Wat is belangrijker, dieet versus medicijnen, of uitkomst versus regressie?
Kunnen plantaardige voedingspatronen kransslagaderen beïnvloeden Lumen Meetkunde en Plaque-fenotype Voorbij wat vasten ApoB Vangt het? Een hypothese-genererend Verhalend overzicht
Sleutelwoorden: aderverkalking regressie; apolipoproteïne B; plantaardig dieet; mediterraan dieet; arteriële remodellering; endotheelfunctie; intravasculaire echografie; postprandiale lipemie.
Afkortingen: ApoB, apolipoproteïne B; AUC, oppervlakte onder de curve; CAD, kransslagaderziekte; Zangen, Canakinumab Ontstekingsremmend Trombose Resultatenstudie; CCTA, coronair computertomografie angiografie; CRP, C-reactieve proteïne; CTT, Cholesterol Treatment Trialists; EEM, externa elastische membraan; FCT, fibreuze kap dikte; FMD, flow-gemedieerde dilatatie; HeFH, heterozygoot familiaire hypercholesterolemie; IMT, intima-mediadikte; IVUS, intravasculaire echografie; LDL-C, low-density lipoproteïne cholesterol; MACE, ernstige ongewenste cardiovasculaire gebeurtenissen; MLD, minimale lumendiameter; Neu5Gc, N-glycolylneuraminezuur; NIRS, nabij-infraroodspectroscopie; NO, stikstofoxide; OK, optische coherentietomografie; OMT, optimale medische therapie; PAV, atheroompercentage op basis van volume; QCA, kwantitatieve coronaire angiografie; TMAO, trimethylamine-N-oxide; VSMC, vasculair glad spiercel; WFPB, *whole-food plant-based* (onbewerkt, plantwaardig).
| Belangrijkste conclusies
• Cumulatieve blootstelling tot ApoB-bevattende lipoproteïnen een primaire, welbekende causale drijfveer is van coronaire atherosclerose. • Voedingspatronen verlagen ApoB in bescheiden mate en hebben invloed op verschillende andere vastgestelde risicotrajecten — bloeddruk, gewicht, glycemie, postprandiaal blootstelling, ontsteking en endotheelfunctie. • Onderzoeken naar het mediterrane dieet verminderden hart- en vaatziekten in vergelijking met de geteste controlegroepen. • Menselijk bewijs dat een diepte het totale aantal coronaire aandoeningen vermindert plaquebelasting is momenteel onvoldoende. • Historische dieet-angiografische onderzoeken tonen voornamelijk behoud van het lumenkaliber, geen overtuigende gemiddelde verbreding. • Geen enkel onderzoek heeft getest of de vasculaire effecten van voeding aanhouden nadat de longitudinale ApoB-blootstelling experimenteel is gelijkgetrokken. • Dieet en geïndiceerde cholesterolverlagende therapie moeten als complementair worden beschouwd, niet als concurrerend. |
Samenvatting
Achtergrond. Het verlagen van de cumulatieve blootstelling aan apolipoproteïne B (ApoB)-bevattende lipoproteïnen is de best onderbouwde causale therapeutische route voor het vertragen van de progressie en het bewerkstelligen van een bescheiden gemiddelde regressie van coronaire atherosclerose, en gemiddeld verschuiven voldoende intensieve verlagingen seriële beeldvormingstrajecten van progressie naar stabilisatie of bescheiden regressie. Vegetarische en veganistische interventies leiden over het algemeen tot bescheiden gemiddelde reducties van ApoB,11,64 terwijl scheiden Uit onderzoeken naar het mediterrane voedingspatroon is gebleken dat het aantal cardiovasculaire voorvallen met ongeveer 25–30% is afgenomen ten opzichte van de vergelijkingsgroepen. Of de effecten op de uitkomsten in die mediterrane onderzoeken volledig worden verklaard door de bescheiden verschillen in nuchtere lipidenwaarden tussen de groepen die zijn gerapporteerd, blijft onduidelijk.1–3 Die discrepantie, en niet de bewering dat een dieet beter presteert dan farmacotherapie, is het onderwerp van dit overzicht.
Doelstelling. Om te beoordelen of overwegend plantaardige en mediterrane voedingspatronen de kransslagaderlumen-geometrie, arteriële hermodellering of tandplak fenotype via mechanismen die niet volledig worden vastgelegd door een enkele nuchtere ApoB-meting, en om te specificeren wat nodig zou zijn om onafhankelijkheid van cumulatieve ApoB-blootstelling aan te tonen. Het onderscheid betreft de meting en niet het causaal belang: levenslange en longitudinale ApoB-blootstelling zijn belangrijke causale determinanten van coronair risico, en niets in dit stuk betwist dat.
