Che cosa è più importante, dieta o farmaci, oppure esito o regressione?
I modelli alimentari a prevalenza vegetale possono influire sulle malattie coronariche? Lumen Geometria e Fenotipo della placca Oltre il digiuno ApoB Acquisizioni? Un approccio che genera ipotesi Recensione narrativa
Parole chiave: aterosclerosi regressione; apolipoproteina B; dieta a base vegetale; dieta mediterranea; rimodellamento arterioso; funzione endoteliale; ecografia intravascolare; lipemia postprandiale.
Abbreviazioni: ApoB, apolipoproteina B; AUC, area sotto la curva; CAD, malattia coronarica; Canti, Canakinumab Antinfiammatorio Trombosi Studio sui risultati; CCTA, coronarica tomografia computerizzata angiografia; PCR, Proteina C-reattiva; CTT, Colesterolo Treatment Trialists; EEM, membrana elastica esterna; FCT, cappuccio fibroso spessore; FMD, dilatazione mediata dal flusso; HeFH, eterozigote ipercolesterolemia familiare; IMT, spessore intima-media; IVUS, ecografia intravascolare; LDL-C, colesterolo a bassa densità lipoproteina colesterolo; MACE, eventi avversi cardiovascolari maggiori; MLD, diametro minimo del lume; Neu5Gc, acido N-glicolilneuraminico; NIRS, spettroscopia nel vicino infrarosso; NO, ossido nitrico; OCT, tomografia a coerenza ottica; OMT, terapia medica ottimale; PAV, volume percentuale di ateroma; QCA, angiografia coronarica quantitativa; TMAO, N-ossido di trimetilammina; VSMC, vascolare cellula muscolare liscia; WFPB, dieta a base di alimenti vegetali integrali.
| Conclusioni principali
• Esposizione cumulativa L'esposizione alle lipoproteine contenenti ApoB è uno dei principali fattori causali, ampiamente riconosciuti, dell'aterosclerosi coronarica. • Le abitudini alimentari riducono moderatamente i livelli di ApoB e agiscono su diverse altre vie di rischio già accertate — pressione sanguigna, peso, glicemia, postprandiale esposizione, infiammazione e la funzione endoteliale. • Gli studi clinici sulla dieta mediterranea hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari rispetto ai gruppi di controllo esaminati. • Prove cliniche che dimostrano che la dieta riduce il rischio coronarico complessivo carico di placca è attualmente insufficiente. • Gli studi angiografici storici sull’alimentazione evidenziano principalmente il mantenimento del calibro del lume, senza un significativo allargamento medio. • Nessuno studio ha verificato se gli effetti vascolari legati alla dieta persistano dopo che l’esposizione longitudinale all’ApoB è stata uniformata sperimentalmente. • La dieta e la terapia ipolipemizzante indicata dovrebbero essere considerate complementari, non in contrapposizione. |
Sintesi
Contesto. La riduzione dell’esposizione cumulativa alle lipoproteine contenenti apolipoproteina B (ApoB) rappresenta la strategia terapeutica causale più consolidata per rallentare la progressione e indurre una modesta regressione media dell’aterosclerosi coronarica; in media, una riduzione sufficientemente intensiva fa sì che le traiettorie osservate nelle immagini seriali passino dalla progressione alla stabilizzazione o a una modesta regressione. Gli interventi basati su una dieta vegetariana o vegana producono generalmente riduzioni medie modeste dell’ApoB,11,64 mentre separato Gli studi sul modello alimentare mediterraneo hanno riportato una riduzione degli eventi cardiovascolari pari a circa 25–30% rispetto ai gruppi di controllo. Resta da chiarire se gli effetti sugli esiti osservati in tali studi sul modello mediterraneo siano pienamente spiegati dalle modeste differenze riportate nei livelli lipidici a digiuno tra i gruppi.1–3 È proprio questa discrepanza, e non l’affermazione secondo cui la dieta sarebbe più efficace della farmacoterapia, a costituire l’oggetto della presente revisione.
Obiettivo. Per valutare se i modelli alimentari a prevalenza vegetale e mediterranei influenzino la geometria del lume coronarico, il rimodellamento arterioso o placca fenotipo attraverso meccanismi non pienamente rilevati da una singola misurazione dell’ApoB a digiuno, e di specificare quali requisiti sarebbero necessari per stabilire l’indipendenza dall’esposizione cumulativa all’ApoB. Si tratta di una distinzione di natura misurativa piuttosto che di rilevanza causale: l’esposizione all’ApoB nel corso della vita e quella longitudinale sono determinanti causali fondamentali del rischio coronarico, e nulla in questa sede mette in discussione tale affermazione.
Metodi. Gli studi primari sono stati valutati in sei ambiti: esperimenti di regressione su primati non umani; primi studi clinici sull’angiografia coronarica quantitativa (QCA) nell’uomo; studi clinici contemporanei di imaging intravascolare e tomografico computerizzato; studi sugli eventi e sui meccanismi secondo il modello mediterraneo; studi di intervento vascolare basati prevalentemente su piante; e studi farmacologici sulla regressione della placca mantenuti come comparatori ancorati all’ApoB. Poiché non sono stati utilizzati strumenti formali di valutazione del rischio di bias o meta-analisi sono state applicate, le prove vengono descritte utilizzando descrittori narrativi espliciti (strong, suggestivo, limitato, che genera ipotesi, e effetto insufficiente / nessun effetto dimostrato) anziché CLASSE livelli di certezza, e ogni affermazione viene valutata separatamente per effetto complessivo e per indipendenza dall'esposizione all'ApoB.
Risultati — il segnale di esito. PREDIMED e CORDIOPREV hanno riportato riduzioni relative del rischio dei loro endpoint cardiovascolari compositi — rispettivamente circa 30% e 25–28% nelle analisi aggiustate — che non sono facilmente spiegabili con una semplice applicazione trasversale, tra i vari studi, della relazione tra LDL-C stabilita dai Cholesterol Treatment Trialists alle differenze riportate tra i gruppi relative al livello di LDL-C a digiuno;2,3 questo evento descrittivo – discrepanza lipidica a digiuno è una fonte di ipotesi piuttosto che una stima del beneficio indipendente dall’esposizione all’ApoB. Il Studio di Lione sulla dieta cardioprotettiva ha ridotto in modo sostanziale gli eventi ricorrenti, senza praticamente alcuna differenza nei livelli lipidici tra i due gruppi.4 Questi studi non hanno misurato l’esposizione cumulativa all’ApoB né hanno analizzato formalmente la mediazione attraverso i lipidi, la pressione arteriosa, il peso, la glicemia, l’infiammazione e adesione.
Risultati — modelli sui primati. Nelle donne in postmenopausa chirurgica macachi cynomolgus dopo 30 mesi di plasma ipolipemizzante, coronarico arteria e l'area della sezione trasversale del lume era di circa due volte rispetto a quelle di un gruppo di controllo sottoposto ad autopsia al basale, mentre l’area della placca non presentava differenze significative e la dilatazione mediata dall’acetilcolina è migliorata di 22 ± 4%.5 In un primate arteria iliaca modello — un letto vascolare non coronarico — il rilassamento endotelio-dipendente è tornato alla normalità, mentre l’area intimale è diminuita in modo sostanziale, pur rimanendo ben al di sopra dei valori normali.6,7 L’esperimento coronarico dimostra che la geometria dei vasi e del lume può variare in modo sostanziale senza che si riscontri una differenza statisticamente rilevante nell’area della placca; l’esperimento iliaco fornisce prove complementari del fatto che la funzione endoteliale può normalizzarsi mentre ispessimento intimale diminuisce notevolmente, ma rimane ben al di sopra della norma. Entrambi gli esperimenti sono stati condotti durante riduzione dei lipidi in assenza di un gruppo di controllo non trattato con lo stesso periodo di osservazione, pertanto non è possibile isolare il contributo del trattamento stesso.
Risultati — angiografia umana e perché i valori lipidici come endpoint possono trarre in inganno. Nel Lifestyle Heart Trial, il diametro minimo del lume è rimasto sostanzialmente invariato (+0,001 mm), mentre nei controlli si è osservato un restringimento (−0,34 mm); anche il segmento di riferimento si è ristretto nel braccio di intervento; solo 35 pazienti presentavano coppie di angiografie, e nove dei 15 partecipanti del gruppo di controllo rimasti nell'analisi quinquennale hanno iniziato una terapia ipolipemizzante.8 Le traiettorie dell’ApoB illustrano il problema dell’esposizione. Convertendo i valori nelle unità utilizzate nel resto di questo abstract, il braccio di intervento è passato da Da 100 mg/dL all’inizio dello studio a 77 mg/dL dopo un anno e di nuovo a 101 mg/dL dopo cinque anni, mentre i controlli sono passati da da 102 a 109 a 99 mg/dL. I due bracci dello studio hanno quindi registrato valori di ApoB quasi identici, ma li hanno raggiunti seguendo percorsi opposti: il gruppo sottoposto a dieta ha mostrato una forte riduzione iniziale che si è poi attenuata, mentre il gruppo di controllo ha registrato un aumento che è successivamente diminuito con l’inizio della terapia farmacologica. Era improbabile che valori finali simili rappresentassero un’esposizione cumulativa simile — ovvero l’esposizione alle lipoproteine principali rilevanti per la progressione dell’aterosclerosi.8 Nella coorte di Esselstyn, il diametro medio del lume è aumentato da 1,3 a 1,4 mm, una variazione che è stata non statisticamente significativo.9
Risultati — tecniche di imaging moderne e entità dell’effetto dei lipidi alimentari. In TC-DISCO, un programma alimentare e di stile di vita basato sulla dieta DASH, associato a una terapia medica ottimale, ha prodotto nessuna differenza nel carico placca totale (percentuale ateroma volume +1,01 TP9T rispetto a +1,11 TP9T, P = 0,851), ma una maggiore riduzione in un contesto definito in senso lato placca non calcificata componente (−51,3 contro −21,3 mm³, P nominale = 0,045).10 Analizzando i risultati complessivi degli studi randomizzati e confrontandoli con le aspettative relative a ciascuna classe farmacologica riportate nella Figura 7, le diete vegetariane e vegane riducono il colesterolo LDL di circa 12 mg/dL (circa 10%) e l'ApoB di circa 13 mg/dL — un risultato di gran lunga inferiore a quello ottenibile con programmi intensivi sotto supervisione o con una terapia farmacologica combinata; una terapia intensiva combinata ipolipemizzante può ridurre il colesterolo LDL di oltre 50%, con una riduzione proporzionale leggermente inferiore dell’ApoB.11
Conclusioni. Tre osservazioni, nel loro insieme, giustificano l’esecuzione di ulteriori studi. Gli studi randomizzati sul modello alimentare mediterraneo hanno riportato riduzioni degli eventi che costituiscono la discrepanza descrittiva tra eventi e lipidi a digiuno.2,3 Almeno uno via infiammatoria a valle può essere modificata a fini terapeutici per ridurre gli eventi senza una contemporanea riduzione del colesterolo LDL misurato — prova di un nesso causale generale, non di natura alimentare: alla dose prestabilita di 150 mg, l’inibizione dell’interleuchina-1β ha ridotto il rischio di eventi non fatali infarto miocardico, non letale ictus o la mortalità cardiovascolare del 15% senza ridurre il colesterolo LDL.12 E caratteristiche compositive ad alto rischio, in particolare placca a bassa attenuazione onere, fornire informazioni prognostiche oltre a stenosi gravità e calcio coronarico.13 Le abitudini alimentari basate prevalentemente sui vegetali influenzano contemporaneamente diverse vie di rischio ben consolidate: lipoproteine, pressione arteriosa, peso corporeo, controllo glicemico e l'esposizione postprandiale — il che rende la dieta potenzialmente complementare alla farmacoterapia, sebbene il contributo di ciascuna via non sia stato ancora distinto. Diversi interventi dietetici producono riduzioni medie modeste dei livelli di LDL-C e ApoB, con effetti più marcati in specifici programmi di alimentazione intensiva o controllata.11,64 Anche gli studi sul modello alimentare mediterraneo hanno dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari, mentre, in base ai criteri di ricerca indicati, al 31 luglio 2026 non è stato individuato alcun studio completato, idoneo e dotato di adeguata potenza statistica sugli esiti cardiovascolari relativo a un intervento intensivo a prevalenza vegetale. Il loro effetto incrementale rispetto alla sola terapia ipolipemizzante ottimizzata non è stato isolato in uno studio sugli esiti cardiovascolari con potenza statistica adeguata. Ciò che rimane irrisolto è la ripartizione: in che misura il beneficio in termini di eventi sia attribuibile all’esposizione cumulativa pre-studio e all’ApoB durante lo studio concentrazione-tempo di esposizione, in che misura ciò avvenga attraverso vie che interagiscono con l’ApoB e potenzialmente indipendenti dalla concentrazione, e se il modello alimentare modifichi la placca o la geometria arteriosa, dopo che l’esposizione alla concentrazione di ApoB nel tempo, nel corso dello studio, sia stata misurata ripetutamente e opportunamente modellizzata nell’ambito di uno studio dietetico randomizzato. Le evidenze relative alla placca e alla geometria rimangono limitate e non dovrebbero essere confuse con le evidenze relative agli eventi.10,57 Due studi potrebbero far compiere notevoli progressi in materia: uno studio randomizzato sugli esiti incentrato su una dieta a prevalenza vegetale — al 31 luglio 2026 non è stato individuato alcun studio idoneo, con potenza statistica adeguata e portato a termine; e uno studio di imaging coronarico con misurazioni ripetute dell’ApoB e un algoritmo terapeutico standardizzato, volto a misurare il carico di placca, la sua composizione, l’area dei vasi e del lume, la funzione endoteliale e la perfusione.
1. Introduzione
Il ruolo causale delle lipoproteine contenenti ApoB nell'aterosclerosi malattia cardiovascolare è insolitamente sicuro. Gli studi genetici, Randomizzazione mendeliana, prospettico epidemiologia, e gli studi randomizzati concordano nel concludere che le particelle di ApoB causano la malattia, anziché limitarsi a segnalarla, e che l'effetto dipende dall'esposizione arteriosa cumulativa.14,15 Nel modello risposta-ritenzione, queste particelle attraversano il endotelio, si legano ai proteoglicani subendoteliali, subiscono una modificazione e danno avvio al reclutamento dei monociti e alla trasformazione in cellule schiumose che costituiscono l’ateroma.16 Diversi studi di imaging seriale hanno messo in evidenza questa relazione: al diminuire del livello di LDL-C raggiunto, la percentuale media di volume ateromatoso (PAV) passa da uno stato di progressione a uno di regressione.17–20
Tuttavia, la letteratura sul nutrimento riporta osservazioni che non trovano una spiegazione immediata in una singola misurazione dei lipidi a digiuno. I cambiamenti nella dieta alterano la segnalazione dell’ossido nitrico endoteliale, l’espressione delle molecole di adesione, il tono infiammatorio sistemico, la produzione di metaboliti da parte del microbiota intestinale, l’esposizione lipemica postprandiale e la pressione arteriosa.6,21–24,64,89 Diversi esperimenti di regressione informativi riportano inoltre un miglioramento della funzione e della geometria arteriosa senza una riduzione statisticamente significativa delle dimensioni della placca.5,6
Questo è importante perché il calibro del lume non è una semplice funzione inversa di volume della placca. Glagov e i suoi colleghi hanno dimostrato che nell’uomo arterie coronarie si allarga verso l’esterno man mano che la placca si accumula, preservando l’area del lume fino a quando la placca occupa circa il 40% dell’area delimitata dalla lamina elastica interna.25 La geometria arteriosa costituisce quindi un asse fenotipico parzialmente separabile. Se l'alimentazione influenza tono vasomotorio, la composizione della matrice, l’attivazione infiammatoria o la biologia della parete mediale e dell’avventizia, potrebbe plausibilmente alterare il calibro funzionale e la perfusione prima — o indipendentemente — da un riassorbimento misurabile dell’ateroma.
1.1 Quattro proposizioni che non devono essere confuse tra loro
Gran parte delle polemiche in questo ambito deriva dal fatto che quattro affermazioni distinte vengono accorpate in un’unica affermazione. Esporle separatamente è il primo passo necessario:
- La dieta migliora un parametro vascolare. Supportato per diversi endpoint, in diversi modelli.
- Il miglioramento non è pienamente rilevabile da una singola misurazione a digiuno del colesterolo LDL o dell’ApoB. Plausibile e supportata da diverse osservazioni indirette; una conclusione più forte è limitata dalla scarsa disponibilità di misurazioni longitudinali dell'ApoB e dall'assenza di un'analisi formale analisi di mediazione.
- Il miglioramento persisterebbe se l'esposizione al tempo della concentrazione plasmatica di ApoB fosse replicata sperimentalmente.
- La dieta garantisce un aumento maggiore del lume, della stabilità o della perfusione per unità di riduzione dell’ApoB rispetto alla terapia farmacologica. Non supportato: al 31 luglio 2026, in base ai criteri di ricerca indicati, non è stato individuato alcun studio clinico completato e idoneo che effettuasse tale confronto.
La presente analisi valuta le prove relative alle proposizioni 1 e 2, considera la proposizione 3 come la questione centrale ancora aperta e respinge esplicitamente la proposizione 4. I lettori dovrebbero considerare l’affermazione che ne deriva alla luce di tale criterio per tutta la durata dell’analisi: non completamente rilevata dall'ApoB a digiuno è sostanzialmente più debole di indipendente dall'ApoB, e solo la prima è attualmente sostenibile.
| L'ApoB è un indicatore di esposizione causale, non un indicatore completo del rischio cardiovascolare biomarcatore. La questione qui non è quindi se l’ApoB a digiuno debba essere indicativa della pressione arteriosa, dell’infiammazione o della trombosi, bensì se gli effetti della dieta sugli esiti vascolari siano sottovalutati quando l’interpretazione meccanicistica si basa prevalentemente su un numero esiguo di misurazioni dei lipidi a digiuno. L’ipotesi valutata nel corso di questa revisione
Le abitudini alimentari possono influenzare la biologia vascolare attraverso meccanismi non pienamente rilevabili da una singola misurazione dell'ApoB a digiuno, pur rimanendo ampiamente compatibili con la causalità cumulativa dell'ApoB. Questa formulazione è utilizzata in modo deliberato e coerente. È meno forte di indipendente dall'ApoB, cosa che nessuna prova dimostra, e più convincente dell’affermazione secondo cui non esisterebbe alcun effetto al di là della differenza riportata nel livello di colesterolo LDL a digiuno, ipotesi che la letteratura sugli esiti rende difficile sostenere. Laddove la revisione si discosta da essa — come nel §7, dove le prove a sostegno di eventi clinici sostiene una tesi più decisa rispetto alle prove a sostegno di geometria della placca — tale deviazione è indicata in modo esplicito. |
| Quattro costrutti di esposizione, distinti
Esposizione cumulativa all’ApoB nel corso della vita — l’integrale della concentrazione delle particelle di ApoB nel corso di periodi che vanno da alcuni anni a diversi decenni. Si tratta dell’esposizione causale nel contesto genetico e mendeliano randomizzazione letteratura. Non è misurabile nell'ambito di uno studio clinico. Esposizione all’ApoB durante lo studio (AUC seriale) — l’integrale delle misurazioni ripetute dell’ApoB nel corso del follow-up di uno studio clinico. Si tratta dell’indicatore che verrebbe calcolato nello studio clinico descritto al §6.1, e che approssima solo la porzione dell’esposizione complessiva nel corso della vita corrispondente alla durata dello studio. Esposizione postprandiale e residua — contenente ApoB carico di particelle a stomaco pieno, tra cui apoB-48 residui e eliminazione ritardata apoB-100 residui. Non caratterizzati da un campione a digiuno e non rilevati dall'AUC seriale a digiuno. ApoB a digiuno all'inizio dello studio o al basale — una singola concentrazione in un determinato momento. È ciò che viene riportato nella maggior parte degli studi clinici, e la sua inadeguatezza come indicatore dei tre costrutti sopra citati costituisce il problema di misurazione oggetto della presente revisione. Quando questa recensione afferma che l’esposizione è “ineguagliabile” o “non misurabile”, si riferisce al secondo e al terzo costrutto, non al primo, che nessun studio clinico sull’uomo può eguagliare. |
1.2 Una classificazione a tre livelli degli effetti alimentari sui vasi sanguigni
Un quadro di riferimento più utile rispetto alla dicotomia “ApoB contro non-ApoB” suddivide gli effetti alimentari in base alla loro relazione con l’esposizione alle particelle:
| Classificazione utilizzata nel corso della presente revisione
Mediato dall'ApoB. Effetti dovuti alla riduzione del digiuno o postprandiale Numero di particelle di apoB, tempo di permanenza o flusso arterioso. È fondamentale sottolineare che ciò comprende riduzioni delle particelle contenenti apoB-48 chilomicroni e i residui — quindi “oltre il livello di LDL-C a digiuno” non significa “oltre l’ApoB”.” Che interagisce con l'ApoB. Effetti che alterano l’entità del danno causato da un determinato carico di particelle trattenute: permeabilità e ritenzione endoteliale, modificazioni ossidative ed enzimatiche, amplificazione infiammatoria, risposta della matrice e aterogenicità legata alla composizione delle lipoproteine. Questi fattori modificano il per particella come conseguenza piuttosto che in base al numero di particelle. Non dipende da una variazione concomitante dell'ApoB plasmatica misurata. Questa categoria non implica un’indipendenza biologica a lungo termine dall’aterosclerosi indotta dall’ApoB. Si tratta di effetti che non richiedono una variazione della concentrazione plasmatica misurata di ApoB, pur potendo potenzialmente interagire con la biologia della placca indotta dall’ApoB: tono vasomotorio acuto, pressione arteriosa, reattività piastrinica e trombosi, nonché vie metaboliche dei metaboliti microbici. Questi fattori potrebbero alterare il rischio clinico o le dimensioni del lume misurate senza modificare la massa della placca — sebbene per dimostrarne l’indipendenza sarebbe necessaria un’attenta caratterizzazione dell’esposizione longitudinale all’ApoB e un disegno dello studio in grado di separare l’assegnazione della dieta dall’esposizione farmacologica e dai meccanismi che interagiscono con l’ApoB. |
La maggior parte dei meccanismi alimentari tradizionalmente definiti “oltre l’ApoB” rientra nella fascia intermedia. Si tratta di un’affermazione meno forte rispetto all’indipendenza, ma scientificamente fondata, che genera previsioni e disegni sperimentali diversi. Queste categorie sono proprietà di un meccanismo specifiche per un determinato percorso e per una determinata scala temporale, piuttosto che permanenti: la pressione arteriosa, la funzione endoteliale e l'infiammazione possono, ciascuna a modo proprio, influenzare e essere influenzate dalle patologie mediate dall'ApoB in intervalli di tempo diversi.
2. Metodi
2.1 Ambito di applicazione e selezione degli studi
Si tratta di una revisione narrativa, non di una revisione sistematica. Ha dato priorità agli studi originali primari rispetto alle sintesi secondarie in sei ambiti: esperimenti di induzione e regressione sui primati non umani; primi studi angiografici e di perfusione coronarica sull’uomo; studi contemporanei di imaging intravascolare e tomografico computerizzato; studi sugli eventi e meccanistici basati sulla dieta mediterranea; studi di intervento vascolare con dieta a predominanza vegetale; e studi farmacologici di riferimento sulla regressione della placca, mantenuti come comparatori basati sull’ApoB.
Gli studi erano considerati idonei se valutavano un intervento alimentare o incentrato sull'alimentazione e riportavano almeno un esito vascolare: carico o volume della placca, percentuale stenosi diametricale, diametro o area del lume, indici di rimodellamento, funzione endoteliale, perfusione o composizione della placca. Gli studi sui primati non umani sono stati preferiti rispetto ai modelli sui roditori poiché la patologia coronarica, la gestione delle lipoproteine e il comportamento di rimodellamento dei macachi e delle scimmie verdi africane sono più simili a quelli della malattia umana.26–28 Le coorti osservazionali sulla qualità della dieta sono state considerate come dati contestuali. Gli studi su eventi clinici rilevanti, privi di esami di imaging, sono stati mantenuti laddove fungono da punto di riferimento per la rilevanza clinica esterna.2,3
2.2 Strategia di ricerca
È stata aggiornata una ricerca narrativa mirata su MEDLINE/PubMed, Scopus e ClinicalTrials.gov (con ANZCTR per i protocolli registrati) fino al 31 luglio 2026. I concetti di ricerca combinavano termini relativi ai modelli alimentari (a base vegetale, vegetariana, vegana, mediterranea, DASH, a basso contenuto di grassi, a base di alimenti integrali) con termini relativi agli esiti vascolari (angiografia coronarica, angiografia coronarica quantitativa, ecografia intravascolare, tomografia a coerenza ottica, spettroscopia nel vicino infrarosso, angiografia tomografica computerizzata, spessore intima-media, volume dell’ateroma, lume, rimodellamento, regressione, funzione endoteliale, perfusione miocardica), e separatamente con i termini relativi ai primati (Macaca, cynomolgus, rhesus, scimmia verde africana, vervet). Gli elenchi bibliografici dei rapporti individuati e delle revisioni precedenti sono stati esaminati manualmente. Sono stati selezionati studi clinici farmacologici di riferimento basati sull’imaging seriale a priori come comparatori di riferimento che illustrano i risultati ottenibili con una riduzione intensiva dei livelli di ApoB e non soddisfano i criteri di ammissibilità relativi all'alimentazione; non fanno parte del corpus di interventi ammissibili. Lo screening e l'estrazione dei dati sono stati effettuati da un unico autore. L'appendice contenente la stringa di ricerca completa è disponibile come Dati supplementari S1, mentre il registro di selezione degli studi è disponibile come Dati supplementari S4.
Le affermazioni secondo cui non esiste alcun processo sono limitate da questa ricerca e sono formulate di conseguenza in tutto il testo: al 31 luglio 2026 non è stata individuata alcuna sperimentazione clinica completata e conforme ai criteri indicati, sulla base dei criteri specificati. I protocolli registrati per i quali non sono ancora disponibili i risultati primari completi vengono citati come prova dell’attività di ricerca, non come prova dei risultati ottenuti.
2.3 Limiti alla trasparenza
Si tratta comunque di una revisione narrativa, la cui valutazione viene effettuata facendo riferimento ai criteri SANRA relativi alla qualità delle revisioni narrative, anziché a quelli PRISMA.29 Non è stato registrato alcun protocollo in anticipo, i dati esaminati non sono stati conteggiati, RoB 2, ROBINS-I non sono stati applicati strumenti di valutazione del rischio di distorsione relativi agli animali, e distorsione da pubblicazione non è stata valutata. Sarebbe quindi inappropriato presentare i livelli di certezza GRADE, poiché questa revisione non prevede le procedure protocolizzate di selezione e di valutazione del rischio di bias necessarie a sostenerli. Le evidenze sono pertanto descritte con descrittori narrativi espliciti — strong, suggestivo, limitato, che genera ipotesi, e effetto insufficiente / nessun effetto dimostrato — come definito al §5. La trasformazione della presente revisione in una revisione sistematica o di ampio respiro, con rendicontazione in stile PRISMA, screening duplicato e valutazione formale del rischio di bias, rimane un passo successivo degno di essere intrapreso e costituisce il principale limite metodologico del presente lavoro.
2.4 Estrazione e valutazione dei dati
Per ogni studio sono stati estratti, ove riportati, i seguenti dati: popolazione o modello, intervento e gruppo di controllo, periodo di follow-up, variazione e valori raggiunti di LDL-C o ApoB, endpoint relativi alla placca, endpoint relativi al lume e osservazioni meccanicistiche. L’ApoB era spesso non riportata negli studi precedenti all’introduzione della misurazione di routine delle apolipoproteine; laddove solo colesterolo totale oppure, laddove fosse disponibile il valore di LDL-C, tale limitazione è stata mantenuta anziché imputata, poiché l’imputazione dell’ApoB sulla base dei profili lipidici della metà del secolo avrebbe creato artificialmente quella comparabilità che questa revisione si propone proprio di verificare.
Le richieste di risarcimento relative al capitale vengono valutate due volte: una volta per il effetto complessivo del modello alimentare, e una volta per prova dell’indipendenza dall’esposizione all’ApoB. Questi aspetti spesso divergono: uno studio clinico può fornire prove ragionevolmente solide del fatto che una dieta riduca l’incidenza di determinati eventi, senza però fornire praticamente alcuna prova riguardo al meccanismo d’azione. Confondere questi due aspetti è un errore ricorrente in questa letteratura e, a giudizio dell’autore, la ragione principale per cui il dibattito in questo campo non si è ancora risolto.
2.5 Una nota sulla terminologia
Questa recensione evita l'uso del termine “rimodellamento positivo”, poiché ora assume un significato quasi opposto a quello qui inteso. Nella refertazione contemporanea della TC coronarica, il rimodellamento positivo — convenzionalmente definito come un indice di rimodellamento pari o superiore a circa 1,1, calcolato dall’area della sezione trasversale della membrana elastica esterna a livello del lesione rispetto a un segmento di riferimento — è uno dei caratteristiche della placca ad alto rischio utilizzato per individuare lesioni suscettibili di causare eventi, oltre a quelle a bassa attenuazione e a carattere maculato calcificazione e il segno dell'anello di tovagliolo.30
La geometria nelle due situazioni è identica; la biologia invece no. Nella CCTA, l’espansione verso l’esterno indica una placca che è in crescita e biologicamente attivo, con l’arteria che si dilata per accoglierlo — ed è per questo che permette di prevedere il rischio.13,30 Negli esperimenti di regressione qui esaminati, l’arteria si allarga mentre il carico di placca rimane stabile o diminuisce in seguito alla terapia ipolipemizzante. Stessa direzione del cambiamento geometrico, traiettoria opposta della malattia. Poiché un unico termine non può esprimere entrambe le interpretazioni senza indurre in errore il lettore, i termini utilizzati nel presente documento sono dilatazione verso l’esterno dell’arteria o dilatazione dell’arteria che preserva il canale, e la traiettoria della placca associata è indicata ogni volta che viene descritta la geometria.
3. Risultati
3.1 Cosa si considererebbe una prova
Due considerazioni preliminari determinano il modo in cui va letta la restante parte di questa sezione: quali sono effettivamente i possibili esiti e quali di essi rivestono rilevanza clinica.
3.1.1 Il calibro del lume e il carico di placca variano in modo semi-indipendente
Le analisi di questa letteratura parlano abitualmente di “regressione” come se si trattasse di un unico fenomeno. Ma non è così. La parete arteriosa e il canale ematico sono grandezze separate che possono muoversi insieme, in direzioni opposte o l’una indipendentemente dall’altra, e tutte e nove le combinazioni sono logicamente possibili (Figura 1), sebbene si tratti di stati concettuali piuttosto che di riscontri biologici ugualmente documentati.
Figura 1. Il calibro del lume e il carico di placca sono parzialmente distinguibili: sono possibili tutte e nove le combinazioni di direzione. La misurazione di un solo asse non consente di distinguere queste situazioni, motivo per cui la scelta dell’endpoint dello studio determina in larga misura ciò che viene osservato.
