scremato e yogurt senza grassi	Colestiramina + lovastatina, nella maggior parte dei casi	TC 246 → 132,4 mg/dL (LDL-C 71,6); stenosi % 53,4 → 46,2% (−7 punti, IC 3,3–10,7); MLD +0,08 mm (da −0,06 a 0,22), NS; regressione in 8 pazienti su 11 per quanto riguarda la stenosi %	Nessun gruppo di controllo; 13 delle 38 lesioni escluse (4 lesioni prossimali all’innesto che hanno subito una progressione); tasso di abbandono riportato come 5 e come 11; farmaci; regressione alla media
Esselstyn 2014 [4]	4	Coorte: 198 (177 aderenti, 21 non aderenti); media 44,2 mesi	Niente alimenti di origine animale, olio, frutta secca, avocado; grassi non misurati	Farmaci abituali, non registrati	Adesione: 1 ictus correlato alla progressione della malattia secondo gli sperimentatori (0,61 TP9T); 18/177 “peggiori” (101 TP9T); 0 decessi cardiaci. Non aderenti: 13/21 (62%) con ≥1 evento, 7 dei 13 eventi hanno comportato rivascolarizzazioni	Selezione autonoma; aderenza autodichiarata; nessun parametro lipidico; valutazione da parte dello sperimentatore; studio non randomizzato; 2.2% nella tabella supplementare
Studio Lifestyle Heart Trial [6, 63]	2 (eventi: conteggi)	RCT (su invito), 48; 35 con QCA a 5 anni; 5 anni	10%: dieta vegetariana ricca di grassi (latticini scremati, albumi d’uovo); risultati raggiunti: 6,2% (1 anno), 8,5% (5 anni); oltre a esercizio fisico, gestione dello stress e sostegno	Nessun farmaco ipolipemizzante (esp.); 60% dei soggetti del gruppo di controllo hanno iniziato a assumerli	5 anni (rapporto del 1998, n = 35): stenosi del diametro % −3,07 (da −5,91 a −0,24) vs +11,77 (da 3,40 a 20,14), P = 0,001; diametro minimo del lume sostanzialmente invariato (+0,001 mm) vs −0,34 mm (P = 0,05); 1 anno (rapporto del 1990, n = 48): da 40,01 TP9T a 37,81 TP9T vs da 42,71 TP9T a 46,11 TP9T, 821 TP9T di pazienti del gruppo sperimentale con regressione; eventi 25 contro 45, rapporto di incidenza 2,47 (1,48–4,20); angina −91% a 1 anno (all’interno del gruppo)	Multicomponente; di piccole dimensioni; metà dei soggetti idonei ha rifiutato la partecipazione; tasso di abbandono; eventi = conteggi ricorrenti, per lo più interventi; la stenosi e il diametro del lume non corrispondono al volume della placca
Gould 1995 PET [61]	2	Stessa partita; 20 a 15	Come sopra	Come sopra	Anomalie di perfusione di entità minore/meno grave rispetto al peggioramento riscontrato nei controlli	Non indipendente; endpoint funzionale
Studio multicentrico sullo stile di vita [64]	4	Non randomizzato; 194 vs 139 sottoposti a rivascolarizzazione; 3 anni	Programma Ornish	Non segnalato	150/194 (77%) hanno evitato la rivascolarizzazione; tassi simili di infarto miocardico, ictus e mortalità per paziente-anno	Autoselezione; il gruppo di riferimento è costituito da pazienti sottoposti a rivascolarizzazione
STARS [66]	2	RCT; 90 uomini; 39 mesi	Dieta ipolipemizzante, 27% di grassi (non vegana) ± colestiramina	Colestiramina in un braccio	MAWS −0,201 (trattamento standard), +0,003 (dieta), +0,103 mm (dieta + resina); progressione 46%, 15%, 12%	Piccolo; solo per uomini; non esclusivamente vegetale
Heidelberg [62]	2	RCT; 113 uomini; 12 mesi	Dieta a basso contenuto di grassi e colesterolo + esercizio fisico intensivo	Nessun farmaco a base di lipidi	Progressione: 23% vs 48%; regressione: 32% vs 17%	Co-intervento basato sull'esercizio fisico; le differenze nei livelli lipidici sono scomparse dopo 6 anni
DISCO-CT [68]	2	RCT; 92; ~67 settimane; CCTA	Consulenza basata sul metodo DASH + attività fisica + OMT vs OMT	OMT in entrambi i bracci	Plaque non calcificata: −51,3 contro −21,3 mm³ (P = 0,045); variazione totale dell’ateroma non significativamente diversa; follow-up di circa 6 anni: MACE 1 contro 4 [69]	Studio monocentrico; non limitato a una singola pianta; peso in gran parte recuperato; numero di eventi insufficiente
