1. A hipótese e como esta revisão a testa

A proposição em análise é a de que uma alimentação nutricionalmente adequada, composta inteiramente por alimentos integrais dieta à base de plantas, com teor muito baixo de gordura total (doravante denominada VLF-WFPB), oferece proteção cardiovascular superior à de outros padrões alimentares de alta qualidade, tanto para a prevenção quanto para o tratamento de doenças já estabelecidas e para a regressão. Quatro questões distintas são mantidas separadas ao longo do texto: (Q1) A VLF-WFPB melhora os resultados em comparação com uma dieta ocidental típica? (Q2) Ela apresenta desempenho superior a outras dietas de alta qualidade, como a DASH, a mediterrânea ou a Portfolio? (Q3) A exclusão total de alimentos de origem animal, o teor muito baixo de gordura total e o processamento mínimo são, cada um independentemente, necessários para qualquer benefício? (Q4) Essas dietas protegem as artérias por meio de mecanismos que vão além da redução dos níveis de ApoB lipoproteínas? A Questão 4 é considerada a questão central (Seção 5), pois um benefício que se estende inteiramente por ApoB poderia, em princípio, ser substituído por qualquer outro método igualmente eficaz para reduzir a ApoB.

O argumento a favor baseia-se na convergência. Estudos randomizados demonstram que dietas à base de vegetais reduzem o risco causal fatores de risco; estudos clínicos intensivos sobre estilo de vida que incluíram dietas com teor muito baixo de gordura dietas vegetarianas apresentaram melhora funcional e angiográfica; e as populações com baixo consumo de alimentos de origem animal ao longo da vida apresentaram baixos colesterol e baixa mortalidade coronariana. Cada linha, isoladamente, é fraca. Juntas, elas tornam mais plausível a hipótese de que a redução sustentada, por meio da alimentação, das lipoproteínas contendo ApoB possa retardar a doença coronariana, o que se refere principalmente à Q1. Elas não podem responder às perguntas Q2 ou Q3, pois em todas as linhas a alimentação está associada a outras exposições —perda de peso, atividade física, cointervenções, medicamentos — que também alteram o risco. A convergência é, portanto, utilizada aqui para avaliar a plausibilidade, e não para aumentar o tamanho das amostras ou calcular uma probabilidade de superioridade. Populações não relacionadas não são agrupadas.

Revisões narrativas os trabalhos de Wang e colegas, Freeman e colegas e Kahleova e colegas serviram como base e como pontos de partida para os estudos originais; os dados numéricos foram extraídos dos relatórios originais, e a citação repetida da mesma coorte não é considerada como corroboração independente [1–3].

1.1 Escopo e métodos

Esta é uma revisão crítica direcionada, não um artigo registrado revisão sistemática. As fontes foram identificadas por meio de registros indexados no PubMed, páginas de editoras, artigos em texto completo (quando acessíveis), repositórios de diretrizes e rastreamento de referências, com uma pesquisa de atualização final realizada em 12 de setembro de 2026. As afirmações numéricas foram verificadas em relação aos relatórios originais, quando acessíveis; nos casos em que apenas um resumo ou um resumo oficial pôde ser obtido, isso é indicado na passagem relevante. Nenhuma nova metanálise ou foi realizada uma reanálise no nível do paciente.

Os interesses merecem atenção, sem que isso os torne inválidos. Vários programas de estilo de vida foram avaliados pelos próprios pesquisadores que os desenvolveram; a comparação direta entre a dieta vegana e a mediterrânea foi conduzida por uma organização que defende dietas à base de vegetais; e o principal estudo de prevenção secundária da dieta mediterrânea foi financiado principalmente por fundações ligadas ao azeite de oliva. Essas são razões para enfatizar a alocação, a retenção, a pré-especificação, os desfechos cegos e a replicação independente, e não razões para rejeitar os resultados.

1.2 Como interpretar as evidências: cinco níveis de dados

Nem todas as evidências respondem à mesma pergunta. Esta revisão classifica os estudos em cinco níveis, de acordo com a capacidade de cada desenho de estudo em demonstrar relação de causa e efeito, e não com base no fato de seus resultados corroborarem ou não a hipótese. Os níveis mais baixos ainda são relevantes — evidência é evidência —, mas respondem a perguntas diferentes e apresentam riscos distintos de nos induzir ao erro (Figura 1).

Nível 1: ensaios clínicos randomizados com eventos clínicos. As pessoas são designadas a uma dieta aleatoriamente, e ataques cardíacos, derrames, ou as mortes são contabilizadas. A atribuição aleatória reduz confundível em termos de expectativa, embora não necessariamente em um único estudo; portanto, uma diferença na incidência de eventos constitui a evidência mais sólida disponível de que a dieta foi a causa. Exemplos nesta revisão são PREDIMED, CORDIOPREV, e o Estudo do Coração de Lyon.

Nível 2: ensaios clínicos randomizados com desfechos intermediários. A atribuição ainda é aleatória, mas o resultado é um parâmetro que permite prever eventos: LDL-C, ApoB, pressão arterial, estreitamento coronariano, volume da placa, ou fluxo sanguíneo miocárdico. Esses estudos demonstram que a dieta altera o resultado da medição; por si só, não comprovam uma redução no número de eventos. Exemplos disso são os Lifestyle Heart Trial, o EVADE CAD e as meta-análises sobre lipídios.

Nível 3: coorte prospectiva estudos. Grandes grupos de pessoas relatam o que comem e são acompanhados por anos. Esses estudos registram doenças reais em pessoas reais ao longo de décadas, o que os ensaios clínicos raramente conseguem fazer, mas mostram uma associação: as pessoas que optam por uma determinada dieta diferem em muitos outros aspectos, e o ajuste estatístico só consegue eliminar parcialmente essas diferenças (Seção 9.1). Exemplos disso são o Adventist Health Study-2, EPIC-Oxford, e a coorte dinamarquesa sobre nitrato.

Nível 4: comparações populacionais, estudos transversais e séries de casos não controladas. São comparadas populações inteiras (a China rural, Okinawa, a Tsimane), as pessoas são avaliadas uma única vez, ou os pacientes tratados são acompanhados sem um grupo de comparação (as coortes de Esselstyn). Esses dados geram hipóteses e mostram o que é possível alcançar, mas muitas explicações podem se encaixar no mesmo padrão.

Nível 5: estudos mecanísticos em células e animais. Os experimentos permitem isolar uma única via em condições controladas, o que os torna a melhor maneira de testar como algo poderia funcionar. É preciso demonstrar separadamente se essa mesma via tem importância nas artérias humanas ao longo de décadas.

O desenho é um ponto de partida, não um veredicto: a confiança também depende do risco de viés, da precisão, do grau de adequação da comparação à questão em pauta e da forma como os resultados foram determinados. Os níveis também se aplicam aos resultados, e não aos estudos como um todo; assim, um ensaio clínico pode estar em um nível para exames de imagem e em outro para eventos clínicos. Os argumentos a favor de uma dieta baseada em alimentos vegetais integrais são mais sólidos quando vários níveis apontam na mesma direção e mais fracos quando se baseiam em um único nível. Os títulos das seções ao longo da revisão indicam o principal nível de evidência discutido.

Figura 1. Cinco níveis de evidência utilizados nesta revisão, a questão que cada nível pode responder e exemplos de estudos em cada nível. Os níveis mais altos são mais eficazes para demonstrar causa e efeito; os níveis mais baixos contribuem com amplitude, duração e explicação biológica.

2. Definição das dietas e das comparações

A dieta proposta. A dieta VLF-WFPB consiste em vegetais, leguminosas, grãos integrais intactos, frutas e alimentos ricos em amido minimamente processados, sem alimentos de origem animal e com pouca ou nenhuma adição de óleo; na prática, cerca de 10–15% da energia provém da gordura. O protocolo de Esselstyn de 2014 também excluiu abacate, nozes, excesso de sal e alimentos açucarados, e posteriormente também cafeína e frutose, além de recomendar um multivitamínico, vitamina B12 e farinha de linhaça [4]. A coorte anterior de Esselstyn, de 1985, não era vegana: os pacientes eliminaram óleo, peixe, aves, carne e laticínios, exceto leite desnatado e iogurte sem gordura, estabeleceram como meta que 10% da energia proviesse da gordura e receberam medicação individualizada para redução do colesterol [5]. O Ornish Lifestyle Heart Trial A dieta consistia em uma dieta vegetariana à base de alimentos integrais com composição 10% de gordura, que permitia laticínios desnatados e claras de ovo [6, 7]; a ingestão de gordura alcançada foi de 6,21 TP9T de energia ao final de um ano e de 8,51 TP9T ao final de cinco anos [6].

Dietas relacionadas, mas diferentes. As dietas veganas à base de alimentos integrais com maior teor de gordura incluem nozes, sementes, abacate ou azeite de oliva; a fase com baixo teor de óleo do estudo “Receita para a Saúde Cardíaca 2024” ainda forneceu 32% de energia proveniente da gordura [8], e o braço vegano da Estudo clínico EVADE CAD terminou em cerca de 30% [9]. As dietas veganas genéricas excluem alimentos de origem animal sem impor restrições ao processamento dos alimentos ou ao teor de gordura. As dietas convencionais com baixo teor de gordura são onívoras; o grupo de baixo teor de gordura do estudo CORDIOPREV prescreveu menos de 30% de gordura, com carne magra e laticínios com baixo teor de gordura, e atingiu 32,1% [10].

Comparadores. A dieta combinada DASH dava ênfase a frutas, vegetais e laticínios com baixo teor de gordura, com teor reduzido de gordura saturada e de gordura total [11]. Dietas mediterrâneas testados em ensaios clínicos randomizados apresentaram teores de gordura substancialmente mais elevados: os grupos do estudo PREDIMED receberam suplementação com azeite extravirgem ou nozes [12]; o braço “Mediterrâneo” do estudo CORDIOPREV prescreveu pelo menos 35% de gordura e atingiu 40,5% [10]; e a intervenção de Lyon forneceu uma margarina rica em ácido alfa-linolênico no lugar da manteiga e do creme de leite, além de orientações para seguir um padrão alimentar do tipo mediterrâneo [13, 14]. O Dieta Portfolio acrescenta nozes, plantas proteína, viscoso fibra, e planta esteróis em um contexto de baixo teor de gordura saturada [15]. A Tabela 1 resume os padrões conforme foram efetivamente testados.

Tabela 1. Padrões alimentares analisados.

Padrão	Características marcantes dos principais ensaios clínicos	Gordura, % de energia	O que o rótulo, por si só, não comprova
VLF-WFPB	Leguminosas, grãos integrais, verduras, frutas, alimentos ricos em amido; nenhum alimento de origem animal; pouco ou nenhum óleo; Esselstyn 2014 também excluiu nozes e abacate [4]	Meta: ~10–15%; Ornish (vegetariano, não vegano) atingiu 6,2–8,5% [6]	Níveis adequados de vitamina B12, proteínas e gorduras essenciais, ou sustentados adesão
Alimentação vegana à base de alimentos integrais com maior teor de gorduras insaturadas	Sem ingredientes de origem animal, com nozes, sementes, abacate ou azeite de oliva	32–48% [8]; ~30% no EVADE CAD [9]	Inferioridade em relação a um padrão vegano sem óleo
DASH	Frutas, vegetais, laticínios com baixo teor de gordura; redução do teor de gordura saturada e do teor total de gordura; redução do sódio na dieta DASH-Sódio [11, 16]	Reduzido, mas não muito baixo	Esse benefício depende dos laticínios; redução da incidência em um estudo clínico
Mediterrâneo	Legumes, leguminosas, grãos integrais, nozes, azeite extravirgem, peixe [10, 12]	40,51 TP9T alcançado no CORDIOPREV [10]	Uma proporção fixa de macronutrientes ou ingestão calórica ilimitada
Portfólio	Nozes, proteína vegetal, fibra viscosa e esteróis vegetais adicionados a uma dieta com baixo teor de gordura saturada [15]	Variou de acordo com os estudos; inclui nozes, mas não necessariamente com alto teor de gordura	Redução de eventos; a evidência principal é hipolipemiante; os padrões testados não se limitaram à gordura 10–15%
Convencional com baixo teor de gordura (onívoro)	Carne magra, laticínios com baixo teor de gordura, carboidratos complexos carboidrato [10]	<30% prescrito; 32,1% alcançado [10]	Equivalência com a dieta VLF-WFPB

3. Três alavancas: exclusão de alimentos de origem animal, gordura total e processamento de alimentos (níveis 2–3)

A dieta VLF-WFPB reúne três mudanças que podem ser consideradas separadamente: a exclusão de alimentos de origem animal, a restrição da gordura total a cerca de 10–15% da energia total e a composição da dieta com alimentos integrais ou minimamente processados. A dieta de Esselstyn e Programas do Ornish levam a restrição de gordura e a alimentação à base de alimentos integrais ao extremo e eliminam todos ou quase todos os alimentos de origem animal (seus protocolos iniciais permitiam laticínios desnatados, e o de Ornish também permitia claras de ovo). Isso os torna o campo de teste natural para o pacote completo e, pela mesma razão, incapazes, por si só, de atribuir crédito às suas partes (Figura 2). O rótulo “à base de vegetais” descreve apenas a primeira alavanca, e as evidências mostram que ela, por si só, não é suficiente.

Figura 2. Três fatores alimentares distintos e os mecanismos pelos quais eles poderiam afetar a doença coronariana aterosclerose. A maioria dos programas de intervenção altera as três alavancas ao mesmo tempo e inclui cointervenções; portanto, os ensaios clínicos não podem atribuir o benefício a uma única alavanca.

Qualidade da alimentação na dieta à base de vegetais. Em três coortes dos EUA, totalizando cerca de 209.000 profissionais de saúde com 8.631 eventos coronarianos incidentes, um índice geral de dieta à base de vegetais apresentou apenas uma fraca associação com menor risco (razão de riscos para os decilos extremos, 0,92; IC 95% de 0,83 a 1,01). Um índice saudável que valorizava grãos integrais, frutas, vegetais, nozes, leguminosas, óleos, chá e café foi associado a um risco 25% menor (0,75; 0,68 a 0,83), enquanto um índice não saudável, que valorizava grãos refinados, batatas, bebidas adoçadas, sucos e doces, foi associado a um risco 32% maior (1,32; 1,20 a 1,46) [17]. Há dois pontos a serem destacados. A alimentação à base de vegetais não é, por si só, protetora; é a qualidade que determina o resultado. E o índice de saúde classificou as nozes e os óleos vegetais como benéficos; portanto, essas evidências favorecem um padrão alimentar baseado em alimentos integrais, em vez de, especificamente, um padrão com baixíssimo teor de gordura.

Processamento de alimentos vegetais. Em 126.842 UK Biobank Os participantes foram acompanhados por uma mediana de 9 anos; cada aumento de 10 pontos percentuais na energia proveniente de alimentos de origem vegetal que não fossem ultraprocessados foi associado a uma redução de 7% doença cardiovascular risco (razão de risco de 0,93; IC 95% de 0,91 a 0,95) e 13% menor mortalidade cardiovascular (0,87; 0,80 a 0,94). De origem vegetal alimentos ultraprocessados apresentou uma associação oposta (1,05; 1,03 a 1,07 para a doença e 1,12; 1,05 a 1,20 para a mortalidade), e o consumo total de alimentos vegetais, sem levar em conta o processamento, não apresentou associação [18].

Evidências de estudos randomizados sobre o processamento. O processamento também conta com evidências de estudos randomizados, embora relacionadas ao equilíbrio energético, e não à aterosclerose. Em um estudo cruzado com pacientes internados, 20 adultos com peso estável receberam dietas ultraprocessadas ou não processadas por duas semanas cada, com refeições equiparadas em termos de calorias apresentadas, densidade energética, macronutrientes, açúcar, sódio e fibras. Com a dieta ultraprocessada, eles ingeriram 508 ± 106 kcal/dia a mais e ganharam 0,9 kg; com a dieta não processada, perderam 0,9 kg [19].

Figura 3. Qualidade da dieta e processamento. (a) Índices de dieta à base de vegetais e incidência de doença cardíaca coronariana, decilos extremos. (b) Alimentos de origem vegetal por nível de processamento, por 10% de energia, UK Biobank. (c) Variação de peso em um estudo cruzado com pacientes internados comparando dietas ultraprocessadas com dietas não processadas (média ± SE). Os gráficos são provenientes de diferentes desenhos de estudo e não são comparáveis em magnitude. Fontes: Satija 2017; Rauber 2024; Hall 2019.

O que isso muda. As evidências sobre o processamento são consistentes em sua orientação: as associações com alimentos de origem vegetal se invertem com o processamento e, em um estudo randomizado de alimentação, o padrão ultraprocessado aumentou a ingestão de energia e o peso em relação ao padrão não processado, com os nutrientes equiparados na medida em que o desenho do estudo permitiu. Essas descobertas reforçam a importância de se prestar atenção à qualidade dos alimentos e ao processamento; elas não estabelecem a importância do processamento em relação à exclusão de alimentos de origem animal, uma comparação que nenhum estudo realizou. Isso redefine os programas de Esselstyn e Ornish. O que eles têm em comum entre si, e com a China rural, Okinawa e os Tsimane (Seções 6–8), não é a ausência total de alimentos de origem animal, mas uma dieta composta quase inteiramente por alimentos integrais e minimamente processados. Essa característica, e a questão de saber se seus benefícios se devem apenas à ApoB (Seção 5), são o foco do que se segue.

4. O Enquadramento Biológico: ApoB e a Via Metabólica dos Lipídios (Níveis 1–2)

4.1 Estrutura organizacional: exposição cumulativa a partículas contendo ApoB

LDL e outras lipoproteínas que contêm ApoB causam doenças cardiovasculares ateroscleróticas, e evidências genéticas, epidemiológicas e de ensaios clínicos indicam que o risco aumenta tanto com a magnitude quanto com a duração da exposição [20]. As partículas entram na artéria íntima na proporção de sua concentração e são retidos em locais propícios; portanto, a quantidade relevante é exposição cumulativa em vez de uma única medição. Esse quadro é utilizado aqui como um princípio organizador, e não como uma equação numérica de risco validada.

Esse quadro tem duas implicações para a alimentação. Primeiro, uma redução modesta mantida desde o início da idade adulta pode ser mais importante do que a mesma redução iniciada após o estabelecimento da doença; essa é a lógica por trás das evidências populacionais apresentadas nas Seções 6 a 8. Em segundo lugar, na doença já estabelecida, o parâmetro de referência relevante é a inclinação observada nos ensaios clínicos com estatinas: uma redução relativa de cerca de 22% nos eventos vasculares graves por cada 1 mmol/L (38,7 mg/dL) de redução do LDL-C ao longo de aproximadamente cinco anos [21]. Se essa inclinação fosse aplicada à diferença combinada de LDL-C na dieta de 0,30 mmol/L relatada a seguir, ela preveria uma redução relativa de cerca de 7% ao longo de cinco anos (1 − 0,78^0,30). Esse valor é uma extrapolação, não um efeito alimentar medido: os estudos alimentares duram semanas ou meses, a adesão diminui e uma dieta também altera o peso corporal, a pressão arterial e outros fatores que o estatina a inclinação não é captada.

4.2 Evidências de estudos randomizados sobre lipídios e fatores de risco

A maior meta-análise de ensaios clínicos randomizados que compararam dietas vegetarianas ou veganas com dietas onívoras incluiu 30 ensaios. As dietas à base de vegetais reduziram colesterol total em 0,34 mmol/L (IC 95%: 0,23 a 0,44; cerca de 13 mg/dL) e o LDL-C em 0,30 mmol/L (IC 95%: 0,19 a 0,40; cerca de 11,6 mg/dL). A ApoB diminuiu 12,92 mg/dL (IC 95%: 3,20 a 22,63), uma redução de 14%, mas apenas seis ensaios clínicos contribuíram com dados de ApoB e a heterogeneidade foi substancial (I² = 71,7%); triglicerídeos não apresentaram diferenças no geral [22]. O valor da ApoB é a estimativa combinada publicada; como se baseia em seis ensaios clínicos, sua precisão depende de esses ensaios serem comparações randomizadas independentes apenas da dieta, o que não pôde ser confirmado a partir das fontes acessíveis; as análises combinadas nessa literatura também exigem a verificação de relatos múltiplos de uma única coorte. Esses resultados apoiam a plausibilidade mediada pelos lipídios. Eles não comprovam a redução de eventos, regressão de placa, a reação de uma pessoa ou um benefício especial decorrente da exclusão de gorduras insaturadas, pois as dietas testadas e os grupos de comparação apresentavam grande variação.

Figura 4. Evidências de estudos randomizados de que dietas à base de vegetais reduzem o LDL-C e a ApoB. Diferenças entre as dietas com o modelo 95% intervalos de confiança; Valores de Koch 2023 convertidos de mmol/L (× 38,67). As estimativas se baseiam em ensaios clínicos constituintes e não são somáveis. Fontes: Koch 2023; Wang 2023; Barnard 2021 (participantes sem alterações na medicação).