Tre di questi meritano di essere sottolineati perché vengono spesso confusi tra loro. Il carico e la composizione della placca possono migliorare anche con una variazione solo modesta del calibro del lume. In PACMAN-AMI, intensivo alirocumab trattamento effettuato regressione della placca, la riduzione del nucleo lipidico e l’ispessimento della calotta fibrosa, insieme a un modesto aumento dell'area minima del lume (+0,15 mm² rispetto a −0,07 mm² con placebo; differenza tra i gruppi 0,21 mm², P = 0,04); HUYGENS ha determinato un miglioramento della composizione e della carica piuttosto che un effetto geometrico di grande entità.31,32 L'area della placca potrebbe non presentare differenze statisticamente rilevabili, mentre l'area del lume è notevolmente più ampia — il quadro osservato nei macachi in postmenopausa, in cui l’area dell’arteria e quella del lume sono pressoché raddoppiate senza differenze significative nell’area della placca.5 E la placca può crescere mentre il lume si allarga, che è quello di Glagov ipertrofia compensatoria e il motivo per cui la malattia coronarica in fase precoce non è visibile all’angiografia.25
Questo quadro non mette in discussione il modello causale centrale, ma lo chiarisce. La riduzione dell’esposizione all’ApoB sposta verso sinistra la traiettoria media della lesione nella Figura 1, in direzione della stabilizzazione o della regressione, e le prove a sostegno di ciò sono solide e quantitative.14,20,31 La questione oggetto della presente analisi è più circoscritta: se anche i modelli alimentari di alta qualità possano influire sulle lesioni verso l'alto — l’allargamento o il mantenimento del calibro e il miglioramento delle caratteristiche della placca — dopo aver tenuto conto dell’esposizione longitudinale all’ApoB.
3.1.2 Tre assi parzialmente separabili: quale riflette meglio i risultati?
Le nove combinazioni illustrate nella Figura 1 mostrano già che il volume della placca e il calibro del lume variano in modo semi-indipendente. I tre assi sono rappresentati schematicamente nella Figura 2. Un terzo asse — composizione della placca — varia in parte indipendentemente da entrambi e fornisce importanti informazioni prognostiche che vanno oltre la stenosi del lume e le misurazioni del volume della placca. Una lesione può rilasciare lipidi, ispessire la propria capsula fibrosa e calcificarsi senza subire variazioni apprezzabili di volume e senza che il lume subisca alcuna variazione.
Figura 2. Tre assi di alterazione arteriosa parzialmente distinguibili, rappresentati come sezioni trasversali schematiche delle coronarie. Asse 1: le dimensioni del vaso rimangono costanti mentre l’anello della placca si ispessisce o si assottiglia. Asse 2: sia il vaso che il canale subiscono delle variazioni, mentre l’area della placca può rimanere invariata. Asse 3: volume e calibro rimangono invariati, mentre la composizione dei tessuti passa da ricca di lipidi a fibrosa e calcificata. I riquadri informativi forniscono un sintesi qualitativa redatta dall'autore di dati prognostici e non derivano da una scala quantitativa comune; gli assi non sono completamente indipendenti. L’angiografia convenzionale misura determinate dimensioni del lume lungo l’Asse 2, ma non misura direttamente le dimensioni esterne del vaso né il suo rimodellamento. Il disegno è puramente schematico e non in scala.
Dati prospettici diretti dimostrano che alcune caratteristiche composizionali ad alto rischio forniscono informazioni prognostiche che vanno oltre la gravità della stenosi e il calcio coronarico. In un’analisi post hoc condotta su 1.769 partecipanti allo studio SCOT-HEART, seguiti per una mediana di 4,7 anni, Il carico di placche a bassa attenuazione è risultato essere il parametro relativo alle placche derivato dalla CCTA più significativo, tra quelli esaminati in quell’analisi, per l’infarto miocardico fatale o non fatale (adeguato hazard ratio 1,60 per ogni raddoppio (95% CI 1,10–2,34), e i partecipanti con un carico superiore a 4% presentavano un rischio quasi cinque volte maggiore di subire un infarto (HR 4,65, 95% CI 2,06–10,5).13 Fondamentalmente, ciò ha comportato indipendentemente dal punteggio di rischio cardiovascolare, coronarico punteggio di calcio, oppure stenosi coronarica gravità — Gli autori hanno concluso che i risultati mettono in discussione la presunta supremazia dei fattori predittivi classici, tra cui la stenosi.13 Lo studio PROSPECT aveva già dimostrato che le lesioni all’origine di eventi successivi erano spesso non ostruttive al basale, ma comportavano fibroateroma a cappuccio sottile morfologia e elevata carica di placca.33
I tre assi forniscono quindi informazioni prognostiche diverse e dipendenti dalla modalità diagnostica, sebbene l’ordine in cui sono presentati debba essere interpretato come una tendenza piuttosto che come una gerarchia universale. Tra i parametri derivati dalla CCTA nello studio SCOT-HEART, il carico di placche a bassa attenuazione ha fornito informazioni prognostiche aggiuntive rispetto alla gravità della stenosi e al calcio coronarico.13 In tutti gli studi, sia il carico totale che la composizione ad alto rischio contribuiscono al rischio, e i due aspetti sono correlati: il carico di placca a bassa attenuazione è di per sé, in parte, una misura volumetrica di un sottotipo composizionale. Ciò che si può affermare con certezza è più circoscritto: La stenosi del lume, di per sé, è un indicatore incompleto del rischio, e le caratteristiche compositive forniscono informazioni che né il calibro né il volume complessivo riescono a cogliere.
Ciò comporta una conseguenza che determina il modo in cui va letta la restante parte di questa recensione. Un intervento che determini un cambiamento composizionale favorevole senza ridurre il volume della placca né allargare il lume risulterebbe un fallimento in termini di endpoint volumetrici e angiografici, pur riducendo comunque il rischio. Questo andamento risulta particolarmente evidente nella letteratura sui risultati relativi al Mediterraneo: una riduzione sostanziale degli eventi, scarse evidenze volumetriche moderne sulla coronaria e dati composizionali limitati. Le evidenze provenienti da programmi intensivi a prevalenza vegetale rimangono molto più esigue e meno definitive. È inoltre ciò che dimostrano direttamente gli studi farmacologici sulla composizione: PACMAN-AMI e HUYGENS hanno evidenziato un ispessimento delle capsule fibrose e un esaurimento nuclei lipidici a fronte di una variazione assoluta del volume della placca pari a soli 1–2 punti percentuali.31,32 Va precisato fin dall’inizio che l’unico studio clinico randomizzato moderno sulla dieta, identificato nel presente lavoro, che abbia riportato una misurazione del lume coronarico ha riscontrato che restringimento nel gruppo sottoposto a dieta, anziché aumentare, mentre la placca non calcificata è diminuita (§3.4.2).10 Il volume totale dell'ateroma non ha subito variazioni significative in nessuno dei due gruppi, per cui discordanza non può essere attribuito a un unico meccanismo sulla base dei dati riportati; rappresenta tuttavia la dimostrazione più chiara a disposizione del motivo per cui un singolo asse non può essere interpretato come il risultato complessivo. Costituisce inoltre una prova a sfavore della componente geometrica dell’ipotesi, e viene trattato come tale in tutto il testo.
Tabella 1. I tre assi a confronto: cosa misura ciascuno, cosa lo fa variare, con quale intensità riflette gli eventi e quali metodi consentono di osservarlo.
| Funzionalità | Asse 1 — Volume della placca | Asse 2 — Calibro del lume | Asse 3 — Composizione della placca |
| Possibili orientamenti | Aumenti / stabile / diminuzioni | Si dilata / rimane stabile / si restringe | Il nucleo lipidico si riduce; la capsula si ispessisce; durante la stabilizzazione può aumentare la calcificazione densa, mentre i pattern a chiazze o microcalcificazioni possono continuare a rappresentare un fattore sfavorevole |
| Misure tipiche | Volume percentuale dell'ateroma; volume totale della placca | Diametro minimo del lume; percentuale di stenosi del diametro; area del lume | Volume della placca a bassa attenuazione; indice di carico del nucleo lipidico; spessore minimo della calotta fibrosa. Il carico della placca a bassa attenuazione è definito sia in termini di attenuazione che di volume, pertanto gli assi 1 e 3 non sono indipendenti |
| Forza dell'associazione con gli eventi | Moderato. La meta-regressione a livello di studio associa un valore PAV più basso a una minore probabilità di evento, ma si tratta di un indicatore surrogato eterogeneo e non convalidato.34,35 | In generale, da sola è meno indicativa del rischio di infarto spontaneo; la composizione ha permesso di prevedere l’infarto indipendentemente dalla gravità della stenosi13 | Alcune caratteristiche composizionali ad alto rischio mostrano forti associazioni prognostiche e forniscono informazioni aggiuntive rispetto alla stenosi e al calcio coronarico; la forza di tali associazioni varia a seconda della caratteristica e della modalità diagnostica. Un carico di placca a bassa attenuazione >4% comportava un rischio circa 4,7 volte maggiore13 |
| Cosa lo provoca — dal punto di vista farmacologico | Riduzione intensiva dei livelli di ApoB: riduzione assoluta della PAV di 1–2 punti percentuali18–20,31 | Riguarda il volume e il rimodellamento; di solito non costituisce un endpoint nelle sperimentazioni cliniche sui farmaci | Una riduzione intensiva dei livelli di ApoB aumenta lo spessore delle cappe e riduce il nucleo lipidico31,32 |
| Cosa lo influenza — l'alimentazione | Nessuno degli studi clinici controllati sulla malattia coronarica idonei individuati in questa revisione ha evidenziato una riduzione significativa, tra i gruppi, del carico placcarico totale attribuibile alla dieta10 | Risultati relativamente ben documentati in diversi studi angiografici storici; modesto miglioramento in alcune misure a livello di lesione o funzionali8,36,37 | In uno studio è stata osservata una maggiore riduzione della placca non calcificata; per il resto, tale parametro non è stato in gran parte misurato10 |
| Visibile all’angiografia (QCA)? | No | In parte — misura le dimensioni del lume all’interno di questo asse, ma non le dimensioni esterne del vaso né il rimodellamento | No |
| Visibile all’IVUS? | Sì | Sì | Parzialmente (con co-registrazione NIRS) |
| Visibile a CCTA? | Sì | Sì | In parte — le stime definiscono categorie basate sull'attenuazione; le soglie dipendono dall'acquisizione e dal software e non corrispondono direttamente all'istologia |
| Visibile all'OCT? | Limitato dalla penetrazione | Sì | Sì — spessore del tappo, macrofago indice |
| Ti senti disorientato dal ristrutturare? | In modo meno diretto rispetto alle misurazioni del lume, ma dipende dal metodo utilizzato | Sì, in entrambe le direzioni: l’allargamento verso l’esterno può preservare il calibro durante la progressione; rimodellamento costrittivo può restringere il calibro durante la regressione25 | Non direttamente, ma la misurazione dipende fortemente dal metodo e dalla segmentazione |
CCTA, angiografia coronarica mediante tomografia computerizzata; IVUS, ecografia intravascolare; NIRS, spettroscopia nel vicino infrarosso; OCT, tomografia a coerenza ottica; PAV, volume percentuale di ateroma; QCA, angiografia coronarica quantitativa.
La conseguenza pratica dei tre assi è evidente da ciò che è stato effettivamente misurato negli studi clinici (Figura 3), e il quadro che ne emerge è sorprendente: gli studi clinici su larga scala relativi agli esiti alimentari generalmente non hanno integrato le moderne tecniche di imaging delle placche coronariche, mentre le moderne imaging coronarico gli studi clinici non erano stati progettati per valutare esiti clinici oggettivi. Le eccezioni sono parziali — lo studio Lifestyle Heart Trial ha riportato sia i risultati angiografici che gli eventi clinici in 48 pazienti, mentre gli studi PREDIMED e CORDIOPREV hanno condotto sottostudi carotidei parallelamente alle analisi degli eventi — ma nessuno di essi ha combinato esiti con potenza statistica adeguata con la moderna imaging delle placche coronariche. Gli studi angiografici storici misuravano dimensioni selezionate del lume lungo l’asse 2, ma non misuravano la geometria esterna del vaso, il carico di placca o la composizione.
Figura 3. Copertura dei tre assi nelle principali sperimentazioni cliniche esaminate. I sottostudi di imaging carotideo condotti nell’ambito degli studi PREDIMED e CORDIOPREV non sono riportati, poiché la figura riguarda le misurazioni coronariche. Le celle verdi indicano un endpoint principale o prestabilito, quelle ambra un endpoint secondario o esplorativo misurato direttamente, mentre quelle grigie indicano un endpoint non misurato. La figura è stata elaborata dagli autori sulla base dei rapporti degli studi primari citati in questa revisione (rif. 2, 3, 8, 10, 17–20, 31, 32, 36, 53, 56 e 58); non presenta nuovi dati.
3.1.3 Perché l'angiografia convenzionale non è in grado di chiarire nulla di tutto ciò
La letteratura più datata esaminata nel §3.5 si basa quasi esclusivamente sull’angiografia coronarica quantitativa, la quale misura direttamente la geometria dei lumi, ma non il carico o la composizione delle pareti. Il mezzo di contrasto riempie il lume; l’immagine angiografica ne rileva il contorno. Spessore della parete, volume della placca, contenuto lipidico, spessore della capsula e centro necrotico sono tutte invisibili.38
Il fenomeno di Glagov aggrava la situazione anziché limitarla semplicemente, poiché rende il segnale di calibro di direzione ambigua. Man mano che la placca si accumula, il vaso si dilata verso l’esterno e l’area del lume rimane inalterata fino a quando la lesione occupa circa il 40% dell’area all’interno della lamina elastica interna.25 Un’arteria il cui lume appare inalterato può essere un’arteria in cui non sta accadendo nulla, oppure un’arteria in cui la placca sta crescendo costantemente dietro una parete compensatoria. Il rimodellamento costrittivo produce un’ambiguità speculare: un lume che si restringe può riflettere la crescita della placca, oppure un vaso che si restringe attorno a una lesione stabile o in regressione.
Pertanto, un determinato riscontro angiografico può dare adito a interpretazioni biologiche opposte. Calibro conservato potrebbe significare che la malattia è in fase di remissione, oppure che sta progredendo pur se il meccanismo di compensazione continua a funzionare. Calibro allargato potrebbe significare che la placca si è ridotta, oppure che il vaso si è dilatato verso l’esterno più rapidamente di quanto la placca si sia accumulata — il che, sull’Asse 1, costituisce una progressione. Calibro ridotto potrebbe indicare la crescita della placca o una costrizione del vaso intorno a una lesione immutata. Nessuna di queste condizioni può essere distinta senza misurare la parete del vaso, cosa che l’angiografia non fa.25,38
Ecco perché gli studi angiografici storici, per quanto condotti con cura, non possono risolvere direttamente le questioni relative alla regressione del volume o della composizione della placca — ed ecco perché il fatto che la letteratura sull’alimentazione si sia basata su di essi ha portato il settore a discutere su una misurazione che non è mai stata in grado di rispondere alla domanda.38 Ciò spiega anche un fenomeno che altrimenti sembrerebbe contraddittorio: gli interventi possono migliorare gli esiti clinici senza migliorare i risultati angiografici, e possono migliorare i risultati angiografici senza che la placca abbia subito alcuna variazione.25
3.1.4 Il segnale clinico: la discrepanza descrittiva tra evento e lipidi a digiuno
Il volume della placca, il diametro del lume e la percentuale di volume dell’ateroma sono indicatori surrogati. Ciò che conta per i pazienti è sapere se hanno un infarto, un ictus, un rivascolarizzazione, o morire. Per quanto riguarda gli interventi basati sul modello alimentare mediterraneo, le prove relative agli esiti clinici concreti sono più solide rispetto a quelle derivanti dalle moderne tecniche di imaging coronarico; per i programmi intensivi a prevalenza vegetale, la letteratura su entrambi gli aspetti rimane limitata.
La meta-analisi del Cholesterol Treatment Trialists su 26 studi randomizzati statina Gli studi clinici forniscono un utile punto di riferimento approssimativo: ogni riduzione sostenuta di 1,0 mmol/L del colesterolo LDL è stata associata a circa 22% eventi vascolari maggiori in meno.1 Applicare tale relazione agli studi sull’alimentazione ha valore euristico, poiché gli interventi, i percorsi di esposizione, le durate e le variazioni concomitanti dei fattori di rischio differiscono. Ciò non consente di stimare la componente mediata dai lipidi di un effetto alimentare né di quantificare un beneficio residuo.
Tabella 2. Perché non è possibile calcolare un beneficio residuo trasversale tra gli studi. Ogni riga riporta i dati riportati dallo studio e l’estimando utilizzato. Le grandezze non sono equivalenti, quindi la differenza tra una stima osservata e qualsiasi valore derivato dalla relazione stabilita dal Cholesterol Treatment Trialists è non si tratta di una stima del beneficio residuo o indipendente dall’LDL.
| Processo | Separazione del colesterolo LDL riportata | Stima dell'evento | Durata / ambientazione | Effetto riportato | Perché non è comparabile |
| SPERIMENTAZIONI CLINICHE SUI FARMACI | |||||
| 4S39 | ~1,8 mmol/L | Rapporto di rischio per il primo evento | 5,4 anni; prevenzione secondaria | −34% | Comparatore con placebo; nessun co-intervento dietetico |
| WOSCOPS40 | ~1,0 mmol/L | Rapporto di rischio per il primo evento | 4,9 anni; prevenzione primaria | −31% | Comparatore con placebo |
| CARE41 | ~0,98 mmol/L | Rapporto di rischio per il primo evento | 5,0 anni; post-infarto miocardico | −24% | Comparatore con placebo |
| LIPIDI42 | ~1,0 mmol/L | Rapporto di rischio per il primo evento | 6,1 anni; post-infarto miocardico o angina instabile | −24% | Comparatore con placebo |
| HPS43 | ~1,0 mmol/L | Rapporto di rischio per il primo evento | 5,0 anni; ad alto rischio | −24% | Comparatore con placebo |
| IMPROVE-IT44 | ~0,4 mmol/L | Rapporto di rischio per il primo evento | 6,0 anni; post-sindrome coronarica acuta | −6% | In aggiunta alle statine, non in assenza di trattamento |
| STUDI CLINICI SULLA DIETA | |||||
| PREDIMED, divisione EVOO2 | Basso; ~0,1 mmol/L | Rapporto di rischio per il primo evento | 4,8 anni; prevenzione primaria | −31% (9–47) | Irregolarità nell'assegnazione; l'intensità della consulenza dei comparatori variava |
| PREDIMED, braccio portamutre2 | Basso; ~0,1 mmol/L | Rapporto di rischio per il primo evento | 4,8 anni; prevenzione primaria | −28% (4–46) | Come sopra; le due stime dell’effetto condividono un gruppo di controllo comune e non dovrebbero essere considerate indipendenti |
| CORDIOPREV3 | È stata segnalata una separazione minima | Rapporto di rischio per il primo evento, aggiustato | 7 anni; cardiopatia congenita diagnosticata | −28% (4–46) | Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a un intervento dietetico |
| Dieta di Lione per il cuore4 | Nessuna differenza significativa | Eventi ricorrenti | circa 4 anni; dopo un infarto miocardico | Riduzione sostanziale | Contrasto tra eventi ricorrenti; non è un rapporto di rischio relativo al primo evento |
| Stile di vita e cuore8 | Variazione significativa all’interno dello stesso braccio | Rapporto dei tassi di recidiva | 5 anni; n = 48 | Rapporto di incidenza 2,47 (1,48–4,20) | n = 48; eventi ricorrenti; programma multicomponente integrato |
| STARS36 | Colesterolo totale −14% (dieta) | Numero totale di eventi cardiaci | 3,25 anni; n = 90 uomini | 3 su 27 contro 10 su 28 | Ciò che conta è il numero di eventi, non il rapporto di rischio; i numeri sono troppo esigui per trarre conclusioni comparative tra i gruppi |
Il dato riportato dal Cholesterol Treatment Trialists Group, secondo cui per ogni riduzione di 1,0 mmol/L del colesterolo LDL si registrano circa 22% eventi vascolari maggiori in meno, è stato ricavato da studi randomizzati sulle statine con gruppo di controllo in placebo e con endpoint basati sul primo evento.1 Applicarlo alle righe del blocco alimentare richiede di ipotizzare l’equivalenza dell’estimando, del comparatore, della durata, dell’aderenza e della traiettoria di esposizione. Tali ipotesi non sono valide, motivo per cui questo confronto viene presentato sotto forma di tabella anziché di grafico: una cifra rappresenterebbe una distanza verticale che i dati non sono in grado di supportare.
Gli studi farmacologici riportati nella Tabella 2 sono stati selezionati come comparatori di riferimento e non vengono presentati come insieme di calibrazione; per essi, né per alcuno studio dietetico, non viene calcolata alcuna distanza dalla relazione CTT — 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, HPS e IMPROVE-IT non sono posizionati rispetto ad essa.39–44 Diversi studi clinici sull’alimentazione riportano stime degli eventi che non sono facilmente spiegabili mediante una semplice applicazione trasversale della relazione CTT alle differenze riportate nei livelli di LDL-C a digiuno — la discrepanza descrittiva tra evento e lipidi a digiuno. Trattandosi di un confronto ecologico tra studi, non è possibile determinare se la discrepanza rifletta l’esposizione cumulativa o postprandiale all’ApoB, vie di interazione con l’ApoB o potenzialmente indipendenti dalla concentrazione, l’aderenza al trattamento, effetti del comparatore o altre differenze di disegno. Lo studio PREDIMED ha ridotto gli eventi cardiovascolari maggiori di circa 30% e CORDIOPREV di circa 25–28% nelle analisi aggiustate condotte nell'arco di sette anni rispetto al gruppo di controllo con dieta a basso contenuto di grassi, in entrambi i casi con una differenza solo modesta nei livelli di LDL-C tra i due bracci — differenze nei livelli di LDL-C a digiuno che, se considerate isolatamente nell'ambito della relazione CTT, corrisponderebbero a differenze negli eventi sostanzialmente inferiori.1–3 Lo studio “Lyon Diet Heart Study” rappresenta la discrepanza più marcata in questa serie di studi clinici: un regime alimentare di tipo mediterraneo ha ridotto drasticamente gli eventi ricorrenti, con sostanzialmente nessuna differenza nei lipidi sierici tra i gruppi.4 In STARS, il totale eventi cardiaci è scesa da 10 su 28 pazienti sottoposti alle cure standard a 3 su 27 sottoposti alla sola dieta.36 Nello studio Lifestyle Heart Trial — l’unico studio randomizzato su un programma intensivo a base prevalentemente vegetale con endpoint sia angiografici che clinici, in cui il protocollo di intervento non includeva farmaci ipolipemizzanti — sono stati registrati 25 eventi cardiaci compositi ricorrenti 28 tra i partecipanti al gruppo di intervento contro 45 tra i 20 soggetti del gruppo di controllo — si tratta di un confronto basato sul numero di eventi, non di un’analisi del tempo trascorso fino al primo evento grave; il rapporto tra i tassi di evento riportato è pari a 2.47 (95% CI 1,48–4,20; P < 0,001).8
Questa discrepanza descrittiva a livello di singolo studio è alla base della presente revisione e va precisata con attenzione. Si tratta infatti di un dato aggregato proveniente da studi separati con popolazioni, gruppi di controllo e periodi di follow-up diversi, pertanto non rappresenta una stima relativa a un singolo studio. Gli interventi dietetici hanno inoltre abbassato la pressione arteriosa, ridotto il peso e l’adiposità, migliorato il controllo glicemico e alterato il metabolismo postprandiale; ciascuno di questi fattori potrebbe contribuire in parte al beneficio — e molti di questi cambiamenti sono essi stessi in parte correlati all’ApoB. La pendenza della CTT è stata ricavata da studi sulle statine e potrebbe non essere esattamente trasferibile. Questo confronto serve a generare ipotesi piuttosto che a fornire un’analisi formale di mediazione: mette a confronto le medie a livello di studio tra le diverse ricerche e non è in grado di stimare un effetto mediato. Ciò che indica è che la riduzione dell'incidenza ottenuta con queste diete non è facilmente spiegabile solo con le differenze riportate nei livelli di colesterolo LDL a digiuno; ciò che non stabilisce è in che misura, né attraverso quale meccanismo.
3.1.5 Perché la composizione della placca collega i due aspetti
Il nesso tra il fattore surrogato e l’esito non è semplicemente ipotizzato. Acuto trombosi coronarica si verifica più comunemente in seguito alla rottura di un placca ricca di lipidi con una sottile capsula fibrosa infiammata, ma può anche derivare da erosione della placca su una superficie integra, tipicamente in una lesione più fibrosa, ricca di proteoglicani e di cellule muscolari lisce, con un nucleo lipidico poco o per nulla presente. Lesioni responsabili spesso non presentano un'ostruzione grave in fase iniziale, il che contribuisce a spiegare perché la sola stenosi del lume sia un indicatore di rischio incompleto. Le caratteristiche associate alla vulnerabilità della placca — bassa attenuazione, morfologia a capsula sottile, nucleo ricco di lipidi e attività infiammatoria — hanno dimostrato di avere rilevanza prognostica o meccanicistica, sebbene le relative basi scientifiche e i metodi di misurazione differiscano.30,32 Una dieta che stabilizzasse la placca senza ridurne le dimensioni, oppure che migliorasse la funzione endoteliale e la perfusione senza alterarne la geometria, potrebbe quindi ridurre gli eventi mantenendo invariati i parametri relativi al volume della placca.
Il resto di questa sezione è suddiviso per forza probatoria anziché in ordine cronologico, in modo che i risultati consolidati non vengano letti insieme a quelli plausibili. Il §3.2 descrive i metodi di imaging. Il §3.3 presenta gli studi farmacologici volti a ridurre i livelli di ApoB come il Livello 1 standard di riferimento. §3.4–3.7 valutare Livello 2 i dati relativi all’alimentazione umana e i limiti del confronto tra studi clinici. Il paragrafo 3.8 esamina Livello 3 dati provenienti da studi sugli animali e sperimentali. Il §4 valuta i possibili meccanismi, classificati in base alla loro relazione con l’esposizione all’ApoB.
3.2 Come vengono misurati la placca e il lume
Le moderne tecniche di imaging intravascolare e tomografico computerizzato hanno spostato gli endpoint degli studi clinici dal diametro bidimensionale del lume alla quantificazione dell’ateroma a sezione trasversale, alla caratterizzazione dei tessuti e alla microstruttura.45 Gli strumenti differiscono in misura tale nella loro capacità di risoluzione che le apparenti discrepanze tra gli studi spesso si rivelano essere discrepanze tra i dispositivi stessi — un aspetto che assume particolare rilevanza quando si confrontano studi dietetici più datati con studi farmacologici moderni, poiché le due linee di ricerca si concentravano in gran parte su aspetti diversi.
Tabella 3. Le attuali tecniche di imaging coronarico e ciò che ciascuna di esse è in grado di rilevare e ciò che non è in grado di rilevare.
| Modalità | Indicatori principali | Capacità | Limitazione |
| IVUS45 | Volume percentuale dell'ateroma (PAV), volume totale dell'ateroma, volume della membrana elastica esterna | Di norma consente la misurazione della placca trasversale e della membrana elastica esterna, permettendo di valutare contemporaneamente il carico e il rimodellamento, sebbene la presenza di calcio e l’attenuazione del segnale possano impedire la visualizzazione completa dei contorni; lo standard di riferimento per gli studi di regressione | Risoluzione assiale approssimativa tipica ~100–150 µm — troppo grossolana per distinguere capsule fibrose sottili (<65 µm) o nuclei necrotici microscopici |
| CCTA10,30 | Volume totale della placca, placca non calcificata, placca a bassa attenuazione (<30 HU), volume fibroso e calcificato, indice di rimodellamento | Quantificazione volumetrica non invasiva con monitoraggio longitudinale della composizione, realizzabile su larga scala | Risoluzione approssimativa tipica ~300–400 µm; effetto “blooming” del calcio; le soglie composizionali variano da uno studio all’altro, il che limita la comparabilità diretta tra le diverse sperimentazioni |
| OCT32 | Spessore minimo della capsula fibrosa, indice dei macrofagi, arco lipidico, neovascolarizzazione | Risoluzione approssimativa tipica ~10–15 µm — sufficientemente elevata da consentire la misurazione diretta dell’ispessimento della capsula e della morfologia indicativa del rischio di rottura | Penetra solo per 1–2 mm; richiede la clearance ematica; non riesce a raggiungere la membrana elastica esterna nei vasi di grandi dimensioni |
| NIRS31 | Indice di carico del nucleo lipidico; carico massimo del nucleo lipidico in 4 mm | Identifica i depositi lipidici dell’intima sulla base di criteri chimici piuttosto che dell’aspetto | Non fornisce informazioni strutturali o relative alla profondità; per poter essere interpretati, devono essere allineati con le immagini IVUS |
| Ecografia carotidea46–49 | Spessore intima-media, altezza della placca, volume della parete vascolare | Economiche e ripetibili — spesso l’unica opzione praticabile alla scala richiesta dagli studi clinici nutrizionali; le misurazioni incentrate sulla placca potrebbero fornire informazioni prognostiche più specifiche per l’aterosclerosi rispetto all’IMT diffuso della carotide comune | Un letto arterioso diverso che non riflette in modo affidabile le alterazioni coronariche; l’IMT combina intima con la presenza di media; pertanto, il diradamento potrebbe riflettere una riduzione della pressione sanguigna e una regressione della muscolatura liscia mediale piuttosto che la perdita di ateroma; dipende dall’operatore |
CCTA, angiografia coronarica mediante tomografia computerizzata; HU, unità di Hounsfield; IVUS, ecografia intravascolare; NIRS, spettroscopia nel vicino infrarosso; OCT, tomografia a coerenza ottica.
3.3 Livello 1 — consolidato: quali risultati si ottengono con la riduzione farmacologica dell’ApoB
Le prove più chiare ottenute tramite imaging seriale provengono dalle strategie farmacologiche volte a ridurre i livelli di LDL-C e ApoB; l’ApoB non è stata misurata in modo uniforme nei classici studi di imaging, pertanto la riduzione dell’ApoB viene spesso dedotta dai livelli di LDL-C, e tali studi hanno stabilito lo standard rispetto al quale deve essere valutata qualsiasi affermazione relativa all’alimentazione. In INVERSIONE, pravastatina il raggiungimento di un livello di LDL-C pari a 110 mg/dL è stato accompagnato da un aumento della percentuale di volume dell'ateroma, mentre atorvastatina Il raggiungimento di 79 mg/dL non ha determinato alcuna progressione significativa.17 ASTEROIDE ha ridotto il colesterolo LDL da 130,4 a 60,8 mg/dL con una regressione media del PAV pari a −0,98%.18 Saturno hanno raggiunto i valori di 70,2 e 62,6 mg/dL con variazioni del PAV pari a −0,99% e −1,22%.19 GLAGOV ha aggiunto evolocumab alla terapia con statine, ha portato il valore medio di LDL-C a 36,6 mg/dL e ha registrato un PAV di −0,95% rispetto a +0,05% con la sola terapia con statine.20 Lo studio PACMAN-AMI, che ha valutato l’aggiunta di alirocumab dopo un infarto miocardico, ha raggiunto un livello di LDL-C pari a 23,6 mg/dL rispetto ai 74,4 mg/dL osservati nel gruppo trattato con placebo più statina ad alta intensità alla settimana 52, con una riduzione del PAV (−2,131 TP9T rispetto a −0,921 TP9T) e del carico lipidico del nucleo, accompagnata da un aumento dello spessore minimo della capsula fibrosa.31 HUYGENS, al raggiungimento di un livello di LDL-C pari a 28,1 contro 87,2 mg/dL, aumento dello spessore minimo del cappuccio di +42,7 contro +21,5 µm nonché un miglioramento dell'arco lipidico, dell'indice dei macrofagi e del PAV.32
3.3.1 Qual è il livello di regressione ottenibile e se questo tiene traccia degli eventi?
Due domande fanno da filo conduttore a tutto ciò che segue: in che misura la terapia migliore attualmente disponibile determina una regressione della placca e se tale regressione sia correlata agli esiti clinici.
