Was ist wichtiger, Ernährung vs. Medikamente oder Outcome vs. Regression?
Können pflanzenbetonte Ernährungsweisen koronare Lumen Geometrie und Plaque-Phänotyp Jenseits dessen, was das Fasten ApoB Fängt es ein? Eine hypothesengenerierende Narrativer Übersichtsartikel
Schlüsselwörter: Atherosklerose Regression; Apolipoprotein B; pflanzliche Ernährung; Mittelmeer-Diät; arterielles Remodeling; Endothelfunktion; Intravaskulärer Ultraschall; postprandial Lipämie.
Abkürzungen: ApoB, Apolipoprotein B; AUC, Fläche unter der Kurve (area under the curve); CAD, Koronare Herzkrankheit; Gesänge, Canakinumab Entzündungshemmend Thrombose Ergebnisstudie; CCTA, koronar Computertomographie Angiographie; CRP, C-reaktives Protein; CTT, Cholesterin Treatment Trialists; EEM, äußere elastische Membran; FCT, faserige Kappe Dicke; FMD, flussvermittelte Dilatation; HeFH, heterozygote familiäre Hypercholesterinämie; IMT, Intima-Media-Dicke; IVUS, intravaskulärer Ultraschall; LDL-C, LDL-Cholesterin Lipoprotein Cholesterin; MACE, schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse; MLD, minimaler Lumendurchmesser; Neu5Gc, N-Glycolylneuraminsäure; NIRS, Nahinfrarotspektroskopie; NO, Stickstoffmonoxid; Okt., optische Kohärenztomographie; OMT, optimale medizinische Therapie; PAV, Atheromvolumen in Prozent; QCA, quantitative Koronarangiographie; TMAO, Trimethylamin-N-oxid; VSMC, vaskulär glatte Muskelfasern; WFPB, vollwertige pflanzliche Ernährung.
| Hauptschlussfolgerungen
• Kumulative Exposition zu ApoB-haltigen Lipoproteinen ist ein hauptsächlicher, gut etablierter kausaler Treiber der koronaren Atherosklerose. • Ernährungsmuster senken ApoB moderat und wirken auf mehrere andere etablierte Risikopfade — Blutdruck, Gewicht, Blutzucker, postprandial Belichtung, Entzündung und der Endothelfunktion. • Mittelmeer-Diät-Studien reduzierten kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zu den getesteten Kontrollgruppen. • Menschliche Beweise dafür, dass die Ernährung das koronare Gesamtrisiko reduziert Plaquebelastung ist derzeit unzureichend. • Historische diätetische angiographische Studien zeigen hauptsächlich die Erhaltung des Lumendurchmessers, keine überzeugende durchschnittliche Erweiterung. • Bisher wurde in keiner Studie untersucht, ob die vaskulären Effekte der Ernährung nach einer experimentellen Angleichung der longitudinalen ApoB-Exposition anhalten. • Ernährung und eine indizierte lipidsenkende Therapie sollten als komplementär und nicht als konkurrierend betrachtet werden. |
Zusammenfassung
Hintergrund. Die Senkung der kumulativen Exposition gegenüber Apolipoprotein-B(ApoB)-haltigen Lipoproteinen ist der am besten etablierte kausale therapeutische Ansatz zur Verlangsamung des Fortschreitens und zur Erzielung einer mäßigen durchschnittlichen Rückbildung der Koronaratherosklerose. Im Durchschnitt verschieben ausreichend intensive Senkungen die Verläufe serieller Bildgebungen von einer Progression hin zu einer Stabilisierung oder mäßigen Regression. Vegetarische und vegane Interventionen bewirken im Allgemeinen mäßige durchschnittliche Senkungen des ApoB,11,64 während trennen Studien zur mediterranen Ernährungsweise haben im Vergleich zu den Kontrollgruppen eine Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse um etwa 25–30% gezeigt. Ob die Auswirkungen auf die Endpunkte in diesen Studien zur mediterranen Ernährungsweise vollständig durch die gemeldeten, moderaten Unterschiede bei den Nüchternlipidwerten zwischen den Gruppen erfasst werden, bleibt ungeklärt.1–3 Diese Diskrepanz und nicht etwa die Behauptung, dass die Ernährung der Pharmakotherapie überlegen sei, ist Gegenstand dieses Übersichtsartikels.
Ziel. Um zu bewerten, ob pflanzenbetonte und mediterrane Ernährungsweisen die Geometrie des Koronarlumens, das arterielle Remodeling oder Plaque Phänotyp durch Mechanismen, die von einer einzelnen Nüchtern-ApoB-Messung nicht vollständig erfasst werden, und um darzulegen, was erforderlich wäre, um eine Unabhängigkeit von der kumulativen ApoB-Exposition nachzuweisen. Die Unterscheidung betrifft eher die Messung als die kausale Bedeutung: Die lebenslange und longitudinale ApoB-Exposition sind wichtige kausale Determinanten des Koronarrisikos, und nichts hier stellt dies infrage.
Methoden. Primärstudien wurden in sechs Bereichen bewertet: Regressionsexperimente an nichtmenschlichen Primaten; frühe humane quantitative Koronarangiographie(QCA)-Studien; zeitgenössische intravaskuläre und computertomographische Bildgebungsstudien; Studien zu Ereignissen und mechanistischen Aspekten nach mediterranem Muster; pflanzenorientierte vaskuläre Interventionsstudien; und pharmakologische Plaque-Regressionsstudien, die als ApoB-verankerte Vergleichsstudien beibehalten wurden. Da keine formalen Instrumente zur Verzerrungsrisikobewertung oder Meta-Analyse wurden angewendet, wird die Evidenz durch explizite narrative Deskriptoren beschrieben (stark, anzüglich, begrenzt, hypothesenbildend, und unzureichende / keine nachgewiesene Wirkung) statt GRAD Sicherheitsbewertungen, und jede Behauptung wird separat bewertet für Gesamteffekt und für Unabhängigkeit von der ApoB-Exposition.
Ergebnisse — das Ausgangssignal. PREDIMED und CORDIOPREV berichteten über eine relative Verringerung des Risikos für ihre zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkte – in adjustierten Analysen etwa 30% bzw. 25–28% —, die sich nicht ohne Weiteres durch eine einfache, studienübergreifende Anwendung der LDL-C-Beziehung der Cholesterol Treatment Trialists auf die von ihnen berichteten Unterschiede im Nüchtern-LDL-C-Spiegel zwischen den Gruppen erklären lassen;2,3 dieses deskriptive Diskrepanz zwischen Ereignis und Fastenlipidwerten Hypothesen generierend statt einer Schätzung des Nutzens unabhängig von der ApoB-Exposition ist. Lyon-Diet-Heart-Studie reduzierte wiederkehrende Ereignisse erheblich bei im Wesentlichen keinem Lipidunterschied zwischen den Gruppen.4 Diese Studien maßen weder die kumulative ApoB-Exposition noch untersuchten sie formal die Vermittlung über Lipide, Blutdruck, Gewicht, Glykämie, Entzündung und Einhaltung.
Ergebnisse — Primatenmodelle. Bei operativ postmenopausalen Javaneraffen unter Berücksichtigung von 30 Monaten Plasma lipidsenkend, koronar Arterie und die Querschnittsfläche des Lumens betrugen ungefähr zweimal die einer Vergleichsgruppe mit Basis-Autopsiedaten, während sich die Plaquefläche nicht signifikant unterschied und sich die Acetylcholin-vermittelte Dilatation um 22 ± 4% verbesserte.5 Bei einem Primaten Beckenarterie Modell – ein nicht-koronares Bett – die endothelabhängige Relaxation kehrte zur Normalität zurück, während die intimale Fläche erheblich abnahm, aber deutlich über der Norm blieb.6,7 Das Koronarexperiment zeigt, dass sich Gefäß- und Lumenanatomie erheblich unterscheiden können, ohne dass ein statistisch nachweisbarer Unterschied in der Plaque-Fläche vorliegt; das Iliakalexperiment liefert ergänzende Belege dafür, dass sich die endotheliale Funktion normalisieren kann, während Intimaverdickung sinkt erheblich, bleibt aber deutlich über dem Normalwert. Beide Experimente wurden durchgeführt während Lipidsenkung ohne zeitgleiche unbehandelte Gruppe, sodass der Beitrag der Behandlung selbst nicht isoliert werden kann.
Ergebnisse – Humane Angiographie und warum Endpunkt-Lipide in die Irre führen. Im Lifestyle Heart Trial, der minimale Lumendurchmesser blieb im Wesentlichen unverändert (+0,001 mm), während sich die Kontrollgruppe verengte (−0,34 mm); das Referenzsegment verengte sich ebenfalls im Interventionsteam, nur 35 Patienten hatten paarige Angiografien, und neun der 15 in der Fünfjahresanalyse verbleibenden Kontrollteilnehmer begannen mit einer lipidsenkenden Medikation.8 Die ApoB-Verläufe veranschaulichen das Expositionsproblem. Umgerechnet in die an anderer Stelle dieses Abstracts verwendeten Einheiten ging der Interventionsarm von 100 mg/dL zu Beginn bis 77 mg/dL nach einem Jahr und zurück zu 101 mg/dL nach fünf Jahren, während die Steuerung von 102 bis 109 bis 99 mg/dL. Die beiden Arme endeten daher bei fast demselben ApoB, erreichten es jedoch über entgegengesetzte Wege: Die Diätgruppe wies eine starke frühe Reduktion auf, die nachließ, während die Kontrollgruppe einen Anstieg verzeichnete, der später mit Beginn der Medikation abfiel. Ähnliche Endpunktwerte entsprachen wahrscheinlich nicht einer ähnlichen kumulativen Exposition – der wichtigsten Lipoproteinexposition im Hinblick auf das Fortschreiten der Arteriosklerose.8 In der Esselstyn-Kohorte stieg der mittlere Lumendurchmesser von 1,3 auf 1,4 mm, eine Veränderung, die nicht statistisch signifikant.9
Ergebnisse — moderne Bildgebung und das Ausmaß des Effekts von Nahrungsfetten. In DISCO-CT, ein DASH-zentriertes Ernährungs- und Lebensstilprogramm, das zu einer optimalen medizinischen Therapie hinzugefügt wurde, ergab kein Unterschied in der Gesamtplaquelast (Prozent Atherom Volumen +1,01 TP9T gegenüber +1,11 TP9T, P = 0,851), jedoch eine stärkere Abnahme bei einer weit gefassten Definition von nicht verkalkte Plaque Komponente (−51,3 vs. −21,3 mm³, nominaler P = 0,045).10 Über gepoolte randomisierte Studien hinweg und im Vergleich zu den Erwartungen an pharmakologische Klassen in Abbildung 7 senken vegetarische und vegane Ernährungsweisen das LDL-C um etwa 12 mg/dL (etwa 10%) und ApoB um etwa 13 mg/dL — weit weniger als mit intensiv betreuten Programmen oder einer kombinierten medikamentösen Therapie erreicht werden kann; eine intensive kombinierte lipidsenkende Therapie kann den LDL-C-Spiegel um mehr als 50% senken, wobei die prozentuale Senkung des ApoB-Spiegels etwas geringer ausfällt.11
Schlussfolgerungen. Drei Beobachtungen motivieren gemeinsam weitere Tests. Randomisierte Studien zum mediterranen Ernährungsmuster haben Ereignisreduktionen gezeigt, die die deskriptive Diskrepanz zwischen Ereignissen und Nüchternlipiden ausmachen.2,3 Mindestens einer nachgeschalteter Entzündungsweg kann therapeutisch modifiziert werden, um Ereignisse ohne gleichzeitige Reduktion des gemessenen LDL-C zu reduzieren — ein Beleg für einen allgemeinen kausalen Kausalpfad, kein diätetischer Beleg: Bei der präspezifizierten Dosis von 150 mg reduzierte die Interleukin-1β-Inhibition das Risiko für nicht-fatale Myokardinfarkt, nicht tödlich Schlaganfall oder kardiovaskulären Tod um 15%, ohne den LDL-C-Spiegel zu senken.12 Und risikoreiche kompositorische Merkmale, insbesondere Plaque mit niedriger Dämpfung Belastung, die prognostische Informationen über ... hinaus hinzufügt Stenose Schweregrad und Koronarkalk.13 Pflanzenbetonte Ernährungsmuster beeinflussen mehrere etablierte Risikopfade gleichzeitig – Lipoproteine, Blutdruck, Körpergewicht, Blutzuckereinstellung und der postprandialen Exposition — was die Ernährung potenziell ergänzend zur Pharmakotherapie macht, obwohl der Beitrag der einzelnen Pfade nicht getrennt wurde. Mehrere Ernährungsinterventionen bewirken mäßige durchschnittliche Senkungen von LDL-C und ApoB, mit größeren Effekten in ausgewählten Intensiv- oder kontrollierten Fütterungsprogrammen.11,64 Studien zur mediterranen Ernährungsform haben ebenfalls eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt, während bis zum 31. Juli 2026 im Rahmen der genannten Suchkriterien keine geeignete, statistisch ausreichend powerte, abgeschlossene kardiovaskuläre Endpunktstudie zu einer intensiv pflanzenbetonten Intervention identifiziert wurde. Ihr zusätzlicher Nutzen gegenüber einer optimierten lipidsenkenden Therapie allein wurde in einer statistisch ausreichend powerten kardiovaskulären Endpunktstudie nicht isoliert. Was ungeklärt bleibt, ist die Aufteilung – wie viel des Nutzen in Bezug auf Ereignisse durch die kumulative Exposition vor der Studie und das ApoB während der Studie bedingt ist. Konzentrations-Zeit-Exposition, in welchem Umfang dies über ApoB-abhängige und potenziell konzentrationsunabhängige Signalwege erfolgt und ob die Ernährungsweise die Plaque oder die Arteriengeometrie beeinflusst, nachdem die ApoB-Konzentration im Zeitverlauf während der Studie wiederholt gemessen und im Rahmen einer randomisierten Ernährungsstudie angemessen modelliert wurde. Die Erkenntnisse zu Plaque und Arteriengeometrie sind nach wie vor begrenzt und sollten nicht mit den Erkenntnissen zu Ereignissen verwechselt werden.10,57 Zwei Studien würden die Forschung in dieser Frage erheblich vorantreiben: eine randomisierte Ergebnisstudie zu einer überwiegend pflanzlichen Ernährungsweise – bis zum 31. Juli 2026 wurde keine geeignete, ausreichend aussagekräftige und abgeschlossene Studie identifiziert; sowie eine Studie zur Koronarbildgebung mit wiederholten ApoB-Messungen und einem standardisierten Medikationsalgorithmus, bei der die Plaque-Belastung, die Zusammensetzung, die Gefäß- und Lumenfläche, die Endothelfunktion und die Durchblutung gemessen werden.
1. Einführung
Die ursächliche Rolle von ApoB-haltigen Lipoproteinen bei der Atherosklerose Herz-Kreislauf-Erkrankung ist ungewöhnlich sicher. Genetische Studien, Mendelsche Randomisierung, prospektiv Epidemiologie, und randomisierte Studien kommen übereinstimmend zu dem Schluss, dass ApoB-Partikel die Krankheit verursachen und nicht lediglich als Marker dafür dienen, und dass die Wirkung von der kumulativen Exposition in den Arterien abhängt.14,15 Im Antwort-Retentions-Modell, diese Teilchen durchqueren die Endothel, binden an subendotheliale Proteoglykane, werden modifiziert und leiten die Monozytenrekrutierung sowie die Umwandlung in Schaumzellen ein, die das Atherom bilden.16 Serielle Bildgebungsstudien haben diesen Zusammenhang eindeutig aufgezeigt: Mit sinkendem LDL-C-Spiegel verschiebt sich der mittlere prozentuale Atheromanteil (PAV) von einer Progression hin zu einer Regression.17–20
Dennoch enthält die ernährungswissenschaftliche Literatur Beobachtungen, die sich nicht ohne Weiteres durch eine einzelne Lipidmessung im nüchternen Zustand erklären lassen. Eine Ernährungsumstellung verändert die Stickstoffmonoxid-Signalübertragung im Endothel, die Expression von Adhäsionsmolekülen, den systemischen Entzündungsstatus, die Produktion von Metaboliten durch die Darmmikrobiota, die postprandiale Lipämie sowie den Blutdruck.6,21–24,64,89 Mehrere aufschlussreiche Regressionsversuche berichten ebenfalls von einer Verbesserung der arteriellen Funktion und Geometrie, ohne dass dabei eine statistisch signifikante Verringerung der Plaquegröße festzustellen war.5,6
Dies ist von Bedeutung, da der Lumenquerschnitt keine einfache Umkehrfunktion von Plaquevolumen. Glagov und Kollegen zeigten, dass menschliche Herzkranzgefäße Sie dehnen sich mit zunehmender Plaquebildung nach außen aus und erhalten dabei die Lumenfläche aufrecht, bis die Plaque etwa 40% der von der inneren elastischen Lamina begrenzten Fläche einnimmt.25 Die Arteriengeometrie ist daher eine teilweise trennbare phänotypische Achse. Wenn die Ernährung Einfluss hat auf Vasomotorik, sei es hinsichtlich der Matrixzusammensetzung, der Entzündungsaktivierung oder der Biologie der Media und der Adventitia, könnte dies plausiblerweise das funktionelle Kaliber und die Durchblutung bereits vor – oder ohne – einer messbaren Atheromresorption verändern.
1.1 Vier Aussagen, die nicht miteinander verwechselt werden dürfen
Ein Großteil der Kontroversen in diesem Bereich rührt daher, dass vier unterschiedliche Behauptungen zu einer einzigen zusammengefasst werden. Sie getrennt darzulegen, ist der notwendige erste Schritt:
- Die Ernährung verbessert einen vaskulären Endpunkt. Wird für mehrere Endpunkte in verschiedenen Modellen unterstützt.
- Diese Verbesserung lässt sich nicht vollständig anhand einer einzelnen Nüchternmessung des LDL-C- oder ApoB-Wertes erfassen. Plausibel und durch mehrere indirekte Beobachtungen gestützt; eine eindeutigere Schlussfolgerung wird durch die spärlichen Längsschnittmessungen von ApoB und das Fehlen einer formalen Mediationsanalyse.
- Die Verbesserung würde bestehen bleiben, wenn die ApoB-Konzentration im Plasma über die Zeit hinweg experimentell angepasst würde.
- Eine Diät führt pro Einheit der ApoB-Senkung zu einem größeren Lumen, einer höheren Stabilität oder einer besseren Durchblutung als eine medikamentöse Therapie. Nicht belegt: Bis zum 31. Juli 2026 wurde unter den angegebenen Suchkriterien keine geeignete abgeschlossene Studie gefunden, die diesen Vergleich durchführte.
In dieser Übersicht werden die Belege zu den Thesen 1 und 2 bewertet, These 3 als zentrale offene Frage behandelt und These 4 ausdrücklich zurückgewiesen. Die Leser sollten die daraus resultierende Behauptung durchgehend an diesem Maßstab messen: wird durch das Fasten-ApoB nicht vollständig erfasst ist wesentlich schwächer als unabhängig von ApoB, und nur Ersteres ist derzeit vertretbar.
| ApoB ist ein kausaler Expositionsmarker, kein umfassender Marker für das kardiovaskuläre Risiko. Biomarker. Die Frage ist hier also nicht, ob das ApoB-Nüchternwert den Blutdruck, Entzündungen oder Thrombosen widerspiegeln sollte, sondern ob die Auswirkungen der Ernährung auf vaskuläre Endpunkte unterschätzt werden, wenn die mechanistische Interpretation überwiegend auf einer geringen Anzahl von Nüchtern-Lipidmessungen beruht. Die in dieser Übersichtsarbeit untersuchte Hypothese
Ernährungsgewohnheiten können die Gefäßbiologie über Mechanismen beeinflussen, die durch eine einzelne ApoB-Messung im nüchternen Zustand nicht vollständig erfasst werden, wobei sie dennoch weitgehend mit der kumulativen ApoB-Kausalität vereinbar bleiben. Diese Formulierung wird bewusst und konsequent verwendet. Sie ist schwächer als unabhängig von ApoB, wofür es keine Belege gibt, und überzeugender als die Behauptung, dass über den berichteten Unterschied im nüchternen LDL-C-Spiegel hinaus keine Wirkung besteht – eine Behauptung, die angesichts der einschlägigen Literatur schwer aufrechtzuerhalten ist. In den Punkten, in denen die Übersichtsarbeit davon abweicht – wie in §7, wo die Belege für klinische Ereignisse spricht eher für eine eindeutigere Aussage als die Beweislage für Plaque-Geometrie — dass diese Abweichung ausdrücklich angegeben wird. |
| Vier Expositionskonstrukte, unterschieden nach
Kumulative ApoB-Exposition über die gesamte Lebensdauer — das Integral der ApoB-Partikelkonzentration über Jahre bis Jahrzehnte hinweg. Dies ist die kausale Exposition im genetischen und mendelschen Sinne Randomisierung Literatur. Dies lässt sich in einer Studie nicht messen. ApoB-Exposition während der Studie (serielle AUC) — das Integral der wiederholten ApoB-Messungen über den gesamten Nachbeobachtungszeitraum einer Studie hinweg. Dies ist die Kennzahl, die in der Studie in §6.1 berechnet würde, und sie gibt lediglich eine Annäherung an den Teil der lebenslangen Exposition während der Studiendauer wieder. Exposition nach der Mahlzeit und Restkonzentration — ApoB-haltig Feinstaubbelastung im nicht nüchternen Zustand, einschließlich apoB-48 Rückstände und verzögerte Ausscheidung apoB-100 Reste. Nicht durch eine Nüchternprobe charakterisiert und nicht durch die serielle Nüchtern-AUC erfasst. ApoB am Endpunkt oder als Ausgangswert im nüchternen Zustand — eine einzelne Konzentration zu einem bestimmten Zeitpunkt. Dies wird in den meisten Studien angegeben, und die Unzulänglichkeit dieser Messgröße als Ersatz für die drei oben genannten Konstrukte ist das Messproblem, mit dem sich diese Übersichtsarbeit befasst. Wenn in dieser Übersicht die Exposition als “unübertroffen” oder “nicht messbar” bezeichnet wird, sind damit das zweite und dritte Konstrukt gemeint, nicht das erste, das durch keine Studie am Menschen erreicht werden kann. |
1.2 Eine dreistufige Einteilung der Auswirkungen der Ernährung auf das Gefäßsystem
Ein sinnvolleres Konzept als die binäre Unterscheidung “ApoB versus Nicht-ApoB” unterteilt die Auswirkungen der Ernährung nach ihrem Zusammenhang mit der Partikelbelastung:
| In dieser Übersicht durchgehend verwendete Klassifizierung
ApoB-vermittelt. Auswirkungen, die durch reduziertes Fasten hervorgerufen werden oder postprandial ApoB-Partikelanzahl, Verweildauer oder arterieller Fluss. Entscheidend ist dabei, dass dies auch eine Verringerung der ApoB-48-haltigen Chylomikrone und Rückstände – “über den Nüchtern-LDL-C-Wert hinaus” bedeutet also nicht “über ApoB hinaus”.” ApoB-interagierend. Effekte, die beeinflussen, wie viel Schaden eine bestimmte Menge an zurückgehaltenen Partikeln verursacht: Endothelpermeabilität und -retention, oxidative und enzymatische Modifikation, Verstärkung der Entzündungsreaktion, Matrixreaktion sowie die atherogene Wirkung der Lipoproteinzusammensetzung. Diese beeinflussen die pro Teilchen Folge und nicht die Partikelanzahl. Hängt nicht von einer gleichzeitigen Veränderung des gemessenen ApoB-Plasmaspiegels ab. Diese Kategorie impliziert keine langfristige biologische Unabhängigkeit von der ApoB-bedingten Atherosklerose. Es handelt sich um Effekte, die keine Veränderung der gemessenen ApoB-Konzentration im Plasma erfordern, aber möglicherweise dennoch mit der ApoB-bedingten Plaquebiologie interagieren: akuter vasomotorischer Tonus, Blutdruck, Thrombozytenreaktivität und Thrombose sowie Stoffwechselwege mikrobieller Metaboliten. Diese könnten das klinische Risiko oder die gemessenen Lumenabmessungen verändern, ohne die Plaquemasse zu beeinflussen – allerdings würde der Nachweis einer Unabhängigkeit eine sorgfältige Charakterisierung der longitudinalen ApoB-Exposition sowie ein Studiendesign erfordern, das in der Lage ist, die Ernährungseingabe von der pharmakologischen Exposition und den mit ApoB interagierenden Mechanismen zu trennen. |
Die meisten Ernährungsmechanismen, die üblicherweise als “über ApoB hinausgehend” bezeichnet werden, fallen in die mittlere Kategorie. Das ist zwar eine schwächere Behauptung als die Unabhängigkeit, aber dennoch wissenschaftlich fundiert, und sie führt zu unterschiedlichen Vorhersagen und unterschiedlichen Studiendesigns. Diese Kategorien sind eher pfad- und zeitskalenabhängige als dauerhafte Eigenschaften eines Mechanismus: Blutdruck, Endothelfunktion und Entzündungen können jeweils über unterschiedliche Zeiträume hinweg ApoB-vermittelte Erkrankungen beeinflussen und von diesen beeinflusst werden.
2. Methoden
2.1 Umfang und Studienauswahl
Dies ist eine narrative Übersicht, keine systematische Übersichtsarbeit. Dabei wurden primäre Originalstudien gegenüber sekundären Synthesen in sechs Bereichen bevorzugt: Induktions- und Regressionsversuche an nichtmenschlichen Primaten; frühe koronarangiographische und Perfusionsstudien am Menschen; zeitgenössische intravaskuläre und computertomographische Bildgebungsstudien; Studien zu Ereignissen und Mechanismen nach mediterranem Muster; vaskuläre Interventionsstudien mit Schwerpunkt auf Pflanzen; sowie wegweisende pharmakologische Plaque-Regressionsstudien, die als ApoB-basierte Vergleichsstudien herangezogen wurden.
Studien wurden einbezogen, wenn sie eine ernährungsbezogene oder auf die Ernährung ausgerichtete Intervention untersuchten und mindestens ein vaskuläres Ergebnis angaben: Plaque-Belastung oder -Volumen, Prozent Durchmesserstenose, Lumen-Durchmesser oder -Fläche, Remodellierungsindizes, Endothelfunktion, Perfusion oder Plaque-Zusammensetzung. Studien an nichtmenschlichen Primaten wurden gegenüber Nagetiermodellen bevorzugt, da die koronare Pathologie, der Lipoproteinumsatz und das Remodellierungsverhalten bei Makaken und Afrikanischen Grünen Affen denen der menschlichen Erkrankung näher kommen.26–28 Beobachtungsstudien zur Ernährungsqualität wurden als kontextbezogene Studien behandelt. Studien zu schwerwiegenden Ereignissen ohne bildgebende Verfahren wurden beibehalten, sofern sie eine externe klinische Relevanz begründen.2,3
2.2 Suchstrategie
Eine gezielte literaturbasierte Suche in MEDLINE/PubMed, Scopus und ClinicalTrials.gov (einschließlich ANZCTR für registrierte Protokolle) wurde bis zum 31. Juli 2026. Die Suchbegriffe kombinierten Begriffe zu Ernährungsmustern (pflanzlich, vegetarisch, vegan, mediterran, DASH, fettarm, Vollwertkost) mit Begriffen zu vaskulären Endpunkten (Koronarangiographie, quantitative Koronarangiographie, intravaskulärer Ultraschall, optische Kohärenztomographie, Nahinfrarotspektroskopie, Computertomographie-Angiographie, Intima-Media-Dicke, Atheromvolumen, Lumen, Remodellierung, Regression, Endothelfunktion, Myokardperfusion) sowie separat mit Begriffen aus dem Bereich der Primaten (Macaca, Cynomolgus, Rhesusaffe, Afrikanischer Grünaffe, Grüne Meerkatze). Die Literaturverzeichnisse der gefundenen Berichte und früheren Übersichtsarbeiten wurden manuell durchsucht. Es wurden wegweisende pharmakologische Studien mit serieller Bildgebung ausgewählt a priori als Referenzvergleichswerte, die veranschaulichen, was durch eine intensive Senkung des ApoB-Spiegels erreicht werden kann und erfüllen die Kriterien zur Ernährungszulassung nicht; sie sind nicht Teil des zulässigen Interventionskorpus. Das Screening und die Datenextraktion wurden von einem einzigen Autor durchgeführt. Ein vollständiger Anhang mit den Suchbegriffen ist als Zusatzdaten S1 verfügbar, und eine Aufstellung der ausgewählten Studien als Zusatzdaten S4.
Aussagen, dass kein Prozess vorliegt, werden durch diese Suche eingeschränkt und sind im gesamten Text entsprechend formuliert: Bis zum 31. Juli 2026 wurde unter den angegebenen Kriterien keine geeignete, abgeschlossene Studie mit vollständigem Bericht ermittelt.. Registrierte Protokolle ohne vorliegende primäre Ergebnisse werden als Nachweis für Forschungsaktivitäten angeführt, nicht als Beleg für Forschungsergebnisse.
2.3 Einschränkungen der Transparenz
Es handelt sich hierbei weiterhin um eine narrative Übersichtsarbeit, deren Qualität anhand der SANRA-Kriterien für narrative Übersichtsarbeiten und nicht anhand von PRISMA bewertet wird.29 Es wurde kein Protokoll vorab registriert, die geprüften Studien wurden nicht gezählt, RoB 2, ROBINS-I und es wurden keine Instrumente zur Bewertung des Verzerrungsrisikos bei Tierversuchen angewendet, und Veröffentlichungsbias wurde nicht bewertet. Es wäre daher unangemessen, GRADE-Gewissheitsgrade anzugeben, da es dieser Übersichtsarbeit an den protokollierten Auswahl- und Verfahren zur Bewertung des Verzerrungsrisikos mangelt, die zur Untermauerung dieser Gewissheitsgrade erforderlich wären. Die Evidenz wird daher anhand expliziter narrativer Beschreibungen dargestellt — stark, anzüglich, begrenzt, hypothesenbildend, und unzureichende / keine nachgewiesene Wirkung — wie in §5 definiert. Die Umwandlung dieser Übersichtsarbeit in eine systematische Übersichtsarbeit oder eine Scoping-Studie mit Berichterstattung nach PRISMA-Standard, doppelter Überprüfung der Studienauswahl und formaler Bewertung des Verzerrungsrisikos bleibt ein lohnender nächster Schritt und stellt die wesentliche methodische Einschränkung der vorliegenden Arbeit dar.
2.4 Datenextraktion und -auswertung
Für jede Studie wurden, sofern angegeben, folgende Angaben extrahiert: Population oder Modell, Intervention und Vergleichsgruppe, Nachbeobachtungszeit, Veränderung und erreichte LDL-C- oder ApoB-Werte, Plaque-Endpunkte, Lumen-Endpunkte sowie mechanistische Beobachtungen. In Studien, die vor der routinemäßigen Messung von Apolipoproteinen durchgeführt wurden, wurde der ApoB-Wert häufig nicht angegeben; sofern nur Gesamtcholesterin Sofern LDL-C-Werte vorlagen, wurde diese Einschränkung beibehalten und nicht imputiert, da eine Imputation von ApoB anhand von Lipidprofilen aus der Mitte des Jahrhunderts die Vergleichbarkeit vortäuschen würde, die mit dieser Übersichtsarbeit eigentlich überprüft werden soll.
Hauptansprüche werden zweimal geprüft: einmal für die Gesamteffekt des Ernährungsmusters und einmal für Hinweise auf Unabhängigkeit von der ApoB-Exposition. Diese Aspekte weichen regelmäßig voneinander ab – eine Studie kann zwar recht aussagekräftige Belege dafür liefern, dass eine bestimmte Ernährungsweise das Auftreten bestimmter Ereignisse verringert, liefert jedoch im Wesentlichen keine Erkenntnisse über den Wirkmechanismus. Die Vermischung dieser beiden Aspekte ist ein wiederkehrender Fehler in der Fachliteratur und nach Einschätzung des Autors der Hauptgrund dafür, dass in diesem Forschungsgebiet noch keine Einigkeit herrscht.
2.5 Ein Hinweis zur Terminologie
In dieser Rezension wird der Begriff vermieden “positives Remodeling”, da dieser Begriff mittlerweile eine Bedeutung hat, die nahezu das Gegenteil der hier beabsichtigten ist. In der heutigen Befundung von Koronar-CT-Untersuchungen bezeichnet „positives Remodeling“ – üblicherweise einen Remodeling-Index von mindestens etwa 1,1, berechnet aus der Querschnittsfläche der äußeren elastischen Membran an der Läsion relativ zu einem Referenzsegment — ist eines der Merkmale von Plaques mit hohem Risiko wird verwendet, um Läsionen zu kennzeichnen, die wahrscheinlich Ereignisse auslösen, neben geringer Dämpfung und fleckiger Struktur Verkalkung und der Serviettenring-Phänomen.30
Die Geometrie ist in beiden Fällen identisch, die biologischen Gegebenheiten jedoch nicht. Bei der CCTA deutet eine Ausdehnung nach außen auf eine Plaque hin, die wachsend und biologisch aktiv, wobei sich die Arterie erweitert, um Platz dafür zu schaffen – weshalb dies ein Risikosignal darstellt.13,30 In den hier untersuchten Regressionsexperimenten vergrößert sich die Arterie, während die Plaque-Belastung unter Lipidsenkung stabil bleibt oder abnimmt. Gleiche Richtung der geometrischen Veränderung, entgegengesetzter Krankheitsverlauf. Da ein Begriff nicht beide Bedeutungen vermitteln kann, ohne den Leser in die Irre zu führen, werden durchgehend folgende Begriffe verwendet: Ausdehnung der Arterie nach außen oder Arterienerweiterung unter Erhalt des Lumen, und die zugehörige Plakettenbahn wird überall dort angegeben, wo die Geometrie beschrieben wird.
3. Ergebnisse
3.1 Was würde als Beweis gelten?
Zwei einleitende Anmerkungen geben vor, wie der weitere Verlauf dieses Abschnitts zu verstehen ist: Welche möglichen Ergebnisse gibt es tatsächlich, und welche davon sind klinisch relevant?.
3.1.1 Der Lumen-Durchmesser und die Plaque-Belastung entwickeln sich halbunabhängig voneinander
In Übersichtsarbeiten zu dieser Literatur wird regelmäßig von “Regression” gesprochen, als handele es sich um ein einheitliches Phänomen. Das ist jedoch nicht der Fall. Die Arterienwand und der Blutkanal sind getrennte Messgrößen, die sich gemeinsam, in entgegengesetzte Richtungen oder unabhängig voneinander bewegen können, und alle neun Kombinationen sind logisch möglich (Abbildung 1), auch wenn es sich dabei eher um konzeptionelle Zustände als um gleichermaßen dokumentierte biologische Befunde handelt.
Abbildung 1. Lumenkaliber und Plaque-Belastung lassen sich teilweise voneinander trennen: Es sind alle neun Richtungskombinationen möglich. Durch die Messung nur einer Achse lassen sich diese Situationen nicht unterscheiden, weshalb die Wahl des Studienendpunkts maßgeblich bestimmt, was beobachtet wird.
Drei davon verdienen besondere Beachtung, da sie regelmäßig miteinander verwechselt werden. Die Plaque-Belastung und -Zusammensetzung können sich bereits bei einer nur geringfügigen Veränderung des Lumen-Durchmessers verbessern. In PACMAN-AMI, intensiv Alirocumab Behandlung durchgeführt Plaquerückbildung, eine Verringerung des Lipidkerns und eine Verdickung der Faserkappe sowie eine leichter Anstieg der Mindestquerschnittsfläche (+0,15 mm² gegenüber −0,07 mm² bei Placebo; Unterschied zwischen den Gruppen 0,21 mm², P = 0,04); Huygens Es zeigte sich eher eine Verbesserung der Zusammensetzung und der Belastbarkeit als ein starker geometrischer Effekt.31,32 Die Plaquefläche weist möglicherweise keinen statistisch nachweisbaren Unterschied auf, während die Lumenfläche deutlich größer ist — das Muster bei den postmenopausalen Makaken, bei denen sich der Querschnitt der Arterie und die Lumenfläche in etwa verdoppelten, ohne dass ein signifikanter Unterschied in der Plaquefläche festzustellen war.5 Und Es kann sich Plaque bilden, während sich das Lumen erweitert., was Glagovs kompensationäre Vergrößerung und der Grund, warum eine Koronarerkrankung im Frühstadium in der Angiographie nicht erkennbar ist.25
Dieses Rahmenkonzept stellt das zentrale Kausalmodell nicht in Frage, sondern verdeutlicht es. Eine Verringerung der ApoB-Exposition verschiebt den durchschnittlichen Verlauf der Läsion in Abbildung 1 nach links, in Richtung Stabilisierung oder Rückbildung, und dafür liegen stichhaltige und quantitative Belege vor.14,20,31 Die Frage, mit der sich diese Übersichtsarbeit befasst, ist enger gefasst: ob sich durch eine hochwertige Ernährungsweise auch Läsionen verschieben aufwärts — Erweiterung oder Erhaltung des Kalibers sowie Verbesserung des Plaque-Charakters — unter Berücksichtigung der longitudinalen ApoB-Exposition.
3.1.2 Drei teilweise voneinander trennbare Achsen – und welche erfasst die Ergebnisse am besten?
Die neun Kombinationen in Abbildung 1 zeigen bereits, dass sich das Plaquevolumen und der Lumen-Durchmesser halbunabhängig voneinander verhalten. Die drei Achsen sind in Abbildung 2 schematisch dargestellt. Eine dritte Achse — Zusammensetzung der Zahnbeläge — unterscheidet sich teilweise von beiden und liefert wichtige prognostische Informationen, die über die Messung der Lumenstenose und des Plaquevolumens hinausgehen. Eine Läsion kann Lipide abgeben, ihre fibröse Kappe verdicken und verkalken, ohne dass sich ihr Volumen nennenswert verändert und ohne dass sich das Lumen überhaupt verändert.
Abbildung 2. Drei teilweise voneinander trennbare Achsen arterieller Veränderungen, dargestellt als schematische Querschnitte der Koronararterien. Achse 1: Die Gefäßgröße bleibt unverändert, während sich der Plaque-Ring verdickt oder verdünnt. Achse 2: Sowohl das Gefäß als auch der Kanal verändern sich, wobei die Plaquefläche gleich bleiben kann. Achse 3: Volumen und Kaliber bleiben unverändert, während sich die Gewebestruktur von lipidreich zu faserig und verkalkend verändert. Die Evidenzboxen bieten einen Vom Autor verfasste qualitative Zusammenfassung von prognostischen Indizien und lassen sich nicht aus einer gemeinsamen quantitativen Skala ableiten; die Achsen sind nicht vollständig unabhängig voneinander. Bei der konventionellen Angiographie werden ausgewählte Lumenabmessungen entlang der Achse 2 gemessen, jedoch nicht direkt die äußere Gefäßgröße oder die Remodellierung. Nur schematische Darstellung, nicht maßstabsgetreu.