Methoden. Primaire studies werden beoordeeld aan de hand van zes domeinen: regressie-experimenten met niet-menselijke primaten; vroege humane kwantitatieve coronairangiografie (QCA)-studies; hedendaagse intravasculaire en computertomografische beeldvormingsstudies; studies naar events en mechanistische studies met een mediterraan patroon; plant-dominante vasculaire interventiestudies; en farmacologische plaque-regressiestudies die werden behouden als op ApoB-geankerde comparatoren. Omdat er geen formele instrumenten voor risico op vertekening of meta-analyse werden toegepast, wordt bewijs beschreven met behulp van expliciete verhalende descriptoren (sterk, suggestief, beperkt, hypothesevormend, en onvoldoende / geen aangetoond effect) in plaats van CIJFER zekerheidsbeoordelingen, en elke bewering wordt afzonderlijk beoordeeld op totaal effect en voor onafhankelijkheid van ApoB-blootstelling.
Resultaten — het uitkomt signaal. PREDIMED en CORDIOPREV er werden relatieve afnames gemeld in het risico op hun samengestelde cardiovasculaire eindpunten — respectievelijk ongeveer 30% en 25–28% in gecorrigeerde analyses — die niet zonder meer kunnen worden verklaard door een eenvoudige, proefoverschrijdende toepassing van de LDL-C-relatie van de Cholesterol Treatment Trialists op de door hen gerapporteerde verschillen in nuchtere LDL-C-waarden tussen de groepen;2,3 dit beschrijvende discrepantie tussen gebeurtenis en nuchtere lipiden is hypothesegenererend in plaats van een schatting van het voordeel onafhankelijk van ApoB-blootstelling. De Lyon Diet Heart-studie terugkerende gebeurtenissen aanzienlijk verminderd met in essentie geen lipidenverschil tussen de armen.4 Deze onderzoeken hebben geen cumulatieve ApoB-blootstelling gemeten en hebben de mediatie via lipiden, bloeddruk, gewicht, glycemie, ontsteking en naleving.
Resultaten — primatenmodellen. Na een chirurgische menopauze langstaartmakaken gegeven 30 maanden plasma lipidenverlagend, coronair slagader en de dwarsdoorsnede van het lumen waren ongeveer tweemaal die van een vergelijkingsgroep op basis van de uitgangswaarde en de autopsie, terwijl het plaqueoppervlak geen significant verschil vertoonde en de door acetylcholine gemedieerde dilatatie met 22 ± 4% verbeterde.5 Bij een priaat iliaca-arterie model — een niet-coronair bed — endothelium-afhankelijke relaxatie keerde terug naar normaal terwijl het intimale gebied aanzienlijk afnam maar ruim boven normaal bleef.6,7 Het coronaire experiment toont aan dat vat- en lumenmeetkunde aanzienlijk kunnen verschillen zonder een statistisch aantoonbaar plaque-oppervlakteverschil; het iliaca-experiment levert aanvullend bewijs dat de endotheelfunctie kan normaliseren terwijl intimale verdikking neemt aanzienlijk af, maar blijft ruim boven normaal. Beide experimenten werden uitgevoerd tijdens lipidenverlaging zonder een in tijd gematchte onbehandelde groep, waardoor de bijdrage van de behandeling zelf niet kan worden geïsoleerd.