Il raggio d'azione osservato. Nei principali studi clinici su IVUS seriale qui esaminati, la riduzione media assoluta del volume percentuale di ateroma è stata in genere di circa 1–2 punti percentuali. Lo studio ASTEROID ha riportato un valore di −0,981 TP9T, GLAGOV −0,951 TP9T, SATURN −0,991 TP9T e −1,221 TP9T nei suoi due bracci, mentre lo studio PACMAN-AMI — con l’aggiunta di alirocumab a un trattamento ad alta intensità rosuvastatina dopo un infarto miocardico, ha raggiunto un livello di LDL-C pari a 23,6 mg/dL — secondo quanto riportato, uno dei più elevati tra −2,13%.18–20,31 La regressione della placca è quindi reale, ma numericamente modesta anche in presenza di un trattamento farmacologico intensivo per la riduzione dei lipidi, come emerge dagli studi IVUS di riferimento qui riassunti (Figura 4). Si tratta dei valori più elevati tra gli studi di riferimento qui riassunti; non è stata condotta alcuna indagine sistematica su tutti gli studi IVUS e nulla nella letteratura stabilisce un limite biologico.
Figura 4. Mappa descrittiva degli studi eterogenei basati sulla IVUS seriale. Ogni gruppo rappresenta uno studio basato sulla IVUS seriale; tutti, ad eccezione di ASTEROID, erano studi randomizzati. Il la parentesi quadra racchiude i bracci dello studio stesso e non li collega deliberatamente a formare un andamento; la posizione orizzontale è categorica e non ha alcun significato quantitativo. Lo studio ASTEROID è a braccio singolo ed è contrassegnato da un quadrato; lo studio PACMAN-AMI ha arruolato pazienti dopo un infarto miocardico acuto ed è colorato in modo distinto. Il valore di LDL-C raggiunto è indicato come attributo di ciascun braccio, non come posizione su un asse delle dosi comune — Gli studi differiscono per popolazione, terapia di base, durata e protocollo di imaging, e non si dovrebbe dedurre alcuna relazione dose-risposta tra i gruppi.
A prescindere dal fatto che registri gli eventi. È così, se si considerano le medie degli studi clinici. Nicholls e colleghi hanno analizzato i dati di 4.137 pazienti provenienti da sei studi clinici in serie basati sull’IVUS e hanno riscontrato che sia il valore basale che la variazione percentuale del volume dell’ateroma erano associati all’insorgenza di eventi cardiovascolari avversi maggiori.50 L'outcome composito è stato dominato dalla rivascolarizzazione coronarica (18,9%) piuttosto che dal decesso (0,9%) o dall'infarto miocardico (1,8%), il che ne limita l'interpretazione come prova che piccole variazioni nel volume della placca si traducano direttamente in eventi clinici gravi spontanei. Da allora, due meta-regressioni hanno stimato la pendenza: approssimativamente 14–25%: minore probabilità di un evento avverso grave per ogni punto percentuale in meno della percentuale media del volume dell'ateroma, a seconda del modello e dell’adeguamento, con l’analisi tra gruppi del 2023 che si colloca nella fascia più alta. Tale associazione deriva da analisi condotte a livello di studio clinico; non si tratta di una conversione convalidata e non dovrebbe essere applicata a un singolo studio clinico o a un singolo paziente.34,35 Entrambi i gruppi di autori descrivono una notevole eterogeneità e nessuno dei due considera la percentuale di volume ateromatoso come un parametro convalidato endpoint surrogato.
Questi dati forniscono un punto di riferimento contestuale, ed è importante chiarire di che tipo si tratti. Si tratta di associazioni a livello di studio trasversali tra gli studi sulla terapia ipolipemizzante,34,35 non si tratta di una formula di conversione che consenta di dedurre quale grado di regressione della placca debba produrre un determinato intervento per spiegare una specifica riduzione degli eventi. Le associazioni a livello di studio possono differire dalla mediazione a livello individuale; le metaregressioni si basano su studi farmacologici condotti su intervalli più brevi rispetto agli studi sugli esiti dietetici, e le definizioni di MACE variano tra gli studi inclusi. Il parametro di riferimento è utile come controllo di coerenza e non può fungere da strumento di calcolo meccanicistico.
3.3.2 Non esiste una soglia di 60–70 mg/dL
È comune sintetizzare questi studi affermando che la regressione “ha inizio” quando il colesterolo LDL scende al di sotto di circa 60–70 mg/dL. Gli studi sostengono una relazione graduale, non una soglia, e il gradiente non è nemmeno chiaramente monotono tra i vari studi. Lo studio SATURN ha raggiunto i 62,6 mg/dL con un PAV pari a −1,22%; lo studio GLAGOV ha raggiunto i 36,6 mg/dL con un PAV pari a −0,95%.19,20 Pertanto, lo studio in cui è stato raggiunto un livello di LDL-C più basso non ha riportato una regressione media maggiore — il che ci ricorda che i confronti tra studi diversi sono soggetti a fattori di confondimento.
La spiegazione sta nel fatto che si tratta di studi diversi, non di dosi diverse dello stesso esperimento. La popolazione, il carico di placca basale, la terapia di fondo, la presentazione acuta rispetto a quella stabile e i protocolli di imaging differiscono tutti. Rappresentare graficamente i valori di LDL-C raggiunti in studi separati su un’unica curva è come confrontare i tempi di una maratona percorsa su percorsi diversi e in condizioni meteorologiche diverse e definire il risultato una classifica di forma fisica: la relazione sottostante è reale, ma il confronto non mantiene costanti gli elementi che consentirebbero di misurarla. Solo i confronti all’interno dello stesso studio, come i due bracci dello studio GLAGOV, sono attendibili. La conclusione giustificabile è che numerosi studi hanno dimostrato che la regressione media della PAV ha portato a livelli di colesterolo LDL pari o inferiori a circa 70 mg/dL, senza alcuna discontinuità rilevabile in nessun punto dell'intervallo.
3.3.3 I farmaci non si limitano alla riduzione del volume tumorale
Una suddivisione intuitiva dei ruoli sostiene che i farmaci ipolipemizzanti siano efficaci nel ridurre il volume della placca, mentre la dieta sia relativamente più efficace nel migliorarne la composizione, la stabilità e la funzione. La prima parte di tale affermazione è smentita dagli studi sopra citati. Gli studi HUYGENS e PACMAN-AMI dimostrano che una riduzione intensiva dell’ApoB determina un ispessimento delle capsule fibrose, una riduzione degli archi lipidici, una diminuzione dell’indice dei macrofagi e una riduzione del carico del nucleo lipidico — evidenziando un cambiamento composizionale favorevole oltre a una modesta regressione del volume.31,32 Qualunque sia il contributo della dieta, essa non colma una lacuna che i farmaci lasciano aperta nella composizione della placca.
Figura 5. Ambiti comunemente trattati nella letteratura nutrizionale e farmacologica — domini non comparativi di superiorità. Le voci distinguono gli effetti riportati dai domini che solitamente non vengono misurati; non stabiliscono una superiorità comparativa. Le voci in grigio e in corsivo indicano che il dominio non è stato misurato in quella letteratura, non che l’effetto sia assente. Le colonne non costituiscono un confronto diretto: nessun studio ha messo a confronto strategie dietetiche e farmacologiche in presenza di una terapia di base standardizzata con misurazioni ripetute dell’ApoB sufficienti a stimarne i contributi relativi all’interno di ambiti vascolari comuni.
La figura 5 mette in evidenza l'asimmetria. La letteratura nutrizionale ha misurato le dimensioni del lume, la perfusione, la funzione endoteliale, la pressione arteriosa e l'esposizione postprandiale; la letteratura farmacologica ha misurato il volume dell'ateroma, lo spessore della capsula e il nucleo lipidico. Le celle vuote riflettono in gran parte gli aspetti che ciascun settore ha scelto di prendere in esame.
Ciò che rimane è un'osservazione relativa alle prove scientifiche piuttosto che alla biologia. Gli studi storici sull'alimentazione hanno misurato principalmente la perfusione, funzione vasomotoria, e le dimensioni del lume;8,36,58 Gli studi clinici più recenti sui farmaci hanno misurato principalmente il volume e la composizione della placca.31,32 Ogni letteratura dà il meglio di sé proprio dove l’altra tace, e un ambito valutato solo da una delle due parti non può reggere un confronto tra le due. L’affermazione corretta è che Una terapia farmacologica intensiva volta alla riduzione dell'ApoB migliora sia il volume delle placche che la loro composizione, mentre gli interventi dietetici possono inoltre influenzare la funzione vasomotoria, la pressione arteriosa, il metabolismo postprandiale e altre vie sistemiche — senza che sia stata stabilita una superiorità comparativa in alcun ambito di imaging. Qualsiasi affermazione secondo cui la dieta consentirebbe di ottenere un aumento del lume, della stabilità o della perfusione per ogni mg/dL di ApoB ridotto richiede uno studio clinico che, al 31 luglio 2026, non è stato individuato in base ai criteri di ricerca indicati, e non viene qui avanzata.
Tabella 4. Criteri di confronto farmacologici basati sull'imaging seriale. I valori di LDL-C raggiunti non sono intercambiabili tra i diversi studi clinici.
| Braccio di studio | LDL-C raggiunto | Risultato dell'imaging | Nota |
| REVERSAL — pravastatina 40 mg17 | 110 mg/dL | Progressione della PAV | Una riduzione moderata non ha arrestato la progressione |
| REVERSAL — atorvastatina 80 mg17 | 79 mg/dL | Nessuna progressione significativa | L'intensità ha modificato la traiettoria |
| ASTEROID — rosuvastatina 40 mg18 | 60,8 mg/dL | PAV −0,98 punti percentuali | Gruppo singolo; nessun gruppo di controllo randomizzato |
| SATURN — atorvastatina 80 mg19 | 70,2 mg/dL | PAV −0,99 punti percentuali | Popolazione coronarica stabile |
| SATURN — rosuvastatina 40 mg19 | 62,6 mg/dL | PAV −1,22 punti percentuali | Un peggioramento maggiore rispetto a GLAGOV in presenza di livelli più elevati di LDL-C: perché le curve trasversali tra studi clinici possono indurre in errore |
| GLAGOV — placebo + statina20 | 93,0 mg/dL | PAV +0,05 punti percentuali | In generale, la sola statina ha prodotto pochi cambiamenti |
| GLAGOV — evolocumab + statina20 | 36,6 mg/dL | PAV −0,95 punti percentuali | Il confronto all'interno dello stesso studio è quello valido |
| PACMAN-AMI — alirocumab + rosuvastatina31 | 23,6 contro 74,4 mg/dL (52ª settimana) | PAV −2,13 contro −0,92 punti percentuali; riduzione del nucleo lipidico; aumento dello spessore minimo della calotta | Popolazione post-infarto miocardico; i farmaci hanno migliorato sia la composizione che il carico terapeutico. |
| HUYGENS — evolocumab + statina32 | 28,1 contro 87,2 mg/dL | Spessore minimo della calotta +42,7 contro +21,5 µm; l’arco lipidico, l’indice dei macrofagi e il PAV sono tutti migliorati | Mostra un’evoluzione positiva della composizione clinica in seguito a una terapia farmacologica intensiva |
MI, infarto miocardico; PAV, percentuale di volume ateromatoso.
3.4 Livello 2 — dati relativi all’alimentazione umana: eventi e imaging
L'interpretazione dello studio PREDIMED richiede una valutazione esplicita delle deviazioni documentate dal protocollo di assegnazione e una conseguente rianalisi. Il rapporto originale del 2013 era ritirato nel 2018, dopo che un’analisi statistica indipendente aveva rilevato che i ricercatori avevano individuato deviazioni, accertate o sospette, dal protocollo di assegnazione che influivano su 1.588 su 7.447 partecipanti (21%) — in uno studio l’assegnazione è stata effettuata in modo casuale a livello di nucleo familiare anziché a livello individuale, mentre in un altro è stata utilizzata una tabella di assegnazione non casuale.2 L’analisi ripubblicata ha mantenuto l’intera coorte e ha riportato stime di effetto simili, ricorrendo al contempo ad approcci statistici rivisti e ad analisi di sensibilità per tenere conto di deviazioni note o sospette dalla corretta randomizzazione individuale. Lo studio è stato interrotto anticipatamente e il numero di partecipanti che hanno abbandonato lo studio è stato maggiore nel gruppo di controllo rispetto ai gruppi di intervento. Tenendo conto di tali limitazioni, l’analisi ripubblicata ha riscontrato un minor numero di eventi cardiovascolari gravi nei soggetti che seguivano una dieta mediterranea integrata con olio extravergine olio d'oliva oppure noci.2 Il suo sottostudio PREDIMED-Navarra sulla carotide è spesso citato per la regressione dello spessore intima-media, ma il confronto complessivo tra i gruppi a un anno era null.46 È emersa invece una significativa interazione con lo spessore basale: tra i partecipanti con IMT iniziale ≥0,9 mm, le arterie mediterranee hanno subito una regressione pari a −0,079 mm (olio d'oliva) e −0,072 mm (noci).46
Ogni volta che si fa riferimento a tale sottogruppo, occorre specificare se si trattava di un sottogruppo prestabilito o esplorativo.46 Questo modello è biologicamente plausibile — un’arteria con un ispessimento minimo ha poco da perdere — ma “plausibile” non significa “dimostrato”. Uno studio con risultato nullo complessivo ma che evidenzia un’interazione tra sottogruppi rappresenta un’ipotesi su quale direzione seguire in futuro, non un risultato positivo.
Un secondo sottostudio PREDIMED sulla carotide, di durata più lunga, fornisce un risultato diverso, specifico per segmento, e va considerato parallelamente a quello precedente. Sala-Vila e colleghi hanno seguito 164 partecipanti per una media di 2,4 anni, misurando l’IMT della carotide interna e l’altezza della placca — che i ricercatori descrivono come le caratteristiche ecografiche che meglio predicono futuri eventi cardiovascolari — in segmenti diversi da quelli esaminati da Navarra.47 Il gruppo di controllo ha registrato un peggioramento. Il gruppo trattato con olio d'oliva è rimasto stabile. Il gruppo trattato con integratori a base di frutta secca ha mostrato una significativa riduzione dello spessore intimale-mediale (IMT) della carotide interna, accompagnata da una diminuzione dell'altezza della placca.47 Si tratta di un risultato positivo ottenuto mediante imaging in uno studio dietetico randomizzato, e la divergenza rispetto allo studio di Navarra è istruttiva piuttosto che contraddittoria: segmenti carotidei diversi, un intervallo più lungo e una differenza tra i due integratori che lo studio più breve non era in grado di rilevare. Letti nel loro insieme, i due sottostudi sono compatibili con l’ipotesi che eventuali benefici a livello carotideo siano lenti, specifici per segmento e possibilmente concentrati nel braccio del gruppo che ha assunto le noci.
CORDIOPREV fornisce dati scientifici particolarmente rilevanti sulla prevenzione secondaria nell'ambito della medicina contemporanea.3 Lo studio ha valutato una dieta mediterranea su 1.002 pazienti con malattia coronarica accertata, confrontandola con una dieta di riferimento anziché con la terapia standard — un disegno di studio comparativo di efficacia più rigoroso rispetto agli studi dietetici controllati con la terapia standard. Più di All'inizio dello studio, 85% partecipanti assumevano statine, pertanto lo studio CORDIOPREV ha messo a confronto due strategie alimentari in un contesto di terapia farmacologica intensiva. Nel corso di sette anni si è verificato l’endpoint primario in 198 partecipanti — 87 nel gruppo con dieta mediterranea contro 111 nel gruppo con dieta a basso contenuto di grassi — con rapporti di rischio (hazard ratio) aggiustati in modo multivariabile che, nei vari modelli, variavano da 0,719 (IC 95% 0,541–0,957) a 0,753 (0,568–0,998).3
Da una successiva analisi dell'aderenza è emerso che a una maggiore aderenza corrispondevano tassi di eventi nettamente inferiori all’interno di entrambi i gruppi alimentari assegnati: nelle diverse categorie di aderenza alla terapia, l'incidenza di MACE è scesa da 44,41 TP9T a 10,81 TP9T nel braccio "Mediterraneo" e da 37,01 TP9T a 9,11 TP9T nel braccio "a basso contenuto di grassi".51 Seguono due interpretazioni, che puntano in direzioni diverse.
L'interpretazione costruttiva è che entrambi i modelli alimentari assegnati hanno mostrato un marcato gradiente di aderenza. È emersa una notevole differenza nell'incidenza degli eventi tra le diverse categorie di aderenza sia nel gruppo a dieta povera di grassi che in quello a dieta mediterranea.51 Questo andamento non indica in modo specifico un singolo nutriente bersaglio né i componenti caratteristici di un determinato andamento ed è compatibile con i benefici associati a una maggiore aderenza a uno dei due interventi dietetici. Tuttavia, poiché l’aderenza non è stata randomizzata, il confronto non può stabilire che sia stata proprio l’aderenza a determinare il tasso di eventi più basso.
L'interpretazione prudenziale riguarda proprio tali grandezze. Un calo da 44,41 TP9T a 10,81 TP9T è di gran lunga superiore alla differenza casuale tra i gruppi emersa dallo studio stesso,51 e altamente vulnerabile alla fase successiva alla randomizzazione confondente. L’aderenza viene misurata dopo la randomizzazione e non è essa stessa oggetto di randomizzazione, pertanto si possono verificare distorsioni dovute al gruppo dei soggetti sani e aderenti al trattamento, al carico differenziale della malattia, all’aderenza alla terapia farmacologica, fumo, attività fisica, posizione socioeconomica e causalità inversa — i pazienti che non si sentono bene seguono meno scrupolosamente la terapia — tutti questi fattori contribuiscono plausibilmente. L'entità del gradiente è motivo di cautela piuttosto che di fiducia. L'analisi fornisce informazioni sul profilo dell'esposizione alimentare effettiva; non sostituisce il confronto randomizzato "intention-to-treat" e non dovrebbe essere citata come stima dell'effetto.
La popolazione era prevalentemente maschile — 827 su 1.002 partecipanti (82,5%) — e il beneficio apparente era più evidente negli uomini: l’endpoint primario si è verificato in 67 dei 414 uomini (16,2%) che seguivano la dieta mediterranea contro i 94 dei 413 (22,8%) che seguivano la dieta a basso contenuto di grassi, con un HR aggiustato per variabili multiple pari a 0,669 (IC al 95% 0,489–0,915), P del test del log-rank = 0,013.3 Il sottogruppo femminile, di dimensioni molto più ridotte (n = 175), non ha mostrato una differenza significativa tra i gruppi; ciò non dovrebbe essere interpretato come eterogeneità dell’effetto del trattamento, a meno che non risultasse significativo un test formale sull’interazione sesso-trattamento, cosa che non è stata riportata.3
Un’analisi carotidea ha evidenziato variazioni favorevoli dello spessore intima-media all’interno dello stesso braccio e un’altezza della placca inferiore rispetto al braccio a basso contenuto di grassi; esiste una correzione pubblicata di tale articolo e qualsiasi utilizzo numerico di questa analisi carotidea dovrebbe basarsi sulla versione corretta. Nessuna delle conclusioni di questa revisione dipende da tale analisi carotidea.48,52 La variazione all’interno dello stesso braccio è una domanda primaria meno significativa rispetto al confronto tra i gruppi e dovrebbe essere indicata come tale.
Anche CORDIOPREV e PREDIMED hanno ricevuto il sostegno di organizzazioni del settore dell'olio d'oliva e della frutta secca.2,3 Ciò non invalida i risultati ottenuti dagli studi randomizzati, ma è rilevante ai fini della valutazione dei conflitti di interesse e viene qui riportato secondo lo stesso criterio applicato alle sperimentazioni cliniche farmaceutiche.
La composizione del gruppo di controllo rappresenta un limite importante. Il gruppo “a basso contenuto di grassi” ha registrato all’incirca 32% di energia proveniente dai grassi rispetto ai 37% del braccio “Mediterraneo” — una riduzione modesta. Si tratta di una dieta clinica convenzionale a ridotto contenuto di grassi; il punto, in questo caso, è semplicemente che non si tratta dell’intervento a bassissimo contenuto di grassi (circa 10% di energia) utilizzato nei protocolli di Ornish ed Esselstyn.9,53 La stessa critica vale a maggior ragione per lo studio PREDIMED, nel quale al gruppo di controllo era stato inizialmente assegnato un intervento meno intensivo di riduzione dei grassi, con un’intensità della consulenza aumentata nel corso del follow-up; lo squilibrio che ne è derivato nella frequenza dei contatti nell’ambito dell’intervento costituisce un limite significativo.2
Si è tentati di interpretare i valori simili di LDL-C tra i due gruppi come prova dell’esistenza di un meccanismo che opera al di fuori della via metabolica dei lipidi. Tale deduzione non è tuttavia sostenibile in questo contesto. Le due diete differivano inoltre per la risposta della pressione arteriosa, la risposta glicemica, il profilo degli acidi grassi, il contenuto di polifenoli, l’aderenza alla dieta e, plausibilmente, l’esposizione alle lipoproteine postprandiali — numerose variabili che si modificavano contemporaneamente, senza alcuna misurazione progettata per separarle. In assenza di analisi di mediazione o di dati longitudinali abbinati relativi all’ApoB, lo studio CORDIOPREV dimostra che il suo intervento basato sulla dieta mediterranea ha ridotto l’outcome composito cardiovascolare primario rispetto all’intervento a basso contenuto di grassi testato; non stabilisce però quali componenti o mediatori abbiano prodotto tale risultato.
DIRECT-Carotid ha misurato il volume della parete carotidea dopo due anni di dieta perdita di peso e hanno riscontrato una regressione complessiva di −58,1 mm³, pari a circa 5% — con nessuna differenza significativa tra il gruppo a basso contenuto di grassi, quello mediterraneo e quello a basso contenuto di carboidrati, e con una riduzione della pressione arteriosa correlata a tale variazione.49 Quel confronto nullo tra le diverse diete riceve solitamente meno attenzione di quanta ne meriti. Tre filosofie alimentari piuttosto diverse sono giunte alla stessa conclusione, in linea con un contributo comune alla perdita di peso o all’emodinamica — sebbene la separazione insufficiente tra le diete, l’errore di misurazione, l’aderenza alla dieta e la potenza statistica limitata rimangano spiegazioni alternative. L’associazione con la pressione arteriosa è un correlato; nulla nel disegno dello studio dimostra una mediazione.
È opportuno sottolineare fin da subito questa lacuna strutturale, poiché essa modifica ciò che si può affermare che le sperimentazioni condotte nel Mediterraneo dimostrino. CORDIOPREV era di per sé uno studio randomizzato sugli esiti che metteva a confronto un intervento dietetico di tipo mediterraneo con uno a basso contenuto di grassi. Ciò che non è stato fatto è un confronto con un intervento intensivo a bassissimo contenuto di grassi e a prevalenza vegetale paragonabile ai programmi di Ornish o Esselstyn. Gli studi lo hanno confrontato con: un intervento meno intensivo a basso contenuto di grassi, in cui l’intensità della consulenza è stata aumentata durante il follow-up (PREDIMED); e una dieta in cui il 32% dell’apporto energetico proveniva dai grassi (CORDIOPREV).2,3 Nessuna delle due diete di riferimento è una dieta a basso contenuto di grassi nel senso in cui il termine viene utilizzato nei protocolli di Ornish ed Esselstyn, e nessuno dei due studi di confronto verifica se un intervento più intensivo a base prevalentemente vegetale produrrebbe una maggiore riduzione dell’ApoB o migliori esiti clinici.53,54
Ne derivano due conclusioni, che vanno in direzioni opposte. CORDIOPREV sostiene la superiorità del proprio intervento mediterraneo rispetto allo specifico intervento a basso contenuto di grassi che ha testato. Ciò che non stabilisce è la superiorità rispetto a un programma intensivo a bassissimo contenuto di grassi e a predominanza vegetale, paragonabile ai protocolli di Ornish o Esselstyn, poiché tale confronto non è stato effettuato. Ma lo stesso fatto rafforza l’osservazione centrale della revisione: i bracci della dieta mediterranea hanno ridotto sostanzialmente gli eventi, pur ottenendo una separazione lipidica minima rispetto ai comparatori dietetici attivi, il che è meno facilmente spiegabile solo con la differenza riportata nel livello di LDL-C a digiuno. Lo studio che risolverebbe entrambe le questioni — un modello a prevalenza vegetale contrapposto a un modello mediterraneo con esiti oggettivi — non è stato condotto secondo i criteri di ricerca indicati nel §2, nonostante un breve studio crossover abbia rilevato che la fase vegana a basso contenuto di grassi abbia prodotto la maggiore riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) tra le due.54
3.4.1 Dieta in combinazione con la terapia farmacologica: cosa emerge dagli studi clinici combinati
Poiché la questione clinica raramente riguarda l'alimentazione anziché farmacoterapia, ma anche dieta in combinazione con essa; gli studi che combinano entrambi questi approcci meritano di essere letti insieme. Cinque di essi sono rilevanti e i loro disegni sperimentali differiscono in modi che determinano ciò che ciascuno di essi può dimostrare.
STARS prevede uno studio comparativo randomizzato a tre bracci della terapia standard, della sola dieta e della dieta associata alla colestiramina. La larghezza media del segmento coronarico ha subito una variazione di −0,201 mm, +0,003 mm, e +0,103 mm rispettivamente, con le misure della larghezza minima e della stenosi ordinate nello stesso modo.36 Il conteggio degli eventi clinici ha seguito lo stesso ordine numerico — 10, 3 e 1 — ma, con soli quattro eventi nei due bracci attivi, i numeri sono di gran lunga troppo esigui per consentire un confronto attendibile tra di essi. I risultati ordinati sono compatibili con un beneficio incrementale quando la colestiramina viene aggiunta alla dieta; poiché non era presente un braccio trattato esclusivamente con colestiramina, lo studio non può verificare formalmente l’additività, l’interazione o separare i due componenti.
DISCO-CT ha valutato la dieta come terapia aggiuntiva alla terapia di base. Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a terapia farmacologica — 67% in terapia con statine al basale, saliti a 79% al follow-up, con un dosaggio ad alta intensità in 16%, saliti a 20% — e il gruppo di intervento ha aggiunto un programma alimentare e di stile di vita basato sulla dieta DASH. Il carico placcarico totale non ha mostrato differenze, sebbene una componente non calcificata definita in senso ampio sia diminuita ulteriormente con la dieta.10 CORDIOPREV presenta un'architettura diversa, che viene spesso descritta in modo errato: oltre 85% dei suoi 1.002 pazienti assumevano statine al basale, ma entrambi I gruppi sono stati sottoposti a un intervento dietetico. Lo studio ha messo a confronto il modello mediterraneo con un regime alimentare a basso contenuto di grassi in un contesto di terapia medica — non la dieta rispetto all’assenza di dieta — e pertanto non è in grado di stabilire l’effetto aggiuntivo complessivo della dieta rispetto alla farmacoterapia.3 Il CLAS merita di essere menzionato in questa sede perché viene sistematicamente classificato come studio clinico su un farmaco, mentre in realtà si tratta di un confronto tra dieta e terapia farmacologica. Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a un intervento dietetico: al gruppo trattato con colestipolo e niacina è stato prescritto un apporto giornaliero di colesterolo inferiore a 125 mg, con 22% di energia proveniente dai grassi e 4% di grassi saturi, mentre il gruppo placebo ha seguito una dieta a contenuto moderato di grassi, a basso contenuto di colesterolo, con meno di 250 mg al giorno, di cui 26% di grassi e 5% di grassi saturi.55 Si è verificata una regressione — un miglioramento evidente dello stato coronarico complessivo — in 16,21 TP9T nel gruppo trattato con il farmaco contro 2,41 TP9T nel gruppo sottoposto a dieta più placebo (P = 0,002).55 Il confronto verte quindi sul trattamento farmacologico abbinato a una dieta più rigorosa rispetto alla sola dieta, e gli autori hanno osservato che Il 39% dei soggetti del gruppo “dieta più placebo” presentava uno stato coronarico stabile o migliorato seguendo quel regime.55 Tale dato non è controllato e non può essere interpretato come un effetto del trattamento dietetico, ma va riportato nei dati insieme al tasso di regressione di 2,4%, poiché i due descrivono fenomeni diversi: l’arresto della malattia in una minoranza significativa e la regressione in pochissimi casi.
La coorte della Cleveland Clinic aveva abbinato una dieta vegetale a bassissimo contenuto di grassi a farmaci ipolipemizzanti, ma la condizione non era sotto controllo.9 SCRIP ha integrato i farmaci in un programma multifattoriale incentrato sullo stile di vita e, di conseguenza, non può isolare la componente alimentare.56
Letti nel loro insieme, questi elementi si collocano lungo la stessa linea di frattura che attraversa il resto della presente recensione, con l’importante precisazione che i confronti sono di natura diversa.
In termini di eventi, il segnale è significativo. Lo studio CORDIOPREV ha riportato rapporti di rischio aggiustati corrispondenti a una riduzione del rischio compresa tra circa 25 e 28% nell’arco di sette anni rispetto al gruppo di controllo con dieta a basso contenuto di grassi, in pazienti che assumevano in gran parte statine e con una differenza minima nei livelli di LDL-C tra i due bracci dello studio.3 Entrambi i gruppi sono stati sottoposti a una terapia farmacologica di base piuttosto intensa, sebbene l’intensità della terapia, l’aderenza al trattamento, le variazioni osservate nell’arco di sette anni e l’esposizione cumulativa all’ApoB non fossero state uniformate a livello sperimentale; si tratta quindi di un confronto tra strategie alimentari piuttosto che di una valutazione del contributo della dieta all’efficacia dei farmaci.
Per quanto riguarda il volume della placca, nessuno studio combinato ha dimostrato un effetto aggiuntivo. Lo studio DISCO-CT non ha evidenziato alcun effetto sul volume percentuale di ateroma e nessun studio clinico controllato ha dimostrato una regressione netta del volume totale della placca attribuibile a un componente alimentare in presenza di terapia farmacologica.10
L’obiezione più ovvia è che l’aggiunta di un regime alimentare ai farmaci dovrebbe comportare un rendimento decrescente sulla via metabolica condivisa dei lipidi, ed è proprio così. Se una terapia farmacologica intensiva ha già ridotto in modo sostanziale l’ApoB, un ulteriore 10–15% derivante dalla dieta rappresenta un incremento proporzionalmente minore,11,64 e l'aderenza alla dieta potrebbe indebolirsi nel tempo — così come l'aderenza alla terapia farmacologica — il Lifestyle Heart LDL La traiettoria da 143,8 → 86,6 → 115,4 mg/dL illustra tale calo.8 Tale ragionamento corrisponde perfettamente ai dati relativi al volume della placca.