EVADE CAD [9]	2	RCT; 100; 8 settimane	Dieta vegana vs dieta AHA; apporto energetico mediano da grassi pari a 29,91 TP9T vs 30,21 TP9T a 8 settimane; in entrambe le diete si raccomanda l’uso di oli insaturi e l’olio d’oliva nelle ricette; generi alimentari forniti	94–96% statine	hs-CRP 32% inferiore (β 0,68, 0,49–0,94); LDL-C 13% inferiore (β 0,87, 0,78–0,97; NS con α di Bonferroni)	Breve; solo biomarcatori; non a bassissimo contenuto di grassi; sono stati arruolati 14% dei soggetti che soddisfacevano i criteri iniziali
Crossover Barnard 2021 [23]	2	Studio clinico randomizzato incrociato (RCT); 62 soggetti randomizzati, 52 che hanno completato lo studio; 16 settimane per ciascun regime alimentare	Dieta vegana a basso contenuto di grassi (17% di energia derivante dai grassi; 95% CI 15–19) rispetto alla dieta mediterranea in stile PREDIMED	Stima dei lipidi in 43 soggetti senza variazioni nella terapia lipidica; stima della pressione arteriosa in 41 soggetti senza variazioni nella terapia antipertensiva	Peso −6,0 kg (da −7,5 a −4,5) e LDL-C −14,8 mg/dL (da −23,5 a −6,2) a favore della dieta vegana; SBP +6,0 mm Hg (da +1,0 a +10,9) a favore della dieta mediterranea	In breve: la perdita di peso indotta dalla dieta potrebbe mediare gli effetti, pertanto l’effetto diretto della composizione alimentare non è isolato; promotore dello studio; non si tratta di una dieta ricca di grassi (10–15%); significativo effetto residuo sulla pressione sistolica (SBP) nell’analisi che include tutti i partecipanti, ma non nel sottogruppo con terapia farmacologica stabile; 1 partecipante riassegnato dopo la randomizzazione per essere abbinato a un membro del nucleo familiare
CARDIVEG [71]	2	Studio RCT crossover; 107 soggetti a basso rischio; 3 mesi per regime alimentare	Dieta lacto-ovo-vegetariana ipocalorica vs dieta mediterranea ipocalorica	Adulti a basso rischio	Perdita di peso simile; livelli di colesterolo LDL più bassi nella dieta vegetariana; livelli di trigliceridi più bassi nella dieta mediterranea; calo della vitamina B12 nella dieta vegetariana	A basso rischio; non vegano né a bassissimo contenuto di grassi
Ricetta per la salute del cuore [8]	2	Studio RCT crossover; 40; 4 settimane per fase	Dieta vegana WFPB con elevato contenuto di olio extravergine di oliva (48% di grassi) rispetto a quella con basso contenuto di olio extravergine di oliva (32% di grassi)	Non specificato	Entrambe hanno determinato una riduzione del colesterolo LDL e dell’ApoB; periodo 1: colesterolo LDL −25,5 vs −16,7 mg/dL (P = 0,162); interazione di sequenza	Basso contenuto di grassi; residuo; nessuna delle due fasi a bassissimo contenuto di grassi
Meta-analisi del portafoglio [15]	2	Studi clinici controllati; 439 partecipanti	Frutta secca, proteine vegetali, fibre viscose e steroli aggiunti alla dieta NCEP Step II; il contenuto di grassi variava da uno studio all'altro	Vario	LDL-C ~17% più basso; anche l'ApoB e il non-HDL-C sono più bassi	Solo valori relativi ai lipidi; include la frutta secca (non a basso contenuto di grassi)
Analisi di uno studio randomizzato controllato [19]	2	Crossover tra pazienti ricoverati; 20; 2 settimane ciascuno	Prodotti ultra-trasformati vs prodotti non trasformati, a parità di nutrienti presenti	—	+508 ± 106 kcal/giorno con alimenti ultra-trasformati; +0,9 contro −0,9 kg	In breve: bilancio energetico, non aterosclerosi
DASH [11]	2	Studio clinico randomizzato controllato sull'alimentazione; 459; 8 settimane	Combinazione DASH che include latticini a basso contenuto di grassi	—	Pressione arteriosa −5,5/−3,0 mm Hg; ipertensione −11,4/−5,5	Solo endpoint BP
DASH-Sodio [16]	2	RCT sull'alimentazione	Dieta DASH + basso contenuto di sodio vs gruppo di controllo ad alto contenuto di sodio	—	SBP −7,1 (normotensione), −11,5 mm Hg (ipertensione di stadio 1)	Solo endpoint BP