Resultaten — humane angiografie, en waarom eindpunt-lipiden misleiden. In de Lifestyle Heart Trial, de minimale lumendiameter bleef in wezen ongewijzigd (+0,001 mm) terwijl de controlegroep vernauwde (−0,34 mm); het referentigesegment vernauwde eveneens in de interventiearm, slechts 35 patiënten hadden gepaarde angiogrammen, en negen van de 15 controledeelnemers die overbleven in de analyse van vijf jaar begonnen met cholesterolverlagende medicatie.8 De ApoB-trajecten illustreren het blootstellingsprobleem. Omgerekend naar de eenheden die elders in dit abstract worden gebruikt, ging de interventiearm van 100 mg/dL bij aanvang tot 77 mg/dL na één jaar en terug naar 101 mg/dL na vijf jaar, terwijl de bediening ging van 102 tot 109 tot 99 mg/dL. De twee armen eindigden derhalve op bijna dezelfde ApoB, maar bereikten dit via tegengestelde routes: de dieetgroep kende een grote vroege afname die wegzakte, de controlegroep een stijging die later daalde toen werd gestart met medicatie. Vergelijkbare eindpuntwaarden vertegenwoordigden waarschijnlijk geen vergelijkbare cumulatieve blootstelling — de belangrijkste lipoproteïneblootstelling die relevant is voor atherosclerotische progressie.8 In het Esselstyn-cohort steeg de gemiddelde lumendiameter van 1,3 naar 1,4 mm, een verandering die niet statistisch significant.9
Resultaten — moderne beeldvorming en de grootte van het effect van voedingslipiden. In DISCO-CT, leverde een DASH-gericht dieet- en leefstijloprogramma toegevoegd aan een optimale medische therapie op geen verschil in totale plaquebelasting (procent atheroom volume +1,01 TP9T versus +1,11 TP9T, P = 0,851), maar een grotere afname in een breed gedefinieerde niet-verkalkte plaque component (−51,3 vs −21,3 mm³, nominale P = 0,045).10 Over samengevoegde gerandomiseerde onderzoeken, en afgezet tegen de verwachtingen van de farmacologische klasse in Figuur 7, verlagen vegetarische en veganistische diëten het LDL-C met ongeveer 12 mg/dL (ongeveer 10%) en ApoB met ongeveer 13 mg/dL — veel minder dan wat intensieve, onder toezicht staande programma’s of een gecombineerde farmacologische behandeling kunnen opleveren; een intensieve gecombineerde lipidenverlagende behandeling kan het LDL-C met meer dan 50% verlagen, met een iets kleinere proportionele daling van het ApoB.11
Conclusies. Drie observaties rechtvaardigen gezamenlijk nader onderzoek. Gerandomiseerde onderzoeken naar het mediterrane voedingspatroon hebben een afname van het aantal gebeurtenissen gerapporteerd die de beschrijvende discrepantie tussen gebeurtenissen en nuchtere lipiden vormt.2,3 Ten minste één stroomafwaartse ontstekingsroute kan therapeutisch worden gemodificeerd om events te reduceren zonder een gelijktijdige reductie in gemeten LDL-C — bewijs van een algemeen causaal mechanisme, geen dieetbewijs: bij de vooraf gespecificeerde dosis van 150 mg verminderde interleukine-1β-inhibitie het risico op een niet-fatale myocardinfarct, niet-fatale beroerte of cardiovasculaire sterfte met 15% zonder het LDL-C-gehalte te verlagen.12 En hoogrisico compositorische kenmerken, in het bijzonder laag-attenuatie plaque ziektelast, voegt prognostische informatie toe die verder gaat dan stenose ernst en coronaire calcium.13 Plantaardige voedingspatronen beïnvloeden verschillende vastgestelde risicotrajecten tegelijkertijd — lipoproteïnen, bloeddruk, lichaamsgewicht, glycemische controle en postprandiale blootstelling — wat dieet mogelijk complementair maakt aan farmacotherapie, hoewel de bijdrage van elke route niet is gescheiden. Verschillende dieetinterventies produceren bescheiden gemiddelde verlagingen van LDL-C en ApoB, met grotere effecten in geselecteerde intensieve of gecontroleerde voedingsprogramma's.11,64 Uit onderzoek naar het mediterrane dieetpatroon is eveneens een vermindering van het aantal cardiovasculaire incidenten gebleken, terwijl er tot 31 juli 2026 onder de vermelde zoekcriteria geen in aanmerking komende, voldoende onderscheidende en voltooide cardiovasculaire uitkomststudie naar een intensieve, overwegend plantaardige interventie is gevonden. Het incrementele effect daarvan bovenop uitsluitend geoptimaliseerde lipidenverlagende therapie is niet geïsoleerd in een voldoende onderscheidende cardiovasculaire uitkomststudie. Wat onopgelost blijft, is de verdeling: hoeveel van het voordeel qua incidenten wordt verklaard door eerdere cumulatieve blootstelling en ApoB tijdens de studie concentratie-tijd-blootstelling, hoeveel er via ApoB-interagerende en potentieel concentratie-onafhankelijke trajecten verloopt, en of het voedingspatroon plaque of arteriële geometrie verandert nadat de ApoB-concentratie-tijd-blootstelling tijdens de studie herhaaldelijk is gemeten en correct is gemodelleerd binnen een gerandomiseerd voedingsonderzoek. Bewijs over plaque en geometrie blijft beperkt en moet niet worden verward met het bewijs over gebeurtenissen.10,57 Twee onderzoeken zouden de vraag aanzienlijk vooruithelpen: een gerandomiseerde uitkomststudie naar een overwegend plantachtig voedingspatroon — waarvan er tot 31 juli 2026 geen geschikte, voldoende onderscheidingskrachtige en voltooid geachte studies zijn geïdentificeerd; en een coronaire beeldvormingsstudie met herhaalde ApoB-meting en een gestandaardiseerd medicatie-algoritme, waarbij plaquebelasting, -samenstelling, vaat- en lumenoppervlak, endotheelfunctie en perfusie worden gemeten.