Direkte prospektive Belege zeigen, dass hochrisikobehaftete Zusammensetzungsmerkmale zusätzliche prognostische Informationen liefern, die über den Schweregrad der Stenose und den Koronarkalkgehalt hinausgehen. In einer Post-hoc-Analyse von 1.769 SCOT-HEART-Teilnehmern, die über einen Median von 4,7 Jahren nachbeobachtet wurden, Die Plaque-Belastung mit geringer Dämpfung war der aussagekräftigste aus der CCTA abgeleitete Plaque-Maßstab, der in dieser Analyse im Hinblick auf tödliche oder nicht tödliche Myokardinfarkte untersucht wurde. (angepasst Hazard-Ratio 1,60 pro Verdopplung (95%-Konfidenzintervall 1,10–2,34), und bei Teilnehmern mit einer Belastung von über 4% war die Wahrscheinlichkeit, einen Infarkt zu erleiden, fast fünfmal so hoch (HR 4,65, 95%-Konfidenzintervall 2,06–10,5).13 Entscheidend war, dass dies galt unabhängig vom kardiovaskulären Risikoscore, koronar Kalkscore, oder Koronararterienstenose Schweregrad — Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Ergebnisse die allgemein akzeptierte Vorrangstellung klassischer Prädiktoren, darunter auch die Stenose, in Frage stellen.13 Die PROSPECT-Studie hatte zuvor gezeigt, dass Läsionen, die spätere Ereignisse verursachten, zu Studienbeginn häufig nicht-obstruktiv waren, jedoch dünnkappiges Fibroatherom Morphologie und hohe Plaque-Belastung.33
Die drei Achsen liefern somit unterschiedliche und modalitätsabhängige prognostische Informationen, wobei die Reihenfolge eher als Tendenz denn als allgemeingültige Hierarchie zu verstehen ist. Unter den aus der CCTA abgeleiteten Messgrößen in der SCOT-HEART-Studie lieferte die Plaque-Belastung mit niedriger Dämpfung zusätzliche prognostische Informationen, die über den Schweregrad der Stenose und den Koronarkalkgehalt hinausgingen.13 In verschiedenen Studien tragen sowohl die Gesamtbelastung als auch die Zusammensetzung der Hochrisikoplaques zum Risiko bei, und beide Faktoren stehen in einem Zusammenhang – die Belastung durch Plaques mit geringer Dämpfung ist selbst teilweise ein volumetrisches Maß für einen bestimmten Subtyp hinsichtlich der Zusammensetzung. Was sich mit Sicherheit sagen lässt, ist jedoch enger gefasst: Eine Lumenstenose allein ist kein vollständiger Risikomarker., und die Zusammensetzung liefert zusätzliche Informationen, die weder durch das Kaliber noch durch das Gesamtvolumen erfasst werden.
Dies hat eine Konsequenz, die ausschlaggebend dafür ist, wie der Rest dieser Rezension gelesen werden sollte. Eine Intervention, die eine günstige Veränderung der Zusammensetzung bewirkt, ohne das Plaquevolumen zu verringern oder das Lumen zu erweitern, würde hinsichtlich volumetrischer und angiographischer Endpunkte als Misserfolg gewertet werden, obwohl sie dennoch das Risiko senkt. Dieses Muster zeigt sich am deutlichsten in der Literatur zu den Ergebnissen im Mittelmeerraum: erhebliche Verringerung der Ereignisse, kaum moderne volumetrische Belege zur Koronarkarzinogenese und begrenzte Daten zur Zusammensetzung. Die Erkenntnisse aus intensiven, pflanzenbasierten Programmen sind nach wie vor wesentlich geringer und weniger eindeutig. Dies wird auch direkt durch die pharmakologischen Studien zur Zusammensetzung belegt: PACMAN-AMI und HUYGENS zeigten eine Verdickung der Fibrinkappe und eine Verarmung von Lipidkerne bei einer absoluten Veränderung des Plaquevolumens von lediglich 1–2 Prozentpunkten.31,32 Zunächst sei darauf hingewiesen, dass die einzige hier identifizierte moderne randomisierte Ernährungsstudie, die eine Messung des Koronarlumens berichtete, zu folgendem Ergebnis kam: Verengung in der Diätgruppe eher ab als dass sie sich ausbreitete, während sich die nicht verkalkte Plaque verringerte (§3.4.2).10 Das Gesamtvolumen der Atherome hat sich in keiner der beiden Gruppen signifikant verändert, sodass Unstimmigkeit Lässt sich anhand der vorliegenden Daten keinem einzelnen Mechanismus zuordnen; dennoch ist dies der deutlichste Beleg dafür, warum eine einzelne Achse nicht als das gesamte Ergebnis gewertet werden kann. Es ist zudem ein Argument gegen den geometrischen Teil der Hypothese und wird durchgehend als solches behandelt.
Tabelle 1. Die drei Achsen im Vergleich: Was sie jeweils messen, wodurch sie bewegt werden, wie genau sie Ereignisse erfassen und mit welchen Methoden sie sichtbar gemacht werden können.
| Funktion | Achse 1 – Plaquevolumen | Achse 2 – Lumen-Kaliber | Achse 3 – Zusammensetzung des Zahnbelags |
| Mögliche Richtungen | Steigt / bleibt stabil / sinkt | dehnt sich aus / bleibt stabil / zieht sich zusammen | Der Lipidkern baut sich ab; die Kappe verdickt sich; während der Stabilisierung kann es zu einer Zunahme dichter Verkalkungen kommen, während fleckige oder mikrokalzifikative Muster weiterhin ungünstig sein können |
| Typische Maßnahmen | Prozentuales Atheromvolumen; Gesamtvolumen der Plaques | Minimaler Lumen-Durchmesser; prozentuale Durchmesserstenose; Lumenfläche | Plaquevolumen mit geringer Dämpfung; Lipidkern-Belastungsindex; minimale Dicke der fibrösen Kappe. Die Plaquebelastung mit geringer Dämpfung wird sowohl anhand der Dämpfung als auch volumetrisch definiert, daher sind die Achsen 1 und 3 nicht unabhängig voneinander. |
| Stärke des Zusammenhangs mit Ereignissen | Mäßig. Eine Meta-Regression auf Studienebene zeigt einen Zusammenhang zwischen niedrigeren PAV-Werten und einer geringeren Ereigniswahrscheinlichkeit, jedoch ist dieser Befund heterogen und kein validierter Surrogatmarker.34,35 | Für sich genommen im Allgemeinen weniger aussagekräftig hinsichtlich des Risikos eines spontanen Infarkts; die Zusammensetzung sagte einen Infarkt unabhängig vom Schweregrad der Stenose voraus13 | Ausgewählte hochriskante Merkmale der Plaquezusammensetzung weisen einen starken prognostischen Zusammenhang auf und liefern zusätzliche Informationen, die über die Stenose und den Koronarkalkgehalt hinausgehen; die Aussagekraft variiert je nach Merkmal und Untersuchungsverfahren. Eine Plaquebelastung mit niedriger Dämpfung >4% war mit einem etwa 4,7-fach erhöhten Risiko verbunden.13 |
| Was bewirkt es – pharmakologisch | Intensive Senkung des ApoB-Spiegels: 1–2 Prozentpunkte absolute Senkung des PAV18–20,31 | Bezieht sich auf das Volumen und den Umbau; in der Regel kein Endpunkt in Arzneimittelstudien | Eine intensive Senkung des ApoB-Spiegels führt zu einer Verdickung der Kapseln und zu einem Abbau des Lipidkerns31,32 |
| Was es antreibt – Ernährung | Keine der in dieser Übersichtsarbeit identifizierten geeigneten kontrollierten koronaren Studien zeigte eine signifikante gruppenübergreifende Verringerung der gesamten Plaque-Belastung, die auf die Ernährung zurückzuführen war.10 | In mehreren historischen angiographischen Studien relativ gut erhalten; leichte Verbesserung bei ausgewählten Läsions- oder Funktionsparametern8,36,37 | In einer Studie wurde eine stärkere Verringerung der nicht-verkalkten Plaque festgestellt; ansonsten wurde dies weitgehend nicht gemessen10 |
| In der Angiographie (QCA) sichtbar? | Nein | Teilweise – misst ausgewählte Lumenabmessungen entlang dieser Achse, jedoch nicht den äußeren Gefäßdurchmesser oder die Remodellierung | Nein |
| Mit IVUS sichtbar? | Ja | Ja | Teilweise (mit NIRS-Ko-Registrierung) |
| Für die CCTA sichtbar? | Ja | Ja | Teilweise – Schätzungen auf der Grundlage von durch Dämpfung definierten Kategorien; die Schwellenwerte sind aufnahme- und softwareabhängig und entsprechen nicht direkt der Histologie |
| Im OCT sichtbar? | Durch Eindringtiefe begrenzt | Ja | Ja – Dicke der Kappe, Makrophage Inhaltsverzeichnis |
| Sind Sie vom Umbau überfordert? | Weniger direkt als Lumenmessungen, jedoch methodenabhängig | Ja, in beide Richtungen – durch eine Ausdehnung nach außen lässt sich das Kaliber während des Fortschreitens erhalten; konstriktives Remodeling kann das Kaliber während der Regression verringern25 | Nicht direkt, aber die Messung hängt stark von der Methode und der Segmentierung ab. |
CCTA, koronare Computertomographie-Angiographie; IVUS, intravaskulärer Ultraschall; NIRS, Nahinfrarot-Spektroskopie; OCT, optische Kohärenztomographie; PAV, prozentuales Atheromvolumen; QCA, quantitative Koronarangiographie.
Die praktischen Auswirkungen dieser drei Achsen zeigen sich darin, was in den Studien tatsächlich gemessen wurde (Abbildung 3), und das Muster ist auffällig: In großen Studien zu den Auswirkungen der Ernährung auf die Gesundheit wurde die moderne Bildgebung von Koronarplaques in der Regel nicht einbezogen, während moderne Koronarbildgebung Die Studien waren hinsichtlich der harten klinischen Endpunkte nicht ausreichend ausgelegt.. Die Ausnahmen sind nur teilweise – die „Lifestyle Heart Trial“ berichtete sowohl über angiographische als auch über klinische Ereignisse bei 48 Patienten, und PREDIMED sowie CORDIOPREV führten neben ihren Ereignisanalysen auch Teilstudien zur Karotis durch –, doch keine dieser Studien kombinierte Endpunkte mit ausreichender statistischer Aussagekraft mit moderner Bildgebung von Koronarplaques. Die historischen angiographischen Studien maßen ausgewählte Lumenmaße innerhalb der Achse 2, erfassten jedoch weder die äußere Gefäßgeometrie noch die Plaque-Belastung oder -Zusammensetzung.
Abbildung 3. Abdeckung der drei Achsen in den untersuchten Hauptstudien. Substudien zur Karotisbildgebung in PREDIMED und CORDIOPREV sind nicht dargestellt, da sich die Abbildung auf koronare Messungen bezieht. Grüne Zellen kennzeichnen einen primären oder vorab festgelegten Endpunkt, bernsteinfarbene Zellen einen direkt gemessenen sekundären oder explorativen Endpunkt und graue Zellen einen nicht gemessenen Endpunkt. Die Abbildung wurde von den Autoren auf der Grundlage der in dieser Übersichtsarbeit zitierten Primärstudienberichte (Literaturangaben 2, 3, 8, 10, 17–20, 31, 32, 36, 53, 56 und 58) erstellt; sie enthält keine neuen Daten.
3.1.3 Warum die konventionelle Angiographie hier keine Aufschlüsse liefern kann
Die in Abschnitt 3.5 untersuchte ältere Literatur stützt sich fast ausschließlich auf die quantitative Koronarangiographie, die misst direkt die Lumengeometrie, jedoch nicht die Wandbelastung oder die Zusammensetzung. Das Kontrastmittel füllt das Lumen aus; das angiographische Bild erfasst die Kontur des Lumens. Wanddicke, Plaquevolumen, Lipidgehalt, Kappendicke und nekrotischer Kern sind alle unsichtbar.38
Der Glagov-Phänomen verschlimmert das Problem noch, anstatt es lediglich einzuschränken, da dadurch das Kalibersignal in der Richtung unklar. Mit zunehmender Plaquebildung weitet sich das Gefäß nach außen aus, und die Lumenfläche bleibt erhalten, bis die Läsion etwa 40% der Fläche innerhalb der inneren elastischen Schicht einnimmt.25 Eine Arterie, deren Lumen unverändert erscheint, kann entweder eine sein, in der nichts vor sich geht, oder eine, in der sich hinter einer kompensatorischen Wand stetig Plaque ansammelt. Das konstriktive Remodelling führt zu einer spiegelbildlichen Mehrdeutigkeit: Ein sich verengendes Lumen kann sowohl auf wachsende Plaque als auch auf ein sich verengendes Gefäß um eine stabile oder sich zurückbildende Läsion hinweisen.
Ein bestimmter angiographischer Befund lässt also gegensätzliche biologische Interpretationen zu. Erhaltenes Kaliber kann bedeuten, dass die Erkrankung in Remission ist oder dass sie fortschreitet, solange der Kompensationsmechanismus noch wirkt. Verbreitertes Kaliber Das kann bedeuten, dass sich die Plaque zurückgebildet hat oder dass sich das Gefäß nach außen schneller erweitert hat, als sich Plaque angesammelt hat – was auf Achse 1 als Progression gilt. Verengtes Kaliber Dies kann auf Plaquewachstum oder eine Gefäßverengung um eine unveränderte Läsion herum hindeuten. Keine dieser Möglichkeiten lässt sich ohne eine Messung der Gefäßwand unterscheiden, was bei einer Angiographie nicht erfolgt.25,38
Aus diesem Grund können die historischen angiographischen Studien – so sorgfältig sie auch durchgeführt wurden – Fragen zur Rückbildung des Plaquevolumens oder der Plaquezusammensetzung nicht direkt klären – und deshalb hat das Vertrauen der Ernährungswissenschaft in diese Studien dazu geführt, dass in der Fachwelt weiterhin über eine Messgröße diskutiert wird, die niemals in der Lage war, diese Frage zu beantworten.38 Dies erklärt auch ein Muster, das ansonsten widersprüchlich erscheinen würde: Eingriffe können den Krankheitsverlauf verbessern, ohne dass sich die angiographischen Befunde verbessern, und sie können die angiographischen Befunde verbessern, ohne dass sich an der Plaque etwas verändert hat.25
3.1.4 Das klinische Signal: die deskriptive Diskrepanz zwischen Ereignis und Nüchternlipidwerten
Das Plaquevolumen, der Lumendurchmesser und der prozentuale Atheromanteil sind Ersatzparameter. Für die Patienten ist entscheidend, ob sie eine Herzinfarkt, ein Schlaganfall, ein Revaskularisation, oder sterben. Bei Interventionen nach dem mediterranen Ernährungsmodell sind die Belege anhand harter Endpunkte stichhaltiger als die Erkenntnisse aus der modernen Koronarbildgebung; bei intensiven, pflanzenbasierten Programmen ist die Literaturlage in beiden Bereichen nach wie vor begrenzt.
Die Metaanalyse der Cholesterol Treatment Trialists von 26 randomisierten Statin Klinische Studien liefern einen nützlichen Näherungswert: Jede anhaltende Senkung des LDL-C-Werts um 1,0 mmol/L ging mit etwa 22% weniger schweren vaskulären Ereignissen einher.1 Die Anwendung dieses Zusammenhangs auf Ernährungsstudien ist heuristischer Natur, da sich die Interventionen, Expositionsverläufe, Dauer und gleichzeitige Veränderungen der Risikofaktoren unterscheiden. Damit lässt sich weder der durch Lipide vermittelte Anteil einer ernährungsbedingten Wirkung abschätzen noch ein verbleibender Nutzen quantifizieren.
Tabelle 2. Warum sich kein studienübergreifender Restnutzen berechnen lässt. In jeder Zeile sind die Ergebnisse der jeweiligen Studie sowie der darin verwendete Schätzwert aufgeführt. Da die Größen nicht gleichwertig sind, ergibt sich die Differenz zwischen einem beobachteten Schätzwert und einem Wert, der sich aus der Beziehung der Cholesterol Treatment Trialists ableitet, wie folgt: keine Schätzung des residuellen oder LDL-unabhängigen Nutzens.
| Testversion | Angegebene LDL-C-Trennung | Schätzgröße für das Ereignis | Dauer / Rahmenbedingungen | Berichtete Wirkung | Warum dies nicht vergleichbar ist |
| ARZNEIMITTELSTUDIEN | |||||
| 4S39 | ~1,8 mmol/l | Risikoverhältnis für das erste Ereignis | 5,4 Jahre; Sekundärprävention | −34% | Placebo als Vergleichsgruppe; keine begleitende Ernährungsintervention |
| WOSCOPS40 | ~1,0 mmol/l | Risikoverhältnis für das erste Ereignis | 4,9 Jahre; Primärprävention | −31% | Placebo-Vergleichspräparat |
| CARE41 | ~0,98 mmol/l | Risikoverhältnis für das erste Ereignis | 5,0 Jahre; nach einem Myokardinfarkt | −24% | Placebo-Vergleichspräparat |
| LIPID42 | ~1,0 mmol/l | Risikoverhältnis für das erste Ereignis | 6,1 Jahre; nach einem Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris | −24% | Placebo-Vergleichspräparat |
| HPS43 | ~1,0 mmol/l | Risikoverhältnis für das erste Ereignis | 5,0 Jahre; hohes Risiko | −24% | Placebo-Vergleichspräparat |
| IMPROVE-IT44 | ~0,4 mmol/l | Risikoverhältnis für das erste Ereignis | 6,0 Jahre; nach einem akuten Koronarsyndrom (ACS) | −6% | Zusätzlich zum Statin, nicht allein |
| ERNÄHRUNGSSTUDIEN | |||||
| PREDIMED, EVOO-Zweig2 | Gering; ~0,1 mmol/l | Risikoverhältnis für das erste Ereignis | 4,8 Jahre; Primärprävention | −31% (9–47) | Unregelmäßigkeiten bei der Zuteilung; unterschiedliche Intensität der Beratung durch die Vergleichsgruppe |
| PREDIMED, Radarm2 | Gering; ~0,1 mmol/l | Risikoverhältnis für das erste Ereignis | 4,8 Jahre; Primärprävention | −28% (4–46) | Wie oben bereits erwähnt: Die beiden Effektschätzungen haben eine gemeinsame Kontrollgruppe und sollten nicht als unabhängig voneinander betrachtet werden. |
| CORDIOPREV3 | Es wird von einer geringen Trennung berichtet | Risikoverhältnis für das erste Ereignis, bereinigt | 7 Jahre; nachgewiesene koronare Herzkrankheit | −28% (4–46) | Beide Gruppen erhielten eine Ernährungsintervention |
| Lyon-Diät-Herz4 | Kein signifikanter Unterschied | Wiederkehrende Ereignisse | ~4 Jahre; nach einem Herzinfarkt | Erhebliche Verringerung | Kontrast bei wiederkehrenden Ereignissen; kein Hazard-Ratio für das erste Ereignis |
| Lebensstil Herz8 | Starke Veränderung innerhalb einer Behandlungsgruppe | Verhältnis der Rezidivraten | 5 Jahre; n = 48 | Verhältnis 2,47 (1,48–4,20) | n = 48; wiederkehrende Ereignisse; gebündeltes Mehrkomponentenprogramm |
| STARS36 | Gesamtcholesterin −14% (Ernährung) | Gesamtzahl der kardialen Ereignisse | 3,25 Jahre; n = 90 Männer | 3 von 27 gegenüber 10 von 28 | Es kommt auf die Anzahl der Ereignisse an, nicht auf das Hazard-Ratio; die Zahlen sind zu gering, um Rückschlüsse zwischen den Gruppen zu ziehen |
Die von den Cholesterol Treatment Trialists ermittelte Beziehung, wonach pro 1,0 mmol/L Senkung des LDL-C etwa 22% weniger schwerwiegende vaskuläre Ereignisse auftreten, wurde aus randomisierten Statin-Studien mit Placebo-Vergleichsgruppen und Endpunkten, die auf das erste Ereignis ausgerichtet waren, abgeleitet.1 Um dies auf die Zeilen im Ernährungsblock anzuwenden, muss man davon ausgehen, dass Estimand, Vergleichsgröße, Dauer, Einhaltung und Expositionsverlauf gleich sind. Diese Annahmen treffen nicht zu, weshalb dieser Vergleich als Tabelle und nicht als Diagramm dargestellt wird: Ein Wert würde einen vertikalen Abstand darstellen, den die Daten nicht belegen können.
Die in Tabelle 2 aufgeführten pharmakologischen Studien wurden als Referenzvergleichsstudien ausgewählt und werden nicht als Kalibrierungssatz dargestellt; für sie oder für irgendeine Ernährungsstudie wird kein Abstand zur CTT-Beziehung berechnet – 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, HPS und IMPROVE-IT werden nicht relativ zu dieser Beziehung positioniert.39–44 Mehrere Ernährungsstudien berichten über Ereignis-Schätzwerte, die sich nicht ohne Weiteres durch eine einfache studienübergreifende Anwendung der CTT-Beziehung auf die von ihnen gemeldeten Unterschiede im Nüchtern-LDL-C erklären lassen – die deskriptive Diskrepanz zwischen Ereignis und Nüchternlipidwerten. Da es sich um einen ökologischen studienübergreifenden Vergleich handelt, lässt sich nicht feststellen, ob die Diskrepanz auf die kumulative oder postprandiale ApoB-Exposition, auf mit ApoB interagierende oder potenziell konzentrationsunabhängige Signalwege, auf die Therapietreue, auf Vergleichssubstanz-Effekte oder auf andere Unterschiede im Studiendesign zurückzuführen ist. PREDIMED reduzierte schwere kardiovaskuläre Ereignisse um etwa 30% und CORDIOPREV um etwa 25–28% in bereinigten Analysen über einen Zeitraum von sieben Jahren im Vergleich zum Vergleichspräparat mit geringerem Fettgehalt, wobei in beiden Fällen nur ein geringer Unterschied im LDL-C-Spiegel zwischen den Gruppen festzustellen war – Unterschiede im Nüchtern-LDL-C-Spiegel, die, wenn man sie isoliert im Rahmen der CTT-Beziehung betrachtet, erheblich geringeren Unterschieden bei den Ereignissen entsprechen würden.1–3 Die Lyon Diet Heart Study weist die größte Abweichung in dieser Studienreihe auf: Eine mediterrane Ernährungsweise reduzierte wiederkehrende Ereignisse drastisch, wobei im Wesentlichen kein Unterschied bei den Serumlipiden zwischen den Gruppen.4 In STARS, insgesamt kardiale Ereignisse sank von 10 von 28 Patienten unter Standardbehandlung auf 3 von 27 bei ausschließlicher Diät.36 In der Lifestyle Heart Trial – der einzigen randomisierten Studie zu einem intensiven, pflanzenbasierten Programm mit sowohl angiographischen als auch klinischen Endpunkten, bei der das Interventionsprotokoll keine lipidsenkenden Medikamente umfasste – gab es 25 wiederkehrende komplexe kardiale Ereignisse 28 Teilnehmer der Interventionsgruppe gegenüber 45 der 20 Kontrollteilnehmer – ein Vergleich der Ereignisanzahl, keine Analyse der Zeit bis zum ersten schweren Ereignis, ein berichtetes Verhältnis der Ereignisraten von 2.47 (95% CI 1,48–4,20; P < 0,001).8
Diese beschreibende Diskrepanz auf Studienebene ist der Anlass für diese Übersichtsarbeit und sollte sorgfältig dargelegt werden. Da sie sich aus einzelnen Studien mit unterschiedlichen Populationen, Vergleichsgruppen und Nachbeobachtungszeiträumen zusammensetzt, handelt es sich nicht um eine Schätzung innerhalb einer einzelnen Studie. Die Ernährungsinterventionen senkten zudem den Blutdruck, reduzierten das Gewicht und die Adipositas, verbesserten die Blutzuckerkontrolle und veränderten den postprandialen Stoffwechsel, wobei jede dieser Veränderungen einen Teil des Nutzens ausmachen könnte – und einige dieser Veränderungen sind ihrerseits teilweise ApoB-bedingt. Die CTT-Steigung wurde aus Statin-Studien abgeleitet und lässt sich möglicherweise nicht exakt übertragen. Bei diesem Vergleich handelt es sich eher um eine Hypothesenbildung als um eine formale Mediationsanalyse: Er vergleicht Durchschnittswerte auf Studienebene über verschiedene Studien hinweg und kann keinen vermittelten Effekt abschätzen. Was er jedoch nahelegt, ist, dass Die durch diese Ernährungsweisen erzielte Verringerung der Erkrankungshäufigkeit lässt sich nicht allein durch die berichteten Unterschiede im LDL-C-Spiegel im nüchternen Zustand erklären; was damit jedoch nicht geklärt wird, ist, in welchem Umfang oder auf welchem Weg dies geschieht.
3.1.5 Warum die Zusammensetzung des Zahnbelags beide miteinander verbindet
Der Zusammenhang zwischen dem Surrogat und dem Ergebnis wird nicht bloß angenommen. Akut Koronarthrombose tritt meist nach einem Riss eines lipidreiche Plaque mit einer dünnen, entzündeten fibrösen Kappe, kann aber auch entstehen aus Plaque-Erosion auf einer unbeschädigten Oberfläche, typischerweise in einer eher faserigen, proteoglykanreichen und an glatten Muskelzellen reichen Läsion mit einem geringen oder fehlenden Lipidkern. Auslösende Läsionen sind im Vorfeld häufig nicht stark obstruktiv, was erklärt, warum eine Lumenstenose allein kein vollständiger Risikomarker ist. Merkmale, die mit der Vulnerabilität von Plaques in Verbindung stehen – geringe Dämpfung, dünne Kappe, lipidreicher Kern und Entzündungsaktivität – haben sich als prognostisch oder mechanistisch relevant erwiesen, auch wenn sich ihre Evidenzbasis und Messmethoden unterscheiden.30,32 Eine Therapie, die die Plaque stabilisiert, ohne sie zu verkleinern, oder die die Endothelfunktion und die Durchblutung verbessert, ohne die Geometrie zu verändern, könnte daher das Auftreten von Ereignissen verringern, während die Messwerte des Plaquevolumens unverändert bleiben.
Der weitere Verlauf dieses Abschnitts ist wie folgt gegliedert: Beweiskraft anstatt nach chronologischer Reihenfolge, damit etablierte Erkenntnisse nicht zusammen mit plausiblen Ergebnissen betrachtet werden. In §3.2 werden die bildgebenden Verfahren beschrieben. In §3.3 werden pharmakologische Studien zur Senkung des ApoB-Spiegels als die Stufe 1 Referenzstandard. §3.4–3.7 bewerten Stufe 2 Erkenntnisse aus der menschlichen Ernährung und die Grenzen eines studienübergreifenden Vergleichs. In §3.8 wird untersucht, Stufe 3 Befunde aus Tierversuchen und experimentellen Studien. In §4 werden mögliche Mechanismen bewertet, die nach ihrem Zusammenhang mit der ApoB-Exposition klassifiziert werden.
3.2 Wie Plaque und Lumen gemessen werden
Durch moderne intravaskuläre und computertomographische Bildgebung verlagerten sich die Endpunkte der Studien von dem zweidimensionalen Lumen-Durchmesser hin zur Quantifizierung von Atheromen im Querschnitt, zur Gewebecharakterisierung und zur Mikrostruktur.45 Die Messgeräte unterscheiden sich in ihrer Auflösungsfähigkeit so stark, dass sich scheinbare Unstimmigkeiten zwischen Studien oft als Unstimmigkeiten zwischen den Messgeräten herausstellen – ein Aspekt, der beim Vergleich älterer Ernährungsstudien mit modernen Arzneimittelstudien von unmittelbarer Bedeutung ist, da sich die beiden Forschungsbereiche weitgehend mit unterschiedlichen Aspekten befassten.
Tabelle 3. Moderne bildgebende Verfahren zur Darstellung der Koronargefäße und was sie jeweils darstellen können und was nicht.
| Modalität | Wichtigste Kennzahlen | Fähigkeit | Einschränkung |
| IVUS45 | Prozentuales Atheromvolumen (PAV), Gesamt-Atheromvolumen, Volumen der äußeren elastischen Membran | Ermöglicht in der Regel die Messung der Plaque im Querschnitt und der äußeren elastischen Membran, wodurch Belastung und Remodellierung gemeinsam beurteilt werden können, auch wenn Kalziumablagerungen und Signaldämpfung eine vollständige Darstellung der Grenzen verhindern können; der Referenzstandard für Regressionsstudien | Typische ungefähre axiale Auflösung ~100–150 µm – zu grob, um dünne fibröse Kappen (<65 µm) oder mikroskopisch kleine nekrotische Kerne abzubilden |
| KCTA10,30 | Gesamtvolumen der Plaques, nicht verkalkte Plaques, Plaques mit geringer Dämpfung (<30 HU), Volumen der fibrösen und verkalkten Plaques, Remodellierungsindex | Nichtinvasive volumetrische Quantifizierung mit longitudinaler Zusammensetzungsüberwachung – in großem Maßstab durchführbar | Typische ungefähre Auflösung ~300–400 µm; Kalzium-Blooming; die Schwellenwerte für die Zusammensetzung variieren zwischen den Studien, was die direkte Vergleichbarkeit zwischen den Versuchen einschränkt |
| OCT32 | Minimale Dicke der Fibrinkappe, Makrophagenindex, Lipidbogen, Neovaskularisation | Typische ungefähre Auflösung ~10–15 µm – fein genug, um die Verdickung der Kappe und die für das Rupturrisiko ausschlaggebende Morphologie direkt zu messen | Dringt nur 1–2 mm tief ein; erfordert eine Blutreinigung; kann die äußere elastische Membran in großen Gefäßen nicht erreichen |
| NIRS31 | Lipidkern-Belastungsindex; maximale Lipidkernbelastung in 4 mm | Identifiziert Lipidpools in der Intima anhand chemischer Merkmale und nicht anhand ihres Aussehens | Liefert keine Struktur- oder Tiefeninformationen; muss mit IVUS abgeglichen werden, um auswertbar zu sein |
| Ultraschalluntersuchung der Halsschlagadern46–49 | Intima-Media-Dicke, Plaquehöhe, Gefäßwandvolumen | Kostengünstig und wiederholbar – oft die einzige Option in dem Umfang, den Ernährungsstudien erfordern; auf Plaque ausgerichtete Messungen liefern möglicherweise spezifischere prognostische Informationen zur Atherosklerose als die diffuse Messung der Intima-Media-Dicke der A. carotis communis | Ein anderes arterielles Gefäßbett, das Veränderungen der Koronararterien nicht zuverlässig widerspiegelt; die IMT kombiniert Intima bei Vorhandensein von Medien; daher kann eine Ausdünnung eher auf einen gesunkenen Blutdruck und eine Rückbildung der medialen glatten Muskulatur hindeuten als auf den Verlust von Atherom; operatorabhängig |
CCTA, koronare Computertomographie-Angiographie; HU, Hounsfield-Einheiten; IVUS, intravaskulärer Ultraschall; NIRS, Nahinfrarotspektroskopie; OCT, optische Kohärenztomographie.
3.3 Stufe 1 – etabliert: Was eine pharmakologische Senkung des ApoB-Spiegels bewirkt
Die eindeutigsten Belege aus seriellen Bildgebungsuntersuchungen stammen aus pharmakologischen Strategien zur Senkung von LDL-C und ApoB; da ApoB in den klassischen Bildgebungsstudien nicht einheitlich gemessen wurde, wird die Senkung von ApoB oft aus dem LDL-C abgeleitet, und diese Studien setzen den Maßstab, an dem jede ernährungsbezogene Angabe gemessen werden muss. In UMKEHR, Pravastatin Das Erreichen eines LDL-C-Wertes von 110 mg/dL ging mit einem Anstieg des prozentualen Atheromvolumens einher, während Atorvastatin Das Erreichen eines Wertes von 79 mg/dL führte zu keinem signifikanten Fortschreiten der Erkrankung.17 ASTEROID senkte den LDL-C-Wert von 130,4 auf 60,8 mg/dl bei einer mittleren PAV-Regression von −0,98%.18 Saturn erreichten 70,2 und 62,6 mg/dl bei PAV-Veränderungen von −0,99% und −1,22%.19 GLAGOV fügte hinzu Evolocumab Die Statintherapie senkte den mittleren LDL-C-Wert auf 36,6 mg/dl, wobei der PAV-Wert bei einer Kombinationstherapie −0,95% betrug, gegenüber +0,05% bei einer alleinigen Statintherapie.20 In der PACMAN-AMI-Studie, in der Alirocumab nach einem Myokardinfarkt verabreicht wurde, wurde ein LDL-C-Wert von 23,6 mg/dl erreicht, gegenüber 74,4 mg/dl bei der Placebo-Gruppe plus hochdosiertes Statin in Woche 52 sowie eine Verringerung des PAV (−2,13% gegenüber −0,92%) und der Lipidkernbelastung bei gleichzeitiger Zunahme der minimalen Dicke der fibrösen Kappe.31 HUYGENS, bei einem erreichten LDL-C-Wert von 28,1 gegenüber 87,2 mg/dL, die Mindestdicke der Kappe um +42,7 gegenüber +21,5 µm sowie eine Verbesserung des Lipidprofils, des Makrophagenindex und des PAV.32
3.3.1 Inwieweit ist eine Regression möglich, und werden Ereignisse dabei nachverfolgt?
Zwei Fragen bilden den Rahmen für alles, was nun folgt: Inwieweit führt die beste verfügbare Therapie zu einer Rückbildung der Plaque, und lässt sich ein Zusammenhang zwischen dieser Rückbildung und den klinischen Ergebnissen feststellen?.
Der beobachtete Bereich. In den hier untersuchten großen IVUS-Studien lag die mittlere absolute Reduktion des prozentualen Atheromvolumens im Allgemeinen bei etwa 1–2 Prozentpunkten. ASTEROID ergab −0,981 TP9T, GLAGOV −0,951 TP9T, SATURN −0,991 TP9T und −1,221 TP9T in seinen beiden Armen, und PACMAN-AMI – Alirocumab zusätzlich zu einer hochintensiven Rosuvastatin Nach einem Myokardinfarkt wurde ein LDL-C-Wert von 23,6 mg/dl erreicht – laut Angaben einer der höchsten Werte bei −2,13%.18–20,31 Die Plaquerückbildung ist daher zwar real, aber selbst unter intensiver medikamentöser Lipidsenkung in den hier zusammengefassten wegweisenden IVUS-Studien zahlenmäßig gering (Abbildung 4). Dies sind die höchsten Werte unter den hier zusammengefassten wegweisenden Studien; eine systematische Auswertung aller IVUS-Studien wurde nicht durchgeführt, und in der Literatur gibt es keine Hinweise auf eine biologische Grenze.
Abbildung 4. Übersichtskarte zu heterogenen Serial-IVUS-Studien. Jeder Cluster steht für eine Serial-IVUS-Studie; mit Ausnahme von ASTEROID handelte es sich bei allen um randomisierte Vergleiche. Die In Klammern sind die einzelnen Arme dieser Studie aufgeführt und verbindet sie bewusst nicht zu einer Kurve; die horizontale Darstellung ist kategorisch und hat keine quantitative Bedeutung. ASTEROID ist einarmig und mit einem Quadrat gekennzeichnet; PACMAN-AMI rekrutierte Patienten nach einem akuten Myokardinfarkt und ist separat farblich hervorgehoben. Der erreichte LDL-C-Wert wird als Attribut jedes Arms dargestellt, nicht als Position auf einer gemeinsamen Dosierungsachse — Die Studien unterscheiden sich hinsichtlich der Teilnehmergruppe, der Vorbehandlung, der Studiendauer und des Bildgebungsprotokolls, weshalb keine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen den Clustern abgeleitet werden sollte.
Ob es Ereignisse erfasst. Auf der Ebene der Studienmittelwerte ist dies tatsächlich der Fall. Nicholls und Kollegen fassten die Daten von 4.137 Patienten aus sechs aufeinanderfolgenden IVUS-Studien zusammen und stellten fest, dass sowohl der Ausgangswert als auch die prozentuale Veränderung des Atheromvolumens mit neu auftretenden schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen in Zusammenhang standen.50 Der Composite-Endpunkt wurde eher von koronaren Revaskularisationen (18,91 TP9T) als von Todesfällen (0,91 TP9T) oder Myokardinfarkten (1,81 TP9T) dominiert, was seine Interpretation als Beleg dafür einschränkt, dass sich geringe Veränderungen des Plaquevolumens direkt in spontane schwerwiegende Ereignisse niederschlagen. Zwei seitdem durchgeführte Metaregressionen haben die Steigung geschätzt: ungefähr 14–25%: Geringeres Risiko für ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis pro 1 Prozentpunkt niedrigerem mittleren prozentualen Atheromvolumen, je nach Modell und Anpassung, wobei die Gruppenvergleichsanalyse für das Jahr 2023 am oberen Ende liegt. Dieser Zusammenhang ergibt sich aus Analysen auf Studienebene; es handelt sich nicht um eine validierte Umrechnung und sollte nicht auf eine einzelne Studie oder einen einzelnen Patienten angewendet werden.34,35 Beide Autorengruppen beschreiben eine erhebliche Heterogenität, und keine von beiden legt das prozentuale Atheromvolumen als validierten Wert fest Surrogatparameter.
Diese Zahlen dienen als Vergleichsgröße, wobei es wichtig ist, sich darüber im Klaren zu sein, um welche Art von Vergleichsgröße es sich handelt. Sie sind Zusammenhänge auf Studienebene zwischen verschiedenen Studien zur Lipidsenkung,34,35 Es handelt sich nicht um eine Umrechnungsformel, anhand derer sich ableiten lässt, in welchem Umfang eine bestimmte Intervention zu einer Plaquerückbildung führen muss, um eine bestimmte Verringerung der Ereignisse zu erklären. Zusammenhänge auf Studienebene können sich von der Mediation auf individueller Ebene unterscheiden; die Metaregressionen stützen sich auf pharmakologische Studien, die über kürzere Zeiträume gemessen wurden als Studien zu ernährungsbedingten Endpunkten, und die Definitionen von MACE unterscheiden sich zwischen den einbezogenen Studien. Der Referenzwert ist als Konsistenzprüfung nützlich und kann nicht als mechanistischer Rechner dienen.