PREDIMED 2018 [12]	1	RCT; 7.447 soggetti ad alto rischio; mediana 4,8 anni	Cucina mediterranea + olio extravergine di oliva o frutta secca vs consigli per ridurre i grassi	—	96/2.543 contro 83/2.454 contro 109/2.450; HR 0,69 (0,53–0,91) per l’olio extravergine di oliva; 0,72 (0,54–0,95) per la frutta secca	Rapporto del 2013 ritirato a causa di irregolarità nella randomizzazione; basato su consigli di controllo
Lyon Diet Heart [70]	1	RCT; 605 pazienti post-infarto miocardico; media 46 mesi	Margarina ricca di ALA fornita in sostituzione del burro e della panna, oltre a consigli di tipo mediterraneo, rispetto a una dieta occidentale equilibrata	—	Morte cardiaca/infarto miocardico: 14 contro 44; indicatori compositi più ampi: 27 contro 90 e 95 contro 180; RR aggiustato compreso tra 0,28 e 0,53 per tutti gli indicatori compositi	Comparatore debole; era terapeutica precedente
CORDIOPREV [10]	1	RCT; 1.002 pazienti con cardiopatia coronarica; mediana 7 anni	Dieta mediterranea (40,51 TP9T di grassi) vs dieta onnivora a basso contenuto di grassi (32,11 TP9T di grassi)	Statine 86,6%	87 (17,31 TP9T) contro 111 (22,21 TP9T); HR 0,745 (0,563–0,986); HR negli uomini 0,669 (0,489–0,915); stima inconcludente nelle 175 donne	Studio monocentrico; finanziamento da parte della Fondazione per l’Olio d’Oliva; braccio a basso contenuto di grassi non VLF-WFPB
Hooper 2020 Cochrane [26]	1	12 RCT nell'analisi degli eventi principali; 53.758	Contenuto ridotto di grassi saturi	—	RR degli eventi cardiovascolari combinati: 0,83 (0,70–0,98)	Analizza i grassi saturi, non i grassi totali né il VLF-WFPB

 

Tabella 5. Vantaggi proposti della dieta VLF-WFPB: in comune con le diete di riferimento o prove di benefici aggiuntivi?

Vantaggio proposto	Prove principali	In comune con la dieta mediterranea / DASH?	Prove di ulteriori benefici derivanti dalla dieta VLF-WFPB	Verdetto
Riduzione dei livelli di LDL-C e ApoB (contenuto molto basso di grassi saturi, assenza di colesterolo alimentare, fibre e proteine vegetali)	RCT aggregati vs diete onnivore [22]; un mix tra la dieta vegana e quella mediterranea [23]; CARDIVEG [71]; Portfolio [15]	In parte: tutti a basso contenuto di grassi saturi; Portfolio ottiene una riduzione del colesterolo LDL di circa 171 TP9T grazie alla frutta secca; la dieta mediterranea ha ridotto il colesterolo LDL in misura minore nei confronti diretti	Alcuni interventi a base vegetale riducono i livelli di colesterolo LDL e di ApoB in misura maggiore rispetto a determinati trattamenti di confronto nell’arco di settimane o mesi; la superiorità dello specifico protocollo 10–15%-fat non è stata ancora dimostrata	Supportato (biomarcatore); non accertato per il protocollo specifico
Perdita di peso / bassa densità energetica	Wang [7]; Barnard [23]; Ornish [6]	Lo stesso vale quando entrambe le diete prevedono un apporto calorico ridotto [71]	Maggiore con alimentazione ad libitum in studi di breve durata	Dipendente dal contesto
Abbassare la pressione sanguigna	Wang (null) [7]; DASH [11, 16]; Barnard [23]	Sì; la dieta DASH e quella mediterranea sono equivalenti o migliori	Nessuno visualizzato	Non si riscontrano benefici aggiuntivi
Meglio controllo glicemico	Wang, sottogruppo del diabete di tipo 2 [7]	In parte	Rispetto alle diete convenzionali per diabetici, non rispetto alla dieta mediterranea	Appoggiato ma incerto
Trigliceridi e HDL-C	Ornish [6]; Koch [22]; CARDIVEG [71]	La dieta mediterranea riduce maggiormente i trigliceridi	Le diete a bassissimo contenuto di grassi possono aumentare i trigliceridi e ridurre il colesterolo HDL; una diminuzione del colesterolo HDL, di per sé, non è indice di danno cardiovascolare [80], e i trigliceridi dovrebbero essere valutati insieme all’ApoB, al colesterolo non-HDL e agli esiti	Incerto; possibile svantaggio
Riduzione dell'infiammazione (hs-CRP)	EVADE CAD [9]	Il Mediterraneo ha inoltre ridotto i marcatori infiammatori nello studio CARDIVEG [71]	rispetto alla dieta AHA con circa 30% di grassi; non testata con un apporto di grassi molto basso	Biologicamente plausibile