1. Inleiding
De causale rol van ApoB-bevattende lipoproteïnen bij atherosclerose hart- en vaatziekten is ongewoon veilig. Genetische studies, Mendeliana randomisatie, potentieel epidemiologie, en gerandomiseerde onderzoeken komen tot de conclusie dat ApoB-deeltjes de ziekte veroorzaken in plaats van deze slechts te markeren, en dat het effect een functie is van cumulatieve arteriële blootstelling.14,15 In de respons-retentiemodel, kruisen deze deeltjes het endotheel, binden aan subendotheliale proteoglycanen, ondergaan modificatie en initiëren de monocytenwerving en schuimcelomvorming waaruit het atheroom bestaat.16 Seriële beeldvormingsonderzoeken hebben het verband duidelijk gemaakt: naarmate de bereikte LDL-C daalt, verschuift het gemiddelde percentage atheroomvolume (PAV) van progressie naar regressie.17–20
Toch bevat de voedingsliteratuur observaties die niet gemakkelijk te verklaren zijn aan de hand van een enkele nuchtere lipidemeting. Voedingsveranderingen veranderen de endotheelstikstofoxidesignalering, de expressie van adhesiemoleculen, de systemische ontstekingsrespons, de productie van darmmicrobiële metabolieten, de postprandiale lipemische blootstelling en de bloeddruk.6,21–24,64,89 Diverse informatieve regressie-experimenten rapporteren ook een verbetering van de arteriële functie en geometrie zonder een statistisch significante afname van de plaquegrootte.5,6
Dit is van belang omdat de lumendiameter geen eenvoudige omgekeerde functie is van plaquevolume. Glagov en collega's toonden aan dat de mens kransslagaders zich naar buiten toe uitbreiden naarmate er zich plaque ophoopt, waarbij de lumenruimte behouden blijft totdat de plaque ongeveer 40% van het gebied inneemt dat wordt begrensd door de interne elastische lamina.25 Arteriële geometrie is derhalve een gedeeltelijk scheidbare fenotypische as. Indien dieet beïnvloedt vasomotorische tonus, matrixsamenstelling, ontstekingseclytering of de biologie van de media en adventitia, zou het op plausibele wijze de functionele diameter en perfusie kunnen veranderen vóór — of zonder — meetbare atheromaresorptie.
1.1 Vier beweringen die niet mogen worden verward
Veel van de controverse op dit gebied vloeit voort uit het samensmeden van vier verschillende beweringen tot één. Ze afzonderlijk formuleren is de noodzakelijke eerste stap:
- Dieet verbetert een vaskulair eindpunt. Ondersteund voor verschillende eindpunten, in verschillende modellen.
- De verbetering wordt niet volledig weergegeven door een enkele nuchtere LDL-C- of ApoB-meting. Aannemelijk en ondersteund door diverse indirecte waarnemingen; een sterkere conclusie wordt beperkt door de schaarse longitudinale ApoB-metingen en het ontbreken van formele bemiddelingsanalyse.
- De verbetering zou aanhouden als de concentratie-tijd-blootstelling van plasma-ApoB experimenteel gelijk werd gemaakt.
- Dieet levert meer lumen, stabiliteit of perfusie per eenheid ApoB-reductie dan farmacotherapie. Niet ondersteund: er is geen geschikte voltooide studie gevonden die die vergelijking maakt tot 31 juli 2026 onder de vermelde zoekcriteria.
Dit overzicht beoordeelt het bewijsmateriaal met betrekking tot stellingen 1 en 2, beschouwt stelling 3 als de centrale open vraag, en wijst stelling 4 expliciet van de hand. Lezers dienen de resulterende claim hieraan te allen tijde te meten: niet volledig weergegeven door nuchtere ApoB is materieel zwakker dan onafhankelijk van ApoB, en alleen de eerste is momenteel te verdedigen.