Uma segunda meta-análise restrita a pessoas com doença cardiovascular ou em alto risco de desenvolvê-la reuniu 20 ensaios clínicos (1.878 participantes; duração média de 25,4 semanas). As dietas vegetarianas reduziram o LDL-C em 6,6 mg/dL (IC 95% 3,1 a 10,1), a HbA1c em 0,24 pontos percentuais (IC 95% 0,07 a 0,40) e o peso corporal em 3,4 kg (IC 95% 2,0 a 4,9), sem efeito sobre pressão arterial sistólica (−0,1 mm Hg; IC 95%: −2,8 a 2,6) [7]. A seção “Pontos-chave” do artigo indica 6,8 mg/dL e 0,25%; a seção de resultados e os gráficos de floresta apresentam 6,6 mg/dL e 0,24%, valores que são utilizados aqui. Dois outros detalhes são relevantes para a Q2. Em comparação com dietas habituais, o LDL-C diminuiu 12,9 mg/dL; em comparação com grupos de controle com dietas ativas, a diferença no LDL-C não foi estatisticamente significativa. E o LDL-C basal explicou a heterogeneidade entre os ensaios [7]. Apenas quatro estudos incluíram pacientes com doença cardiovascular comprovada, sendo que três deles eram programas do tipo Ornish.

Pressão arterial. Meta-análises anteriores, conforme resumidas por Wang e colegas, relataram reduções da pressão sistólica de cerca de 2,5 mmHg com dietas vegetarianas [7]. O resultado nulo em pacientes de maior risco pode ser plausivelmente explicado pelo contexto anti-hipertensivo terapia e pela redução da medicação durante os estudos, o que, segundo os autores, poderia mascarar os efeitos da dieta. O benefício para a pressão arterial não é específico da alimentação exclusivamente à base de vegetais: o Dieta DASH, que inclui laticínios com baixo teor de gordura, reduziu substancialmente a pressão arterial em um estudo com alimentação controlada [11, 16], e, em uma comparação cruzada direta, a dieta mediterrânea reduziu a pressão sistólica mais do que uma dieta vegana com baixo teor de gordura [23]. A pressão arterial, portanto, não é uma vantagem comprovada da dieta VLF-WFPB. As estimativas das duas metanálises sobre lipídios não são somadas; elas compartilham os mesmos ensaios clínicos.

4.3 Colesterol alimentar

Colesterol alimentar aumenta o colesterol sérico independentemente de gordura saturada. Em uma meta-análise de estudos sobre a ingestão de ovos citada por Freeman e colegas, cada 100 mg/dia adicionais aumentaram o LDL-C em cerca de 1,9 mg/dL e o HDL-C em cerca de 0,3 mg/dL; a resposta é maior quando a ingestão inicial é baixa e varia entre indivíduos de acordo com a capacidade de absorção intestinal [2]. Mesmo pessoas acostumadas a uma ingestão muito baixa apresentam essa resposta: em oito homens tarahumaras, cuja dieta habitual fornecia pouco colesterol, uma dieta de 1.000 mg/dia elevou o colesterol plasmático de 113 para 147 mg/dL após uma fase sem colesterol [24]. A dieta VLF-WFPB praticamente não fornece colesterol; no estudo EVADE CAD, o colesterol alimentar caiu para uma mediana de 0 mg/dia no grupo vegano, contra 142 mg/dia no grupo da AHA [9]. A contribuição média para a redução do LDL-C é modesta; a contribuição individual pode ser maior. As diretrizes alimentares da AHA para 2026 afirmam que, para a maioria das pessoas, o colesterol alimentar não é mais uma meta principal para a redução do risco cardiovascular [25]; eliminá-lo é, portanto, um aspecto secundário — e não determinante — do argumento a favor da dieta VLF-WFPB.

4.4 Gordura saturada e o que a substitui

Na revisão Cochrane atual, a redução da ingestão de gordura saturada diminuiu os eventos cardiovasculares combinados (razão de risco 0,83; IC 95% de 0,70 a 0,98; 12 ensaios clínicos, 53.758 participantes), e reduções maiores na ingestão de gordura saturada, refletidas em reduções mais acentuadas do colesterol, produziram benefícios maiores. Análises de subgrupos não mostraram diferença significativa entre substituir a gordura saturada por gordura poli-insaturada ou com carboidratos [26]. A edição de maio de 2020 dessa revista científica relatou uma razão de risco de 0,79; aqui é utilizada a versão corrigida e oficial. A dieta VLF-WFPB reduz significativamente a ingestão de gordura saturada (4,51 TP9T de energia no braço vegano do estudo EVADE contra 6,61 TP9T no braço da AHA [9]), e a substitui predominantemente por amido e fibras provenientes de alimentos integrais. Proteínas vegetais, fibras viscosas e esteróis vegetais são outros componentes que podem contribuir para a redução do LDL; atualmente dislipidemia As orientações incentivam os pacientes a reduzir o consumo de gordura saturada e a aumentar a ingestão de alimentos vegetais ricos em fibras [27].

Os dados do Portfolio mostram um caminho diferente para o mesmo objetivo. Em uma meta-análise de ensaios controlados (439 participantes), a adição de nozes, proteína vegetal, fibra viscosa e esteróis vegetais a uma dieta do NCEP Step II para redução do colesterol diminuiu o LDL-C em cerca de 17%, com reduções na ApoB e colesterol não-HDL também [15]. Como a dieta Portfolio contém nozes, isso demonstra que a exclusão dessas frutas secas não é um pré-requisito para uma redução significativa do LDL-C por meio da alimentação.

5. Além da ApoB: a questão central (Níveis 2–5)

Se todos os benefícios da dieta VLF-WFPB se resumissem à redução da ApoB, essa dieta seria apenas uma das várias formas intercambiáveis de reduzir a ApoB — incluindo medicamentos —, e a justificativa para suas regras específicas se resumiria a até que ponto e por quanto tempo ela reduz esse nível partículas aterogênicas. A principal característica da medicina baseada em alimentos vegetais integrais é que ela vai além: os alimentos vegetais integrais atuam sobre o endotélio, o intestino, a sinalização imunológica, a pressão arterial e o equilíbrio energético de maneiras que uma estatina não faz. Essa afirmação tem grande relevância biológica e constitui a questão central desta revisão.

Quatro tipos de evidência sustentam essa hipótese, em ordem crescente de força: (1) um mecanismo demonstrado em células ou animais em condições nas quais os lipídios permanecem inalterados ou são controlados; (2) fisiológica humana ou biomarcador efeitos não explicados pela variação do LDL-C; (3) associações com desfechos clínicos que persistem após o ajuste para lipídios; e (4) comparação randomizada de dietas com níveis de ApoB equiparados. As subseções a seguir avaliam cada via candidata com base nesses critérios (Figura 6). Nenhum estudo até o momento apresenta o quarto tipo.

5.1 Fibras, micróbios intestinais e butirato

As fibras viscosas reduzem o LDL-C, mas os polissacarídeos vegetais fermentáveis também podem atuar por meio do microbiota intestinal. Em 83 linhagens de camundongos geneticamente diversas e suscetíveis à aterosclerose, a abundância do gênero Roseburia, produtor de butirato, apresentou uma relação inversa com lesão tamanho e não apresentou correlação com o colesterol. Em animais livres de germes apolipoproteína Em camundongos com deficiência de E colonizados com comunidades bacterianas definidas, a Roseburia intestinalis reduziu a resposta sistêmica inflamação e aterosclerose apenas quando a dieta era rica em polissacarídeos vegetais, e a absorção intestinal de butirato por si só reduziu a endotoxemia e a aterosclerose [28]. Esta é a demonstração mais clara, nesta revisão, de um mecanismo ateroprotetor dependente da dieta e independente do colesterol. Ela se baseia em modelos em camundongos, e nenhum estudo clínico em humanos demonstrou que o aumento da produção de butirato altera placa ou eventos.

5.2 Nitratos presentes nas folhas verdes, óxido nítrico e o endotélio

Os vegetais de folhas verdes, essenciais ao protocolo de Esselstyn, são a principal fonte alimentar de nitrato inorgânico, que o corpo pode converter em óxido nítrico por meio de uma via enterosalivar. Em 53.150 adultos dinamarqueses acompanhados por até 23 anos (14.088 eventos cardiovasculares), uma ingestão moderada de nitratos vegetais (mediana de 59 mg/dia, aproximadamente uma xícara de verduras folhosas), em comparação com o quintil mais baixo (mediana de 23 mg/dia), foi associada a um risco 15% menor de doenças cardiovasculares (razão de risco 0,85; IC 95% 0,82 a 0,89) e com riscos mais baixos de doença cardíaca isquêmica (0,88; 0,82 a 0,94), acidente vascular cerebral isquêmico (0,83; 0,76 a 0,91), e doença arterial periférica (0,74; 0,67 a 0,83). A associação estabilizou-se acima de cerca de 60 mg/dia e persistiu após o ajuste para os dados relatados hipercolesterolemia e outros fatores alimentares, o que não é o mesmo que controlar a exposição medida e cumulativa à ApoB; um análise de mediação estimou que a pressão arterial sistólica basal explicava 21,9% desse valor [29]. Os autores observam que o maior estudo sobre nitratos não reduziu a pressão arterial em idosos com pressão elevada e que os dados observacionais não permitem distinguir o nitrato da ingestão de vegetais em geral; nessa coorte, a alface e a batata foram as principais fontes de nitrato proveniente de vegetais [29]. Essa constatação corrobora a importância das folhas verdes como parte da alimentação integral; ela não se aplica especificamente a uma dieta vegana.

Função endotelial (fisiologia humana aguda e de curto prazo; relevância para os eventos não comprovada). Uma única refeição rica em gordura prejudicou temporariamente a dilatação mediada pelo fluxo braquial em voluntários saudáveis [30]. No experimento realizado pelos mesmos pesquisadores com dez participantes, uma refeição à base de azeite de oliva reduziu a dilatação mediada pelo fluxo de forma aguda, em 31%, e a redução foi menor quando a refeição incluía antioxidante vitaminas ou salada com vinagre balsâmico [31]. A alimentação sustentada aponta na direção contrária: em uma meta-análise de oito ensaios clínicos, as intervenções com azeite de oliva aumentaram a dilatação mediada pelo fluxo em 0,76 pontos percentuais (IC 95%: 0,27 a 1,24) [32], e em 805 participantes do estudo CORDIOPREV, a dieta mediterrânea melhorou a dilatação mediada pelo fluxo mais do que a dieta com baixo teor de gordura após um ano [33]. Ao longo de oito semanas no estudo EVADE CAD, a função endotelial medida pelo EndoPAT não apresentou alterações em nenhum dos grupos [9]. Nem os achados agudos nem os de curto prazo relativos à função vascular indicam efeitos sobre os eventos.

5.3 Inflamação e memória do sistema imunológico inato

Inflamação (evidência de biomarcadores em estudo randomizado com seres humanos). O estudo EVADE CAD randomizou 100 pacientes com doença coronariana confirmada por angiografia para seguir, por oito semanas, uma dieta vegana ou a dieta recomendada pela AHA, com fornecimento de mantimentos, exemplos de cardápios e apoio de nutricionistas para ambos os grupos. No início do estudo, 94–96% tomavam estatinas e mais da metade tomava estatinas em altas doses. A dieta vegana produziu uma redução de 32% no nível de colesterol de alta sensibilidade Proteína C-reativa (β 0,68; IC 95% 0,49 a 0,94; P = 0,02), resultado consistente após o ajuste. O LDL-C foi 13% menor (β ajustado 0,87; IC 95% 0,78 a 0,97), o que os pesquisadores classificaram como não significativo de acordo com o limiar de Bonferroni (α = 0,0015) para desfechos secundários. Peso, HbA1c, outros lipídios, marcadores de ativação leucocitária e qualidade de vida não apresentaram diferenças entre os braços [9]. É importante ressaltar que o estudo EVADE não testou uma alimentação com teor muito baixo de gordura: a mediana da ingestão de gordura relatada após oito semanas foi de 29,9% de energia no grupo vegano e de 30,2% no grupo da AHA; ambos os grupos foram incentivados a usar óleos insaturados, e o azeite de oliva constava nas receitas de ambos, e a principal diferença alimentar foi entre proteínas vegetais e animais, com menor teor de gordura saturada e maior teor de fibras no grupo vegano [9]. O resultado da hs-CRP é um dado de biomarcador; ele não comprova uma redução no número de eventos nem um benefício clínico independente da ApoB.

Estudos em animais sugerem que a alimentação pode deixar uma marca inflamatória duradoura. Em camundongos com deficiência do receptor de LDL, a alimentação com dieta ocidental induziu inflamação sistêmica que desapareceu do sangue após o retorno à ração padrão; no entanto, as células progenitoras mieloides permaneceram reprogramadas, com respostas do sistema imunológico inato intensificadas; os camundongos que também não possuíam NLRP3 estavam protegidos [34]. Como esses camundongos apresentam hipercolesterolemia grave e LDL oxidada foi incluído na parte do estudo realizada em seres humanos [34], esse mecanismo não é independente das lipoproteínas; sugere, ao contrário, que o histórico de exposição alimentar, e não apenas os níveis lipídicos atuais, pode influenciar a biologia da placa. Os Tsimane apontam para o contrário: cerca de metade apresentava hs-CRP acima de 3 mg/L devido à carga infecciosa, mas o cálcio coronariano era o mais baixo já registrado, o que os pesquisadores interpretam como uma possibilidade de que a inflamação não seja o fator determinante da aterosclerose quando o LDL está baixo [35].

5.4 Densidade energética, processamento, peso corporal e glicemia

Peso corporal e densidade energética (evidências de biomarcadores em estudos randomizados com seres humanos). As dietas vegetarianas reduziram o peso em 3,4 kg em pacientes de maior risco [7], e uma dieta vegana com baixo teor de gordura resultou em maior perda de peso do que uma dieta mediterrânea em um estudo cruzado [23]. No Estudo Lifestyle Heart Trial, o grupo experimental perdeu 10,9 kg ao final de um ano e permaneceu 5,8 kg abaixo do peso inicial ao final de cinco anos [6]. A perda de peso, por si só, reduz o LDL-C, a pressão arterial e a glicemia; portanto, esses efeitos se sobrepõem à via lipídica e não podem ser somados a ela.

Sensibilidade à insulina e glicemia (evidências de biomarcadores em ensaios clínicos randomizados com seres humanos). O nível de HbA1c diminuiu 0,24 pontos percentuais no total e 0,36 pontos em pessoas com diabetes tipo 2 diabetes [7]. Isso pode agravar os efeitos sobre os lipídios em pessoas com diabetes, mas, mais uma vez, em parte devido ao peso.

O estudo sobre processamento (Seção 3) mostra diretamente uma via não relacionada aos lipídios: os mesmos nutrientes-alvo, quando fornecidos na forma de alimentos não processados em vez de ultraprocessados, reduziram a ingestão energética espontânea em cerca de 500 kcal/dia [19]. A pressão arterial constitui outra via causal distinta. Não se trata de uma vantagem comprovada da alimentação exclusivamente à base de vegetais (Seção 4.2), mas vegetais ricos em nitrato e padrões alimentares ricos em potássio e com baixo teor de sódio, como a dieta DASH, contribuem para reduzi-la [11, 16, 29].

5.5 N-óxido de trimetilamina

Microbioma intestinal e N-óxido de trimetilamina (associação humana mais hipótese mecanicista). Os micróbios intestinais convertem precursores alimentares, incluindo colina e carnitina em trimetilamina, que é então oxidada pelas enzimas hepáticas em TMAO [36]; os níveis circulantes de TMAO predisseram eventos cardiovasculares nos dados da coorte [37]. Randomização mendeliana As análises não constataram que o TMAO previsto geneticamente esteja associado a doença arterial coronariana, infarto do miocárdio, ou acidente vascular cerebral [38], o que enfraquece uma interpretação causal, e nenhum estudo clínico demonstra que a redução do TMAO diminua a incidência de eventos. O relatório de Esselstyn de 2014 afirma que era improvável que seus participantes apresentassem flora produtora de TMAO, mas o TMAO não foi medido nessa coorte [4].

5.6 Sinais humanos que a ApoB não explica totalmente — e aqueles que ela explica

A maioria dos benefícios medidos das dietas à base de vegetais pode estar relacionada à ApoB, ao peso, à pressão arterial e à glicemia. Uma dieta pode ter um efeito total real mesmo que não reste nada após o condicionamento a esses mediadores; a questão de um efeito adicional é outra. Três observações se relacionam a isso. Primeiro, no Estudo Lifestyle Heart Trial, a ApoB do grupo experimental caiu de 1,000 g/L no início do estudo para 0,769 g/L após um ano, mas estava em 1,014 g/L após cinco anos, enquanto a porcentagem estenose diametral continuou a melhorar; o LDL-C permaneceu 20% abaixo do valor basal aos cinco anos [6]. Como o programa também incluía exercícios físicos, controle do estresse e apoio em grupo, e como um levantamento realizado no 5º ano não reflete a menor exposição cumulativa durante os anos anteriores, isso não pode ser interpretado como se a dieta atuasse independentemente da ApoB. Em segundo lugar, no âmbito do STARS, a progressão se correlacionou com a ingestão de gordura saturada e total após o ajuste para o LDL-C, uma análise observacional realizada no âmbito do estudo [39]. Em terceiro lugar, nos dados de coorte, cerca de um quinto da associação entre vegetarianismo e doença cardíaca isquêmica pode ser mediada por índice de massa corporal [40], e no estudo EPIC-Oxford a associação entre dieta vegetariana e doença cardíaca isquêmica (DCI) enfraqueceu substancialmente após o ajuste para os níveis de colesterol, pressão arterial, diabetes e índice de massa corporal auto-relatados [41]. Nenhum estudo comparou padrões alimentares em participantes com níveis equivalentes de ApoB, pressão arterial e peso, o que seria o desenho necessário para comprovar um efeito além dos mediadores.

A Figura 5 apresenta os dados do Estudo Lifestyle Heart Trial. Embora não seja possível estabelecer um efeito da alimentação independente da ApoB, esse estudo continua sendo a melhor evidência clínica para a hipótese: o grupo experimental não tomou nenhum medicamento para o controle de lipídios, e a variação na porcentagem estenose continuou de −1,75 pontos em um ano para −3,07 pontos em cinco anos, após a ApoB ter voltado a 101,4 mg/dL (valor basal de 100,0), enquanto o grupo de controle apresentou piora [6]. Duas observações adicionais esclarecem melhor o quadro. Primeiro, os Tsimane apresentavam uma média de ApoB de 97 mg/dL no exame de imagem, valor não especialmente baixo, mas quase sem cálcio coronariano; seu LDL-C ficou em média em cerca de 71 mg/dL (1,84 mmol/L) de 2004 a 2011 e tem aumentado desde então, e eles dedicam horas por dia à atividade física [35], de modo que a exposição ao longo da vida e a atividade física podem explicar isso tanto quanto qualquer fator alimentar. Em segundo lugar, a coorte de Esselstyn de 1995, frequentemente citada para sustentar esse argumento, não o corrobora: todos os pacientes tomavam medicamentos para reduzir o colesterol e o nível médio de LDL-C era de 71,6 mg/dL [42], de modo que a redução concomitante dos níveis lipídicos é uma explicação plausível para parte da melhora; além disso, o desenho não controlado do estudo não permite isolar a contribuição da dieta nem demonstrar que alguma via além da ApoB tenha estado envolvida.

Figura 5. Estudo Lifestyle Heart Trial. (a) LDL-C e ApoB no grupo experimental, que não tomou medicamentos hipolipemiantes (ApoB convertida a partir de g/L × 100). (b) Variação na porcentagem de estenose do diâmetro na angiografia quantitativa, representada graficamente a partir do relatório de cinco anos de 1998 para os 35 participantes com angiografia de cinco anos; o relatório de um ano de 1990 abrange todos os 48 participantes e apresenta valores basais ligeiramente diferentes, portanto, seus valores não foram representados aqui. 60% dos participantes do grupo controle iniciaram o uso de medicamentos hipolipemiantes entre o primeiro e o quinto ano.

5.7 Análise do caso “além da ApoB”

A hipótese do benefício adicional é, portanto, condicional: um padrão mais rigoroso poderia apresentar melhores resultados do que outra dieta saudável se produzisse uma melhora maior e sustentada nos níveis de ApoB, pressão arterial, peso ou saúde metabólica sem comprometer a adesão ao tratamento nem causar desvantagens nutricionais. Os termos “vegano”, “sem óleo” e “gordura 10%” não são, por si só, validados desfechos substitutos. Da mesma forma, uma alteração lipídica na dieta de curto prazo não pode ser convertida mecanicamente em uma redução de eventos específica do método Esselstyn utilizando as inclinações dos ensaios clínicos com medicamentos.

Em suma, a hipótese “além da ApoB” é biologicamente plausível e parcialmente comprovada. Modelos animais demonstram um mecanismo dependente da dieta e independente do colesterol (fibras e butirato) e um mecanismo de memória inflamatória duradoura; coortes humanas associam o nitrato presente em folhas verdes a um menor risco cardiovascular após ajuste para hipercolesterolemia, e alimentos vegetais minimamente processados a um risco menor; e um estudo randomizado mostra que o processamento, por si só, altera a ingestão de energia [18, 19, 28, 29, 34]. Por outro lado, a associação entre dieta vegetariana e doenças coronárias no estudo EPIC-Oxford enfraqueceu substancialmente após o ajuste para os fatores de risco convencionais [41], as evidências genéticas não indicam que o TMAO seja a causa [38], e nenhum estudo clínico comparou dietas com níveis equivalentes de ApoB. A Figura 6 resume as evidências por via metabólica; o estudo clínico proposto (Seção 17) foi concebido para preencher essa lacuna.

Figura 6. Mecanismos candidatos além da ApoB e o tipo de evidência para cada um. Síntese do autor das fontes citadas na Seção 5; “favorável” indica a direção da evidência, não a comprovação de um efeito causal na aterosclerose humana.