3.3.2 Es gibt keinen Schwellenwert von 60–70 mg/dL
Häufig wird aus diesen Studien zusammengefasst, dass die Regression “beginnt”, sobald der LDL-C-Wert unter etwa 60–70 mg/dl fällt. Die Studien belegen jedoch eher einen graduellen Zusammenhang als einen Schwellenwert, und der Gradient verläuft über die verschiedenen Studien hinweg nicht einmal eindeutig monoton. In der SATURN-Studie wurde ein Wert von 62,6 mg/dl bei einem PAV von −1,22% erreicht; in der GLAGOV-Studie lag der Wert bei 36,6 mg/dl bei einem PAV von −0,95%.19,20 Somit wurde in der Studie mit dem niedrigeren LDL-C-Wert keine stärkere mittlere Regression festgestellt – was daran erinnert, dass Vergleiche zwischen verschiedenen Studien durch Störfaktoren verzerrt sind.
Der Grund dafür ist, dass es sich um unterschiedliche Studien handelt und nicht um verschiedene Dosierungen innerhalb eines einzigen Experiments. Die Populationen, die Ausgangsbelastung durch Plaques, die Hintergrundtherapie, das akute bzw. stabile Krankheitsbild sowie die Bildgebungsprotokolle unterscheiden sich alle voneinander. Die Darstellung der in einzelnen Studien erreichten LDL-C-Werte in einer einzigen Kurve gleicht dem Vergleich von Marathonzeiten, die auf unterschiedlichen Strecken und bei unterschiedlichen Wetterbedingungen gelaufen wurden, und der Bezeichnung des Ergebnisses als Fitness-Rangliste – der zugrunde liegende Zusammenhang ist real, aber der Vergleich hält die Faktoren nicht konstant, anhand derer man ihn messen könnte. Nur Vergleiche innerhalb einer Studie, wie beispielsweise die beiden Arme der GLAGOV-Studie, sind aussagekräftig. Die vertretbare Schlussfolgerung lautet, dass In vielen Studien wurde gezeigt, dass durch eine mittlere PAV-Reduktion ein LDL-C-Wert von etwa 70 mg/dl oder darunter erreicht wurde., ohne dass irgendwo in diesem Bereich eine Diskontinuität festzustellen ist.
3.3.3 Medikamente beschränken sich nicht nur auf die Tumorverkleinerung
Eine intuitive Arbeitsteilung besagt, dass Lipidsenker gut darin sind, das Plaquevolumen zu verringern, während die Ernährung vergleichsweise besser geeignet ist, die Zusammensetzung, Stabilität und Funktion der Plaques zu verbessern. Die erste Hälfte dieser Behauptung wird durch die oben genannten Studien widerlegt. HUYGENS und PACMAN-AMI zeigen, dass eine intensive Senkung des ApoB-Spiegels zu einer Verdickung der fibrösen Kappe, einer Verringerung der Lipidbögen, einer Senkung des Makrophagenindex und einer Verringerung der Lipidkernbelastung führt – was neben einer moderaten Rückbildung des Volumens auch eine günstige Veränderung der Zusammensetzung belegt.31,32 Was auch immer die Ernährung beitragen mag – sie füllt keine Lücke, die Medikamente in der Zusammensetzung des Zahnbelags hinterlassen.
Abbildung 5. Bereiche, die in der ernährungswissenschaftlichen und pharmakologischen Fachliteratur häufig untersucht werden — keine Vergleichsbereiche der Überlegenheit. Die Einträge unterscheiden zwischen berichteten Effekten und Bereichen, die üblicherweise nicht gemessen werden; sie belegen keine vergleichende Überlegenheit. Graue, kursiv gedruckte Einträge weisen darauf hin, dass der Bereich in der jeweiligen Literatur nicht gemessen wurde, nicht jedoch, dass der Effekt nicht vorliegt. Die Spalten stellen keinen direkten Vergleich dar: In keiner Studie wurden diätetische und pharmakologische Strategien unter standardisierter Hintergrundtherapie mit wiederholten ApoB-Messungen verglichen, die ausreichen würden, um ihre relativen Beiträge innerhalb gemeinsamer vaskulärer Domänen abzuschätzen.
Abbildung 5 verdeutlicht diese Asymmetrie. In der ernährungswissenschaftlichen Literatur wurden Lumenmaße, Durchblutung, Endothelfunktion, Blutdruck und postprandiale Exposition gemessen; in der pharmakologischen Literatur wurden Atheromvolumen, Kappe-Dicke und Lipidkern gemessen. Die leeren Zellen spiegeln im Wesentlichen wider, worauf sich die jeweiligen Fachgebiete bei ihren Untersuchungen konzentriert haben.
Was jedoch Bestand hat, ist eine Beobachtung, die sich eher auf die Beweislage als auf die Biologie bezieht. In historischen Ernährungsstudien wurde meist die Durchblutung gemessen, Vasomotorik, sowie die Lumenabmessungen;8,36,58 In modernen Arzneimittelstudien wurden meist das Plaquevolumen und die Plaquezusammensetzung gemessen.31,32 Jede Literatur ist dort am stärksten, wo die andere schweigt, und ein Bereich, der nur von einer Seite beleuchtet wird, kann keinen Vergleich zwischen beiden stützen. Die zutreffende Aussage lautet: Eine intensive medikamentöse Senkung des ApoB-Spiegels verbessert sowohl das Plaquevolumen als auch die Plaquezusammensetzung, während Ernährungsinterventionen zusätzlich die vasomotorische Funktion, den Blutdruck, den postprandialen Stoffwechsel und andere systemische Stoffwechselwege beeinflussen können – wobei eine vergleichende Überlegenheit in keinem bildgebenden Bereich nachgewiesen wurde. Jede Behauptung, dass eine Diät pro mg/dL gesenktem ApoB zu mehr Lumen, Stabilität oder Perfusion führt, erfordert eine Studie, die bis zum 31. Juli 2026 unter den angegebenen Suchkriterien nicht identifiziert wurde, und wird hier nicht aufgestellt.
Tabelle 4. Pharmakologische Vergleichsgruppen in der seriellen Bildgebung. Die in den Studien erzielten LDL-C-Werte sind nicht untereinander austauschbar.
| Studienarm | Erreichtes LDL-C | Bildgebungsergebnis | Anmerkung |
| UMKEHRUNG — Pravastatin 40 mg17 | 110 mg/dl | PAV-Progression | Eine moderate Senkung konnte das Fortschreiten nicht aufhalten |
| REVERSAL — Atorvastatin 80 mg17 | 79 mg/dl | Keine nennenswerte Verschlimmerung | Die Intensität veränderte die Flugbahn |
| ASTEROID – Rosuvastatin 40 mg18 | 60,8 mg/dl | PAV −0,98 Prozentpunkte | Einarmig; kein randomisierter Vergleichsarm |
| SATURN — Atorvastatin 80 mg19 | 70,2 mg/dl | PAV −0,99 Prozentpunkte | Stabile Koronarpatientengruppe |
| SATURN — Rosuvastatin 40 mg19 | 62,6 mg/dl | PAV −1,22 Prozentpunkte | Bei höheren LDL-C-Werten ist der Rückgang stärker als bei GLAGOV – warum versuchsübergreifende Kurven irreführend sind |
| GLAGOV – Placebo + Statin20 | 93,0 mg/dl | PAV +0,05 Prozentpunkte | Die alleinige Gabe von Statinen im Rahmen der Basistherapie bewirkte kaum eine Veränderung |
| GLAGOV – Evolocumab + Statin20 | 36,6 mg/dl | PAV −0,95 Prozentpunkte | Der Vergleich innerhalb einer Studie ist der gültige. |
| PACMAN-AMI — Alirocumab + Rosuvastatin31 | 23,6 gegenüber 74,4 mg/dl (Woche 52) | PAV −2,13 gegenüber −0,92 Prozentpunkten; Lipidkern abgenommen; minimale Kappendicke zugenommen | Patienten nach einem Myokardinfarkt; die Medikamente verbesserten sowohl die Zusammensetzung als auch die Belastung. |
| HUYGENS – Evolocumab + Statin32 | 28,1 gegenüber 87,2 mg/dl | Minimale Kappe-Dicke +42,7 gegenüber +21,5 µm; Lipidbogen, Makrophagenindex und PAV haben sich alle verbessert | Zeigt eine positive Veränderung der Zusammensetzung unter intensiver medikamentöser Therapie |
MI, Myokardinfarkt; PAV, prozentuales Atheromvolumen.
3.4 Stufe 2 – Erkenntnisse aus der menschlichen Ernährung: Ereignisse und Bildgebung
Die Auswertung der PREDIMED-Studie erfordert eine ausdrückliche Berücksichtigung der dokumentierten Abweichungen vom Zuordnungsprotokoll und eine anschließende erneute Analyse. Der ursprüngliche Bericht aus dem Jahr 2013 war zurückgezogen im Jahr 2018, nachdem eine unabhängige statistische Überprüfung ergeben hatte, dass die Forscher bekannte oder vermutete Abweichungen vom Zuordnungsprotokoll festgestellt hatten, die sich auf 1.588 von 7.447 Teilnehmern (21%) — An einem Standort wurden Haushalte statt Einzelpersonen randomisiert, an einem anderen wurde eine nicht-zufällige Zuteilungstabelle verwendet.2 Die neu veröffentlichte Analyse behielt die gesamte Kohorte bei und ergab ähnliche Effektschätzungen, wobei überarbeitete statistische Ansätze und Sensitivitätsanalysen herangezogen wurden, um bekannte oder vermutete Abweichungen von einer ordnungsgemäßen individuellen Randomisierung zu berücksichtigen. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, und aus der Kontrollgruppe schieden mehr Teilnehmer aus als aus den Interventionsgruppen. Unter Berücksichtigung dieser Einschränkungen ergab die neu veröffentlichte Analyse weniger schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse bei einer mediterranen Ernährung, ergänzt durch natives Olivenöl extra. Olivenöl oder Nüsse.2 Die PREDIMED-Navarra-Karotis-Teilstudie wird häufig im Zusammenhang mit der Rückbildung der Intima-Media-Dicke zitiert, doch der Gesamtvergleich zwischen den Gruppen nach einem Jahr ergab null.46 Stattdessen zeigte sich eine signifikante Wechselwirkung mit der Ausgangsdicke: Bei den Teilnehmern, deren IMT zu Beginn ≥ 0,9 mm betrug, verringerten sich die Mittelmeer-Arme um −0,079 mm (Olivenöl) und −0,072 mm (Nüsse).46
Bei jeder Erwähnung dieser Untergruppe sollte angegeben werden, ob es sich um eine vorab festgelegte oder eine explorative Untergruppe handelt.46 Das Muster ist biologisch einleuchtend – eine Arterie mit geringer Verdickung hat wenig zu verlieren –, aber einleuchtend ist nicht dasselbe wie nachgewiesen. Eine insgesamt negative Studie mit einer Subgruppeninteraktion ist eine Hypothese darüber, wo als Nächstes nachgeforscht werden sollte, und kein positives Ergebnis.
Eine zweite, länger angelegte PREDIMED-Teilstudie zur Karotis liefert ein anderes, segment-spezifisches Ergebnis und ist ebenfalls zu berücksichtigen. Sala-Vila und Kollegen begleiteten 164 Teilnehmer über einen Zeitraum von durchschnittlich 2,4 Jahren und maßen dabei die IMT der A. carotis interna sowie die Plaquehöhe – Merkmale, die die Forscher als die Ultraschallmerkmale beschreiben, die zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse am besten vorhersagen – und zwar in anderen Segmenten als denen, die Navarra untersucht hatte.47 Die Kontrollgruppe zeigte eine Weiterentwicklung. Die Olivenöl-Gruppe blieb stabil. Die Gruppe mit Nussergänzung wies eine signifikante Abnahme der IMT der A. carotis interna sowie eine verringerte Plaquehöhe auf.47 Dies ist ein positives bildgebendes Ergebnis in einer randomisierten Ernährungsstudie, und die Abweichung von den Ergebnissen aus Navarra ist eher aufschlussreich als widersprüchlich: unterschiedliche Karotissegmente, ein längerer Zeitraum und ein Unterschied zwischen den beiden Nahrungsergänzungsmitteln, den die kürzere Studie nicht nachweisen konnte. Im Zusammenspiel lassen die beiden Teilstudien den Schluss zu, dass ein etwaiger Nutzen für die Halsschlagader langsam eintritt, segmentabhängig ist und sich möglicherweise auf die Gruppe mit Nüssen konzentriert.
CORDIOPREV liefert besonders wichtige aktuelle Erkenntnisse zur Sekundärprävention.3 In der Studie wurde die mediterrane Ernährung bei 1.002 Patienten mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit im Vergleich zu einer Referenzdiät und nicht im Vergleich zur Standardversorgung untersucht – ein strengeres Design zur Vergleichung der Wirksamkeit als bei Ernährungsstudien, die mit der Standardversorgung kontrolliert werden. Mehr als 85% der Teilnehmer nahmen zu Studienbeginn Statine ein, weshalb im Rahmen der CORDIOPREV-Studie zwei Ernährungsstrategien vor dem Hintergrund einer umfangreichen medikamentösen Therapie verglichen wurden. Über einen Zeitraum von sieben Jahren trat der primäre Endpunkt bei 198 Teilnehmern auf – 87 in der Mittelmeerdiät-Gruppe gegenüber 111 in der fettarmen Diät-Gruppe –, wobei die multivariabel adjustierten Hazard Ratios in den verschiedenen Modellen zwischen 0,719 (95 %-KI 0,541–0,957) bis 0,753 (0,568–0,998).3
Eine anschließende Analyse der Therapietreue ergab deutlich niedrigere Ereignisraten bei höherer Therapietreue innerhalb beider zugewiesener Ernährungsgruppen: Über alle Therapietreuekategorien hinweg sank die MACE-Inzidenz in der Mittelmeer-Gruppe von 44,41 TP9T auf 10,81 TP9T und in der fettarmen Gruppe von 37,01 TP9T auf 9,11 TP9T.51 Es folgen zwei Lesarten, die in unterschiedliche Richtungen weisen.
Die konstruktive Interpretation lautet, dass Beide zugewiesenen Ernährungsmuster wiesen einen starken Gradienten hinsichtlich der Einhaltung auf. Sowohl in der Gruppe mit fettarmer Ernährung als auch in der Mittelmeer-Diät-Gruppe zeigte sich ein großer Unterschied in der Ereignisinzidenz zwischen den verschiedenen Adhärenzkategorien.51 Dieses Muster lässt nicht konkret auf einen bestimmten Nährstoff oder auf charakteristische Bestandteile eines bestimmten Ernährungsmusters schließen und steht im Einklang mit dem Nutzen, der mit einer besseren Einhaltung einer der beiden Ernährungsinterventionen verbunden ist. Da die Einhaltung jedoch nicht randomisiert wurde, lässt sich anhand des Vergleichs nicht nachweisen, dass die Einhaltung selbst die niedrigere Ereignisrate verursacht hat.
Die vorsichtige Interpretation bezieht sich auf genau diese Größenordnungen. Ein Rückgang von 44,41 TP9T auf 10,81 TP9T ist weitaus größer als der randomisierte Unterschied zwischen den Gruppen, den die Studie selbst ergab,51 und äußerst anfällig für Effekte nach der Randomisierung verwirrend. Die Therapietreue wird nach der Randomisierung gemessen und ist selbst nicht randomisiert, sodass eine Verzerrung durch gesunde Teilnehmer, unterschiedliche Krankheitslasten und die Einhaltung der Medikamenteneinnahme, Rauchen, körperliche Aktivität, sozioökonomischer Status und umgekehrte Kausalität — Patienten, denen es schlechter geht, halten sich weniger an die Therapie — all dies trägt vermutlich dazu bei. Die Größe des Gradienten ist eher ein Grund zur Vorsicht als zur Zuversicht. Die Analyse gibt Aufschluss darüber, wie die tatsächlich erzielte Exposition über die Ernährung aussieht; sie ersetzt jedoch nicht den randomisierten „Intention-to-treat“-Vergleich und sollte nicht als Wirkungsschätzung herangezogen werden.
Die Teilnehmer waren überwiegend männlich – 827 von 1.002 Teilnehmern (82,5%) – und der offensichtliche Nutzen zeigte sich bei Männern deutlicher: Der primäre Endpunkt trat bei 67 von 414 Männern (16,21 TP9T) in der Mittelmeerdiät-Gruppe auf, gegenüber 94 von 413 (22,81 TP9T) in der fettarmen Diät-Gruppe; multivariabel adjustiertes HR 0,669 (95%-KI 0,489–0,915), Log-Rank-P-Wert = 0,013.3 Die deutlich kleinere Untergruppe der Frauen (n = 175) wies keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen auf; dies sollte nicht als Heterogenität des Behandlungseffekts interpretiert werden, es sei denn, ein formaler Test auf eine Wechselwirkung zwischen Geschlecht und Behandlung wäre signifikant ausgefallen, was jedoch nicht berichtet wurde.3
Eine Karotis-Analyse ergab im Vergleich zur Gruppe mit fettarmer Ernährung günstige Veränderungen der Intima-Media-Dicke innerhalb des Arms sowie eine geringere Plaquehöhe; zu dieser Veröffentlichung liegt eine Korrektur vor, und bei jeder numerischen Verwendung dieser Karotis-Analyse sollte die korrigierte Fassung herangezogen werden. Keine der Schlussfolgerungen dieser Übersichtsarbeit hängt von dieser Karotis-Analyse ab.48,52 Eine Veränderung innerhalb einer Behandlungsgruppe ist eine weniger aussagekräftige primäre Fragestellung als ein Vergleich zwischen den Gruppen und sollte auch als solche gekennzeichnet werden.
CORDIOPREV und PREDIMED erhielten zudem Unterstützung von Organisationen aus der Olivenöl- und Nussbranche.2,3 Dies stellt ihre randomisierten Ergebnisse zwar nicht in Frage, ist jedoch für die Beurteilung von Interessenkonflikten relevant und wird hier nach denselben Maßstäben dargestellt, die auch für pharmazeutische Studien gelten.
Die Zusammensetzung der Vergleichsgruppe stellt eine wichtige Einschränkung dar. Die “fettarme” Gruppe erzielte etwa 32% Energie aus Fett im Vergleich zu den 371 TP9T des Mittelmeer-Zweigs – eine geringfügige Reduzierung. Es handelt sich um eine herkömmliche klinische Diät mit reduziertem Fettgehalt; der entscheidende Punkt hierbei ist lediglich, dass es sich nicht um die sehr fettarme Diät (ca. 101 TP9T an Energie) handelt, die in den Protokollen von Ornish und Esselstyn verwendet wird.9,53 Die gleiche Kritik gilt in noch stärkerem Maße für die PREDIMED-Studie, bei der der Kontrollgruppe zunächst eine weniger intensive, fettarme Intervention zugewiesen wurde, wobei die Beratungsintensität im Verlauf der Nachbeobachtungszeit erhöht wurde; das daraus resultierende Ungleichgewicht hinsichtlich der Interventionskontakte stellt eine wesentliche Einschränkung dar.2
Es ist verlockend, die ähnlichen LDL-C-Werte in beiden Gruppen als Hinweis darauf zu interpretieren, dass hier etwas außerhalb des Lipidstoffwechsels wirkt. Diese Schlussfolgerung lässt sich hier jedoch nicht ziehen. Die beiden Ernährungsweisen unterschieden sich zudem hinsichtlich der Blutdruckreaktion, der glykämischen Reaktion, des Fettsäureprofils, des Polyphenolgehalts, der Therapietreue und vermutlich auch der postprandialen Lipoproteinexposition – viele Variablen, die sich gleichzeitig veränderten, ohne dass Messungen vorhanden waren, um sie voneinander zu trennen. Da keine Mediationsanalyse oder abgeglichene longitudinale ApoB-Messungen vorliegen, belegt die CORDIOPREV-Studie, dass ihre mediterrane Intervention den primären kardiovaskulären Kompositendpunkt im Vergleich zur getesteten fettarmen Intervention reduzierte; sie belegt jedoch nicht, welche Komponenten oder Mediatoren zu diesem Ergebnis geführt haben.
Mit DIRECT-Carotid wurde das Volumen der Karotis-Gefäßwand nach zwei Jahren Ernährungsumstellung gemessen Gewichtsverlust und ermittelten eine Gesamtregression von −58,1 mm³, was ungefähr 5% entspricht – mit kein signifikanter Unterschied zwischen der fettarmen, der mediterranen und der kohlenhydratarmen Gruppe, wobei die Senkung des Blutdrucks mit dieser Veränderung korreliert.49 Dieser Nullvergleich zwischen den Ernährungsformen findet in der Regel weniger Beachtung, als er verdient. Drei recht unterschiedliche Ernährungsphilosophien führten zum gleichen Ergebnis, was mit einem gemeinsamen Beitrag zur Gewichtsabnahme oder zur Hämodynamik im Einklang steht – obwohl eine unzureichende Unterscheidung zwischen den Ernährungsformen, Messfehler, die Einhaltung der Diät und eine begrenzte Aussagekraft weiterhin als alternative Erklärungen in Betracht kommen. Der Zusammenhang mit dem Blutdruck ist ein Korrelat; nichts im Studiendesign weist auf eine Mediationswirkung hin.
Auf eine strukturelle Lücke sollte ausdrücklich hingewiesen werden, da sie die Schlussfolgerungen, die aus den Mittelmeer-Studien gezogen werden können, verändert. CORDIOPREV war selbst eine randomisierte Outcome-Studie zum Vergleich einer mediterranen mit einer fettarmen Ernährungsintervention. Was bisher noch nicht durchgeführt wurde, ist ein Vergleich mit einer sehr fettarme, intensive, überwiegend pflanzliche Ernährungsintervention vergleichbar mit den Programmen von Ornish oder Esselstyn. In den Studien wurde es mit folgenden Ansätzen verglichen: einer weniger intensiven, fettarmen Intervention, bei der die Beratungsintensität während der Nachbeobachtungsphase erhöht wurde (PREDIMED); und einer Ernährung, bei der 32% der Energie aus Fett stammte (CORDIOPREV).2,3 Keine der beiden Vergleichsgruppen verfolgt eine fettarme Ernährung in dem Sinne, wie der Begriff in den Protokollen von Ornish und Esselstyn verwendet wird, und in keinem der beiden Vergleiche wird untersucht, ob eine intensivere, pflanzenbasierte Intervention zu einer stärkeren Senkung des ApoB-Spiegels oder zu besseren klinischen Ergebnissen führen würde.53,54
Daraus ergeben sich zwei Schlussfolgerungen, die in entgegengesetzte Richtungen weisen. CORDIOPREV belegt die Überlegenheit seiner Mittelmeer-Intervention gegenüber der spezifischen fettarmen Intervention, die im Rahmen der Studie getestet wurde. Was die Studie jedoch nicht nachweist, ist die Überlegenheit gegenüber einem sehr fettarmen, intensiven, pflanzenbasierten Programm, das mit den Ornish- oder Esselstyn-Protokollen vergleichbar ist, da ein solcher Vergleich nicht durchgeführt wurde. Doch genau diese Tatsache untermauert die zentrale Beobachtung der Übersichtsarbeit: Die Mittelmeer-Gruppen reduzierten die Ereignisse erheblich, während sie im Vergleich zu den aktiven Ernährungskontrollen nur eine geringe Abweichung bei den Blutfettwerten erzielten, was sich allein durch die berichtete Abweichung des nüchternen LDL-C-Werts nicht ohne Weiteres erklären lässt. Die Studie, die beide Fragen klären würde – ein pflanzenbetontes Ernährungsmuster im Vergleich zu einem mediterranen Ernährungsmuster mit harten Endpunkten –, wurde unter den in §2 genannten Suchkriterien nicht durchgeführt, obwohl eine kurze Crossover-Studie ergab, dass die fettarme vegane Phase die größere LDL-C-Senkung der beiden erzielte.54
3.4.1 Ernährung in Kombination mit einer medikamentösen Therapie: Was die kombinierten Studien zeigen
Denn die klinische Fragestellung betrifft selten die Ernährung anstatt Pharmakotherapie, aber auch eine begleitende Diät – die Studien, die beides kombinieren, sollten gemeinsam betrachtet werden. Fünf davon sind relevant, und ihre Studienkonzepte unterscheiden sich in Punkten, die ausschlaggebend dafür sind, welche Schlussfolgerungen sich aus den einzelnen Studien ziehen lassen.
STARS bietet eine randomisierte Vergleichsstudie mit drei Gruppen im Vergleich zur Standardbehandlung, zur alleinigen Diät und zur Kombination aus Diät und Cholestyramin. Die durchschnittliche Breite des Koronarsegments veränderte sich um −0,201 mm, +0,003 mm, und +0,103 mm bzw. wobei die Messwerte für die Mindestbreite und die Stenose in derselben Reihenfolge angegeben sind.36 Die Anzahl der klinischen Ereignisse folgte derselben numerischen Reihenfolge – 10, 3 und 1 –, doch da in den beiden aktiven Armen insgesamt nur vier Ereignisse auftraten, sind die Zahlen viel zu gering, um einen zuverlässigen Vergleich zwischen ihnen zu ermöglichen. Die geordneten Ergebnisse lassen auf einen zusätzlichen Nutzen schließen, wenn Cholestyramin zur Ernährung hinzugefügt wird; da es keine Gruppe gab, die ausschließlich Cholestyramin erhielt, kann die Studie die Additivität und Wechselwirkungen nicht formal prüfen und die beiden Komponenten nicht voneinander trennen.
Im Rahmen der DISCO-CT-Studie wurde die Diät als Ergänzung zur Basistherapie getestet. Beide Gruppen erhielten eine medikamentöse Therapie – zu Studienbeginn nahmen 67% Statine ein, bei der Nachuntersuchung waren es 79%, wobei die Zahl der Patienten mit hochdosierter Therapie von 16% auf 20% anstieg – und die Interventionsgruppe erhielt zusätzlich ein auf die DASH-Diät ausgerichtetes Ernährungs- und Lebensstilprogramm. Die gesamte Plaque-Belastung unterschied sich nicht, obwohl eine weit gefasste, nicht verkalkte Komponente durch die Diät weiter zurückging.10 CORDIOPREV weist eine andere Architektur auf, die häufig falsch beschrieben wird: Mehr als 85% der insgesamt 1.002 Patienten nahmen zu Studienbeginn Statine ein, aber beide Die Gruppen erhielten eine Ernährungsintervention. Dabei wurde das mediterrane Ernährungsmuster mit einer fettärmeren Vergleichsdiät vor dem Hintergrund einer medikamentösen Therapie verglichen – nicht also eine Diät mit keiner Diät –, weshalb sich der gesamte zusätzliche Effekt der Ernährung gegenüber der medikamentösen Therapie nicht nachweisen lässt.3 Die CLAS-Studie verdient an dieser Stelle eine Erwähnung, da sie routinemäßig als Arzneimittelstudie eingestuft wird, obwohl es sich tatsächlich um einen Vergleich zwischen einer Diät und einem Arzneimittel handelt. Beide Gruppen erhielten eine Ernährungsintervention: Der Colestipol-Niacin-Gruppe wurden täglich weniger als 125 mg Cholesterin sowie 22% an Energie aus Fett und 4% an gesättigten Fettsäuren verordnet, während die Placebo-Gruppe eine fettarme, cholesterinarme Ernährung mit weniger als 250 mg täglich, davon 26% Fett und 5% gesättigte Fettsäuren.55 Eine Regression – eine erkennbare Verbesserung des allgemeinen Koronarzustands – trat bei 16,21 TP9T in der Medikamentengruppe gegenüber 2,41 TP9T in der Gruppe mit Diät plus Placebo (P = 0,002).55 Der Vergleich bezieht sich daher auf die Kombination aus Medikamenten und strengerer Diät im Vergleich zur Diät allein, und die Autoren stellten fest, dass Bei 39% der Probanden der Gruppe „Diät plus Placebo“ war der koronare Status stabil oder hatte sich verbessert bei dieser Therapie.55 Diese Zahl ist unkontrolliert und kann nicht als Wirkung der diätetischen Behandlung gewertet werden, gehört jedoch ebenso in die Aufzeichnung wie die Regressionsrate von 2,4%, da die beiden unterschiedliche Sachverhalte beschreiben: ein Stillstand bei einer beträchtlichen Minderheit, eine Umkehrung bei sehr wenigen.
Die Kohorte der Cleveland Clinic kombinierte eine sehr fettarme pflanzliche Ernährung mit lipidsenkenden Medikamenten, war jedoch nicht kontrolliert.9 SCRIP Medikamente in ein multifaktorielles Lebensstilprogramm integriert haben und ebenso wenig die Ernährungskomponente isolieren können.56
Zusammengenommen verlaufen diese Punkte entlang derselben Bruchlinie, die sich durch den Rest dieser Rezension zieht, wobei zu beachten ist, dass es sich um Vergleiche unterschiedlicher Art handelt.
Bei Ereignissen ist das Signal deutlich. CORDIOPREV berichtete über bereinigte Hazard Ratios, die über einen Zeitraum von sieben Jahren im Vergleich zum fettärmeren Vergleichspräparat ein um etwa 25–28% geringeres Risiko anzeigten, und zwar bei Patienten, die größtenteils Statine erhielten und bei denen kaum Unterschiede im LDL-C-Spiegel zwischen den Gruppen bestanden.3 Beide Gruppen erhielten eine umfassende medizinische Grundtherapie, obwohl die Intensität der medikamentösen Behandlung, die Therapietreue, die Veränderungen über einen Zeitraum von sieben Jahren und die kumulative ApoB-Exposition experimentell nicht aufeinander abgestimmt waren; es handelt sich also um einen Vergleich zwischen Ernährungsstrategien und nicht um eine Messung des zusätzlichen Nutzens der Ernährung gegenüber den Medikamenten.
Was das Plaquevolumen betrifft, hat keine kombinierte Studie einen zusätzlichen Effekt nachgewiesen. DISCO-CT ergab keine signifikanten Ergebnisse hinsichtlich des prozentualen Atheromvolumens, und keine kontrollierte Studie hat eine Netto-Rückbildung des gesamten Plaquevolumens nachgewiesen, die auf eine Ernährungskomponente vor dem Hintergrund einer medikamentösen Therapie zurückzuführen wäre.10
Der naheliegende Einwand lautet, dass eine Ergänzung der medikamentösen Therapie durch eine Diät auf dem gemeinsamen Lipidstoffwechselweg zu abnehmenden Erträgen führen müsste – und das sollte auch der Fall sein. Wenn eine intensive medikamentöse Therapie den ApoB-Spiegel bereits erheblich gesenkt hat, stellt eine weitere Senkung um 10–15% durch die Ernährung einen proportional geringeren Anstieg dar,11,64 und die Einhaltung der Ernährungsempfehlungen kann mit der Zeit nachlassen – ebenso wie die Einhaltung der Medikamenteneinnahme – das Lifestyle Heart LDL Der Verlauf von 143,8 → 86,6 → 115,4 mg/dl verdeutlicht den Rückgang.8 Diese Argumentation stimmt sehr gut mit den Daten zum Plaque-Volumen überein.
Ob dies auch die Ergebnisse hinsichtlich der Ereignisse erklärt, ist eine offene Frage. Die in §3.3.1 beschriebene Meta-Regressionsbeziehung macht den Widerspruch sichtbar, ohne ihn aufzulösen: Das prozentuale Atheromvolumen und Ereignisse stehen in Lipidsenkungsstudien in einem Zusammenhang, doch DISCO-CT fand keinen Unterschied beim prozentualen Atheromvolumen, während Studien zu Ernährungsinterventionen eine erhebliche Verringerung der Ereignisse berichten. Dieser Widerspruch ist eher hypothesenbildend als mechanistisch abschließend. Die Zusammenhänge auf Studienebene lassen keine Berechnung der Plaqueregression zu, die erforderlich wäre, um einen bestimmten ernährungsbedingten Endpunkt zu vermitteln; die Studien unterscheiden sich hinsichtlich der Population, des Vergleichspräparats, der Dauer und der Definition der Endpunkte, und das prozentuale Atheromvolumen bleibt ein nicht validierter Surrogatendpunkt, dessen Zusammensetzung in der gepoolten Analyse von Revaskularisierungen dominiert wurde.34,35,50 Dieser Kontrast lenkt die Aufmerksamkeit auf Mechanismen, die durch das Gesamtvolumen der Plaques nicht erfasst werden – nämlich die in Abschnitt 4 untersuchten entzündlichen, hämodynamischen und postprandialen Wege.
3.4.2 DISCO-CT, genau beschrieben
DISCO-CT ist die derzeit relevanteste randomisierte CCTA-Studie zu einer Ernährungsintervention – mit der wichtigen Einschränkung, dass dabei eine Ein auf DASH ausgerichtetes Ernährungs- und Lebensstilprogramm als Ergänzung zur optimalen medizinischen Therapie, und nicht auf eine überwiegend pflanzliche oder vollwertige pflanzliche Ernährungsweise. Es handelt sich um Erkenntnisse zu einer vielschichtigen Lebensstilintervention und nicht zu den Ernährungsformen, mit denen sich diese Übersichtsarbeit hauptsächlich befasst. Es wird routinemäßig einfach als Nachweis für eine Plaqueregression beschrieben. Eine genauere Betrachtung der Originalveröffentlichung zeigt jedoch etwas anderes. Bei Patienten mit nicht-obstruktiver koronarer Herzkrankheit führte ein intensives Ernährungs- und Lebensstilprogramm in Ergänzung zur optimalen medikamentösen Therapie zu kein Unterschied in der Gesamtplaquelast: Bei den 89 Teilnehmern stieg das prozentuale Atheromvolumen in der Interventionsgruppe um +1,01 TP9T und in der Kontrollgruppe um +1,11 TP9T, P = 0,851.10 Beide Gruppen wiesen ähnlich positive mittlere PAV-Veränderungen auf, wobei keine Hinweise auf einen gruppenübergreifenden Behandlungseffekt vorlagen.
Ein Unterschied bestand jedoch bei einer Komponente. Das Volumen der nicht verkalkten Plaque nahm in der Interventionsgruppe weiter ab, −51,3 ± 79,5 gegenüber −21,3 ± 57,7 mm³, nomineller p-Wert = 0,045, wobei zwischen den Gruppen kein Unterschied hinsichtlich fibröser Plaques oder dichter Kalziablagerungen festzustellen war.10 Der festgestellte Unterschied zwischen den Gruppen ist eine Untersuchung wert, stellt jedoch keine Verringerung der gesamten Plaque-Belastung dar und muss noch bestätigt werden.
Drei weitere Merkmale relativieren diese Erkenntnis hinsichtlich der Zusammensetzung. Die Menge an nicht verkalkter Plaque ging zurück in beide Arme – es handelt sich also eher um einen graduellen Unterschied als darum, dass die Ernährung dort Erfolg hatte, wo Medikamente versagten.10 Die Streuung übersteigt den Effekt – ±79,5 mm³ um einen Mittelwert von −51,3 –, was auf eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität hindeutet, auch wenn die zusammenfassenden Statistiken allein keinen Aufschluss darüber geben, bei wie vielen Teilnehmern eine Progression festgestellt wurde. Der nominale P-Wert von 0,045 ergab sich aus einer kleinen Studie, in der mehrere bildgebende Variablen gemessen wurden, und es wurde keine gegen Multiplikationsfehler geschützte Hierarchie für diese Endpunkte berichtet. Das Ergebnis sollte daher als explorativ interpretiert werden und muss repliziert werden.
DISCO-CT hat zudem den Lumen-Durchmesser direkt gemessen, wobei das Ergebnis mit Vorsicht zu betrachten ist. In der Diätgruppe erweiterte sich das Lumen nicht – es verengte sich vielmehr. Der maximale Lumendurchmesser sank −3,1 ± 7,21 TP9T in der Interventionsgruppe (P = 0,007) während bei der Kontrollgruppe keine signifikante Veränderung festzustellen war (+2,4 ± 8,41 TP9T, P = 0,072), wobei der Unterschied zwischen den Gruppen bei P = 0,025 lag.10 Dies ist die einzige in dieser Übersichtsarbeit identifizierte geeignete moderne randomisierte Ernährungsstudie, in der ein Koronarlumen-Messwert angegeben wurde, und dieser sollte als ungünstiger Lumenbefund ausgewiesen werden.
Was diese Diskrepanz bedeutet, lässt sich anhand der gemeldeten Messwerte nicht klären. In der Interventionsgruppe zeigte sich eine stärkere Verringerung der allgemein definierten nicht-verkalkten Plaque bei gleichzeitigem Rückgang des maximalen Lumen-Durchmessers – jedoch Das Gesamtvolumen der Atherome hat sich in keiner der beiden Gruppen signifikant verändert. (Zwischengruppen-P = 0,458), sodass in der Studie insgesamt keine Verkleinerung der Läsionen nachgewiesen werden konnte.10 Zur Diagnose eines konstriktiven Remodellings wären serielle Daten zu den äußeren Gefäßen oder zum Remodellierungsindex erforderlich, die in der Studie jedoch nicht als Endpunkt ausgewiesen wurden. Die Diskrepanz lässt sich daher mit einem Gefäßremodellierungsprozess, mit vasomotorischen oder akquisitorischen Unterschieden, mit Messschwankungen, mit einer Veränderung des Segments, das den maximalen Durchmesser aufwies, oder mit Umklassifizierung zwischen den verschiedenen Dämpfungskategorien und nicht auf die Nettoentfernung von Gewebe. Das Manuskript nimmt hierzu keine Stellung.
Auch übernimmt das kompositorische Ergebnis nicht die prognostische Bedeutung von Plaques mit geringer Dämpfung. Der signifikante Befund von DISCO-CT betraf den breiten Bereich von −30 bis 150 HU, der neben Gewebe mit niedrigerer Dämpfung auch fibrofettiges und fibröses Material enthält. Der prognostische Zusammenhang von SCOT-HEART wurde für Plaque mit geringer Dämpfung unter 30 HU, und diese Effektschätzung lässt sich nicht auf ein breiteres Band übertragen.10,13 In einer umfassenden kompositorischen Auswertung fiel das Ergebnis der Studie zugunsten der Interventionsgruppe aus; die klinische Bedeutung dieser spezifischen Veränderung bleibt jedoch unklar.