| ApoB is een causaal blootstellingsmerker, geen uitgebreid cardiovasculair risico biomarker. De vraag hier is daarom niet of nuchtere ApoB bloeddruk, ontsteking of trombose zou moeten coderen, maar of voedingseffecten op vasculaire uitkomsten worden onderschat wanneer de mechanistische interpretatie hoofdzakelijk berust op een klein aantal nuchtere lipidemetingen. De hypothese die in dit overzicht wordt geëvalueerd
Voedingspatronen kunnen de vaatbiologie beïnvloeden via mechanismen die niet volledig worden weerspiegeld door een enkele nuchtere ApoB-meting, terwijl ze grotendeels verenigbaar blijven met cumulatieve ApoB-causaliteit. Deze formulering wordt opzettelijk en consequent gebruikt. Het is zwakker dan onafhankelijk van ApoB, wat door geen enkel bewijs wordt gestaafd, en sterker dan de bewering dat er geen effect bestaat buiten het gerapporteerde nuchtere LDL-C-verschil, dat de uitkomstenliteratuur moeilijk te handhaven maakt. Waar de review daarvan afwijkt – zoals in §7, waar het bewijs voor klinische gebeurtenissen ondersteunt een stevigere bewering dan het bewijs voor plaquemeetkunde — dat vertrek wordt expliciet vermeld. |
| Vier blootstellingsconstructen, onderscheiden
Cumulatieve blootstelling aan ApoB gedurende het gehele leven — de integraal van de ApoB-deeltjesconcentratie over jaren tot decennia. Dit is de causale blootstelling in het genetische en Mendeliaanse randomisatie literatuur. Het is niet meetbaar in een trial. Blootstelling aan ApoB tijdens de behandeling (seriële AUC) — de integraal van herhaalde ApoB-metingen gedurende de follow-up van een trial. Dit is de metriek die de trial in §6.1 zou berekenen, en deze benadert uitsluitend het segment van de blootstelling tijdens de duur van de trial in verhouding tot de levenslange blootstelling. Postprandiale en remnante blootstelling — ApoB-bevattend deeltjesbelasting in niet-nuchtere toestand, inclusief apoB-48 restanten en vertraagde klaring apoB-100 restanten. Niet gekenmerkt door een nuchter monster en niet vastgelegd door seriële nuchtere AUC. Eindpunt of baseline nuchtere ApoB — een enkele concentratie op één tijdstip. Dit is wat de meeste onderzoeken rapporteren, en de ontoereikendheid hiervan als proxy voor de drie bovenstaande constructen is het meetprobleem dat in dit overzichtsartikel wordt onderzocht. Waar deze recensie stelt dat de blootstelling “ongeëvenaard” of “niet gemeten” is, heeft dit betrekking op het tweede en derde construct, en niet op het eerste, waarmee geen enkele menselijke studie kan wedijveren. |
1.2 Een classificatie in drie niveaus van vasculaire effecten van voeding
Een nuttiger raamwerk dan het binaire “ApoB versus niet-ApoB” deelt dieetsideneffecten in op basis van hun relatie tot blootstelling aan deeltjes:
| Classificatie die in deze recensie is gebruikt
ApoB-gemedieerd. Effecten die werken via verminderd vasten of postprandiaal ApoB-deeltjesaantal, verblijftijd of arteriële flux. Dit omvat in het bijzonder verminderingen van apoB-48-bevattende chylomicronen en restanten — dus “verder dan nuchtere LDL-C” betekent niet “verder dan ApoB.” ApoB-intererend. Effecten die veranderen hoeveel schade een bepaalde last van achtergebleven deeltjes teweegbrengt: endotheliale permeabiliteit en retentie, oxidatieve en enzymatische modificatie, inflammatoire amplificatie, matrixrespons en lipoproteïne-compositionele atherogeniteit. Deze modificeren de per deeltje gevolg in plaats van het aantal deeltjes. Niet afhankelijk van een gelijktijdige verandering in gemeten plasma-ApoB. Deze categorie impliceert geen biologische onafhankelijkheid op lange termijn van door ApoB aangedreven atherosclerose. Effecten waarbij geen verandering in de gemeten plasmaconcentratie van ApoB vereist is, hoewel ze mogelijk nog steeds wisselwerkingen hebben met de door ApoB aangedreven plaquebiologie: acute vasomotorische tonus, bloeddruk, plaatjesreactiviteit en trombose, en microbiële metabolietpathways. Deze zouden het klinische risico of de gemeten lumendimensies kunnen veranderen zonder de plaquemassa te veranderen — hoewel het aantonen van onafhankelijkheid een zorgvuldige karakterisering van de longitudinale ApoB-blootstelling vereist en een opzet die in staat is om dieettoewijzing te scheiden van farmacologische blootstelling en ApoB-interacterende mechanismen. |
De meeste voedingsmechanismen die conventioneel worden gelabeld als “voorbij ApoB” vallen in de middelste categorie. Dat is een zwakkere bewering dan onafhankelijkheid, maar wel een wetenschappelijk substantiële, en deze leidt tot andere voorspellingen en andere studieopzetten. Deze categorieën zijn padspecifieke en tijdschaalspecifieke eigenschappen in plaats van permanente eigenschappen van een mechanismebloeddruk, endotheelfunctie en ontstekingen kunnen elk ApoB-gemodificeerde aandoeningen beïnvloed worden en beïnvloeden, over verschillende intervallen.