6. China rural (Nível 4)

6.1 O que foi medido

O Estudo da China I combinou dados de mortalidade por condado com pesquisas sobre alimentação, sangue e urina em 65 condados rurais e 130 aldeias, com uma amostra de 50 adultos por aldeia; as amostras de alimentação e sangue foram coletadas entre 1983 e 1984 [43]. A dieta rural média fornecia 14% de energia proveniente de gorduras, 71% de carboidratos e 5% de álcool, e 10% proveniente de proteínas, dos quais cerca de 11% eram de origem animal (aproximadamente 1% da energia total); a ingestão de fibras foi de 33 g/dia e o índice de massa corporal médio foi de 20,5 [43]. A média do colesterol total sérico foi de 127 mg/dL, em comparação com 203 mg/dL em adultos norte-americanos com idades entre 20 e 74 anos [43]. A dieta era pobre em alimentos de origem animal, mas não vegana; os autores descrevem as dietas rurais do período de 1950 a 1980 como contendo de 3 a 6% de alimentos de origem animal [43].

6.2 O que são os índices coronários

A comparação sobre doenças coronárias amplamente citada utiliza dados de mortalidade, e não de incidência, registrados entre 1973 e 1975 e restritos às faixas etárias de 0 a 64 anos: 4,0 por 100.000 homens e 3,4 por 100.000 mulheres na China rural contra 66,8 e 18,9 nos Estados Unidos, dados extraídos de um anuário estatístico da OMS de 1989, resultando em razões de 16,7 e 5,6 [43]. Quatro fatores limitam a interpretação. O período de mortalidade antecede a pesquisa alimentar e os exames de sangue em cerca de uma década. A exclusão das mortes após os 64 anos remove as faixas etárias em que ocorre a maioria das mortes coronarianas. A certificação de óbito e o diagnóstico de doença coronariana na China rural da década de 1970 diferem da prática dos EUA, de modo que não se pode excluir a possibilidade de subnotificação. Além disso, a mortalidade concorrente por infecções e outras causas de morte — que os autores descrevem como concentradas nos mesmos condados — leva à morte de pessoas antes que a doença coronariana se manifeste [43]. Não carga de placa foi medido.

6.3 O que mostram as correlações entre os municípios

Em todos os municípios, a mortalidade por doença coronariana apresentou correlação positiva com a ApoB plasmática (r = 0,37) e com um índice de ingestão de sal (r = 0,42), e correlação inversa com a ingestão de vegetais verdes; a ApoB, por sua vez, apresentou correlação com a ingestão de proteína animal e de carne [43]. A mortalidade coronariana também apresentou correlação com o consumo de farinha de trigo (r = 0,67), o que os autores atribuem, em parte, à covariância com o consumo de leite, sal e triglicerídeos, bem como ao peso corporal [43]. Os próprios autores observam que a unidade de análise é o município, e não o indivíduo; portanto, os dados não permitem determinar se as baixas taxas de doença refletem um consumo uniformemente baixo de alimentos de origem animal ou se há menos indivíduos consumindo mais [43].

6.4 Fatores de confusão e explicações alternativas

A ingestão de energia por quilograma foi cerca de 30% maior do que nos Estados Unidos, com uma quantidade muito menor de obesidade, o que os autores atribuem a um maior gasto energético diário, como ir de bicicleta para o trabalho [43]. A atividade física, o peso corporal, o tabagismo, as condições socioeconômicas, o acesso aos serviços de saúde e a confirmação do diagnóstico apresentam diferenças entre essas populações e os Estados Unidos. O artigo sobre doenças coronárias não relata casos de isquemia ou derrame hemorrágico, e esta revisão não apresenta nenhuma afirmação sobre os subtipos de AVC nesses municípios. Além disso, esta revisão não verificou novamente os dados de tendências posteriores a 1990; as alegações de que a transição alimentar posterior da China comprova um efeito causal da dieta devem basear-se em coortes contemporâneas em nível individual.

6.5 Verificação do resumo secundário

A revisão de Freeman e colegas, de 2017, é uma fonte útil para acessar esses dados, mas não deve ser citada em substituição a eles [2]. Sua tabela indica corretamente a restrição de idade de 0 a 64 e o colesterol de 127 mg/dL, mas lista os macronutrientes como 14% de gordura, 71% de carboidratos e 10% de proteínas, que somam 95%, pois os 5% de álcool presentes no original foram omitidos [2, 43]. A entrada sobre os Tarahumara indica que foram pesquisadas 528 pessoas e que o nível médio de colesterol em adultos foi de 136 mg/dL [2]; o resumo original relata 523 pessoas com idades entre 5 e 70 anos, com média de 125 mg/dL no total e 116 mg/dL em crianças, uma dieta com 12% de gordura, 2% de gordura saturada, 71 mg/dia de colesterol e 75% de carboidratos, além da quase total ausência de hipertensão, a obesidade e o aumento habitual do colesterol associado à idade [44]. A diferença nos denominadores não pôde ser esclarecida sem o texto completo. O estudo com os Tarahumara avaliou lipídios e dieta, e não desfechos coronários.

6.6 O que a China rural contribui

Os dados das áreas rurais da China são consistentes com a hipótese da exposição cumulativa: populações com baixa ingestão de alimentos de origem animal e gordura saturada ao longo da vida apresentavam baixos níveis de colesterol, e a mortalidade coronariana nos condados acompanhava os níveis de ApoB. Isso reforça a plausibilidade da hipótese Q1. Não diz nada decisivo sobre as hipóteses Q2 ou Q3, pois a dieta não era vegana nem foi comparada a uma alternativa de alta qualidade, e porque a atividade física, o tamanho corporal e a mortalidade por outras causas são inseparáveis da dieta nesses dados.

7. Okinawa tradicional (Nível 4)

O tradicional Dieta de Okinawa é conhecido principalmente por meio de uma pesquisa de 1949, realizada durante o período de escassez do pós-guerra e sob a administração dos EUA, conforme analisado pelo grupo de Willcox. A batata-doce fornecia cerca de 69% de energia; a ingestão total de energia era de aproximadamente 1.785 kcal/dia; a gordura fornecia cerca de 6% de energia; e o consumo de carne era de alguns gramas por dia, com pequenas quantidades de peixe, soja e algas marinhas [45, 46]. O grupo de Willcox estima que, até o final da década de 1960, os adultos ingeriam cerca de 11% calorias a menos do que o necessário para manter o peso, com um índice de massa corporal médio, sem gordura, de 21 [47]. A interpretação é contestada: um crítico argumentou que os dados de Okinawa refletem desnutrição grave, enquanto Gavrilova e Gavrilov, em resposta, atribuem a perda posterior da vantagem de longevidade à ocidentalização da dieta e observam que uma baixa incidência de doenças infecciosas também pode ter contribuído [48]. Um único levantamento realizado no pós-guerra não é suficiente para determinar o consumo ao longo da vida.

Os resultados coronarianos devem ser avaliados diretamente, e não por meio da longevidade. O mesmo grupo relata que os habitantes mais idosos de Okinawa apresentam uma mortalidade coronariana cerca de 80% menor do que a população dos EUA, com base em estatísticas vitais ajustadas por idade, e não em correlações alimentares individuais [47]. Essa vantagem não se manteve: os habitantes de Okinawa que não viveram a época de restrição energética apresentam hoje um índice de massa corporal mais elevado, maior incidência de diabetes tipo 2 e fatores de risco cardiovasculares mais desfavoráveis do que os demais japoneses, e a vantagem da prefeitura em termos de expectativa de vida limita-se agora às faixas etárias mais avançadas [47]. Essa transição é compatível com uma contribuição alimentar, mas igualmente com mudanças no balanço energético, na atividade física e em outras exposições.

Okinawa corrobora a hipótese de forma limitada. Ela mostra que uma dieta com baixíssimo teor de gordura, rica em carboidratos e predominantemente à base de vegetais é compatível com baixa mortalidade coronariana. Ela não demonstra que a exclusão total de alimentos de origem animal seja necessária, pois a dieta tradicional incluía carne suína e peixe, e não é possível separar o baixo teor de gordura da restrição calórica, do baixo tamanho corporal, do trabalho físico ou genética. Suas características em comum com a dieta DASH e o padrão alimentar mediterrâneo são o alto consumo de vegetais e leguminosas, o baixo teor de gordura saturada e a baixa densidade energética; suas características distintivas são o teor muito baixo de gordura total, um único alimento básico rico em amido como alimento principal e uma restrição energética crônica e moderada.

8. Outras populações tradicionais: os Tsimane e os Kitava (Nível 4)

Os Tsimane. Os Tsimane, caçadores-coletores e horticultores da Amazônia boliviana, fornecem os únicos dados sobre populações tradicionais nesta revisão com dados diretos imagem coronariana. Dos 705 adultos com idades entre 40 e 94 anos submetidos a exames de imagem em 2014–2015, 596 (85%) não apresentavam doença coronariana artéria cálcio: 89 (13%) apresentaram pontuações entre 1 e 100, e 20 (3%) apresentaram pontuações acima de 100; entre os maiores de 75 anos, 31 (65%) não apresentaram pontuação e quatro (8%) tiveram pontuação igual ou superior a 100 [35]. A média do LDL-C foi de 91 mg/dL e a do HDL-C, de 39,5 mg/dL, e a obesidade, a hipertensão, hiperglicemia, e regular tabagismo eram raros. Em comparação com os EUA MESA coorte, os Tsimane alcançaram um valor diferente de zero escore de cálcio cerca de 24 anos depois e uma pontuação de 100 ou mais cerca de 28 anos depois [35] (Figura 7).

A dieta dos Tsimane é pobre em gordura e minimamente processada, mas não é exclusivamente vegetal: cerca de 14% da energia provém de proteínas, 14% de gordura e 72% de carboidratos, o que equivale a cerca de 38 g de gordura por dia, incluindo 11 g de gordura saturada e nenhuma gordura trans, tendo como alimentos básicos o arroz, a banana-da-terra, a mandioca e o milho, e a carne e o peixe obtidos por meio da caça e da pesca [35]. Homens e mulheres praticam, em média, 6 a 7 e 4 a 6 horas de atividade física por dia, respectivamente. Esses limites são importantes: a avaliação da densidade óssea não consegue detectar placa não calcificada, o estudo tem desenho transversal, e os dados sobre desfechos são escassos, com um possível infarto do miocárdio entre 50 óbitos recentes de adultos confirmados por autópsia verbal. O LDL-C tem aumentado cerca de 0,16 mmol/L por ano desde 2011, à medida que o transporte fluvial motorizado melhorou o acesso a alimentos comercializados [35], um experimento natural cujas consequências coronárias ainda não são conhecidas.

Figura 7. Cálcio nas artérias coronárias na população Tsimane. (a) Proporção com pontuação de cálcio igual a zero por faixa etária, Tsimane versus MESA dos EUA, conforme indicado na Figura 2 de Kaplan 2017. (b) Distribuição das pontuações entre 705 adultos Tsimane. A pontuação de cálcio não detecta placas não calcificadas.

Kitava. Em Kitava, nas Ilhas Trobriand, onde tubérculos, frutas, peixes e coco são alimentos básicos da dieta, entrevistas semiestruturadas com 213 adultos não identificaram nenhum caso correspondente a acidente vascular cerebral, morte súbita ou angina, e descansando eletrocardiogramas apresentou poucas anormalidades [49]. O tabagismo era comum: 76% de homens e 80% de mulheres com mais de 20 anos fumavam, segundo a pesquisa sobre fatores de risco [50]. As evidências baseiam-se em entrevistas e eletrocardiogramas, e não em exames de imagem ou registros de óbito.

O que essas populações trazem de novo. Nenhum deles era vegano, e a ingestão de gordura por parte deles não era uniformemente baixa em gordura saturada. A dieta dos Kitavan fornecia cerca de 21% de energia proveniente da gordura e 17% de gordura saturada, principalmente ácido láurico e mirístico do coco [51], uma clara exceção ao padrão. O que a China rural, a Okinawa tradicional, os Tsimane e os Kitava têm em comum são dietas baseadas em alimentos integrais e minimamente processados, magreza e, na maioria dos casos, alta atividade física. Esse padrão corrobora o argumento da exposição cumulativa e a importância dos alimentos integrais; ele não oferece suporte à alegação de que seja necessária a exclusão total de alimentos de origem animal. A ingestão de gordura variou de muito baixa em Okinawa a baixa entre os Tsimane, e o coco era um alimento básico dos Kitava.

9. Evidência de coorte prospectiva (Nível 3)

A meta-análise de coortes mais abrangente incluiu 13 coortes prospectivas com 844.175 participantes. Em comparação com os não vegetarianos, os vegetarianos apresentaram menor risco de doenças cardiovasculares (risco relativo 0,85; IC 95% de 0,79 a 0,92; 8 coortes) e doença cardíaca isquêmica (0,79; IC 95% de 0,71 a 0,88; 8 coortes), mas não do acidente vascular cerebral total (0,90; IC 95% 0,77 a 1,05; 12 coortes). Para veganos, a estimativa de doença cardíaca isquêmica foi de 0,82 (IC 95% 0,68 a 1,00; 6 estudos), e a estimativa de doença cardiovascular, de 0,92 (IC 95% 0,79 a 1,06). O risco de viés foi moderado em oito coortes e grave em cinco [40]. Quando ambos os dados estavam disponíveis, as estimativas de incidência foram utilizadas em vez das de mortalidade. A associação com a doença cardíaca isquêmica (DCI) foi mais fraca quando se excluiu o acompanhamento inicial; cerca de um quinto dessa associação parecia ser atribuível ao índice de massa corporal, e o valor E foi de 1,86 (limite inferior de confiança 1,49), o que significa um fator não medido fator de confusão seriam necessárias associações dessa magnitude tanto com a alimentação quanto com a doença para explicar esse fenômeno [40].

O dado de que “as dietas vegetarianas reduzem o risco coronariano” — por vezes associado a dietas vegetarianas — tem origem em uma meta-análise restrita a coortes de adventistas do sétimo dia, que relatou um risco relativo de 0,60 (IC 95% de 0,43 a 0,80) para eventos coronários [2, 52]. Essa estimativa é específica para essa população e não deve ser generalizada. Várias coortes adventistas e de Oxford aparecem repetidamente em metanálises; portanto, a citação repetida não constitui uma corroboração independente. As categorias de vegetarianos e veganos nessas coortes são definidas pela exclusão de alimentos de origem animal, e não pelo teor total de gordura; portanto, nenhuma dessas evidências avalia o componente de teor muito baixo de gordura.

Dados específicos sobre desfechos são importantes. No estudo EPIC-Oxford (48.188 participantes acompanhados por 18,1 anos), os vegetarianos, incluindo os veganos, apresentaram uma taxa 22% menor de doença cardíaca isquêmica do que os consumidores de carne (razão de risco 0,78; IC 95% 0,70 a 0,87), o que equivale a cerca de 10 casos a menos por 1.000 pessoas ao longo de 10 anos; o ajuste para colesterol alto, hipertensão, diabetes e índice de massa corporal auto-relatados atenuou a estimativa para 0,90 (IC 95% 0,81 a 1,00). O mesmo grupo apresentou uma taxa 20% maior de acidente vascular cerebral total (1,20; IC 95% de 1,02 a 1,40), cerca de três casos a mais por 1.000 ao longo de 10 anos, em sua maioria hemorrágicos, e essa associação não se atenuou com o ajuste para fatores de risco [41]. O benefício coronariano e o risco de acidente vascular cerebral devem, portanto, ser relatados separadamente, e a atenuação da associação coronariana é consistente com o fato de que o benefício se deve, em grande parte, aos fatores de risco convencionais.

Figura 8. Estimativas de coortes prospectivas para dietas vegetarianas e veganas. A associação com doenças coronárias enfraquece após o ajuste para fatores de risco convencionais (EPIC-Oxford), e o risco de acidente vascular cerebral não é menor. As estimativas são apresentadas lado a lado, e não agrupadas; várias coortes se sobrepõem nas metanálises. Fontes: Dybvik 2023; Tong 2019; Orlich 2013; Kwok 2014.

9.1 Viés do usuário saudável: por que é difícil interpretar as associações

Estudos de coorte comparam pessoas que optaram por diferentes regimes alimentares, e as pessoas que optam por uma dieta vegetariana geralmente adotam outros hábitos saudáveis também. Isso é chamado de viés do usuário saudável, uma forma de fator de confusão: parte ou toda a diferença observada na incidência de doenças pode ser atribuída a outros hábitos, e não à dieta. Os dados adventistas mostram claramente esse problema. Em comparação com os não vegetarianos no Estudo de Saúde Adventista-2, os veganos eram mais propensos a nunca ter fumado (85,0% contra 75,7%), muito mais propensos a não consumir álcool (98,8% contra 83,4%), mais propensos a praticar exercícios vigorosos por pelo menos 151 minutos por semana (24,8% contra 17,2%), mais propensos a possuir um diploma de pós-graduação (19,5% contra 14,1%) e mais magros (índice de massa corporal médio de 24,1 contra 28,3) [53] (Figura 9). Os autores observam que a escolha consciente de um estilo de vida baseado em uma dieta vegetariana pode, por si só, afetar os resultados e que ainda é possível a existência de fatores de confusão não controlados [53].

Os pesquisadores utilizam diversas ferramentas para reduzir esse viés, e cada uma delas tem suas limitações. Comparando pessoas semelhantes: Tanto no Estudo Adventista da Saúde 2 quanto no EPIC-Oxford, o grupo de comparação não vegetariano é, por si só, relativamente preocupado com a saúde, e muito poucos adventistas fumam ou bebem, o que reduz a diferença sem, no entanto, eliminá-la [53]. Ajuste estatístico: Os modelos levam em conta o tabagismo, a prática de exercícios físicos, o nível de escolaridade e fatores semelhantes, mas apenas aqueles que foram medidos e com a mesma precisão com que foram medidos. Observando o que o ajuste faz: Quando o EPIC-Oxford incluiu o colesterol, a pressão arterial, o diabetes e o índice de massa corporal em seu modelo, a razão de risco entre vegetarianismo e doença cardíaca isquêmica passou de 0,78 para 0,90 [41]; isso sugere que grande parte do benefício está relacionada a esses fatores de risco, o que é de se esperar se a dieta for eficaz, e também mostra o quanto a estimativa é sensível às escolhas de modelagem. Quantificando a robustez: Na meta-análise de Dybvik, um fator de confusão não medido precisaria ter um risco relativo de 1,86 tanto em relação à dieta quanto à doença cardíaca para eliminar essa associação [40]. Duração e idade: Em uma análise combinada de cinco coortes, a menor mortalidade por doença cardíaca isquêmica entre vegetarianos limitou-se às pessoas que seguiam essa dieta há mais de cinco anos, e essa redução foi mais acentuada em idades mais jovens (45% menor entre menores de 65 anos, 31% menor na faixa etária de 65 a 79 anos e 8% menor, sem significância estatística, na faixa etária de 80 a 89 anos) [54]. Uma relação com a duração da dieta é o que um efeito causal produziria, embora os vegetarianos de longa data também possam apresentar diferenças em outros hábitos de longo prazo.

Duas outras observações têm dois lados. Uma meta-análise constatou uma associação mais forte com doença cardíaca isquêmica em coortes adventistas (risco relativo de 0,60) do que em coortes não adventistas (0,84; IC 95% de 0,74 a 0,96) [52]. Essa diferença poderia refletir efeitos mais marcantes do “usuário saudável” entre os adventistas, ou poderia refletir o que os vegetarianos adventistas realmente comem: os veganos adventistas relataram cerca de 46–47 g de fibras por dia, em comparação com cerca de 26–28 g entre os veganos do estudo EPIC-Oxford [53]. E causalidade reversa—as pessoas que mudam a dieta após uma doença precoce—são reduzidas, mas não eliminadas, ao excluir as pessoas com doença cardiovascular prévia no momento da inclusão no estudo, como fizeram ambas as coortes [41, 53].

Nada disso significa que as evidências de coorte devam ser desconsideradas. Elas são extensas, de longo prazo, consistentes entre os países e alinhadas, em termos de direção, com os ensaios clínicos randomizados sobre lipídios e com os princípios da biologia. Devem ser interpretadas como evidências de Nível 3: fortes no que diz respeito à associação, favoráveis, mas não decisivas quanto à causa, e incapazes, por si sós, de classificar uma dieta saudável em relação a outra.

Figura 9. Viés do usuário saudável. (a) Como uma escolha de estilo de vida pode associar uma dieta à redução do risco de doenças cardíacas por meio de mecanismos diferentes da própria dieta. (b) Características basais de veganos e não vegetarianos no Adventist Health Study-2, padronizadas por idade, sexo e raça, conforme relatado em Orlich 2013.

9.2 Os veganos têm um desempenho melhor do que os outros vegetarianos?

As dietas veganas excluem todos os alimentos de origem animal; as dietas lacto-ovo-vegetarianas incluem laticínios e ovos; pesco-vegetariano As dietas incluem peixe. Se a exclusão total de alimentos de origem animal oferecesse proteção adicional, os veganos deveriam apresentar melhores resultados do que os outros grupos. Os dados da coorte não demonstram isso (Figura 10).