Die biologische Bedeutung einer Verringerung des maximalen Lumen-Durchmessers um etwa 3% ist unklar, und in der Studie wurde keine Schätzung der Reproduzierbarkeit für diesen Endpunkt angegeben – doch der Unterschied zwischen den Gruppen erreichte einen Wert von P = 0,025, sodass er nicht als wahrscheinlich rein technischer Natur abgetan werden sollte. Die vertretbare Schlussfolgerung fällt knapp aus: Die Gesamtplakbelastung unterschied sich nicht; eine wichtige Zusammensetzungskomponente sank unter der Diät bei einem grenzwertigen P-Wert weiter ab; und der Endpunkt „maximaler Lumendurchmesser“ entwickelte sich statistisch signifikant anders als in der Kontrollgruppe, ohne dass für diese spezifische Messgröße eine prognostische Bedeutung festgestellt werden konnte. Welche dieser Aspekte klinisch am wichtigsten ist, lässt sich anhand dieser Studie nicht klären; erst eine Wiederholung der Studie mit vorab festgelegten Endpunkten auf allen drei Achsen würde Klarheit schaffen.
Zwei weitere Befunde lassen zwar einen mechanistischen Zusammenhang vermuten, belegen jedoch keine Mediationswirkung. In der Interventionsgruppe zeigte sich ein stärkerer Rückgang des hochsensitiven CRP (P = 0,040) sowie eine stärkere Verringerung des breiten nicht-verkalkten Kompartiments, während Die Unterschiede zwischen den Gruppen bei den herkömmlichen Nüchternblutwerten waren nicht signifikant. (Gesamtcholesterin P = 0,268; LDL-C P = 0,127).10 Der berichtete Unterschied zwischen den Interventionsgruppen hinsichtlich des Messwerts für die nicht verkalkte Plaque blieb auch nach Bereinigung um die berichteten Veränderungen des Körpergewichts, des BMI und der konventionellen Blutfettwerte bestehen, Homocystein sowie den Kalzium-Score. Diese Beobachtungen lassen auf einen Signalweg schließen, der nicht durch die gemessenen konventionellen Lipide abgedeckt wird; allerdings wurden ApoB, die langfristige Partikelbelastung, postprandiale Lipoproteine und die Medikamentenverläufe nicht ausreichend charakterisiert. Parallele Gruppenunterschiede bei CRP und Plaque belegen nicht, dass entzündliche Veränderungen mit Plaqueveränderungen korrelierten, geschweige denn diese vermittelten.
Beide p-Werte werden hier wie folgt angegeben: nominal: Da in der Primärstudie keine vorab festgelegte Multiplizitätskontrolle für die kompositorischen und geometrischen Endpunkte beschrieben wird, sollten diese nicht als multiplizitätsgeschützt angesehen werden.10 Auch die Definition spielt eine Rolle. “Nicht verkalkte” umfasst hier −30 bis 150 Hounsfield-Einheiten, ein Bereich, der breit genug ist, um sowohl relativ inertes fibrofettiges Gewebe als auch einen nekrotischen Kern zu umfassen. Dies ist nicht dasselbe wie eine Plaque mit geringer Dämpfung unter 30 HU, die die deutlichste prognostische Gefahr darstellt. Wenn man Veränderungen in dem breiten Bereich angibt, dabei aber den schmalen Bereich impliziert, ist die Zahl zwar korrekt, die Schlussfolgerung jedoch falsch.
Die Bemerkung der Forscher, dass das Ergebnis anhand der Veränderungen der Serumlipidwerte nicht vorhersehbar war, ist eine in der Diskussion vorgebrachte Interpretation und keine Mediationsanalyse.10 Die Studie war nicht darauf ausgelegt, einen ApoB-unabhängigen Effekt zu schätzen, und anhand ihrer Daten lässt sich eine solche Unabhängigkeit nicht nachweisen.
Der eigentliche Beitrag von DISCO-CT liegt weniger in seiner Effektstärke als vielmehr in seiner Architektur. Beide Gruppen erhielten eine medikamentöse Grundtherapie, womit es die einzige in Frage kommende, abgeschlossene moderne Studie zur Koronarbildgebung ist, die bis zum 31. Juli 2026 unter den angegebenen Suchkriterien (Ergänzende Daten S1) identifiziert wurde und in der eine Ernährungs- und Lebensstilintervention vor dem Hintergrund einer medikamentösen Therapie und nicht im Vergleich zur Standardversorgung untersucht wurde. Der Begriff “optimale medikamentöse Therapie” sollte hier mit Bedacht gelesen werden – etwa 67% der Teilnehmer nahmen zu Studienbeginn Statine ein, zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung waren es 79%; der Hintergrund war also real, aber nicht einheitlich, und der Vergleich erfolgt zwischen einer Kombination aus Ernährung und üblicher medikamentöser Therapie einerseits und der üblichen medikamentösen Therapie allein andererseits. Diese Struktur kommt dem in §6.1 vorgeschlagenen Design am nächsten, und ihre Architektur liefert wichtige Anhaltspunkte für die Studienkonzeption, auch wenn die Schätzungen der Endpunkte weiterhin ungenau sind. Eine Replikationsstudie mit wiederholten ApoB-Messungen, einem standardisierten Medikationsalgorithmus, ausreichender statistischer Aussagekraft und Plaques mit geringer Dämpfung unter 30 HU als vorab festgelegter Endpunkt wäre eine wichtige nächste Studie.
3.4.3 Der Stand der pflanzenbasierten Koronarangiographie
Insbesondere die moderne koronare Bildgebung bei einer überwiegend pflanzlichen Ernährung ist äußerst begrenzt. Die angiographischen Datensätze von Ornish und Esselstyn, die mittlerweile drei Jahrzehnte alt sind, gelten nach wie vor als die besten koronaren Belege für diese Ernährungsform.8,9,53 Bis zum 31. Juli 2026 wurde anhand der Suchkriterien in § 2 keine geeignete, abgeschlossene randomisierte IVUS-, OCT-, NIRS- oder CCTA-Studie mit vollständigem Bericht zu einer gut charakterisierten, überwiegend pflanzlichen Ernährungsweise identifiziert. DISCO-CT war ein auf DASH ausgerichtetes Mehrkomponentenprogramm. Es gibt ein relevantes Protokoll: LIVEPLUS (ACTRN12620001151921) beschreibt eine randomisierte Studie mit 150 Teilnehmern zu einem 5:2-Verhältnis Pesco-Vegetarier Ernährung in Kombination mit Bewegung und Achtsamkeit, wobei das Volumen der Plaques mit geringer Dämpfung im CCTA und der Myokarddurchblutungsfluss im Stress-CMR als gemeinsame primäre Endpunkte dienten; es wurden keine vollständigen primären Bildgebungsergebnisse identifiziert.57 Die Lücke ist daher eher auf unvollständige Belege als auf fehlende Forschungsaktivitäten zurückzuführen, und sie ist der Hauptgrund dafür, dass die entsprechenden Aussagen in §5 bewertet werden begrenzt.
3.5 Tier 2, Fortsetzung – Was frühe Angiographien beim Menschen erfasst und übersehen haben
Zwischen Ende der 1980er und Ende der 1990er Jahre untersuchten mehrere Forschungsgruppen, ob sich eine etablierte koronare Herzkrankheit durch eine umfassende Umstellung der Ernährung und des Lebensstils rückgängig machen lässt. Alle stützten sich dabei auf die quantitative Koronarangiographie (QCA), mit der der prozentuale Verengungsgrad sowie der minimale Lumen-Durchmesser gemessen wurden.8,9,36,53,56,58 Diese Studien sind zwar klein angelegt und nicht perfekt, aber sie stellen nach wie vor die einzigen Daten am Menschen dar, bei denen die Koronardurchmesser im Rahmen einer Ernährungsintervention tatsächlich gemessen wurden; daher lohnt es sich, sie genau zu lesen, anstatt sie nur beiläufig zu zitieren.
3.5.1 Die Lifestyle-Heart-Studie: Blutfette, Arterien und Ereignisse
Diese Studie wird häufiger zitiert, als dass sie sorgfältig gelesen wird, und ihre Ergebnisse werden meist nur bruchstückhaft wiedergegeben. In ihrer Gesamtheit betrachtet weist sie einen ungewöhnlich klaren Verlauf auf – und berichtet zudem über wiederkehrende klinische Ereignisse.
Das Design. Ornish und Kollegen teilten 48 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer koronarer Herzkrankheit randomisiert entweder der Standardversorgung oder einem Intensivprogramm zu: einer Ernährung mit Vollwertkost, die zu etwa 10% Fett enthält vegetarische Ernährung, Aerobic-Training, Stressbewältigung, Raucherentwöhnung und Gruppenunterstützung – mit dem Interventionsprotokoll ohne lipidsenkende Medikamente, und genau das macht diesen Prozess so einzigartig.8,53 Die Studie basierte auf einem randomisierten Einladungsdesign, bei dem geeignete Patienten randomisiert wurden, bevor sie um ihre Einwilligung gebeten wurden; 35 Patienten absolvierten die gepaarte Angiographie nach fünf Jahren. Beide Merkmale schränken die Verallgemeinerbarkeit ein und sollten bei jeder Zitierung der Studie erwähnt werden.
Was ist mit den Lipiden passiert?. Der LDL-C-Wert der Interventionsgruppe sank im ersten Jahr um 37,21 TP9T – von 143,8 auf 86,6 mg/dl –, stieg dann aber bis zum fünften Jahr wieder auf 115,4 mg/dl an, da die Therapietreue nachließ. In der Kontrollgruppe sank der LDL-C-Wert um 6%.8,53 ApoB zeigte denselben Verlauf: in der Interventionsgruppe 100 → 77 → 101 mg/dl zu Studienbeginn, nach einem Jahr und nach fünf Jahren, gegenüber 102 → 109 → 99 mg/dl in der Kontrollgruppe.8 Die Waffen daher mit einer Abweichung von höchstens 2 mg/dL zueinander, wobei sie über unterschiedliche Wege dorthin gelangten – die Interventionsgruppe verzeichnete zunächst einen steilen Rückgang, gefolgt von einem Wiederanstieg, während die Kontrollgruppe zunächst anstieg und erst dann zurückging, nachdem neun der 15 Kontrollteilnehmer, die in der Fünfjahresanalyse verblieben waren, mit der Einnahme von lipidsenkenden Medikamenten begonnen hatten. Die spärlichen Messungen deuten stark auf unterschiedliche longitudinale ApoB-Verläufe hin, obwohl sich aus drei Beobachtungen kein zuverlässiges Konzentrations-Zeit-Integral rekonstruieren lässt – was in dieser Übersicht am deutlichsten veranschaulicht, warum Endpunkt-Lipidwerte irreführend sind.
Was ist mit den Arterien passiert?. Der durchschnittliche prozentuale Durchmesser der Stenose verbesserte sich in der Interventionsgruppe nach einem Jahr und weiter nach fünf Jahren, während er sich in der Kontrollgruppe nach einem Jahr um 2,3 Punkte und nach fünf Jahren um 11,8 Punkte verschlechterte (P = 0,001 zwischen den Gruppen).8 Der minimale Lumendurchmesser blieb in der Interventionsgruppe im Wesentlichen unverändert (+0,001 mm), während er sich in der Kontrollgruppe verengte (−0,34 mm). An dieser Stelle ist jedoch Vorsicht geboten: Der prozentuale Stenosedurchmesser ist ein Verhältnis gemessen an einem benachbarten Referenzsegment, und dieses Referenzsegment verengte sich im Interventionsarm ebenfalls um etwa 0,13 mm – ein Teil der scheinbaren Verbesserung der Stenose ist also eher auf den Nenner als auf den Kanal selbst zurückzuführen.
Was eine umfassendere geometrische Analyse ergab. Gould, Ornish, Kirkeeide und Kollegen haben dieselben Angiogramme erneut analysiert, dabei alle Maße der Stenosen erfasst und diese zu einer Gesamtbewertung zusammengefasst. modellierte Stenose-Durchblutungsreserve, eine aus der Geometrie abgeleitete Schätzung der Durchflussmenge, die die beobachtete Anatomie zulässt – ein Maß, für das kein Referenzsegment erforderlich ist.37 Bei insgesamt 40 Patienten und 192 Stenosen sanken die proximalen und distalen Durchmesser signifikant bei beide Gruppen, was die oben festgestellte diffuse Verengung bestätigte. Der minimale Durchmesser blieb jedoch in der behandelten Gruppe stabil (+0,007 mm) gegenüber −0,12 mm in der Kontrollgruppe (P = 0,008), und die modellierte Stenose-Flussreserve verbesserte sich (+0,13), während sie sich in der Kontrollgruppe verschlechterte (−0,11; P = 0,01). Bei Läsionen, die zu Studienbeginn schwerwiegend waren, betrug der minimale Durchmesser in der behandelten Gruppe gestiegen 0,17 mm ausgehend von einem Ausgangswert von 0,96 mm (P = 0,002), wobei die Flussreserve um 45% anstieg.37 Gould bezeichnete das Muster als Umbau: eine diffus verengte Arterie mit geringerer segmentaler Verengung und verbesserter Durchflusskapazität. Da der Durchfluss mit dem Radius variiert, führen kleine absolute Veränderungen zu großen modellierten Veränderungen der Durchflusskapazität – wobei die einfache Beziehung zur vierten Potenz eher eine Annäherung als ein vollständiges Modell des stenotischen Koronardurchflusses darstellt. Dies ist der Grund, warum diese Messgröße die Gruppen voneinander trennte, während der prozentuale Stenosegrad dies kaum tat, aber auch, warum die Prozentsätze auf Messungen im Submillimeterbereich beruhen.
Was ist mit den Patienten geschehen?. Dieses Ergebnis wird häufig zu wenig hervorgehoben. Über einen Zeitraum von fünf Jahren gab es 25 wiederkehrende kardiale Ereignisse bei 28 Teilnehmern der Interventionsgruppe und 45 bei 20 Teilnehmern der Kontrollgruppe – 0,89 gegenüber 2,25 Ereignissen pro Teilnehmer, ein berichtetes Verhältnis der Ereignisraten zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe von 2,47 (95%-KI 1,48–4,20; P < 0,001).8 Zu den Ereignissen zählten Herzinfarkte, Angioplastie, Bypass-Operation, Krankenhausaufenthalte aufgrund von Herzerkrankungen und Herztod. Die Häufigkeit von Angina-Anfällen sank in der Interventionsgruppe nach einem Jahr um 91%, während sie in der Kontrollgruppe um 165% anstieg.
Wie viel Gewicht das hat. Die Studie ist klein, nicht verblindet und kombiniert Ernährung mit Bewegung, Stressbewältigung und Gruppenunterstützung, sodass keine einzelne Ernährungskomponente isoliert betrachtet werden kann.8,53 Die verspätete Einleitung der Medikamentengabe in der Kontrollgruppe führte zu einer geringeren Differenz der Lipidwerte zwischen den Gruppen und erschwert die Interpretation sowohl der Exposition als auch der Endpunkte. Die Anzahl der Ereignisse ist gering, und die Vertrauensbereich umfassend. Es ist jedoch nach wie vor die einzige randomisierte Studie, in der ein intensives, pflanzenbasiertes Lebensstilprogramm mit der üblichen Versorgung verglichen wurde, wobei sowohl angiographische als auch klinische Endpunkte sowie ein Interventionsprotokoll, das keine lipidsenkenden Medikamente vorsah, und in beiden Fällen sprach sie sich für die Intervention aus. Die Analyse der wiederkehrenden Ereignisse ist klinisch bedeutsam und wird häufig zu wenig berücksichtigt, doch ihre Interpretation wird durch die geringe Stichprobengröße, das offene Studiendesign, den weit gefassten zusammengesetzten Endpunkt sowie die Einbeziehung von Ergebnissen zu diskretionären Krankenhausaufenthalten und Revaskularisierungen eingeschränkt.
3.5.2 Die Leiden-Interventionsstudie: alleinige Ernährungsumstellung und für die Mediationsanalyse relevante Erkenntnisse
Die Leiden-Studie ist eine der aussagekräftigsten angiographischen Interventionen in der Fachliteratur, bei denen ausschließlich eine Ernährungsumstellung zum Einsatz kam, und wird im Verhältnis zu ihrem Studiendesign zu selten zitiert. Neununddreißig Patienten mit stabiler Angina und mindestens ein Patient mit einer 50%-Obstruktion wurde auf eine zweijährige vegetarische Diät mit einem Verhältnis von mehrfach ungesättigten zu gesättigten Fettsäuren von mindestens 2 und weniger als 100 mg Cholesterin pro Tag gesetzt – die Lipidwerte sanken ausschließlich durch die Ernährung, ohne Medikamentengruppe.59 Die Angiogramme wurden sowohl visuell unter Blindbedingungen als auch mittels computergestützter Bildanalyse ausgewertet, wobei die beiden Methoden übereinstimmten: Bei 21 von 39 Patienten kam es zu einer Progression, bei 18 zeigte sich kein Läsionswachstum.
Die für die Mediation relevante Analyse ist besonders aufschlussreich. Das Wachstum der koronaren Läsionen korrelierte mit dem insgesamt/HDL Cholesterin-Verhältnis (r = 0,50, P = 0,001) und – ausdrücklich – nicht in Bezug auf Blutdruck, Rauchverhalten, Alkohol Aufnahme, Gewicht oder medikamentöse Behandlung.59 Patienten, deren Verhältnis durchgehend unter dem studienspezifischen Medianwert von 6,9 lag, zeigten kein Läsionswachstum; bei denjenigen, die darüber lagen, kam es zu einer Progression; und auch diejenigen, die zu Beginn über diesem Wert lagen und allein durch eine Ernährungsumstellung unter den Medianwert gebracht wurden, konnten eine Progression vermeiden. In dieser Studie war das Läsionswachstum statistisch mit dem Gesamt-/HDL-Verhältnis assoziiert, während bei den gemessenen nicht-lipidischen Variablen kein signifikanter Zusammenhang festgestellt wurde. Dies spricht für eine wesentliche lipidbezogene Komponente, doch eine Korrelationsanalyse ist kein formales Mediationsmodell und belegt nicht, dass das Lipidverhältnis das Ergebnis vollständig erklärt.
Leiden und STARS stimmen überein und kommen zu demselben Ergebnis. Von den drei Ernährungsstudien, in denen interne Analysen zur Mediationsrolle durchgeführt wurden, kamen zwei zu dem Ergebnis, dass der Nutzen über den Lipidweg vermittelt wird; die dritte – die Heidelberg-Studie – stellte fest, dass sich anhand des Cholesterinspiegels kein Unterschied zwischen Patienten mit Rückbildung und Patienten mit Fortschreiten der Erkrankung feststellen ließ.36,59,60 Insbesondere steht das Ergebnis aus Leiden auch im Widerspruch zu dem in §4.6 dargelegten Blutdruck-Mechanismus: Der Blutdruck wurde gemessen, sank unter der Diät signifikant und zeigte dennoch keinen Zusammenhang mit dem Läsionswachstum.
3.5.3 Die Kohorte der Cleveland Clinic
Esselstyn und Kollegen begleiteten eine kleine Gruppe von Patienten einer einzigen Praxis, die eine sehr fettarme (<10% der Kalorien) pflanzliche Ernährung in Kombination mit lipidsenkenden Medikamenten befolgten, mit dem Ziel, den Gesamtcholesterinspiegel im Serum unter 150 mg/dl zu senken.9,61 Bei den elf Patienten, die die Therapie langfristig konsequent durchführten und die Studie bis zum Ende abschlossen sowie an einer angiographischen Nachuntersuchung teilnahmen, sank der mittlere prozentuale Durchmesser-Stenosegrad von 53,41 TP9T bis 46,21 TP9T, und der mittlere Lumen-Durchmesser stieg von 1,3 mm auf 1,4 mm.9
Diese Veränderung des Lumendurchmessers wird häufig zitiert, und sie sollte zusammen mit den dazugehörigen statistischen Daten zitiert werden – die alle in der Originalveröffentlichung aufgeführt sind. Der mittlere minimale Lumendurchmesser über 25 auswertbare Läsionen bei 11 Patienten — wobei die Clusterbildung auf Läsionsniveau nicht formal modelliert wurde — stieg von 1,3 ± 0,6 mm bis 1,4 ± 0,6 mm, was einem geschätzten Anstieg von 0,08 mm (95% CI −0,06 bis 0,22, P = NS) basierend auf einem Mixed-Effects-Modell; sechs Läsionen bildeten sich zurück, 14 blieben stabil und fünf schritten fort.9 In der Arbeit wird auch die Messgenauigkeit angegeben: Die durchschnittliche Standardabweichung der drei Durchmessermessungen betrug 0,14 mm zu Studienbeginn und 0,15 mm bei der Nachuntersuchung, sodass die mittlere Veränderung von 0,08 mm kleiner als die angegebenen Standardabweichungen der Messungen innerhalb einer Sitzung, was die Ungenauigkeit der Schätzung noch verstärkt.9
Dieselbe Kohorte veranschaulicht das Problem des Verhältnisses gegenüber dem absoluten Wert innerhalb eines einzigen Datensatzes. Gemessen als Prozentuale Stenose, erreichte die Veränderung statistische Signifikanz: von 53,4 ± 14,81 TP9T auf 46,2 ± 16,81 TP9T, was einer geschätzten Verringerung von 7% (95% CI 3,3 bis 10,7, P < 0,05).9 Gemessen als minimaler Lumen-Durchmesser, zeigten dieselben Läsionen bei denselben Patienten keine signifikante Veränderung. Der prozentuale Stenosegrad wird im Vergleich zu einem benachbarten Referenzsegment berechnet; verengt sich dieses Segment ebenfalls, verbessert sich das Verhältnis, ohne dass sich der Gefäßdurchmesser vergrößert. Welcher Endpunkt in einer Studie ausgewiesen wird, kann daher darüber entscheiden, ob das Ergebnis positiv erscheint – und diese Kohorte berichtet über beide.
Die häufig wiederholte Behauptung, dass bei Patienten, die sich an das Programm hielten, die Krankheitsverläufe aufgehalten wurden, ist mit besonderer Vorsicht zu betrachten, da der Vergleich von Personen, die ein anspruchsvolles Programm durchhielten, mit denen, die es abbrachen, in der klinischen Forschung zu den Vergleichen gehört, die am anfälligsten für Verzerrungen durch „Healthy-Adherer“- und Ausfall-Bias sind. Patienten, die sich an die Therapie halten, unterscheiden sich systematisch – hinsichtlich ihrer Motivation, ihres Gesundheitszustands zu Beginn der Studie, ihrer sozialen Unterstützung und der Intensität ihrer Betreuung – und diese Unterschiede allein können bereits einen scheinbaren Effekt hervorrufen, selbst wenn der Effekt der Intervention geringer ist oder ganz ausbleibt. Dabei handelt es sich um eine allgemeine Feststellung zu Vergleichen nach der Randomisierung und nicht um eine spezifische Kritik an dieser Studie; dieselbe Verzerrung betrifft auch die Analysen zur Therapietreue in Arzneimittelstudien.
3.5.4 Die Ernährung allein und die Ernährung als Teil eines größeren Gesamtkonzepts
STARS ist besonders wertvoll, da in diesem Studienarm die Ernährung isoliert untersucht wurde.36 Neunzig Männer mit Hypercholesterinämie wurden randomisiert einer Standardbehandlung, einer fettarmen, ballaststoffreichen Ernährung oder dieser Ernährung in Kombination mit Cholestyramin zugewiesen. Die mittlere absolute Breite des Koronarsegments veränderte sich um −0,201 mm bei üblicher Pflege, +0,003 mm allein durch die Ernährung und +0,103 mm durch eine Diät in Kombination mit Medikamenten.36
Bei der Zahl, die sich ausschließlich auf die Ernährung bezieht, lohnt es sich, einen Moment innezuhalten: +0,003 mm bedeutet keine Ausweitung, sondern eine Stabilisierung.36 Im Vergleich zum Verlust von 0,201 mm in der Kontrollgruppe bedeutet dies eine erhebliche relative Erhaltung, keine nennenswerte durchschnittliche Vergrößerung – doch das Ziel der Studie ist die Verhinderung des Verlusts, nicht dessen Umkehrung.
Ergebnisse auf Patientenebene lassen sich leichter interpretieren als Bruchteile eines Millimeters. Eine allgemeine Progression trat bei 46% in der Kontrollgruppe, 15% in der Gruppe mit alleiniger Diät und 12% in der Gruppe mit Diät und Medikament, während der Anteil derjenigen, bei denen eine erhöhen Der Lumendurchmesser stieg von 4% in der Kontrollgruppe gegenüber 38% bei ausschließlicher Diät und 33% bei Diät plus Medikament.36 Der Schwellenwert für diese Einstufung und ihr Zusammenhang mit der Reproduzierbarkeit der Messungen werden nicht angegeben, daher sollten die Anteile mit Vorsicht interpretiert werden – sie zeigen jedoch eine Verteilung, die durch den Gruppenmittelwert von +0,003 mm vollständig verdeckt wird, da sich die Zuwächse und Verluste gegenseitig aufheben.
STARS führte außerdem interne Analysen durch, die für die Mediation relevant waren. Die Veränderung der Segmentbreite korrelierte mit dem Mittelwert innerhalb des Versuchs. LDL-Cholesterin (r = −0,40) sowie mit dem LDL/HDL-Verhältnis (r = −0,42, jeweils P < 0,001) und Der Koeffizient der Behandlungsgruppe war nach Bereinigung um den mittleren LDL-C- oder LDL/HDL-Wert während der Behandlung deutlich abgeschwächt., was die Vermittlung durch Lipide stützt – jedoch nicht beweist.36 Da es sich hierbei um eine nach der Randomisierung durchgeführte Beobachtungsanalyse und nicht um ein vorab festgelegtes kausales Mediationsmodell handelte, lässt sich keine vollständige Mediation ableiten – dennoch bleibt dies einer der unmittelbar relevantesten Belege in dieser Übersichtsarbeit gegen einen großen zusätzlichen Einfluss der Ernährung auf die Lumenmaße.
Ein Detail derselben Analyse deutet in die entgegengesetzte Richtung, und beides sollte in den Bericht aufgenommen werden. Das Modell, das die Breitenänderung am besten erklärt, behielt mittlerer arterieller Blutdruck sowie das LDL/HDL-Verhältnis, wobei der Blutdruck unabhängig mit der Breitenänderung assoziiert war (r = 0,24, P = 0,04).36 Die vollständige multivariable Gleichung ist in den Zusatzdaten S3 wiedergegeben; ihr Blutdruckterm lässt sich ohne Bestätigung der Kodierung der Veränderungsvariablen der Studie nicht richtungsabhängig interpretieren und wird hier daher nicht interpretiert. Ein Lipidterm und ein hämodynamischer Term blieben beide erhalten. Die STARS-Forscher stellten außerdem fest, dass experimentelle Hypercholesterinämie beeinträchtigt die endothelvermittelte Vasodilatation, und dass diese durch eine fettarme Ernährung teilweise wiederhergestellt wird, wodurch die vasomotorische Erholung als Faktor für die scheinbare Lumenverbreiterung in den Vordergrund rückt – unter Berufung auf die Harrison-Experimente, die in Abschnitt 3.8.3 dieser Übersicht erörtert werden.6,36
Im Rahmen der SCRIP-Studie wurden 300 Männer und Frauen randomisiert entweder der Standardversorgung oder einer intensiven multifaktoriellen Risikominderung zugewiesen, die Ernährung, Bewegung, Gewichtsabnahme, Raucherentwöhnung und Medikamente umfasste.56 Sowohl der LDL-C-Wert als auch der ApoB-Wert sanken 22%, und die erkrankten Abschnitte waren verengt 47% weniger als unter der üblichen Versorgung (−0,024 ± 0,066 gegenüber −0,045 ± 0,073 mm/Jahr).56 Da Medikamente fester Bestandteil der Intervention waren, befasst sich SCRIP mit der multifaktoriellen Risikominderung und sagt nichts über die Ernährung bei gleicher Partikelbelastung aus.
Das Heidelberger Programm kombinierte eine fettarme Ernährung mit intensivem, betreuten Training, und seine beiden Berichte werden häufig miteinander verwechselt. Die kleinere Journal of the American College of Cardiology Papier gefunden angiographische Regression in 7 von 18 Patienten, bei denen eine Intervention durchgeführt wurde, im Vergleich zu 1 von 12 Kontrollwerte sowie eine verbesserte Myokarddurchblutung.58 Je größer Zirkulation In der randomisierten Studie wurden 56 Patienten der Interventionsgruppe und 57 Patienten der Kontrollgruppe eingeschlossen; dabei wurde eine Rückbildung bei 13 zu 9 mit Fortschreiten in 9 gegen 25.60 Eine längere Nachbeobachtungszeit zeigte, dass das verlangsamte Fortschreiten anhielt.62 In der größeren Studie wurde außerdem eine pro-Läsion Eine Analyse, die durch die Zahlen pro Patient verschleiert wird: In der Interventionsgruppe änderte sich nichts (relative Durchmesserreduktion von 65 ± 24% auf 64 ± 23%; minimaler Durchmesser von 0,92 ± 0,72 mm auf 0,91 ± 0,67 mm), während die Läsionen in der Kontrollgruppe bei beiden Messgrößen signifikant fortschritten.60 Die Forscher selbst kommen zu dem Schluss, dass die Intervention kein nachweisbares Fortschreiten, nicht eine Regression – eine konservativere Interpretation, als es die pro Patient angegebenen Prozentsätze vermuten lassen. Der Befund zur Perfusion ist interessant – der Durchfluss verbessert sich stärker, als es die sichtbare Verengung erwarten lassen würde –, doch körperliche Betätigung allein kann den Sauerstoffbedarf des Herzmuskels, die mikrovaskuläre Funktion, den Kollateralfluss und die Trainingseffizienz verbessern, ohne auch nur eine einzige epikardiale Plaque zu beeinflussen; daher lässt das gebündelte Studiendesign keine Zuordnung der Perfusionsverbesserung zur Ernährung zu.
Zwei weitere Erkenntnisse aus dem Heidelberger Datensatz stehen in direktem Zusammenhang mit der Fragestellung dieser Übersichtsarbeit. Eine Verringerung der stressbedingten Ischämie was nicht beschränkt auf Patienten, bei denen sich die Läsionen zurückgebildet haben — sie trat auch bei Patienten ohne Veränderung und bei einigen mit Fortschreiten der Erkrankung auf —, was die Forscher zu der Feststellung veranlasste, dass sich die Durchblutung verbessert hatte, was nicht auf Patienten beschränkt war, bei denen eine angiographische Regression zu beobachten war.58,60 Im Rahmen der Studie ließ sich anhand des Cholesterinspiegels nicht unterscheiden, bei wem eine Besserung eintrat: Patienten mit einer Rückbildung wiesen nach der Behandlung einen Cholesterinspiegel von 217 mg/dl auf, gegenüber 221 mg/dl bei den Patienten ohne Veränderung und 231 mg/dl bei den Patienten mit einer Verschlechterung; diese Unterschiede waren bei weitem nicht signifikant (P = 0,36); Auch die Trainingsintensität zeigte keine signifikante Korrelation mit der Koronarmorphologie.60 Die Studie war klein angelegt, und es handelte sich um einen Nullvergleich innerhalb eines überschaubaren Datensatzes. Die Analyse ergab zwar keinen Zusammenhang zwischen dem Cholesterinspiegel nach der Behandlung und der angiographischen Kategorie, doch aufgrund der begrenzten Stichprobengröße, der Verwendung des Endpunkts anstelle der kumulativen Lipidexposition sowie der Subgruppierung auf Beobachtungsebene stellt sie nur eine schwache Evidenz gegen eine Lipidmediation dar.
Die Forscher haben außerdem etwas gemessen, was sonst fast niemand getan hat: Blutrheologie. Die Erythrozytenaggregationsrate sank in der Interventionsgruppe um 18% (von 0,34 auf 0,28 Pa, P < 0,002) und damit signifikant stärker als in der Kontrollgruppe.60 Sie schlugen eine verbesserte Blutfließfähigkeit und die Aktivierung von Kollateralgefäßen als alternative Wege zu einer besseren Durchblutung vor. Beides erfordert keine unmittelbare Veränderung der Lipoproteinkonzentration im Plasma, und beide würden in erster Linie auf den Blutfluss und nicht auf die Plaquemasse einwirken.
Tabelle 5. Frühe koronarangiographische Studien am Menschen zu ernährungsorientierten Interventionen.
| Testversion | Entwurf und Umsetzung | Veränderung der Blutfettwerte | Verlauf der Stenose | Lumen / Perfusionsergebnis und zu beachtende Punkte |
| Lifestyle-Heart-Studie, 1990 53 | RCT, n = 48; ~10% – fettreiche vegetarische Ernährung + Bewegung + Stressbewältigung + Raucherentwöhnung; keine vorgeschriebene Medikamenteneinnahme | LDL-C −37,21 TP9T | %DS 40,0 → 37,8; Kontrollgruppe 42,7 → 46,1 | Insgesamt günstiger Verlauf; das gebündelte Design verhindert eine Zuordnung zur Ernährung |
| Lifestyle-Heart-Studie, 5 Jahre8 | Dasselbe Programm; 35 angepaarte Angiogramme; das Interventionsprotokoll sah keine lipidsenkenden Medikamente vor | LDL-C 143,8 → 86,6 mg/dl (1 Jahr), 115,4 (5 Jahre); ApoB 100 → 77 → 101 gegenüber 102 → 109 → 99 mg/dl in der Kontrollgruppe | Δ%DS −3,07 gegenüber +11,77 Punkten (P = 0,001) | MLD +0,001 gegenüber −0,34 mm; auch der Referenzdurchmesser sank um ca. 0,13 mm; 9 der 15 verbleibenden Kontrollpatienten begannen mit der Einnahme von Lipidsenkern. Kardiale Ereignisse: 25 bei 28 Patienten der Interventionsgruppe gegenüber 45 bei 20 Patienten der Kontrollgruppe – Verhältnis der Rezidivraten zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe 2,47 (95 %-Konfidenzintervall 1,48–4,20), P < 0,001 |
| Lifestyle – Neuauswertung der Herzgeometrie37 | 40 Patienten, 192 Stenosen; alle Stenoseabmessungen sowie die modellierte Stenose-Durchblutungsreserve; 15 ± 3 Monate | Wie oben | %DS −2,1 (P = 0,03) gegenüber +1,75 in der Kontrollgruppe | Der proximale und der distale Durchmesser nahmen ab in beide Gruppen; minimaler Durchmesser bei den behandelten Patienten (+0,007) gegenüber −0,12 bei den Kontrollpatienten (P = 0,008); modellierte Stenose-Flussreserve +0,13 gegenüber −0,11 (P = 0,01); schwere Läsionen verzeichneten einen Anstieg des minimalen Durchmessers um 0,17 mm (P = 0,002) |
| Kohorte der Cleveland Clinic, 1995 und 1999 9,61 | Unkontrollierte Kohorte; <101 TP9T – fettreiche pflanzliche Ernährung plus lipidsenkende Medikamente; 11 Teilnehmer, die die Studie bis zum Ende absolvierten und eine Angiographie erhielten | Gesamtcholesterin 246 → <150 mg/dl | Mittelwert %DS 53,4 → 46,2 | Mittlerer Lumen-Durchmesser +0,08 mm (95%-KI −0,06 bis 0,22, P = NS), kleiner als die angegebenen Standardabweichungen der Messungen innerhalb einer Sitzung (0,14–0,15 mm); die longitudinale Reproduzierbarkeit wurde nicht nachgewiesen; der prozentuale Stenosegrad sank um 7% (95% KI 3,3–10,7, P < 0,05); der Vergleich der Ereignisse bei den Teilnehmerinnen, die die Studie durchhielten, mit denen, die sie abbrachen, ist durch das Studiendesign verzerrt |
| STARS, 1992 36 | RCT, n = 90 Männer; Standardversorgung vs. fettarme, ballaststoffreiche Ernährung vs. Ernährung + Cholestyramin; 36 Monate | Gesamtcholesterin −14% (Diät), −25% (Diät + Medikament) | Verlauf bei 46% (Kontrollgruppe), 15% (Diät), 12% (Diät + Medikament) | Mittlere absolute Segmentbreite: −0,201 (Kontrollgruppe), +0,003 (nur Diät – Stagnation), +0,103 mm (Diät + Medikament); Lumen gestiegen in 4% / 38% / 33%; Veränderung der LDL-Werte während der Behandlung |
| SCRIP, 1994 56 | RCT, n = 300; multifaktorielle Risikominderung einschließlich Medikamenten | LDL-C −22%; ApoB −22% | Langsameres angiographisches Fortschreiten | Die MLD-Verengung verringerte sich bei 47% (−0,024 gegenüber −0,045 mm/Jahr); es handelt sich nicht um einen Vergleich, bei dem ausschließlich die Ernährung berücksichtigt wurde. |
| Heidelberg – JACC-Bericht58 | Fettarme Ernährung + intensives, betreutes Training | Verbesserung der Blutfettwerte berichtet | Regression: Interventionsgruppe 7/18 im Vergleich zur Kontrollgruppe 1/12 | Die Durchblutung verbesserte sich über die sichtbaren Veränderungen der Läsion hinaus; körperliche Betätigung allein bietet eine plausible alternative Erklärung |
| Heidelberg — Zirkulation Testlauf60,62 | n = 56 in der Interventionsgruppe gegenüber 57 in der Kontrollgruppe; 1 Jahr, Verlängerung um 6 Jahre | Verbesserung der Blutfettwerte berichtet | Pro Patient: Rückgang 13 gegenüber 9, Fortschreiten 9 gegenüber 25. Pro Läsion: keine Veränderung in der Behandlungsgruppe; signifikantes Fortschreiten in der Kontrollgruppe | Der Cholesterinspiegel ermöglichte keine Unterscheidung zwischen Patienten mit Rückbildung und Patienten mit Fortschreiten der Erkrankung (217 gegenüber 231 mg/dl, P = 0,36); die Erythrozytenaggregation sank um 18% |
%DS, prozentuale Durchmesserstenose; MLD, minimaler Lumen-Durchmesser; RCT, randomisierte kontrollierte Studie.
Abbildung 6 ordnet diese Versuche nach dem Typ der jeweils angegebenen Messgröße. Betrachtet man eine beliebige Zeile, so zeigt sich ein einheitliches Muster: Absolute Kaliberwerte deuten eher auf einen Erhalt als auf eine Ausweitung hin, während verhältnisbasierte Messwerte in derselben Studie eine Verbesserung zeigen.
Abbildung 6. Wirkungsrichtung durch Art der Maßnahme in den historischen angiographischen Studien. In den Spalten sind die Endpunkte nach dem, was sie messen, gruppiert: absoluter Durchmesser, verhältnisbasierte Endpunkte und funktionelle Endpunkte. Das sich wiederholende Muster ist in jeder Zeile erkennbar – Messgrößen des absoluten Durchmessers zeigen Erhaltung statt Erweiterung, während die auf Verhältnissen basierenden Messgrößen in denselben Studien zeigen, dass Verbesserung, was möglicherweise zum Teil darauf zurückzuführen ist, dass sich die Referenzsegmente zumindest in einigen dieser Datensätze ebenfalls verengt haben, obwohl auch Veränderungen der fokalen Läsionen dazu beitragen könnten. Einschränkungen hinsichtlich der Studienqualität sind in einer separaten Spalte „Einschränkungen“ aufgeführt und werden bewusst nicht als Effektrichtungen dargestellt. Diese Endpunkte sind nicht untereinander austauschbar und werden nicht auf einer gemeinsamen numerischen Achse dargestellt. Die Klassifizierungen auf Zeilenebene wurden von den Autoren aus den unmittelbar oben tabellarisch aufgeführten Primärberichten der Studien abgeleitet (Ref. 8, 9, 36, 37, 53, 56, 58 und 60–62).