2. Methoden
2.1 Bereik en studieselectie
Dit is een narratief overzicht, geen systematische literatuurstudie. Het gaf prioriteit aan primaire originele studies boven secundaire syntheses binnen zes domeinen: inductie- en regressie-experimenten met niet-menselijke primaten; vroege humane coronaire angiografische en perfusietrials; hedendaagse intravasculaire en computertomografische beeldvormingsstudies; 'Mediterranean-pattern' event- en mechanistische trials; plant-overheersende vasculaire interventiestudies; en ijkpunt farmacologische plaque-regressietrials die werden behouden als ApoB-verankerde comparatoren.
Studies kwamen in aanmerking als ze een dieet- of op dieet gerichte interventie evalueerden en ten minste één vaatgerelateerd resultaat rapporteerden: plaquebelasting of -volume, percentage stenosediameter, lumendiameter of -oppervlak, remodelleringsindices, endotheelfunctie, perfusie of plaquesamenstelling. Studies bij niet-menselijke primaten hadden de voorkeur boven knaagdiermodellen omdat de kransslagaderpathologie, het lipoproteïnemetabolisme en het remodelleringsgedrag van makaken en groene meerkatten beter aansluiten bij de menselijke ziekte.26–28 Observationele cohorten van dieetkwaliteit werden als contextueel beschouwd. Grote evenementen-trials zonder beeldvorming werden behouden waar ze de externe klinische relevantie verankeren.2,3
2.2 Zoekstrategie
Een gerichte literatuurzoektocht in MEDLINE/PubMed, Scopus en ClinicalTrials.gov (inclusief ANZCTR voor geregistreerde protocollen) werd bijgewerkt tot 31 juli 2026. Zoekconcepten gecombineerd met termen voor voedingspatronenplantaardig, vegetarisch, veganistisch, Mediterraan, DASH, vetarm, onbewerkt) met vasculaire uitkomsttermen (coronaire angiografie, kwantitatieve coronaire angiografie, intravasculaire echografie, optische coherentietomografie, nabij-infraroodspectroscopie, computertomografie-angiografie, intima-mediadikte, atheroomvolume, lumen, remodeling, regressie, endotheelfunctie, myocardiale doorbloeding), en afzonderlijk met primatentermen (Makaak, cynomolgus, rhesus, groene meerkat, vervetReferentielijsten van opgehaalde rapporten en eerdere overzichten werden handmatig doorzocht. Historische farmacologische seriemetingen via Beeldvorming werden geselecteerd a priori als referentievergelijkers die illustreren wat intensieve verlaging van ApoB kan bereiken en niet voldoen aan de dieetgeschiktheidscriteria; zij maken geen deel uit van het geschikte interventiecorpus. Screening en extractie werden uitgevoerd door de enige auteur. Een volledige zoekopdracht-appendix is beschikbaar als Aanvullende Gegevens S1, en een studiekeuzeregister als Aanvullende Gegevens S4.
Beweringen dat er geen onderzoek bestaat, worden door deze zoekopdracht begrensd en zijn overal dienovereenkomstig geformuleerd: er werd geen in aanmerking komende voltooide trial met volledig rapport geïdentificeerd tot 31 juli 2026 onder de vermelde criteria. Geregistreerde protocollen zonder voltooide primaire resultaten worden aangehaald als bewijs van onderzoeksactiviteit, niet als uitkomstbewijs.
2.3 Transparantiebeperkingen
Dit blijft een verhalend overzichtsartikel en wordt beoordeeld aan de hand van de SANRA-domeinen voor de kwaliteit van verhalende overzichten in plaats van PRISMA.29 Er was geen protocol vooraf geregistreerd, de gescreende dossiers werden niet meegeteld, RoB 2, ROBINS-I en er werden geen instrumenten voor het beoordelen van het risico op vertekening bij dieren toegepast, en publicatiebias niet werd beoordeeld. Het zou daarom ongepast zijn om GRADE-zekerheidsbeoordelingen te presenteren, omdat deze review de geprotocolleerde selectie- en risico-van-vertekeningsprocedures mist die nodig zijn om deze te ondersteunen. Bewijs wordt daarom beschreven met expliciete narratieve beschrijvers — sterk, suggestief, beperkt, hypothesevormend, en onvoldoende / geen aangetoond effect — gedefinieerd in §5. Het omzetten van deze review in een systematische of scoping review met rapportage volgens de PRISMA-richtlijnen, screening op duplicaten en een formele beoordeling van het risico op vertekening blijft een waardevolle vervolgstap en is de belangrijkste methodologische beperking van het huidige werk.