Estudo Adventista da Saúde-2. Em comparação com os não vegetarianos, a razão de risco para morte por doença cardíaca isquêmica foi de 0,90 (IC 95% 0,60 a 1,33) para os veganos, 0,82 (0,62 a 1,06) para os lacto-ovo-vegetarianos e 0,65 (0,43 a 0,97) para os pesco-vegetarianos, a única redução estatisticamente significativa [53]. Entre os homens, os veganos apresentaram razões de risco de 0,45 (0,21 a 0,94) para morte por doença cardíaca isquêmica e de 0,58 (0,38 a 0,89) para morte cardiovascular; entre as mulheres, as estimativas correspondentes foram 1,39 (0,87 a 2,24) e 1,18 (0,88 a 1,60) [53]. A coorte como um todo registrou 372 óbitos por doença cardíaca isquêmica ao longo de um período médio de 5,79 anos; portanto, essas estimativas dos subgrupos são imprecisas, e a associação entre a dieta vegetariana e a mortalidade cardiovascular diferiu significativamente de acordo com o sexo [53]. No acompanhamento mais prolongado, realizado em 2024, com 88.400 participantes, os vegetarianos, em geral, apresentaram menor mortalidade por doença cardíaca isquêmica, mas a dieta vegana não se mostrou associada a uma menor mortalidade por todas as causas considerando homens e mulheres em conjunto; os homens veganos apresentaram menor mortalidade apenas nas faixas etárias mais jovens [55].

EPIC-Oxford e coortes agrupadas. Em comparação com os consumidores de carne, a incidência de doença cardíaca isquêmica no estudo EPIC-Oxford foi de 0,82 (0,64 a 1,05) entre os veganos (67 casos), 0,77 (0,69 a 0,86) entre os lacto-ovo-vegetarianos e 0,87 (0,77 a 0,99) entre os consumidores de peixe [41]. Na análise combinada de cinco coortes, a mortalidade por doença cardíaca isquêmica foi 26% menor entre os veganos e 34% menor tanto entre os lacto-ovo-vegetarianos quanto entre os consumidores de peixe, em comparação com os consumidores regulares de carne [54]. Uma revisão sistemática sobre dietas veganas constatou que nenhum dos três estudos de coorte, que incluíram pelo menos 7.380 veganos, relatou um risco significativamente maior ou menor de qualquer desfecho cardiovascular primário entre os veganos [56].

O que isso mostra e o que não mostra. Os veganos são poucos, por isso suas estimativas são amplas e inconclusivas, e não nulas. Mais importante para esta revisão, os veganos nessas coortes não seguiam a dieta VLF-WFPB: os veganos do estudo EPIC-Oxford obtinham 28,11 TP9T de energia proveniente da gordura e consumiam cerca de 26 g de fibras por dia [41], nem com teor muito baixo de gordura nem com teor especialmente alto de alimentos integrais. Essas coortes não comprovam que veganos tenham menor risco cardiovascular do que lacto-ovo-vegetarianos ou consumidores de peixe; elas também não comprovam equivalência ou inferioridade, uma vez que cada grupo é comparado com consumidores de carne, e não com os outros, e no EPIC-Oxford a estimativa pontual para veganos foi numericamente menor do que a dos consumidores de peixe. No Adventist Health Study-2, a proteína proveniente de nozes e sementes foi associada a uma mortalidade cardiovascular 40% menor, e a proteína proveniente da carne, a uma mortalidade 61% maior, comparando-se os quintis mais altos com os mais baixos; essas associações persistiram após o ajuste para o tipo de dieta vegetariana [57]. Esse padrão privilegia as proteínas vegetais e as nozes. Ele não defende a exclusão das nozes nem de todos os alimentos de origem animal.

Figura 10. Veganos em comparação com outros grupos vegetarianos. (a) Doença cardíaca isquêmica por grupo alimentar no Adventist Health Study-2 (mortes) e no EPIC-Oxford (casos incidentes), cada um comparado com não vegetarianos ou consumidores de carne. (b) Veganos do Estudo de Saúde Adventista-2 por sexo. Os intervalos amplos refletem o pequeno número de veganos. Fontes: Orlich 2013 (Tabela 4); Tong 2019 (Tabela Suplementar 3).

9.3 Vegetarianos chineses e taiwaneses

A pesquisa realizada para esta revisão não encontrou nenhum estudo prospectivo da China continental que comparasse veganos com onívoros quanto aos resultados relacionados a doenças cardíacas. As evidências disponíveis da China e de Taiwan referem-se a vegetarianos, a maioria dos quais consome laticínios e, frequentemente, ovos. Em Taiwan, duas coortes budistas da Tzu Chi (13.352 participantes no total) constataram menor risco de acidente vascular cerebral entre vegetarianos: na primeira coorte, a razão de risco para acidente vascular cerebral isquêmico foi de 0,26 (IC 95% 0,08 a 0,88); na segunda, para AVC em geral, 0,52 (0,33 a 0,82); para AVC isquêmico, 0,41 (0,19 a 0,88); e para AVC hemorrágico, 0,34 (0,12 a 1,00) [58]. Os participantes eram membros de uma fundação budista, uma população com seu próprio perfil de usuários saudáveis, e uma análise exploratória sugeriu que a ingestão de vitamina B12 modificava a associação [58]. O resultado do AVC hemorrágico é oposto ao do EPIC-Oxford [41], um lembrete de que os subtipos de AVC apresentam comportamentos diferentes entre as populações.

Em um estudo transversal De Xiamen, 169 homens chineses lacto-vegetarianos saudáveis apresentaram pressão arterial, LDL-C, ApoB, triglicerídeos e glicemia em jejum mais baixos glicose, e carótida mais fina espessura intimal-medial, do que 126 homens onívoros [59]. Trata-se de evidência de Nível 4 sobre marcadores substitutos em vegetarianos que consomem laticínios.

Os dados de Hong Kong trazem um alerta. Foi relatada deficiência de vitamina B12 em cerca de 80% de veganos de Hong Kong, que raramente consumiam alimentos fortificados ou suplementos; grupos de vegetarianos com deficiência de B12 apresentaram função endotelial arterial prejudicada e paredes carotídeas mais espessas, e a suplementação com B12 melhorou esses parâmetros vasculares nos veganos de Hong Kong [60]. Uma dieta vegana sem suplementos pode, portanto, comprometer os benefícios vasculares que deveria proporcionar, o que reforça as orientações nutricionais da Seção 15.

10. Uma reavaliação dos estudos de Esselstyn (Nível 4)

10.1 A coorte da Cleveland Clinic de 1985

Três relatórios descrevem essa coorte, e seus denominadores diferem. O relatório completo de 1995 descreve 22 pacientes (21 homens, 1 mulher) com doença coronariana grave, comprovada por angiografia, incluídos no estudo entre 1985 e 1988; os 11 participantes cujos resultados são relatados apresentavam, todos, doença em três vasos e não eram diabéticos, nem hipertensos, nem fumantes [42]. A dieta derivava menos de 10% de energia da gordura e excluía óleos, carne, peixe, aves e laticínios, exceto leite desnatado e iogurte desnatado. Todos os participantes também receberam um medicamento individualizado para redução do colesterol, na maioria dos casos colestiramina 4 g duas vezes ao dia, associada a lovastatina 40–60 mg por dia; foi oferecido treinamento em relaxamento e meditação, mas foi abandonado em poucas semanas, e não foram prescritos exercícios físicos [42]. Nos 11 participantes submetidos a exames de imagem, o colesterol total médio caiu de 246 mg/dL no início do estudo para 132,4 mg/dL durante o tratamento, com o LDL-C médio em 71,6 mg/dL e o HDL-C em 36,3 mg/dL [42].

Das 38 lesões com estenose superior a 20% nesses 11 participantes, três foram tratadas por angioplastia e quatro lesões em vasos nativos proximais às pontes de safena foram excluídas a priori — estas últimas porque, como observam os autores, esperava-se que tais lesões progredissem, o que de fato ocorreu — e outras seis não puderam ser identificadas no acompanhamento, restando 25 [42]. Dois técnicos, que não sabiam angiografia Em sequência, analisaram-se os filmes. De acordo com a porcentagem de estenose do diâmetro, 11 das 25 lesões regrediram e 14 permaneceram estáveis; a estenose média caiu de 53,4% para 46,2% (redução estimada de 7 pontos percentuais; IC 95% 3,3 a 10,7), e 8 dos 11 participantes foram classificados como em regressão. Pela estenose mínima lúmen diâmetro, a medida menos dependente da referência, 6 lesões regrediram, 14 permaneceram estáveis e 5 progrediram, e o aumento médio foi de 0,08 mm (IC 95% de −0,06 a 0,22; não significativo) [42].

Figura 11. Coorte de Esselstyn de 1995: inclusão, desistência, seleção de lesões e resultados angiográficos segundo os dois métodos relatados. Fonte: Esselstyn 1995 (texto completo).

O mesmo artigo relata a desistência de duas maneiras. Seu resumo afirma que 5 dos 22 participantes desistiram em dois anos e 17 mantiveram a dieta; sua análise de desistência indica que 11 desistiram em dois anos (três se mudaram, quatro tiveram conflitos de trabalho, três não conseguiram manter a dieta e um optou por cirurgia de ponte de safena) [42]. Os cinco participantes que abandonaram o estudo e retomaram sua dieta anterior relataram 10 eventos cardíacos. Os 11 participantes submetidos à exame de imagem haviam sofrido 37 eventos cardiovasculares nos oito anos anteriores à inclusão no estudo. Nenhum deles sofreu um novo infarto durante o acompanhamento, embora dois tenham precisado de procedimentos coronarianos durante o estudo (nova angioplastia em um deles e cirurgia de ponte de safena no outro) e o paciente que foi submetido à cirurgia de ponte de safena, cujo fração de ejeção estava abaixo de 20% e, posteriormente, faleceu devido a uma arritmia [42].

A atualização de 1999 descreve a coorte como sendo composta por 24 pacientes (23 homens e 1 mulher). Seis pacientes que não aderiram ao tratamento receberam alta no prazo de 12 a 18 meses e retornaram aos cuidados padrão; 18 mantiveram a adesão por cinco anos, e 11 deles foram submetidos a angiografia após cinco anos, que mostrou estagnação em todos os 11 e regressão em 8 (73%) em termos de porcentagem de estenose. O colesterol médio caiu de 237 para 137 mg/dL ao longo de cinco anos e estava em 145 mg/dL aos 12 anos. Os 18 pacientes que aderiram ao tratamento apresentaram 49 eventos coronarianos nos oito anos anteriores à inclusão no estudo e nenhum durante o acompanhamento, enquanto os seis pacientes que foram dispensados tiveram 13 novos eventos até 1998 [5]. A expressão “sem eventos coronarianos” reflete a própria classificação de eventos do estudo: a mesma coorte incluiu uma morte por arritmia ventricular sem infarto, constatada após angiografia realizada cinco anos depois [42]. O relatório de 2014 apresenta mais um resumo, indicando que 17 dos 22 pacientes aderiram ao tratamento e que reversão foi confirmado por angiografia em 4 de 12 [4]. Os níveis basais de colesterol (246 contra 237 mg/dL), o tamanho da coorte (22 contra 24) e o número de eventos anteriores (37 eventos em 11 pacientes na discussão de 1995 contra 49 em 18 pacientes em 1999) diferem entre os relatórios. Circulam dois números diferentes relativos ao estudo 73%: 8 dos 11 pacientes submetidos a exames de imagem apresentaram regressão da estenose em termos percentuais, e 16 dos 22 pacientes originais ainda seguiam a dieta em 1995 [5, 42].

A comparação entre os eventos ocorridos após a inclusão no estudo e os eventos ocorridos nos oito anos anteriores está sujeita ao efeito de regressão à média, pois os pacientes geralmente ingressam nesses programas após uma série de eventos. O regime combinava dieta com medicamentos, de modo que não é possível estimar a contribuição independente da dieta.

10.2 A coorte de 2014, composta por 198 pacientes

Planejamento e recrutamento. Duzentos voluntários consecutivos, que se inscreveram espontaneamente e apresentavam doença cardiovascular, receberam aconselhamento; dois foram perdidos no acompanhamento, restando 198 (91% homens; idade média de 62,9 anos; acompanhamento médio de 44,2 ± 24,1 meses). A doença coronariana foi documentada em 195, por meio de angiografia ou angiografia por tomografia computadorizada em 180; 44 apresentavam histórico de infarto do miocárdio. Todos eram não fumantes; 161 apresentavam hiperlipidemia, 60, hipertensão, e 23, diabetes. A intervenção consistiu em um único seminário de cinco horas, com acompanhamento por telefone ou e-mail, e os pacientes continuaram a tomar seus medicamentos cardíacos habituais, que não foram registrados. A prática de exercícios foi incentivada, mas não exigida [4].

Adesão e coleta de dados. Os pacientes que evitaram totalmente carne, peixe e laticínios, bem como, conscientemente, qualquer óleo adicionado, foram classificados como aderentes ao tratamento. Os dados foram coletados por telefone entre 2011 e 2012, junto aos familiares daqueles que haviam falecido. Não foram relatados valores lipídicos [4].

Resultados, com denominadores. Dos 177 pacientes que aderiram ao tratamento, 112 relataram angina no início do estudo, dos quais 104 (93% no texto; a tabela apresenta 105, 94%) apresentaram melhora. A “reversão” foi documentada em 39 de 177 (22%) por meio de exames radiográficos ou testes de esforço. Dezoito dos 177 (10%) foram classificados como piores: os pesquisadores consideraram que nove desses eventos não estavam relacionados à dieta (incluindo duas cirurgias de revascularização do miocárdio em pacientes assintomáticos convencidos por seus médicos, stent trombose após a interrupção do clopidogrel e um acidente vascular cerebral após a recusa da varfarina) e quatro como progressão da doença (um acidente vascular cerebral, duas cirurgias de ponte de safena e uma reimplantação de stent). Houve cinco óbitos não cardíacos e nenhum óbito cardíaco. A taxa de eventos de 0,61 TP9T apresentada no título considera apenas o acidente vascular cerebral como evento grave relacionado à progressão da doença; uma tabela suplementar no mesmo artigo, por outro lado, apresenta uma taxa de eventos de 2,21 TP9T para pacientes que aderiram ao tratamento [4]. Dos 21 pacientes que não aderiram ao tratamento, 13 (62%) apresentaram pelo menos um evento: dois mortes cardíacas súbitas, um transplante cardíaco, dois acidentes vasculares cerebrais isquêmicos, quatro procedimentos de implante de stent, três cirurgias de ponte de safena e uma endarterectomia [4].

Por que o contraste não é causal. Os grupos não foram randomizados; os participantes se inscreveram por conta própria em um programa que eles mesmos procuraram; a adesão foi auto-relatada e classificada posteriormente; os pesquisadores verificaram e avaliaram os eventos por telefone e decidiram quais estavam relacionados à dieta; os exames de imagem foram orientados clinicamente, e não pelo protocolo; o uso de medicamentos não foi registrado; e sete dos eventos do grupo não aderente foram revascularização procedimentos, que dependem dos sintomas e das decisões médicas. Os pacientes aderentes e não aderentes também apresentavam diferenças na linha de base; por exemplo, 93% contra 76% homens [4]. O contraste bruto entre 62% e 0,6% pode ser dividido, mas o quociente não é um risco relativo causal válido nem número necessário para tratar: os grupos não foram randomizados, e as definições de eventos aplicadas a eles não são comparáveis. Os participantes inscritos após 2007 receberam um exemplar do livro do autor sênior como parte do programa [4].

10.3 O que o trabalho de Esselstyn pode e não pode oferecer

O programa de Esselstyn merece destaque por três razões. É a aplicação mais intensiva, na prática, do princípio da alimentação à base de alimentos integrais: sem óleo, sem alimentos de origem animal na coorte de 2014, sem alimentos processados e com abundância de verduras folhosas. Isso demonstra que alguns pacientes motivados com doenças graves conseguem manter essa dieta por anos, com 16 dos 22 pacientes originais ainda seguindo-a em 1995 [42] e a adesão auto-relatada no 89% na coorte de 2014 [4]. E isso gerou hipóteses específicas e verificáveis — nitrato e óxido nítrico nas folhas verdes, proteção endotelial, exclusão de óleo — que a Seção 5 avalia com base em evidências independentes.

O que isso não pode comprovar é a relação causal para a alegação “além da ApoB” ou para a alegação de superioridade. A coorte de 1995 combinou dieta com colestiramina e lovastatina e alcançou um nível médio de LDL-C de 71,6 mg/dL, um nível no qual a terapia medicamentosa concomitante é uma explicação plausível para parte do resultado angiográfico, embora o desenho não controlado não permita estabelecer que os medicamentos, por si sós, sejam responsáveis por isso ou que esse nível de LDL-C garanta a interrupção da progressão [42]; apenas 11 pacientes foram submetidos a exames de imagem, 13 das 38 lesões foram excluídas, e o artigo relata a desistência de duas maneiras (Figura 11). A coorte de 2014 não apresentava dados lipídicos, a adesão foi auto-relatada e os desfechos foram avaliados pelo investigador (Seção 10.2). Quando consideradas em conjunto com ensaios clínicos randomizados sobre lipídios, duas observações tornam-se, no entanto, mais plausíveis: a manutenção de níveis muito baixos de LDL-C alcançada com uma dieta à base de alimentos integrais aliada a medicamentos é compatível com a interrupção da evolução da doença angiográfica na maioria dos pacientes submetidos a exames de imagem [20, 21], e a angina apresentou melhora na maioria dos pacientes, em consonância com os resultados dos estudos randomizados de Ornish e Heidelberg [6, 61, 62]. Ainda não estão esclarecidos: a contribuição independente da dieta; se a exclusão de óleo, nozes e abacate traz algum benefício adicional; a verdadeira taxa de incidência em uma população representativa; e como os resultados se comparariam a um programa mediterrâneo ou a um programa baseado em alimentos integrais com maior teor de gordura, ambos igualmente comprovados.

11. Estudos randomizados e controlados sobre estilo de vida (principalmente do Nível 2)

11.1 O Estudo Lifestyle Heart Trial

Design. Dos 193 pacientes potencialmente elegíveis, 93 permaneceram elegíveis após a angiografia e foram randomizados por meio de um desenho de convite (53 no grupo experimental, 40 no grupo controle); 28 e 20, respectivamente, concordaram em participar, totalizando 48 participantes no estudo. Trinta e cinco (20 do grupo experimental, 15 do grupo controle) completaram o acompanhamento de cinco anos angiografia coronariana quantitativa, leitura cega em relação à alocação [6]. A intervenção combinou uma dieta vegetariana à base de alimentos integrais com 10% de gordura com atividade moderada exercício aeróbico, controle do estresse (87 minutos por dia ao final de um ano, 49 ao final de cinco anos), cessação do tabagismo e apoio psicossocial em grupo. Os pacientes do grupo experimental não tomaram nenhum medicamento hipolipemiante; 9 dos 15 pacientes do grupo controle (60%) começaram a tomá-los entre o primeiro e o quinto ano [6].

Angiografia: qual relatório, qual coorte. Dois relatórios descrevem esse estudo e são frequentemente citados de forma intercambiável, o que faz com que pareçam inconsistentes. O relatório da revista Lancet de 1990 abrange o primeiro ano em todos os 48 participantes, analisando 195 lesões: a porcentagem média de estenose do diâmetro caiu de 40,01 TP9T (DP 16,9) para 37,81 TP9T (16,5) no grupo experimental e aumentou de 42,7% (15,5) para 46,1% (18,5) no grupo controle; entre as lesões com estenose superior a 50%, a variação foi de 61,1% para 55,8% contra 61,7% para 64,4%; e 18 dos 22 pacientes do grupo experimental (82%) apresentaram alteração no sentido da regressão [63]. O relatório da JAMA de 1998 abrange os 35 participantes que completaram a angiografia de cinco anos, um subconjunto com valores basais ligeiramente diferentes (38,92% no grupo experimental, 42,50% no grupo controle), e relata as variações, em vez dos valores iniciais e finais [6]. Os números a seguir são do relatório de 1998, salvo indicação em contrário; um valor de 1990 e um valor de 1998 nunca devem ser comparados diretamente, pois se referem a pacientes diferentes.

A variação percentual do diâmetro da estenose foi de −3,07 pontos percentuais (IC 95% de −5,91 a −0,24) no grupo experimental e de +11,77 pontos (IC 95% de 3,40 a 20,14) no grupo controle ao fim de cinco anos (P = 0,001), correspondendo a uma melhora relativa de 7,9% e a um agravamento relativo de 27,7% [6]. Trata-se de alterações no estreitamento do lúmen, e não de uma remoção do volume da placa de 7,9%. O diâmetro mínimo do lúmen permaneceu inalterado no grupo experimental (+0,001 mm) e diminuiu 0,34 mm no grupo controle (P = 0,05). O diâmetro do segmento de referência (“normal”) diminuiu ligeiramente no grupo experimental (−0,13 mm) e aumentou ligeiramente no grupo controle (P = 0,01) [6]. Como a porcentagem de estenose é calculada em relação a esse segmento de referência, um diâmetro mínimo estável com um segmento de referência estreitado será registrado como estenose reduzida; os autores interpretaram a alteração no segmento de referência como otimização do fluxo [6]. No grupo experimental, a variação da estenose seguiu os tercis de adesão (−6,81, −3,02 e −0,37 pontos; n = 6, 7 e 6), uma análise observacional realizada no âmbito de um estudo randomizado [6].