3.5.5 Was die Angiographie nicht erkennen kann
Die Kritik von Topol und Nissen an der “koronaren Luminologie” trifft genau auf diese gesamte Literatur zu.38 Bei der Angiographie wird das Kontrastmittel abgebildet, das den Kanal füllt, nicht die Arterie selbst – sie zeigt den Innenraum des Kanals und gibt keinen Aufschluss über den Zustand der Kanalwand. Daraus ergeben sich vier Konsequenzen, die in beide Richtungen wirken.
Es kann die Krankheit nicht erkennen. Die Ausprägung der Plaque, die Wanddicke und die Gewebezusammensetzung sind nicht sichtbar. Eine Arterie mit einer erheblichen Atherombildung kann auf dem Röntgenbild völlig normal aussehen.38
In beiden Phasen fehlt es an äußerem Wachstum. Da sich frühe und mittelschwere Plaques innerhalb einer sich nach außen ausdehnenden Wand ansammeln, schreitet die Erkrankung unbemerkt fort, bis die Kompensationsfähigkeit erschöpft ist.25,38 Wendet man dieselbe Logik umgekehrt an, so wird eine ernährungsbedingte Vergrößerung des Gefäßdurchmessers, die durch Remodellierung zustande kommt, als Regression gewertet, selbst wenn keine Plaque resorbiert wurde – genau das Muster, auf das die Daten der Makaken hindeuten.5
Geringfügige Durchmesserveränderungen können auf den Gefäßtonus und nicht auf das Gewebe zurückzuführen sein. Bei der Angiographie wird der mit Kontrastmittel gefüllte Kanal gemessen, und es ist nicht möglich, eine Veränderung des Gefäßtonus von einer Veränderung der Gefäßwand zu unterscheiden.38 Geringfügige Veränderungen des minimalen Lumendurchmessers sind daher mehrdeutig: Bei der herkömmlichen Auswertung stellen sie Rauschen dar; für die zu untersuchende Hypothese sind sie ein möglicher Mechanismus. Dies ist auch der Grund, warum die Lumenfläche – gemessen ohne Informationen zur Gefäßwand und zur Zusammensetzung – für sich genommen ein schwacher primärer Endpunkt für die Plaqueveränderung ist, ein Punkt, der in § 6.1 aufgegriffen wird.
Bei den Maßnahmen handelte es sich um Maßnahmenpakete, nicht um Diäten. Ornish, Heidelberg und SCRIP kombinierten alle eine Ernährungsumstellung mit Bewegung, Stressbewältigung, Raucherentwöhnung und einer variablen medikamentösen Therapie.53,56,58 Keine Analyse kann den jeweiligen Nahrungsbestandteil isolieren, und keine dieser Studien war darauf ausgelegt.
3.6 Warum die Beweise aus menschlichen Plaques die Frage nicht klären können
Zunächst ist hier ein anatomischer Aspekt zu erwähnen, da er einen Großteil der Unstimmigkeiten in den Prozessakten erklärt. Arterien unterliegen einem Umbau in beide Befunde. Glagovs autopsische Untersuchungen belegten eine nach außen gerichtete Erweiterung, bei der sich das Gefäß mit zunehmender Plaquebildung ausdehnt und die Lumenfläche in etwa erhalten bleibt, bis die Läsion etwa 40% der Fläche innerhalb der inneren elastischen Lamina einnimmt.25 Der umgekehrte Vorgang, konstriktives Remodeling, zieht das Gefäß nach innen zusammen. Die Folge davon ist genau das Gegenteil des ersten Falls: Eine Plaque kann an Volumen abnehmen, während sich das Lumen kaum verändert oder sich sogar verengt, da sich die Wand gleichzeitig um sie herum zusammenzieht.
Die Lumenmessung ist daher in beiden Fällen kein verlässlicher Indikator für den Zustand der Plaque – sie kann eine Ernährungsweise als vorteilhaft darstellen, die zwar den Durchmesser des Gefäßes vergrößert, aber keine Lipide beseitigt hat, und sie kann eine Ernährungsweise verschleiern, die zwar Lipide beseitigt hat, bei der sich das Gefäß jedoch verengt hat.25 Dies ist ein weiterer Grund – abgesehen von der im Folgenden beschriebenen Heterogenität der Endpunkte –, warum die angiographischen Studien nicht zusammengefasst werden können.
Bevor wir uns den Lücken zuwenden, sollte zunächst erläutert werden, warum sich der Vergleich nicht einfach aus den bereits vorliegenden Studien zusammenstellen lässt. Für diese Übersichtsarbeit wurde ein explorativer Vergleich auf Studienebene veröffentlichter serieller angiographischer Studien versucht, wobei eine Zusammenstellung von Ernährungs- und Medikamentenstudien herangezogen wurde, die nach Interventionsart, erzielter Lipidveränderung und angiographischem Ergebnis kodiert waren (Ergänzende Daten S1–S4). Dieser Vergleich erwies sich als nicht interpretierbar, und der Grund dafür ist aufschlussreich genug, um ihn festzuhalten.
Eine angiographische “Regression” ist kein Endpunkt. Aus den Quellpublikationen geht hervor, dass die Definitionen von überhaupt keine Schwelle — Ornish wertete jede durchschnittliche Veränderung der Läsion in Richtung einer Rückbildung als positiv aus – bei den Yoga-Studien um ≥10 absolute Prozentpunkte, bei MARS um ≥12% Prozent des Durchmessers der Stenose und um ≥0,4 mm minimaler Lumengewinn ohne Fortschreiten an einer anderen Stelle in CCAIT und LCAS.36,53,63 Es handelt sich um verschiedene Messgrößen, die denselben Namen tragen, und die Flexibilität der Definition hängt von der Art der Intervention ab: In den Lebensstilstudien wurden die lockersten Kriterien angewendet, in den Arzneimittelstudien die strengsten. Jeder Vergleich zwischen den Studien ist daher genau in der Richtung verzerrt, die einen Vorteil der Ernährung suggerieren würde.
Eine Sensitivitätsprüfung besteht darin, dass derselbe Ansatz kann eine Beziehung, von der bekannt ist, dass sie existiert, nicht abrufen. Bei den pharmakologischen Studien zeigen die erzielte LDL-Senkung und die angegebene Regressionsrate keinen Zusammenhang zwischen den einzelnen Studien, obwohl die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen LDL und Plaque innerhalb einer Studie zu den reproduzierbarsten Befunden in der Kardiologie zählt.17–20 Die Regressionsraten auf Studienebene werden offensichtlich ebenso sehr durch den Schwellenwert der jeweiligen Studie bestimmt wie durch deren Behandlungseffekt. Ein Ansatz, der ein bekanntes Signal nicht erkennen kann, ist für die Erkennung eines hypothetischen Signals nicht geeignet. Die Zusammenstellung, die Kodierungsentscheidungen, der Abgleich mit den Quellpublikationen sowie die explorativen Analysen werden als ergänzendes Material bereitgestellt; sie werden hier eher als methodisches Argument denn als originäre quantitative Ergebnisse dargestellt.
Damit ist die zusammenfassende, studienübergreifende Schlussfolgerung abgeschlossen. Der zusätzliche Effekt der Ernährung lässt sich anhand der veröffentlichten Zusammenfassung der Studienergebnisse nicht zuverlässig abschätzen; für eine endgültige Überprüfung ist ein randomisiertes Studiendesign erforderlich, wie es in § 6.1 dargelegt ist.
Eine Studie aus dieser Zusammenstellung ist für sich genommen erwähnenswert, da sie in westlichen Übersichtsarbeiten nur selten zitiert wird. Manchanda und Kollegen teilten 42 Männer mit angiographisch nachgewiesener koronarer Herzkrankheit randomisiert entweder einer Kombination aus Yoga, Ernährung und Bewegung oder einer Risikofaktorkontrolle mittels einer „Step-I“-Diät der American Heart Association zu; nach einem Jahr waren bei mehr Patienten Läsionen zurückgegangen (20% im Vergleich zu 2%) und bei weniger kam es zu einem Fortschreiten der Erkrankung (5% im Vergleich zu 37%, P < 0,001), wobei bei einem gegenüber acht Patienten eine Revaskularisierung erforderlich war (P = 0,01).63 Da die Intervention in extremem Maße gebündelt ist und es sich um eine kleine Studie handelt, lässt sich die Ernährung nicht isoliert betrachten – dennoch gehört sie in eine umfassende Bestandsaufnahme randomisierter angiographischer Lebensstilstudien.
Tabelle 6. Aktuelle Studien zu Ernährungsgewohnheiten, gruppiert nach Endpunktkategorien. Die drei Blöcke sind nicht austauschbar: Ein Ereignisbefund, ein bildgebender Befund und ein Lipidbefund beantworten unterschiedliche Fragen und sind nicht direkt miteinander vergleichbar.
| Testversion | Vergleich | Stichprobe / Nachbeobachtung | Ergebnis der Vorwahl | Wesentliche Einschränkung |
| KLINISCHE EREIGNISSE | ||||
| PREDIMED, 20182 | Mittelmeerdiät + natives Olivenöl extra oder Nüsse im Vergleich zu einer fettarmen Ernährung | Primärprävention bei hohem Risiko; ~4,8 Jahre | Weniger schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse in beiden Mittelmeer-Gruppen | Unregelmäßigkeiten bei der Zuteilung; die Intensität der Beratung war anfangs unterschiedlich |
| CORDIOPREV, 20223 | Mittelmeerküche vs. fettarme Ernährung | Etablierte KHK; 7 Jahre | 87 gegenüber 111 Primärereignissen; adjustiertes HR 0,719–0,753 | Beide Gruppen erhielten eine Diät; überwiegend Männer |
| Gefäßbildgebung | ||||
| DISCO-CT, 202110 | Intensive Ernährungs- und Lebensstilumstellung + OMT im Vergleich zu OMT allein | Nicht-obstruktive koronare Herzkrankheit; ~67 Wochen | PAV +1,0 gegenüber +1,1 Prozentpunkten (P = 0,851) – keine signifikante Auswirkung auf die Gesamtbelastung | Das breite, nicht verkalkte Band nahm bei Diät stärker ab (nominales P = 0,045); der maximale Lumen-Durchmesser nahm ab |
| CORDIOPREV Karotis48 | Mittelmeerdiät vs. fettarme Ernährung | 939 CHD-Teilnehmer; 5 und 7 Jahre | Es wurden positive Veränderungen der IMT innerhalb der Behandlungsgruppe sowie eine geringere Plaquehöhe berichtet | Veränderung innerhalb einer Behandlungsgruppe; die Interpretation sollte sich an der veröffentlichten Korrektur orientieren, weshalb in dieser Übersicht keine numerischen Schätzwerte verwendet werden |
| PREDIMED-Navarra46 | Mittelmeer-Diät vs. Kontrollgruppe | 187 Teilnehmer; 1 Jahr | Gesamtvergleich der IMT: null | Rückbildung beschränkt auf eine Untergruppe mit Baseline-IMT |
| DIRECT-Carotid, 201049 | Fettarm vs. Mittelmeerdiät vs. kohlenhydratarm | Übergewichtige/fettleibige Erwachsene; 2 Jahre | Wandvolumen −58,1 mm³ (≈5%) insgesamt; kein Unterschied zwischen den Ernährungsformen | Die Senkung des Blutdrucks stand im Zusammenhang mit einer Rückbildung |
| LIPIDE UND RISIKOFAKTOREN | ||||
| WFPB-kontrollierte Fütterung bei HeFH, 202664 | WFPB im Vergleich zur typisch amerikanischen Ernährung, Crossover-Studie | 50 Erwachsene mit genetisch bestätigter HeFH nach protokollgemäßem Absetzen der lipidsenkenden Medikamente; jeweils 4 Wochen | LDL-C −17,91 TP9T (951 TP9T, Konfidenzintervall −21,7 bis −14,3); ApoB >141 TP9T (genauer relativer Schätzwert nicht angegeben) | Vier Wochen; keine Auswirkung auf den CRP-Wert; die individuellen Reaktionen variierten stark |
| Meta-Analyse zu vegetarischer/veganer Ernährung, 202311 | Vegetarier oder Veganer vs. Allesesser | 30 randomisierte kontrollierte Studien, ca. 2.400 Teilnehmer | LDL-C −0,30 mmol/L (≈ −11,6 mg/dL); ApoB −12,92 mg/dL | ApoB aus nur sechs Studien, hohe Heterogenität |
| Portfolio-Diät, 200365 | Ernährungsportfolio im Vergleich zu Lovastatin im Vergleich zur Kontrollgruppe | Erwachsene mit Hyperlipidämie; 1 Monat | Nahezu eine Senkung des LDL-C- und CRP-Spiegels auf Statin-Niveau | Ein Monat; keine Fakultät |
CAD, koronare Herzkrankheit; CHD, koronare Herzkrankheit; CRP, C-reaktives Protein; EVOO, natives Olivenöl extra; HeFH, heterozygote familiäre Hypercholesterinämie; IMT, Intima-Media-Dicke; OMT, optimale medikamentöse Therapie; PAV, prozentuales Atheromvolumen.
3.7 Was “pflanzlich” bedeutet und inwieweit es den ApoB-Spiegel tatsächlich senkt
An dieser Stelle sind zwei Korrekturen anzubringen, die beide Einfluss darauf haben, wie der Rest dieser Literatur zu lesen ist.
Das Label umfasst mehr als eine Ernährungsform. Ein einziger Begriff wird routinemäßig für Interventionen verwendet, die sich untereinander stärker unterscheiden, als sich manche von ihnen von der mediterranen Ernährung unterscheiden. In der kontrollierten Ernährungsstudie aus dem Jahr 2026 zur familiären Hypercholesterinämie wurde die Intervention als „vollwertige pflanzliche Ernährung“ beschrieben; sie war eher pflanzenbetont als vegan oder ölfrei, was darauf hindeutet, dass 35% Energie aus Fett, Kochen mit Rapsöl, einschließlich rotes Fleisch einmal pro Woche, und nachdem zwei Tage komplett ohne Fleisch.64 Diese Beschreibung ist zwar vertretbar – der Begriff wird nicht einheitlich als „vegan“ oder „ölfrei“ definiert –, lässt sich jedoch nicht mit einer strengeren Auslegung gleichsetzen. Ein ölfreies Protokoll nach Esselstyn und diese Ernährungsweise sind nicht dieselbe Maßnahme, und die Ergebnisse der einen lassen sich nicht auf die andere übertragen. Tabelle 7 unterscheidet sechs Muster; wenn die tatsächliche Intervention einer Studie von der verwendeten Bezeichnung abweicht, beschreibt diese Übersichtsarbeit die Intervention.
Der Einfluss der Lipide ist geringer als gemeinhin angenommen. Die Zusammenfassung von 30 randomisierten Studien zu vegetarischer und veganer Ernährung ergibt eine Senkung des LDL-C-Werts um 0,30 mmol/l – etwa 11,6 mg/dl oder rund 10% – sowie einen Rückgang des ApoB-Werts um 12,92 mg/dL (95%-KI −22,63 bis −3,20), wobei der ApoB-Wert auf lediglich sechs Studien mit erheblicher Heterogenität beruht.11 Das vollständig kontrollierte Ernährungsdesign liefert eine aussagekräftige Wirksamkeitsschätzung für diese spezifische, pflanzenbasierte Ernährungsform bei Erwachsenen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die nach protokollgemäßem Absetzen der lipidsenkenden Medikamente untersucht wurden. Es liefert weder eine Schätzung des zusätzlichen Effekts bei älteren Patienten mit höherem Risiko, die ihre derzeitige kombinierte lipidsenkende Therapie fortsetzen, noch definiert es den maximalen Effekt, der mit strengeren Behandlungsschemata erreichbar ist. Die Intervention senkte das LDL-C um 1,28 mmol/l (95%-Konfidenzintervall −1,55 bis −1,02; P < 0,0001), eine relative Verringerung um 17,91 TP9T (951 TP9T CI von −21,71 TP9T bis −14,31 TP9T), mit Gesamtcholesterin, Nicht-HDL-C und ApoB jeweils um mehr als 14% gesunken; die Forscher beschreiben die Senkung des ApoB-Spiegels als 15% in ihrer Diskussion, doch die Veröffentlichung gibt keinen genauen relativen ApoB-Effekt mit einem Konfidenzintervall in demselben Format an, wie es für LDL-C verwendet wird.64 Triglyceride sank um fast 10%, während Lp(a) davon unberührt blieb. Dazu gehören noch zwei weitere Ergebnisse: Auch die HDL-C- und ApoA1-Werte sanken um 8,51 TP9T bzw. 7,41 TP9T., und die geschätzte kardiovaskuläres 10-Jahres-Risiko was 11,91 TP9T niedriger (951 TP9T-Konfidenzintervall von −19,41 TP9T bis −3,61 TP9T; P = 0,007).64
Ein randomisierter Direktvergleich verdeutlicht beide Aspekte. Barnard und Kollegen teilten 62 übergewichtige Erwachsene im Crossover-Verfahren randomisiert einer fettarmen veganen Ernährung bzw. einer mediterranen Ernährung nach dem PREDIMED-Protokoll zu, wobei jede Ernährungsform jeweils 16 Wochen lang befolgt wurde.54 Bei den Teilnehmern, bei denen keine Änderungen der Medikation vorgenommen wurden, sanken der Gesamtcholesterinspiegel und der LDL-Cholesterinspiegel 18,7 und 15,3 mg/dL bei veganer Ernährung, ohne signifikante Veränderung bei mediterraner Ernährung (Behandlungseffekt für LDL-C −14,8 mg/dl, 95%-Konfidenzintervall −23,5 bis −6,2; P = 0,001). Körpergewicht, Fettmasse, viszerales Fett und Insulinsensitivität Auch bei der veganen Ernährung zeigten sich weitere Verbesserungen. Der Blutdruck entwickelte sich in die entgegengesetzte Richtung: Der systolische Blutdruck sank bei der Mittelmeerdiät um 9,3 mmHg, bei der veganen Ernährung hingegen nur um 3,4 mmHg (Behandlungseffekt +5,9 mmHg; P = 0,02).54
In dieser 16-wöchigen Crossover-Studie führte die fettarme vegane Ernährungsphase zu einer stärkeren Senkung des LDL-C-Wertes, während die mediterrane Ernährungsphase eine stärkere Senkung des systolischen Blutdrucks bewirkte.54 ApoB wurde nicht gemessen, und kardiovaskuläre Ereignisse wurden nicht erfasst. Diese Unterschiede spiegeln möglicherweise die unterschiedliche Zusammensetzung der Lebensmittel und Nährstoffe bei den beiden Interventionen wider, doch war die Studie nicht darauf ausgelegt, die verantwortlichen Komponenten zu isolieren.
Außerdem entsteht dadurch eine Spannung, die es wert ist, direkt angesprochen zu werden, da sie für die zentrale Frage dieser Rezension von Bedeutung ist. Die Hierarchie der Belege anhand harter Endpunkte spiegelt die in dieser kurzen Crossover-Studie beobachteten Auswirkungen auf den LDL-C-Spiegel nicht wider. Die mediterrane Ernährung stützt sich auf die Studien PREDIMED, CORDIOPREV und Lyon – randomisierte Studien, die eine Verringerung schwerwiegender Ereignisse belegen –, während bis zum 31. Juli 2026 unter den angegebenen Suchkriterien keine geeignete, abgeschlossene kardiovaskuläre Ergebnisstudie mit ausreichender statistischer Aussagekraft zu einem gut charakterisierten, überwiegend pflanzlichen Ernährungsmuster identifiziert werden konnte. Diese Diskrepanz darf nicht als biologische Rangfolge interpretiert werden, da die beiden Ernährungsmuster noch nie in einer kardiovaskulären Outcome-Studie mit ausreichender statistischer Aussagekraft verglichen wurden – das Fehlen solcher Belege spiegelt das Fehlen einer geeigneten, abgeschlossenen Studie wider und ist kein Hinweis auf schlechtere Ergebnisse. Die Diskrepanz könnte auf die Verteilung der Forschungsinvestitionen, das Studiendesign, die Einhaltung der Vorgaben, die Auswahl der Vergleichsgruppe oder echte biologische Unterschiede zwischen den Ernährungsmustern zurückzuführen sein; anhand der vorhandenen Daten lassen sich diese Erklärungen nicht in eine Rangfolge bringen. Häufig werden zwei Interpretationen angeboten: Entweder spiegelt die Literatur zu den Endpunkten eher Forschungsinvestitionen als biologische Zusammenhänge wider – in diesem Fall fehlt eine Endpunktstudie mit pflanzlich dominierter Ernährung und ausreichender statistischer Aussagekraft; oder es gibt Wirkmechanismen, die durch den berichteten Unterschied im nüchternen LDL-C-Spiegel nicht abgedeckt sind – darunter der Blutdruck, angesichts des oben genannten Unterschieds von 5,9 mmHg und der randomisierten Evidenz in §4.6 – wesentlich zu der in den Mittelmeer-Studien erzielten Ereignisreduktion bei. Die Barnard-Studie liefert ein plausibles Beispiel für unterschiedliche Wirkmechanismen – stärkere Senkung des LDL-C bei der einen Intervention, stärkere Senkung des systolischen Blutdrucks bei der anderen –, identifiziert jedoch nicht den Mechanismus, der für die Vorteile der Mittelmeer-Ergebnisstudien verantwortlich ist.
Abbildung 7. Berichtete Senkung des LDL-C-Spiegels, aufgeschlüsselt nach Art der Evidenz. Tafel A enthält Schätzwerte aus spezifischen Ernährungsstudien, die jeweils mit ihrem Schätzgrößenwert, ihrer Dauer und dem Grad der Ernährungskontrolle gekennzeichnet sind; der Balken „Lifestyle Heart“ ist ein innerhalb einer Behandlungsgruppe ist das Ergebnis eines mehrteiligen Lebensstilprogramms und wird als solches gekennzeichnet. Tafel B hat pharmakologische Erwartungen an die Klasse, nicht die Schätzwerte aus klinischen Studien, wobei der Nenner für die Zusatztherapie angegeben ist. Die beiden Tabellen basieren nicht auf derselben Evidenzgrundlage und dürfen nicht als direkter Vergleich interpretiert werden. Die Abbildung zeigt Nur LDL-C und kann die zentrale ApoB-Frage dieser Übersichtsarbeit nicht beantworten; die pharmakologische Senkung des ApoB-Spiegels fällt im Allgemeinen proportional geringer aus als die gezeigte Senkung des LDL-C-Spiegels.
Die Behauptung, dass eine überwiegend pflanzliche Ernährung den LDL-C-Spiegel um 20–35% senkt und bei Patienten in der Regel zu Werten von 70–90 mg/dL führt, sollte nicht als typischer Effekt vegetarischer oder veganer Maßnahmen dargestellt werden, auch wenn dies bei intensiv betreuten Programmen und Untergruppen mit hohen Ausgangswerten erreicht werden kann. Prozentuale Werte variieren; absolute Zielwerte hingegen nicht. Eine Senkung um 15% von 150 mg/dL führt zu einem Wert von etwa 128, während dieselbe Senkung um 15% von 250 zu einem Wert von 213 führt – die Reaktion ist proportional, sodass der Ausgangswert maßgeblich bestimmt, wo man am Ende landet. Individuelle Unterschiede verstärken dies noch: In der Studie mit kontrollierter Ernährung senkten fünf Teilnehmer ihren LDL-C-Wert um 30% oder mehr, während bei fünf anderen steigen bei der pflanzlichen Ernährung, und nur zwei dieser fünf wiesen zudem einen höheren ApoB-Wert auf.64 Abgesehen davon, Zwei Teilnehmer begannen während der Studie mit der Einnahme von Medikamenten, die möglicherweise Auswirkungen auf die Blutfettwerte haben. — Isotretinoin in einem Fall und Methylphenidat im anderen — und beide wurden aus dem Per-Protocol-Datensatz ausgeschlossen (Primäranalyse n = 50; Per-Protocol n = 48).64
3.7.1 Lebenslange Exposition im Vergleich zu Interventionen im Erwachsenenalter
Diese bescheidenen Interventionswirkungen stehen in einem seltsamen Widerspruch zu den Populationsdaten, und die aussagekräftigsten Erkenntnisse auf Populationsebene stammen nicht aus ökologischen Studien. Bei Migrantenkohorten bleibt der genetische Hintergrund in etwa konstant, während sich Ernährung und Umwelt verändern, was genetische Störfaktoren reduziert, jedoch weder die Selektion von Migranten noch die Exposition in der frühen Lebensphase noch die zahlreichen begleitenden Umweltveränderungen, die mit der Migration einhergehen, beseitigt. Die Ni-Hon-San-Studie untersuchten 11.900 Männer japanischer Abstammung im Alter von 45 bis 69 Jahren, die in Japan, auf Hawaii und in Kalifornien lebten, unter Verwendung vergleichbarer Methoden. Die altersbereinigte Prävalenz von durch ein EKG festgestellte eindeutige koronare Herzkrankheit was 5,3, 5,2 und 10,8 pro 1.000 bzw.; für nachgewiesene sowie mögliche Erkrankungen 25,4, 34,7 und 44,6.66 Der Trend spiegelte einen parallelen Anstieg des Serumcholesterinspiegels und der Nahrungsaufnahme in Japan und Kalifornien wider. gesättigtes Fett. Weitgehend gemeinsame Vorfahren, erheblich unterschiedliche Lebensräume und Ernährungsgewohnheiten sowie ein etwa zwei- bis dreifacher Krankheitsgradient.
Ökologische Daten weisen in dieselbe Richtung, wenn auch mit geringerer Aussagekraft. In der China–Cornell–Oxford-Studie, die 65 Landkreise umfasste, lag der mittlere Gesamtcholesterinspiegel im Serum bei 127 mg/dl gegenüber 203 mg/dl bei Erwachsenen in den USA, wobei die Sterblichkeit aufgrund koronarer Herzkrankheiten in den Vereinigten Staaten deutlich höher war.67,68 Eine Korrelation auf Kreisebene kann nicht belegen, dass gerade die Personen mit niedrigem Cholesterinspiegel einen koronaren Tod vermieden haben, und die Praxis der Todesbescheinigung im ländlichen China in den Jahren 1983–84 unterscheidet sich von der damaligen Praxis in den USA. Daten innerhalb der Bevölkerung sind aussagekräftiger: Eine Modellierung für Peking zwischen 1984 und 1999 ergab, dass die altersbereinigte koronare Mortalität mit der Verwestlichung der Ernährung bei Männern um etwa 50% und bei Frauen um 27% anstieg, was zum großen Teil auf den Anstieg des Gesamtcholesterinspiegels zurückgeführt wurde.69
Was all dies verdeutlicht, ist die Expositionskonstrukt, und dies ist der Grund, warum Bevölkerungs- und Studiendaten scheinbar voneinander abweichen. Ein Bevölkerungsmittelwert von 127 mg/dl spiegelt jahrzehntelange geringe Exposition seit der Kindheit wider; die oben beschriebenen Senkungen (10–18%) spiegeln wochen- oder monatelange Interventionen bei Erwachsenen mittleren Alters wider, die bereits Plaque aufweisen. Es handelt sich hierbei nicht um dieselbe Größenordnung, und die folgende Darstellung ist eher eine konzeptionelle Synthese als eine messbare Aufschlüsselung. Die Vermischung dieser beiden Aspekte erklärt einen Großteil der Diskrepanz zwischen dem, was Bevölkerungsdaten hinsichtlich der durch Ernährung erzielbaren Ergebnisse nahelegen, und dem, was Ernährungsstudien tatsächlich liefern, und deckt sich mit der Erkenntnis aus den Vervet-Studien, dass Prävention leichter zu bewerkstelligen ist als eine Umkehrung des Prozesses.70 und mit der Logik der kumulativen Exposition, die die kausale Argumentation für ApoB selbst untermauert.14
Tabelle 7. Sechs unterschiedliche Ernährungsformen, die häufig unter dem Begriff „pflanzliche Ernährung“ zusammengefasst werden.
| Muster | Charakteristische Merkmale | Repräsentative Belege |
| Gesund, überwiegend pflanzlich | Vorgezogen werden vollwertige pflanzliche Lebensmittel; tierische Lebensmittel werden reduziert, aber nicht ausgeschlossen; der Fettanteil beträgt oft 30–35% der Gesamtenergie; Öle sind erlaubt | Die HeFH-Studie mit kontrollierter Ernährung aus dem Jahr 2026 (LDL-C −17,9%, ApoB >14%)64 |
| Mittelmeer | Hoher Verzehr von nativem Olivenöl extra, Nüssen, Samen, Vollkornprodukten, Hülsenfrüchten, Gemüse und Obst; mäßiger Verzehr von Fisch und Geflügel; in der Regel 35–45% der Energie aus Fett | PREDIMED- und CORDIOPREV-Studien mit harten Endpunkten und Teilstudien zur Bildgebung der Halsschlagader2,3,48 |
| Ovo-lakto-vegetarisch | Fleisch und Fisch wurden ausgeschlossen; Milchprodukte und Eier wurden beibehalten, sodass die Aufnahme von gesättigten Fettsäuren und Nahrungscholesterin von der Auswahl der Lebensmittel abhängt | In die gepoolte Analyse der 30 Studien einbezogen11,71 |
| Vegan | Alle Lebensmittel tierischen Ursprungs wurden ausgeschlossen; die Verwendung von Öl und der Gesamtfettgehalt variieren je nach Interventionsmaßnahme erheblich | In gepoolten Analysen und Crossover-Studien berücksichtigt11,54 |
| Vegetarisch mit sehr geringem Fettgehalt (Ornish) | Vegetarisch; ~10% Energie aus Fett. In begrenztem Umfang sind fettfreie Milchprodukte und Eiweiß erlaubt – nicht vollständig frei von tierischen Erzeugnissen | Lifestyle Heart Trial8,53 |
| Ölfrei, auf pflanzlicher Basis (Esselstyn) | In seiner strengen Form sind tierische Lebensmittel und zugesetzte Öle ausgeschlossen; <10% der Energie aus Fett | Kohorte der Cleveland Clinic, in Kombination mit lipidsenkenden Medikamenten9,61 |
3.8 Stufe 3 – Tierversuche und experimentelle Belege für die Geometriehypothese
Armstrong, Warner und Connor zeigten 1970, dass sich die bei Rhesusaffen induzierte koronare Atheromatose zurückbildete, sobald die atherogene Ernährung abgesetzt wurde.26 Dies war der erste Nachweis dafür, dass eine etablierte koronare Herzkrankheit ein dynamischer Zustand und kein unumkehrbarer Verlauf ist; spätere Untersuchungen ermittelten, welche Veränderungen während der Rückbildung auftreten: Arterielle Lipide werden abgebaut, nekrotische Kerne schrumpfen, und das verbleibende Kollagen sowie Elastin sich zu einer festeren, ruhenderen Läsion verdichten – selbst dort, wo die Wand verdickt bleibt.72–74
Diese frühen Modelle können die einzelnen Ernährungsmechanismen nicht voneinander unterscheiden, und es lohnt sich, die Gründe dafür zu erläutern. Die Regressionsdiäten waren cholesterinfrei, und der Serumcholesterinspiegel sank von hypercholesterinämischen Spitzenwerten auf das Ausgangsniveau.26,72 Wenn die untersuchte Exposition so stark abnimmt, nimmt auch alles, was ihr nachgelagert ist, ab, und kein Vergleich innerhalb des Experiments kann Aufschluss darüber geben, welcher Teil der Verbesserung auf welchen Mechanismus zurückzuführen ist. Was diese Studien jedoch bieten, ist ein Einblick in die Funktionsweise der Gefäßwand nach Das Lipid ist verschwunden – und hier nimmt die Sache eine wirklich überraschende Wendung.
3.8.1 Zwei Kompartimente – und warum sich nur eines davon leert
Eine Läsion besteht nicht aus einer einzigen Substanz, und die Untersuchungen an Primaten verdeutlichen diese Unterscheidung auf eine Weise, wie es die Bildgebung beim Menschen nicht vermag. Das lipidreiche Kompartiment — Schaumzellen, extrazelluläres Lipid, nekrotischer Kern – ist metabolisch aktiv und lässt sich vergleichsweise schnell abbauen. Die fibrösen und verkalkten Kompartimente sind struktureller Natur, lassen sich nur langsam umbauen und sind im Falle einer dichten Verkalkung weitgehend fixiert.72–75
Als bei Primaten eine schwere, ernährungsbedingte Hypercholesterinämie behoben wurde, verhielten sich die beiden Kompartimente unterschiedlich. Cholesterinester und die Lipide aus den Schaumzellen wurden abgebaut, die Trümmer mit nekrotischem Kern lösten sich auf, und die Läsionen wurden flacher und lipidarm, während die fibrösen und verkalkten Bestandteile bestehen blieben.72,74
Die detaillierteste physikalisch-chemische Analyse verkompliziert dieses Bild in einer Weise, die es wert ist, erwähnt zu werden, anstatt sie zu beschönigen. Small und Kollegen verfolgten die Läsionen bei Cynomolgus-Affen über einen Zeitraum von 30 Monaten der Induktion und 12 Monaten der Regression.75 In den ersten sechs Monaten der Regression sanken die Anzahl der Schaumzellen und der Cholesterinestergehalt wie erwartet – doch die Nekrose blieb bestehen, die relativ Der Anteil an freiem Cholesterin stieg an, und es bildeten sich große Mengen an Cholesterinmonohydrat-Kristallen. Die Autoren selbst mahnen zur Vorsicht: Eine rasche, starke Senkung des Serumcholesterinspiegels kann zu Cholesterinkristalle und erstellen eine offensichtliche Verschlechterung des Erscheinungsbilds der Läsion kurzfristig. Erst bei einer länger anhaltenden Rückbildung normalisierte sich die Lipidzusammensetzung wieder, lösten sich die Kristalle teilweise auf und zeigte die Intima schließlich eine Besserung, blieb jedoch vernarbt.75
Daraus ergeben sich zwei Konsequenzen. Die Regression hat eine Zeitverlauf, und ein frühes Zeitfenster kann histologisch gesehen schlechter aussehen als der Ausgangspunkt, auch wenn der Prozess in die richtige Richtung verläuft – ein Hinweis zur Vorsicht bei jeder Bildgebungsstudie mit kurzer Dauer.75 Und das Endergebnis ist keine vollständige Wiederherstellung: Die Intima bleibt vernarbt, was dem fibrokalzifizierten Kompartiment entspricht, das genau so bestehen bleibt, wie es das Zwei-Kompartiment-Modell vorhersagt.
Zwei Merkmale dieser Experimente entkräften Einwände, die in dieser Übersicht andernfalls unberücksichtigt bleiben müssten. Erstens wurde bei den Tieren über Monate hinweg ein Serumcholesterinspiegel von etwa 400–700 mg/dl herbeigeführt, woraufhin sie wirklich fortgeschrittene Läsionen entwickelten, die wichtige histologische Merkmale mit der menschlichen Atherosklerose gemeinsam hatten – nekrotische Kerne, fibröse Kapseln und Verkalkungen – nicht Fettstreifen. Die Erkenntnis lautet daher nicht – wie die schwächere These besagt –, dass frühe Läsionen zurückgehen, sondern – wie die stärkere These besagt –, dass Das Lipidkompartiment fortgeschrittener Läsionen ist mobilisierbar sobald sich die Partikelbelastung normalisiert hat. Zweitens trat die Regression nicht nur bei extremen Senkungen auf, sondern auch, nachdem der Cholesterinspiegel auf einen Wert gesenkt worden war, der beim Menschen numerisch erreichbar ist – nahe 200 mg/dL, obwohl ein gleicher Gesamtcholesterinspiegel nicht unbedingt eine gleichwertige ApoB-Partikelbelastung über Arten hinweg bedeutet –, was dem Einwand entgegenkommt, dass die Regression bei Primaten eine nicht-physiologische Lipidsenkung erforderte.26,72
Dies führt auch zu einer Neudefinition dessen, was als Erfolg gilt. Die Entleerung des Lipidkompartiments und die Verdickung der Kappe stehen im Einklang mit einer Verlagerung hin zu einem stabileren Läsionsphänotyp, ohne dass dabei notwendigerweise das gesamte Plaquevolumen verringert wird, da das fibrokalzifikative Gerüst erhalten bleibt. Eine Studie, die ausschließlich das Volumen misst, würde dies als Misserfolg werten. Es handelt sich um dasselbe Messproblem wie beim Lumen, nur eine Schicht tiefer.
3.8.2 Eine Arterie, die gewachsen ist, statt einer Plaque, die geschrumpft ist
Das für diese Übersichtsarbeit relevanteste Experiment stammt von Williams, Anthony, Honoré, Clarkson und Kollegen, die 88 chirurgisch postmenopausale Cynomolgus-Makaken untersuchten.5 Alle Tiere erhielten 24 Monate lang eine atherogene Ernährung. Bei einigen wurde anschließend direkt eine Obduktion durchgeführt, um die Ausgangswerte zu ermitteln; die übrigen Tiere erhielten 30 Monate lang eine plasmalipidsenkende Therapie, mit oder ohne Hormonbehandlung.