Resta da vedere se ciò spieghi anche i risultati dello studio. La relazione di meta-regressione descritta nel §3.3.1 rende visibile il contrasto senza risolverlo: la percentuale di volume ateromatoso e gli eventi sono associati nei vari studi sulla terapia ipolipemizzante, eppure lo studio DISCO-CT non ha riscontrato alcuna differenza nella percentuale di volume ateromatoso, mentre gli studi sugli esiti dietetici riportano riduzioni sostanziali degli eventi. Tale contrasto è che genera ipotesi piuttosto che fornire una spiegazione meccanicistica. Le associazioni emerse dagli studi clinici non consentono di calcolare la regressione della placca necessaria a mediare un determinato esito dietetico; gli studi differiscono per popolazione, gruppo di controllo, durata e definizione degli endpoint, e la percentuale di volume dell’ateroma rimane un indicatore surrogato non convalidato, il cui risultato composito nell’analisi aggregata è stato dominato dalla rivascolarizzazione.34,35,50 Il contrasto serve proprio a focalizzare l’attenzione sui meccanismi che non vengono rilevati dal volume complessivo della placca: le vie infiammatorie, emodinamiche e postprandiali esaminate nel §4.
3.4.2 DISCO-CT, descritto con precisione
DISCO-CT è lo studio clinico randomizzato più rilevante attualmente condotto con la tecnica CCTA su un intervento dietetico — con l’importante precisazione che ha valutato un Programma alimentare e di stile di vita basato sulla dieta DASH, in aggiunta alla terapia medica ottimale, e non un modello alimentare a prevalenza vegetale o basato su alimenti integrali di origine vegetale. Si tratta di evidenze relative a un intervento sullo stile di vita multicomponente, non alle diete oggetto principale di questa revisione. Viene abitualmente descritto semplicemente come un intervento che dimostra la regressione della placca. Un’analisi più approfondita della pubblicazione originale mostra invece il contrario. Nei pazienti con malattia coronarica non ostruttiva, un programma intensivo di dieta e stile di vita, aggiunto a una terapia medica ottimale, ha prodotto nessuna differenza nel carico placca totale: su un totale di 89 partecipanti, la variazione percentuale del volume dell'ateroma è aumentata di +1,01 TP9T nel gruppo di intervento e di +1,11 TP9T nel gruppo di controllo, P = 0,851.10 Entrambi i gruppi hanno registrato variazioni medie positive simili della PAV, senza che si riscontrassero prove di un effetto del trattamento tra i due gruppi.
Ciò che differiva era un unico fattore. Il volume della placca non calcificata è diminuito ulteriormente nel gruppo di intervento, −51,3 ± 79,5 contro −21,3 ± 57,7 mm³, P nominale = 0,045, senza differenze tra i gruppi per quanto riguarda la placca fibrosa o il calcio denso.10 La differenza osservata tra i gruppi merita di essere approfondita, ma non rappresenta una riduzione del carico totale di placca e richiede una conferma.
Altri tre fattori attenuano questa conclusione composizionale. La placca non calcificata è diminuita in entrambi armi, quindi si tratta di una differenza di grado piuttosto che di un caso in cui la dieta abbia avuto successo laddove i farmaci avevano fallito.10 La dispersione supera l’effetto — ±79,5 mm³ attorno a una media di −51,3 — indicando una marcata variabilità interindividuale, sebbene le statistiche riassuntive da sole non possano indicare quanti partecipanti abbiano mostrato una progressione. Il valore P nominale di 0,045 è emerso da uno studio di modesta portata che ha misurato molteplici variabili di imaging, e non è stata riportata alcuna gerarchia protetta dalla molteplicità per questi endpoint. Il risultato dovrebbe quindi essere interpretato come esplorativo e richiede una replica.
DISCO-CT ha misurato anche direttamente il calibro del lume, e il risultato va interpretato con cautela. Nel gruppo sottoposto a dieta il lume non si è allargato, ma si è ristretto. Il diametro massimo del lume è diminuito −3,1 ± 7,21 TP9T nel gruppo di intervento (P = 0,007) mentre nel gruppo di controllo non si è osservata alcuna variazione significativa (+2,4 ± 8,41 TP9T, P = 0,072), con una differenza tra i gruppi pari a P = 0,025.10 Si tratta dell’unico studio clinico moderno randomizzato sull’alimentazione, idoneo ai criteri di selezione e individuato in questa revisione, che abbia riportato una misurazione del lume coronarico; tale dato dovrebbe essere riportato come un risultato sfavorevole relativo al lume.
Il significato di tale discrepanza non può essere determinato sulla base delle misurazioni riportate. Il braccio di intervento ha mostrato una maggiore riduzione della placca non calcificata, intesa in senso lato, insieme a una diminuzione del diametro massimo del lume — ma il volume totale dell'ateroma non ha subito variazioni significative in nessuno dei due gruppi (P intergruppo = 0,458), pertanto lo studio non ha dimostrato una riduzione complessiva delle lesioni.10 Per diagnosticare un rimodellamento costrittivo sarebbero necessari dati seriali relativi ai vasi esterni o all’indice di rimodellamento, che lo studio non ha riportato come endpoint. La discordanza è quindi compatibile con un rimodellamento vascolare, con differenze vasomotorie o acquisite, con la variabilità delle misurazioni, con un cambiamento nel segmento che presentava il diametro massimo, oppure con riclassificazione tra le diverse categorie di attenuazione piuttosto che la rimozione netta di tessuto. Il manoscritto non prende posizione al riguardo.
Né il risultato composizionale eredita il peso prognostico della placca a bassa attenuazione. Il risultato significativo di DISCO-CT riguardava l’ampio intervallo compreso tra −30 e 150 HU, che contiene materiale fibro-adiposo e fibroso, oltre a tessuto a bassa attenuazione. L’associazione prognostica di SCOT-HEART è stata stabilita per placca a bassa attenuazione inferiore a 30 HU, e tale stima dell'effetto non può essere estesa a una banda più ampia.10,13 Da un punto di vista composizionale generale, lo studio ha evidenziato un esito favorevole per il braccio di intervento; la rilevanza clinica di tale specifica variazione rimane tuttavia incerta.
Il significato biologico di una riduzione di circa 3% del diametro massimo del lume è incerto e lo studio non ha riportato alcuna stima di riproducibilità per questo endpoint; tuttavia, la differenza tra i gruppi ha raggiunto un valore di P = 0,025, pertanto non dovrebbe essere liquidata come probabilmente di natura tecnica. La conclusione giustificabile è limitata: il carico placcarico totale non presentava differenze; una componente compositiva di ampio respiro è risultata ulteriormente ridotta con la dieta, con un valore di P al limite della significatività; inoltre, l’endpoint relativo al diametro massimo del lume si è mosso in una direzione statisticamente diversa rispetto al braccio di controllo, senza che fosse stato stabilito un significato prognostico per quella specifica misura. Questo studio non chiarisce quale di questi aspetti abbia maggiore rilevanza clinica; solo una replica con endpoint prestabiliti su tutti e tre gli assi potrebbe risolvere la questione.
Altri due risultati sono indicativi dal punto di vista meccanicistico, ma non dimostrano l’esistenza di un meccanismo di mediazione. Il gruppo di intervento ha mostrato una riduzione più marcata della CRP ad alta sensibilità (P = 0,040) e una riduzione più marcata del compartimento non calcificato in senso lato, mentre le differenze tra i gruppi nei valori dei lipidi a digiuno convenzionali non erano significative (colesterolo totale P = 0,268; colesterolo LDL P = 0,127).10 La differenza riportata tra i gruppi di intervento nella misura complessiva della placca non calcificata è rimasta invariata dopo l'aggiustamento per le variazioni riportate relative alla massa corporea, all'IMC, ai lipidi convenzionali, omocisteina e il calcio score. Queste osservazioni sono compatibili con un meccanismo non rappresentato dai lipidi convenzionali misurati; tuttavia, l’ApoB, l’esposizione longitudinale alle particelle, le lipoproteine postprandiali e le traiettorie terapeutiche non sono state adeguatamente caratterizzate. Le differenze tra i gruppi paralleli relative alla CRP e alla placca non dimostrano che l’alterazione infiammatoria fosse correlata, e tanto meno che mediata, dall’alterazione della placca.
Entrambi i valori di P sono riportati qui come nominale: lo studio primario non descrive alcun controllo della molteplicità prestabilito per gli endpoint composizionali e geometrici, pertanto questi non dovrebbero essere interpretati come protetti dalla molteplicità.10 Anche la definizione è importante. Il termine “non calcificato” in questo contesto comprende Da −30 a 150 unità Hounsfield, una fascia sufficientemente ampia da comprendere sia il tessuto fibro-adiposo relativamente inerte sia il nucleo necrotico. Non si tratta della stessa placca a bassa attenuazione inferiore a 30 HU, che rappresenta la componente che comporta il rischio prognostico più evidente. Segnalare i valori all’interno della fascia ampia, pur alludendo a quella ristretta, rende il dato numerico accurato ma la deduzione errata.
L'osservazione degli autori secondo cui il risultato non era prevedibile sulla base delle variazioni dei lipidi sierici è un'interpretazione fornita nella discussione, non un'analisi di mediazione.10 Lo studio non era stato concepito per stimare un effetto indipendente dall’ApoB e i dati in esso contenuti non consentono di stabilire tale indipendenza.
Il vero contributo di DISCO-CT non risiede tanto nella dimensione dell’effetto quanto nella sua architettura. Entrambi i bracci sono stati sottoposti a terapia medica di base, il che lo rende l’unico studio clinico moderno completato sull’imaging coronarico, identificato fino al 31 luglio 2026 in base ai criteri di ricerca indicati (Dati supplementari S1), a valutare un intervento dietetico e sullo stile di vita in un contesto di terapia medica piuttosto che rispetto alla terapia standard. L’espressione “terapia medica ottimale” va interpretata con attenzione in questo contesto: circa 67% dei partecipanti assumevano statine al basale e 79% al follow-up, quindi il contesto era reale ma non uniforme, e il confronto è tra dieta più farmacoterapia standard e sola farmacoterapia standard. Tale struttura rappresenta l’approssimazione esistente più vicina al disegno proposto nel §6.1, e la sua architettura è informativa per la progettazione di studi clinici, sebbene le stime degli endpoint rimangano imprecise. Un’ulteriore ricerca che utilizzi misurazioni ripetute dell’ApoB, un algoritmo terapeutico standardizzato, una potenza statistica adeguata e una placca a bassa attenuazione inferiore a 30 HU come endpoint prestabilito rappresenterebbe un importante passo successivo.
3.4.3 Lo stato dell'arte dell'imaging coronarico con predominanza vegetale
In particolare, le tecniche moderne di imaging coronarico relative alle diete a prevalenza vegetale sono estremamente limitate. I dati angiografici di Ornish ed Esselstyn, risalenti ormai a tre decenni fa, rimangono la migliore prova coronarica per quella categoria di modelli alimentari.8,9,53 Al 31 luglio 2026, in base ai criteri di ricerca di cui al §2, non è stato individuato alcun studio randomizzato completo e idoneo, con rapporto completo, condotto mediante IVUS, OCT, NIRS o CCTA, relativo a un modello alimentare ben caratterizzato e a prevalenza vegetale. DISCO-CT era un programma multicomponente incentrato sul DASH. Esiste un protocollo pertinente: LIVEPLUS (ACTRN12620001151921) descrive uno studio randomizzato con 150 partecipanti su una dieta 5:2 pesco-vegetariano dieta abbinata all’esercizio fisico e alla consapevolezza, con il volume delle placche a bassa attenuazione rilevato mediante CCTA e il flusso ematico miocardico valutato mediante CMR da sforzo come endpoint primari congiunti; non sono stati individuati risultati completi relativi agli endpoint primari di imaging.57 Il divario è quindi dovuto a prove incomplete piuttosto che a una mancanza di attività di ricerca, ed è la ragione principale per cui le affermazioni corrispondenti al §5 sono state valutate limitato.
3.5 Livello 2 (continua) — Cosa rilevava e cosa non rilevava l’angiografia umana dei primi tempi
Tra la fine degli anni ’80 e la fine degli anni ’90, diversi gruppi di ricerca si sono chiesti se un cambiamento radicale dell’alimentazione e dello stile di vita potesse invertire il decorso della malattia coronarica già in fase avanzata. Tutti si sono avvalsi dell’angiografia coronarica quantitativa (QCA), misurando la percentuale di stenosi del diametro e il diametro minimo del lume.8,9,36,53,56,58 Questi studi sono di portata limitata e imperfetti, ma rimangono gli unici dati sull’uomo in cui le dimensioni delle arterie coronarie sono state effettivamente misurate nell’ambito di un intervento dietetico; pertanto, vale la pena leggerli con attenzione piuttosto che citarli con superficialità.
3.5.1 Lo studio Lifestyle Heart Trial: lipidi, arterie ed eventi
Questo studio viene citato più spesso di quanto venga letto con attenzione, e i suoi risultati vengono solitamente riportati in modo frammentario. Se presentato nella sua interezza, presenta un andamento insolitamente chiaro — e riporta anche eventi clinici ricorrenti.
Il design. Ornish e colleghi hanno assegnato in modo casuale 48 pazienti affetti da coronaropatia da moderata a grave al trattamento standard o a un programma intensivo: una dieta a base di alimenti integrali con un contenuto di grassi pari a circa 10% dieta vegetariana, esercizio aerobico, gestione dello stress, smettere di fumare e sostegno di gruppo — con il protocollo di intervento esclusi i farmaci ipolipemizzanti, ed è proprio questo che rende il processo unico nel suo genere.8,53 Lo studio ha adottato un disegno randomizzato su invito, in cui i pazienti idonei sono stati randomizzati prima di essere invitati a fornire il consenso; 35 di essi hanno completato l'angiografia appaiata a cinque anni. Entrambe queste caratteristiche limitano la generalizzabilità dei risultati e dovrebbero essere menzionate ogni volta che lo studio viene citato.
Che fine hanno fatto i lipidi?. Nel primo anno, il livello di LDL-C nel gruppo di intervento è sceso di 37,21 TP9T — passando da 143,8 a 86,6 mg/dL — per poi risalire a 115,4 mg/dL entro il quinto anno, a causa di un calo dell'aderenza alla terapia. Nel gruppo di controllo, il livello di LDL-C è diminuito di 6%.8,53 L'ApoB ha seguito lo stesso andamento: nel gruppo di intervento 100 → 77 → 101 mg/dL al basale, a un anno e a cinque anni, contro 102 → 109 → 99 mg/dL nel gruppo di controllo.8 Le armi, quindi, con una differenza massima di 2 mg/dL l'uno dall'altro, pur avendo seguito percorsi opposti — il gruppo di intervento ha registrato un calo repentino seguito da un rimbalzo, mentre il gruppo di controllo ha registrato un aumento seguito da un calo solo dopo che nove dei 15 partecipanti del gruppo di controllo rimasti nell’analisi quinquennale hanno iniziato la terapia ipolipemizzante. La scarsità delle misurazioni suggerisce fortemente traiettorie longitudinali diverse dell’ApoB, sebbene non sia possibile ricostruire un integrale concentrazione-tempo affidabile a partire da tre osservazioni — il che costituisce l’esempio più chiaro in questa rassegna del motivo per cui i valori lipidici finali possono essere fuorvianti.
Cosa è successo alle arterie?. La percentuale media di stenosi del diametro è migliorata nel gruppo di intervento a un anno e ulteriormente a cinque anni, mentre nel gruppo di controllo si è peggiorata di 2,3 punti a un anno e di 11,8 punti a cinque anni (P = 0,001 tra i gruppi).8 Il diametro minimo del lume è rimasto sostanzialmente invariato nel gruppo di intervento (+0,001 mm), mentre nel gruppo di controllo si è ridotto (−0,34 mm). A questo proposito occorre fare una precisazione: la percentuale di stenosi del diametro è un rapporto misurato rispetto a un segmento di riferimento adiacente, e anche quel segmento di riferimento si è ristretto di circa 0,13 mm nel braccio di intervento — pertanto, parte dell’apparente miglioramento della stenosi riflette il denominatore piuttosto che il canale stesso.
Ecco cosa ha evidenziato un’analisi geometrica più approfondita. Gould, Ornish, Kirkeeide e colleghi hanno riesaminato gli stessi angiogrammi, misurando ogni dimensione delle stenosi e combinandole in riserva di flusso nella stenosi modellizzata, una stima derivata dalla geometria della portata massima consentita dall’anatomia osservata — una misura che non richiede alcun segmento di riferimento.37 Su un totale di 40 pazienti e 192 stenosi, i diametri prossimali e distali sono diminuiti in modo significativo in entrambi gruppi, confermando il restringimento diffuso osservato in precedenza. Tuttavia, il diametro minimo è rimasto stabile nel gruppo trattato (+0,007 mm) rispetto a −0,12 mm nei controlli (P = 0,008), e la riserva di flusso modellata per la stenosi è migliorata (+0,13) mentre nei controlli si è deteriorata (−0,11; P = 0,01). Tra le lesioni gravi al basale, il diametro minimo nel gruppo trattato aumentato 0,17 mm rispetto a un valore di riferimento di 0,96 mm (P = 0,002), con un aumento della riserva di flusso pari a 45%.37 Gould definì questo modello ristrutturazione: un’arteria diffusamente più stretta, con ristreggimenti meno segmentali e una maggiore capacità di flusso. Poiché il flusso varia con il raggio, piccole variazioni assolute producono grandi variazioni modellizzate della capacità di flusso — essendo la semplice relazione di quarta potenza un'approssimazione piuttosto che un modello completo del flusso coronarico stenotico — motivo per cui questa misura ha permesso di distinguere i gruppi laddove la percentuale di stenosi non ci riusciva, ma anche motivo per cui le percentuali si basano su misurazioni inferiori al millimetro.
Cosa è successo ai pazienti. Questo risultato viene spesso sottovalutato. Nell’arco di cinque anni si sono registrati 25 eventi cardiaci ricorrenti tra i 28 partecipanti al gruppo di intervento e 45 tra i 20 del gruppo di controllo — 0,89 contro 2,25 eventi per partecipante, con un rapporto tra i tassi di evento del gruppo di controllo e quello di intervento pari a 2,47 (IC 95% 1,48–4,20; P < 0,001).8 Tra gli eventi figuravano l'infarto miocardico, angioplastica, chirurgia di bypass, ricoveri per cause cardiache e morte cardiaca. La frequenza degli episodi anginosi è diminuita del 91% nel gruppo di intervento a un anno, mentre è aumentata del 165% nel gruppo di controllo.
Quanto peso ha questa questione. Lo studio è di piccole dimensioni, non in cieco e combina la dieta con l'esercizio fisico, la gestione dello stress e il sostegno di gruppo, pertanto non è possibile isolare alcuna componente alimentare.8,53 L’inizio della somministrazione del farmaco nel gruppo di controllo, avvenuto in fase avanzata, ha ridotto la separazione tardiva dei livelli lipidici tra i due gruppi e complica l’interpretazione sia dell’esposizione che degli esiti. Il numero di eventi è modesto e il intervallo di confidenza ampio. Tuttavia, rimane l’unico studio randomizzato a confrontare un programma intensivo di stile di vita basato prevalentemente su alimenti vegetali con le cure standard, con sia gli endpoint angiografici che quelli clinici, nonché un protocollo di intervento che non prevedeva l'uso di farmaci ipolipemizzanti, e in entrambi i casi si è espresso a favore dell’intervento. L’analisi degli eventi ricorrenti è clinicamente rilevante e spesso sottovalutata, ma la sua interpretazione è limitata dalla ridotta dimensione del campione, dal disegno non in cieco, dall’ampio indicatore composito e dall’inclusione di esiti discrezionali relativi al ricovero ospedaliero e alla rivascolarizzazione.
3.5.2 Lo studio “Leiden Intervention Trial”: la dieta da sola e le prove relative alla mediazione
Lo studio di Leida è uno degli interventi angiografici basati esclusivamente sulla dieta più chiari presenti in questa letteratura ed è citata in misura insufficiente rispetto alla sua struttura. Trentanove pazienti con angina e ad almeno un paziente affetto da 50% è stata prescritta una dieta vegetariana della durata di due anni, con un rapporto tra acidi grassi polinsaturi e saturi pari ad almeno 2 e un apporto giornaliero di colesterolo inferiore a 100 mg — i livelli dei lipidi sono diminuiti esclusivamente attraverso l'alimentazione, senza un braccio di trattamento farmacologico.59 Le angiografie sono state valutate sia visivamente in cieco sia tramite analisi delle immagini assistita da computer, e i due metodi hanno dato risultati concordanti: 21 pazienti su 39 hanno mostrato una progressione della malattia, mentre 18 non hanno mostrato alcuna crescita della lesione.
L'analisi relativa alla mediazione è particolarmente significativa. La crescita delle lesioni coronariche era correlata alla totale/HDL rapporto colesterolo (r = 0,50, P = 0,001) e — in modo esplicito — non in relazione alla pressione arteriosa, al fatto di fumare, alcol assunzione, peso o terapia farmacologica.59 I pazienti che hanno mantenuto per tutto il periodo uno rapporto inferiore alla mediana specifica dello studio (6,9) non hanno mostrato alcuna crescita della lesione; quelli al di sopra di tale valore hanno manifestato una progressione; e anche coloro che inizialmente si trovavano al di sopra di tale valore e sono stati portati al di sotto di esso esclusivamente tramite la dieta hanno evitato la progressione. Nell’ambito di questo studio, la crescita delle lesioni è risultata statisticamente associata al rapporto totale/HDL, mentre non è stata rilevata alcuna associazione significativa con le variabili non lipidiche misurate. Ciò avvalora l’ipotesi di una componente sostanziale legata ai lipidi, ma un’analisi di correlazione non costituisce un modello di mediazione formale e non dimostra che il rapporto lipidico sia stato l’unico fattore responsabile del risultato.
Leiden e STARS sono concordi e puntano entrambe nella stessa direzione. Dei tre studi clinici sulla dieta che hanno condotto analisi interne relative alla mediazione, due hanno riscontrato che il beneficio agiva attraverso la via lipidica; il terzo — quello di Heidelberg — ha rilevato che il colesterolo non riusciva a distinguere i soggetti in regressione da quelli in progressione.36,59,60 In particolare, il risultato di Leida contraddice anche il meccanismo legato alla pressione arteriosa illustrato nel §4.6: la pressione è stata misurata, è diminuita significativamente con la dieta e tuttavia non ha mostrato alcuna correlazione con la crescita delle lesioni.
3.5.3 La coorte della Cleveland Clinic
Esselstyn e colleghi hanno seguito un piccolo gruppo di pazienti di un unico studio medico sottoposti a una dieta a base vegetale a bassissimo contenuto di grassi (<10% di calorie) abbinata a farmaci ipolipemizzanti, con l’obiettivo di mantenere il colesterolo sierico totale al di sotto dei 150 mg/dL.9,61 Tra gli undici pazienti che hanno completato il trattamento a lungo termine e sono stati sottoposti a follow-up angiografico, la percentuale media di stenosi del diametro è scesa da da 53,41 TP9T a 46,21 TP9T, e il diametro medio del lume è aumentato da 1,3 mm a 1,4 mm.9
Tale variazione del lume è ampiamente citata e dovrebbe essere riportata insieme ai relativi dati statistici — tutti riportati nella pubblicazione originale. Il diametro minimo medio del lume in 25 lesioni analizzabili in 11 pazienti — senza che il raggruppamento a livello di lesione fosse formalmente modellato — è aumentato da da 1,3 ± 0,6 mm a 1,4 ± 0,6 mm, con un aumento stimato di 0,08 mm (95% CI da −0,06 a 0,22, P = NS) secondo un modello a effetti misti; sei lesioni sono regredite, 14 sono rimaste stabili e cinque hanno mostrato una progressione.9 L'articolo indica inoltre la precisione delle misurazioni: la deviazione standard media delle tre misurazioni del diametro era 0,14 mm all'inizio dello studio e 0,15 mm al follow-up, quindi la variazione media di 0,08 mm era inferiori alle deviazioni standard delle misurazioni intra-sessione riportate, a conferma dell'imprecisione della stima.9
La stessa coorte illustra il problema del rapporto rispetto al valore assoluto all’interno di un unico set di dati. Misurato come percentuale di stenosi, la variazione ha raggiunto il livello di significatività: da 53,4 ± 14,81 TP9T a 46,2 ± 16,81 TP9T, con una riduzione stimata di 7% (95% CI da 3,3 a 10,7, P < 0,05).9 Misurato come diametro minimo del lume, le stesse lesioni negli stessi pazienti non hanno mostrato variazioni significative. La percentuale di stenosi viene calcolata rispetto a un segmento di riferimento adiacente, quindi se anche quel segmento si restringe, il rapporto migliora senza che il canale si allarghi. L’endpoint riportato in uno studio clinico può quindi determinare se i risultati appaiano positivi — e questa coorte riporta entrambi.
L’affermazione, spesso ripetuta, secondo cui gli eventi sarebbero stati arrestati nei pazienti aderenti al trattamento merita particolare cautela, poiché il confronto tra persone che hanno seguito un programma impegnativo e quelle che lo hanno abbandonato è uno dei confronti più soggetti al bias dell’aderente sano e al bias di abbandono nella ricerca clinica. I pazienti aderenti differiscono sistematicamente — in termini di motivazione, stato di salute iniziale, sostegno sociale e livello di monitoraggio — e queste differenze, da sole, possono generare un effetto apparente anche se l’effetto dell’intervento è minore o assente. Si tratta di un’osservazione di carattere generale sui confronti successivi alla randomizzazione, piuttosto che di una critica specifica a questo studio; lo stesso bias influisce sulle analisi di aderenza negli studi clinici sui farmaci.
3.5.4 La dieta da sola e la dieta inserita in un contesto più ampio
Lo studio STARS è particolarmente prezioso perché ha isolato la dieta in un braccio a sé stante.36 Novanta uomini ipercolesterolemici sono stati randomizzati a ricevere le cure standard, una dieta a basso contenuto di grassi e ricca di fibre solubili, oppure tale dieta associata alla colestiramina. La variazione media assoluta della larghezza del segmento coronarico è stata pari a −0,201 mm nell’ambito delle cure standard, +0,003 mm solo con la dieta, e +0,103 mm con dieta e farmaci.36
Vale la pena soffermarsi sul dato relativo alla sola dieta: +0,003 mm non indica un allargamento, ma piuttosto una fase di stabilizzazione.36 Rispetto alla perdita registrata nel gruppo di controllo (0,201 mm), ciò rappresenta una sostanziale conservazione relativa, non un significativo allargamento medio — ma l’obiettivo dello studio è la prevenzione della perdita, non la sua inversione.
I risultati a livello del singolo paziente sono più facili da interpretare rispetto alle frazioni di millimetro. Si è verificata una progressione complessiva in 46% nel gruppo di controllo, 15% nel gruppo sottoposto alla sola dieta e 12% nel gruppo sottoposto a dieta e terapia farmacologica, mentre la percentuale classificata come avente un aumentare il diametro luminale è aumentato da 4% nel gruppo di controllo contro 38% nel gruppo sottoposto a sola dieta e 33% nel gruppo sottoposto a dieta più farmaco.36 La soglia per tale classificazione e la sua relazione con la riproducibilità della misurazione non sono specificate, pertanto le percentuali vanno interpretate con cautela; tuttavia, esse rivelano una distribuzione che la media del gruppo, pari a +0,003 mm, nasconde completamente, poiché i casi di aumento e quelli di diminuzione si annullano a vicenda.
STARS ha inoltre effettuato analisi interne relative alla mediazione. La variazione della larghezza del segmento era correlata alla media all’interno della prova Colesterolo LDL (r = −0,40) e con il rapporto LDL/HDL (r = −0,42, entrambi P < 0,001), e il coefficiente del gruppo di trattamento è risultato notevolmente ridotto dopo l’aggiustamento per il valore medio di LDL-C o del rapporto LDL/HDL durante il trattamento, a sostegno — ma non a dimostrazione — della mediazione lipidica.36 Poiché si trattava di un’analisi osservazionale post-randomizzazione piuttosto che di un modello di mediazione causale prestabilito, non è possibile dedurre una mediazione completa; tuttavia, essa rimane uno degli elementi di prova più direttamente rilevanti in questa revisione a sfavore di un effetto aggiuntivo significativo della dieta sulle dimensioni del lume.
Un dettaglio della stessa analisi indica la direzione opposta, ed è opportuno che entrambi siano riportati nei risultati. Il modello che meglio descrive la variazione della larghezza è risultato essere pressione arteriosa media e rapporto LDL/HDL, con la pressione arteriosa che risulta associata in modo indipendente alla variazione della larghezza (r = 0,24, P = 0,04).36 L’equazione multivariabile completa è riportata nei Dati supplementari S3; il termine relativo alla pressione arteriosa non può essere interpretato dal punto di vista direzionale senza una conferma della codifica delle variabili di variazione dello studio e non viene interpretato in questa sede. Sono risultati significativi sia il termine relativo ai lipidi che quello emodinamico. I ricercatori dello studio STARS hanno inoltre osservato che sperimentalmente ipercolesterolemia compromette la vasodilatazione mediata dall’endotelio e che tale effetto viene in parte ripristinato da una dieta a basso contenuto di grassi, suggerendo che il recupero vasomotorio contribuisca all’apparente allargamento del lume — citando gli esperimenti di Harrison, discussi nel §3.8.3 della presente rassegna.6,36
Lo studio SCRIP ha assegnato in modo casuale 300 uomini e donne al gruppo di cura standard o a un programma intensivo di riduzione multifattoriale del rischio che comprendeva dieta, esercizio fisico, perdita di peso, smettere di fumare e terapia farmacologica.56 Sia il colesterolo LDL (LDL-C) che l'ApoB hanno registrato un calo 22%, e i segmenti malati che presentavano un restringimento 47% meno rispetto alle cure standard (−0,024 ± 0,066 contro −0,045 ± 0,073 mm/anno).56 Poiché l'intervento prevedeva l'uso di farmaci, lo studio SCRIP si concentra sulla riduzione multifattoriale del rischio e non fa alcun riferimento alla dieta in caso di esposizione a particelle comparabili.
Il programma di Heidelberg abbinava una dieta a basso contenuto di grassi a un programma intensivo di esercizio fisico sotto supervisione, e i suoi due rapporti vengono spesso confusi tra loro. Quello più breve Journal of the American College of Cardiology documento trovato regressione angiografica in 7 di 18 pazienti sottoposti a intervento contro 1 di 12 controlli, insieme a un miglioramento della perfusione miocardica.58 Il più grande Circolazione Lo studio randomizzato ha coinvolto 56 pazienti nel gruppo di intervento e 57 nel gruppo di controllo e ha riportato una regressione in 13 contro 9 con l'avanzamento in 9 contro 25.60 Il follow-up prolungato ha dimostrato che la progressione attenuata è rimasta stabile.62 Lo studio più ampio ha inoltre riportato un per-lesione un’analisi che i dati relativi ai singoli pazienti non mettono in luce: nel gruppo di intervento non si è verificato alcun cambiamento (riduzione relativa del diametro da 65 ± 24% a 64 ± 23%; diametro minimo da 0,92 ± 0,72 mm a 0,91 ± 0,67 mm), mentre le lesioni del gruppo di controllo hanno mostrato una progressione significativa in entrambi i parametri.60 Secondo la sintesi fornita dagli stessi ricercatori, l’intervento ha prodotto nessuna progressione rilevabile, non una regressione — un’interpretazione più cauta rispetto a quanto suggerirebbero le percentuali relative ai singoli pazienti. Il dato relativo alla perfusione è quello interessante — il flusso migliora più di quanto lascerebbe prevedere il restringimento visibile — ma l’esercizio fisico di per sé può migliorare la richiesta di ossigeno del miocardio, la funzione microvascolare, il flusso collaterale e l’efficienza dell’esercizio senza intaccare una sola placca epicardica, quindi il disegno dello studio, che combina entrambi i fattori, non consente di attribuire il miglioramento della perfusione alla dieta.