Lipídios. O LDL-C caiu de 143,8 para 86,6 mg/dL (−40%) ao fim de um ano e estava em 115,4 mg/dL (−20%) ao fim de cinco anos; os triglicerídeos aumentaram (de 227,8 para 258,2 mg/dL após um ano), o HDL-C diminuiu (de 40,1 para 34,8 mg/dL após cinco anos) e a ApoB voltou aos níveis basais no quinto ano, conforme descrito na Seção 5.6. O LDL-C não apresentou diferenças entre os grupos ao quinto ano, em grande parte porque a maioria dos controles tomava medicamentos hipolipemiantes [6].

Eventos e angina. Ao longo de cinco anos, ocorreram 25 eventos cardíacos entre os 28 pacientes do grupo experimental e 45 entre os 20 do grupo controle (razão de taxas para o grupo controle: 2,47; IC 95%: 1,48 a 4,20) [6]. Trata-se de contagens de eventos recorrentes, e não do número de pacientes que apresentaram um evento, e esses dados são predominantemente compostos por procedimentos e internações: infarto do miocárdio 2 contra 4, angioplastia 8 contra 14, cirurgia de ponte de safena 2 contra 5, internações cardíacas (que incluem esses eventos) 23 contra 44 e óbitos 2 contra 1 [6]. O número de eventos graves foi insuficiente para permitir uma comparação. A frequência relatada de angina diminuiu 91% no grupo experimental ao fim de um ano (com uma redução de 42% na duração e de 28% na gravidade) e de 72% ao fim de cinco anos [6, 63]; as diferenças entre os grupos deixaram de ser significativas aos cinco anos, pois os participantes do grupo de controle com sintomas mais intensos haviam sido submetidos a revascularização [6]. A variação na frequência da angina no grupo de controle após um ano é apresentada como um aumento de 186% no artigo de 1998, mas como 165% no relatório de 1990 [6, 63]; a diferença não foi resolvida e ambas as versões estão apresentadas aqui.

Abandono e viés. Sete pacientes não apresentavam angiografias de um ano, e quatro em cada grupo não apresentavam angiografias de cinco anos; no total, quatorze lesões não estavam disponíveis — quatro no grupo experimental e dez no grupo controle, incluindo quatro lesões do grupo controle excluídas após a revascularização —, o que poderia causar um viés na direção da hipótese nula [6]. Uma nota de correção acrescentou um autor que havia sido omitido [6].

Interpretação. Randomização apoia uma interpretação causal da comparação entre o pacote completo de estilo de vida e os cuidados habituais da época, embora o consentimento pós-alocação e a desistência limitem essa confiança. A impossibilidade de isolar a dieta é uma limitação da atribuição, não uma ausência de randomização. A participação foi selecionada após a alocação: 93 pacientes foram randomizados pelo desenho de convite e 48, em seguida, deram consentimento. Proporções semelhantes de consentimento nos dois braços não eliminam o viés de seleção, e o pequeno tamanho da amostra e a desistência são limitações adicionais.

11.2 Perfusão por PET (Gould 1995)

Gould e colegas relataram que, nos mesmos 20 pacientes do grupo experimental e 15 do grupo controle, o tamanho e a gravidade das anormalidades de perfusão observadas na PET em repouso com dipiridamol melhoraram com a intervenção no estilo de vida e pioraram no grupo controle, que recebeu principalmente terapia antianginosa [61]. Trata-se de um desfecho funcional nos mesmos pacientes, não de uma replicação independente, e é distinto da função ventricular e da anatomia angiográfica. O resumo de Freeman e colegas sobre um ’aumento de 400% em perfusão miocárdica” não pôde ser atribuída a este relatório e não deve ser reutilizada [2].

11.3 O Projeto Multicêntrico de Demonstração de Estilo de Vida

Este projeto não randomizado acompanhou 333 pacientes elegíveis para revascularização: 194 que optaram pelo programa de estilo de vida e 139 do grupo controle que foram submetidos à revascularização. Após três anos, 150 dos 194 pacientes do grupo experimental (77%) haviam evitado a revascularização, e as taxas de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte por paciente-ano foram semelhantes entre os grupos [64]. O estudo 77% descreve a redução do número de procedimentos entre pacientes auto-selecionados; não se trata de um estudo randomizado de redução de procedimentos ou eventos no âmbito do 77%. A afirmação de Freeman e colegas de que os projetos-piloto produziram uma ’redução superior a 90% na angina em poucas semanas“ cita este projeto e uma avaliação do programa realizada em 24 centros [2, 65]; não foi possível identificar o estudo específico, o desfecho e o momento da medição, e o valor verificado de 91% em um ano, proveniente do Lifestyle Heart Trial, não pode servir de base para uma afirmação sobre semanas.

11.4 Estudos angiográficos com dieta com baixo teor de gordura, mas não vegana

No estudo STARS, 90 homens com doença coronariana foram randomizados para receber cuidados habituais, uma dieta hipolipemiante (27% da energia proveniente de gordura) ou a dieta associada à colestiramina, com realização de angiografia aos 39 meses. A largura absoluta média dos segmentos coronários estreitou-se em 0,201 mm com os cuidados habituais, permaneceu inalterada com a dieta isolada (+0,003 mm) e ampliou-se em 0,103 mm com a dieta associada à colestiramina; a proporção de casos com progressão foi de 46%, 15% e 12%, respectivamente [66]. No estudo de Heidelberg, 113 homens foram randomizados para receber cuidados habituais ou exercícios intensivos, além de uma dieta com baixo teor de gordura e colesterol, sem o uso de medicamentos hipolipemiantes; após um ano, as lesões progrediram em 23% contra 48% e regrediram em 32% contra 17% [62]. Após seis anos, 90 pacientes foram reavaliados, e as diferenças nos níveis lipídicos entre os grupos já não eram significativas [67]. Em DISCO-CT, 92 pacientes com doença não obstrutiva em terapia médica ideal foram randomizados para receber aconselhamento alimentar intensivo adicional com um padrão do tipo DASH e acompanhamento de atividades físicas, ou apenas terapia médica; após cerca de 67 semanas, o volume de placa não calcificada diminuiu mais com a intervenção (−51,3 versus −21,3 mm³; P = 0,045), embora a variação no total ateroma o volume não apresentou diferença significativa entre os grupos [68]. Por volta dos seis anos, a maior parte do peso perdido durante a intervenção havia sido recuperada em ambos os grupos, e um evento cardiovascular adverso grave ocorreram no grupo DASH, contra quatro (incluindo um infarto do miocárdio fatal) entre os controles — um número muito pequeno de eventos para se tirar conclusões [69]. Esses estudos demonstram que regimes onívoros ou com baixo teor de gordura, bem acima de 10–15% de gordura, também retardaram a progressão da doença.

12. As evidências contrárias mais fortes (níveis 1–2)

12.1 DASH e DASH-Sódio

Em um estudo de alimentação controlada com 459 adultos durante oito semanas, a dieta combinada DASH reduziu a pressão sistólica e diastólica em 5,5 e 3,0 mmHg a mais do que uma dieta americana típica do grupo de controle, e em 11,4 e 5,5 mmHg nos 133 participantes com hipertensão [11]. A combinação da dieta DASH com uma ingestão reduzida de sódio reduziu a pressão sistólica em 7,1 mm Hg nos participantes normotensos e em 11,5 mm Hg naqueles com hipertensão no estágio 1, em comparação com a dieta de controle rica em sódio [16]. Esses benefícios foram obtidos com a inclusão de laticínios com baixo teor de gordura na alimentação.

12.2 PREDIMED

O relatório do estudo PREDIMED de 2013 foi retirado devido a irregularidades na randomização e republicado em 2018 com uma reanálise. Entre 7.447 adultos com alto risco cardiovascular acompanhados por uma mediana de 4,8 anos, ocorreram eventos cardiovasculares graves em 96 dos 2.543 participantes (3,8%) designados para a dieta mediterrânea com azeite de oliva extravirgem, 83 dos 2.454 (3,41 TP9T) designados para uma dieta mediterrânea mais nozes e 109 dos 2.450 (4,41 TP9T) do grupo controle, aconselhados a reduzir a gordura na alimentação (razões de risco 0,69, IC 95% 0,53 a 0,91 e 0,72, IC 95% 0,54 a 0,95); os resultados foram semelhantes após a exclusão de 1.588 participantes com desvios conhecidos ou suspeitos do protocolo [12]. O grupo de controle recebeu orientações, mas não uma dieta à base de vegetais com teor muito baixo de gordura.

12.3 O Estudo Lyon sobre Dieta e Coração

Em 605 sobreviventes de um primeiro infarto do miocárdio acompanhados por uma média de 46 meses, a dieta do tipo mediterrânea reduziu a mortalidade cardíaca somada ao infarto não fatal (critério composto 1: 14 contra 44 eventos), o critério composto 1 somado a angina instável, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, e embolia (critério composto 2: 27 contra 90), e o critério composto 2 mais eventos menores que exigiram hospitalização (critério composto 3: 95 contra 180) [70]. O resumo relata razões de risco ajustadas que variam de 0,28 a 0,53 entre os três indicadores compostos; a tabela suplementar do artigo de Esselstyn de 2014 atribui 0,28 (IC 95% 0,15 a 0,53) ao indicador composto 1 [4, 70]. Resumos que mencionem reduções de “até 65%” ou “70%” não correspondem a nenhum desfecho específico e devem ser evitados. O comparador foi uma dieta prudente do tipo ocidental, e não uma dieta saudável e ativa [10], e a intervenção consistiu no fornecimento de uma margarina rica em ácido alfa-linolênico em substituição à manteiga e ao creme [13]. Lyon demonstra que uma dieta rica em alimentos vegetais — mas não exclusivamente vegetal —, com uma quantidade significativa de gordura insaturada, reduziu a recorrência de eventos.

12.4 CORDIOPREV

O estudo CORDIOPREV randomizou 1.002 pacientes com doença cardíaca coronariana para seguir uma dieta mediterrânea (pelo menos 35% de gordura; 40–60 g/dia de azeite extravirgem) ou a uma dieta com baixo teor de gordura e rica em carboidratos complexos (menos de 30% de gordura, menos de 10% de gordura saturada, com permissão para carne magra e laticínios com baixo teor de gordura), com apoio nutricional igualmente intensivo e um acompanhamento mediano de sete anos. A ingestão de gordura atingida foi de 40,5% da energia no grupo mediterrâneo e de 32,1% no grupo com baixo teor de gordura. O desfecho composto primário ocorreu em 87 (17,3%) contra 111 (22,2%) pacientes (razão de risco não ajustada 0,745; IC 95% de 0,563 a 0,986; modelos ajustados de 0,719 a 0,753). O benefício foi estatisticamente comprovado nos homens (razão de risco 0,669; IC 95% 0,489 a 0,915), enquanto a estimativa no subgrupo menor de 175 mulheres foi inconclusiva, em vez de indicar ausência de benefício; nenhum componente isolado apresentou diferença significativa; os lipídios e a glicose não se alteraram de maneira diferente entre as dietas; e 86,6% tomavam estatinas no início do estudo. Um número maior de participantes da dieta com baixo teor de gordura abandonou a dieta (17,2% contra 9,2%). O estudo foi financiado principalmente por fundações do setor de azeite de oliva [10].

O estudo CORDIOPREV questiona a afirmação generalizada de que menos gordura total é sempre melhor: na faixa de 30–40%, entre onívoros em tratamento com estatinas, a dieta mediterrânea, mais rica em gordura, apresentou melhores resultados. O estudo não avalia uma dieta com 10–15% de gordura, sem alimentos de origem animal e à base de alimentos integrais, que difere do grupo de baixa gordura em termos de nível de gordura, teor de alimentos de origem animal e processamento dos alimentos.

12.5 Comparações diretas entre dietas exclusivamente vegetais e dietas mediterrâneas

Nenhum estudo comparou essas dietas em termos de eventos clínicos, e os três estudos sobre fatores de risco abaixo apresentam comparações relacionadas, porém distintas, em vez de uma mesma comparação repetida. Em um estudo cruzado de 16 semanas com 62 adultos com sobrepeso (52 que completaram o estudo), uma dieta vegana com baixo teor de gordura reduziu o peso corporal em 6,0 kg, sem alteração na dieta mediterrânea do tipo PREDIMED (efeito do tratamento −6,0 kg; IC 95% de −7,5 a −4,5) e reduziu o LDL-C em 15,3 mg/dL, sem alteração significativa na dieta mediterrânea (efeito do tratamento de −14,8 mg/dL; IC 95% de −23,5 a −6,2), enquanto a dieta mediterrânea reduziu mais a pressão sistólica (efeito do tratamento de +6,0 mm Hg a favor da dieta mediterrânea; IC 95% de 1,0 a 10,9) [23]. A estimativa dos lipídios abrange os 43 participantes sem alteração na medicação hipolipemiante, e a estimativa da pressão arterial, os 41 sem alteração na medicação anti-hipertensiva; um efeito de carryover significativo para a pressão sistólica foi observado na análise de todos os participantes, incluindo aqueles cuja medicação foi alterada, mas não no subgrupo com medicação estável [23]. A ingestão de gordura relatada no final da fase vegana foi de 17% de energia (IC 95% de 15 a 19), portanto, o estudo testou uma dieta vegana com baixo teor de gordura, em vez de uma com 10–15% de gordura, e a atribuição da sequência de uma participante foi alterada após a randomização, de modo que mãe e filha seguissem a mesma dieta [23]. O estudo foi conduzido por uma organização que defende dietas à base de vegetais. No estudo CARDIVEG, um ensaio cruzado de três meses com 107 adultos com sobrepeso e baixo risco, as dietas lacto-ovo-vegetariana e mediterrânea com restrição calórica produziram perdas semelhantes de peso e gordura; o LDL-C diminuiu mais na dieta vegetariana, os triglicerídeos diminuíram mais na dieta mediterrânea e os níveis de vitamina B12 diminuíram na dieta vegetariana [71]. O estudo EVADE CAD comparou uma dieta vegana com a dieta da AHA, com ingestões de gordura semelhantes (Seção 5.3) [9]. Apenas o estudo Barnard comparou uma dieta vegana com a dieta mediterrânea; o CARDIVEG comparou uma dieta lacto-ovo-vegetariana com a dieta mediterrânea, e o EVADE comparou uma dieta vegana com a dieta da AHA. Analisados separadamente, cada um deles constatou que o grupo com dieta à base de vegetais reduziu o LDL-C pelo menos na mesma proporção, com a dieta mediterrânea de comparação apresentando melhores resultados na pressão arterial (Barnard) ou nos triglicerídeos (CARDIVEG); esses não são três réplicas de uma única comparação.

12.6 A revisão da Cochrane e a lacuna de eventos

A revisão Cochrane de 2021 sobre dietas veganas (pesquisa até fevereiro de 2020) incluiu 13 ensaios clínicos randomizados com pelo menos 12 semanas de acompanhamento; nenhum deles relatou desfechos clínicos cardiovasculares. Apenas um ensaio, com 63 participantes, abordou prevenção secundária em comparação com outra intervenção alimentar e não apresentou nenhum efeito claro sobre os lipídios ou a pressão arterial (evidência de certeza baixa ou muito baixa) [72]. Seus critérios de elegibilidade mais rigorosos — apenas dietas veganas, duração mínima de 12 semanas, grupos de comparação ativos ou de intervenção mínima — explicam por que suas conclusões são mais cautelosas do que as das metanálises de Koch e Wang, que incluíram dietas vegetarianas e diferentes grupos de comparação [7, 22]. Uma pesquisa atualizada para esta revisão, até 10 de setembro de 2026, não encontrou nenhum estudo randomizado publicado sobre uma dieta vegana com muito baixo teor de gordura que tivesse eventos cardiovasculares como desfecho. A ausência de evidências sobre eventos constitui uma lacuna, e não prova de ausência de benefício. As análises combinadas também precisam ser verificadas quanto à sobreposição de coortes: os relatórios do Lifestyle Heart Trial de 1990 (com duração de um ano) e de 1998 (com duração de cinco anos) descrevem a mesma coorte randomizada; portanto, uma análise que os considere como ensaios separados conta duas vezes a mesma coorte e inflaciona a precisão.

Sempre que possível, são utilizadas comparações diretas. As dietas não são classificadas por meio da comparação dos tamanhos dos efeitos entre ensaios clínicos não relacionados, uma vez que as populações, a terapia de base, a adesão e os desfechos diferem.

A Figura 12 apresenta os ensaios clínicos randomizados com resultados clínicos discutidos nesta seção, juntamente com a taxa de eventos recorrentes do Lifestyle Heart Trial.

Figura 12. Estudos randomizados sobre alimentação com desfechos clínicos. As estimativas são apresentadas lado a lado, e não agrupadas; os comparadores, as populações e os desfechos diferem entre si. Nenhum estudo randomizado sobre uma dieta vegana com baixíssimo teor de gordura relatou eventos clínicos.

12.7 Aplicação do mesmo padrão aos ensaios comparativos

Esta revisão analisou minuciosamente os estudos de Esselstyn e Ornish, e os ensaios clínicos que favorecem as dietas mediterrâneas merecem o mesmo escrutínio. A Tabela 2 apresenta as mesmas perguntas para cada um deles. O objetivo não é rotular nenhum ensaio clínico como sem valor, mas sim deixar claro o que cada um deles pode comprovar.

PREDIMED. A reedição de 2018 documenta os principais problemas por si só. Envelopes lacrados foram usados para ocultar a alocação apenas durante parte da fase piloto; 425 membros de famílias foram inscritos sem randomização e receberam a mesma dieta que seus parentes; em um centro, 467 participantes foram designados por clínica, em vez de individualmente; e as tabelas de randomização foram utilizadas de forma inconsistente em outro centro [12]. Os autores reanalisaram o estudo com ajuste estatístico, e os resultados foram semelhantes quando os 1.588 participantes afetados foram excluídos (razões de risco de 0,71 e 0,68 nos 5.859 restantes) [12]. O grupo de controle recebeu anualmente um folheto com orientações sobre uma dieta com baixo teor de gordura até setembro de 2006 e, somente a partir de então, passou a ter a mesma frequência de contato que os grupos mediterrâneos; sua ingestão total de gordura sofreu poucas alterações, de modo que o estudo PREDIMED comparou uma dieta mediterrânea complementada com uma dieta habitual com orientações superficiais, e não com uma verdadeira dieta com baixo teor de gordura [12]. Também se observou benefício entre os participantes recrutados após o aumento do contato com o grupo de controle — razão de risco de 0,49 (IC 95% 0,26 a 0,92) contra 0,77 (0,59 a 1,00) antes da mudança de outubro de 2006 (P = 0,21 para heterogeneidade) — o que contradiz a hipótese de que o apoio desigual seja a única explicação, embora uma comparação entre os períodos de recrutamento não possa excluir alguma contribuição desse fator [12]. A taxa de desistência do estudo foi de 11,3% no grupo controle, contra 4,9% nos grupos mediterrâneos. O azeite e as nozes foram doados pelos produtores e fornecidos gratuitamente; os participantes sabiam a que grupo pertenciam, e apenas o comitê de avaliação dos desfechos estava cego [12]. O estudo foi interrompido na quarta análise intermediária [12], e os ensaios interrompidos prematuramente devido a benefícios tendem a superestimar a magnitude do efeito. Por fim, o resultado combinado foi determinado principalmente pelo acidente vascular cerebral (razão de risco combinada 0,58; IC 95% 0,42 a 0,82), enquanto o infarto do miocárdio (0,80; 0,53 a 1,21), morte cardiovascular (0,80; 0,51 a 1,24) e morte por qualquer causa (0,98; 0,77 a 1,24) não apresentaram diferenças significativas; os autores atribuem isso ao poder estatístico limitado [12] (Figura 13).

Figura 13. PREDIMED 2018: o resultado composto e seus componentes (dietas mediterrâneas combinadas versus grupo de controle), e o efeito antes e depois do aumento, em outubro de 2006, do apoio ao grupo de controle. Fonte: Estruch 2018, Tabela 3 e texto.

Estudo Lyon sobre Dieta e Coração. O estudo Lyon randomizou 605 sobreviventes de um primeiro infarto do miocárdio em um desenho de estudo de cego simples e foi interrompido antecipadamente devido aos benefícios observados, após uma média de 27 meses, com o acompanhamento posteriormente estendido para 46 meses [13, 14, 70]. O grupo de comparação consistiu em uma dieta prudente do tipo ocidental, em vez de uma dieta saudável com acompanhamento intensivo [70]. A grande redução no número de eventos ocorreu enquanto os níveis séricos de lipídios, a pressão arterial e o índice de massa corporal permaneceram semelhantes entre os grupos [14]. Esse é um indício concreto de que um padrão alimentar pode reduzir a incidência de eventos por meio de mecanismos diferentes da redução dos níveis lipídicos (Seção 5), mas provém de um pequeno estudo clínico interrompido prematuramente, cujo tamanho do efeito provavelmente está superestimado.

CORDIOPREV. O CORDIOPREV foi um estudo realizado em um único centro, financiado principalmente por fundações do setor de azeite de oliva; o benefício foi estatisticamente comprovado apenas nos homens, com uma estimativa inconclusiva no subgrupo menor de mulheres; nenhum componente isolado do indicador composto foi significativo; e o grupo com dieta com baixo teor de gordura atingiu 32,1% de energia proveniente da gordura [10]. Esse é o estudo com o desenho mais robusto dos três, pois ambos os grupos receberam apoio igualmente intensivo; no entanto, ele utiliza como grupo de comparação uma dieta onívora com teor moderado de gordura, e não uma dieta vegetal com teor muito baixo de gordura.