Der Versuchsplan verdient eine vollständige Beschreibung, da er bestimmt, welche Ergebnisse damit erzielt werden können. Nach 24 Monaten auf der atherogenen Diät wurden die 88 Tiere folgenden Gruppen zugeordnet: vier Gruppen: Gruppe 1 (n = 20) wurde direkt der Basis-Obduktion unterzogen; Gruppe 2 (n = 25) erhielt ausschließlich die lipidsenkende Diät; Gruppe 3 (n = 22) erhielt eine lipidsenkende Diät in Kombination mit konjugierten Pferde- Östrogene; und Gruppe 4 (n = 21) erhielt eine lipidsenkende Therapie sowie konjugierte Pferdeöstrogene und Medroxyprogesteronacetat. Die Behandlung dauerte 30 Monate.5 Durch die lipidsenkende Diät sank der Fettanteil von 44,21 TP9T auf 31,01 TP9T der Kalorien, der Anteil an gesättigten Fettsäuren von 19,51 TP9T auf 7,61 TP9T und der Cholesterinanteil von 0,44 auf 0,05 mg/kal; das Gesamtcholesterin im Plasma sank von etwa 16–17 mmol/l auf etwa 4 mmol/l.5
Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied bei der mittleren Plaquefläche festgestellt zwischen der Gruppe, bei der die Untersuchung zum Ausgangszeitpunkt und die Obduktion erfolgte, und den Gruppen, die nach der Lipidsenkung untersucht wurden (mittlere Koronarplaquefläche 0,317 ± 0,042 mm² in Gruppe 1 gegenüber 0,252 ± 0,039, 0,318 ± 0,040 bzw. 0,314 ± 0,041 mm² in den Gruppen 2–4; P = 0,55).5 Da kein statistisch signifikanter Unterschied in der Plaquefläche zwischen den Gruppen vorlag, Nach der lipidsenkenden Behandlungsphase wurden deutlich größere Gefäß- und Lumenquerschnittsflächen beobachtet als in der separaten Gruppe, bei der die Auswertungen anhand der Ausgangswerte und der Obduktionsbefunde erfolgten – im Querschnittsvergleich waren sie etwa doppelt so groß (P < 0,05), und die durch Acetylcholin vermittelte Gefäßerweiterung verbesserte sich um 22 ± 41 TP9T (P = 0,01) während sich die Nitroglycerin-Reaktionen nicht veränderten (P = 0,23) – was darauf hindeutet, dass die Veränderung eher in der Endothelfunktion als in der Kapazität der glatten Muskulatur liegt.5
Entscheidend für die Interpretation ist, Die Hormonbehandlung verstärkte keinen der beiden Effekte.. Die Zunahme wurde in allen lipidsenkenden Gruppen beobachtet und wurde durch die Hormonbehandlung nicht verstärkt, was die Interpretation der Forscher stützt, dass sie mit der lipidsenkenden Intervention einherging und die Hormonersatztherapie die Gefäßreaktivität gegenüber den getesteten Agonisten nicht weiter beeinflusste (P > 0,4).5 Der einzige hormonspezifische Befund zeigte in die entgegengesetzte Richtung: Die Zugabe von Medroxyprogesteronacetat schwächte die positive Wirkung konjugierter Östrogene auf koronare Flussreserve (P = 0,03). Ein früheres Experiment aus demselben Labor hatte gezeigt, dass Östrogen allein die Acetylcholin-Reaktionen in atherosklerotischen Koronararterien modulieren kann,76 Die Besorgnis war also berechtigt – doch in dieser Studie wurden die geometrischen und vasomotorischen Unterschiede während der lipidsenkenden Phase beobachtet und wurden durch die Hormonbehandlung nicht verstärkt.
Das intuitive Bild einer Regression ist das Wegschmelzen einer Plaque und die anschließende Wiederöffnung des Kanals dahinter. Was hier geschah, war eher das Gegenteil: Die Plaquefläche unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant, während die Arterie deutlich größer war. Wenn eine Fahrspur durch geparkte Autos blockiert ist, werden diese nicht abgeschleppt – stattdessen wird die Fahrbahn verbreitert, bis der Verkehr wieder fließt. Ein Kliniker, der nur den Durchmesser gemessen hätte, hätte eine deutliche Verbesserung festgestellt; ein Pathologe, der nur die Läsion gemessen hätte, hätte keine festgestellt. Beide hätten korrekt berichtet.
Da dieses eine Experiment für die Argumentation in dieser Übersicht von größerer Bedeutung ist als jedes andere, sollten vier Einschränkungen bei seiner Interpretation ausdrücklich erwähnt werden.
Die Umgestaltung erfolgte während der Lipidsenkung und nicht anstelle dieser. Die Forscher selbst stellen es so dar, dass die Senkung der Lipidwerte zulässig die Arterie sich umzugestalten. Keine der Parallelgruppen erhielt bei einer anderen Ernährungsweise eine vergleichbare Lipoproteinexposition, sodass die Vergrößerung nicht auf eine verringerte Partikelexposition, auf die Zusammensetzung der Nahrung oder auf eine andere metabolische Folge zurückgeführt werden kann – sondern ausschließlich auf die Intervention als Ganzes.5
“Nicht wesentlich kleiner” ist nicht dasselbe wie “gleich”.” Der Vergleich war nie als Äquivalenztest konzipiert und sah keine Äquivalenzmarge vor. Das Nichtnachweisen eines Unterschieds und der Nachweis seiner Abwesenheit sind unterschiedliche Ergebnisse, und nur Ersteres wurde festgestellt. Es ist durchaus möglich, dass ein Teil der Plaque unterhalb der Nachweisgrenze resorbiert wurde.
Der Vergleich erfolgte zwischen den Gruppen, nicht innerhalb der Arterien, und es wurde keine unbehandelte Gruppe einbezogen. Eine Gruppe von Tieren wurde zu Studienbeginn untersucht, eine andere Gruppe 30 Monate später. Entscheidend ist, dass über diesen Zeitraum hinweg keine Vergleichsgruppe beibehalten wurde. ohne Lipidsenkung, sodass Behandlung, verstrichene Zeit und Alterungsprozess nicht voneinander getrennt werden können. Das Experiment zeigt eine Entkopplung zwischen Plaquefläche, Gefäßquerschnitt, Lumenfläche und vasomotorischer Funktion über einen Zeitraum der Lipidsenkung hinweg; es quantifiziert jedoch nicht, inwieweit die Vergrößerung durch die Behandlung verursacht wurde. Dies bleibt ein aussagekräftiges Versuchsdesign bei einer Spezies, deren koronare Pathologie der unseren sehr ähnlich ist, jedoch wurde keine einzelne koronare Läsion während des Regressionsintervalls seriell gemessen.
“Mit ”Größe“ ist die Querschnittsfläche gemeint, nicht der Durchmesser. Eine Verdopplung der Fläche eines annähernd kreisförmigen Gefäßes entspricht einer Zunahme des Durchmessers um etwa 41%, nicht um 100% – die Fläche ist proportional zum Quadrat des Radius. Die Angabe dieses Ergebnisses als Verdopplung des Lumens Durchmesser, wie es in sekundären Darstellungen manchmal der Fall ist, wird dies um mehr als das Doppelte übertrieben dargestellt.
Genauer gesagt: Nach 30 Monaten der Lipidsenkung waren die Querschnittsfläche der Koronararterien und des Lumen etwa doppelt so groß wie in der Ausgangsgruppe, während sich die Plaquefläche nicht signifikant unterschied. Dies steht im Einklang mit deutlich größeren Gefäß- und Lumenflächen nach der Lipidsenkung, ohne dass ein statistisch signifikanter Unterschied bei der Plaquefläche festzustellen war. Dies zeigt, dass Die Geometrie der Arterien und die Größe der Plaques können sich uneinheitlich verändern — was die Erkenntnis ist, die es weiterzuverfolgen gilt — und sie gibt keinen Aufschluss darüber, ob die Vergrößerung auf eine verringerte ApoB-Exposition, auf die Zusammensetzung der Nahrung oder auf beides zurückzuführen ist.
3.8.3 Normalisierung der Funktion bei nur teilweiser Rückbildung der Struktur – in einem nicht-koronaren Bett
Harrison, Armstrong, Freiman und Heistad stellten fest, dass eine diätetische Behandlung der Atherosklerose bei Primaten die endothelabhängige Relaxation auf ein nahezu normales Niveau wiederherstellte, während die Intima weiterhin deutlich verdickt blieb.6 Die Zahlen sind von Bedeutung, denn die Aussage “die Struktur bleibt bestehen” würde den Sachverhalt übertreiben. Es wurden drei Gruppen von Cynomolgus-Affen untersucht: normale Ernährung (n = 11), 18 Monate lang eine Diät mit 0,7% Cholesterin und 40% Fett (n = 10) sowie eine Gruppe, die nach dieser atherogenen Diät 18–20 Monate lang wieder Standardfutter erhielt (n = 9). Der Plasmacholesterinspiegel sank von 96 ± 6 auf 564 ± 26 und – in der Regressionsgruppe – von 599 ± 39 auf 119 ± 7 mg/dl.6
Die Struktur hat sich erheblich verbessert; sie hat sich lediglich nicht normalisiert. Die Intima-Fläche betrug bei normalen Gefäßen weniger als 0,1 mm², nach der atherogenen Ernährung 1,8 ± 0,3 mm² und 0,7 ± 0,2 mm² nach diätbedingter Rückbildung — eine Verringerung um etwa 60%, jedoch immer noch um ein Vielfaches höher als normal, wobei Schaumzellen und Entzündungszellen fehlen und Kollagen deutlich sichtbar ist.6 Im Vergleich zu dieser teilweise zurückgegangenen Läsion sank die maximale Acetylcholin-Relaxation von 72 ± 81 TP9T in normalen Gefäßen auf 35 ± 101 TP9T in atherosklerotischen Gefäßen und wieder auf 77 ± 9% Nach der Regression waren die Reaktionen auf Nitroglycerin in allen drei Gruppen identisch (99, 99, 97%) – was darauf hindeutet, dass der Defekt und dessen Reparatur im Endothel und nicht in der glatten Muskulatur zu verorten sind.6 Die Ermittler verwendeten den Begriff “funktionale Regression” — eine eigene beschreibende Bezeichnung anstelle eines validierten Endpunkts: funktionelle Verbesserung der Gefäßwand, die trotz einer nur geringfügigen Abnahme der Intimadicke oder des makroskopischen Erscheinungsbilds der Läsion auftritt.
Die zutreffende Aussage lautet also nicht, dass die Struktur unverändert geblieben sei, sondern dass Die Funktion funktionierte wieder normal, die Struktur jedoch nicht. Das Gefäßbett spielt hier eine wichtige Rolle und geht bei der Weiterverweisung regelmäßig unter: Dies war ein Organkammeruntersuchung der Ringe der Iliakalarterie, nachdem dieselbe Gruppe zuvor nachgewiesen hatte, dass Atherosklerose die durch Acetylcholin und Thrombin vermittelte Relaxation in den Beckenarterien von Cynomolgus-Affen beeinträchtigt.7 Es handelt sich nicht um ein Herz-Kreislauf-Experiment.
Die vertretbare Auslegung ist daher enger gefasst, als sie üblicherweise dargestellt wird: In einem Regressionsmodell bei Primaten kann sich die Endothelfunktion der Leitungsarterien normalisieren, während die Intimaverdickung – obwohl deutlich reduziert – weiterhin deutlich über dem Normalwert liegt..6,7 Eine Ausweitung auf den Koronarkreislauf ist zwar plausibel, erfolgt jedoch nur indirekt, und in dieser Übersichtsarbeit wird dieser Befund eher als Beleg für die Gefäßbiologie denn als Bestätigung für den Koronarkreislauf gewertet. Eine weitergehende Interpretation – nämlich, dass sich die Funktion zuverlässig wiederherstellt – erstens, in einer festgelegten zweistufigen Abfolge – würde serielle Messungen an mehreren Zeitpunkten während der Regression erfordern, die in diesen Experimenten jedoch nicht durchgeführt wurden. Zudem gibt es eine konkurrierende Erklärung, die alles im Rahmen des konventionellen Modells erklärt: Die Entlastung des Endothels von der Lipidbelastung könnte die Funktion einfach schneller wiederherstellen, als sie eine Läsion auflöst. Damit wäre die Beobachtung eher eine Frage unterschiedlicher Zeitskalen innerhalb eines ApoB-vermittelten Effekts als ein Hinweis auf einen separaten Wirkweg.
3.8.4 Nährstoffspezifische Experimente und die darin enthaltenen Störfaktoren
Anthony, Clarkson, Bullock und Wagner fütterten junge männliche Cynomolgus-Makaken mit einer mäßig atherogenen Ernährung, deren Eiweiß aus einer von drei Quellen stammte: Kasein sowie Laktalbumin, intaktes Sojaproteinisolat mit seinen natürlichen Isoflavonen (Soy+) oder Sojaprotein, aus dem die Isoflavone mit Alkohol extrahiert wurden (Soy−).77 Die Tiere, die mit unbehandeltem Soja gefüttert wurden, entwickelten sich in etwa 90% weniger koronare Atherosklerose als die Kasein-Gruppe und etwa 50% weniger als die Gruppe, aus der die Isoflavone entfernt wurden.77 Der Vergleich der Koronarhistologie basierte auf einer Teilstichprobe von 11 Tieren pro Gruppe aus der Obduktion und nicht auf der gesamten Fütterungskohorte.
Der Vergleich „Soja+“ mit „Soja−“ sieht auf den ersten Blick wie eine reine Isolierung der Isoflavone aus: gleiche Proteinbasis, eine Zutat entfernt, die Hälfte des Schutzes verloren. Diese Interpretation hält einer Betrachtung der Lipiddaten jedoch nicht stand. Die mit intaktem Soja gefütterten Tiere wiesen zudem signifikant niedrigere Gesamt- und LDL-Werte auf+VLDL Cholesterin und einen höheren HDL-Cholesterinspiegel als die anderen Gruppen.77 Zwischen den Gruppen haben sich zwei Dinge geändert, nicht nur eines. Ein gemeinsames Aminosäureprofil garantiert keine gleiche Partikelbelastung, und wenn sowohl der vermutete Mechanismus als auch der herkömmliche Mechanismus gleichzeitig zum Tragen kommen, kann keiner von beiden als Ursache angesehen werden. Ein begleitendes Crossover-Experiment verdeutlicht diesen Punkt eher noch, anstatt ihn zu klären. Siebenundzwanzig peripubertäre Rhesus Die Affen erhielten jeweils sechs Monate lang dieselben beiden Soja-Diäten – mit intakten Isoflavonen bzw. alkoholisch extrahierten Isoflavonen –, die beide auf derselben Proteinbasis beruhten, wobei jeweils eine Klasse von Verbindungen entfernt worden war.78 Das LDL- und VLDL-Cholesterin betrug 30–40% unten bei der isoflavonhaltigen Ernährung (P = 0,006 bei Männern, P = 0,003 bei Frauen), doch Die Unterschiede beim Apolipoprotein B waren nicht signifikant. (P = 0,09 bei Männern, P = 0,07 bei Frauen), während das LDL-Molekulargewicht – ein Indikator für die Partikelgröße – bei Frauen signifikant sank (P = 0,03).78 Die pro Partikel transportierte Cholesterinmenge scheint sich daher stärker verändert zu haben als die Partikelanzahl, was eher auf einen in Abschnitt 4.4 untersuchten Zusammensetzungseffekt zurückzuführen ist als auf eine direkte Verringerung der ApoB-Exposition. Dabei sind zwei Vorbehalte zu beachten: Die Studie war hinsichtlich ApoB nicht ausreichend aussagekräftig, und aufgrund ihres Crossover-Designs konnten die Forscher das Ausmaß der koronaren Atherosklerose ausdrücklich nicht beurteilen.78
Die plausibelste Interpretation ist, dass die Intervention mit intaktem Soja mit einer geringeren koronaren Atherosklerose verbunden war als die mit entölten Soja, obwohl gleichzeitige Unterschiede bei den Lipoproteinen eine Zuordnung zu Isoflavonen oder einem direkten Effekt auf die Gefäßwand verhindern, wobei die Unterscheidung zwischen lipoproteinvermittelten und direkten vaskulären Effekten ungeklärt bleibt. Eine verwandte Studie wird häufig als Beleg für eine erhaltene Gefäßreaktivität bei Soja-Einnahme angeführt, doch hält diese Aussage einer genaueren Prüfung nicht stand: Bei atherosklerotischen, ovariektomierten Affen Soja-Protein allein hatte keinen Einfluss auf die Reaktivität der Koronararterien, und eine verbesserte Acetylcholinreaktion trat nur im Zusammenspiel mit Östradiol auf.79
Die Experimente zur Fettqualität weisen denselben Verlauf auf. Der aussagekräftigste Kontrast ist mehrfach ungesättigt im Vergleich zu einfach ungesättigtes Fett, wobei die LDL-C-Werte zwischen den Gruppen am geringsten voneinander abwichen; eine pauschale Aussage, dass alle Fettgruppen vergleichbare LDL-C-Werte aufwiesen, wäre nicht zutreffend. Bei afrikanischen Grünen Meerkatzen war die Fläche der Koronarintima bei einer Ernährung mit mehrfach ungesättigten Fetten deutlich geringer als bei gesättigten Fetten, und eine Anreicherung mit einfach ungesättigten Fetten bot keinen gleichwertigen Schutz – ein Unterschied, der eher auf die Anreicherung der Lipoproteinkerne mit Cholesteryl-Oleat und auf die Sekretion von Cholesterylestern durch die Leber zurückgeführt wurde als auf die Partikelanzahl.27,28 Der Vorschlag lautet, dass gleich aussehende Cholesterinwerte Partikel unterschiedlicher Beschaffenheit verbergen können. Aber ein vergleichbarer LDL-C-Wert ist nicht mit einem vergleichbaren ApoB-Wert gleichzusetzen: Er sagt nichts über die Partikelanzahl, die Exposition gegenüber Restpartikeln, die kumulative Exposition, die Verweildauer oder die Retention aus. Wenn Fettsäuren den Schädlichkeitsgrad eines bestimmten Partikels beeinflussen, gehört das in die ApoB-interagierend Kategorie – eine substanzielle und überprüfbare Behauptung, die sich von der Unabhängigkeit unterscheidet.
Ein nützlicher Gegenpol rundet diesen Abschnitt ab. Bei Grüne Meerkatzen, deren Ernährung von einer westlichen auf eine ausgewogene Umstellung umgestellt wurde, zeigte sich nur ein minimaler Rückgang fortgeschrittener Läsionen.70 In diesem Modell war eine Ernährungsumstellung bei der Vorbeugung von Läsionen wirksamer als bei der Rückbildung bereits bestehender Läsionen.
Tabelle 8. Befunde zu nichtmenschlichen Primaten: Unterscheidung zwischen dem, was beobachtet wurde, und dem, was daraus abgeleitet werden kann.
| Studie | Modell und Design | Intervention | Wichtigste Beobachtung | Was damit NICHT festgestellt wird |
| Armstrong, Warner & Connor 1970; Armstrong & Megan, 1972 26,72 | Männlich Rhesusaffe; serielle Histopathologie | Atherogene Ernährung, anschließend cholesterinfreie, pflanzliche Regressionsdiät | Rückbildung der koronaren Atheromatose; Abbau von Lipiden in der Intima; Verdichtung der verbleibenden fibrösen Matrix | Jede Trennung der Mechanismen – der Serumcholesterinspiegel sank stark, sodass die Partikelbelastung nicht konstant gehalten wurde |
| Harrison, Armstrong, Freiman & Heistad, 1987 6,7 | Primaten-Regressionsmodell; Ringe der Arteria iliaca in Organkammern – nicht koronar | Regressionsdiät | Maximale Acetylcholin-Relaxation 35 ± 10% → 77 ± 9% (Normalwert 72 ± 8%); die Intima-Fläche verringerte sich um ~60% (1,8 ± 0,3 → 0,7 ± 0,2 mm²), blieb jedoch um ein Vielfaches über dem Normalwert | Koronare Bestätigung – das Bett ist nicht koronar; außerdem keine seriellen Messungen über Regressionsintervalle hinweg |
| Williams, Anthony, Honoré, Clarkson u. a., 1995 5 | 88 chirurgisch postmenopausale Frauen M. fascicularis; Gruppe mit Basisuntersuchung und Obduktion im Vergleich zur behandelten Gruppe | 24 Monate atherogene Ernährung, anschließend 30 Monate plasmalipidsenkende Therapie ± Hormone | Die Querschnittsflächen der Arterien und des Lumens waren etwa doppelt so groß wie in der separaten Vergleichsgruppe aus Baseline- und Obduktionsdaten; die Plaquefläche unterschied sich nicht signifikant (Omnibus-P = 0,55); Acetylcholin-induzierte Dilatation +22 ± 4% | ApoB-Unabhängigkeit – es kam zu einer Vergrößerung während Lipidsenkung; außerdem keine Plaque-Äquivalenz, keine Messung innerhalb der Arterie und kein doppelter Durchmesser |
| Anthony, Clarkson, Bullock & Wagner, 1997 77 | Junger Mann M. fascicularis | 14 Monate: Kasein/Laktalbumin vs. intakte Soja (Soja+) vs. isoflavon-extrahierte Soja (Soja−) | Soy+ führte zu ~90% weniger koronarer Atherosklerose als Kasein und zu ~50% weniger als Soy− | Ein direkter Effekt auf die Gefäßwand – bei „Soy+“ waren zudem die Gesamtcholesterin- und LDL- sowie VLDL-Cholesterinwerte niedriger und der HDL-Cholesterinspiegel höher, sodass sich zwei Variablen parallel veränderten |
| Williams, Anthony & Herrington, 2001 79 | Atherosklerotisch, ovariektomiert M. fascicularis | Sojaprotein ± Östradiol | Soja allein hatte keinen Einfluss auf die Reaktivität der Koronararterien; ein positiver Effekt zeigte sich erst in Wechselwirkung mit Östradiol. | Eine mögliche eigenständige Wirkung von Soja-Phytoöstrogenen auf die Reaktivität der Herzkranzgefäße |
| Wolfe et al. 1994; Rudel, Parks & Sawyer, 1995 27,28 | Afrikanische Grüne Meerkatzen | Mehrfach ungesättigte vs. einfach ungesättigte vs. gesättigte atherogene Fette | Die Intima-Fläche der Koronararterien ist deutlich geringer bei mehrfach ungesättigtes Fett bei weitgehend vergleichbaren LDL-C-Werten – was nicht gleichbedeutend ist mit einer übereinstimmenden ApoB-Partikelzahl oder Exposition | ApoB-Unabhängigkeit – ein gleicher LDL-C-Wert bedeutet nicht zwangsläufig eine gleiche Partikelanzahl, Restexposition oder Verweildauer; am besten als Wechselwirkungseffekt zu verstehen |
| Fincham et al., 1987 70 | Weibliche Grüne Meerkatzen | “westliche” Ernährung, gefolgt von einer “ausgewogenen”, auf den Menschen zugeschnittenen Ernährung | Geringfügiger Rückgang fortgeschrittener Läsionen | Dass sich die Ergebnisse der Regressionsanalyse auf fortgeschrittene, etablierte Erkrankungen verallgemeinern lassen |
VLDL, Lipoprotein sehr geringer Dichte; VSMC, glatte Gefäßmuskelzelle. Werte gemäß den Angaben in den Originalveröffentlichungen.
| Was in § 3 festgelegt wurde – und was nicht
✔ Die mediterrane Ernährungsweise führte in randomisierten Studien zur Sekundär- und Primärprävention zu einer Verringerung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse. ✔ Eine intensive medikamentöse Senkung des ApoB-Spiegels verbessert sowohl die Plaque-Belastung als auch die Plaque-Zusammensetzung; diese beiden Aspekte lassen sich nicht nach Medikamenten und Ernährung unterscheiden. ✔ Historische angiographische Studien zur Ernährung zeigen eine relative Erhaltung des Lumen-Durchmessers im Vergleich zur Verengung in der Kontrollgruppe, jedoch keine überzeugende durchschnittliche Erweiterung. ✔ In der einzigen hier identifizierten modernen randomisierten Studie zur Koronarbildgebung bei einer Diät blieb die Gesamtplaquebelastung unverändert, und der Endpunkt „maximaler Lumen-Durchmesser“ entwickelte sich ungünstig. ✘ In keiner Studie wurde die ApoB-Exposition bei verschiedenen Ernährungs- und medikamentösen Strategien einheitlich gehalten, sodass kein Vergleich des Nutzens pro ApoB-Einheit vorliegt. ✘ Die Diskrepanz auf Studienebene zwischen der Verringerung der Ereignisse und den berichteten Unterschieden bei den Nüchternfettwerten wurde nicht aufgeschlüsselt und stellt keine Schätzung des ApoB-unabhängigen Nutzens dar. |
4. Mechanismen, gegliedert nach ihrem Zusammenhang mit der ApoB-Exposition
In diesem Abschnitt wird der Frage nachgegangen, wie Ernährungsgewohnheiten die in Abschnitt 3 beschriebenen Effekte hervorrufen könnten. Es werden neun mögliche Wirkwege untersucht, die jeweils entsprechend ihrer Beziehung zur ApoB-Exposition in eine von drei Stufen eingeteilt werden. Ziel ist es, Mechanismen, die über die Partikelbelastung wirken, von solchen zu unterscheiden, die die arterielle Reaktion darauf modifizieren – und deutlich zu machen, dass die meisten davon in der Mitte liegen.
Die Anwendung der Taxonomie gemäß § 1.2 auf die in Frage kommenden Mechanismen verdeutlicht, welche davon plausibel unabhängig von der Partikelbelastung sind und welche lediglich außerhalb des Erfassungsbereichs eines Nüchtern-Lipidprofils wirken. Die meisten fallen in die mittlere Kategorie. Abbildung 8 stellt die vier wichtigsten in Frage kommenden Mechanismen mit dem jeweils damit verbundenen Sicherheitsgrad dar.
Abbildung 8. Vier mögliche Wirkmechanismen vom Ernährungsmuster zum koronaren Ergebnis: (1) verringerte ApoB-Exposition im Nüchternzustand und nach der Mahlzeit; (2) veränderte Partikelretention und arterielle Wirkungen pro Partikel; (3) hämodynamische, endotheliale und entzündliche Signalwege; sowie (4) lebensmittelspezifische experimentelle Signalwege wie Neu5Gc, die bislang nur in Tiermodellen nachgewiesen wurden. Die Wege werden nach ihrem Zusammenhang mit der ApoB-Exposition klassifiziert und je nach Sicherheit schattiert dargestellt. Nur der erste Weg ist als Auslöser koronarer Veränderungen beim Menschen belegt. Weg 2 ist konzeptionell wichtig, da die Erkrankung durch beibehalten anstatt zirkulierender Partikel; daher ist Plasma-ApoB ein Indikator, der durch die Ernährung beeinflusst werden kann; Weg 4 stellt die direkteste kontrollierte Ernährungsmanipulation eines potenziellen Nicht-Plasma-ApoB-Wegs dar, wurde jedoch bislang nur in einem Tiermodell nachgewiesen.
4.1 Die Exposition gegenüber triglyceridreichen Partikeln nach der Mahlzeit erfolgt ApoB-vermittelt, während die vaskulären Reaktionen nach der Mahlzeit breiter angelegt sind
Dieser Punkt steht an erster Stelle, da er am häufigsten falsch eingeordnet wird. Eine einzige fettreiche Mahlzeit führt zu einer vorübergehenden Endotheliale Dysfunktion, mit erhöhten freie Fettsäuren, erhöhte Endothel- Reaktive Sauerstoffspezies, sowie eine messbar verminderte strömungsvermittelte Dilatation.80 Da ein Nüchtern-Blutfettprofil nichts davon erfasst, wird dieser Effekt unter “über ApoB hinaus” eingeordnet. Das ist ein Klassifizierungsfehler, erfordert jedoch eine Unterscheidung, die bei der verkürzten Darstellung üblicherweise außer Acht gelassen wird. Große, intakte Chylomikronen dringen im Allgemeinen nicht effizient durch ein intaktes arterielles Endothel. Sie erreichen einen Durchmesser von mehreren hundert Nanometern, während ApoB-haltige Lipoproteine im experimentell untersuchten Bereich bis zu etwa 70 nm ein intaktes Endothel leichter passieren, wobei kleinere Partikel leichter durchdringen als größere – es handelt sich also eher um einen Größengradienten als um einen festen Grenzwert; Nach der Lipolyse fallen kleinere ApoB-48-haltige Remanente in den Größenbereich, der den Eintritt in die Arterien ermöglicht.81 Was hereinkommt, ist das Chylomikron-Rest, einmal produziert Lipoproteinlipase Es entfernt Triglyceride und verkleinert die Partikel – aus menschlichem Plasma isolierte Partikelreste weisen im Durchschnitt einen hydratisierten Durchmesser von etwa 31 nm auf, was deutlich innerhalb des durchlässigen Bereichs liegt, und jedes Partikel trägt eine einzige Kopie von ApoB-48.82 Ein strukturelles Detail verdient besondere Beachtung, da man es leicht übersehen könnte: ApoB-48 entspricht den aminoterminalen 481 TP9T von ApoB-100 und endet in der Nähe von Rest 2152, sodass es enthält die Seite B nicht — die wichtigste Proteoglykan-Bindungsstelle von ApoB-100 an den Aminosäuren 3359–3369. Die Rückstände binden daher an arterielle Proteoglykane über eine andere Stelle von ApoB-48 und über ApoE, und zwar nicht über den Mechanismus, der LDL zurückhält.83,84
Der Größengrenzwert ist nicht rein theoretischer Natur; eine klinische Beobachtung untermauert ihn. Familiär Lipoprotein-Lipase-Mangel wird oft als natürliches Experiment angeführt: Trotz extremer Chylomikronämie ist eine vorzeitige Atherosklerose kein vorherrschendes Merkmal, was damit im Einklang steht, dass intakte Chylomikronen zu groß sind, um das arterielle Endothel effizient zu durchdringen. Diese Beobachtung stammt hier aus einer mechanistischen Übersichtsarbeit und nicht aus primären klinischen Fallserien; sie untermauert zwar die Bedeutung der Partikelgröße und der Restpartikelbildung, beweist diese jedoch nicht an sich.81 Die Partikelgröße ist neben der Plasmakonzentration, der Verweildauer, der Endothelpermeabilität und der arteriellen Retention ein wesentlicher Faktor für das Eindringen. Zwei daraus resultierende Schlussfolgerungen sind für die vorliegende Argumentation von Bedeutung. Partikelreste, die tatsächlich eindringen, können wieder austreten weniger leichter als LDL, da ihre größere Größe und ihr Einlagerung in Intima-Bestandteile den Austritt behindern; zudem transportiert jedes Restpartikel mehr Cholesterin als ein LDL-Partikel.81 Eine Ernährung, die die Anzahl der Restpartikel, deren Verweildauer oder deren arteriellen Fluss verringert, ist daher wirksam. innerhalb von das ApoB-Modell – ein Phänomen, das bei Messungen im nüchternen Zustand schlichtweg nicht beobachtet wird. Die Experimente mit akuten Mahlzeiten sollten jedoch nicht überbewertet werden: Sie zeigen eine beeinträchtigte durchblutungsbedingte Gefäßerweiterung nach einer bestimmten Mahlzeit, haben jedoch weder die ApoB-48-Exposition gemessen noch diese als Vermittler getestet. Die postprandiale Rest-Exposition ist ein möglicher ApoB-vermittelter Signalweg, jedoch kein nachgewiesener.
Zwei Einschränkungen sorgen dafür, dass dies im richtigen Verhältnis bleibt. Chylomikronen und ihre Restprodukte sind ein eine kleine Minderheit der zirkulierenden ApoB-Partikel, und eine hohe Belastung verändert dieses Verhältnis weitaus weniger, als man intuitiv vermuten würde. Die Poolgrößen im Steady State bei gesunden Männern betragen ungefähr 17 mg Triglycerid-reiches ApoB-48 gegenüber 273 mg VLDL-ApoB-100 und 3.325 mg LDL-ApoB-100; unter Berücksichtigung der geringeren Masse von ApoB-48 machen Darmpartikel in der Größenordnung von 1% der Gesamtzahl der ApoB-Partikel. Diese Schätzungen der Poolgröße erfassen weder den kumulativen Partikelfluss noch den Eintritt in die Arterien, und der relative Anteil kann erheblich variieren in Insulinresistenz, Diabetes und Hypertriglyceridämie.85 Selbst beim postprandialen Spitzenwert überstiegen die ApoB-48-Partikel nicht 20% der ApoB-Partikel innerhalb der triglyceridreichen Fraktion, was wiederum nur einen kleinen Anteil am Gesamtwert ausmacht.86 Die Berechnung richtet sich nach dem Nenner: Der LDL-Pool ist groß und wird nur langsam umgeschlagen (fraktionale Katabolerate ≈ 0,27 Pools/Tag), sodass ein vorübergehender Anstieg in einem kleinen, sich schnell erneuernden Darmpool das Verhältnis kaum beeinflusst.85
Dies hat eine Konsequenz, die der naheliegenden Erwartung zuwiderläuft. Gemessen an der Partikelzahl – und in vielen Studien anhand der Masse an triglyceridreichen Lipoproteinen – wird der postprandiale Restpool eher von hepatischen ApoB-100-Partikeln als von intestinalen ApoB-48-Partikeln dominiert. Ihr jeweiliger Anteil am Cholesterintransport in den Arterien ist weniger eindeutig nachgewiesen. Chylomikronen konkurrieren mit dem hepatischen VLDL um dieselbe Lipoprotein-Lipase-Kapazität, sodass eine Fettbelastung die VLDL-Hydrolyse verzögert und dazu führt, dass VLDL-ApoB-100-Reste sammeln sich an, wobei der Großteil des postprandialen Triglyceridanstiegs auf VLDL-große Remnants und nicht auf Chylomikron-Remnants zurückzuführen ist.86,87 Die Leber steigert zudem die VLDL-Produktion als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme und den Zufluss von Chylomikron-Resten, was diesen Effekt noch verstärkt.87 In den hier zitierten Studien führte eine Fettbelastung zu einer erhöhten Remnant-Exposition, was größtenteils auf eine Überlastung des hepatischen Stoffwechselwegs zurückzuführen war und nicht darauf, dass der Blutkreislauf mit Darmpartikeln überflutet wurde.
Es wäre jedoch ein Fehler, dies als Kritik am Fettanteil in der Ernährung an sich zu verstehen, denn Bestimmte Ernährungsbedingungen mit geringem Fett- und hohem Kohlenhydratanteil können zudem die Exposition gegenüber triglyceridreichen Lipoproteinen durch eine beeinträchtigte Clearance erhöhen. In einer kontrollierten Crossover-Studie führte eine fettarme, kohlenhydratreiche Ernährung zu einem Anstieg der Triglyceride um 60% und zu einer Verringerung der VLDL-Triglycerid-Clearance um 37%, wobei keine signifikante Veränderung der Sekretionsraten von VLDL-ApoB oder VLDL-Triglyceriden — Der Anstieg war auf eine beeinträchtigte Clearance zurückzuführen, nicht auf eine übermäßige Partikelproduktion.88 Die Forscher führten die verminderte Clearance auf denselben Wettbewerb zwischen VLDL und Chylomikron-Resten um die lipolytische Kapazität zurück, und die ApoB-48-Konzentrationen im Nüchternzustand lagen bei erhöht in der Gruppe mit fettarmer Ernährung bei Teilnehmern mit Hypertriglyceridämie.88 Der Mechanismus, der durch eine Fettaufnahme akut ausgelöst wird, kann daher durch sein scheinbares Gegenteil chronisch ausgelöst werden.
Zwei Details dieser Studie sind wichtiger als ihre Überschrift. Die Ernährung war Vollwertkost und ballaststoffreich, und sie führte zu einer Verringerung der Clearance statt zu einer Steigerung der Produktion – während frühere Forschungsdiäten mit geringem Fett- und hohem Kohlenhydratanteil, die in flüssiger Form verabreicht wurden oder einen hohen Gehalt an Mono- und Disacchariden aufwiesen, stattdessen die Triglyceridproduktion erhöhten.88 Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Kohlenhydrat Form und Lebensmittelmatrix kann die Reaktion wesentlich beeinflussen, sodass diese nicht allein durch den Kohlenhydratanteil bestimmt wird; hierbei handelt es sich um eine studienübergreifende Schlussfolgerung und nicht um eine überprüfte Mediationsanalyse. Dies ist die postprandiale Ausprägung eines Themas, das sich durch Abschnitt 3.7 zieht: Der prozentuale Anteil der Makronährstoffe ist eine unzureichende Beschreibung eines Ernährungsmusters, und die Lebensmittelqualität innerhalb eines Makronährstoffbereichs kann eine größere Rolle spielen als der Bereich selbst. Eine Ernährung wird nicht allein durch ihren Fettanteil atherogen oder schützend. Die postprandiale Exposition modifiziert die Standarderklärung zum Cholesterin, anstatt sie zu ersetzen, und die Partikel, die den größten Teil der Modifikation bewirken, tragen nach wie vor ApoB-100. Und die Literatur zu akuten Mahlzeiten belegt eine vorübergehende Beeinträchtigung nach einer bestimmten fettreichen Mahlzeit, nicht jedoch einen nachgewiesenen Zusammenhang zwischen wiederholten postprandialen Absenkungen und chronischem koronarem Remodeling.80 Bei einer Nüchternuntersuchung wird Blut zur metabolisch ruhigsten Tageszeit entnommen, während jemand, der drei reichhaltige Mahlzeiten zu sich nimmt, einen erheblichen Teil des Tages in einem postprandialen Zustand verbringen kann, der durch eine Nüchternprobe nicht erfasst wird. “Über das Nüchtern-LDL-C hinaus” und “über ApoB hinaus” sind daher unterschiedliche Aussagen – ein Argument für die Messung des postprandialen und kumulativen ApoB, nicht für die Aufgabe des Messkonzepts.
Die Literatur zu akuten Mahlzeiten sollte eher als mechanistische Plausibilität denn als nachgewiesene chronische Vermittlung eingestuft werden. Die Studie von Vogel und Kollegen stützt die Annahme einer vorübergehenden Beeinträchtigung nach einer besonders fettreichen Mahlzeit.80 Dies beweist an sich noch nicht, dass ausschließlich gesättigte Fette diese Reaktion ausgelöst haben, dass drei solcher Mahlzeiten eine den ganzen Tag über anhaltende Endothelfunktionsstörung hervorrufen oder dass pflanzliche ungesättigtes Fett oder dass komplexe Kohlenhydrate diese ausnahmslos aufheben, oder dass die akute FMD-Reaktion ein chronisches Koronarremodellieren vorhersagt.