Altri due risultati emersi dal dataset di Heidelberg hanno un'attinenza diretta con la questione oggetto della presente revisione. La riduzione dello stress indotto da ischemia era non limitato ai pazienti le cui lesioni sono regredite — si è verificato anche in pazienti in cui non si sono osservati cambiamenti e in alcuni in cui si è registrata una progressione della malattia — portando i ricercatori a segnalare un miglioramento della perfusione che non era limitato ai pazienti che presentavano una regressione angiografica.58,60 E nell’ambito dello studio, il colesterolo non ha permesso di distinguere chi avesse mostrato un miglioramento: i pazienti con regressione presentavano un livello di colesterolo post-trattamento pari a 217 mg/dL, contro i 221 mg/dL di quelli senza cambiamenti e i 231 mg/dL di quelli con progressione della malattia; differenze ben lontane dalla significatività (P = 0,36); neppure l’intensità dell’esercizio fisico ha mostrato alcuna correlazione significativa con la morfologia coronarica.60 Lo studio era di piccole dimensioni e si trattava di un confronto nullo condotto su un set di dati limitato. L'analisi non ha rilevato alcuna relazione tra i livelli di colesterolo post-trattamento e la categoria angiografica, ma il campione limitato, l'utilizzo dell'endpoint anziché dell'esposizione cumulativa ai lipidi e la suddivisione in sottogruppi osservazionali rendono questa evidenza poco solida a sfavore della mediazione lipidica.
Gli investigatori hanno inoltre misurato qualcosa che quasi nessun altro aveva misurato: reologia del sangue. Il tasso di aggregazione eritrocitaria è diminuito di 18% nel gruppo di intervento (da 0,34 a 0,28 Pa, P < 0,002), in misura significativamente maggiore rispetto al gruppo di controllo.60 They proposed improved blood fluidity and recruitment of collateral channels as alternative routes to better perfusion. Neither requires an immediate change in plasma lipoprotein concentration, and both would act primarily on flow rather than on plaque mass.
Tabella 5. Early human coronary angiographic trials of diet-centered intervention.
| Processo | Design and intervention | Lipid change | Stenosis outcome | Lumen / perfusion outcome and caveats |
| Lifestyle Heart Trial, 1990 53 | RCT, n = 48; ~10%-fat vegetarian diet + exercise + stress management + smoking cessation; no mandated drugs | LDL-C −37.2% | %DS 40.0 → 37.8; controls 42.7 → 46.1 | Favorable overall course; bundled design prevents attribution to diet |
| Lifestyle Heart Trial, 5 years8 | Same program; 35 paired angiograms; intervention protocol did not include lipid-lowering medication | LDL-C 143.8 → 86.6 mg/dL (1 y), 115.4 (5 y); ApoB 100 → 77 → 101 vs 102 → 109 → 99 mg/dL in controls | Δ%DS −3.07 vs +11.77 points (P = .001) | MLD +0.001 vs −0.34 mm; reference diameter also fell ~0.13 mm; 9 of the 15 remaining controls began lipid drugs. Cardiac events 25 in 28 intervention patients vs 45 in 20 controls — control-to-intervention recurrent-event rate ratio 2.47 (95% CI 1.48–4.20), P < .001 |
| Lifestyle Heart geometry re-analysis37 | 40 patients, 192 stenoses; all stenosis dimensions plus modeled stenosis flow reserve; 15 ± 3 months | Come sopra | %DS −2.1 (P = .03) vs +1.75 in controls | Proximal and distal diameters fell in entrambi groups; minimal diameter held in treated (+0.007) vs −0.12 in controls (P = .008); modeled stenosis flow reserve +0.13 vs −0.11 (P = .01); severe lesions gained 0.17 mm minimal diameter (P = .002) |
| Cleveland Clinic cohort, 1995 and 1999 9,61 | Uncontrolled cohort; <10%-fat plant-based diet plus lipid-lowering drugs; 11 completers with angiography | Total cholesterol 246 → <150 mg/dL | Mean %DS 53.4 → 46.2 | Mean lumen diameter +0.08 mm (95% CI −0.06 to 0.22, P = NS), smaller than the reported within-session measurement SDs (0.14–0.15 mm); longitudinal reproducibility not established; percent stenosis fell 7% (95% CI 3.3–10.7, P < .05); adherer-versus-dropout event comparison is confounded by design |
| STARS, 1992 36 | RCT, n = 90 men; usual care vs low-fat high-fiber diet vs diet + cholestyramine; 36 months | Total cholesterol −14% (diet), −25% (diet + drug) | Progression in 46% (control), 15% (diet), 12% (diet + drug) | Mean absolute segment width −0.201 (control), +0.003 (diet alone — a holding pattern), +0.103 mm (diet + drug); lumen aumentato in 4% / 38% / 33%; width change tracked on-treatment LDL |
| SCRIP, 1994 56 | RCT, n = 300; multifactorial risk reduction including medications | LDL-C −22%; ApoB −22% | Slower angiographic progression | MLD narrowing reduced 47% (−0.024 vs −0.045 mm/y); not a diet-alone comparison |
| Heidelberg — JACC report58 | Low-fat diet + intensive supervised exercise | Lipid improvement reported | Regression 7/18 intervention vs 1/12 control | Perfusion improved beyond visible lesion change; exercise alone provides a plausible alternative explanation |
| Heidelberg — Circolazione prova60,62 | n = 56 intervention vs 57 control; 1 year, 6-year extension | Lipid improvement reported | Per patient: regression 13 vs 9, progression 9 vs 25. Per lesion: no change in intervention arm; significant progression in controls | Cholesterol did not distinguish regressors from progressors (217 vs 231 mg/dL, P = .36); erythrocyte aggregation fell 18% |
%DS, percent diameter stenosis; MLD, minimal lumen diameter; RCT, studio randomizzato controllato.
Figure 6 arranges these trials by the tipo of measure each reported. Read across any row, the pattern is consistent: absolute caliber measures show preservation rather than widening, while ratio-based measures in the same trial show improvement.
Figura 6. Direction of effect by type of measure across the historical angiographic trials. Columns group endpoints by what they measure: absolute caliber, ratio-based, and functional. The recurring pattern is visible along each row — absolute caliber measures show preservation rather than widening, while ratio-based measures in the same trials show improvement, potentially in part because reference segments also narrowed in at least some of these datasets, although focal lesion change may also contribute. Study-quality limitations are held in a separate caveat column and are deliberately not represented as directions of effect. These endpoints are not interconvertible and are not placed on a common numerical axis. Row-level classifications are author-derived from the primary trial reports tabulated immediately above (refs 8, 9, 36, 37, 53, 56, 58 and 60–62).
3.5.5 What angiography cannot see
Topol and Nissen’s critique of “coronary luminology” applies squarely to this whole literature.38 Angiography images the dye filling the channel, not the artery itself — it photographs the space inside the tunnel and tells you nothing about the condition of the tunnel wall. Four consequences follow, and they run in both directions.
It cannot see the disease. Mural plaque burden, wall thickness, and tissue composition are all invisible. An artery carrying substantial atheroma can look entirely normal on film.38
It misses outward growth in both phases. Because early and intermediate plaque accumulates inside a wall that expands outward, disease progresses unseen until the compensatory capacity runs out.25,38 Running the same logic in reverse: a diet-associated gain in caliber achieved by remodeling registers as regression even if no plaque was resorbed — precisely the pattern the macaque data suggest.5
Small diameter changes may be tone, not tissue. Angiography measures the contrast-filled channel and cannot separate a change in vessel tone from a change in the wall.38 Small shifts in minimal lumen diameter are therefore ambiguous: for the conventional reading they are noise; for the hypothesis under examination they are a candidate mechanism. It is also why lumen area, measured without vessel-wall and compositional information, is a weak stand-alone primary endpoint for plaque modification, a point taken up in §6.1.
The interventions were packages, not diets. Ornish, Heidelberg, and SCRIP all combined dietary change with exercise, stress management, smoking cessation, and variable pharmacotherapy.53,56,58 No analysis can extract the dietary component, and none of these trials was designed to.
3.6 Why the human plaque evidence cannot settle the question
One anatomical point belongs here first, because it explains much of the inconsistency in the trial record. Arteries remodel in entrambi directions. Glagov’s autopsy work established outward enlargement, in which the vessel expands as plaque accumulates and lumen area is roughly preserved until the lesion occupies about 40% of the area within the internal elastic lamina.25 The opposite process, rimodellamento costrittivo, contracts the vessel inward. Its consequence is the mirror of the first: a plaque can regress in volume while the lumen barely changes, or even narrows, because the wall is shrinking around it at the same time.
Lumen measurement is therefore unreliable as a readout of plaque health in both directions — it can flatter a diet that has widened the channel without clearing lipid, and it can conceal one that has cleared lipid while the vessel contracted.25 This is a further reason, beyond the endpoint heterogeneity described below, why the angiographic trials cannot be pooled.
Before turning to what is missing, it is worth stating why the comparison cannot simply be assembled from the trials that already exist. An exploratory trial-level comparison of published serial angiographic studies was attempted for this review, using a compilation of diet and drug trials coded for intervention type, achieved lipid change and angiographic outcome (Supplementary Data S1–S4). It proved uninterpretable, and the reason is instructive enough to record.
Angiographic “regression” is not one endpoint. Retrieved from the source publications, the definitions range from no threshold at all — Ornish counted any average lesion change in the regressing direction — through ≥10 absolute percentage points in the yoga trials, ≥12% of percent diameter stenosis in MARS, to ≥0.4 mm of minimal-lumen gain with no progression at any other site in CCAIT and LCAS.36,53,63 These are different measurements sharing a name, and the permissiveness of the definition correlates with intervention type: the lifestyle trials used the loosest criteria and the drug trials the strictest. Any cross-trial contrast is therefore confounded in precisely the direction that would manufacture a dietary advantage.
A sensitivity check is that the same approach fails to recover a relationship known to exist. Among the pharmacologic trials, achieved LDL reduction and reported regression rate show no cross-trial relationship, even though the within-trial LDL–plaque dose–response is among the most reproducible findings in cardiology.17–20 Trial-level regression rates are evidently set as much by each study’s threshold as by its treatment effect. An approach that cannot detect a known signal is not valid for detecting a hypothesized one. The compilation, coding decisions, verification against source publications, and exploratory analyses are provided as supplementary material; they are reported here as a methodological argument rather than as original quantitative findings.
This closes the aggregate cross-trial shortcut. The additional effect of diet cannot be estimated reliably from the published summary-level trial record; a definitive test requires a randomized design such as that set out in §6.1.
One trial from that compilation is worth recording on its own account, because it is rarely cited in Western reviews. Manchanda and colleagues randomized 42 men with angiographically proven coronary disease to a yoga, diet and exercise program or to risk-factor control with an American Heart Association step I diet; at one year more lesions regressed (20% vs 2%) and fewer progressed (5% vs 37%, P < .001), with revascularization required in one versus eight patients (P = .01).63 The intervention is bundled to an extreme degree and the trial is small, so it cannot isolate diet — but it belongs in a complete accounting of randomized angiographic lifestyle trials.
Tabella 6. Contemporary dietary-pattern trials, grouped by endpoint class. The three blocks are not interchangeable: an event result, an imaging result and a lipid result answer different questions and are not directly comparable.
| Processo | Confronto | Population / follow-up | Risultato principale | Limite principale |
| CLINICAL EVENTS | ||||
| PREDIMED, 20182 | Mediterranean + EVOO or nuts vs a reduced-fat intervention | High-risk primary prevention; ~4.8 y | Fewer major cardiovascular events in both Mediterranean arms | Allocation irregularities; counseling intensity initially differed |
| CORDIOPREV, 20223 | Mediterranean vs active low-fat | Established CHD; 7 y | 87 vs 111 primary events; adjusted HR 0.719–0.753 | Both arms received diet; predominantly male |
| VASCULAR IMAGING | ||||
| DISCO-CT, 202110 | Intensive diet/lifestyle + OMT vs OMT alone | Non-obstructive CAD; ~67 weeks | PAV +1.0 vs +1.1 percentage points (P = .851) — null on total burden | Broad non-calcified band fell more with diet (nominal P = .045); maximum lumen diameter fell |
| CORDIOPREV carotid48 | Mediterranean vs low-fat | 939 CHD participants; 5 and 7 y | Reported favorable within-arm IMT changes and lower plaque height | Within-arm change; interpretation should follow the published correction, so numerical estimates are not used in this review |
| PREDIMED-Navarra46 | Mediterranean vs control | 187 participants; 1 y | Overall IMT comparison null | Regression confined to a baseline-IMT subgroup |
| DIRECT-Carotid, 201049 | Low-fat vs Mediterranean vs low-carbohydrate | Overweight/obese adults; 2 y | Wall volume −58.1 mm³ (≈5%) overall; no difference between diets | Blood-pressure reduction correlated with regression |
| LIPIDS AND RISK FACTORS | ||||
| WFPB controlled feeding in HeFH, 202664 | WFPB vs standard American diet, crossover | 50 adults with genetically confirmed HeFH, after protocol-directed withdrawal of lipid-lowering medication; 4 weeks each | LDL-C −17.9% (95% CI −21.7 to −14.3); ApoB >14% (exact relative estimate not reported) | Four weeks; no effect on CRP; individual responses varied widely |
| Vegetarian/vegan meta-analysis, 202311 | Vegetarian or vegan vs omnivorous | 30 RCTs, ~2,400 participants | LDL-C −0.30 mmol/L (≈ −11.6 mg/dL); ApoB −12.92 mg/dL | ApoB from only six trials, high heterogeneity |
| Dieta personalizzata, 200365 | Food portfolio vs lovastatin vs control | Hyperlipidemic adults; 1 month | Approached statin-level LDL-C and CRP reduction | One month; not factorial |
CAD, coronary artery disease; CHD, malattia coronarica; CRP, C-reactive proteina; EVOO, extra-virgin olive oil; HeFH, heterozygous familial hypercholesterolemia; IMT, intima-media thickness; OMT, optimal medical therapy; PAV, percent atheroma volume.
3.7 What “plant-based” means, and how much it actually lowers ApoB
Two corrections belong here, and both change how the rest of this literature should be read.
The label covers more than one diet. A single term is routinely applied to interventions that differ from each other more than some of them differ from a Mediterranean diet. The 2026 controlled feeding trial in familial hypercholesterolemia described its intervention as whole-food plant-based; it was plant-predominant rather than vegan or oil-free, drawing 35% of energy from fat, cooking with olio di colza, tra cui carne rossa once a week, and having two fully meatless days.64 That description is defensible — the term is not universally defined as vegan or oil-free — but it is not interchangeable with stricter usage. An oil-free Esselstyn-style protocol and that diet are not the same intervention, and results from one cannot be transferred to the other. Table 7 separates six patterns; where a study’s actual intervention diverges from the label it used, this review describes the intervention.
The lipid effect is smaller than commonly stated. Pooling 30 randomized vegetarian and vegan trials gives LDL-C lower by 0.30 mmol/L — about 11.6 mg/dL, or roughly 10% — and ApoB lower by 12.92 mg/dL (95% CI −22.63 to −3.20), the ApoB figure resting on just six trials with substantial heterogeneity.11 The fully controlled feeding design provides a strong efficacy estimate for that particular plant-predominant prescription in adults with heterozygous familial hypercholesterolemia studied after protocol-directed withdrawal of lipid-lowering medication. It does not estimate the incremental effect among older, higher-risk patients continuing contemporary combination lipid-lowering therapy, nor does it define the maximal effect attainable with stricter patterns. The intervention reduced LDL-C by 1.28 mmol/L (95% CI −1.55 to −1.02; P < .0001), a relative reduction of 17.9% (95% CI −21.7% to −14.3%), with total cholesterol, non-HDL-C and ApoB each falling by more than 14%; the investigators describe the ApoB reduction as 15% in their discussion, but the publication does not report an exact relative ApoB effect with a confidence interval in the same format used for LDL-C.64 Trigliceridi fell by nearly 10%, and Lp(a) was unaffected. Two results belong alongside these: HDL-C and ApoA1 also fell, by 8.5% and 7.4%, and the estimated rischio cardiovascolare a 10 anni era 11.9% lower (95% CI −19.4% to −3.6%; P = .007).64
A head-to-head randomized comparison sharpens both points. Barnard and colleagues randomized 62 overweight adults to a low-fat vegan diet or a Mediterranean diet following the PREDIMED protocol for 16 weeks each in crossover.54 Among participants with no medication changes, total and LDL cholesterol fell 18.7 and 15.3 mg/dL on the vegan diet, with no significant change on the Mediterranean diet (treatment effect for LDL-C −14.8 mg/dL, 95% CI −23.5 to −6.2; P = .001). Body weight, fat mass, grasso viscerale e sensibilità all'insulina also improved more on the vegan diet. Blood pressure moved the other way: systolic pressure fell 9.3 mmHg on the Mediterranean diet against 3.4 mmHg on the vegan diet (treatment effect +5.9 mmHg; P = .02).54
In this 16-week crossover trial the low-fat vegan phase produced the larger LDL-C reduction, while the Mediterranean phase produced the larger systolic blood-pressure reduction.54 ApoB was not measured and cardiovascular events were not assessed. These differences may reflect the distinct food and nutrient compositions of the two interventions, but the trial was not designed to isolate the responsible components.
It also produces a tension worth stating directly, because it bears on this review’s central question. The hierarchy of hard-outcome evidence does not mirror the LDL-C effects observed in this short crossover trial. Mediterranean diets carry PREDIMED, CORDIOPREV and Lyon — randomized trials with major event reduction — while no eligible adequately powered completed cardiovascular-outcome trial of a well-characterized plant-predominant pattern was identified through 31 July 2026 under the stated search criteria. This discordance cannot be read as a biological ranking, because the two patterns have never been compared in an adequately powered cardiovascular-outcome trial — the absence of such evidence reflects the lack of an eligible completed trial, not evidence of inferior outcomes. The mismatch may reflect the distribution of research investment, trial design, adherence, comparator selection, or genuine biological differences among dietary patterns; existing data cannot rank these explanations. Two readings are often offered: either the outcome literature reflects research investment rather than biology, in which case a properly powered plant-predominant outcome trial is the missing study; or pathways not represented by the reported fasting LDL-C difference — blood pressure among them, given the 5.9 mmHg separation above and the randomized evidence in §4.6 — contribute materially to the event reduction Mediterranean trials achieved. The Barnard trial supplies a plausible example of differential pathway effects — greater LDL-C lowering with one intervention, greater systolic blood-pressure lowering with the other — but it does not identify the mechanism responsible for the Mediterranean outcome-trial benefits.
Figura 7. Reported LDL-C reduction, split by evidence type. Panel A holds estimates from specific dietary trials, each labelled with its estimand, duration and degree of feeding control; the Lifestyle Heart bar is a within-arm change from a multicomponent lifestyle program and is flagged as such. Panel B holds pharmacologic class expectations, not trial estimates, with the denominator noted for add-on therapy. The two panels are not on a common evidentiary footing and must not be read as a head-to-head comparison. The figure shows LDL-C only and cannot address this review’s principal ApoB question; pharmacologic ApoB reduction is generally proportionally smaller than the LDL-C reduction shown.
The claim that plant-predominant diets lower LDL-C by 20–35% and typically land patients at 70–90 mg/dL should not be presented as the typical effect of vegetarian or vegan interventions, although intensive supervised programs and high-baseline subgroups can reach it. Percentages travel; absolute destinations do not. A 15% reduction from 150 mg/dL arrives at about 128, while the same 15% from 250 arrives at 213 — the response is proportional, so where someone starts largely determines where they finish. Individual variation compounds this: in the controlled-feeding trial, five participants dropped their LDL-C by 30% or more, while five saw it salita on the plant-based diet, and only two of those five also had higher ApoB.64 Separately, two participants began medications with potential lipid effects during the trial — isotretinoin in one and methylphenidate in the other — and both were excluded from the per-protocol dataset (primary analysis n = 50; per-protocol n = 48).64
3.7.1 Lifetime exposure versus adult intervention
These modest intervention effects sit awkwardly beside population data, and the strongest population evidence is not ecological. Migrant cohorts hold genetic background approximately constant while diet and environment change, which reduces genetic confounding, though it does not remove migrant selection, early-life exposure or the many concurrent environmental changes that accompany migration. The Studio Ni-Hon-San examined 11,900 men of Japanese ancestry aged 45–69 living in Japan, Hawaii and California using comparable methods. Age-adjusted prevalence of definite coronary heart disease determined by ECG era 5.3, 5.2 and 10.8 per 1,000 respectively; for definite plus possible disease, 25.4, 34.7 and 44.6.66 The gradient tracked a parallel Japan-to-California rise in serum cholesterol and in dietary grassi saturi. Broadly shared ancestry, substantially different environments and diets, and an approximately two- to three-fold disease gradient.
Ecological data point the same way with weaker inference. In the China–Cornell–Oxford survey of 65 counties, mean serum total cholesterol was 127 mg/dL against 203 mg/dL in US adults, with coronary mortality substantially higher in the United States.67,68 County-level correlation cannot show that the individuals with low cholesterol were the ones who avoided coronary death, and death certification in rural China in 1983–84 differs from contemporaneous US practice. Within-population data are stronger: modeling of Beijing between 1984 and 1999 found age-adjusted coronary mortality rose roughly 50% in men and 27% in women as the diet Westernized, much of it attributed to rising total cholesterol.69
What all of this illuminates is the exposure construct, and it is the reason population and trial data appear to disagree. A population mean of 127 mg/dL reflects decades of low exposure beginning in childhood; the 10–18% reductions described above reflect weeks or months of intervention in middle-aged adults who already have plaque. These are not the same quantity, and the account that follows is a conceptual synthesis rather than a measured decomposition. Conflating them explains much of the discrepancy between what population data suggest diet can achieve and what dietary trials deliver, and it converges with the vervet finding that prevention is more tractable than reversal70 and with the cumulative-exposure logic underpinning the causal case for ApoB itself.14
Table 7. Six distinct patterns commonly conflated under plant-based labels.
| Modello | Defining features | Representative evidence |
| Healthful plant-predominant | Whole plant foods emphasized; animal foods reduced but not excluded; fat often 30–35% of energy; oils permitted | The 2026 HeFH controlled-feeding trial (LDL-C −17.9%, ApoB >14%)64 |
| Mediterraneo | High intake of extra-virgin olive oil, nuts, seeds, whole grains, legumes, vegetables and fruit; moderate fish and poultry; typically 35–45% of energy from fat | PREDIMED and CORDIOPREV hard-endpoint trials with carotid imaging substudies2,3,48 |
| Latto-ovo vegetariano | Meat and fish excluded; dairy and eggs retained, so saturated-fat and dietary-cholesterol intake depend on food selection | Included within the 30-trial pooled analysis11,71 |
| Vegano | All animal-derived foods excluded; oil use and total-fat content vary substantially by intervention | Included within pooled analyses and cross-over trials11,54 |
| Very-low-fat vegetarian (Ornish) | Vegetarian; ~10% of energy from fat. Permitted limited nonfat dairy and egg whites — not fully animal-product-free | Lifestyle Heart Trial8,53 |
| Oil-free plant-based (Esselstyn) | Excludes animal foods and added oils in its strict form; <10% of energy from fat | Cleveland Clinic cohort, combined with lipid-lowering drugs9,61 |
3.8 Tier 3 — animal and experimental evidence for the geometry hypothesis
Armstrong, Warner, and Connor showed in 1970 that coronary atheromatosis induced in rhesus monkeys regressed once the atherogenic diet was withdrawn.26 This was the first demonstration that established coronary disease is a dynamic state rather than a one-way slide, and later work traced what changes during regression: arterial lipid drains away, necrotic cores shrink, and the residual collagen and elastina condense into a firmer, quieter lesion — even where the wall stays thickened.72–74
These early models cannot separate one dietary mechanism from another, and it is worth being clear why. The regression diets were cholesterol-free, and serum cholesterol collapsed from hypercholesterolemic peaks to basal levels.26,72 When the exposure being tested falls that far, everything downstream of it falls too, and no comparison inside the experiment can tell you which part of the improvement belonged to which mechanism. What these studies do offer is a look at what the vessel wall does dopo the lipid is gone — and there the picture becomes genuinely surprising.
3.8.1 Two compartments, and why only one of them clears
A lesion is not one substance, and the primate work makes the distinction concrete in a way human imaging cannot. The lipid-rich compartment — cellule schiumose, extracellular lipid, necrotic core — is metabolically active and comparatively rapidly clearable. The fibrous and calcified compartments are structural, slow to remodel, and in the case of dense calcification largely fixed.72–75
When severe diet-induced hypercholesterolemia was reversed in primates, the two compartments behaved differently. Cholesteryl esters and foam-cell lipid depleted, necrotic-core debris resolved, and lesions became flatter and lipid-poor, while fibrous and calcified components persisted.72,74
The most detailed physicochemical account complicates this picture in a way that is worth stating rather than smoothing over. Small and colleagues tracked cynomolgus lesions through 30 months of induction and 12 months of regression.75 Through the first six months of regression, foam-cell number and cholesteryl ester content fell as expected — but necrosis remained, the relativo proportion of free cholesterol rose, and large numbers of cholesterol monohydrate crystals formed. The authors’ own reading is cautionary: rapid, large reductions in serum cholesterol may precipitate cristalli di colesterolo and produce an apparent worsening of lesion appearance in the short term. Only with more prolonged regression did lipid composition return toward normal, crystals partially resolve, and the intima ultimately appeared improved but remained scarred.75
Two implications follow. Regression has a time course, and an early interval may look worse on histology than the starting point even while the process is going in the right direction — a caution for any short-duration imaging trial.75 And the endpoint is not restoration: the intima remains scarred, which is the fibrocalcific compartment persisting exactly as the two-compartment model predicts.
Two features of these experiments answer objections this review would otherwise have to leave open. First, the animals were driven to serum cholesterol of roughly 400–700 mg/dL for months and developed genuinely advanced lesions sharing important histologic features with human atherosclerosis — necrotic cores, fibrous caps and calcification — not strie lipidiche. The finding is therefore not the weak one that early lesions regress, but the stronger one that the lipid compartment of advanced lesions is mobilizable once particle burden normalizes. Second, regression occurred not only at extreme reductions but after cholesterol was lowered into a range numerically attainable in humans — near 200 mg/dL, though equivalent total cholesterol does not establish equivalent ApoB particle exposure across species — which meets the objection that primate regression required non-physiologic lipid lowering.26,72
This also reframes what counts as success. Clearing the lipid compartment and thickening the cap is consistent with a shift toward a more stable lesion phenotype without necessarily reducing total plaque volume, because the fibrocalcific scaffold remains. A trial measuring only volume would record that as failure. It is the same measurement problem as the lumen, one layer deeper.
3.8.2 An artery that grew rather than a plaque that shrank
The single most relevant experiment to this review comes from Williams, Anthony, Honoré, Clarkson, and colleagues, who studied 88 surgically postmenopausal cynomolgus macaques.5 All animals spent 24 months on an atherogenic diet. Some then went directly to necropsy, establishing the baseline; the rest spent 30 months on plasma lipid lowering, with or without hormone treatment.
The design merits full specification, because it determines what the result can support. After 24 months on the atherogenic diet the 88 animals were allocated to four groups: group 1 (n = 20) went straight to baseline necropsy; group 2 (n = 25) received the lipid-lowering diet alone; group 3 (n = 22) received lipid lowering plus conjugated equine estrogeni; and group 4 (n = 21) received lipid lowering plus conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate. Treatment lasted 30 months.5 The lipid-lowering diet cut fat from 44.2% to 31.0% of calories, saturated fat from 19.5% to 7.6%, and cholesterol from 0.44 to 0.05 mg/cal; total plasma cholesterol fell from roughly 16–17 mmol/L to about 4 mmol/L.5
No statistically significant difference in mean plaque area was detected between the baseline-necropsy group and the groups examined after lipid lowering (mean coronary plaque area 0.317 ± 0.042 mm² in group 1 versus 0.252 ± 0.039, 0.318 ± 0.040 and 0.314 ± 0.041 mm² in groups 2–4; P = .55).5 Against the absence of a statistically significant between-group plaque-area difference, substantially larger vessel and lumen cross-sectional areas were observed after the lipid-lowering period than in the separate baseline-necropsy group — approximately double, in cross-sectional comparison (P < .05), and acetylcholine-mediated dilation improved by 22 ± 4% (P = .01) while nitroglycerin responses did not change (P = .23) — locating the change in endothelial function rather than in smooth-muscle capacity.5
Critically for the interpretation, hormone treatment did not augment either effect. The enlargement was observed across the lipid-lowering groups and was not augmented by hormone treatment, supporting the investigators’ interpretation that it accompanied the lipid-lowering intervention, and hormone replacement did not further affect vascular reactivity to the agonists tested (P > .4).5 The one hormone-specific finding ran the other way: adding medroxyprogesterone acetate diminished the beneficial effect of conjugated estrogens on riserva di flusso coronarico (P = .03). An earlier experiment from the same laboratory had shown that estrogen alone can modulate acetylcholine responses in atherosclerotic coronary arteries,76 so the concern was reasonable — but in this study the geometric and vasomotor differences were observed during the lipid-lowering phase and were not augmented by hormone treatment.
The intuitive picture of regression is a plaque melting away and the channel reopening behind it. What happened here was closer to the reverse: plaque area did not differ significantly between groups, while the artery was substantially larger. If a lane of road is obstructed by parked cars, this is not towing the cars away — it is widening the roadway until traffic moves again. A clinician measuring only the channel would have recorded clear improvement; a pathologist measuring only the lesion would have recorded none. Both would have been reporting accurately.
Because this one experiment carries more of the argument than any other in this review, four constraints on reading it deserve stating plainly.
The remodeling happened during lipid lowering, not instead of it. The investigators’ own framing is that lipid lowering permitted the artery to remodel. No parallel group received matched lipoprotein exposure on a different diet, so the enlargement cannot be assigned to reduced particle exposure, to food composition, or to some other metabolic consequence — only to the intervention as a whole.5
“Not significantly smaller” is not the same as “the same.” The comparison was never designed as an equivalence test and carried no equivalence margin. Failing to detect a difference and demonstrating its absence are different findings, and only the first was established. Some plaque may well have been resorbed beneath the threshold of detection.
The comparison was between groups, not within arteries, and no untreated group was carried forward. One set of animals was examined at baseline and a different set 30 months later. Critically, no contemporaneous group was maintained across that interval senza lipid lowering, so treatment, elapsed time, and aging cannot be separated. The experiment demonstrates a dissociation among plaque area, vessel area, lumen area, and vasomotor function across a lipid-lowering period; it does not quantify how much of the enlargement the treatment caused. This remains a powerful design in a species whose coronary pathology closely resembles ours, but no individual coronary lesion was measured serially through the regression interval.