Problemas comuns à ciência da nutrição. Várias limitações se aplicam a quase todos os estudos desta revisão, independentemente da dieta que cada um deles favoreça. A dieta é geralmente avaliada por meio de questionário; no Adventist Health Study-2, as correlações de validade do questionário em relação a recordações alimentares repetidas de 24 horas foram de 0,76 para carne vermelha mas 0,53 para os participantes da categoria “peixe branco” [53]. Os participantes de estudos clínicos sobre dieta sabem o que estão comendo. A adesão vai diminuindo, como demonstrado pela desistência do grupo de controle no estudo PREDIMED, pelo abandono da dieta no estudo CORDIOPREV e pela queda nos índices de adesão no estudo Lifestyle Heart Trial [6, 10, 12]. Os grupos de comparação costumam ser fracos: o grupo de controle inicial do PREDIMED, a dieta prudente de Lyon e os cuidados habituais do Lifestyle Heart Trial. Os ensaios clínicos costumam ser de pequena escala ou são interrompidos prematuramente. E os interesses vão em todas as direções: produtores de azeite de oliva e de nozes, desenvolvedores de programas e organizações de defesa de causas já financiaram ou lideraram estudos discutidos aqui [4, 10, 12, 23].

O que a crítica muda. Essas limitações reduzem a confiança quanto à magnitude dos benefícios da dieta mediterrânea e em qualquer afirmação de que ela seja comprovadamente superior. Elas não reforçam a credibilidade da dieta VLF-WFPB, que não possui nenhum ensaio randomizado com eventos clínicos. Um ensaio clínico randomizado com eventos clínicos, mesmo que apresentem falhas, aborda a questão causal que uma série de casos não controlada não consegue abordar, embora seu peso ainda dependa do viés, da precisão e do grau de direcionamento com que testa a dieta em questão. Aplicar o mesmo ceticismo a ambos os lados é o que permite que as conclusões desta revisão sejam confiáveis.

Tabela 2. Aplicação das mesmas perguntas aos principais estudos de cada lado do debate.

Pergunta	PREDIMED	CORDIOPREV	Dieta de Lyon para o Coração	Lifestyle Heart Trial	Coorte Esselstyn de 2014
Nível de evidência	1	1	1	2 (contagem de eventos pequenos)	4
Aleatório?	Sim, com desvios que afetaram 1.588 dos 7.447; os envelopes foram utilizados apenas em parte do projeto-piloto [12]	Sim [10]	Sim [14]	Sim, por convite; metade dos elegíveis recusou [6]	Não [4]
Quem ficou cego?	Apenas comitê de endpoint [12]	Ponto final adjudicação relatado como mascarado; participantes e nutricionistas não estavam cegos, como em qualquer estudo dietético	Desenho de estudo em cego simples [14]	Desenho de estudo em cego simples [14]	Ninguém; os investigadores avaliaram os eventos [4]
Comparador	Recomendações para reduzir o consumo de gordura; folheto anual até 2006, seguido de contato igualitário; o consumo total de gordura sofreu poucas alterações [12]	Dieta com baixo teor de gordura, seguida de forma equilibrada; atingiu-se 32,11 TP9T de gordura [10]	Dieta prudente do tipo ocidental [70]	Cuidados habituais; 60% iniciou tratamento com medicamentos hipolipemiantes [6]	Voluntários que não cumpriram o protocolo [4]
Parou mais cedo?	Sim, na 4ª análise intermediária [12]	Acompanhamento mediano de 7 anos [10]	Sim, aos 27 meses; posteriormente prorrogado para 46 meses [13, 14]	Sim, aos 27 meses; posteriormente prorrogado para 46 meses [13, 14]	Não se aplica
O que determinou o resultado	AVC 0,58; infarto do miocárdio 0,80 e morte cardiovascular 0,80 — não significativo [12]	Benefício comprovado em homens; estimativa em 175 mulheres não conclusiva; nenhum componente isolado foi significativo [10]	Grandes reduções com níveis semelhantes de lipídios séricos, pressão arterial e IMC [14]	Procedimentos e internações (contagens recorrentes) [6]	Revascularizações no grupo de não aderentes [4]
Interesses	Azeite e nozes doados por produtores [12]	Principalmente produtos à base de azeite de oliva [10]	Não avaliado aqui	Não avaliado aqui	Desenvolvedor do programa; livro entregue aos participantes [4]
Dieta testada em comparação com a VLF-WFPB	Dieta mediterrânea complementada versus dieta habitual com orientações básicas	Dieta mediterrânea rica em gordura (40,51 TP9T) vs. dieta onívora com baixo teor de gordura (32,11 TP9T)	Tipo mediterrâneo rico em ALA	Margarina rica em ALA, aliada a recomendações do estilo mediterrâneo	Sem óleo, sem ingredientes de origem animal, sem nozes nem abacate

13. Um teor total de gordura muito baixo é, por si só, melhor?

Separe as gorduras. A gordura saturada aumenta o LDL-C, e sua redução diminui a incidência de eventos [26]; as gorduras trans industriais devem ser evitadas [73]; as gorduras insaturadas reduzem o LDL-C quando substituem as gorduras saturadas e estão associadas à redução de eventos em estudos realizados na região do Mediterrâneo [10, 12]. O “teor total de gordura” agrupa esses efeitos opostos.

O que substitui a gordura é importante. Na dieta VLF-WFPB, a substituição é feita por grãos inteiros, leguminosas, vegetais e frutas; em outras dietas com baixo teor de gordura, pode ser por amido refinado ou açúcar. Nenhum estudo comparou esses tipos de substituição, no âmbito de uma dieta exclusivamente vegetal, em termos de resultados clínicos.

O único teste direto realizado no âmbito de uma dieta à base de alimentos vegetais integrais. Em um estudo randomizado cruzado, 40 adultos com risco cardiovascular estimado de pelo menos 5% seguiram uma dieta vegana à base de alimentos integrais de origem vegetal, com cerca de quatro colheres de sopa ou menos de uma colher de chá de azeite extravirgem por dia, durante quatro semanas cada; a gordura forneceu 48% e 32% de energia, respectivamente. Ambas as fases reduziram o LDL-C, o colesterol total, a ApoB, o HDL-C, a glicose e a hs-CRP em relação ao valor basal. Houve uma interação entre as fases: a mudança da dieta com alto teor de azeite para a de baixo teor reduziu o LDL-C em 12,7 mg/dL (P = 0,04), e a mudança da dieta com baixo teor para a de alto teor aumentou-o em 15,8 mg/dL (P = 0,02); no primeiro período, o LDL-C caiu 25,5 contra 16,7 mg/dL (P = 0,162) [8]. Nenhuma das fases se aproximou de 10–15% de gordura; o estudo foi curto, e o efeito de arrastamento complica a análise cruzada. Isso sugere que grandes adições de óleo podem atenuar a redução do LDL-C; não demonstra, porém, que a ingestão de 10–15% de gordura seja melhor do que uma dieta vegetal à base de nozes e sementes, com cerca de 30%.

Nozes, sementes e azeite de oliva. As dietas mediterrâneas ricas em azeite extravirgem ou complementadas com nozes reduziram a incidência de eventos em comparação com os grupos de referência [10, 12]. Nenhum estudo demonstra que a exclusão de nozes, sementes ou azeite de oliva de uma dieta que, de resto, seja pobre em gorduras saturadas melhora os resultados clínicos. O comprometimento agudo da dilatação mediada pelo fluxo após uma única refeição rica em gordura [30], citado em apoio à exclusão do petróleo [4], não é possível comprovar que os óleos causem aterosclerose.

Triglicerídeos, HDL, e ApoB–LDL-C discordância. Dietas com teor muito baixo de gordura e alto teor de carboidratos podem elevar os triglicerídeos e reduzir o HDL-C, como observado no primeiro ano do Estudo Lifestyle Heart Trial [6]; em todos os ensaios clínicos com base em plantas, os triglicerídeos não apresentaram alterações [22], e as dietas mediterrâneas reduziram os triglicerídeos mais do que uma dieta vegetariana no estudo CARDIVEG [71]. Quando as lipoproteínas ricas em triglicerídeos aumentam, o LDL-C pode apresentar valores subestimados número de partículas aterogênicas. O estudo Lifestyle Heart Trial ilustra isso: ao fim de cinco anos, o LDL-C estava 20% abaixo do valor basal, enquanto a ApoB não estava [6]. Estudos futuros deveriam medir a ApoB diretamente.

Atribuição. Nos casos em que a dieta VLF-WFPB apresenta melhor desempenho do que um grupo de comparação em relação ao LDL-C, essa vantagem pode refletir a quantidade de gordura, a qualidade da gordura (quase ausência de gordura saturada), a qualidade dos alimentos (fibras, proteína vegetal), a perda de peso ou a adesão à dieta. O estudo cruzado de Barnard, por exemplo, produziu tanto reduções maiores no LDL-C quanto maior perda de peso com a dieta vegana [23]. Não há nenhum estudo disponível que separe essas contribuições. Com base nas evidências atuais, o teor muito baixo de gordura total não está estabelecido como uma necessidade independente; o teor muito baixo de gordura saturada dentro de uma dieta à base de alimentos integrais é o componente com o maior suporte causal.

14. Prevenção, tratamento e reversão

14.1 Resultados que não devem ser confundidos

Menos eventos cardiovasculares, progressão mais lenta, estabilização da placa, a melhora da angina ou da perfusão, a redução da estenose angiográfica e a regressão do volume da placa, medida quantitativamente, são desfechos diferentes. A prevenção primária e a prevenção secundária também são contextos distintos.

14.2 O que os exames de imagem podem e não podem mostrar

A angiografia coronária quantitativa mede o lúmen, e não a placa. A porcentagem de estenose depende do segmento de referência e de tônus vasomotor, e a remodelação externa (positiva) pode ocultar uma placa substancial por trás de um lúmen normal. A perfusão miocárdica e os testes de esforço medem a função; pode ocorrer melhora sem regressão anatômica, conforme observaram os pesquisadores de Heidelberg [62]. Ultrassom intravascular e angiotomografia coronariana medir o volume e a composição da placa; a tomografia computadorizada, além disso, caracteriza as placas não calcificadas e placa de baixa atenuação. Os índices de cálcio coronariano podem aumentar quando a placa se estabiliza, pois as estatinas aumentam a placa calcificada e fibrosa ao mesmo tempo em que reduzem os componentes fibro-gordurosos e com núcleo necrótico; portanto, a variação no índice de cálcio, por si só, não indica nem sucesso nem fracasso [74]. A placa pode aumentar substancialmente de tamanho antes que a angiografia detecte o estreitamento [74]; por outro lado, um lúmen aparentemente mais amplo pode refletir alterações no tônus vasomotor, e não uma placa menor. Em uma metarregressão resumida por Dawson e colegas, cada redução de 1% em volume percentual de ateroma foi associado a uma redução de cerca de 20% nas chances de ocorrência de eventos adversos graves, mas não há evidências diretas de que a regressão, por si só, reduza esses eventos [74]. A Tabela 3 resume o que cada resultado pode e não pode comprovar.

Tabela 3. O que os sintomas e os achados de exames de imagem podem e não podem determinar.

Conclusão	O que estabelece	O que isso não estabelece
Menos angina; melhor teste de estresse ou perfusão por PET [6, 61, 62]	Melhoria dos sintomas ou do suprimento sanguíneo do miocárdio	Uma redução mensurável da placa bacteriana
Porcentagem de estenose angiográfica reduzida	Um lúmen menos estreito em relação a um segmento de referência	A porcentagem de placa removida; alterações no segmento de referência podem afetar o resultado [6]
Variação no diâmetro mínimo do lúmen	Variação absoluta do lúmen na lesão	O volume da placa, que remodelação externa pode ocultar [74]
Alteração no volume ou na composição da placa detectada por CCTA ou IVUS	Variação no compartimento da placa medido, dentro dos limites de aquisição e segmentação	Erradicação da doença ou redução garantida dos casos
Aumento do índice de cálcio coronariano	Um maior Escore de Agatston, o que reflete a área calcificada, a densidade ou ambas	Maior carga total de placa ou falha no tratamento; as estatinas aumentam placa calcificada ao mesmo tempo em que reduz o tecido fibro-adiposo e núcleo necrótico [74]

14.3 Os parâmetros de referência em primatas e farmacológicos

Dois conjuntos de evidências estabelecem o parâmetro pelo qual as alegações sobre regressão alimentar devem ser avaliadas. Nenhum deles consiste em um estudo clínico sobre alimentação em seres humanos, e ambos são citados aqui como referências, e não como apoio a qualquer dieta.

Experimentos controlados com primatas (Nível 5). Em macacos rhesus submetidos a uma dieta aterogênica e posteriormente transferidos para uma dieta de regressão, o ateroma artérias coronárias lipídeo perdido [75], enquanto as proteínas fibrosas arteriais apresentaram comportamento diferente do compartimento lipídico [76]. O nível de colesterol alcançado era importante: em animais cujo colesterol plasmático foi mantido próximo a 300 mg/dL, houve pouco ou nenhum aumento na área do lúmen atribuível à regressão da placa intimal, enquanto que, em torno de 200 mg/dL, uma parcela considerável do ganho de lúmen foi atribuível à regressão da placa, e a contribuição dependia tanto do tamanho da placa quanto do tempo [77]. Esse é o estudo na literatura que mais se aproxima de uma demonstração controlada de que a redução das lipoproteínas aterogênicas por meio da alimentação esgota o compartimento rico em lipídios, enquanto o tecido mais denso persiste. Trata-se, além disso, de evidência em animais, em uma espécie diferente, com doença induzida e não espontânea, e não permite determinar quais são os resultados alcançados por uma dieta humana.

Imagem farmacológica (Níveis 1–2). Em GLAGOV, 968 pacientes em tratamento com estatinas e com doença coronariana confirmada por angiografia foram randomizados para receber tratamento mensal evolocumabe ou placebo por 76 semanas, e 846 apresentaram exames seriados de ultrassom intravascular avaliáveis. O LDL-C ponderado pelo tempo foi de 36,6 mg/dL contra 93,0 mg/dL; a variação no volume de ateroma foi de −0,95% contra +0,05% (diferença de −1,0 ponto percentual; P < 0,001), e a regressão da placa ocorreu em 64,3% contra 47,3% dos pacientes [78]. Vale destacar que o subestudo de histologia virtual do ensaio clínico não mostrou diferença no volume de cálcio denso [78], portanto, o estudo GLAGOV demonstra uma regressão volumétrica, e não uma alteração na composição; os ensaios clínicos destinados a medir a composição da placa estão fora do escopo desta revisão, e não são citados dados relativos à composição. Seguem-se duas comparações. Nenhum estudo dietético produziu regressão coronariana dessa magnitude com esse nível de rigor, e nenhum dos estudos dietéticos aqui identificados utilizou ultrassom intravascular em série, que é a modalidade que mede o volume do ateroma com maior precisão.

Figura 14. Parâmetros de referência para a alteração da placa coronariana. A regressão farmacológica, medida por meio de ultrassom intravascular em série (GLAGOV), comparada às evidências de imagem relacionadas à alimentação disponíveis nesta revisão, que utilizam diferentes modalidades e não podem ser colocadas no mesmo eixo. Nenhum estudo sobre alimentação identificado aqui utilizou ultrassom intravascular em série. Fontes: Nicholls 2016; Henzel 2021; Ornish 1998.

O exercício físico como co-alavanca. A atividade física deve ser considerada ao lado dos três fatores alimentares, e não como parte deles. As populações com os níveis mais baixos de cálcio coronariano são também as mais ativas: os homens Tsimane praticam, em média, de seis a sete horas de atividade física por dia, e as mulheres, de quatro a seis horas [35]. Nos dois estudos randomizados de imagem que demonstraram benefícios, o exercício fizera parte da intervenção, e não uma covariável controlada — o Lifestyle Heart Trial combinou exercícios aeróbicos com a dieta [6], e o DISCO-CT combinou aconselhamento sobre atividades físicas com o DASH [68] — e é por isso que também não é possível atribuir o mérito a um único fator. Não é apresentada aqui nenhuma estimativa quantitativa da redução da ApoB atribuível ao treinamento aeróbico; o que fica claro, do ponto de vista qualitativo, é que a dieta, a atividade física e a terapia hipolipemiante atuam em vias que se sobrepõem e são complementares, e não concorrentes.

14.4 O que as evidências indicam em cada domínio

Prevenção primária. As evidências consistem em associações de coorte [40], dados populacionais (Seções 6–8) e estudos randomizados sobre lipídios [22]. Não existe nenhum estudo clínico randomizado sobre a dieta VLF-WFPB.

Prevenção secundária (tratamento). O Estudo Lifestyle Heart Trial reduziu a angina, os procedimentos cardíacos e as internações em um programa que incluía uma dieta vegetariana com teor muito baixo de gordura [6]. As reduções aleatórias na incidência de eventos com o uso exclusivo da dieta na prevenção secundária provêm de ensaios clínicos do tipo mediterrâneo [10, 70].

Progressão retardada e regressão parcial. Programas intensivos de mudança de estilo de vida que incorporam dietas vegetarianas com baixíssimo teor de gordura têm demonstrado resultados modestos regressão angiográfica em pacientes selecionados; a contribuição independente da dieta e da restrição de gordura total permanece incerta [6, 42]. Dietas com baixo teor de gordura, mas não veganas, também retardaram a progressão angiográfica [62, 66], e um programa do tipo DASH, associado ao tratamento médico, reduziu a placa não calcificada na tomografia computadorizada [68]. A regressão parcial parece mais provável quando se alcançam reduções significativas e sustentadas nas lipoproteínas aterogênicas, muitas vezes com o uso de medicamentos, e observou-se maior regressão aos cinco anos do que ao primeiro ano no programa Ornish [6]. A regressão não significa a erradicação da doença nem risco zero no futuro.

A análise de Dawson. Conforme resumido nos pontos-chave publicados pela ACC, a revisão de estado da arte da JACC de 2022 considerou que o efeito comprovado da dieta, dos exercícios físicos e da cessação do tabagismo sobre o volume e a composição da placa coronariana é limitado [74]. As afirmações por vezes atribuídas a essa revisão em resumos secundários, incluindo a alegação de que a maioria dos grupos alimentares tratados com estatinas apresentou progressão da doença, não são utilizadas neste trabalho. A evidência limitada de regressão com apenas dieta não significa que o tratamento dietético tenha pouco valor clínico: estabilizar a placa, melhorar a perfusão e prevenir a progressão podem ser clinicamente significativos mesmo quando a alteração anatômica é pequena, embora os ensaios clínicos existentes sobre dieta não estabeleçam o mecanismo por trás da redução de quaisquer eventos.

15. Viabilidade, adequação e segurança

Adesão. A adesão relatada tem sido alta entre voluntários selecionados: 89%, segundo autoavaliação, na coorte de Esselstyn de 2014 [4], e 94% contra 70% para as dietas vegana e da AHA, respectivamente, após oito semanas no estudo EVADE CAD, cujos participantes representavam 14% daqueles que atendiam aos critérios iniciais [9]. No Estudo Lifestyle Heart Trial, metade dos pacientes elegíveis convidados recusou participar, e o índice de adesão caiu de 1,29 ao fim de um ano para 1,06 ao fim de cinco anos [6]. Ao longo de sete anos no estudo CORDIOPREV, um número maior de pacientes abandonou a dieta convencional com baixo teor de gordura do que a dieta mediterrânea [10].

Nutrientes. A suplementação com vitamina B12 é essencial; a ingestão mediana no grupo vegano do estudo EVADE caiu para 1,2 µg/dia, e os níveis de vitamina B12 diminuíram durante a fase vegetariana do estudo CARDIVEG [9, 71]. A ingestão de zinco e de ácidos graxos ômega-3 também foi menor na dieta vegana no estudo EVADE [9]. Os níveis de cálcio, vitamina D, iodo, ferro e ômega-3 de cadeia longa exigem planejamento, e alimentos fortificados ou suplementos são indicados quando a ingestão é insuficiente [79]; o conceito de “alimentos integrais” não deve servir de motivo para rejeitá-los. Os alimentos vegetais terrestres não fortificados fornecem ácido alfa-linolênico, mas pouco ou nenhum EPA ou DHA pré-formado, que os suplementos derivados de algas e os produtos fortificados podem fornecer dentro de uma dieta vegana [79]; O protocolo de Esselstyn incluiu a semente de linhaça como fonte de ácido alfa-linolênico [4]. Uma restrição drástica de gordura não deve substituir a energia necessária nem as gorduras essenciais.

Energia e proteína. A ingestão mediana de proteínas na dieta vegana do estudo EVADE foi de 50 g/dia (12,91 TP9T de energia) [9]. As dietas vegetarianas sem restrição calórica reduziram a ingestão de energia em cerca de 276 kcal/dia em comparação com as dietas habituais [7], e na coorte de Esselstyn de 2014, os 135 pacientes com dados de peso perderam, em média, 18,7 lb [4]. A baixa densidade energética é uma vantagem para a perda de peso, mas representa um risco potencial para idosos com falta de apetite ou sarcopenia e, no caso de pessoas fisicamente ativas com necessidades elevadas, a adequação proteica e energética deve ser planejada individualmente.

Qualidade de vida. No estudo EVADE CAD, os índices de qualidade de vida melhoraram de forma semelhante em ambas as dietas [9].

Alimentação e medicamentos. Evidências randomizadas agregadas estimam a redução da ApoB por meio da dieta em cerca de 14% [22]. Uma estimativa ajustada da redução da ApoB sob tratamento intensivo com estatinas ou PCSK9 A terapia não é abordada aqui, portanto, não se faz nenhuma comparação numérica; o argumento clínico se baseia em outros fundamentos. Na ASCVD estabelecida, a dieta é um complemento à terapia orientada pelas diretrizes, não um substituto dela, e a terapia indicada não deve ser suspensa ou interrompida para que se siga qualquer dieta.