2.4 Gegevensextractie en beoordeling
Voor elke studie werd het volgende geëxstraheerd indien gerapporteerd: populatie of model, interventie en comparator, follow-up, verandering in en bereikte LDL-C of ApoB, plaque-eindpunten, lumeneindpunten en mechanistische observaties. ApoB werd vaak niet gerapporteerd in onderzoeken van vóór de routinematige apolipoproteïnemeting; waar slechts totaal cholesterol of LDL-C beschikbaar was, bleef die beperking behouden in plaats van geïmputeerd te worden, aangezien het imputeren van ApoB uit lipidepanels van mid-eeuwse aard de vergelijkbaarheid zou fabriceren die dit overzicht juist wil testen.
Hoofdvorderingen worden tweemaal beoordeeld: eenmaal voor de totaal effect van het voedingspatroon, en eenmaal voor bewijs van onafhankelijkheid van ApoB-blootstelling. Deze lopen routinematig uiteen — een onderzoek kan redelijk sterk bewijs leveren dat een dieet het aantal voorvallen vermindert, terwijl het in wezen geen bewijs levert over het mechanisme. Het door elkaar halen van de twee is een terugkerende fout in deze literatuur en, naar het oordeel van de auteur, de belangrijkste reden waarom het veld er nog niet uit is.
2.5 Een opmerking over terminologie
Deze recensie vermijdt de term “positieve remodelering”, omdat dit nu een betekenis heeft die dicht bij het tegenovergestelde ligt van wat hier wordt bedoeld. In de hedendaagse coronaire CT-verslaglegging is positieve hermodellering — conventioneel een hermodelleringsindex van ongeveer 1,1 of hoger, berekend aan de hand van de dwarssnede-oppervlakte van het externe elastische membraan bij de laesie ten opzichte van een referentisegment — is een van de kenmerken van plaque met een hoog risico gebruikt om letsels te markeren die waarschijnlijk events veroorzaken, samen met lage demping, vlekkerig verkalking en de bordje met servetring.30
De geometrie in beide settings is identiek; de biologie is dat niet. Op CCTA markeert uitwaartse expansie plaque die groeiend en biologisch actief is, waarbij de slagader groter wordt om er plaats voor te bieden – en dat is de reden waarom het risico voorspelt.13,30 In de hier besproken regressie-experimenten vergroot de slagader zich terwijl de plaquebelasting stabiel is of daalt onder invloed van lipidenverlaging. Dezelfde richting van geometrische verandering, tegengestelde ziektetrajecten. Omdat één term niet beide betekenissen kan dragen zonder de lezer te misleiden, zijn de termen die overal worden gebruikt uitwaartse vergroting van de slagader of arteriële verwijding met behoud van het lumen, en het bijbehorende plaque-traject wordt vermeld waar de geometrie wordt beschreven.
3. Resultaten
3.1 Wat als bewijs zou gelden
Twee voorafgaande punten bepalen hoe de rest van deze sectie moet worden gelezen: wat de mogelijke uitkomsten daadwerkelijk zijn, en welke daarvan klinisch van belang zijn.
3.1.2 Lumenkaliber en plaquebelasting bewegen zich semi-onafhankelijk
Recensies van deze literatuur spreken routinematig over “regressie” alsof het één ding is. Dat is het niet. De arteriële wand en het bloedkanaal zijn afzonderlijke metingen die samen kunnen bewegen, in tegengestelde richtingen, of de ene zonder de andere, en alle negen combinaties zijn logisch mogelijk (Figuur 1), hoewel het eerder theoretische toestanden zijn dan even goed gedocumenteerde biologische bevindingen.
Figuur 1. Lumenkaliber en plaquebelasting zijn deels te scheiden: alle negen combinaties van richting zijn mogelijk. Het meten van slechts één as kan deze situaties niet onderscheiden, en daarom bepaalt de keuze van het eindpunt van de trial in grote mate wat wordt waargenomen.