“Size” means cross-sectional area, not diameter. Doubling the area of an approximately circular vessel corresponds to about a 41% increase in diameter, not 100% — area scales with the square of the radius. Reporting this result as a doubling of lumen diameter, as secondary accounts sometimes do, overstates it by more than a factor of two.
Stated properly: after 30 months of plasma lipid lowering, coronary artery and lumen cross-sectional area were approximately twice those of the baseline group, while plaque area was not significantly different. That is consistent with substantially larger vessel and lumen areas after the lipid-lowering period, without a statistically significant difference in plaque area. It shows that arterial geometry and plaque size can change discordantly — which is the finding worth taking forward — and it settles nothing about whether the enlargement was driven by reduced ApoB exposure, by food composition, or by both.
3.8.3 Function normalizing while structure only partly regresses — in a non-coronary bed
Harrison, Armstrong, Freiman and Heistad found that dietary treatment of primate atherosclerosis restored endothelium-dependent relaxation to essentially normal while the intima remained substantially thickened.6 The figures matter, because “structure persists” would overstate the case. Three groups of cynomolgus monkeys were studied: normal chow (n = 11), 18 months of a 0.7%-cholesterol 40%-fat diet (n = 10), and that atherogenic diet followed by 18–20 months back on standard chow (n = 9). Plasma cholesterol went 96 ± 6, 564 ± 26, and — in the regression group — from 599 ± 39 down to 119 ± 7 mg/dL.6
Structure improved substantially; it simply did not normalize. Intimal area was under 0.1 mm² in normal vessels, 1.8 ± 0.3 mm² after the atherogenic diet, and 0.7 ± 0.2 mm² after dietary regression — a reduction of roughly 60%, but still many times normal, with foam cells and inflammatory cells absent and collagen prominent.6 Against that partially regressed lesion, peak acetylcholine relaxation went from 72 ± 8% in normal vessels to 35 ± 10% in atherosclerotic ones and back to 77 ± 9% after regression, while nitroglycerin responses were identical across all three groups (99, 99, 97%) — locating the defect and its repair in the endothelium rather than the smooth muscle.6 The investigators used the term “functional regression” — their own descriptive label rather than a validated endpoint: functional improvement of the vessel wall occurring despite only a modest decrease in intimal thickness or gross lesion appearance.
So the accurate statement is not that structure was unchanged, but that function returned to normal while structure did not. The vascular bed matters here and is routinely lost in secondary citation: this was an organ-chamber study of iliac artery rings, following the same group’s earlier demonstration that atherosclerosis impairs acetylcholine- and thrombin-mediated relaxation in cynomolgus iliac arteries.7 It is not a coronary experiment.
The defensible reading is therefore narrower than it is usually rendered: conduit-artery endothelial function can normalize while intimal thickening, though substantially reduced, remains well above normal in a primate regression model.6,7 Extension to the coronary circulation is plausible but indirect, and this review treats the finding as supportive vascular biology rather than coronary confirmation. A stronger reading — that function reliably recovers primo, in a fixed two-stage sequence — would require serial measurement at several points during regression, which these experiments did not perform. And there is a competing explanation that keeps everything inside the conventional model: lifting the lipid burden from the endothelium may simply restore function faster than it dissolves a lesion. That would make the observation a matter of differing timescales within an ApoB-mediated effect rather than evidence of a separate pathway.
3.8.4 Nutrient-specific experiments, and the confound inside them
Anthony, Clarkson, Bullock, and Wagner fed young male cynomolgus macaques a moderately atherogenic diet whose protein came from one of three sources: caseina and lactalbumin, intact soy protein isolate with its native isoflavones (Soy+), or soy protein from which the isoflavones had been extracted with alcohol (Soy−).77 The animals on intact soy developed roughly 90% less coronary atherosclerosis than the casein group and about 50% less than the isoflavone-stripped group.77 The coronary histology comparison rested on a necropsy subset of 11 animals per group, not the full feeding cohort.
The Soy+ versus Soy− comparison looks, at first glance, like a clean isolation of the isoflavones: same protein backbone, one ingredient removed, half the protection lost. That reading does not survive a look at the lipid data. The intact-soy animals also had significantly lower total and LDL+VLDL cholesterol and higher HDL cholesterol than the other groups.77 Two things changed between arms, not one. A shared amino-acid profile does not guarantee equal particle exposure, and when both the candidate mechanism and the conventional one move together, neither can be credited. A companion crossover experiment sharpens the point rather than resolving it. Twenty-seven peripubertal rhesus monkeys received the same two soy diets — isoflavones intact or alcohol-extracted — for six months each, an identical protein backbone with one class of compounds removed.78 LDL+VLDL cholesterol was 30–40% lower on the isoflavone-intact diet (P = .006 males, P = .003 females), yet apolipoprotein B differences did not reach significance (P = .09 males, P = .07 females), while LDL molecular weight — a proxy for particle size — fell significantly in females (P = .03).78 Cholesterol carried per particle therefore appears to have changed more than particle number did, which is a compositional effect of the kind examined in §4.4 rather than a straightforward reduction in ApoB exposure. Two cautions belong with it: the study was not powered for apoB, and its crossover design meant the investigators explicitly could not assess coronary atherosclerosis extent.78
The most defensible reading is that the intact-soy intervention was associated with less coronary atherosclerosis than stripped soy, although concurrent lipoprotein differences prevent attribution to isoflavones or a direct vessel-wall effect, with the split between lipoprotein-mediated and direct vascular effects unresolved. A related study is frequently cited for preserved vasoreactivity with soy, and that citation does not hold on inspection: in atherosclerotic ovariectomized monkeys soy protein alone had no effect on coronary artery reactivity, and improved acetylcholine responses appeared only through an interaction with estradiol.79
The fat-quality experiments have the same shape. The most informative contrast is polyunsaturated versus grasso monoinsaturo, where LDL-C was closest between arms; a blanket statement that all fat groups had comparable LDL-C would not be accurate. In African green monkeys, coronary intimal area was markedly lower on polyunsaturated than saturated fat, and monounsaturated enrichment did not protect equivalently — a difference attributed to cholesteryl oleate enrichment of lipoprotein cores and to hepatic cholesteryl ester secretion rather than to particle count.27,28 The suggestion is that identical-looking cholesterol numbers can conceal particles of different character. But comparable LDL-C is not comparable ApoB: it says nothing about particle number, remnant exposure, cumulative exposure, residence time, or retention. If fatty acids change how damaging a given particle is, that belongs in the ApoB-interacting category — a substantive and testable claim, and a different one from independence.
A useful counterweight closes this section. Vervet monkeys moved from a Western-type diet to a prudent one showed minimal regression of advanced lesions.70 In this model, dietary change was more effective at preventing lesions than at reversing established ones.
Table 8. Nonhuman primate evidence, separating what was observed from what can be inferred.
| Studio | Model and design | Intervento | Principal observation | What it does NOT establish |
| Armstrong, Warner & Connor 1970; Armstrong & Megan, 1972 26,72 | Male Macaco rhesus; serial histopathology | Atherogenic diet, then cholesterol-free plant-based regression diet | Regression of coronary atheromatosis; intimal lipid depletion; condensation of residual fibrous matrix | Any separation of mechanisms — serum cholesterol fell steeply, so particle exposure was not held constant |
| Harrison, Armstrong, Freiman & Heistad, 1987 6,7 | Primate regression model; iliac artery rings in organ chambers — not coronary | Regression diet | Peak acetylcholine relaxation 35 ± 10% → 77 ± 9% (normal 72 ± 8%); intimal area fell ~60% (1.8 ± 0.3 → 0.7 ± 0.2 mm²) but remained many times normal | Coronary confirmation — the bed is non-coronary; also no serial measurement across regression intervals |
| Williams, Anthony, Honoré, Clarkson et al., 1995 5 | 88 surgically postmenopausal M. fascicularis; baseline-necropsy group vs treated group | 24-month atherogenic diet, then 30 months plasma lipid lowering ± hormones | Artery and lumen cross-sectional areas approximately twice those of the separate baseline-necropsy comparison group; plaque area not significantly different (omnibus P = .55); acetylcholine dilation +22 ± 4% | ApoB independence — enlargement occurred durante lipid lowering; also not plaque equivalence, not within-artery measurement, and not doubled diameter |
| Anthony, Clarkson, Bullock & Wagner, 1997 77 | Young male M. fascicularis | 14 months casein/lactalbumin vs intact soy (Soy+) vs isoflavone-extracted soy (Soy−) | Soy+ produced ~90% less coronary atherosclerosis than casein and ~50% less than Soy− | A direct vessel-wall effect — Soy+ also had lower total and LDL+VLDL cholesterol and higher HDL, so two variables moved together |
| Williams, Anthony & Herrington, 2001 79 | Atherosclerotic ovariectomized M. fascicularis | Soy protein ± estradiol | Soy alone had no effect on coronary artery reactivity; benefit appeared only in interaction with estradiol | Any independent effect of soy phytoestrogens on coronary vasoreactivity |
| Wolfe et al. 1994; Rudel, Parks & Sawyer, 1995 27,28 | African green monkeys | Polyunsaturated vs monounsaturated vs saturated atherogenic fat | Coronary intimal area markedly lower on grasso polinsaturo at broadly comparable LDL-C — which is not equivalent to matched ApoB particle number or exposure | ApoB independence — equal LDL-C is not equal particle number, remnant exposure, or residence time; best read as an interacting effect |
| Fincham et al., 1987 70 | Female vervet monkeys | “Western” diet followed by “prudent” human-realistic diet | Minimal regression of advanced lesions | That regression findings generalize to advanced established disease |
VLDL, very-low-density lipoprotein; VSMC, vascular smooth muscle cell. Values as reported in the primary publications.
| What section 3 established — and what it did not
✔ Mediterranean dietary patterns reduced major cardiovascular events in randomized secondary- and primary-prevention trials. ✔ Intensive pharmacologic ApoB lowering improves both plaque burden and plaque composition; the two are not divided between drugs and diet. ✔ Historical dietary angiographic trials show relative preservation of lumen caliber against control-group narrowing, not convincing average widening. ✔ In the one modern randomized dietary coronary-imaging trial identified here, total plaque burden was unchanged and the maximum-lumen-diameter endpoint moved unfavorably. ✘ No trial has matched ApoB exposure across dietary and pharmacologic strategies, so no comparison of benefit per unit ApoB is available. ✘ The trial-level discrepancy between event reduction and reported fasting lipid differences has not been partitioned, and is not an estimate of ApoB-independent benefit. |
4. Mechanisms, classified by relationship to ApoB exposure
This section asks how dietary patterns could produce the effects section 3 described. Nine candidate pathways are examined and each is placed in one of three tiers by its relationship to ApoB exposure. The purpose is to separate mechanisms that operate through particle burden from those that modify the arterial response to it — and to be explicit that most fall in the middle.
Applying the §1.2 taxonomy to the candidate mechanisms clarifies which are plausibly independent of particle exposure and which merely operate outside the reach of a fasting lipid panel. Most fall into the middle tier. Figure 8 sets out the four principal candidate routes with the certainty attaching to each.
Figura 8. Four candidate routes from dietary pattern to coronary outcome: (1) reduced fasting and postprandial ApoB exposure; (2) altered particle retention and per-particle arterial effects; (3) hemodynamic, endothelial and inflammatory pathways; and (4) food-specific experimental pathways such as Neu5Gc, demonstrated only in animal models. Routes are classified by relationship to ApoB exposure and shaded by certainty. Only the first pathway is established as a driver of human coronary change. Pathway 2 is conceptually important because disease is driven by retained rather than circulating particles, so plasma ApoB is a proxy that diet may shift; pathway 4 is the most direct controlled dietary manipulation of a candidate non-plasma-ApoB pathway, but has been demonstrated only in an animal model.
4.1 Postprandial triglyceride-rich particle exposure is ApoB-mediated, while postprandial vascular responses are broader
This point comes first because it is the one most often misfiled. A single high-fat meal induces transient disfunzione endoteliale, with elevated acidi grassi liberi, increased endothelial specie reattive dell'ossigeno, and measurably reduced flow-mediated dilation.80 Since a fasting lipid panel captures none of this, the effect gets filed under “beyond ApoB.” That is a classification error, though it requires a distinction the shorthand usually omits. Large intact chylomicrons generally do not penetrate an intact arterial endothelium efficiently. They reach several hundred nanometres in diameter, whereas ApoB-containing lipoproteins in the experimentally studied range up to roughly 70 nm cross an intact endothelium more readily, with smaller particles passing more easily than larger ones — a size gradient rather than a fixed cutoff; after lipolysis, smaller apoB-48-containing remnants fall within the size range capable of arterial entry.81 What enters is the chylomicron remnant, produced once lipoproteina lipasi strips triglyceride and shrinks the particle — remnants isolated from human plasma have averaged about 31 nm hydrated diameter, well within the permeable range, and each carries a single copy of apoB-48.82 One structural detail deserves noting because it is easy to assume away: apoB-48 is the amino-terminal 48% of apoB-100 and ends near residue 2152, so it does not contain site B — the principal proteoglycan-binding region of apoB-100 at residues 3359–3369. Remnants therefore bind arterial proteoglycans through a different apoB-48 site and through apoE, not through the mechanism that retains LDL.83,84
The size threshold is not purely theoretical; a clinical observation bears on it. Familial lipoprotein-lipase deficiency is often cited as a natural experiment: despite extreme chylomicronemia, premature atherosclerosis is not a dominant feature, consistent with intact chylomicrons being too large to cross the arterial endothelium efficiently. That observation is taken here from a mechanistic review rather than from primary clinical series, and it supports, but does not by itself prove, the importance of particle size and remnant formation.81 Particle size is a major determinant of entry, alongside plasma concentration, residence time, endothelial permeability and arterial retention. Two corollaries matter for the argument here. Remnants that do enter may leave meno readily than LDL, because their larger size and entrapment by intimal components hinder egress; and each remnant delivers more cholesterol than an LDL particle does.81 A diet that reduces remnant number, their residence time, or their arterial flux is therefore working within the ApoB framework — one that fasting measurement simply fails to observe. The acute meal experiments should not be over-read, however: they demonstrate impaired flow-mediated dilation after a particular meal, and did not measure apoB-48 exposure or test it as the mediator. Postprandial remnant exposure is a candidate ApoB-mediated pathway, not a demonstrated one.
Two qualifications keep this in proportion. Chylomicrons and their remnants are a small minority of circulating ApoB particles, and a fat load shifts that proportion far less than intuition suggests. Steady-state pool sizes in healthy men are approximately 17 mg of triglyceride-rich apoB-48 against 273 mg of VLDL apoB-100 and 3,325 mg of LDL apoB-100; correcting for the smaller mass of apoB-48, intestinal particles account for on the order of 1% of total ApoB particle number. These pool-size estimates do not measure cumulative particle flux or arterial entry, and the relative contribution may differ substantially in insulino-resistenza, diabete and hypertriglyceridemia.85 Even at the postprandial peak, apoB-48 particles did not exceed 20% of ApoB particles within the triglyceride-rich fraction, which is itself a small share of the total.86 The arithmetic is governed by the denominator: the LDL pool is large and turns over slowly (fractional catabolic rate ≈0.27 pools/day), so a transient rise in a small, rapidly cycling intestinal pool barely moves the ratio.85
This carries a consequence that runs opposite to the obvious expectation. By particle number — and in many studies by triglyceride-rich lipoprotein mass — the postprandial remnant pool is dominated by hepatic apoB-100 particles rather than intestinal apoB-48 particles. Their relative contributions to arterial cholesterol delivery are less directly established. Chylomicrons compete with hepatic VLDL for the same lipoprotein-lipase capacity, so a fat load delays VLDL hydrolysis and causes VLDL apoB-100 remnants to accumulate, with the bulk of the postprandial triglyceride rise residing in VLDL-sized remnants rather than chylomicron remnants.86,87 The liver also increases VLDL production in response to feeding and to chylomicron-remnant influx, compounding the effect.87 In the studies cited here, a fat load raised remnant exposure largely by backing up the hepatic pathway, not by flooding the circulation with intestinal particles.
It would be a mistake, however, to read this as an indictment of dietary fat percentage as such, because some low-fat, high-carbohydrate feeding conditions can also increase triglyceride-rich lipoprotein exposure through impaired clearance. In a controlled crossover study, a low-fat high-carbohydrate diet raised triglycerides 60% and reduced VLDL-triglyceride clearance by 37%, with no significant change in VLDL-apoB or VLDL-triglyceride secretion rates — the elevation came from impaired clearance, not particle overproduction.88 The investigators attributed the reduced clearance to the same competition between VLDL and chylomicron remnants for lipolytic capacity, and fasting apoB-48 concentrations were elevated on the low-fat arm in hypertriglyceridemic participants.88 The mechanism that a fat load engages acutely can therefore be engaged chronically by its apparent opposite.
Two details of that study matter more than its headline. The diet was whole-food and high-fiber, and it reduced clearance rather than increasing production — whereas earlier low-fat high-carbohydrate research diets, given in liquid form or high in mono- and disaccharides, increased triglyceride production instead.88 The findings suggest that carboidrato form and matrice alimentare may materially modify the response, rather than carbohydrate percentage alone determining it; this is a cross-study inference, not a tested mediation. This is the postprandial expression of a theme running through §3.7: macronutrient percentages are a poor description of a dietary pattern, and food quality within a macronutrient band can matter more than the band itself. A diet is not rendered atherogenic or protective by its fat fraction alone. Postprandial exposure modifies rather than replaces the standard cholesterol explanation, and the particles doing most of the modifying still carry apoB-100. And the acute-meal literature supports transient impairment after a particular high-fat meal, not a demonstrated chain from repeated postprandial dips to chronic coronary remodeling.80 A fasting panel samples blood at the quietest metabolic hour of the day, while someone eating three substantial meals may spend a substantial portion of the day in a postprandial state that a fasting sample does not characterize. “Beyond fasting LDL-C” and “beyond ApoB” are therefore different statements — an argument for measuring postprandial and cumulative ApoB, not for abandoning the framework.
The acute-meal literature should also be labeled as mechanistic plausibility rather than established chronic mediation. Vogel and colleagues’ study supports transient impairment after a particular high-fat meal.80 It does not by itself establish that saturated fat alone caused the response, that three such meals produce continuous all-day endothelial dysfunction, that plant grasso insaturo or complex carbohydrate invariably abolishes it, or that the acute FMD response predicts chronic coronary remodeling.
4.2 Endothelial nitric oxide and vasomotor tone: partly independent
Endothelial dysfunction is an early functional manifestation of vascular disease and the mechanism most directly capable of altering measured lumen caliber without altering plaque mass.6 Plant-predominant patterns supply several constituents proposed to influence nitric-oxide availability, though the trials reviewed here did not isolate which compounds mediate the effect. Randomized feeding studies have reported improved flow-mediated dilation with selected foods and Mediterranean-style interventions.21 Walnut-enriched feeding improved endothelial function in hypercholesterolemic subjects, and Mediterranean-pattern intervention improved endothelial and inflammatory measures.21,89
Acute vasomotor tone is the strongest candidate for an acute influence on measured lumen caliber that does not require a concurrent change in plasma ApoB concentration, because it can change caliber within minutes without requiring an immediate change in plasma lipoprotein concentration. Its magnitude should not be overstated, however. Vasodilation shifts caliber modestly and transiently; it cannot by itself account for large or sustained angiographic differences of the kind seen across years of follow-up. Where durable geometric change occurs, tone is best understood as acting alongside matrix remodeling and smooth-muscle phenotype rather than as a substitute for them, and the chronic component — endothelial function recovering as lipid-driven stress lifts — is better classified as ApoB-mediated on a different timescale. The practical corollary, taken up in §6.1, is that tone contaminates lumen area as a trial endpoint.
4.3 Inflammation: a downstream pathway with randomized outcome evidence independent of LDL-C lowering
This section previously classified inflammation as predominantly ApoB-interacting on the reasoning that most atherosclerotic inflammation is initiated by retained particles. That reasoning is sound as far as it goes, but it understates the pathway, because inflammation is the clearest candidate mechanism in this review with randomized human evidence that modifying it reduces events without materially lowering measured LDL-C.
CANTOS randomized 10,061 post-infarction patients with hsCRP ≥2 mg/L, more than 93% of whom were receiving lipid-lowering therapy at baseline, to canakinumab, a monoclonal antibody against interleukin-1β, or placebo.12 The 150 mg dose reduced hsCRP by 37% and cut nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or cardiovascular death by 15% (P = .021), con no reduction in LDL-C or HDL-C whatsoever.12 A secondary analysis showed the event reduction tracked the magnitude of achieved hsCRP reduction: patients whose hsCRP fell furthest gained most, and those with little CRP response gained little.90 Because achieved hsCRP is a post-randomization variable, this association supports target engagement but is not itself a randomized mediation estimate. Two subsequent colchicina trials — COLCOT after myocardial infarction and LoDoCo2 in chronic coronary disease — provided additional evidence that anti-inflammatory therapy can reduce cardiovascular events without intended lipid lowering.91,92
The significance for this review is specific. Inflammation is therefore an interventionally validated cardiovascular pathway, although whether dietary modulation of inflammatory biomarkers mediates clinical benefit remains unproven; it is a pathway in which targeted downstream modulation can reduce cardiovascular events without materially lowering LDL-C. That does not make it ApoB-independent in origin — retained particles remain a principal upstream trigger, and CANTOS treated patients whose residual inflammation persisted nonostante statin therapy. What it establishes is that the downstream inflammatory response is separately modifiable, and that modifying it changes outcomes.
Dietary patterns can alter circulating inflammatory biomarkers and immune-cell activation, though less consistently than is often claimed. Mediterranean intervention reduced circulating immune-cell activation, lowering monocyte CD49d and CD40 expression alongside interleukin-6, soluble adhesion molecules and C-reactive protein.22,89 The intracellular signaling pathways responsible for these changes were not established in these human studies. The dietary portfolio approach achieved reductions in both LDL-C and C-reactive protein approaching those of lovastatin.65
The counterexample matters and should not be buried. In the fully controlled HeFH feeding trial — 50 adults with genetically confirmed heterozygous familial hypercholesterolemia studied after protocol-directed withdrawal of lipid-lowering medication — only 8% were untreated beforehand; 22% had been on statin monotherapy, 46% on statin plus ezetimibe and 24% on PCSK9-directed therapy, randomized to four weeks each of a whole-food plant-based diet and a standard American diet under isocaloric fully controlled feeding with a two-to-four-week washout (NCT05181553) — the plant-based diet produced no effect on C-reactive protein relative to the standard American diet despite a 17.9% LDL-C reduction — plausibly because baseline CRP was normal and the intervention lasted four weeks, but a reminder that inflammatory benefit is neither automatic nor uniform.64 The literature suggests that some dietary interventions can reduce inflammatory biomarkers, with effects varying by baseline inflammatory burden, intervention duration, and which foods are displaced.
This gives the paper’s central question a sharper form. If targeted downstream inflammatory modulation can reduce events without lowering LDL-C, as CANTOS showed, and dietary patterns lower inflammatory markers (Mediterranean and portfolio trials), then the descriptive trial-level discrepancy identified in §3.1.4 has inflammation as a biologically credible candidate explanation: targeted downstream inflammatory inhibition reduces events, and some dietary interventions alter inflammatory biomarkers. The causal bridge between diet-induced biomarker change and event reduction has not been demonstrated. That is a considerably stronger position than the geometry argument, and it does not depend on any imaging endpoint. What remains untested is the mediation itself: no trial has shown that a diet-induced reduction in hsCRP or IL-6 produces a corresponding reduction in events.
One correction on the oxidative limb. A widely repeated claim holds that a retained ApoB particle must be oxidatively modified before it can drive foam-cell formation. Retained lipoproteins undergo several modifications — oxidation, aggregation and enzymatic remodeling — that amplify inflammatory signaling and cellular uptake, and macropinocytosis of native LDL may also contribute.15 Oxidation is an important amplifier, not an obligatory gate. Plant-derived antiossidante and polyphenolic compounds can influence oxidative signaling in experimental systems and may reduce LDL oxidation or endothelial activation. Whether these effects materially mediate human coronary outcomes is unestablished.22
4.4 Lipoprotein composition and how much damage each particle does
The African green monkey experiments linked coronary disease to cholesteryl oleate enrichment and hepatic cholesteryl ester secretion patterns, with monounsaturated enrichment not equivalently protective to polyunsaturated at broadly comparable LDL-C.27,28 If two individuals with identical ApoB carry particles of differing atherogenicity, that is a genuine and clinically relevant phenomenon — and it is squarely ApoB-interacting, not ApoB-independent. The distinction is not pedantic: an interacting effect predicts that diet and lipid-lowering therapy should be complementary, whereas an independent effect predicts that diet should retain its full benefit at any achieved ApoB.
4.5 The gut microbiome–TMAO axis: a marker whose causal status is unresolved — exploratory: no demonstrated human coronary mediation
Dietary precursors of microbial trimethylamine production include L-carnitina, colina and phosphatidylcholine, whose abundance and principal food sources differ: red meat is particularly rich in L-carnitine, eggs in phosphatidylcholine, and both animal and plant foods provide choline, while fish can additionally supply preformed TMAO. Gut microbiota expressing TMA-lyase complexes cleave these compounds to trimethylamine, which is oxidized hepatically to trimethylamine N-oxide (TMAO).23,24 In experimental systems TMAO upregulates macrophage scavenger receptors, impairs trasporto inverso del colesterolo, and enhances platelet hyperreactivity and thrombosis.23,24,93 Plasma TMAO is associated with major adverse cardiovascular events, and vegans challenged with carnitina produce markedly less TMAO than omnivores, indicating that the microbial community itself is diet-influenced.24,94
Two claims must be separated. The pathway is not necessarily mediated by plasma ApoB concentration — there is no lipoprotein intermediate in the TMA-to-TMAO conversion itself. “Structurally independent” would nonetheless overstate it, because TMAO has reported effects on bile-acid and cholesterol metabolism, renal handling, endothelial signaling, inflammation and thrombosis, and these networks interact. But human causality remains unsettled: renal function is central rather than incidental, since TMAO is substantially renally cleared and adjustment for kidney function often attenuates associations; fish and seafood supply preformed TMAO, which complicates interpretation given that fish-rich patterns generally associate with lower risk; Mendelian randomization has been inconsistent; and an analysis of five Dutch coorti prospettiche including 7,834 participants found plasma choline associated with cardiovascular disease (HR 1.17, 95% CI 1.07–1.28) but not TMAO, with Mendelian randomization likewise unsupportive.95–97 That analysis also identified fish intake as the major dietary driver of circulating TMAO.97 No eligible trial identified through 31 July 2026 under the stated search criteria has tested whether selectively lowering TMAO reduces coronary plaque or events, and that absence is not evidence of an absent effect. The appropriate position is therefore suggestivo that diet alters the TMA/TMAO pathway and limitato that TMAO reduction mediates clinical benefit in humans. On present evidence, circulating TMAO is best described as a risk-associated metabolite influenced by diet, microbiome composition and renal handling, whose independent causal contribution remains unresolved, and it should not carry the same weight as pathways with interventional support. §4.8 describes a dietary immune mechanism with direct controlled support in an animal model.
4.6 Matrix remodeling, blood pressure, and vascular geometry
When particle influx falls and inflammation subsides, the wall reorganizes: matrix turnover shifts toward collagen deposition and a thicker fibrous cap, although the molecular steps are inferred from regression pathology rather than measured in these experiments.26,74 One possible geometric response is preservation or enlargement of vessel area, although minimal or constrictive remodeling may also occur, which can preserve or restore flow caliber while a stabilized plaque remains in the wall.5,25 DIRECT-Carotid’s association between blood pressure reduction and vessel-wall regression points toward hemodynamic and matrix biology rather than lipid arithmetic, though association is not mediation.49
Randomized human evidence consistent with a blood-pressure pathway — drawn from a retrospective minimal-lesion subgroup with post-randomization adjustment and no ApoB measurement — comes from an unexpected source: a trial of the calcium-channel blocker nicardipine in 383 patients with coronary disease.98 The drug had no effect on established lesions. But among the 217 patients with minimal lesions (≤20% stenosis) at baseline, progression occurred in 12% of treated patients versus 24% of controls (P = .035) and in 7.3% versus 14.2% of lesions (P = .039) under the more conservative minimum-diameter criterion (decrease ≥0.4 mm; Table 8 of the primary report); under the alternative ≥10% percent-stenosis criterion the figures were 15% versus 27% of patients (P = .046) and 9.0% versus 16.3% of lesions (P = .038). Total cholesterol did not change significantly in either group. On stepwise logistic regression, baseline systolic pressure (P = .04) and its change over the first six months (P = .002) predicted progression — and once these were entered, the nicardipine effect itself lost significance (P = .188), leading the investigators to conclude that blood pressure reduction may account for the benefit.98 Because systolic-pressure change is a post-randomization variable, attenuation of the treatment coefficient supports but does not establish mediation.
This is a non-lipid intervention altering coronary lesion behavior, in a randomized design, with an internal analysis pointing at a specific hemodynamic mediator. Because LDL-C and ApoB exposure were not matched and the minimal-lesion subgroup analysis was retrospective, it supports — but does not establish — a hemodynamic pathway not mediated by changes in plasma ApoB concentration. It is also not a dietary trial, and the effect was confined to early lesions. But if diet lowers blood pressure — and the controlled feeding trial in familial hypercholesterolemia found roughly 2 mmHg64 — then this provides unusual randomized human evidence linking a hemodynamic intervention to angiographic lesion behavior,98 although it remains subgroup-based and indirect. It also suggests where a dietary effect would be easiest to detect: early lesions, not established ones, matching the vervet finding that prevention outperforms reversal.70
A comparison sometimes drawn — between statin-associated increases in calcificazione della placca99 and dietary reduction of lipid-rich plaque — does not hold, because it juxtaposes unrelated trials with different populations, imaging modalities, and compositional definitions, and DISCO-CT reported no between-group difference in dense calcium and did not isolate low-attenuation plaque below 30 HU.10
4.7 Retention, modification, and the limits of a concentration measurement
A conceptual point underlies much of this section and deserves stating directly, because it determines how much room exists for dietary effects at all. Atherosclerosis is driven by ApoB particles retained and modified in the arterial wall, not by particles circulating in plasma.15,16 Plasma ApoB indexes the circulating particle burden that drives retention — an excellent index, which is why it predicts disease so reliably — but it is not a direct measure of retained particles. Two people with identical plasma ApoB do not necessarily have identical retention.
A structural point clarifies what is actually being retained. The protein moiety performs the binding: positively charged arginina and lysine residues in apoB-100’s site B interact ionically with the negatively charged glicosaminoglicano chains of intimal proteoglycans, and substituting neutral residues there abolishes legame proteoglicanico.84 Il cholesterol is the cargo — the material that accumulates, is taken up by macrophages, and drives foam-cell formation. Both retention competence and atherogenic lipid cargo are central to the classical response-to-retention pathway: particles that cannot be retained are far less likely to initiate intimal accumulation, while retention of particles carrying atherogenic lipid promotes foam-cell formation.