Esta revisão tem caráter educativo. As mudanças na alimentação devem ser feitas em conjunto com a terapia cardiovascular prescrita, e não em substituição a ela, e os ajustes na medicação devem ser realizados pelo médico responsável pelo tratamento.

16. Posicionamento clínico

A diretriz da AHA/ACC de 2023 para doença coronariana crônica recomenda uma dieta com ênfase em vegetais, frutas, legumes, nozes, grãos integrais e proteínas magras para reduzir eventos cardiovasculares (classe 1, nível B-R), e afirma que reduzir a gordura saturada para menos de 6% da energia e substituí-la por gordura monoinsaturada e poliinsaturada, carboidratos complexos e fibras pode ser benéfico (classe 2a) [73]. A tabela nutricional do produto apresenta gordura monoinsaturada como o azeite de oliva e as gorduras poliinsaturadas entre os alimentos a serem escolhidos [73]. O Diretriz multissociativa da ACC/AHA sobre dislipidemia de 2026, que substitui a diretriz sobre colesterol de 2018, descreve os padrões alimentares recomendados como predominantemente à base de vegetais — mediterrâneo, DASH e vegano ou vegetariano [27].

As diretrizes alimentares da AHA para 2026 enumeram características de um padrão alimentar saudável para o coração, que incluem a escolha de fontes saudáveis de proteína, a preferência por fontes de gordura insaturada em vez de gordura saturada, a escolha de alimentos minimamente processados e a redução ao mínimo açúcares adicionados, e reduzir o sódio [25].

Essas diretrizes apoiam o tratamento alimentar rico em vegetais e se adaptam a um padrão vegano. Elas não endossam um protocolo vegano de reversão com teor muito baixo de gordura como sendo o único eficaz e incluem explicitamente nozes e óleos insaturados. A recomendação profissional de um padrão alimentar não constitui evidência de que todos os componentes ou exclusões de uma dieta específica sejam necessários.

17. O próximo estudo decisivo

Projeto principal. Um estudo randomizado, de grupos paralelos, com avaliação cega dos desfechos, envolvendo adultos em tratamento médico com aterosclerose coronariana comprovada por tomografia computadorizada, que recrutou deliberadamente mulheres, idosos e pacientes que não participavam de programas especializados de estilo de vida. Grupos: (A) VLF-WFPB, 10–15% de energia proveniente de gordura, sem alimentos de origem animal, sem óleo adicionado, consumo limitado de nozes e abacate; (B) uma dieta à base de alimentos vegetais integrais com maior teor de gordura insaturada, cerca de 30–40% de gordura proveniente de nozes, sementes, abacate e azeite extravirgem, sem alimentos de origem animal; (C) uma dieta mediterrânea (no estilo PREDIMED/CORDIOPREV) ou DASH. A comparação entre A e B avalia a restrição de gordura total dentro de uma dieta sem alimentos de origem animal; a comparação entre B e C aproxima o efeito da exclusão de alimentos de origem animal, embora os alimentos substitutos sejam diferentes. Todos os grupos recebem o mesmo tempo de acompanhamento, instruções de preparo de alimentos, apoio alimentar e orientações sobre exercícios físicos.

Subestudo mecanístico. Como o desenho de três braços não consegue separar totalmente a exclusão de alimentos de origem animal do teor total de gordura, um subestudo fatorial 2 × 2 de alimentação controlada — dieta sem alimentos de origem animal versus dieta com alimentos de origem animal específicos em quantidade limitada, combinada com cerca de 10–15% versus 30–35% de energia proveniente da gordura, com gordura saturada, sódio, fibras, proteínas e energia ajustados da forma mais próxima possível — isolaria cada fator em condições de peso estável. Um terceiro fator — alimentos vegetais integrais versus ultraprocessados com macronutrientes ajustados — testaria diretamente o nível de processamento, seguindo o desenho do estudo de processamento com pacientes internados [19]. As diferenças inevitáveis nos alimentos substitutos devem ser avaliadas e relatadas.

Dois estimandos. O efeito pragmático da atribuição de um padrão de alimentação ad libitum, incluindo seus efeitos sobre o peso e a adesão, difere do efeito biológico da composição da dieta em condições de peso estável. Ajustar a perda de peso na análise primária eliminaria parte do efeito da dieta atribuída; o subestudo sobre alimentação aborda a composição.

Medicação. Cada braço segue o mesmo algoritmo de tratamento clínico, e a terapia indicada nunca é suspensa com o objetivo de ampliar o contraste alimentar. Como a titulação em direção às metas lipídicas compensará parcialmente as diferenças alimentares na ApoB, a intensidade da terapia hipolipemiante necessária torna-se um desfecho secundário pré-especificado, e a ApoB é analisada em conjunto com a intensidade da medicação. O estudo principal estima a eficácia comparativa sob um algoritmo de tratamento comum; ele, por si só, não equaliza a exposição cumulativa à ApoB, e atribuir qualquer benefício residual a vias independentes da ApoB exigiria medições longitudinais repetidas dos mediadores e suposições causais explícitas.

Resultados. Desfecho primário da Fase 1: variação em 24 meses na porcentagem do volume de ateroma (ou volume de placa não calcificada) na angiografia coronária por tomografia computadorizada, avaliada em um laboratório central cego, de acordo com o cronograma do protocolo, e não com base nos sintomas. Desfechos secundários: ApoB média temporal, colesterol não-HDL, triglicerídeos, pressão arterial ambulatorial, peso e composição corporal, HbA1c, hs-CRP, TMAO, fluxo sanguíneo miocárdico por PET, angina (Questionário de Angina de Seattle), função, qualidade de vida, custo, retenção e estado nutricional (vitamina B12, ferro, vitamina D, iodo, índice ômega-3). A adesão é medida objetivamente (perfil de ácidos graxos plasmáticos, carotenóides, nitrogênio e potássio urinários), bem como por meio de registros alimentares repetidos. Fase 2: um estudo de eventos com um desfecho composto rígido de morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral isquêmico; os eventos são avaliados de forma cega e relatados separadamente, com análises tanto do tempo até o primeiro evento quanto dos eventos recorrentes.

Análise. Análise primária por intenção de tratar, com tratamento pré-especificado de dados ausentes e mudanças na medicação; análises secundárias do efeito causal médio entre os cumpridores e por protocolo; as análises de adesão não tratam os participantes aderentes como grupos recém-randomizados; as análises de mediação utilizando ApoB, peso e pressão arterial são classificadas como exploratórias.

Tamanhos ilustrativos de amostras (hipóteses indicadas). Etapa 1: considerando um desvio-padrão de 3,0 pontos percentuais para a variação em 24 meses no volume percentual de ateroma, uma diferença mínima clinicamente relevante entre os braços de 1,0 ponto, duas comparações pareadas primárias (A versus B; B versus C), cada uma testada com α bilateral = 0,025 e poder de 90%, são necessários cerca de 224 participantes por braço, ou 280 por braço (840 no total), considerando uma taxa de desistência de 20%. Etapa 2: detectar uma razão de risco de 0,80 em cada comparação pareada com α bilateral = 0,025 e poder de 80% requer cerca de 764 eventos por comparação; com um risco estimado de primeiro evento em quatro anos de 15% no braço de referência, seriam necessários aproximadamente 2.800 participantes por braço (cerca de 8.400 no total). Esses números são ilustrativos; um protocolo precisaria de premissas sobre adesão, cruzamento entre grupos e ajuste da dosagem do medicamento. Eles também explicam por que ainda não existem evidências de eventos.

18. Conclusões por domínio

A Tabela 4 (após o texto principal) resume a base de evidências, e a Tabela 5 mostra se cada vantagem proposta é compartilhada com as dietas de comparação ou se há evidências de benefício adicional.

Etiquetas: Fundada—evidências consistentes de estudos randomizados sobre o desfecho mencionado. Apoiado, mas incerto—evidências de estudos randomizados de pequena escala, com múltiplos componentes ou que avaliem desfechos intermediários, ou evidências observacionais consistentes. Biologicamente plausível—apoio mecanicista ou indireto, sem evidências adequadas sobre os resultados. Não compatível—não há provas suficientes, nem provas em contrário.

Prevenção. O fato de as dietas à base de vegetais reduzirem o LDL-C e a ApoB em comparação com as dietas onívoras é estabelecido (diferença combinada no nível de LDL-C de cerca de 11,6 mg/dL) [22]. O fato de a dieta VLF-WFPB reduzir a incidência de ASCVD em comparação com uma dieta ocidental típica é apoiado, mas incerto: as associações observadas em coortes (risco relativo de doença cardíaca isquêmica entre vegetarianos: 0,79) são consistentes com a hipótese de que tal relação seja mediada pelos lipídios, mas não há evidências de estudos randomizados [40]. O fato de ela prevenir a ASCVD melhor do que uma dieta mediterrânea ou a dieta DASH é não compatível. Os resultados relativos a doenças coronárias e acidentes vasculares cerebrais devem ser relatados separadamente: no estudo EPIC-Oxford, os vegetarianos apresentaram taxas mais baixas de doença cardíaca isquêmica, mas taxas mais altas de acidente vascular cerebral hemorrágico e total [41].

Tratamento. O fato de um pacote de estilo de vida intensivo, que inclui uma dieta vegetariana com baixíssimo teor de gordura, reduzir a angina e os procedimentos cardíacos ou as internações em comparação com os cuidados habituais é apoiado, mas incerto, com base em um pequeno estudo randomizado realizado entre 1986 e 1992 [6]. O fato de que a dieta, por si só, reduza a incidência de eventos em casos de doença já estabelecida é biologicamente plausível. Que ela reduz a incidência de eventos mais do que a dieta mediterrânea, que conta com evidências de estudos randomizados sobre prevenção secundária [10, 70], é não compatível.

Regressão. O fato de que programas intensivos de estilo de vida, que incorporam dietas vegetarianas com teor muito baixo de gordura, produzam uma regressão angiográfica modesta em pacientes selecionados é apoiado, mas incerto [6]. O fato de que a dieta VLF-WFPB, por si só, produza regressão quantitativa do volume da placa, conforme avaliado por ultrassom intravascular ou tomografia computadorizada, é não compatível porque ainda não foi testado. A afirmação de que essa regressão elimina riscos futuros é não compatível.

Superioridade e necessidade. O fato de que um teor total de gordura muito baixo seja, por si só, necessário para se obter benefícios é não compatível; as evidências relativas às dietas à base de vegetais são de curto prazo e contraditórias, e as evidências de estudos randomizados favorecem a inclusão de gorduras insaturadas nas dietas onívoras [8, 10, 12]. O fato de a exclusão total de alimentos de origem animal trazer benefícios além dos de uma dieta com baixo teor de gordura saturada é biologicamente plausível (sem colesterol alimentar, com teor muito baixo de gordura saturada, possivelmente com níveis mais baixos de TMAO), mas ainda não testada quanto aos resultados.

Alimentos integrais e processamento. O fato de os alimentos vegetais minimamente processados estarem associados a um menor risco cardiovascular, e os alimentos vegetais ultraprocessados a um risco maior, é apoiado, mas incerto: grandes coortes apresentam resultados consistentes, e há evidências de estudos randomizados sobre a ingestão de energia, mas não sobre a aterosclerose [17–19]. O fato de que a qualidade da dieta e o grau de processamento são tão importantes quanto a exclusão de alimentos de origem animal é não testado: nenhum estudo comparou diretamente as duas alavancas.

Além da ApoB. O fato de as dietas à base de alimentos vegetais integrais protegerem as artérias por meio de mecanismos que vão além da ApoB é biologicamente plausível, com evidências observacionais parciais: os mecanismos foram demonstrados em animais; o nitrato presente em folhas verdes está associado a um risco menor em uma grande coorte após o ajuste para hipercolesterolemia; e o Estudo Lifestyle Heart Trial mostrou melhora angiográfica contínua após a ApoB ter retornado aos níveis basais [6, 28, 29]. Isso não está comprovado, pois nenhum estudo comparou dietas com níveis equivalentes de ApoB.

Veganos em comparação com outros vegetarianos. O fato de os veganos apresentarem menor risco de doenças cardíacas do que os lacto-ovo-vegetarianos ou os pesco-vegetarianos é não compatível: nas coortes adventistas, britânicas e combinadas, as estimativas relativas aos veganos apresentam uma tendência favorável, mas não são conclusivas, e nenhuma coorte oferece uma comparação direta entre os subgrupos vegetarianos [41, 53, 54, 56]. Os indícios observados entre os homens adventistas veganos sugerem a geração de hipóteses.

Papel em relação à terapia medicamentosa. O uso de dieta em substituição à terapia hipolipemiante indicada ou a outra terapia orientada por diretrizes no caso de ASCVD estabelecida é não compatível: nenhum dos ensaios analisados neste estudo avaliou a interrupção da terapia indicada, e todos os ensaios de intervenção que demonstraram benefício foram realizados em conjunto com essa terapia [10, 12, 22].

Figura 15. Totalidade das evidências por afirmação e linha de evidência. Síntese do autor das Seções 3 a 17; a indicação “contra” refere-se a evidências que contradizem a afirmação tal como formulada.

19. A hipótese mais forte que as evidências justificam atualmente

Uma dieta à base de alimentos integrais de origem vegetal reduz de forma confiável as lipoproteínas aterogênicas em comparação com as dietas ocidentais típicas, e populações com baixo consumo de alimentos de origem animal ao longo da vida apresentaram baixos níveis de colesterol e baixa mortalidade coronariana registrada. Programas intensivos de estilo de vida, baseados em dietas vegetarianas com baixíssimo teor de gordura, produziram regressão angiográfica modesta, melhor perfusão miocárdica, menos angina e menos procedimentos cardíacos do que os cuidados habituais em pequenos estudos com pacientes selecionados. Em conjunto, essas evidências tornam plausível que tal dieta possa ajudar a prevenir, retardar e, em alguns pacientes, reverter parcialmente a aterosclerose coronariana, em grande parte por meio da menor exposição cumulativa à ApoB. O benefício está mais consistentemente associado ao caráter de alimentos integrais da dieta — processamento mínimo, alto teor de fibras e abundância de vegetais — do que à simples exclusão de alimentos de origem animal, e evidências plausíveis, mas não comprovadas, sugerem que parte desse benefício ocorre por vias que vão além da ApoB. As evidências não comprovam que a exclusão de todos os alimentos de origem animal e de quase toda a gordura adicionada ofereça melhor proteção do que uma dieta mediterrânea, DASH ou à base de vegetais com maior teor de gordura insaturada, quando bem implementada.

Uma afirmação mais contundente exigiria uma comparação randomizada dessas dietas com a mesma intensidade de apoio e a mesma terapia médica, com medição contínua da ApoB, imagem quantitativa cega da placa aterosclerótica e eventos clínicos avaliados por um painel de especialistas. Enquanto esses dados não existirem, a VLF-WFPB deve ser apresentada, antes de tudo, como uma opção apoiada por evidências dentro da família de dietas predominantemente vegetais e saudáveis para o coração, notável por sua capacidade de reduzir o LDL-C, e não como um protocolo de reversão excepcionalmente eficaz.

Tabela 4. Tabela de evidências. Nível: 1 = ensaio clínico randomizado com eventos clínicos; 2 = ensaio clínico randomizado com desfechos intermediários; 3 = coorte prospectiva; 4 = comparação populacional, estudo transversal ou série de casos (Seção 1.2). IC = intervalo de confiança de 95%.