4.2 Endotheliales Stickstoffmonoxid und vasomotorischer Tonus: teilweise unabhängig voneinander
Eine Endotheldysfunktion ist ein frühes funktionelles Anzeichen einer Gefäßerkrankung und der Mechanismus, der am unmittelbarsten das gemessene Lumenkaliber verändern kann, ohne die Plaquemasse zu beeinflussen.6 Pflanzenbasierte Ernährungsmuster liefern mehrere Inhaltsstoffe, von denen angenommen wird, dass sie die Verfügbarkeit von Stickstoffmonoxid beeinflussen; allerdings konnten die hier untersuchten Studien nicht genau bestimmen, welche Verbindungen diesen Effekt vermitteln. In randomisierten Ernährungsstudien wurde bei ausgewählten Lebensmitteln und bei einer Ernährung nach mediterranem Vorbild eine verbesserte durchblutungsbedingte Gefäßerweiterung festgestellt.21 Eine mit Walnüssen angereicherte Ernährung verbesserte die Endothelfunktion bei Probanden mit Hypercholesterinämie, und eine Intervention nach mediterranem Ernährungsmuster verbesserte die Endothel- und Entzündungswerte.21,89
Der akute vasomotorische Tonus ist der wahrscheinlichste Faktor, der einen akuten Einfluss auf das gemessene Lumenkaliber hat, der erfordert keine gleichzeitige Veränderung der ApoB-Konzentration im Plasma, da sich der Durchmesser innerhalb weniger Minuten ändern kann, ohne dass dies eine unmittelbare Veränderung der Lipoproteinkonzentration im Plasma erfordert. Seine Bedeutung sollte jedoch nicht überbewertet werden. Eine Vasodilatation führt nur zu einer moderaten und vorübergehenden Veränderung des Durchmessers; sie allein kann keine großen oder anhaltenden angiographischen Unterschiede erklären, wie sie über Jahre der Nachbeobachtung hinweg zu beobachten sind. Wo dauerhafte geometrische Veränderungen auftreten, lässt sich der Tonus am besten als neben dem Matrixumbau und dem Phänotyp der glatten Muskulatur wirkend verstehen und nicht als Ersatz für diese; und die chronische Komponente – die Erholung der Endothelfunktion bei Abklingen des lipidbedingten Stresses – lässt sich besser als ApoB-vermittelt auf einer anderen Zeitskala einordnen. Die praktische Konsequenz, die in §6.1 aufgegriffen wird, ist, dass der Tonus die Lumenfläche als Studienendpunkt verfälscht.
4.3 Entzündung: ein nachgelagerter Signalweg, dessen Auswirkungen durch randomisierte Studien belegt sind und unabhängig von der Senkung des LDL-C sind
In diesem Abschnitt wurden Entzündungen bisher vorwiegend als mit ApoB interagierend eingestuft, da die meisten atherosklerotischen Entzündungen durch zurückgehaltene Partikel ausgelöst werden. Diese Argumentation ist an sich stichhaltig, unterschätzt jedoch die Bedeutung dieses Signalwegs, da Entzündungen in dieser Übersicht der eindeutigste Mechanismus sind, für den es randomisierte Studien am Menschen gibt, die belegen, dass eine Modifikation dieses Mechanismus das Auftreten von Ereignissen verringert, ohne den gemessenen LDL-C-Spiegel wesentlich zu senken.
Im Rahmen der CANTOS-Studie wurden 10.061 Patienten nach einem Herzinfarkt mit einem hsCRP-Wert von ≥2 mg/l, von denen mehr als 93% zu Studienbeginn eine lipidsenkende Therapie erhielten, randomisiert entweder der Behandlung mit Canakinumab, einem monoklonalen Antikörper gegen Interleukin-1β, oder Placebo zugewiesen.12 Die Dosis von 150 mg senkte den hsCRP-Wert um 37% und reduzierte das Risiko für einen nicht tödlichen Herzinfarkt, einen nicht tödlichen Schlaganfall oder einen kardiovaskulären Tod um 15% (P = 0,021), mit keinerlei Senkung des LDL-C- oder HDL-C-Spiegels.12 Eine Sekundäranalyse ergab, dass die Verringerung der Ereignisse mit dem Ausmaß der erzielten hsCRP-Senkung korrelierte: Patienten, deren hsCRP-Wert am stärksten sank, profitierten am meisten, während diejenigen mit geringem CRP-Ansprechen nur geringfügig profitierten.90 Da der gemessene hsCRP-Wert eine Variable nach der Randomisierung ist, untermauert dieser Zusammenhang zwar die Zielerreichung, stellt jedoch selbst keine randomisierte Mediationsschätzung dar. Zwei nachfolgende Colchicin Die Studien – COLCOT nach Myokardinfarkt und LoDoCo2 bei chronischer Koronarerkrankung – lieferten weitere Belege dafür, dass eine entzündungshemmende Therapie kardiovaskuläre Ereignisse reduzieren kann, ohne dabei eine gezielte Senkung der Blutfettwerte zu bewirken.91,92
Die Bedeutung für diese Übersichtsarbeit ist spezifisch. Entzündungen stellen somit einen interventionell validierten kardiovaskulären Signalweg dar, auch wenn noch nicht nachgewiesen ist, ob eine ernährungsbedingte Modulation von Entzündungsbiomarkern einen klinischen Nutzen vermittelt; es handelt sich um einen Signalweg, bei dem eine gezielte Modulation im nachgelagerten Bereich kardiovaskuläre Ereignisse reduzieren kann, ohne den LDL-C-Spiegel wesentlich zu senken. Das bedeutet jedoch nicht, dass der Ursprung ApoB-unabhängig ist – zurückgebliebene Partikel bleiben ein wesentlicher Auslöser im Vorfeld, und bei den mit CANTOS behandelten Patienten hielt die Restinflammation an trotz Statinetherapie. Daraus lässt sich ableiten, dass die nachgelagerte Entzündungsreaktion separat beeinflusst werden kann und dass eine Beeinflussung dieser Reaktion die Ergebnisse verändert.
Dietary patterns can alter circulating inflammatory biomarkers and immune-cell activation, though less consistently than is often claimed. Mediterranean intervention reduced circulating immune-cell activation, lowering monocyte CD49d and CD40 expression alongside interleukin-6, soluble adhesion molecules and C-reactive protein.22,89 The intracellular signaling pathways responsible for these changes were not established in these human studies. The dietary portfolio approach achieved reductions in both LDL-C and C-reactive protein approaching those of lovastatin.65
The counterexample matters and should not be buried. In the fully controlled HeFH feeding trial — 50 adults with genetically confirmed heterozygous familial hypercholesterolemia studied after protocol-directed withdrawal of lipid-lowering medication — only 8% were untreated beforehand; 22% had been on statin monotherapy, 46% on statin plus Ezetimib and 24% on PCSK9-directed therapy, randomized to four weeks each of a whole-food plant-based diet and a standard American diet under isocaloric fully controlled feeding with a two-to-four-week washout (NCT05181553) — the plant-based diet produced no effect on C-reactive protein relative to the standard American diet despite a 17.9% LDL-C reduction — plausibly because baseline CRP was normal and the intervention lasted four weeks, but a reminder that inflammatory benefit is neither automatic nor uniform.64 The literature suggests that some dietary interventions can reduce inflammatory biomarkers, with effects varying by baseline inflammatory burden, intervention duration, and which foods are displaced.
This gives the paper’s central question a sharper form. If targeted downstream inflammatory modulation can reduce events without lowering LDL-C, as CANTOS showed, and dietary patterns lower inflammatory markers (Mediterranean and portfolio trials), then the descriptive trial-level discrepancy identified in §3.1.4 has inflammation as a biologically credible candidate explanation: targeted downstream inflammatory inhibition reduces events, and some dietary interventions alter inflammatory biomarkers. The causal bridge between diet-induced biomarker change and event reduction has not been demonstrated. That is a considerably stronger position than the geometry argument, and it does not depend on any imaging endpoint. What remains untested is the mediation itself: no trial has shown that a diet-induced reduction in hsCRP or IL-6 produces a corresponding reduction in events.
One correction on the oxidative limb. A widely repeated claim holds that a retained ApoB particle must be oxidatively modified before it can drive foam-cell formation. Retained lipoproteins undergo several modifications — oxidation, aggregation and enzymatic remodeling — that amplify inflammatory signaling and cellular uptake, and macropinocytosis of native LDL may also contribute.15 Oxidation is an important amplifier, not an obligatory gate. Plant-derived Antioxidans and polyphenolic compounds can influence oxidative signaling in experimental systems and may reduce LDL oxidation or endothelial activation. Whether these effects materially mediate human coronary outcomes is unestablished.22
4.4 Lipoprotein composition and how much damage each particle does
The African green monkey experiments linked coronary disease to cholesteryl oleate enrichment and hepatic cholesteryl ester secretion patterns, with monounsaturated enrichment not equivalently protective to polyunsaturated at broadly comparable LDL-C.27,28 If two individuals with identical ApoB carry particles of differing atherogenicity, that is a genuine and clinically relevant phenomenon — and it is squarely ApoB-interagierend, not ApoB-independent. The distinction is not pedantic: an interacting effect predicts that diet and lipid-lowering therapy should be complementary, whereas an independent effect predicts that diet should retain its full benefit at any achieved ApoB.
4.5 The gut microbiome–TMAO axis: a marker whose causal status is unresolved — exploratory: no demonstrated human coronary mediation
Dietary precursors of microbial trimethylamine production include L-Carnitin, Cholin and phosphatidylcholine, whose abundance and principal food sources differ: red meat is particularly rich in L-carnitine, eggs in phosphatidylcholine, and both animal and plant foods provide choline, while fish can additionally supply preformed TMAO. Gut microbiota expressing TMA-lyase complexes cleave these compounds to trimethylamine, which is oxidized hepatically to trimethylamine N-oxide (TMAO).23,24 In experimental systems TMAO upregulates macrophage scavenger receptors, impairs reverse Cholesteroltransport, and enhances platelet hyperreactivity and thrombosis.23,24,93 Plasma TMAO is associated with major adverse cardiovascular events, and vegans challenged with Carnitin produce markedly less TMAO than omnivores, indicating that the microbial community itself is diet-influenced.24,94
Two claims must be separated. The pathway is not necessarily mediated by plasma ApoB concentration — there is no lipoprotein intermediate in the TMA-to-TMAO conversion itself. “Structurally independent” would nonetheless overstate it, because TMAO has reported effects on bile-acid and cholesterol metabolism, renal handling, endothelial signaling, inflammation and thrombosis, and these networks interact. But human causality remains unsettled: renal function is central rather than incidental, since TMAO is substantially renally cleared and adjustment for kidney function often attenuates associations; fish and seafood supply preformed TMAO, which complicates interpretation given that fish-rich patterns generally associate with lower risk; Mendelian randomization has been inconsistent; and an analysis of five Dutch prospektive Kohorten including 7,834 participants found plasma choline associated with cardiovascular disease (HR 1.17, 95% CI 1.07–1.28) but not TMAO, with Mendelian randomization likewise unsupportive.95–97 That analysis also identified fish intake as the major dietary driver of circulating TMAO.97 No eligible trial identified through 31 July 2026 under the stated search criteria has tested whether selectively lowering TMAO reduces coronary plaque or events, and that absence is not evidence of an absent effect. The appropriate position is therefore anzüglich that diet alters the TMA/TMAO pathway and begrenzt that TMAO reduction mediates clinical benefit in humans. On present evidence, circulating TMAO is best described as a risk-associated metabolite influenced by diet, microbiome composition and renal handling, whose independent causal contribution remains unresolved, and it should not carry the same weight as pathways with interventional support. §4.8 describes a dietary immune mechanism with direct controlled support in an animal model.
4.6 Matrix remodeling, blood pressure, and vascular geometry
When particle influx falls and inflammation subsides, the wall reorganizes: matrix turnover shifts toward collagen deposition and a thicker fibrous cap, although the molecular steps are inferred from regression pathology rather than measured in these experiments.26,74 One possible geometric response is preservation or enlargement of vessel area, although minimal or constrictive remodeling may also occur, which can preserve or restore flow caliber while a stabilized plaque remains in the wall.5,25 DIRECT-Carotid’s association between blood pressure reduction and vessel-wall regression points toward hemodynamic and matrix biology rather than lipid arithmetic, though association is not mediation.49
Randomized human evidence consistent with a blood-pressure pathway — drawn from a retrospective minimal-lesion subgroup with post-randomization adjustment and no ApoB measurement — comes from an unexpected source: a trial of the calcium-channel blocker nicardipine in 383 patients with coronary disease.98 The drug had no effect on established lesions. But among the 217 patients with minimal lesions (≤20% stenosis) at baseline, progression occurred in 12% of treated patients versus 24% of controls (P = .035) and in 7.3% versus 14.2% of lesions (P = .039) under the more conservative minimum-diameter criterion (decrease ≥0.4 mm; Table 8 of the primary report); under the alternative ≥10% percent-stenosis criterion the figures were 15% versus 27% of patients (P = .046) and 9.0% versus 16.3% of lesions (P = .038). Total cholesterol did not change significantly in either group. On stepwise logistic regression, baseline systolic pressure (P = .04) and its change over the first six months (P = .002) predicted progression — and once these were entered, the nicardipine effect itself lost significance (P = .188), leading the investigators to conclude that blood pressure reduction may account for the benefit.98 Because systolic-pressure change is a post-randomization variable, attenuation of the treatment coefficient supports but does not establish mediation.
This is a non-lipid intervention altering coronary lesion behavior, in a randomized design, with an internal analysis pointing at a specific hemodynamic mediator. Because LDL-C and ApoB exposure were not matched and the minimal-lesion subgroup analysis was retrospective, it supports — but does not establish — a hemodynamic pathway not mediated by changes in plasma ApoB concentration. It is also not a dietary trial, and the effect was confined to early lesions. But if diet lowers blood pressure — and the controlled feeding trial in familial hypercholesterolemia found roughly 2 mmHg64 — then this provides unusual randomized human evidence linking a hemodynamic intervention to angiographic lesion behavior,98 although it remains subgroup-based and indirect. It also suggests where a dietary effect would be easiest to detect: early lesions, not established ones, matching the vervet finding that prevention outperforms reversal.70
A comparison sometimes drawn — between statin-associated increases in plaque calcification99 and dietary reduction of lipid-rich plaque — does not hold, because it juxtaposes unrelated trials with different populations, imaging modalities, and compositional definitions, and DISCO-CT reported no between-group difference in dense calcium and did not isolate low-attenuation plaque below 30 HU.10
4.7 Retention, modification, and the limits of a concentration measurement
A conceptual point underlies much of this section and deserves stating directly, because it determines how much room exists for dietary effects at all. Atherosclerosis is driven by ApoB particles retained and modified in the arterial wall, not by particles circulating in plasma.15,16 Plasma ApoB indexes the circulating particle burden that drives retention — an excellent index, which is why it predicts disease so reliably — but it is not a direct measure of retained particles. Two people with identical plasma ApoB do not necessarily have identical retention.
A structural point clarifies what is actually being retained. The protein moiety performs the binding: positively charged Arginin and lysine residues in apoB-100’s site B interact ionically with the negatively charged Glykosaminoglykan chains of intimal proteoglycans, and substituting neutral residues there abolishes Proteoglycan-Bindung.84 Der cholesterol is the cargo — the material that accumulates, is taken up by macrophages, and drives foam-cell formation. Both retention competence and atherogenic lipid cargo are central to the classical response-to-retention pathway: particles that cannot be retained are far less likely to initiate intimal accumulation, while retention of particles carrying atherogenic lipid promotes foam-cell formation.
The decisive experiment separates the two functions. Transgenic mice expressing recombinant human LDL with a point mutation that preserves LDL-receptor binding while crippling proteoglycan binding showed delayed initiation of atherosclerosis on an atherogenic diet.84,100 The result is more instructive than a clean prevention would have been: over 40 weeks those mice eventually reached the same lesion burden as controls, indicating that direct apoB–proteoglycan binding is the initiating step rather than the whole mechanism, with indirect bridging by lipoprotein lipase and other matrix interactions taking over later. Direct apoB–proteoglycan interaction is a major initiating mechanism in this model, while alternative matrix interactions can partly compensate over time.
Experimental evidence suggests that endothelial state, extracellular-matrix composition, lipoprotein composition, aggregation and proteoglycan interactions can modify arterial retention at a given plasma ApoB concentration.15,100 Whether a dietary pattern meaningfully alters this process in living humans has not been measured. If diet alters how many circulating particles become retained particles, then matching plasma ApoB does not match arterial exposure, and the effect is invisible to the measurement that defines the comparison.
Under the taxonomy of §1.2 these are ApoB-interacting effects, and it is worth being explicit that this is not a demotion. Hypothetically, a substantial reduction in arterial retention at fixed plasma ApoB could reduce effective arterial particle exposure, although its magnitude, linearity and equivalence to lowering circulating particle concentration are unknown. Calling such an effect “not independent of ApoB” is accurate about mechanism and potentially misleading about magnitude. The reason the manuscript still classifies them this way is evidential rather than conceptual: direct arterial retention is not currently measurable in routine living-human intervention studies, so the claim cannot currently be tested, only reasoned about.
4.8 Neu5Gc and dietary xenosialitis: a non-plasma-ApoB modifier shown in mice — exploratory: animal evidence only
One animal-food-specific mechanism has direct controlled support in a humanized murine model — animal evidence only, with no human interventional data — and is rarely discussed in cardiovascular reviews. Humans lost the ability to synthesize the sialic acid N-Glycolylneuraminsäure (Neu5Gc) durch Pseudogenisierung des CMAH gene two to three million years ago, while retaining the ability to absorb it from diet — red meat being by far the richest source.101,102 Dietary Neu5Gc can be metabolically incorporated into human Glycokonjugate, where it may be recognized by circulating anti-Neu5Gc antibodies, creating the proposed Xenosialitis pathway.101
The experimental test is unusually well matched to the question this review asks. Kawanishi and colleagues bred Cmah-deficient mice — genetically human-like in this respect — onto an LDL-Rezeptor-knockout background and fed them high-fat diets designed primarily to differ in sialic-acid composition.102 Mice with human-like Cmah deficiency on a sialic-acid-free high-fat diet developed roughly 1.9-fold more atherosclerosis than Cmah wild-type controls, and Cmah-deficient mice immunized to generate human-like anti-Neu5Gc antibodies developed roughly 2.4-fold more atherosclerosis on a Neu5Gc-rich diet than on a Neu5Ac-rich or sialic-acid-free diet.
The design is the point. The diets were intended to keep fat load, caloric intake and genetic hyperlipidemia similar while primarily varying sialic-acid composition. A follow-up study found that a Neu5Gc-free high-fat diet, or a five-fold excess of Neu5Ac, attenuated or prevented the accelerated phenotype.103 This dietary manipulation attenuated or prevented accelerated Atherogenese in the murine model without the effect being explained by measured plasma-lipoprotein differences. It is not demonstrated regression of established plaque.
The pathway is best described as a non-plasma-ApoB dietary modifier demonstrated in mice, not as an established ApoB-independent mechanism in humans. The experiments did not require a change in measured lipoproteins, but atherosclerosis was generated on a profoundly hyperlipidemic LDL-Rezeptor-knockout background — so what has been shown is an accelerator operating in the presence of high ApoB exposure. All the atherosclerosis data are murine, humans vary widely in anti-Neu5Gc antibody titer and specificity, and no human study has tested whether reducing Neu5Gc intake alters plaque.
It nonetheless bears on the trial design of §6.1: if part of red meat’s vascular effect runs through xenosialitis, a study matching ApoB between a meat-containing and a plant-predominant arm would still not compare like with like, and anti-Neu5Gc antibody titer is a measurable covariate such a trial could collect.
4.9 Multi-component dietary efficacy
Whole dietary patterns combine viscous Faser, Pflanze Sterine, plant protein, nuts, Polyphenole, and reduced glykämische Last, and the Portfolio trial showed that assembling them approaches pharmacologic magnitude for LDL-C and C-reactive protein.65 This is properly described as multi-component dietary efficacy or a combined food-portfolio effect. It should not be described as food-matrix synergy: the trial did not use a factorial design capable of distinguishing synergistic from simply additive component effects. Mechanistic support for the direction of effect is reasonable — the HeFH feeding trial found the plant-based diet produced a sterol-biomarker pattern consistent with reduced fractional cholesterol absorption and compensatory synthesis, with the lathosterol-to-cholestanol ratio rising 15.8% — a physiological response that overlaps with, but does not establish identity to, the effect of ezetimibe.64
Table 9. Candidate mechanisms classified by relationship to ApoB exposure.
| Mechanismus | Klassifikation | Basis and principal caveat |
| Reduced fasting ApoB particle number | ApoB-mediated | Strong; magnitude smaller than often claimed (≈10–18%)11,64 |
| Altered postprandial triglyceride-rich ApoB-particle exposure | ApoB-mediated | ApoB-48-containing particles; missed by fasting panels but not outside the ApoB framework80 |
| Reduced oxidative and enzymatic modification of retained particles | ApoB-interagierend | Alters per-particle consequence; oxidation is an amplifier, not an obligatory gate15 |
| Suppressed inflammatory signaling (IL-1β / IL-6 / CRP axis) | ApoB-interacting upstream; independently modifiable downstream | The strongest randomized proof that targeted downstream pathway modification can reduce events without lowering LDL-C. CANTOS cut events 15% via IL-1β blockade with no LDL-C change; benefit tracked achieved hsCRP (an achieved-biomarker analysis supporting target engagement, not a randomized mediation estimate); colchicine trials provided additional supporting evidence. Dietary effects on CRP and related biomarkers have been reported but are heterogeneous, and were null in the controlled HeFH feeding trial12,22,64,90–92 |
| Lipoprotein compositional atherogenicity (fatty-acid driven) | ApoB-interagierend | Primate evidence at comparable LDL-C; particle number and residence time were not matched27,28 |
| Matrix remodeling and changes in vessel geometry | Largely ApoB-mediated, with interacting modifiers | Outward enlargement was observed in one primate experiment during lipid lowering, but it is not the obligatory geometric consequence of matrix stabilization; preservation, constrictive remodeling and regional heterogeneity are also possible. Remodeling follows reduced particle retention and was demonstrated only während lipid lowering, so mediation is the default reading; blood pressure, matrix turnover, and smooth-muscle phenotype plausibly modify its extent5,25 |
| Acute vasomotor tone and endothelial NO signaling | Potentially not mediated by plasma ApoB concentration | Can change measured caliber within minutes without a lipoprotein intermediate — and correspondingly contaminates lumen endpoints6,21 |
| Blood pressure reduction | Potentially not mediated by plasma ApoB concentration | Randomized human evidence consistent with a hemodynamic contribution, but indirect, subgroup-based and not a formal mediation test: in a randomized calcium-blocker trial with no change in cholesterol, progression of minimal coronary lesions fell (12% vs 24% of patients) and the treatment effect lost significance after adjustment for systolic pressure98; STARS retained a blood-pressure term alongside LDL/HDL36; correlated with carotid wall regression in DIRECT49. May still partly mark overall dietary quality |
| Gut microbial TMA/TMAO pathway | Not necessarily mediated by plasma ApoB; causal status unresolved | Renal clearance confounds associations; fish supplies preformed TMAO; inconsistent Mendelian randomization; a five-cohort analysis found plasma choline (HR 1.17, 95% CI 1.07–1.28) but not TMAO associated with CVD across five Dutch cohorts; fish is the major dietary driver of TMAO; no interventional trial23,24,95–97 |
| Reduced retention or modification of particles at constant plasma concentration | ApoB-interacting (but potentially large) | Disease is driven by beibehalten particles; plasma ApoB is a proxy for retention. Direct arterial retention is not currently measurable in routine living-human intervention studies; the proposed dietary effect is reasoned rather than directly tested15,16 |
| Neu5Gc xenosialitis (red-meat sialic acid) | Non-plasma-ApoB modifier; murine only | Diets designed primarily to differ in sialic-acid composition produced ~2.4-fold differences in atherosclerosis in Cmah-deficient LDL-Rezeptor-knockout mice; Neu5Ac substitution attenuated the phenotype. An accelerator on a hyperlipidemic background; no human plaque data102,103 |
| What section 4 established — and what it did not
✔ Dietary patterns act on several pathways at once: fasting and postprandial ApoB, blood pressure, weight, glycemia, inflammation, endothelial function and arterial matrix biology. ✔ Postprandial exposure is real and a fasting sample does not characterize it — though the dominant postprandial remnant burden is apoB-100, not apoB-48. ✔ Targeted modification of at least one downstream inflammatory pathway can reduce events without lowering measured LDL-C, establishing that cardiovascular risk can be altered through a therapeutic target other than concurrent lipid lowering. ✘ Most mechanisms placed in the middle tier are ApoB-interacting rather than ApoB-independent; interaction is a weaker claim than independence. ✘ No mechanism reviewed here has been shown to carry a measured share of any dietary event effect. Biomarker change is not demonstrated mediation. |
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5. Evidence appraisal
This section grades every principal claim twice: once for the total effect of the dietary pattern, and once for evidence of independence from ApoB exposure. Those two grades routinely diverge, and the divergence is the point. The descriptors are author-assigned narrative characterizations, not formal certainty ratings.
Descriptors used below: stark — multiple randomized studies with direct endpoints and consistent direction; anzüglich — randomized or well-controlled evidence with important confounding, indirectness, or imprecision; begrenzt — few, small, old, or uncontrolled studies, or surrogate endpoints only; hypothesenbildend — mechanistic plausibility or single findings without confirmatory design; and unzureichende / keine nachgewiesene Wirkung — no eligible study identified, or a null result for the relevant endpoint in the only eligible study that measured it. Each claim is graded separately for total effect and for independence from ApoB exposure. A stark rating indicates confidence in the direction of an average effect, not that every intervention within that category produces a clinically large response; direction can be consistent while magnitude and intervention definition remain heterogeneous.
Table 10. Author-assigned narrative characterization — not GRADE — separating total effect from mechanistic independence. These are the author’s structured judgments applied by a single reviewer, not GRADE ratings and not a validated rubric. Operational definitions are in Supplementary Data S1.
| Behauptung | Narrative evidence characterization — total effect | ApoB-independence conclusion | Grundlage |
| ApoB exposure reduction is a principal driver of arrest and regression | Stark | Nicht anwendbar | Genetic, Mendelian randomization, and multiple serial-imaging trials14,15,20 |
| Plant-predominant diets lower LDL-C | Stark | Nicht anwendbar | Pooled randomized data and controlled feeding; effect size ≈10–18%11,64 |
| Plant-predominant diets lower ApoB | Suggestive | Nicht anwendbar | Fewer trials measured ApoB — six in the pooled analysis — with substantial heterogeneity, so the more conservative category is assigned11,64 |
| Intensive multicomponent lifestyle programs attenuate angiographic progression | Limited | Not demonstrated | Small, old, bundled, QCA-based trials with drug co-administration8,9,36,53 |
| Diet alone attenuates angiographic coronary progression | Limited | Not demonstrated | Small non-randomized intervention evidence from Leiden and randomized evidence from the diet-only STARS arm; historical QCA endpoints, incomplete ApoB characterization and limited replication36,59 |
| Targeted downstream inflammatory modulation reduces events without lowering LDL-C | Stark | Not demonstrated — upstream ApoB retention not excluded | CANTOS, COLCOT and LoDoCo2 reduced events without lipid lowering12,91,92 |
| Diet alters inflammatory biomarkers | Suggestive | Nicht anwendbar | Randomized dietary trials report biomarker changes; null in controlled HeFH feeding22,64 |
| Diet-induced inflammatory reduction mediates event reduction | Hypothesen generierend | Untested | Diets lower CRP/IL-6 inconsistently; no mediation analysis links the two22,64 |
| Diet improves endothelial function | Suggestive | Not demonstrated | Randomized mechanistic studies, short and surrogate-based21,80,89 |
| Modern randomized CCTA evidence for coronary lumen widening | Insufficient / no demonstrated effect | Nicht anwendbar | DISCO-CT maximum lumen diameter fell in the intervention arm (−3.1% vs +2.4%, between-group nominal P = .025); total plaque burden unchanged; remodeling mechanism not measured10 |
| Historical QCA evidence for relative lumen preservation | Limited | Not demonstrated | Lifestyle Heart, STARS and SCRIP showed preservation against control narrowing rather than net widening8,36,56 |
| Lumen geometry can improve without significant plaque-area reduction | Suggestive | Untested | Suggestive in primates and not demonstrated in humans: cross-sectional primate histomorphometry during lipid lowering, with no matched-exposure comparison5 |
| Endothelial function can normalize before arterial structure normalizes | Suggestive | Untested | Demonstrated in a primate iliac model — intimal area fell about 60% but remained well above normal — and not confirmed in human coronary arteries6,7 |
| Mediterranean patterns reduce cardiovascular events relative to the comparators tested | Stark | Not demonstrated | Randomized outcome evidence from PREDIMED and CORDIOPREV, with important allocation, comparator and mediation limitations2,3 |
| Mediterranean patterns slow carotid imaging progression | Suggestive | Not demonstrated | Grade rests primarily on PREDIMED evidence: PREDIMED-Navarra was overall null with favorable subgroup findings, and a longer PREDIMED substudy reported segment-specific benefit. The CORDIOPREV carotid analysis is not used quantitatively here because interpretation should follow its published correction. Carotid change does not transfer directly to coronary change46–48,52 |
| Mediterranean patterns improve coronary plaque imaging | Insufficient / no demonstrated effect | Nicht anwendbar | No eligible coronary imaging trial identified10 |
| Intensive diet/lifestyle reduces total coronary plaque burden added to optimal medical therapy | Insufficient / no demonstrated effect | Not demonstrated | DISCO-CT percent atheroma volume was null (+1.0 vs +1.1 percentage points, P = .851)10 |
| Intensive diet/lifestyle alters selected plaque components added to optimal medical therapy | Hypothesen generierend | Not demonstrated | One borderline non-calcified plaque result in a multi-endpoint trial10 |
| TMAO suppression mediates human clinical benefit | Hypothesen generierend | Untested — not reducible to plasma ApoB; causal status unresolved | Substantial mechanistic and animal evidence, but unresolved human causal evidence, but renal clearance confounds associations, fish supplies preformed TMAO, Mendelian randomization is inconsistent, and a five-cohort analysis found plasma choline (HR 1.17, 95% CI 1.07–1.28) but not TMAO associated with CVD across five Dutch cohorts23,24,95,97 |
| Plant-predominant diets enlarge coronary lumens beyond ApoB lowering | Insufficient / no demonstrated effect | Untested | No modern coronary imaging trial of a well-characterized plant-predominant diet was identified8,9 |
| Diet delivers more vessel-wall benefit per unit ApoB lowered than pharmacotherapy | Insufficient / no demonstrated effect | Not demonstrated | Existing trials use non-comparable regression definitions and cannot support a valid cross-trial estimate (§3.6) |
5.1 Recurrent confounders
Five Störvariablen recur and jointly cap the certainty available. Lifestyle bundling: exercise, weight loss, stress management, and smoking cessation accompanied dietary change in Ornish, Heidelberg, and SCRIP.53,56,58 Pharmacologic contamination in both directions: the Esselstyn cohort received lipid-lowering drugs, and controls in later trials increasingly received statins, biasing toward the null.8,9 Absent ApoB reporting in trials predating routine apolipoprotein measurement, which forecloses the central comparison.9,36 Lesion-level rather than patient-level analysis in several angiographic trials, which treats multiple correlated lesions within a patient as independent observations. Endpoint heterogeneity: percent diameter stenosis, minimal lumen diameter, mean absolute segment width, percent atheroma volume, non-calcified plaque volume, and carotid intima-media thickness are not interconvertible, and pooling them would create false precision.
6. Discussion
This section asks what follows from the preceding evidence, and specifies the trials that would resolve what it cannot. It states the working model, sets out two distinct trial designs with two distinct estimands, and identifies the analytic requirements without which neither would answer the question.
Figure 9A. Pharmacologic evidence chain. Randomized evidence supports each link shown: intensive ApoB lowering reduces plaque burden and improves plaque composition, and separately reduces major adverse cardiovascular events.1,17–20,31,32 Line style encodes the strength of evidence for each link, not effect size. The diagram makes no claim that the measured plaque changes mediate the event reduction; percent atheroma volume is not a validated surrogate endpoint.34,35
Figure 9B. Dietary evidence and unresolved mediation. Each link is labelled with the direction of the reported change and styled by the strength of evidence for that link, not by effect size. Each arterial box states which direction is favorable; lumen caliber is marked as directionally ambiguous on its own, because it can widen through exzentrisches Remodeling while plaque grows, or narrow through constrictive remodeling while plaque regresses. The link from dietary lipid lowering to plaque burden is marked not demonstrated, und no eligible completed coronary-imaging trial of a plant-predominant pattern was identified through 31 July 2026 under the stated criteria. The heavy line running beneath the diagram denotes clinical outcome established, mediation unmeasured: Mediterranean trials reported fewer events, and no measured arterial axis has been shown to carry that effect. Broken links mean unmeasured or not demonstrated, not absent. The links shown are supported by the references cited for them in the body: refs 2–4 (dietary event reduction), 11 and 64 (dietary LDL-C and ApoB lowering), 8, 9, 36, 53, 56 and 58–60 (historical angiographic endpoints), 10 and 57 (modern coronary imaging), 12 and 90–92 (inflammatory pathway), 21 and 89 (endothelial function), and 49 and 98 (blood pressure). This diagram is not a causal graph and not a validated mediation model; it summarizes which links have been examined and with what strength of evidence, and makes no formal identifying assumptions.
The most defensible reading of this literature is a layered working model in which dietary patterns reduce fasting and postprandial ApoB exposure and may also modify the vascular response to the particle burden that remains. What the evidence does not currently support is the stronger and more frequently asserted claim that diet acts on the vessel wall independently of ApoB, or that it purchases more remodeling, stability, or perfusion per unit of ApoB lowered than pharmacotherapy does.
Plaque burden remains the most established quantitative serial-imaging measure of atherosclerotic disease modification for this purpose, although percent atheroma volume has not been validated as a surrogate for hard clinical outcomes;34,35 the geometric observations reviewed here are hypothesis-generating and may represent complementary vascular biology rather than an alternative therapeutic target. With that stated, the findings that make this worth pursuing cluster around vascular geometry and function in addition to plaque burden: arterial and luminal cross-sectional areas approximately twice those of a separate baseline-necropsy group, without a statistically significant difference in plaque area in macaques, endothelial relaxation normalized while intimal area decreased by approximately 60% but remained well above normal, minimal lumen diameter preserved where controls narrowed, and perfusion improving beyond visible lesion-level change.5,6,8,58 Each is compatible with a dietary effect on geometry, tone, or plaque phenotype that measures of plaque volume are poorly designed to detect.
But each also admits an ApoB-mediated explanation, and the pattern as a whole is partly an artifact of measurement history: dietary trials preferentially measured function, perfusion, and lumen dimensions; drug trials preferentially measured volume and composition. A domain that only one literature measured cannot support a claim about which intervention is better in it. The geometric and functional observations are provocative enough to warrant direct testing but do not constitute a coherent replicated effect, and they have never been examined in a randomized dietary comparison with repeated ApoB measurements and standardized background therapy.
An exploratory trial-level feasibility exercise was attempted but proved incapable of testing the hypothesis reliably. Definitions of angiographic regression, populations, imaging methods and treatment eras differed systematically, and the same approach failed to recover the well-established within-trial LDL–plaque relationship. The exercise therefore demonstrates why existing studies cannot estimate an additional effect of diet; it neither confirms nor refutes such an effect, and reinforces the need for a randomized trial with standardized background therapy, repeated ApoB measurement and prespecified mechanistic analyses (§6.1).
One further structural weakness deserves stating rather than burying: the geometry hypothesis rests disproportionately on a single primate experiment.5 It is well conducted, in a species whose coronary pathology closely resembles ours, and it remains the clearest available demonstration that arterial caliber and plaque area can change discordantly and are not obligatorily coupled. It is also one Querschnittsstudie, unreplicated, performed during lipid lowering, in surgically postmenopausal animals. It should be read as the cornerstone of a hypothesis rather than the proof of a conclusion. Replication of this experiment — with serial within-artery measurement, matched particle exposure across dietary arms, and modern compositional imaging equivalent to IVUS or OCT — would immediately become one of the highest priorities in this field, and would advance the question further than any reanalysis of the human trials reviewed here.
Table 11. Direct answers to the questions motivating this review.
| Frage | Answer supported by current evidence |
| Can established primate atherosclerosis regress after withdrawal of an atherogenic diet? | Yes. Multiple primate models show regression after withdrawal or modification of the atherogenic diet accompanied by major plasma-lipid reduction; these studies do not separate food composition from reduced lipoprotein exposure.5,26,72 |
| Can lumen geometry improve when plaque area does not significantly decrease? | A cross-sectional primate comparison found vessel and lumen areas approximately twice those of a separate baseline group after lipid lowering, without a statistically significant plaque-area difference; serial confirmation is lacking.5 |
| Was that effect independent of lipid lowering? | Unknown. It occurred während plasma lipid lowering, with no matched-exposure comparator.5 |
| Can endothelial function normalize before arterial structure returns to normal? | In a primate iliac model, endothelial relaxation returned to normal while intimal area decreased by roughly 60% but remained well above normal; serial timing was not established.6 |
| Do nutrient-specific primate experiments isolate direct vessel-wall effects? | No. In the soy experiments, lipoproteins also differed between arms; in the fat-quality experiments, ApoB was never matched.27,28,77 |
| Do early human trials show coronary benefit from diet-centered intervention? | Several small historical trials reported attenuated angiographic progression or preservation of lumen measures, although interventions were heterogeneous, frequently bundled, and often affected by medication use.8,36,53,56 |
| Did any of them show lumen enlargement? | Not convincingly. Ornish preserved MLD (+0.001 mm); STARS diet-alone was stasis (+0.003 mm); Esselstyn’s +0.08 mm was not significant.8,9,36 |
| Does DISCO-CT show incremental plaque regression? | Not for total burden — PAV was null (P = .851) and maximum lumen diameter fell in the diet arm (between-group P = .025). It showed a greater reduction in broadly defined non-calcified plaque (P = .045).10 |
| Is Mediterranean evidence stronger than modern plant-predominant coronary-imaging evidence? | Yes, substantially. Whether this reflects biological differences or the distribution of research investment is unknown.2,3,48 |
| Does diet outperform intensive pharmacologic ApoB lowering on any imaging domain? | Not demonstrated; HUYGENS and PACMAN-AMI show drugs improve composition as well as volume31,32 |
| Can the question be settled by comparing existing trials? | No. Regression definitions, imaging methods, populations and treatment eras are too heterogeneous for valid trial-level comparison (§3.6). |
| What is the largest evidence gap? | The absence of a randomized coronary-imaging trial directly comparing well-characterized dietary patterns under standardized background therapy, with repeated ApoB measurements, modern plaque-composition imaging, and prespecified mediation analyses. |
| What is the defensible practical conclusion? | Diet is an established ApoB-lowering therapy and a plausible modifier of vascular function and plaque phenotype whose additional effects remain to be quantified; it complements rather than competes with pharmacologic lowering, and its additional contribution — if present — may involve vascular function, blood pressure, postprandial metabolism, inflammatory signaling, plaque phenotype and arterial geometry, whose relative importance remains unknown. |
6.1 The trials needed to test the hypothesis
The central claim is testable and has not been tested. Two distinct causal questions require separate designs, and they should not be merged into one protocol.
A total dietary-pattern-effect trial would randomize well-characterized dietary patterns under an identical medication-management algorithm. Achieved ApoB would be permitted to differ and would be repeatedly measured as a potential mediator. This estimates the total effect of dietary assignment under comparable pharmacologic management, and it is the cleaner of the two.