The decisive experiment separates the two functions. Transgenic mice expressing recombinant human LDL with a point mutation that preserves LDL-receptor binding while crippling proteoglycan binding showed delayed initiation of atherosclerosis on an atherogenic diet.84,100 The result is more instructive than a clean prevention would have been: over 40 weeks those mice eventually reached the same lesion burden as controls, indicating that direct apoB–proteoglycan binding is the initiating step rather than the whole mechanism, with indirect bridging by lipoprotein lipase and other matrix interactions taking over later. Direct apoB–proteoglycan interaction is a major initiating mechanism in this model, while alternative matrix interactions can partly compensate over time.
Experimental evidence suggests that endothelial state, extracellular-matrix composition, lipoprotein composition, aggregation and proteoglycan interactions can modify arterial retention at a given plasma ApoB concentration.15,100 Whether a dietary pattern meaningfully alters this process in living humans has not been measured. If diet alters how many circulating particles become retained particles, then matching plasma ApoB does not match arterial exposure, and the effect is invisible to the measurement that defines the comparison.
Under the taxonomy of §1.2 these are ApoB-interacting effects, and it is worth being explicit that this is not a demotion. Hypothetically, a substantial reduction in arterial retention at fixed plasma ApoB could reduce effective arterial particle exposure, although its magnitude, linearity and equivalence to lowering circulating particle concentration are unknown. Calling such an effect “not independent of ApoB” is accurate about mechanism and potentially misleading about magnitude. The reason the manuscript still classifies them this way is evidential rather than conceptual: direct arterial retention is not currently measurable in routine living-human intervention studies, so the claim cannot currently be tested, only reasoned about.
4.8 Neu5Gc and dietary xenosialitis: a non-plasma-ApoB modifier shown in mice — exploratory: animal evidence only
One animal-food-specific mechanism has direct controlled support in a humanized murine model — animal evidence only, with no human interventional data — and is rarely discussed in cardiovascular reviews. Humans lost the ability to synthesize the sialic acid Acido N-glicolilneuraminico (Neu5Gc) attraverso pseudogenizzazione del CMAH gene two to three million years ago, while retaining the ability to absorb it from diet — red meat being by far the richest source.101,102 Dietary Neu5Gc can be metabolically incorporated into human glicoconiugati, where it may be recognized by circulating anti-Neu5Gc antibodies, creating the proposed xenosialite pathway.101
The experimental test is unusually well matched to the question this review asks. Kawanishi and colleagues bred Cmah-deficient mice — genetically human-like in this respect — onto an LDLR-knockout background and fed them high-fat diets designed primarily to differ in sialic-acid composition.102 Mice with human-like Cmah deficiency on a sialic-acid-free high-fat diet developed roughly 1.9-fold more atherosclerosis than Cmah wild-type controls, and Cmah-deficient mice immunized to generate human-like anti-Neu5Gc antibodies developed roughly 2.4-fold more atherosclerosis on a Neu5Gc-rich diet than on a Neu5Ac-rich or sialic-acid-free diet.
The design is the point. The diets were intended to keep fat load, caloric intake and genetic hyperlipidemia similar while primarily varying sialic-acid composition. A follow-up study found that a Neu5Gc-free high-fat diet, or a five-fold excess of Neu5Ac, attenuated or prevented the accelerated phenotype.103 This dietary manipulation attenuated or prevented accelerated aterogenesi in the murine model without the effect being explained by measured plasma-lipoprotein differences. It is not demonstrated regression of established plaque.
The pathway is best described as a non-plasma-ApoB dietary modifier demonstrated in mice, not as an established ApoB-independent mechanism in humans. The experiments did not require a change in measured lipoproteins, but atherosclerosis was generated on a profoundly hyperlipidemic LDLR-knockout background — so what has been shown is an accelerator operating in the presence of high ApoB exposure. All the atherosclerosis data are murine, humans vary widely in anti-Neu5Gc antibody titer and specificity, and no human study has tested whether reducing Neu5Gc intake alters plaque.
It nonetheless bears on the trial design of §6.1: if part of red meat’s vascular effect runs through xenosialitis, a study matching ApoB between a meat-containing and a plant-predominant arm would still not compare like with like, and anti-Neu5Gc antibody titer is a measurable covariate such a trial could collect.
4.9 Multi-component dietary efficacy
Whole dietary patterns combine viscous fibra, impianto steroli, plant protein, nuts, polifenoli, and reduced carico glicemico, and the Portfolio trial showed that assembling them approaches pharmacologic magnitude for LDL-C and C-reactive protein.65 This is properly described as multi-component dietary efficacy or a combined food-portfolio effect. It should not be described as food-matrix synergy: the trial did not use a factorial design capable of distinguishing synergistic from simply additive component effects. Mechanistic support for the direction of effect is reasonable — the HeFH feeding trial found the plant-based diet produced a sterol-biomarker pattern consistent with reduced fractional cholesterol absorption and compensatory synthesis, with the lathosterol-to-cholestanol ratio rising 15.8% — a physiological response that overlaps with, but does not establish identity to, the effect of ezetimibe.64
Table 9. Candidate mechanisms classified by relationship to ApoB exposure.
| Meccanismo | Classificazione | Basis and principal caveat |
| Reduced fasting ApoB particle number | ApoB-mediated | Strong; magnitude smaller than often claimed (≈10–18%)11,64 |
| Altered postprandial triglyceride-rich ApoB-particle exposure | ApoB-mediated | ApoB-48-containing particles; missed by fasting panels but not outside the ApoB framework80 |
| Reduced oxidative and enzymatic modification of retained particles | ApoB-interacting | Alters per-particle consequence; oxidation is an amplifier, not an obligatory gate15 |
| Suppressed inflammatory signaling (IL-1β / IL-6 / CRP axis) | ApoB-interacting upstream; independently modifiable downstream | The strongest randomized proof that targeted downstream pathway modification can reduce events without lowering LDL-C. CANTOS cut events 15% via IL-1β blockade with no LDL-C change; benefit tracked achieved hsCRP (an achieved-biomarker analysis supporting target engagement, not a randomized mediation estimate); colchicine trials provided additional supporting evidence. Dietary effects on CRP and related biomarkers have been reported but are heterogeneous, and were null in the controlled HeFH feeding trial12,22,64,90–92 |
| Lipoprotein compositional atherogenicity (fatty-acid driven) | ApoB-interacting | Primate evidence at comparable LDL-C; particle number and residence time were not matched27,28 |
| Matrix remodeling and changes in vessel geometry | Largely ApoB-mediated, with interacting modifiers | Outward enlargement was observed in one primate experiment during lipid lowering, but it is not the obligatory geometric consequence of matrix stabilization; preservation, constrictive remodeling and regional heterogeneity are also possible. Remodeling follows reduced particle retention and was demonstrated only durante lipid lowering, so mediation is the default reading; blood pressure, matrix turnover, and smooth-muscle phenotype plausibly modify its extent5,25 |
| Acute vasomotor tone and endothelial NO signaling | Potentially not mediated by plasma ApoB concentration | Can change measured caliber within minutes without a lipoprotein intermediate — and correspondingly contaminates lumen endpoints6,21 |
| Blood pressure reduction | Potentially not mediated by plasma ApoB concentration | Randomized human evidence consistent with a hemodynamic contribution, but indirect, subgroup-based and not a formal mediation test: in a randomized calcium-blocker trial with no change in cholesterol, progression of minimal coronary lesions fell (12% vs 24% of patients) and the treatment effect lost significance after adjustment for systolic pressure98; STARS retained a blood-pressure term alongside LDL/HDL36; correlated with carotid wall regression in DIRECT49. May still partly mark overall dietary quality |
| Gut microbial TMA/TMAO pathway | Not necessarily mediated by plasma ApoB; causal status unresolved | Renal clearance confounds associations; fish supplies preformed TMAO; inconsistent Mendelian randomization; a five-cohort analysis found plasma choline (HR 1.17, 95% CI 1.07–1.28) but not TMAO associated with CVD across five Dutch cohorts; fish is the major dietary driver of TMAO; no interventional trial23,24,95–97 |
| Reduced retention or modification of particles at constant plasma concentration | ApoB-interacting (but potentially large) | Disease is driven by retained particles; plasma ApoB is a proxy for retention. Direct arterial retention is not currently measurable in routine living-human intervention studies; the proposed dietary effect is reasoned rather than directly tested15,16 |
| Neu5Gc xenosialitis (red-meat sialic acid) | Non-plasma-ApoB modifier; murine only | Diets designed primarily to differ in sialic-acid composition produced ~2.4-fold differences in atherosclerosis in Cmah-deficient LDLR-knockout mice; Neu5Ac substitution attenuated the phenotype. An accelerator on a hyperlipidemic background; no human plaque data102,103 |
| What section 4 established — and what it did not
✔ Dietary patterns act on several pathways at once: fasting and postprandial ApoB, blood pressure, weight, glycemia, inflammation, endothelial function and arterial matrix biology. ✔ Postprandial exposure is real and a fasting sample does not characterize it — though the dominant postprandial remnant burden is apoB-100, not apoB-48. ✔ Targeted modification of at least one downstream inflammatory pathway can reduce events without lowering measured LDL-C, establishing that cardiovascular risk can be altered through a therapeutic target other than concurrent lipid lowering. ✘ Most mechanisms placed in the middle tier are ApoB-interacting rather than ApoB-independent; interaction is a weaker claim than independence. ✘ No mechanism reviewed here has been shown to carry a measured share of any dietary event effect. Biomarker change is not demonstrated mediation. |
||
5. Evidence appraisal
This section grades every principal claim twice: once for the total effect of the dietary pattern, and once for evidence of independence from ApoB exposure. Those two grades routinely diverge, and the divergence is the point. The descriptors are author-assigned narrative characterizations, not formal certainty ratings.
Descriptors used below: strong — multiple randomized studies with direct endpoints and consistent direction; suggestivo — randomized or well-controlled evidence with important confounding, indirectness, or imprecision; limitato — few, small, old, or uncontrolled studies, or surrogate endpoints only; che genera ipotesi — mechanistic plausibility or single findings without confirmatory design; and effetto insufficiente / nessun effetto dimostrato — no eligible study identified, or a null result for the relevant endpoint in the only eligible study that measured it. Each claim is graded separately for total effect and for independence from ApoB exposure. A strong rating indicates confidence in the direction of an average effect, not that every intervention within that category produces a clinically large response; direction can be consistent while magnitude and intervention definition remain heterogeneous.
Table 10. Author-assigned narrative characterization — not GRADE — separating total effect from mechanistic independence. These are the author’s structured judgments applied by a single reviewer, not GRADE ratings and not a validated rubric. Operational definitions are in Supplementary Data S1.
| Affermazione | Narrative evidence characterization — total effect | ApoB-independence conclusion | Base |
| ApoB exposure reduction is a principal driver of arrest and regression | Forte | Non applicabile | Genetic, Mendelian randomization, and multiple serial-imaging trials14,15,20 |
| Plant-predominant diets lower LDL-C | Forte | Non applicabile | Pooled randomized data and controlled feeding; effect size ≈10–18%11,64 |
| Plant-predominant diets lower ApoB | Suggestive | Non applicabile | Fewer trials measured ApoB — six in the pooled analysis — with substantial heterogeneity, so the more conservative category is assigned11,64 |
| Intensive multicomponent lifestyle programs attenuate angiographic progression | Limitato | Not demonstrated | Small, old, bundled, QCA-based trials with drug co-administration8,9,36,53 |
| Diet alone attenuates angiographic coronary progression | Limitato | Not demonstrated | Small non-randomized intervention evidence from Leiden and randomized evidence from the diet-only STARS arm; historical QCA endpoints, incomplete ApoB characterization and limited replication36,59 |
| Targeted downstream inflammatory modulation reduces events without lowering LDL-C | Forte | Not demonstrated — upstream ApoB retention not excluded | CANTOS, COLCOT and LoDoCo2 reduced events without lipid lowering12,91,92 |
| Diet alters inflammatory biomarkers | Suggestive | Non applicabile | Randomized dietary trials report biomarker changes; null in controlled HeFH feeding22,64 |
| Diet-induced inflammatory reduction mediates event reduction | Generazione di ipotesi | Untested | Diets lower CRP/IL-6 inconsistently; no mediation analysis links the two22,64 |
| Diet improves endothelial function | Suggestive | Not demonstrated | Randomized mechanistic studies, short and surrogate-based21,80,89 |
| Modern randomized CCTA evidence for coronary lumen widening | Insufficient / no demonstrated effect | Non applicabile | DISCO-CT maximum lumen diameter fell in the intervention arm (−3.1% vs +2.4%, between-group nominal P = .025); total plaque burden unchanged; remodeling mechanism not measured10 |
| Historical QCA evidence for relative lumen preservation | Limitato | Not demonstrated | Lifestyle Heart, STARS and SCRIP showed preservation against control narrowing rather than net widening8,36,56 |
| Lumen geometry can improve without significant plaque-area reduction | Suggestive | Untested | Suggestive in primates and not demonstrated in humans: cross-sectional primate histomorphometry during lipid lowering, with no matched-exposure comparison5 |
| Endothelial function can normalize before arterial structure normalizes | Suggestive | Untested | Demonstrated in a primate iliac model — intimal area fell about 60% but remained well above normal — and not confirmed in human coronary arteries6,7 |
| Mediterranean patterns reduce cardiovascular events relative to the comparators tested | Forte | Not demonstrated | Randomized outcome evidence from PREDIMED and CORDIOPREV, with important allocation, comparator and mediation limitations2,3 |
| Mediterranean patterns slow carotid imaging progression | Suggestive | Not demonstrated | Grade rests primarily on PREDIMED evidence: PREDIMED-Navarra was overall null with favorable subgroup findings, and a longer PREDIMED substudy reported segment-specific benefit. The CORDIOPREV carotid analysis is not used quantitatively here because interpretation should follow its published correction. Carotid change does not transfer directly to coronary change46–48,52 |
| Mediterranean patterns improve coronary plaque imaging | Insufficient / no demonstrated effect | Non applicabile | No eligible coronary imaging trial identified10 |
| Intensive diet/lifestyle reduces total coronary plaque burden added to optimal medical therapy | Insufficient / no demonstrated effect | Not demonstrated | DISCO-CT percent atheroma volume was null (+1.0 vs +1.1 percentage points, P = .851)10 |
| Intensive diet/lifestyle alters selected plaque components added to optimal medical therapy | Generazione di ipotesi | Not demonstrated | One borderline non-calcified plaque result in a multi-endpoint trial10 |
| TMAO suppression mediates human clinical benefit | Generazione di ipotesi | Untested — not reducible to plasma ApoB; causal status unresolved | Substantial mechanistic and animal evidence, but unresolved human causal evidence, but renal clearance confounds associations, fish supplies preformed TMAO, Mendelian randomization is inconsistent, and a five-cohort analysis found plasma choline (HR 1.17, 95% CI 1.07–1.28) but not TMAO associated with CVD across five Dutch cohorts23,24,95,97 |
| Plant-predominant diets enlarge coronary lumens beyond ApoB lowering | Insufficient / no demonstrated effect | Untested | No modern coronary imaging trial of a well-characterized plant-predominant diet was identified8,9 |
| Diet delivers more vessel-wall benefit per unit ApoB lowered than pharmacotherapy | Insufficient / no demonstrated effect | Not demonstrated | Existing trials use non-comparable regression definitions and cannot support a valid cross-trial estimate (§3.6) |
5.1 Recurrent confounders
Five fattori di confondimento recur and jointly cap the certainty available. Lifestyle bundling: exercise, weight loss, stress management, and smoking cessation accompanied dietary change in Ornish, Heidelberg, and SCRIP.53,56,58 Pharmacologic contamination in both directions: the Esselstyn cohort received lipid-lowering drugs, and controls in later trials increasingly received statins, biasing toward the null.8,9 Absent ApoB reporting in trials predating routine apolipoprotein measurement, which forecloses the central comparison.9,36 Lesion-level rather than patient-level analysis in several angiographic trials, which treats multiple correlated lesions within a patient as independent observations. Endpoint heterogeneity: percent diameter stenosis, minimal lumen diameter, mean absolute segment width, percent atheroma volume, non-calcified plaque volume, and carotid intima-media thickness are not interconvertible, and pooling them would create false precision.
6. Discussion
This section asks what follows from the preceding evidence, and specifies the trials that would resolve what it cannot. It states the working model, sets out two distinct trial designs with two distinct estimands, and identifies the analytic requirements without which neither would answer the question.
Figure 9A. Pharmacologic evidence chain. Randomized evidence supports each link shown: intensive ApoB lowering reduces plaque burden and improves plaque composition, and separately reduces major adverse cardiovascular events.1,17–20,31,32 Line style encodes the strength of evidence for each link, not effect size. The diagram makes no claim that the measured plaque changes mediate the event reduction; percent atheroma volume is not a validated surrogate endpoint.34,35
Figure 9B. Dietary evidence and unresolved mediation. Each link is labelled with the direction of the reported change and styled by the strength of evidence for that link, not by effect size. Each arterial box states which direction is favorable; lumen caliber is marked as directionally ambiguous on its own, because it can widen through rimodellamento esterno while plaque grows, or narrow through constrictive remodeling while plaque regresses. The link from dietary lipid lowering to plaque burden is marked not demonstrated, e no eligible completed coronary-imaging trial of a plant-predominant pattern was identified through 31 July 2026 under the stated criteria. The heavy line running beneath the diagram denotes clinical outcome established, mediation unmeasured: Mediterranean trials reported fewer events, and no measured arterial axis has been shown to carry that effect. Broken links mean unmeasured or not demonstrated, not absent. The links shown are supported by the references cited for them in the body: refs 2–4 (dietary event reduction), 11 and 64 (dietary LDL-C and ApoB lowering), 8, 9, 36, 53, 56 and 58–60 (historical angiographic endpoints), 10 and 57 (modern coronary imaging), 12 and 90–92 (inflammatory pathway), 21 and 89 (endothelial function), and 49 and 98 (blood pressure). This diagram is not a causal graph and not a validated mediation model; it summarizes which links have been examined and with what strength of evidence, and makes no formal identifying assumptions.
The most defensible reading of this literature is a layered working model in which dietary patterns reduce fasting and postprandial ApoB exposure and may also modify the vascular response to the particle burden that remains. What the evidence does not currently support is the stronger and more frequently asserted claim that diet acts on the vessel wall independently of ApoB, or that it purchases more remodeling, stability, or perfusion per unit of ApoB lowered than pharmacotherapy does.
Plaque burden remains the most established quantitative serial-imaging measure of atherosclerotic disease modification for this purpose, although percent atheroma volume has not been validated as a surrogate for hard clinical outcomes;34,35 the geometric observations reviewed here are hypothesis-generating and may represent complementary vascular biology rather than an alternative therapeutic target. With that stated, the findings that make this worth pursuing cluster around vascular geometry and function in addition to plaque burden: arterial and luminal cross-sectional areas approximately twice those of a separate baseline-necropsy group, without a statistically significant difference in plaque area in macaques, endothelial relaxation normalized while intimal area decreased by approximately 60% but remained well above normal, minimal lumen diameter preserved where controls narrowed, and perfusion improving beyond visible lesion-level change.5,6,8,58 Each is compatible with a dietary effect on geometry, tone, or plaque phenotype that measures of plaque volume are poorly designed to detect.
But each also admits an ApoB-mediated explanation, and the pattern as a whole is partly an artifact of measurement history: dietary trials preferentially measured function, perfusion, and lumen dimensions; drug trials preferentially measured volume and composition. A domain that only one literature measured cannot support a claim about which intervention is better in it. The geometric and functional observations are provocative enough to warrant direct testing but do not constitute a coherent replicated effect, and they have never been examined in a randomized dietary comparison with repeated ApoB measurements and standardized background therapy.
An exploratory trial-level feasibility exercise was attempted but proved incapable of testing the hypothesis reliably. Definitions of angiographic regression, populations, imaging methods and treatment eras differed systematically, and the same approach failed to recover the well-established within-trial LDL–plaque relationship. The exercise therefore demonstrates why existing studies cannot estimate an additional effect of diet; it neither confirms nor refutes such an effect, and reinforces the need for a randomized trial with standardized background therapy, repeated ApoB measurement and prespecified mechanistic analyses (§6.1).
One further structural weakness deserves stating rather than burying: the geometry hypothesis rests disproportionately on a single primate experiment.5 It is well conducted, in a species whose coronary pathology closely resembles ours, and it remains the clearest available demonstration that arterial caliber and plaque area can change discordantly and are not obligatorily coupled. It is also one studio trasversale, unreplicated, performed during lipid lowering, in surgically postmenopausal animals. It should be read as the cornerstone of a hypothesis rather than the proof of a conclusion. Replication of this experiment — with serial within-artery measurement, matched particle exposure across dietary arms, and modern compositional imaging equivalent to IVUS or OCT — would immediately become one of the highest priorities in this field, and would advance the question further than any reanalysis of the human trials reviewed here.
Table 11. Direct answers to the questions motivating this review.
| Domanda | Answer supported by current evidence |
| Can established primate atherosclerosis regress after withdrawal of an atherogenic diet? | Yes. Multiple primate models show regression after withdrawal or modification of the atherogenic diet accompanied by major plasma-lipid reduction; these studies do not separate food composition from reduced lipoprotein exposure.5,26,72 |
| Can lumen geometry improve when plaque area does not significantly decrease? | A cross-sectional primate comparison found vessel and lumen areas approximately twice those of a separate baseline group after lipid lowering, without a statistically significant plaque-area difference; serial confirmation is lacking.5 |
| Was that effect independent of lipid lowering? | Unknown. It occurred durante plasma lipid lowering, with no matched-exposure comparator.5 |
| Can endothelial function normalize before arterial structure returns to normal? | In a primate iliac model, endothelial relaxation returned to normal while intimal area decreased by roughly 60% but remained well above normal; serial timing was not established.6 |
| Do nutrient-specific primate experiments isolate direct vessel-wall effects? | No. In the soy experiments, lipoproteins also differed between arms; in the fat-quality experiments, ApoB was never matched.27,28,77 |
| Do early human trials show coronary benefit from diet-centered intervention? | Several small historical trials reported attenuated angiographic progression or preservation of lumen measures, although interventions were heterogeneous, frequently bundled, and often affected by medication use.8,36,53,56 |
| Did any of them show lumen enlargement? | Not convincingly. Ornish preserved MLD (+0.001 mm); STARS diet-alone was stasis (+0.003 mm); Esselstyn’s +0.08 mm was not significant.8,9,36 |
| Does DISCO-CT show incremental plaque regression? | Not for total burden — PAV was null (P = .851) and maximum lumen diameter fell in the diet arm (between-group P = .025). It showed a greater reduction in broadly defined non-calcified plaque (P = .045).10 |
| Is Mediterranean evidence stronger than modern plant-predominant coronary-imaging evidence? | Yes, substantially. Whether this reflects biological differences or the distribution of research investment is unknown.2,3,48 |
| Does diet outperform intensive pharmacologic ApoB lowering on any imaging domain? | Not demonstrated; HUYGENS and PACMAN-AMI show drugs improve composition as well as volume31,32 |
| Can the question be settled by comparing existing trials? | No. Regression definitions, imaging methods, populations and treatment eras are too heterogeneous for valid trial-level comparison (§3.6). |
| What is the largest evidence gap? | The absence of a randomized coronary-imaging trial directly comparing well-characterized dietary patterns under standardized background therapy, with repeated ApoB measurements, modern plaque-composition imaging, and prespecified mediation analyses. |
| What is the defensible practical conclusion? | Diet is an established ApoB-lowering therapy and a plausible modifier of vascular function and plaque phenotype whose additional effects remain to be quantified; it complements rather than competes with pharmacologic lowering, and its additional contribution — if present — may involve vascular function, blood pressure, postprandial metabolism, inflammatory signaling, plaque phenotype and arterial geometry, whose relative importance remains unknown. |
6.1 The trials needed to test the hypothesis
The central claim is testable and has not been tested. Two distinct causal questions require separate designs, and they should not be merged into one protocol.
A total dietary-pattern-effect trial would randomize well-characterized dietary patterns under an identical medication-management algorithm. Achieved ApoB would be permitted to differ and would be repeatedly measured as a potential mediator. This estimates the total effect of dietary assignment under comparable pharmacologic management, and it is the cleaner of the two.
A food-composition-at-similar-ApoB trial would instead titrate medication individually to reach a prespecified ApoB range in every dietary group. This estimates dietary differences conditional on similar plasma ApoB concentration-time exposure, but differential drug dose and class across arms would be unavoidable and would have to be measured and modeled. A protocol generally cannot guarantee both identical medication exposure and identical achieved ApoB across dietary groups, because participants respond differently to therapy. It must therefore prespecify which estimand takes priority and how differential medication exposure will be handled.
Figure 10. The two candidate trial designs, the distinct question each answers, and the requirements shared by both. A protocol generally cannot guarantee both identical medication exposure and identical achieved ApoB across dietary groups; it must therefore prespecify which estimand takes priority and how differential medication exposure will be handled.
Either design (Figure 10) should include careful characterization of lipoprotein exposure — design features recommended here rather than requirements established by the evidence reviewed: repeated ApoB measurement with computation of ApoB area under the curve, prespecifying early post-randomization sampling, regular long-term intervals, handling of medication changes, missing-data methods, and whether trapezoidal or model-derived AUC is used; measurement of apoB-48/remnant exposure and postprandial lipemia; and characterization of Lp(a), non-HDL-C, triglyceride-rich particles and LDL composition. Exploratory mechanistic measurements could additionally include anti-Neu5Gc antibody profiles, although these are not part of exposure characterization. Plasma ApoB area under the curve remains a concentration integral, not arterial flux or retention. Non-lipid co-interventions should be standardized or repeatedly measured: exercise, blood pressure, frequenza cardiaca, hydration, nitrate administration and imaging acquisition conditions. Weight requires an explicit decision rather than a measurement plan: the protocol should prespecify whether diet-induced weight change forms part of the total treatment effect, or whether food composition is being studied under weight stability. Those are different estimands requiring different feeding and analytic strategies.
Dietary adherence should be measured objectively, not by self-report alone. Depending on the assigned patterns, candidate objective measures include plasma fatty-acid profiles, urinary electrolyte and nitrogen excretion, and food-provision or purchasing records; the validation characteristics of whichever measures are chosen should be specified in the protocol. Self-reported adherence alone is inadequate for a trial whose central question is the effect of achieved dietary exposure.
Lumen area is an inviting primary endpoint, since it is where the hypothesis predicts surplus benefit. It would be a poor one: the same vasomotor sensitivity that makes lumen caliber an interesting outcome makes it unsuitable as a sole primary endpoint, because a change in caliber cannot by itself be attributed to a change in plaque. A hierarchically tested set is preferable — and outward enlargement should non lead it. Expansive remodeling preserves lumen in some contexts and is a recognized high-risk plaque feature in others,30 so it is a mechanistic outcome rather than an inherently favorable one:
- Primary — one endpoint, one platform. A CCTA-centered trial should select either low-attenuation plaque volume or total non-calcified plaque volume as its single primary endpoint on the basis of prespecified reproducibility and power data, with the other tested hierarchically as a key secondary endpoint; an IVUS-centered trial should prespecify percent atheroma volume instead. These are not interchangeable, the platform must be fixed at design, and the success criterion and any multiplicity correction stated in advance.
- Key secondary: standardized lumen area under controlled acquisition conditions — nitrate, heart rate, blood pressure, hydration, caffeine and meal status all fixed.
- Mechanistic: vessel/EEM area and remodeling index, interpreted alongside composition rather than as favorable in isolation.
- Mechanistic: minimal fibrous cap thickness by OCT in a nested substudy. We suggest limiting invasive OCT or IVUS to participants already undergoing clinically indicated coronary angiography, unless research-only catheterization receives separate ethical and risk justification under the governing local framework. That restriction creates a selected, higher-risk subgroup, so invasive findings should be interpreted as mechanistic rather than as representative population estimates.
- Functional: endothelial function and myocardial perfusion.
The analytic approach recommended here is mixed-effects lesion-level modeling nested within patients, with blinded central image analysis; the specific models and identifying assumptions would need to be fixed against contemporary multilevel-imaging and causal-mediation guidance at protocol stage. Exploratory causal-mediation analysis partitioning the total effect into paths mediated through measured ApoB exposure and paths not mediated through that measured exposure may be informative but will not by itself establish causality. Ordinary regression adjustment for post-randomization ApoB will not isolate an independent dietary effect: ApoB is affected by treatment, adherence and intercurrent medication changes, so the analysis plan must prespecify handling of time-varying confounding, treatment–mediator interaction, adherence as both mediator and confounder, and sensitivity analyses for unmeasured mediator–outcome confounding; its identifying assumptions and sensitivity analyses must be prespecified.
A parallel primate factorial regression study could match ApoB across diets while varying food matrix and fatty-acid profile, adding transcriptomics, matrix biomarkers, and vessel geometry to the histomorphometric endpoints the 1995 experiment established.5
6.2 Limitations
This is a narrative synthesis without prespecified protocol, formal risk-of-bias instruments, or meta-analysis; endpoint heterogeneity would in any case preclude pooling. Study selection emphasized work bearing on the lumen and remodeling hypothesis and may therefore over-represent findings consistent with it. Several key human trials predate routine ApoB measurement, high-intensity statins, and modern imaging, and their control groups received care now considered inadequate. Extrapolation from macaque coronary biology to human disease is well founded but not guaranteed. Finally, the single finding that most supports the hypothesis — enlarged arterial and luminal cross-sectional area without significant plaque-area reduction — rests on one cross-sectional primate experiment and requires independent replication with serial measurement.
6.3 Diet and pharmacotherapy: evidence for complementarity
The clinical question this review ultimately serves is not diet versus pharmacotherapy but what the two may achieve together. Existing studies support complementarity as a plausible direction of effect, but they do not permit a reliable numerical estimate of the incremental or combined benefit.