Estudo	Nível	Projeto, n, duração	Dieta conforme prescrita / cumprida	Terapia de manutenção	Resultados e estimativas de efeito	Principais limitações
Meta-análise de Koch de 2023 [22]	2	30 ensaios clínicos randomizados; ApoB de 6 ensaios	Vegetariano ou vegano versus onívoro; teor de gordura variável	Variado; alguns tomam medicamentos para o controle dos lipídios	TC −0,34 mmol/L (IC −0,44 a −0,23); LDL-C −0,30 mmol/L (−0,40 a −0,19) ≈ −11,6 mg/dL; ApoB −12,92 mg/dL (−22,63 a −3,20; I² = 71,71 TP9T, 6 ensaios clínicos); TG sem diferença	Dietas e grupos de comparação heterogêneos; ensaios clínicos de curta duração; ausência de eventos; não isola o nível de gordura; a estimativa da ApoB baseia-se em 6 ensaios clínicos com heterogeneidade substancial, cuja independência não pôde ser confirmada neste estudo
Meta-análise de Wang, 2023 [7]	2	20 ensaios clínicos randomizados (RCTs), 1.878 participantes; média de 25,4 semanas	Vegetariano, incluindo a dieta Ornish e a dieta vegana com baixo teor de gordura	A maioria toma medicamentos cardiometabólicos	LDL-C −6,6 mg/dL (−10,1 a −3,1); HbA1c −0,24% (−0,40 a −0,07); peso −3,4 kg (−4,9 a −2,0); PAS −0,1 mm Hg (−2,8 a 2,6)	LDL-C NS versus comparadores ativos; risco elevado de viés na maioria dos estudos; o texto dos “Pontos-chave” difere dos resultados
Rees 2021 Cochrane [72]	2	13 ensaios clínicos randomizados (RCTs); ≥12 semanas; pesquisa até fevereiro de 2020	Somente vegano	—	Nenhum estudo relatou eventos clínicos; um estudo de prevenção secundária (n = 63): nenhum efeito claro sobre os lipídios ou a pressão arterial	Estudos de pequena escala; pesquisa desatualizada; baixa certeza
Meta-análise da coorte de Dybvik de 2023 [40]	3	13 coortes, 844.175	Vegetariano ou vegano x não vegetariano (autoavaliação)	—	RR para cardiopatia isquêmica: 0,79 (0,71–0,88; 8 coortes); DCV 0,85 (0,79–0,92); AVC 0,90 (0,77–1,05); DCI em veganos 0,82 (0,68–1,00; 6)	Confundimento residual (valor E = 1,86); ~1/5 mediado pelo IMC; associação mais fraca quando excluído o acompanhamento inicial; gordura não avaliada
EPIC-Oxford [41]	3	Coorte; 48.188; 18,1 anos	Vegetarianos, incluindo veganos, versus consumidores de carne; veganos ~28% de gordura	—	HR para cardiopatia isquêmica 0,78 (0,70–0,87), 0,90 (0,81–1,00) após ajuste para fatores de risco; HR para acidente vascular cerebral total 1,20 (1,02–1,40), principalmente hemorrágico; cardiopatia isquêmica (CI) em veganos: 0,82 (0,64–1,05); em lacto-ovo-vegetarianos: 0,77 (0,69–0,86); em consumidores de peixe: 0,87 (0,77–0,99)	Estudo observacional; dieta e fatores de risco auto-relatados
AHS-2 [53]	3	Coorte; 73.308 adventistas; 5,79 anos	Veganismo, lacto-ovo-vegetarianismo, pescetarianismo, semivegetarianismo x não-vegetarianismo	—	Vegetarianos: mortalidade por doença cardíaca isquêmica 0,81 (0,64–1,02); homens 0,71 (0,51–1,00). Por grupo: veganos 0,90 (0,60–1,33), lacto-ovo 0,82 (0,62–1,06), pesco 0,65 (0,43–0,97); homens veganos 0,45 (0,21–0,94), mulheres veganas 1,39 (0,87–2,24)	Acompanhamento de curta duração; perfil de usuários saudáveis (Figura 9); poucos óbitos entre veganos
Índices de dieta à base de vegetais [17]	3	3 coortes; ~209.000; 8.631 casos de cardiopatia coronariana	Índices de alimentação à base de vegetais saudáveis versus não saudáveis	—	CHD HR (decis extremos): PDI 0,92 (0,83–1,01); hPDI 0,75 (0,68–0,83); uPDI 1,32 (1,20–1,46)	Baseado no FFQ; profissionais de saúde; o hPDI valoriza óleos e nozes
Processamento do UK Biobank [18]	3	Coorte; 126.842; mediana de 9 anos	Alimentos de origem vegetal classificados de acordo com o nível de ultraprocessamento	—	Por 10% de energia: planta não-UPF CVD 0,93 (0,91–0,95), morte por CVD 0,87 (0,80–0,94); plantas com UPF: CVD 1,05 (1,03–1,07), mortalidade 1,12 (1,05–1,20)	Observacional; relatórios de ingestão das últimas 24 horas; classificação NOVA
Coorte dinamarquesa sobre nitratos [29]	3	Coorte; 53.150; até 23 anos; 14.088 casos de DCV	Quintis de nitrato vegetal (mediana de 23 vs. 59 mg/dia)	Ajustado para hipercolesterolemia	RC de DCV 0,85 (0,82–0,89); DCI 0,88 (0,82–0,94); AVC isquêmico 0,83 (0,76–0,91); PAD 0,74 (0,67–0,83); 21,9% mediado pela PAS	Observacional; platô de ~60 mg/dia; nitrato proveniente principalmente de alface e batata
Principais coortes agrupadas de 1999 [54]	3	5 coortes; 76.172; média de 10,6 anos	Veganos, lacto-ovo-vegetarianos, pessoas que comem peixe, quem come carne ocasionalmente versus quem come carne regularmente	—	Mortalidade por doença cardíaca isquêmica: vegetarianos 0,76 (0,62–0,94); veganos 26% menor; lacto-ovo-vegetarianos e consumidores de peixe 34% menor; benefício limitado a dietas com duração superior a 5 anos e maior em idades mais jovens	Apenas mortalidade; coortes mais velhas; ajustado apenas por idade, sexo e tabagismo
AHS-2 2024 [55]	3	Coorte; 88.400; ~11 anos	Cinco grupos alimentares	—	Os vegetarianos apresentam menor mortalidade por doença cardíaca isquêmica; a dieta vegana não está associada à mortalidade por todas as causas em geral; os homens veganos apresentam menor mortalidade em idades mais jovens	As razões de risco variam com a idade; a incidência de AVC e demência é maior entre vegetarianos mais idosos
Proteína AHS-2 [57]	3	Coorte; 81.337; 9,4 anos; 2.276 mortes por doenças cardiovasculares	Fatores relacionados às fontes de proteína	—	Mortalidade por doenças cardiovasculares: fator associado ao consumo de carne: 1,61 (IC 98,75%: 1,12–2,32); fator associado ao consumo de nozes e sementes: 0,60 (0,42–0,86)	Análise fatorial; FFQ; observacional
Análise das dietas veganas [56]	3	Revisão sistemática; 7 estudos; ≥7.661 veganos	Veganismo x não veganismo	—	Nenhuma coorte apresentou risco primário de DCV significativamente maior ou menor entre os veganos	Poucos veganos; baixo consumo de energia
Grupos da Tzu Chi [58]	3	2 coortes; 13.352; Taiwan	Vegetarianos budistas (principalmente lacto-ovo) x não vegetarianos	—	Acidente vascular cerebral isquêmico: 0,26 (0,08–0,88) e 0,41 (0,19–0,88); hemorrágico: 0,34 (0,12–1,00)	Apenas AVC; população de usuários saudáveis; poucos eventos
Lacto-vegetarianos de Xiamen [59]	4	Estudo transversal; 169 contra 126 homens	Lacto-vegetariano chinês x onívoro	—	Pressão arterial, colesterol LDL, ApoB, triglicérides e glicemia mais baixas; espessura da parede interna da carótida (IMT) mais fina	Medida única; marcadores substitutos; consumo de laticínios
Veganos de Hong Kong (resenha) [60]	4 (avaliação)	Revisão de estudos transversais e de suplementação	Veganos e vegetarianos com baixos níveis de vitamina B12	—	~80% Deficiência de vitamina B12 em veganos de Hong Kong; comprometimento do FMD e aumento da espessura da IMT associados à deficiência; melhora com a suplementação de vitamina B12	Desfechos substitutos; precaução com dietas veganas sem suplementação
Tsimane [35]	4	Estudo transversal; 705 adultos com idades entre 40 e 94 anos; cálcio na tomografia computadorizada	14% de gordura, 14% de proteína, 72% de carboidratos; caça e peixe; não processados	Nenhum	CAC 0 no 85%, 1–100 no 13%, >100 no 3%; >75 anos: 65% zero; LDL-C 91 mg/dL; ApoB 97 mg/dL	A CAC não detecta placa não calcificada; estudo transversal; 6 a 7 horas/dia de atividade física (homens)
Estudo da China I [43]	4	Ecológico; 65 condados, 130 vilarejos; dieta 1983–84; mortalidade 1973–75	14% de gordura; proteína animal ~1% de energia; não é vegano	Nenhum	Colesterol total médio: 127 vs. 203 mg/dL (EUA); mortalidade por doença arterial coronariana na faixa etária de 0 a 64 anos: 4,0 (homens) e 3,4 (mulheres) vs. 66,8 e 18,9 por 100.000 (EUA)	Ecológico; intervalo de uma década; idades truncadas; levantamento; atividade e mortalidade por causas concorrentes
Okinawa (Willcox) [45, 47]	4	Ecologia; pesquisa de 1949; estatísticas demográficas	~1.785 kcal/dia; batata-doce ~69% de energia; gordura ~6%; um pouco de carne de porco e peixe	Nenhum	As coortes mais velhas apresentaram uma mortalidade por doença cardíaca coronariana (DCC) cerca de 80% menor do que a dos EUA	Escassez no pós-guerra; restrição energética; tamanho corporal; transição; ausência de ligação individual
Esselstyn 1995/1999 [5, 42]	4	Série de casos; 22–24 participantes; 11 submetidos a exames de imagem aos ~5 anos	≤10% de gordura; leite desnatado e iogurte sem gordura são permitidos	Colestiramina + lovastatina, na maioria das vezes	TC 246 → 132,4 mg/dL (LDL-C 71,6); estenose % 53,4 → 46,2% (−7 pontos, IC 3,3–10,7); MLD +0,08 mm (−0,06 a 0,22), NS; regressão em 8 dos 11 pacientes na estenose %	Sem grupo de controle; 13 das 38 lesões excluídas (4 lesões próximas ao enxerto que evoluíram); taxa de desistência relatada como 5 e como 11; medicamentos; regressão à média
Esselstyn 2014 [4]	4	Coorte: 198 (177 que aderiram, 21 que não aderiram); média de 44,2 meses	Sem alimentos de origem animal, óleo, nozes, abacate; gordura não medida	Medicamentos de uso habitual, não registrados	Adesão: 1 acidente vascular cerebral relacionado à progressão da doença, segundo os pesquisadores (0,6%); 18/177 com “piora” (10%); 0 mortes cardíacas. Não aderentes: 13/21 (62%) com ≥1 evento, sendo 7 dos 13 eventos revascularizações	Auto-seleção; adesão auto-relatada; sem lipídios; avaliação pelo investigador; não randomizado; 2,2% na tabela suplementar
Estudo Lifestyle Heart [6, 63]	2 (eventos: contagens)	RCT (por convite), 48; 35 com QCA de 5 anos; 5 anos	10% – dieta vegetariana rica em gordura (laticínios desnatados, clara de ovo); atingiu 6,2% (1 ano), 8,5% (5 anos); além de exercícios físicos, controle do estresse e apoio	Sem medicamentos hipolipemiantes (exp.); 60% dos participantes do grupo de controle começaram a tomá-los	5 anos (relatório de 1998, n = 35): estenose do diâmetro % −3,07 (−5,91 a −0,24) vs +11,77 (3,40 a 20,14), P = 0,001; diâmetro mínimo do lúmen praticamente inalterado (+0,001 mm) vs −0,34 mm (P = 0,05); 1 ano (relatório de 1990, n = 48): 40,0% → 37,8% vs. 42,7% → 46,1%, 82% de pacientes do grupo experimental apresentando regressão; eventos 25 vs 45, razão de taxas 2,47 (1,48–4,20); angina −91% em 1 ano (dentro do grupo)	Multicomponente; pequeno; metade dos participantes elegíveis recusou; desistência; eventos = contagens recorrentes, principalmente procedimentos; estenose e diâmetro do lúmen não correspondem ao volume da placa
Gould 1995 PET [61]	2	Mesmo jogo; 20 a 15	Conforme acima	Conforme acima	Anomalias de perfusão menores/menos graves em comparação com o agravamento observado nos controles	Não independente; desfecho funcional
Demonstração Multicêntrica sobre Estilo de Vida [64]	4	Não randomizado; 194 contra 139 revascularizados; 3 anos	Programa Ornish	Não informado	150/194 (77%) evitaram a revascularização; taxas semelhantes de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte por paciente-ano	Auto-seleção; o grupo de comparação é composto por pacientes revascularizados
STARS [66]	2	Ensaio clínico randomizado; 90 homens; 39 meses	Dieta hipolipemiante, 27% de gordura (não vegana) ± colestiramina	Colestiramina em um dos grupos	MAWS −0,201 (tratamento padrão), +0,003 (dieta), +0,103 mm (dieta + resina); progressão 46%, 15%, 12%	Tamanho pequeno; apenas para homens; não é exclusivo para plantas
Heidelberg [62]	2	Ensaio clínico randomizado; 113 homens; 12 meses	Dieta com baixo teor de gordura e colesterol + exercícios físicos intensos	Sem medicamentos para o controle dos lipídios	Progressão: 23% vs. 48%; regressão: 32% vs. 17%	Cointervenção com exercícios físicos; diferenças nos níveis lipídicos desapareceram aos 6 anos
DISCO-CT [68]	2	RCT; 92; ~67 semanas; CCTA	Aconselhamento baseado no DASH + atividade física + OMT vs. OMT	OMT em ambos os braços	Placa não calcificada: −51,3 vs. −21,3 mm³ (P = 0,045); variação total do ateroma sem diferença significativa; acompanhamento de aproximadamente 6 anos: MACE 1 vs. 4 [69]	Estudo realizado em um único centro; não restrito a uma única planta; peso recuperado em grande parte; número insuficiente de eventos
EVADE CAD [9]	2	RCT; 100; 8 semanas	Dieta vegana x dieta AHA; gordura mediana de 29,91 TP9T x 30,21 TP9T da energia total após 8 semanas; óleos insaturados são recomendados e o azeite de oliva está presente nas receitas de ambas as dietas; mantimentos fornecidos	94–96% estatinas	hs-CRP: 32% mais baixo (β 0,68, 0,49–0,94); LDL-C: 13% mais baixo (β 0,87, 0,78–0,97; NS no teste de Bonferroni)	Curto; apenas biomarcador; não com teor de gordura muito baixo; 14% dos participantes que atenderam aos critérios iniciais foram incluídos no estudo
Crossover Barnard 2021 [23]	2	Ensaio clínico randomizado cruzado; 62 participantes randomizados, 52 que concluíram o estudo; 16 semanas por dieta	Dieta vegana com baixo teor de gordura (17% de energia proveniente da gordura; 95%, IC 15–19) versus dieta mediterrânea no estilo PREDIMED	Estimativa dos níveis lipídicos em 43 pacientes sem alterações na medicação lipídica; estimativa da pressão arterial em 41 pacientes sem alterações na medicação anti-hipertensiva	Peso −6,0 kg (de −7,5 a −4,5) e LDL-C −14,8 mg/dL (de −23,5 a −6,2), favorecendo a dieta vegana; PAS +6,0 mmHg (de +1,0 a +10,9), favorecendo a dieta mediterrânea	Resumo: a perda de peso induzida pela dieta pode mediar os efeitos, de modo que o efeito direto da composição alimentar não é isolado; patrocinador da pesquisa; não se trata de uma dieta com 10–15% de gordura; efeito residual significativo na PAS na análise de todos os participantes, mas não no subgrupo em tratamento medicamentoso estável; 1 participante foi reatribuído após a randomização para se equiparar a um membro da família
CARDIVEG [71]	2	Ensaio clínico randomizado cruzado; 107 participantes de baixo risco; 3 meses por dieta	Dieta lacto-ovo-vegetariana de baixa caloria x dieta mediterrânea de baixa caloria	Adultos de baixo risco	Perda de peso semelhante; LDL-C mais baixo na dieta vegetariana; TG mais baixo na dieta mediterrânea; a vitamina B12 diminuiu na dieta vegetariana	Baixo risco; não é vegano nem tem teor de gordura muito baixo
Receita para a saúde do coração [8]	2	Ensaio clínico randomizado cruzado; 40; 4 semanas por fase	Dieta vegana baseada em alimentos inteiros (WFPB) com alto teor de azeite extravirgem (48% de gordura) versus baixo teor de azeite extravirgem (32% de gordura)	Não especificado	Ambos reduziram o LDL-C e a ApoB; período 1: LDL-C −25,5 vs. −16,7 mg/dL (P = 0,162); interação de sequência	Curto; transição; nenhuma das duas fases é de teor muito baixo de gordura
Meta-análise de portfólio [15]	2	Estudos controlados; 439 participantes	Frutos secos, proteína vegetal, fibra viscosa e esteróis foram adicionados à dieta do NCEP Step II; o teor de gordura variou entre os ensaios	Variado	LDL-C ~17% mais baixo; ApoB e não-HDL-C também mais baixos	Apenas parâmetros lipídicos; inclui nozes (não com baixo teor de gordura)
Análise do ECR [19]	2	Crossover de pacientes internados; 20; 2 semanas cada	Alimentos ultraprocessados x não processados, comparados quanto aos nutrientes presentes	—	+508 ± 106 kcal/dia com alimentos ultraprocessados; +0,9 contra −0,9 kg	Resumo: equilíbrio energético, não aterosclerose
DASH [11]	2	Ensaio clínico randomizado sobre alimentação; 459; 8 semanas	Combinação DASH que inclui laticínios com baixo teor de gordura	—	Pressão arterial −5,5/−3,0 mm Hg; hipertensão −11,4/−5,5	Apenas ponto final da pressão arterial
DASH-Sódio [16]	2	Ensaio clínico randomizado sobre alimentação	DASH + dieta com baixo teor de sódio versus grupo controle com dieta rica em sódio	—	PAS −7,1 (normotensão), −11,5 mmHg (hipertensão estágio 1)	Apenas ponto final da pressão arterial
PREDIMED 2018 [12]	1	RCT; 7.447 participantes de alto risco; mediana de 4,8 anos	Dieta mediterrânea + azeite de oliva extra ou nozes x recomendações para reduzir o consumo de gordura	—	96/2.543 vs 83/2.454 vs 109/2.450; HR 0,69 (0,53–0,91) Azeite de Oliva Extra Virgem; 0,72 (0,54–0,95) nozes	Relatório de 2013 retirado devido a irregularidades na randomização; grupo de controle baseado em orientações
Dieta de Lyon para o Coração [70]	1	ECR; 605 pacientes pós-infarto do miocárdio; média de 46 meses	Margarina rica em ALA fornecida em substituição à manteiga e ao creme, além de orientações do tipo mediterrâneo, em comparação com uma dieta ocidental equilibrada	—	Morte cardíaca/infarto do miocárdio: 14 contra 44; desfechos compostos mais amplos: 27 contra 90 e 95 contra 180; RR ajustado: 0,28–0,53 entre os desfechos compostos	Comparador fraco; época de tratamento mais antiga
CORDIOPREV [10]	1	RCT; 1.002 pacientes com doença cardíaca coronariana (DCC); mediana de 7 anos	Dieta mediterrânea (40,51 TP9T de gordura) vs. dieta onívora com baixo teor de gordura (32,11 TP9T de gordura)	Estatinas 86,6%	87 (17,31 TP9T) contra 111 (22,21 TP9T); HR 0,745 (0,563–0,986); HR entre homens 0,669 (0,489–0,915); estimativa em 175 mulheres inconclusiva	Estudo realizado em um único centro; financiamento da Fundação do Azeite de Oliva; grupo com dieta com baixo teor de gordura, mas não com dieta VLF-WFPB
Hooper 2020 Cochrane [26]	1	12 ensaios clínicos randomizados (RCTs) na análise de eventos principais; 53.758	Teor reduzido de gordura saturada	—	Risco relativo (RR) de eventos cardiovasculares combinados: 0,83 (0,70–0,98)	Analisa a gordura saturada, e não a gordura total nem a VLF-WFPB

 

Tabela 5. Vantagens propostas da dieta VLF-WFPB: são comuns às dietas de comparação ou há evidências de benefícios adicionais?

Vantagem proposta	Provas principais	Tem a ver com a dieta mediterrânea / DASH?	Evidências de benefícios adicionais da dieta VLF-WFPB	Veredicto
Reduzir o LDL-C e a ApoB (baixo teor de gordura saturada, ausência de colesterol na alimentação, fibras e proteínas vegetais)	Ensaios clínicos randomizados (RCTs) agrupados versus dietas onívoras [22]; fusão entre a dieta vegana e a mediterrânea [23]; CARDIVEG [71]; Portfólio [15]	Em parte: todas as dietas com menor teor de gordura saturada; a dieta Portfolio alcança uma redução de aproximadamente 171 TP9T no LDL-C com o consumo de nozes; a dieta mediterrânea reduziu menos o LDL-C em comparações diretas	Algumas intervenções à base de vegetais reduzem o LDL-C e a ApoB mais do que determinados grupos de comparação ao longo de semanas a meses; a superioridade do protocolo específico 10–15%-fat ainda não foi comprovada	Comprovado (biomarcador); não estabelecido para o protocolo específico
Perda de peso / baixa densidade energética	Wang [7]; Barnard [23]; Ornish [6]	O mesmo ocorre quando ambas as dietas são restritas em termos de energia [71]	Maior com alimentação ad libitum em ensaios de curta duração	Dependente do contexto
Reduzir a pressão arterial	Wang (nulo) [7]; DASH [11, 16]; Barnard [23]	Sim; a dieta DASH e a mediterrânea são equivalentes ou melhores	Nenhum exibido	Não foi observado nenhum benefício adicional
Melhor controle glicêmico	Wang, subgrupo de diabetes tipo 2 [7]	Em parte	Em comparação com as dietas convencionais para diabéticos, e não em comparação com a dieta mediterrânea	Apoiado, mas incerto
Triglicerídeos e HDL-C	Ornish [6]; Koch [22]; CARDIVEG [71]	A dieta mediterrânea reduz ainda mais os níveis de triglicérides	Dietas com teor muito baixo de gordura podem aumentar os triglicerídeos e reduzir o HDL-C; uma redução do HDL-C, por si só, não indica risco cardiovascular [80], e os triglicerídeos devem ser analisados em conjunto com a ApoB, o colesterol não-HDL e os desfechos	Incerto; possível desvantagem
Menos inflamação (hs-CRP)	EVADE CAD [9]	A dieta mediterrânea também reduziu os marcadores inflamatórios no estudo CARDIVEG [71]	em comparação com a dieta da AHA com ~30% de gordura; não testada com teor muito baixo de gordura	Biologicamente plausível
Melhor função endotelial	Estudos com uma única refeição [30, 81]; meta-análise sobre o azeite de oliva [32]; subestudo CORDIOPREV [33]; EVADE EndoPAT [9]	Sim: dietas baseadas no azeite de oliva e na culinária mediterrânea, mantidas ao longo do tempo, melhoraram a FMD	Nenhuma foi mantida para o VLF-WFPB	Não compatível
Menor risco de AVC	EPIC-Oxford [41]; Dybvik [40]	—	Não: a maior incidência de AVC no estudo EPIC-Oxford diz respeito ao grupo vegetariano, e não ao grupo VLF-WFPB, que não foi avaliado quanto ao risco de AVC	Não foi comprovado nem de um jeito nem de outro
Regras alimentares claras que facilitam a adesão	Dados de adesão [4, 6, 9]	Qualquer programa estruturado	Hipótese comportamental: o rigor pode ajudar alguns e dissuadir outros	Hipótese
Alimentos integrais e minimamente processados	Índices de dieta à base de vegetais [17]; UK Biobank [18]; análise de ensaios clínicos randomizados [19]	Em parte: as dietas DASH e mediterrânea também são padrões alimentares com processamento mínimo	O fator de risco não lipídico mais forte; alimentos vegetais ultraprocessados estão associados a um risco maior	Apoiado, mas incerto
Nitrato das folhas verdes → óxido nítrico	Coorte dinamarquesa [29]	Sim: qualquer padrão com muitos vegetais	A associação persiste após o ajuste lipídico; não é específica do veganismo	Plausível, parcialmente comprovado
Fibra → butirato	Modelos em camundongos [28]	Sim: qualquer dieta rica em fibras	Independente do colesterol em camundongos; não há dados sobre os resultados em humanos	Biologicamente plausível
Níveis mais baixos de TMAO / microbioma favorável	Associação de coorte [37]; hipótese nula da randomização mendeliana [38]	Em parte (padrões ricos em fibras)	Não há evidências de resultados; evidências genéticas contra um efeito causal do TMAO	Hipótese fraca
Exclusão de óleo adicionado	Receita para a saúde do coração [8]; PREDIMED [12]; CORDIOPREV [10]	Não: as dietas ricas em azeite de oliva extra reduziram a incidência de eventos em comparação com os grupos de referência	A ingestão de grandes quantidades de óleo pode diminuir a redução do LDL-C; não há dados sobre eventos	Sem suporte, conforme necessário
Exclusão de nozes e sementes	PREDIMED nut arm [12]	Não: a dieta enriquecida com nozes reduziu a incidência de eventos	Nenhum	Não compatível
Desaceleração ou regressão angiográfica	Coração e Estilo de Vida [6]; ESTRELAS [66]; Heidelberg [62]; DISCO-CT [68]	Sim: programas não veganos com baixo teor de gordura e baseados na dieta DASH também retardaram a progressão	Apenas efeito da embalagem; participação da dieta desconhecida	Apoiado, mas incerto
Exclusão total de alimentos de origem animal	AHS-2 [53]; EPIC-Oxford [41]; coortes agrupadas [54]; resenha vegana [56]; Proteína AHS-2 [57]	Não se aplica	Nenhuma: os veganos não apresentaram melhores resultados do que os lacto-ovo-vegetarianos ou os pesco-vegetarianos; as proteínas de nozes e sementes estão associadas a uma menor mortalidade por doenças cardiovasculares	Não compatível

Abreviaturas: ApoB, apolipoproteína B; PA, pressão arterial; CCTA, angiografia coronária por tomografia computadorizada; CHD, doença cardíaca coronariana; EVOO, azeite de oliva extravirgem; IHD, doença cardíaca isquêmica; MAWS, largura absoluta média dos segmentos coronários; MLD, diâmetro mínimo do lúmen; NS, não significativo; OMT, terapia médica ideal; QCA, angiografia coronariana quantitativa; RCT, ensaio clínico randomizado; TC, colesterol total; TG, triglicerídeos; VLF-WFPB, dieta à base de alimentos vegetais integrais com teor muito baixo de gordura.

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