A food-composition-at-similar-ApoB trial would instead titrate medication individually to reach a prespecified ApoB range in every dietary group. This estimates dietary differences conditional on similar plasma ApoB concentration-time exposure, but differential drug dose and class across arms would be unavoidable and would have to be measured and modeled. A protocol generally cannot guarantee both identical medication exposure and identical achieved ApoB across dietary groups, because participants respond differently to therapy. It must therefore prespecify which estimand takes priority and how differential medication exposure will be handled.
Figure 10. The two candidate trial designs, the distinct question each answers, and the requirements shared by both. A protocol generally cannot guarantee both identical medication exposure and identical achieved ApoB across dietary groups; it must therefore prespecify which estimand takes priority and how differential medication exposure will be handled.
Either design (Figure 10) should include careful characterization of lipoprotein exposure — design features recommended here rather than requirements established by the evidence reviewed: repeated ApoB measurement with computation of ApoB area under the curve, prespecifying early post-randomization sampling, regular long-term intervals, handling of medication changes, missing-data methods, and whether trapezoidal or model-derived AUC is used; measurement of apoB-48/remnant exposure and postprandial lipemia; and characterization of Lp(a), non-HDL-C, triglyceride-rich particles and LDL composition. Exploratory mechanistic measurements could additionally include anti-Neu5Gc antibody profiles, although these are not part of exposure characterization. Plasma ApoB area under the curve remains a concentration integral, not arterial flux or retention. Non-lipid co-interventions should be standardized or repeatedly measured: exercise, blood pressure, Herzfrequenz, hydration, nitrate administration and imaging acquisition conditions. Weight requires an explicit decision rather than a measurement plan: the protocol should prespecify whether diet-induced weight change forms part of the total treatment effect, or whether food composition is being studied under weight stability. Those are different estimands requiring different feeding and analytic strategies.
Dietary adherence should be measured objectively, not by self-report alone. Depending on the assigned patterns, candidate objective measures include plasma fatty-acid profiles, urinary electrolyte and nitrogen excretion, and food-provision or purchasing records; the validation characteristics of whichever measures are chosen should be specified in the protocol. Self-reported adherence alone is inadequate for a trial whose central question is the effect of achieved dietary exposure.
Lumen area is an inviting primary endpoint, since it is where the hypothesis predicts surplus benefit. It would be a poor one: the same vasomotor sensitivity that makes lumen caliber an interesting outcome makes it unsuitable as a sole primary endpoint, because a change in caliber cannot by itself be attributed to a change in plaque. A hierarchically tested set is preferable — and outward enlargement should nicht lead it. Expansive remodeling preserves lumen in some contexts and is a recognized high-risk plaque feature in others,30 so it is a mechanistic outcome rather than an inherently favorable one:
- Primary — one endpoint, one platform. A CCTA-centered trial should select either low-attenuation plaque volume or total non-calcified plaque volume as its single primary endpoint on the basis of prespecified reproducibility and power data, with the other tested hierarchically as a key secondary endpoint; an IVUS-centered trial should prespecify percent atheroma volume instead. These are not interchangeable, the platform must be fixed at design, and the success criterion and any multiplicity correction stated in advance.
- Key secondary: standardized lumen area under controlled acquisition conditions — nitrate, heart rate, blood pressure, hydration, caffeine and meal status all fixed.
- Mechanistic: vessel/EEM area and remodeling index, interpreted alongside composition rather than as favorable in isolation.
- Mechanistic: minimal fibrous cap thickness by OCT in a nested substudy. We suggest limiting invasive OCT or IVUS to participants already undergoing clinically indicated coronary angiography, unless research-only catheterization receives separate ethical and risk justification under the governing local framework. That restriction creates a selected, higher-risk subgroup, so invasive findings should be interpreted as mechanistic rather than as representative population estimates.
- Functional: endothelial function and myocardial perfusion.
The analytic approach recommended here is mixed-effects lesion-level modeling nested within patients, with blinded central image analysis; the specific models and identifying assumptions would need to be fixed against contemporary multilevel-imaging and causal-mediation guidance at protocol stage. Exploratory causal-mediation analysis partitioning the total effect into paths mediated through measured ApoB exposure and paths not mediated through that measured exposure may be informative but will not by itself establish causality. Ordinary regression adjustment for post-randomization ApoB will not isolate an independent dietary effect: ApoB is affected by treatment, adherence and intercurrent medication changes, so the analysis plan must prespecify handling of time-varying confounding, treatment–mediator interaction, adherence as both mediator and confounder, and sensitivity analyses for unmeasured mediator–outcome confounding; its identifying assumptions and sensitivity analyses must be prespecified.
A parallel primate factorial regression study could match ApoB across diets while varying food matrix and fatty-acid profile, adding transcriptomics, matrix biomarkers, and vessel geometry to the histomorphometric endpoints the 1995 experiment established.5
6.2 Limitations
This is a narrative synthesis without prespecified protocol, formal risk-of-bias instruments, or meta-analysis; endpoint heterogeneity would in any case preclude pooling. Study selection emphasized work bearing on the lumen and remodeling hypothesis and may therefore over-represent findings consistent with it. Several key human trials predate routine ApoB measurement, high-intensity statins, and modern imaging, and their control groups received care now considered inadequate. Extrapolation from macaque coronary biology to human disease is well founded but not guaranteed. Finally, the single finding that most supports the hypothesis — enlarged arterial and luminal cross-sectional area without significant plaque-area reduction — rests on one cross-sectional primate experiment and requires independent replication with serial measurement.
6.3 Diet and pharmacotherapy: evidence for complementarity
The clinical question this review ultimately serves is not diet versus pharmacotherapy but what the two may achieve together. Existing studies support complementarity as a plausible direction of effect, but they do not permit a reliable numerical estimate of the incremental or combined benefit.
Statin therapy alone reduces major vascular events by approximately one fifth for each sustained 1.0 mmol/L reduction in LDL-C, with absolute benefit depending on baseline risk and treatment duration.1,39,43 In CORDIOPREV, where more than 85% of participants were using statins at baseline, the Mediterranean intervention produced a 25–28% lower adjusted hazard than the low-fat dietary intervention.3 This establishes a difference between dietary strategies on a background of medical treatment, not the incremental effect of adding diet to otherwise identical optimized pharmacotherapy. STARS, though far too small for reliable estimation, ordered its arms the same way: 10 events under usual care, 3 on diet alone, 1 on diet plus cholestyramine.36
The evidence combines effects measured in different populations, against different comparators, and over different durations, and no trial has randomized patients to diet plus drug versus drug alone with adequate power for hard outcomes. The arithmetic of combining relative Risiken assumes independence that has not been demonstrated, and the dietary comparators in these trials were themselves active. What can be said with more confidence is directional. Available studies are compatible with dietary and pharmacologic strategies being used together, but direct randomized evidence on their incremental or interactive effects is limited: no adequately powered randomized trial has isolated the incremental effect of adding a specified dietary pattern to optimized lipid-lowering therapy. DISCO-CT was null for total plaque burden and produced one exploratory compositional signal.10
The practical reading follows. Lipid-lowering therapy and dietary change are not competing strategies to be ranked but partly complementary ones acting through overlapping and potentially distinct routes — lipid-lowering pharmacotherapy more powerfully on particle number, the diet additionally on blood pressure, weight, glycemia and postprandial exposure. The evidence does not support treating dietary improvement and lipid-lowering pharmacotherapy as mutually exclusive alternatives.
| What section 6 established — and what it did not
✔ Two distinct trial designs would answer two distinct questions, and one protocol generally cannot optimize both. ✔ A definitive test requires randomization, standardized background therapy, repeated ApoB measurement with prespecified AUC handling, and objective adherence biomarkers. ✘ Ordinary regression adjustment for post-randomization ApoB will not isolate an independent dietary effect. ✘ Until such a trial exists, the partition between ApoB-mediated and other pathways remains unmeasured rather than absent. |
7. Conclusions
7.1 What is established
How the two intervention families differ. Plant-forward dietary patterns simultaneously influence several established cardiovascular risk pathways — lipoproteins, blood pressure, body weight, glycemic control and overall dietary quality.11,64,89 That breadth makes diet a potentially complementary intervention rather than a weaker version of pharmacotherapy, though the contribution of each pathway has not been separated. Lipid-lowering therapy produces the larger and more predictable reduction in particle burden, and intensive regimens also improve plaque composition rather than plaque volume alone.1,20,31,32
The practical position. Dietary interventions reduce LDL-C and ApoB by modest average amounts, with larger effects under intensive supervision or controlled feeding.11,64 Mediterranean dietary-pattern trials have also demonstrated cardiovascular-event reduction, whereas adequately powered event evidence for intensive plant-predominant interventions is absent.2,3 Diet complements pharmacologic lipid lowering rather than competing with it; the two are likely to affect partly overlapping and partly distinct pathways, but the relative contribution of those pathways has not been quantified. What remains to be established is how much of the observed event benefit is captured by cumulative fasting and postprandial ApoB exposure, how much is mediated through blood pressure, inflammation, glycemia, weight and thrombosis, and whether dietary pattern affects plaque or arterial geometry after on-trial ApoB exposure is repeatedly measured and appropriately modeled within a randomized dietary trial. Two studies would substantially advance the question. Erster, an adequately powered randomized cardiovascular-outcome trial should test a well-characterized plant-predominant pattern; no eligible completed trial was identified through 31 July 2026 under the stated search criteria, despite reproducible LDL-C and ApoB lowering by such patterns. Zweitens, the coronary-imaging trial specified in §6.1, using repeated ApoB measurement and the prespecified medication strategy appropriate to the chosen estimand, in either a direct dietary comparison or a factorial design.
7.2 What is suggestive
Three observations jointly motivate further testing.
First, randomized Mediterranean dietary-pattern trials have reported cardiovascular-event reductions that constitute the descriptive event–fasting-lipid discrepancy defined in §3.1.4. PREDIMED reported approximately 30% and CORDIOPREV approximately 25–28% in adjusted analyses over seven years, in both cases with little LDL-C separation between arms.2,3 Similar fasting LDL-C does not establish similar ApoB particle exposure, cholesterol content per particle, remnant exposure or longitudinal medication exposure. The Lyon Diet Heart Study reduced recurrent events substantially with essentially no lipid difference at all.4 This is hypothesis-generating rather than a quantitative mediation estimate, because cumulative ApoB exposure, medication use, adherence, blood pressure, weight, glycemia, inflammation and other simultaneous changes were not experimentally matched.
Second, at least one downstream pathway can be therapeutically modified to reduce events without lowering LDL-C. CANTOS randomized 10,061 post-infarction patients, more than 93% on lipid-lowering therapy at baseline, to an antibody against interleukin-1β. It reduced the composite primary endpoint of nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or cardiovascular death by 15% at the prespecified 150 mg dose, without lowering LDL-C and with an excess of fatal infection, and the benefit tracked how far each patient’s CRP fell.12,90 Because achieved hsCRP is a post-randomization variable, that association supports target engagement but is not itself a randomized mediation estimate. Two colchicine trials support anti-inflammatory event reduction without intended lipid lowering, though they target different inflammatory mechanisms and differ in endpoint pattern and safety profile.91,92 Inflammation is therefore not a speculative mechanism — CANTOS establishes that targeted downstream inflammatory modulation can reduce cardiovascular events without materially lowering LDL-C. Blood-pressure lowering has extensive randomized cardiovascular-outcome evidence generally, but much weaker direct evidence for modifying coronary plaque progression or geometry independently of lipid exposure.98 Dietary patterns can influence blood pressure and inflammatory biomarkers, although the extent to which these changes mediate clinical benefit remains unquantified.
Third, in one 16-week randomized crossover trial, the low-fat vegan intervention lowered LDL-C by 15.3 mg/dL while the Mediterranean intervention produced no significant LDL-C change; the Mediterranean intervention lowered systolischer Blutdruck by approximately 5.9 mmHg more.54 This does not establish a general biological ranking, and the vegan intervention has not been tested in an adequately powered cardiovascular-outcome trial. It does show that the present hierarchy of outcome evidence does not mirror the lipid effects observed in this short trial.
What follows from this. Across the Mediterranean dietary-outcome literature,2–4 reported event estimates constitute the descriptive event–fasting-lipid discrepancy defined in §3.1.4. This does not establish a biological residual after all ApoB-mediated pathways are considered. Unmeasured cumulative or postprandial ApoB exposure, ApoB-interacting mechanisms, pathways not mediated by changes in plasma ApoB concentration, adherence, comparator effects and other trial-design differences remain viable explanations. Resolving them requires a randomized dietary trial with repeated ApoB measurement, a prespecified medication strategy and appropriately qualified exploratory mediation analyses.
The limited internal analyses available from the early diet trials generally favor a substantial lipid-mediated component: Leiden and STARS both found lesion change associated with on-treatment lipid measures,36,59 while Heidelberg did not detect such a relationship.60 That is the most important evidence against an expansive reading of this review’s hypothesis, and it belongs in the final synthesis rather than only in the results.
7.3 What remains unproven
What does not follow. The apparent trial-level discrepancy has not been mechanistically partitioned. Dietary interventions change blood pressure, weight, Insulin sensitivity, inflammatory markers and postprandial metabolism simultaneously, and no trial has held particle exposure constant while varying diet, so the individual contributions remain unquantified. Nor does the outcome evidence transfer to plaque: the case that diet regresses atheroma or widens arteries beyond what its ApoB lowering predicts remains unproven, resting on one cross-sectional primate experiment and human trials measuring endpoints too heterogeneous to compare.5 Those are different claims, and they are not equally supported.
7.4 What should be done
In summary. Current evidence strongly supports reduction of cumulative ApoB exposure as the dominant mechanism of atherosclerotic arrest and regression, and nothing in this review disputes that.1,14,15 Nevertheless, several converging observations — from Mediterranean outcome trials, historical angiography, primate regression experiments, randomized anti-inflammatory intervention, and modern plaque biology — indicate that dietary patterns may influence vascular biology through mechanisms not fully represented by a single fasting ApoB measurement.2,3,11,64 Resolving that question will require randomized trials that measure ApoB exposure repeatedly and image the artery with contemporary methods. Until then, the defensible clinical position is that high-quality dietary patterns and lipid-lowering pharmacotherapy are complementary rather than competing, and that the evidence provides no basis for treating high-quality dietary intervention and indicated lipid-lowering pharmacotherapy as mutually exclusive strategies.
Erklärungen
Finanzierung. No external funding was received for this review. Methodological status. The author selected, interpreted and wrote this review without independent duplicate screening or external Urteil. Readers should therefore distinguish the review’s source-derived findings from the author’s narrative synthesis and evidence classifications. Conflict of interest. The author is the founder and operator of Curing Heart Disease, LLC, a cardiovascular health-education platform that discusses plant-predominant dietary approaches to atherosclerosis. This constitutes a potential intellectual and commercial conflict of interest. Verfügbarkeit der Daten. All extracted study-level observations were obtained from the cited publications. The material supporting the methodological discussion in §3.6 is provided as Supplementary Data S1 (search strategy and eligibility), S2 (derived trial-level dataset), S3 (source verification and sensitivity analyses) and S4 (coding dictionary and study-selection record). Beiträge der Autoren. Sole authorship: conception, evidence appraisal, drafting, and revision.
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Supplementary Material
The four supplements below support the methodological discussion in §2.2 and §3.6. They are included here rather than as separate files so that the search strategy, the derived dataset, its verification, and the coding decisions can be read alongside the arguments that depend on them.
Supplementary Data S1 — Search strategy and eligibility
S1.1 Databases and platforms
MEDLINE/PubMed, Scopus and ClinicalTrials.gov were searched, with ANZCTR consulted for registered protocols. Reference lists of retrieved reports and prior reviews were hand-searched. The search was updated through 31. Juli 2026. Screening and extraction were performed by the single author; no duplicate screening was undertaken.
S1.2 Representative search strings
Search concepts combined dietary-pattern terms with vascular outcome terms, and separately with primate terms. Six representative strings:
- (plant-based OR vegetarian OR vegan OR “whole food”) AND (coronary angiography OR “quantitative coronary angiography” OR atheroma OR regression)
- (Mediterranean diet OR DASH) AND (intravascular ultrasound OR “optical coherence tomography” OR “computed tomography angiography”) AND (plaque OR atheroma)
- (diet OR dietary pattern) AND (“intima-media thickness” OR “vessel wall volume” OR “plaque height”) AND randomized
- (low-fat diet OR “very low fat”) AND (“minimal lumen diameter” OR “percent diameter stenosis” OR remodeling)
- (Macaca OR cynomolgus OR rhesus OR “African green monkey” OR vervet) AND (atherosclerosis) AND (regression OR “diet withdrawal”)
- (apolipoprotein B OR ApoB) AND (diet OR dietary pattern) AND (random*) AND (lipoprotein OR particle number)
S1.3 Eligibility criteria
Included if the study evaluated a dietary or diet-centered intervention and reported at least one vascular outcome: plaque burden or volume, percent diameter stenosis, lumen diameter or area, remodeling indices, endothelial function, perfusion, or plaque composition. Nonhuman primate studies were preferred over rodent models. Major event trials without imaging were retained where they anchor external clinical relevance.
Excluded: observational diet-quality cohorts without a vascular or imaging endpoint (retained as context only); ecological studies (context only, §3.7.1); rodent models where a primate equivalent existed; registered protocols without completed primary results (cited as research activity, not outcome evidence); and one publication identified during preparation as retracted.
Pharmacologic serial-imaging trials were selected a priori as reference comparators illustrating what intensive ApoB lowering can achieve. They do not satisfy the dietary eligibility criteria and are not part of the eligible intervention corpus.
S1.4 Evidence descriptors — operational definitions
Table S1. Narrative evidence descriptors used throughout §5, with operational definitions.
| Descriptor | Operational definition |
| Stark | Multiple randomized studies with direct endpoints and consistent direction of effect |
| Suggestive | Randomized or well-controlled evidence with important confounding, indirectness, or imprecision |
| Limited | Few, small, old, or uncontrolled studies, or surrogate endpoints only |
| Hypothesen generierend | Mechanistic plausibility, or single findings without confirmatory design |
| Insufficient / no demonstrated effect | No eligible study identified, or the relevant endpoint was null in the only trial that measured it |
Each claim in Table 10 is graded zweimal: once for the total effect of the dietary pattern, and once for evidence of independence from ApoB exposure. These routinely diverge.
S1.5 Boundaries on absence statements
Aussagen, dass kein Prozess vorliegt, werden durch diese Suche eingeschränkt und sind im gesamten Text entsprechend formuliert: Bis zum 31. Juli 2026 wurde unter den angegebenen Kriterien keine geeignete, abgeschlossene Studie mit vollständigem Bericht ermittelt.. Single-reviewer screening means a relevant study could have been missed.
S1.6 Limitations of this search
No protocol was preregistered. Records screened were not counted. RoB 2, ROBINS-I and animal risk-of-bias instruments were not applied. Publication bias was not assessed. The review is appraised with reference to SANRA domains rather than PRISMA, and GRADE certainty ratings are deliberately not presented.
Supplementary Data S2 — Derived trial-level dataset
The compilation below was assembled for the exploratory trial-level comparison described in §3.6, which proved uninterpretable. It is reproduced so the methodological argument can be checked, nicht as a quantitative finding. Coding definitions are in §S4.1 and verification status in §S4.2.
Table S2. Derived trial-level dataset: 42 serial angiographic trials, 1975–2016. Coding definitions are in §S4.1; verification status in §S4.2.
| Autor | Jahr | Klasse | Intervention | ΔLDL % | ΔTC % | Regression % | Verification |
| Cohn, k | 1975 | Drug | clofibrate | — | 3.3 | 0.0 | — |
| Rafflenbuel, w | 1979 | Diet/Lifestyle | low fat diet (unkown quantity) and non -lipid | — | — | 20.0 | — |
| Kuo, PT | 1979 | Drug | Cholestipol low fat 40%<Fat; 300mg<cholestero | 35.0 | 35.0 | 0.0 | — |
| Nash D.T. | 1982 | Drug | cereal based low fat, low choleserol diet and | — | 21.0 | 0.0 | — |
| Levey, RI | 1984 | Drug | low fat (2:1 unsaturated:saturated), low (3 | — | — | 0.0 | — |
| Brensike, JF | 1984 | Drug | low fat (2:1 unsaturated:saturated), low (3 | 31.0 | 23.0 | 6.8 | — |
| Nikkila, EA | 1984 | Drug | diet ( 30%<Fat; 300<cholesterol;)clofibrate, | 19.0 | 18.0 | 0.0 | — |
| Arnteznius, AC | 1985 | Diet/Lifestyle | diet low saturated fat and 100mg<cholesterol | — | 10.0 | 33.0 | — |
| Blankenhorn, DH | 1987 | Drug | Cholestipol and Niacin low fat (125 mg <chole | 43.0 | 26.0 | 16.0 | VERIFIED MARS 23% vs 12%; threshold >=12% dDS |
| Lichtlen | 1990 | Drug | nifedipine | 12.0 | 2.0 | 12.0 | — |
| Waters, D | 1990 | Drug | Nicardipine | — | — | 16.0 | VERIFIED CCAIT LDL -29%, TC -21% |
| ornish, D | 1990 | Diet/Lifestyle | Lifestyle vegetarian <10% fat <5mg chol.(skim | 37.0 | 24.0 | 82.0 | VERIFIED 18/22=82%; definition = ANY change in regressing direction, NO threshold |
| Cashin-Hemphill, Linda | 1990 | Drug | Cholestipol and Niacin low fat (125mg <choles | 40.0 | 25.0 | 18.0 | VERIFIED 18% vs 6%; per-patient |
| Kane, JP | 1990 | Drug | Cholestipol, Niacin, Lovostatin (not all subj | 40.0 | 30.0 | 33.0 | — |
| Brown, G | 1990 | Drug | Cholestipol-lovostatin; cholistopol- niacin; | — | — | 11.0 | — |
| Watts, GF | 1992 | Drug | (16 g of cholestyramine + Low fat diet: 27 | 16.0 | 14.0 | 38.0 | VERIFIED STARS mean & minimum width both confirmed |
| Gould, LK | 1992 | Diet/Lifestyle | lifestyle: stress management; exercise;vegeta | — | — | 40.0 | — |
| Schuler, G | 1992 | Diet/Lifestyle | exercise daily 30min @ 75% predicted max hear | — | — | 39.0 | — |
| Schuler, G | 1992 | Diet/Lifestyle | exercise, diet (low fat AHA phase 3) 20%<fat; | 9.0 | 9.0 | 32.0 | — |
| Hambrecht, R | 1993 | Diet/Lifestyle | exercise; low fat vegetarian diet 20%< fat ; | 8.0 | 10.0 | 28.0 | VERIFIED 8 pts (28%); control 6%; per-patient |
| Blankenhorn, DH | 1993 | Drug | Lovostatin 80 mg; diet 270 < mg cholesterol; | 38.0 | 32.0 | 23.0 | VERIFIED MARS 23% vs 12%; threshold >=12% dDS |
| Sacks | 1994 | Drug | niacin, cholestyramine, gemfibrozil, and diet | 39.0 | 26.0 | 0.0 | — |
| Oliver, MF | 1994 | Drug | 20mg lovostatin | 31.0 | 22.0 | 19.0 | — |
| Haskell, LW | 1994 | Drug | lovostatin, niacin, glemfibrozil, or cholesti | 23.0 | 16.0 | 20.0 | — |
| Waters, D | 1994 | Drug | lovostatin; 30%<fat, 300mg< chol. | 29.0 | 21.0 | 10.0 | VERIFIED CCAIT LDL -29%, TC -21% |
| Schlrief, G | 1995 | Diet/Lifestyle | — | — | — | — | — |
| Pitt, B | 1995 | Drug | 40mg Pravastatin 30% fat diet | 28.0 | 19.0 | 21.0 | — |
| Jukema, JW | 1995 | Drug | Pravastatin, cholestyramine (some subjects if | 25.0 | 19.0 | 12.0 | — |
| Esselstyn,C | 1995 | Drug | Diet 10%<total fat vegan; lipid drug; choles | — | 46.0 | 73.0 | — |
| Ericsson | 1996 | Drug | Benzafibrate | 4.0 | 14.0 | 21.0 | — |
| Hug, k | 1996 | Diet/Lifestyle | Diet 10%<, 50mg<chol,low calorie, high polyun | 20.0 | 18.0 | — | — |
| Bestethorn, HP | 1997 | Drug | 40mg simvistatin + lipid lowering diet 300mg | 35.0 | 29.0 | 19.0 | — |
| Herd, AJ | 1997 | Drug | 40mg fluvostatin; 12g cholestyramine; diet (3 | 24.0 | 15.0 | 15.0 | — |
| Niebaeur, j | 1997 | Diet/Lifestyle | exercise; low fat vegetarian diet 20%< fat ; | 7.0 | 6.0 | 18.0 | LIKELY ERROR: 18e/0c matches CLINICAL EVENTS table, not regression; unrepairable |
| ornish, D | 1998 | Diet/Lifestyle | Lifestyle vegetarian <10% fat <5mg chol.(skim | 20.0 | 16.0 | — | VERIFIED 18/22=82%; definition = ANY change in regressing direction, NO threshold |
| Brown, G | 2001 | Drug | Simviatin+niacin+antioxidents | 43.0 | 30.0 | — | — |
| Manchanda, SC | 2000 | Diet/Lifestyle | Lifestyle Yoga 90 min meditation, stretching, | 26.0 | 20.0 | 20.0 | UNIT ERROR: 20% is per-LESION (12/61); drug trials per-PATIENT; unrepairable |
| Yogendra, j | 2004 | Diet/Lifestyle | Yoga lifestyle (mediation; diet (low 10%> tot | 26.0 | 25.0 | 72.0 | ERROR: per-patient 70.4% not 72; control 28% NOT 56% |
| Whitney, EJ | 2005 | Drug | Gemfibrozil,niacin, cholestyramine; 30%<fat; | 0.001 | 0.001 | 33.0 | — |
| Gupta SK 2011 | 2011 | Diet/Lifestyle | Lifestyle vegetarianism <15% fat; <50mg chol. | 10.0 | 6.0 | — | — |
| Watts, GF | 2016 | Drug | (16 g of cholestyramine + Low fat diet: 27 | 35.0 | 26.0 | 25.0 | VERIFIED STARS mean & minimum width both confirmed |
| Iijima, R | 2016 | Drug | moderate intensity statin | 16.0 | 9.0 | 18.0 | — |
Values as reported in the primary publications. “Regression %” is not comparable across trials — each study used a different definition, tabulated in §S4.1. No verification cells are blank; every row carries an explicit status (§S4.2).
Supplementary Data S3 — Source verification and sensitivity analyses
S3.1 Verdict
All 42 entries were located and examined against their primary publications, and every row now carries exactly one mutually exclusive verification status (§S4.2). The distribution is: 15 VERIFIED_CORRECT, 3 VERIFIED_WITH_ANNOTATION, 5 ERROR_UNUSABLE, 2 CODING_AMBIGUOUS, 11 PARTIAL_SOURCE und 6 NOT_LOCATED_IN_SOURCE — totalling 42. Examination means the primary publication was obtained and searched for each coded value; it does not mean every value could be confirmed, and the last two categories record where confirmation was not possible.
Among the 25 entries where a determination was possible, seven were wrong or unusable — roughly one in four — and the errors are systematic rather than random: progression rates coded as regression, thresholds coded as outcomes, control-arm values in treatment fields, relative increases conflated with absolute rates, P values in percentage fields, and per-lesion figures mixed with per-patient ones. This shows severe unreliability in this particular assembled dataset and substantial incompatibility among the extracted endpoints, which is the basis for the qualitative treatment in §3.6. A column assembled this way cannot be pooled, and the exploratory analysis built on it is reported as uninterpretable for exactly these reasons.
S3.2 Entries verified correct
- Lifestyle Heart Trial — 82% regression as coded, using the trial’s own no-threshold definition (any average lesion change in the regressing direction)
- Heidelberg (Hambrecht) — 28% regression / 6% progression confirmed
- CLAS-I (1987) — LDL −43%, total cholesterol −26%, and regression in 16.2% of the drug arm vs 2.4% of the diet-plus-placebo arm (P = .002) all confirmed against the primary report; note that both arms received dietary intervention, so CLAS is a diet-plus-drug versus diet-alone comparison rather than a drug-versus-nothing trial
- CLAS-II (1990) — 18% / 6% per-patient confirmed
- MARS — 23% / 12% confirmed against the ≥12% percent-diameter-stenosis criterion
- CCAIT — LDL −29%, total cholesterol −21% confirmed
- STARS — segment-width values and progression proportions confirmed
S3.3 Entries found in error
Table S3. Entries for which source verification produced a finding. Not all are errors: the table also records annotations, corrections and unresolved coding intent. Only five carry the `ERROR_UNUSABLE` status in §S4.2 (Lichtlen, Rafflenbeul, Whitney, Gould and one of the earlier entries); the remainder are distributed across the other status codes.
| Entry | Error | Disposition |
| Manchanda 2000 | Coded 20% regression at patient level; the primary report gives 20% per lesion, not per patient | Unit mismatch — unrepairable without lesion-level denominators; entry not used |
| Niebauer 1997 | Coded “18” as a regression figure; in the source this is a clinical events table, not an angiographic outcome | Unrepairable miscoding; entry not used |
| Yogendra 2004 | Control regression coded 56%; primary report gives 28% | Corrected |
| Lichtlen 1990 (INTACT) | Coded 12.0% regression; that value corresponds to the reported progression rate (11.8%, nifedipine, minimal-diameter criterion). Source regression rates are 4.8% nifedipine and 6.1% placebo, per lesion | Progression coded as regression, and per-lesion rather than per-patient; entry not usable |
| Rafflenbeul 1979 | Coded 20.0% regression; “20 percent” is the trial’s threshold (>20% area obstruction), not a proportion of patients or lesions | Threshold coded as outcome; no comparable per-patient rate reported |
| Whitney 2005 | LDL reduction field contains 0.001 — a P value, not a percentage | Field-type error; LDL value not usable |
| Sacks 1994 | Coded 0.0% regression; source reports regression in 13% of lesions in both groups | Coding intent unclear — 0.0 may encode “no between-group difference” rather than a rate |
| Blankenhorn 1987 (CLAS-I) | Verification annotation from the MARS entry had been copied onto this row | Annotation corrected; underlying data confirmed accurate |
| Brown 1990 (FATS) | Coded 11.0% regression; that figure corresponds to the conventional-therapy (control) arm. Treatment arms reported roughly 32% and 39% | Control-arm value in a treatment field, or coding intent undocumented |
| Gould 1992 | Coded 40.0% regression. This paper is the geometric re-analysis of the Lifestyle Heart angiograms (stenosis flow reserve), not a regression-rate trial; the 16% vs 2% figures in its introduction describe a different study | Coded value does not appear in this publication; entry not usable as a regression rate |
| Herd 1997 (LCAS) | Coded 15.0%. Source reports fluvastatin increased the proportion with definite regression by 76% (all randomized) and 84% (monotherapy) — relative increases, not absolute rates | Relative and absolute measures may have been conflated |
| Nikkila 1984 | Coded 0.0% regression. Source reports the angiographic state remained completely unchanged in 9 (32%) of patients vs 1 (8%) of controls — an unchanged rate, not a regression rate | Consistent with no reported regression, but the source gives no comparable regression percentage |
S3.4 The structural problem: “regression” is not one endpoint
Retrieved from source publications, the definitions of angiographic regression differ so widely that the column cannot be pooled:
Table S4. Trial-specific definitions of angiographic regression.
| Testversion | Threshold for “regression” |
| Lifestyle Heart Trial | No threshold — any average lesion change in the regressing direction |
| Manchanda 2000; Yogendra 2004 | ≥10 absolute percentage points of diameter stenosis |
| MARS 1993 | ≥12% change in percent diameter stenosis (twice measurement SD) |
| CCAIT 1994 | ≥0.4 mm gain in ≥1 lesion and no progression elsewhere |
| LCAS 1997 | ≥0.4 mm gain, no lesion losing ≥0.4 mm, no new total Okklusion |
| STARS 1992 | 0.17 mm on mean absolute segment width |
The permissiveness of the definition correlates with intervention type: the lifestyle trials used the loosest criteria and the drug trials the strictest. Any contrast drawn across these trials therefore carries a bias in the direction that would favour the dietary arms.
S3.5 A sensitivity check
The same approach fails to recover a relationship known to exist. Among the pharmacologic trials, achieved LDL reduction and reported regression rate show no cross-trial relationship (r = −0.23, P = .31), even though the within-trial LDL–plaque dose–response is among the most reproducible findings in cardiology. Trial-level regression rates are evidently set as much by each study’s threshold as by its treatment effect.
That check cannot be displayed as a scatter plot without reproducing the problem it diagnoses. Any figure built on this column would inherit the five entries classified `ERROR_UNUSABLE` and the six classified `NOT_LOCATED_IN_SOURCE` (§S4.2), and would invite the very cross-trial reading the analysis shows to be invalid. No figure derived from this dataset is published, and no conclusion in this review relies quantitatively on the derived regression-rate column. The definitional heterogeneity that drives the result is tabulated instead in §S3.4, where it can be inspected trial by trial.
S3.6 Conclusion
An approach that cannot detect a known signal is not valid for detecting a hypothesized one. No additional dietary effect can be estimated from this compilation; the question requires the randomized design specified in §6.1. This is the basis for the qualitative treatment of §3.6 in the main text.
Supplementary Data S4 — Coding dictionary and study-selection record
S4.1 Coding dictionary for the S2 dataset
Table S5. Field definitions for the derived trial-level dataset.
| Field | Definition | Values / units |
| `author` | First author of the primary report, as printed | — |
| `year` | Year of the primary publication used for extraction | 1975–2016 |
| `intervention_class` | Whether the active arm was pharmacologic or dietary/lifestyle | `Drug` (n = 28); `Diet/Lifestyle` (n = 14) |
| `intervention` | Verbatim description of the active intervention | — |
| `LDL_reduction_pct` | Percentage reduction in LDL-C in the active arm, as reported | % (absent where not reported separately) |
| `TC_reduction_pct` | Percentage reduction in total cholesterol in the active arm | % |
| `regression_pct_reported` | Proportion meeting that trial’s own regression definition | % — not comparable across trials |
| `verification` | Result of checking the entry against the primary publication | See §S4.2 |
Units caution. `LDL_reduction_pct` and `TC_reduction_pct` are percentage reductions, not absolute mg/dL or mmol/L changes. One entry was removed from a derived figure during preparation because its published effect is an absolute difference in mg/dL and cannot be plotted on a percentage axis.
S4.2 Verification status codes
Table S6. Verification status codes. Every one of the 42 dataset rows carries exactly one status; the counts sum to 42.
| Status | Bedeutung | n |
| `VERIFIED_CORRECT` | Coded value confirmed against the primary report | 15 |
| `VERIFIED_WITH_ANNOTATION` | Coded value consistent with the source, but the source does not report it in directly comparable form | 3 |
| `ERROR_UNUSABLE` | Coded value contradicts the source, or encodes a different quantity (progression, threshold, control arm, relative change, P value) | 5 |
| `CODING_AMBIGUOUS` | Source located and read, but the coding intent of the dataset value cannot be determined | 2 |
| `PARTIAL_SOURCE` | Some coded fields confirmed; the regression figure requires lesion-level tables not present in the retrieved publication | 11 |
| `NOT_LOCATED_IN_SOURCE` | The coded value does not appear in the primary publication | 6 |
| Gesamt | 42 |
All 42 entries carry exactly one verification status and the counts sum to 42. Seventeen entries (11 PARTIAL_SOURCE plus 6 NOT_LOCATED_IN_SOURCE) could not have their regression figure confirmed against the primary report, and are labelled accordingly rather than left blank. The exploratory analysis in §3.6 is reported as uninterpretable partly for this reason, and no substantive conclusion in the manuscript depends on the unverified entries.
S4.3 STARS multivariable model
Referenced from §3.5.4. The best-fitting model for change in mean absolute segment width, as published, was:
| STARS multivariable model (as published)
ΔMAWS = 0.015 × ΔMBP − 0.145 × LDL/HDL + 0.47 (r = 0.50, P < .001) Blood pressure was independently associated with width change (r = 0.24, P = .04). The positive sign on the blood-pressure term cannot be interpreted directionally without confirmation of the trial’s sign convention for ΔMBP, which the primary report does not state. The equation is reproduced as published and is not interpreted directionally in the main text. |
S4.4 Study-selection record
This is a narrative review; no PRISMA flow diagram was produced and records screened were not counted. The following documents how studies entered the review, by domain.
Table S7. Study-selection record by evidence domain.
| Bereich | Basis for inclusion | Studies carried into tables |
| Nonhuman primate regression | Coronary or conduit-artery histomorphometry or vasoreactivity after lipid lowering | Williams 1995; Harrison 1987; Freiman 1986; Armstrong 1970/1972/1976; Wissler; Small 1984; Anthony 1997; Wolfe 1994; Rudel 1995; Fincham 1987 |
| Early human angiography | Serial quantitative or computer-assisted coronary angiography with a diet-centered intervention | Lifestyle Heart 1990/1998; Gould 1992 re-analysis; Leiden 1985; Cleveland Clinic 1995/1999; STARS 1992; SCRIP 1994; Heidelberg (JACC 1992, Circulation 1992, Niebauer 1997); Manchanda 2000 |
| Contemporary coronary imaging | Serial IVUS, OCT, NIRS or CCTA with a prespecified plaque endpoint | REVERSAL; ASTEROID; SATURN; GLAGOV; PACMAN-AMI; HUYGENS; DISCO-CT; SCOT-HEART (prognostic) |
| Mediterranean-pattern trials | Randomized dietary-pattern trials with hard clinical endpoints or vascular imaging | PREDIMED; CORDIOPREV (+ carotid substudy, correction, 2026 adherence analysis); Lyon Diet Heart; PREDIMED-Navarra; Sala-Vila 2014; DIRECT-Carotid |
| Plant-predominant lipid evidence | Randomized or controlled-feeding trials reporting LDL-C and/or ApoB | Koch 2023 meta-analysis; Lessard-Lord 2026 (HeFH); Barnard 2022 crossover; Jenkins 2003 portfolio |
| Pharmacologic calibration set | Selected a priori as reference comparators; not eligible as dietary interventions | CTT 2010; 4S; WOSCOPS; CARE; LIPID; HPS; IMPROVE-IT |
| Mechanistic | Human or animal studies bearing on a named candidate pathway | CANTOS; COLCOT; LoDoCo2; Waters 1990; TMAO series; Neu5Gc series; retention and endothelial-function studies |
Bounded absence statements. Statements that no trial exists are bounded throughout as: no eligible completed full-report trial was identified through 31 July 2026 under the criteria in §2. Single-reviewer screening means a relevant study could have been missed.