Migliore funzionalità endoteliale	Studi su un singolo pasto [30, 81]; meta-analisi sull’olio d’oliva [32]; sottostudio CORDIOPREV [33]; EVADE EndoPAT [9]	Sì: una dieta a base di olio d'oliva e una dieta mediterranea, seguite con costanza, hanno migliorato la FMD	Nessuno confermato per VLF-WFPB	Non supportato
Riduzione del rischio di ictus	EPIC-Oxford [41]; Dybvik [40]	—	No: l’incidenza più elevata di ictus nello studio EPIC-Oxford riguarda il gruppo dei vegetariani, non quello VLF-WFPB, che non è stato sottoposto a test per l’ictus	Non è stato dimostrato né in un senso né nell’altro
Regole alimentari chiare che favoriscono l'aderenza alla dieta	Dati sull'aderenza [4, 6, 9]	Qualsiasi programma strutturato	Ipotesi comportamentale: un approccio rigoroso potrebbe aiutare alcuni e scoraggiare altri	Ipotesi
Alimenti integrali e minimamente lavorati	Indici di dieta vegetale [17]; UK Biobank [18]; elaborazione RCT [19]	In parte: anche la dieta DASH e quella mediterranea sono modelli alimentari basati su alimenti minimamente trasformati	Il fattore non lipidico più influente: gli alimenti vegetali ultraprocessati sono associati a un rischio maggiore	Appoggiato ma incerto
Nitrati presenti nelle verdure a foglia verde → ossido nitrico	Coorte danese [29]	Sì: qualsiasi motivo ricco di elementi vegetali	L'associazione persiste dopo l'adeguamento dei livelli lipidici; non è specifica dei vegani	Plausibile, parzialmente supportato
Fibra → butirrato	Modelli murini [28]	Sì: qualsiasi dieta ricca di fibre	Indipendente dal colesterolo nei topi; nessun dato sugli esiti nell’uomo	Biologicamente plausibile
TMAO più basso / microbioma favorevole	Associazione di coorte [37]; randomizzazione mendeliana: ipotesi nulla [38]	In parte (motivi ricchi di fibre)	Nessuna prova relativa agli esiti; prove genetiche a sfavore di un effetto causale del TMAO	Ipotesi debole
Esclusione dell'olio aggiunto	Ricetta per la salute del cuore [8]; PREDIMED [12]; CORDIOPREV [10]	No: le diete ricche di olio extravergine di oliva hanno ridotto l'incidenza degli eventi rispetto ai gruppi di controllo	L'aggiunta di grandi quantità di olio potrebbe ridurre l'efficacia nella riduzione del colesterolo LDL; non sono disponibili dati sugli eventi	Non supportato, se necessario
Esclusione di frutta a guscio e semi	Braccio portamutre PREDIMED [12]	No: la dieta arricchita con frutta secca ha ridotto l'incidenza degli eventi	Nessuna	Non supportato
Rallentamento o regressione angiografica	Cuore e stile di vita [6]; STARS [66]; Heidelberg [62]; DISCO-CT [68]	Sì: anche i programmi non vegani a basso contenuto di grassi e quelli basati sulla dieta DASH hanno rallentato la progressione della malattia	Solo effetto del trattamento; contributo della dieta sconosciuto	Appoggiato ma incerto
Esclusione totale degli alimenti di origine animale	AHS-2 [53]; EPIC-Oxford [41]; coorti aggregate [54]; recensione vegana [56]; proteina AHS-2 [57]	Non applicabile	Nessuna: i vegani non hanno ottenuto risultati migliori rispetto ai latto-ovo-vegetariani o ai pesco-vegetariani; le proteine provenienti da noci e semi sono associate a una minore mortalità per malattie cardiovascolari	Non supportato

Abbreviazioni: ApoB, apolipoproteina B; BP, pressione arteriosa; CCTA, angiografia coronarica TC; CHD, cardiopatia coronarica; EVOO, olio extravergine di oliva; IHD, cardiopatia ischemica; MAWS, larghezza media assoluta dei segmenti coronarici; MLD, diametro minimo del lume; NS, non significativo; OMT, terapia medica ottimale; QCA, angiografia coronarica quantitativa; RCT, studio randomizzato controllato; TC, colesterolo totale; TG, trigliceridi; VLF-WFPB, dieta a base di alimenti vegetali integrali a bassissimo contenuto di grassi.

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