Statin therapy alone reduces major vascular events by approximately one fifth for each sustained 1.0 mmol/L reduction in LDL-C, with absolute benefit depending on baseline risk and treatment duration.1,39,43 In CORDIOPREV, where more than 85% of participants were using statins at baseline, the Mediterranean intervention produced a 25–28% lower adjusted hazard than the low-fat dietary intervention.3 This establishes a difference between dietary strategies on a background of medical treatment, not the incremental effect of adding diet to otherwise identical optimized pharmacotherapy. STARS, though far too small for reliable estimation, ordered its arms the same way: 10 events under usual care, 3 on diet alone, 1 on diet plus cholestyramine.36
The evidence combines effects measured in different populations, against different comparators, and over different durations, and no trial has randomized patients to diet plus drug versus drug alone with adequate power for hard outcomes. The arithmetic of combining rischi relativi assumes independence that has not been demonstrated, and the dietary comparators in these trials were themselves active. What can be said with more confidence is directional. Available studies are compatible with dietary and pharmacologic strategies being used together, but direct randomized evidence on their incremental or interactive effects is limited: no adequately powered randomized trial has isolated the incremental effect of adding a specified dietary pattern to optimized lipid-lowering therapy. DISCO-CT was null for total plaque burden and produced one exploratory compositional signal.10
The practical reading follows. Lipid-lowering therapy and dietary change are not competing strategies to be ranked but partly complementary ones acting through overlapping and potentially distinct routes — lipid-lowering pharmacotherapy more powerfully on particle number, the diet additionally on blood pressure, weight, glycemia and postprandial exposure. The evidence does not support treating dietary improvement and lipid-lowering pharmacotherapy as mutually exclusive alternatives.
| What section 6 established — and what it did not
✔ Two distinct trial designs would answer two distinct questions, and one protocol generally cannot optimize both. ✔ A definitive test requires randomization, standardized background therapy, repeated ApoB measurement with prespecified AUC handling, and objective adherence biomarkers. ✘ Ordinary regression adjustment for post-randomization ApoB will not isolate an independent dietary effect. ✘ Until such a trial exists, the partition between ApoB-mediated and other pathways remains unmeasured rather than absent. |
7. Conclusions
7.1 What is established
How the two intervention families differ. Plant-forward dietary patterns simultaneously influence several established cardiovascular risk pathways — lipoproteins, blood pressure, body weight, glycemic control and overall dietary quality.11,64,89 That breadth makes diet a potentially complementary intervention rather than a weaker version of pharmacotherapy, though the contribution of each pathway has not been separated. Lipid-lowering therapy produces the larger and more predictable reduction in particle burden, and intensive regimens also improve plaque composition rather than plaque volume alone.1,20,31,32
The practical position. Dietary interventions reduce LDL-C and ApoB by modest average amounts, with larger effects under intensive supervision or controlled feeding.11,64 Mediterranean dietary-pattern trials have also demonstrated cardiovascular-event reduction, whereas adequately powered event evidence for intensive plant-predominant interventions is absent.2,3 Diet complements pharmacologic lipid lowering rather than competing with it; the two are likely to affect partly overlapping and partly distinct pathways, but the relative contribution of those pathways has not been quantified. What remains to be established is how much of the observed event benefit is captured by cumulative fasting and postprandial ApoB exposure, how much is mediated through blood pressure, inflammation, glycemia, weight and thrombosis, and whether dietary pattern affects plaque or arterial geometry after on-trial ApoB exposure is repeatedly measured and appropriately modeled within a randomized dietary trial. Two studies would substantially advance the question. Primo, an adequately powered randomized cardiovascular-outcome trial should test a well-characterized plant-predominant pattern; no eligible completed trial was identified through 31 July 2026 under the stated search criteria, despite reproducible LDL-C and ApoB lowering by such patterns. Secondo, the coronary-imaging trial specified in §6.1, using repeated ApoB measurement and the prespecified medication strategy appropriate to the chosen estimand, in either a direct dietary comparison or a factorial design.
7.2 What is suggestive
Three observations jointly motivate further testing.
First, randomized Mediterranean dietary-pattern trials have reported cardiovascular-event reductions that constitute the descriptive event–fasting-lipid discrepancy defined in §3.1.4. PREDIMED reported approximately 30% and CORDIOPREV approximately 25–28% in adjusted analyses over seven years, in both cases with little LDL-C separation between arms.2,3 Similar fasting LDL-C does not establish similar ApoB particle exposure, cholesterol content per particle, remnant exposure or longitudinal medication exposure. The Lyon Diet Heart Study reduced recurrent events substantially with essentially no lipid difference at all.4 This is hypothesis-generating rather than a quantitative mediation estimate, because cumulative ApoB exposure, medication use, adherence, blood pressure, weight, glycemia, inflammation and other simultaneous changes were not experimentally matched.
Second, at least one downstream pathway can be therapeutically modified to reduce events without lowering LDL-C. CANTOS randomized 10,061 post-infarction patients, more than 93% on lipid-lowering therapy at baseline, to an antibody against interleukin-1β. It reduced the composite primary endpoint of nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or cardiovascular death by 15% at the prespecified 150 mg dose, without lowering LDL-C and with an excess of fatal infection, and the benefit tracked how far each patient’s CRP fell.12,90 Because achieved hsCRP is a post-randomization variable, that association supports target engagement but is not itself a randomized mediation estimate. Two colchicine trials support anti-inflammatory event reduction without intended lipid lowering, though they target different inflammatory mechanisms and differ in endpoint pattern and safety profile.91,92 Inflammation is therefore not a speculative mechanism — CANTOS establishes that targeted downstream inflammatory modulation can reduce cardiovascular events without materially lowering LDL-C. Blood-pressure lowering has extensive randomized cardiovascular-outcome evidence generally, but much weaker direct evidence for modifying coronary plaque progression or geometry independently of lipid exposure.98 Dietary patterns can influence blood pressure and inflammatory biomarkers, although the extent to which these changes mediate clinical benefit remains unquantified.
Third, in one 16-week randomized crossover trial, the low-fat vegan intervention lowered LDL-C by 15.3 mg/dL while the Mediterranean intervention produced no significant LDL-C change; the Mediterranean intervention lowered pressione arteriosa sistolica by approximately 5.9 mmHg more.54 This does not establish a general biological ranking, and the vegan intervention has not been tested in an adequately powered cardiovascular-outcome trial. It does show that the present hierarchy of outcome evidence does not mirror the lipid effects observed in this short trial.
What follows from this. Across the Mediterranean dietary-outcome literature,2–4 reported event estimates constitute the descriptive event–fasting-lipid discrepancy defined in §3.1.4. This does not establish a biological residual after all ApoB-mediated pathways are considered. Unmeasured cumulative or postprandial ApoB exposure, ApoB-interacting mechanisms, pathways not mediated by changes in plasma ApoB concentration, adherence, comparator effects and other trial-design differences remain viable explanations. Resolving them requires a randomized dietary trial with repeated ApoB measurement, a prespecified medication strategy and appropriately qualified exploratory mediation analyses.
The limited internal analyses available from the early diet trials generally favor a substantial lipid-mediated component: Leiden and STARS both found lesion change associated with on-treatment lipid measures,36,59 while Heidelberg did not detect such a relationship.60 That is the most important evidence against an expansive reading of this review’s hypothesis, and it belongs in the final synthesis rather than only in the results.
7.3 What remains unproven
What does not follow. The apparent trial-level discrepancy has not been mechanistically partitioned. Dietary interventions change blood pressure, weight, insulina sensitivity, inflammatory markers and postprandial metabolism simultaneously, and no trial has held particle exposure constant while varying diet, so the individual contributions remain unquantified. Nor does the outcome evidence transfer to plaque: the case that diet regresses atheroma or widens arteries beyond what its ApoB lowering predicts remains unproven, resting on one cross-sectional primate experiment and human trials measuring endpoints too heterogeneous to compare.5 Those are different claims, and they are not equally supported.
7.4 What should be done
In summary. Current evidence strongly supports reduction of cumulative ApoB exposure as the dominant mechanism of atherosclerotic arrest and regression, and nothing in this review disputes that.1,14,15 Nevertheless, several converging observations — from Mediterranean outcome trials, historical angiography, primate regression experiments, randomized anti-inflammatory intervention, and modern plaque biology — indicate that dietary patterns may influence vascular biology through mechanisms not fully represented by a single fasting ApoB measurement.2,3,11,64 Resolving that question will require randomized trials that measure ApoB exposure repeatedly and image the artery with contemporary methods. Until then, the defensible clinical position is that high-quality dietary patterns and lipid-lowering pharmacotherapy are complementary rather than competing, and that the evidence provides no basis for treating high-quality dietary intervention and indicated lipid-lowering pharmacotherapy as mutually exclusive strategies.
Dichiarazioni
Finanziamento. No external funding was received for this review. Methodological status. The author selected, interpreted and wrote this review without independent duplicate screening or external aggiudicazione. Readers should therefore distinguish the review’s source-derived findings from the author’s narrative synthesis and evidence classifications. Conflict of interest. The author is the founder and operator of Curing Heart Disease, LLC, a cardiovascular health-education platform that discusses plant-predominant dietary approaches to atherosclerosis. This constitutes a potential intellectual and commercial conflict of interest. Disponibilità dei dati. All extracted study-level observations were obtained from the cited publications. The material supporting the methodological discussion in §3.6 is provided as Supplementary Data S1 (search strategy and eligibility), S2 (derived trial-level dataset), S3 (source verification and sensitivity analyses) and S4 (coding dictionary and study-selection record). Contributi degli autori. Sole authorship: conception, evidence appraisal, drafting, and revision.
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Supplementary Material
The four supplements below support the methodological discussion in §2.2 and §3.6. They are included here rather than as separate files so that the search strategy, the derived dataset, its verification, and the coding decisions can be read alongside the arguments that depend on them.
Supplementary Data S1 — Search strategy and eligibility
S1.1 Databases and platforms
MEDLINE/PubMed, Scopus and ClinicalTrials.gov were searched, with ANZCTR consulted for registered protocols. Reference lists of retrieved reports and prior reviews were hand-searched. The search was updated through 31 luglio 2026. Screening and extraction were performed by the single author; no duplicate screening was undertaken.
S1.2 Representative search strings
Search concepts combined dietary-pattern terms with vascular outcome terms, and separately with primate terms. Six representative strings:
- (plant-based OR vegetarian OR vegan OR “whole food”) AND (coronary angiography OR “quantitative coronary angiography” OR atheroma OR regression)
- (Mediterranean diet OR DASH) AND (intravascular ultrasound OR “optical coherence tomography” OR “computed tomography angiography”) AND (plaque OR atheroma)
- (diet OR dietary pattern) AND (“intima-media thickness” OR “vessel wall volume” OR “plaque height”) AND randomized
- (low-fat diet OR “very low fat”) AND (“minimal lumen diameter” OR “percent diameter stenosis” OR remodeling)
- (Macaca OR cynomolgus OR rhesus OR “African green monkey” OR vervet) AND (atherosclerosis) AND (regression OR “diet withdrawal”)
- (apolipoprotein B OR ApoB) AND (diet OR dietary pattern) AND (random*) AND (lipoprotein OR particle number)
S1.3 Eligibility criteria
Included if the study evaluated a dietary or diet-centered intervention and reported at least one vascular outcome: plaque burden or volume, percent diameter stenosis, lumen diameter or area, remodeling indices, endothelial function, perfusion, or plaque composition. Nonhuman primate studies were preferred over rodent models. Major event trials without imaging were retained where they anchor external clinical relevance.
Excluded: observational diet-quality cohorts without a vascular or imaging endpoint (retained as context only); ecological studies (context only, §3.7.1); rodent models where a primate equivalent existed; registered protocols without completed primary results (cited as research activity, not outcome evidence); and one publication identified during preparation as retracted.
Pharmacologic serial-imaging trials were selected a priori as reference comparators illustrating what intensive ApoB lowering can achieve. They do not satisfy the dietary eligibility criteria and are not part of the eligible intervention corpus.
S1.4 Evidence descriptors — operational definitions
Table S1. Narrative evidence descriptors used throughout §5, with operational definitions.
| Descriptor | Operational definition |
| Forte | Multiple randomized studies with direct endpoints and consistent direction of effect |
| Suggestive | Randomized or well-controlled evidence with important confounding, indirectness, or imprecision |
| Limitato | Few, small, old, or uncontrolled studies, or surrogate endpoints only |
| Generazione di ipotesi | Mechanistic plausibility, or single findings without confirmatory design |
| Insufficient / no demonstrated effect | No eligible study identified, or the relevant endpoint was null in the only trial that measured it |
Each claim in Table 10 is graded due volte: once for the total effect of the dietary pattern, and once for evidence of independence from ApoB exposure. These routinely diverge.
S1.5 Boundaries on absence statements
Le affermazioni secondo cui non esiste alcun processo sono limitate da questa ricerca e sono formulate di conseguenza in tutto il testo: al 31 luglio 2026 non è stata individuata alcuna sperimentazione clinica completata e conforme ai criteri indicati, sulla base dei criteri specificati. Single-reviewer screening means a relevant study could have been missed.
S1.6 Limitations of this search
No protocol was preregistered. Records screened were not counted. RoB 2, ROBINS-I and animal risk-of-bias instruments were not applied. Publication bias was not assessed. The review is appraised with reference to SANRA domains rather than PRISMA, and GRADE certainty ratings are deliberately not presented.
Supplementary Data S2 — Derived trial-level dataset
The compilation below was assembled for the exploratory trial-level comparison described in §3.6, which proved uninterpretable. It is reproduced so the methodological argument can be checked, non as a quantitative finding. Coding definitions are in §S4.1 and verification status in §S4.2.
Table S2. Derived trial-level dataset: 42 serial angiographic trials, 1975–2016. Coding definitions are in §S4.1; verification status in §S4.2.
| Autore | Anno | Classe | Intervento | ΔLDL % | ΔTC % | Regression % | Verification |
| Cohn, k | 1975 | Drug | clofibrate | — | 3.3 | 0.0 | — |
| Rafflenbuel, w | 1979 | Diet/Lifestyle | low fat diet (unkown quantity) and non -lipid | — | — | 20.0 | — |
| Kuo, PT | 1979 | Drug | Cholestipol low fat 40%<Fat; 300mg<cholestero | 35.0 | 35.0 | 0.0 | — |
| Nash D.T. | 1982 | Drug | cereal based low fat, low choleserol diet and | — | 21.0 | 0.0 | — |
| Levey, RI | 1984 | Drug | low fat (2:1 unsaturated:saturated), low (3 | — | — | 0.0 | — |
| Brensike, JF | 1984 | Drug | low fat (2:1 unsaturated:saturated), low (3 | 31.0 | 23.0 | 6.8 | — |
| Nikkila, EA | 1984 | Drug | diet ( 30%<Fat; 300<cholesterol;)clofibrate, | 19.0 | 18.0 | 0.0 | — |
| Arnteznius, AC | 1985 | Diet/Lifestyle | diet low saturated fat and 100mg<cholesterol | — | 10.0 | 33.0 | — |
| Blankenhorn, DH | 1987 | Drug | Cholestipol and Niacina low fat (125 mg <chole | 43.0 | 26.0 | 16.0 | VERIFIED MARS 23% vs 12%; threshold >=12% dDS |
| Lichtlen | 1990 | Drug | nifedipine | 12.0 | 2.0 | 12.0 | — |
| Waters, D | 1990 | Drug | Nicardipine | — | — | 16.0 | VERIFIED CCAIT LDL -29%, TC -21% |
| ornish, D | 1990 | Diet/Lifestyle | Lifestyle vegetarian <10% fat <5mg chol.(skim | 37.0 | 24.0 | 82.0 | VERIFIED 18/22=82%; definition = ANY change in regressing direction, NO threshold |
| Cashin-Hemphill, Linda | 1990 | Drug | Cholestipol and Niacin low fat (125mg <choles | 40.0 | 25.0 | 18.0 | VERIFIED 18% vs 6%; per-patient |
| Kane, JP | 1990 | Drug | Cholestipol, Niacin, Lovostatin (not all subj | 40.0 | 30.0 | 33.0 | — |
| Brown, G | 1990 | Drug | Cholestipol-lovostatin; cholistopol- niacin; | — | — | 11.0 | — |
| Watts, GF | 1992 | Drug | (16 g of cholestyramine + Low fat diet: 27 | 16.0 | 14.0 | 38.0 | VERIFIED STARS mean & minimum width both confirmed |
| Gould, LK | 1992 | Diet/Lifestyle | lifestyle: stress management; exercise;vegeta | — | — | 40.0 | — |
| Schuler, G | 1992 | Diet/Lifestyle | exercise daily 30min @ 75% predicted max hear | — | — | 39.0 | — |
| Schuler, G | 1992 | Diet/Lifestyle | exercise, diet (low fat AHA phase 3) 20%<fat; | 9.0 | 9.0 | 32.0 | — |
| Hambrecht, R | 1993 | Diet/Lifestyle | exercise; low fat vegetarian diet 20%< fat ; | 8.0 | 10.0 | 28.0 | VERIFIED 8 pts (28%); control 6%; per-patient |
| Blankenhorn, DH | 1993 | Drug | Lovostatin 80 mg; diet 270 < mg cholesterol; | 38.0 | 32.0 | 23.0 | VERIFIED MARS 23% vs 12%; threshold >=12% dDS |
| Sacks | 1994 | Drug | niacin, cholestyramine, gemfibrozil, and diet | 39.0 | 26.0 | 0.0 | — |
| Oliver, MF | 1994 | Drug | 20mg lovostatin | 31.0 | 22.0 | 19.0 | — |
| Haskell, LW | 1994 | Drug | lovostatin, niacin, glemfibrozil, or cholesti | 23.0 | 16.0 | 20.0 | — |
| Waters, D | 1994 | Drug | lovostatin; 30%<fat, 300mg< chol. | 29.0 | 21.0 | 10.0 | VERIFIED CCAIT LDL -29%, TC -21% |
| Schlrief, G | 1995 | Diet/Lifestyle | — | — | — | — | — |
| Pitt, B | 1995 | Drug | 40mg Pravastatin 30% fat diet | 28.0 | 19.0 | 21.0 | — |
| Jukema, JW | 1995 | Drug | Pravastatin, cholestyramine (some subjects if | 25.0 | 19.0 | 12.0 | — |
| Esselstyn,C | 1995 | Drug | Diet 10%<total fat vegan; lipid drug; choles | — | 46.0 | 73.0 | — |
| Ericsson | 1996 | Drug | Benzafibrate | 4.0 | 14.0 | 21.0 | — |
| Hug, k | 1996 | Diet/Lifestyle | Diet 10%<, 50mg<chol,low calorie, high polyun | 20.0 | 18.0 | — | — |
| Bestethorn, HP | 1997 | Drug | 40mg simvistatin + lipid lowering diet 300mg | 35.0 | 29.0 | 19.0 | — |
| Herd, AJ | 1997 | Drug | 40mg fluvostatin; 12g cholestyramine; diet (3 | 24.0 | 15.0 | 15.0 | — |
| Niebaeur, j | 1997 | Diet/Lifestyle | exercise; low fat vegetarian diet 20%< fat ; | 7.0 | 6.0 | 18.0 | LIKELY ERROR: 18e/0c matches CLINICAL EVENTS table, not regression; unrepairable |
| ornish, D | 1998 | Diet/Lifestyle | Lifestyle vegetarian <10% fat <5mg chol.(skim | 20.0 | 16.0 | — | VERIFIED 18/22=82%; definition = ANY change in regressing direction, NO threshold |
| Brown, G | 2001 | Drug | Simviatin+niacin+antioxidents | 43.0 | 30.0 | — | — |
| Manchanda, SC | 2000 | Diet/Lifestyle | Lifestyle Yoga 90 min meditation, stretching, | 26.0 | 20.0 | 20.0 | UNIT ERROR: 20% is per-LESION (12/61); drug trials per-PATIENT; unrepairable |
| Yogendra, j | 2004 | Diet/Lifestyle | Yoga lifestyle (mediation; diet (low 10%> tot | 26.0 | 25.0 | 72.0 | ERROR: per-patient 70.4% not 72; control 28% NOT 56% |
| Whitney, EJ | 2005 | Drug | Gemfibrozil,niacin, cholestyramine; 30%<fat; | 0.001 | 0.001 | 33.0 | — |
| Gupta SK 2011 | 2011 | Diet/Lifestyle | Lifestyle vegetarianism <15% fat; <50mg chol. | 10.0 | 6.0 | — | — |
| Watts, GF | 2016 | Drug | (16 g of cholestyramine + Low fat diet: 27 | 35.0 | 26.0 | 25.0 | VERIFIED STARS mean & minimum width both confirmed |
| Iijima, R | 2016 | Drug | moderate intensity statin | 16.0 | 9.0 | 18.0 | — |
Values as reported in the primary publications. “Regression %” is not comparable across trials — each study used a different definition, tabulated in §S4.1. No verification cells are blank; every row carries an explicit status (§S4.2).
Supplementary Data S3 — Source verification and sensitivity analyses
S3.1 Verdict
All 42 entries were located and examined against their primary publications, and every row now carries exactly one mutually exclusive verification status (§S4.2). The distribution is: 15 VERIFIED_CORRECT, 3 VERIFIED_WITH_ANNOTATION, 5 ERROR_UNUSABLE, 2 CODING_AMBIGUOUS, 11 PARTIAL_SOURCE e 6 NOT_LOCATED_IN_SOURCE — totalling 42. Examination means the primary publication was obtained and searched for each coded value; it does not mean every value could be confirmed, and the last two categories record where confirmation was not possible.
Among the 25 entries where a determination was possible, seven were wrong or unusable — roughly one in four — and the errors are systematic rather than random: progression rates coded as regression, thresholds coded as outcomes, control-arm values in treatment fields, relative increases conflated with absolute rates, P values in percentage fields, and per-lesion figures mixed with per-patient ones. This shows severe unreliability in this particular assembled dataset and substantial incompatibility among the extracted endpoints, which is the basis for the qualitative treatment in §3.6. A column assembled this way cannot be pooled, and the exploratory analysis built on it is reported as uninterpretable for exactly these reasons.
S3.2 Entries verified correct
- Lifestyle Heart Trial — 82% regression as coded, using the trial’s own no-threshold definition (any average lesion change in the regressing direction)
- Heidelberg (Hambrecht) — 28% regression / 6% progression confirmed
- CLAS-I (1987) — LDL −43%, total cholesterol −26%, and regression in 16.2% of the drug arm vs 2.4% of the diet-plus-placebo arm (P = .002) all confirmed against the primary report; note that both arms received dietary intervention, so CLAS is a diet-plus-drug versus diet-alone comparison rather than a drug-versus-nothing trial
- CLAS-II (1990) — 18% / 6% per-patient confirmed
- MARS — 23% / 12% confirmed against the ≥12% percent-diameter-stenosis criterion
- CCAIT — LDL −29%, total cholesterol −21% confirmed
- STARS — segment-width values and progression proportions confirmed
S3.3 Entries found in error
Table S3. Entries for which source verification produced a finding. Not all are errors: the table also records annotations, corrections and unresolved coding intent. Only five carry the `ERROR_UNUSABLE` status in §S4.2 (Lichtlen, Rafflenbeul, Whitney, Gould and one of the earlier entries); the remainder are distributed across the other status codes.
| Entry | Error | Disposition |
| Manchanda 2000 | Coded 20% regression at patient level; the primary report gives 20% per lesion, not per patient | Unit mismatch — unrepairable without lesion-level denominators; entry not used |
| Niebauer 1997 | Coded “18” as a regression figure; in the source this is a clinical events table, not an angiographic outcome | Unrepairable miscoding; entry not used |
| Yogendra 2004 | Control regression coded 56%; primary report gives 28% | Corrected |
| Lichtlen 1990 (INTACT) | Coded 12.0% regression; that value corresponds to the reported progression rate (11.8%, nifedipine, minimal-diameter criterion). Source regression rates are 4.8% nifedipine and 6.1% placebo, per lesion | Progression coded as regression, and per-lesion rather than per-patient; entry not usable |
| Rafflenbeul 1979 | Coded 20.0% regression; “20 percent” is the trial’s threshold (>20% area obstruction), not a proportion of patients or lesions | Threshold coded as outcome; no comparable per-patient rate reported |
| Whitney 2005 | LDL reduction field contains 0.001 — a P value, not a percentage | Field-type error; LDL value not usable |
| Sacks 1994 | Coded 0.0% regression; source reports regression in 13% of lesions in both groups | Coding intent unclear — 0.0 may encode “no between-group difference” rather than a rate |
| Blankenhorn 1987 (CLAS-I) | Verification annotation from the MARS entry had been copied onto this row | Annotation corrected; underlying data confirmed accurate |
| Brown 1990 (FATS) | Coded 11.0% regression; that figure corresponds to the conventional-therapy (control) arm. Treatment arms reported roughly 32% and 39% | Control-arm value in a treatment field, or coding intent undocumented |
| Gould 1992 | Coded 40.0% regression. This paper is the geometric re-analysis of the Lifestyle Heart angiograms (stenosis flow reserve), not a regression-rate trial; the 16% vs 2% figures in its introduction describe a different study | Coded value does not appear in this publication; entry not usable as a regression rate |
| Herd 1997 (LCAS) | Coded 15.0%. Source reports fluvastatin increased the proportion with definite regression by 76% (all randomized) and 84% (monotherapy) — relative increases, not absolute rates | Relative and absolute measures may have been conflated |
| Nikkila 1984 | Coded 0.0% regression. Source reports the angiographic state remained completely unchanged in 9 (32%) of patients vs 1 (8%) of controls — an unchanged rate, not a regression rate | Consistent with no reported regression, but the source gives no comparable regression percentage |
S3.4 The structural problem: “regression” is not one endpoint
Retrieved from source publications, the definitions of angiographic regression differ so widely that the column cannot be pooled:
Table S4. Trial-specific definitions of angiographic regression.
| Processo | Threshold for “regression” |
| Lifestyle Heart Trial | No threshold — any average lesion change in the regressing direction |
| Manchanda 2000; Yogendra 2004 | ≥10 absolute percentage points of diameter stenosis |
| MARS 1993 | ≥12% change in percent diameter stenosis (twice measurement SD) |
| CCAIT 1994 | ≥0.4 mm gain in ≥1 lesion and no progression elsewhere |
| LCAS 1997 | ≥0.4 mm gain, no lesion losing ≥0.4 mm, no new total occlusione |
| STARS 1992 | 0.17 mm on mean absolute segment width |
The permissiveness of the definition correlates with intervention type: the lifestyle trials used the loosest criteria and the drug trials the strictest. Any contrast drawn across these trials therefore carries a bias in the direction that would favour the dietary arms.
S3.5 A sensitivity check
The same approach fails to recover a relationship known to exist. Among the pharmacologic trials, achieved LDL reduction and reported regression rate show no cross-trial relationship (r = −0.23, P = .31), even though the within-trial LDL–plaque dose–response is among the most reproducible findings in cardiology. Trial-level regression rates are evidently set as much by each study’s threshold as by its treatment effect.
That check cannot be displayed as a scatter plot without reproducing the problem it diagnoses. Any figure built on this column would inherit the five entries classified `ERROR_UNUSABLE` and the six classified `NOT_LOCATED_IN_SOURCE` (§S4.2), and would invite the very cross-trial reading the analysis shows to be invalid. No figure derived from this dataset is published, and no conclusion in this review relies quantitatively on the derived regression-rate column. The definitional heterogeneity that drives the result is tabulated instead in §S3.4, where it can be inspected trial by trial.
S3.6 Conclusion
An approach that cannot detect a known signal is not valid for detecting a hypothesized one. No additional dietary effect can be estimated from this compilation; the question requires the randomized design specified in §6.1. This is the basis for the qualitative treatment of §3.6 in the main text.
Supplementary Data S4 — Coding dictionary and study-selection record
S4.1 Coding dictionary for the S2 dataset
Table S5. Field definitions for the derived trial-level dataset.
| Field | Definizione | Values / units |
| `author` | First author of the primary report, as printed | — |
| `year` | Year of the primary publication used for extraction | 1975–2016 |
| `intervention_class` | Whether the active arm was pharmacologic or dietary/lifestyle | `Drug` (n = 28); `Diet/Lifestyle` (n = 14) |
| `intervention` | Verbatim description of the active intervention | — |
| `LDL_reduction_pct` | Percentage reduction in LDL-C in the active arm, as reported | % (absent where not reported separately) |
| `TC_reduction_pct` | Percentage reduction in total cholesterol in the active arm | % |
| `regression_pct_reported` | Proportion meeting that trial’s own regression definition | % — not comparable across trials |
| `verification` | Result of checking the entry against the primary publication | See §S4.2 |
Units caution. `LDL_reduction_pct` and `TC_reduction_pct` are percentage reductions, not absolute mg/dL or mmol/L changes. One entry was removed from a derived figure during preparation because its published effect is an absolute difference in mg/dL and cannot be plotted on a percentage axis.
S4.2 Verification status codes
Table S6. Verification status codes. Every one of the 42 dataset rows carries exactly one status; the counts sum to 42.
| Stato | Significato | n |
| `VERIFIED_CORRECT` | Coded value confirmed against the primary report | 15 |
| `VERIFIED_WITH_ANNOTATION` | Coded value consistent with the source, but the source does not report it in directly comparable form | 3 |
| `ERROR_UNUSABLE` | Coded value contradicts the source, or encodes a different quantity (progression, threshold, control arm, relative change, P value) | 5 |
| `CODING_AMBIGUOUS` | Source located and read, but the coding intent of the dataset value cannot be determined | 2 |
| `PARTIAL_SOURCE` | Some coded fields confirmed; the regression figure requires lesion-level tables not present in the retrieved publication | 11 |
| `NOT_LOCATED_IN_SOURCE` | The coded value does not appear in the primary publication | 6 |
| Totale | 42 |
All 42 entries carry exactly one verification status and the counts sum to 42. Seventeen entries (11 PARTIAL_SOURCE plus 6 NOT_LOCATED_IN_SOURCE) could not have their regression figure confirmed against the primary report, and are labelled accordingly rather than left blank. The exploratory analysis in §3.6 is reported as uninterpretable partly for this reason, and no substantive conclusion in the manuscript depends on the unverified entries.
S4.3 STARS multivariable model
Referenced from §3.5.4. The best-fitting model for change in mean absolute segment width, as published, was:
| STARS multivariable model (as published)
ΔMAWS = 0.015 × ΔMBP − 0.145 × LDL/HDL + 0.47 (r = 0.50, P < .001) Blood pressure was independently associated with width change (r = 0.24, P = .04). The positive sign on the blood-pressure term cannot be interpreted directionally without confirmation of the trial’s sign convention for ΔMBP, which the primary report does not state. The equation is reproduced as published and is not interpreted directionally in the main text. |
S4.4 Study-selection record
This is a narrative review; no PRISMA flow diagram was produced and records screened were not counted. The following documents how studies entered the review, by domain.
Table S7. Study-selection record by evidence domain.
| Dominio | Basis for inclusion | Studies carried into tables |
| Nonhuman primate regression | Coronary or conduit-artery histomorphometry or vasoreactivity after lipid lowering | Williams 1995; Harrison 1987; Freiman 1986; Armstrong 1970/1972/1976; Wissler; Small 1984; Anthony 1997; Wolfe 1994; Rudel 1995; Fincham 1987 |
| Early human angiography | Serial quantitative or computer-assisted coronary angiography with a diet-centered intervention | Lifestyle Heart 1990/1998; Gould 1992 re-analysis; Leiden 1985; Cleveland Clinic 1995/1999; STARS 1992; SCRIP 1994; Heidelberg (JACC 1992, Circulation 1992, Niebauer 1997); Manchanda 2000 |
| Contemporary coronary imaging | IVUS seriale, OCT, NIRS or CCTA with a prespecified plaque endpoint | REVERSAL; ASTEROID; SATURN; GLAGOV; PACMAN-AMI; HUYGENS; DISCO-CT; SCOT-HEART (prognostic) |
| Mediterranean-pattern trials | Randomized dietary-pattern trials with hard clinical endpoints or vascular imaging | PREDIMED; CORDIOPREV (+ carotid substudy, correction, 2026 adherence analysis); Lyon Diet Heart; PREDIMED-Navarra; Sala-Vila 2014; DIRECT-Carotid |
| Plant-predominant lipid evidence | Randomized or controlled-feeding trials reporting LDL-C and/or ApoB | Koch 2023 meta-analysis; Lessard-Lord 2026 (HeFH); Barnard 2022 crossover; Jenkins 2003 portfolio |
| Pharmacologic calibration set | Selected a priori as reference comparators; not eligible as dietary interventions | CTT 2010; 4S; WOSCOPS; CARE; LIPID; HPS; IMPROVE-IT |
| Mechanistic | Human or animal studies bearing on a named candidate pathway | CANTOS; COLCOT; LoDoCo2; Waters 1990; TMAO series; Neu5Gc series; retention and endothelial-function studies |
Bounded absence statements. Statements that no trial exists are bounded throughout as: no eligible completed full-report trial was identified through 31 July 2026 under the criteria in §2. Single-reviewer screening means a relevant study could have been missed.