Drie hiervan verdienen de nadruk omdat ze routinematig met elkaar worden verward. Plaquebelasting en -samenstelling kunnen verbeteren bij slechts bescheiden verandering in lumendiameter. In PACMAN-AMI, intensief alirocumab behandeling opgeleverd plaqueregressie, uitputting van de lipidenkern en verdikking van het fibreuze kapsel naast een bescheiden toename van de minimale lumenoppervlakte (+0,15 mm² versus −0,07 mm² met placebo; het verschil tussen de groepen bedroeg 0,21 mm², P = 0,04); Huygens gevestigde compositionele en lastverbetering in plaats van een groot geometrisch effect.31,32 Plaque-oppervlak kan mogelijk geen statistisch aantoonbaar verschil vertonen terwijl het lumen-oppervlak aanzienlijk groter is — het patroon in de postmenopauzale makaken, waarbij de oppervlakte van de slagader en het lumen ongeveer verdubbelden zonder significant verschil in laesieoppervlakte.5 En plaque kan groeien terwijl het lumen wijder wordt, dat van Glagov is compensatoire hypertrofie en de reden waarom vroege coronaire aandoeningen onzichtbaar zijn op een angiografie.25
Dit kader betwist het centrale causaal model niet; het verduidelijkt dit. Het verlagen van de ApoB-blootstelling verschuift de gemiddelde laesietrajectorie naar links in Figuur 1, in de richting van stabilisatie of regressie, en het bewijs daarvoor is sterk en kwantitatief.14,20,31 De vraag die in dit overzicht wordt onderzocht is smaller: of hoogwaardige voedingspatronen ook laesies verplaatsen omhoog — het verwijden of behouden van het kaliber en het verbeteren van de plaquekarakteristiek — na correctie voor longitudinale ApoB-blootstelling.
3.1.2 Drie gedeeltelijk scheidbare assen, en welke resultaten het beste volgt
De negen combinaties in Figuur 1 tonen reeds aan dat plaquevolume en lumendiameter semi-onafhankelijk van elkaar bewegen. De drie assen worden schematisch weergegeven in Figuur 2. Een derde as — plaquecompositie — verschilt deels afzonderlijk van beide en biedt belangrijke prognostische informatie die verder gaat dan luminale stenose en totale plaque-maten. Een laesie kan lipiden afstoten, zijn fibreuze kap verdikken en verkalken zonder noemenswaardig in volume te veranderen, en zonder dat het lumen ook maar enigszins verandert.
Figuur 2. Drie gedeeltelijk scheidbare assen van arteriële verandering, weergegeven als schematische coronaire dwarsdoorsneden. As 1: vaatgrootte vast terwijl de plaque-annulus dikker of dunner wordt. As 2zowel het vaatvat als het kanaal veranderen, waarbij het plaakgebied identiek kan blijven. As 3volume en kaliber ongewijzigd terwijl de weefselkenmerken verschuiven van lipiderijk naar fibreus en verkalkt. De bewijskaders verschaffen een door de auteur toegewezen kwalitatieve samenvatting van prognostisch bewijs en zijn niet afgeleid van een gemeenschappelijke kwantitatieve schaal; de assen zijn niet volledig onafhankelijk. Conventionele angiografie meet geselecteerde lumenafmetingen binnen As 2, maar meet niet direct de externe vaatgrootte of remodellering. Uitsluitend schematisch en niet op schaal.
Direct prospectief bewijs toont aan dat compositionele kenmerken met een hoog risico prognostische informatie toevoegen die verder gaat dan stenose-ernst en coronaire calcium. In een post-hoc analyse van 1.769 SCOT-HEART-deelnemers die gedurende een mediaan van 4,7 jaar werden gevolgd, de belasting van plaque met lage verzwakking was de sterkste uit CCTA afgeleide plaque-maat die in die analyse werd onderzocht voor een fataal of niet-fataal myocardinfarct (aangepast hazardratio 1,60 per verdubbeling (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,10–2,34), en deelnemers met een belasting van meer dan 4% hadden een bijna vijf keer zo grote kans op een hartinfarct (HR 4,65, 95% CI 2,06–10,5).13 Cruciaal was dat dit standhield ongeacht de cardiovasculaire risicoscore, coronaire calciumscore, of kransslagadervernauwing ernst — de auteurs concludeerden dat de bevindingen de algemeen aanvaarde dominantie van klassieke voorspellende factoren, waaronder stenose, ter discussie stellen.13 Uit het PROSPECT-onderzoek was eerder gebleken dat laesies die later tot voorvallen leidden, bij aanvang vaak niet-obstructief waren, maar wel dunnekapfibroatheroom morfologie en een grote plaque-belasting.33
De drie assen bevatten dus verschillende en modaliteitsafhankelijke prognostische informatie, hoewel de volgorde eerder als een tendens dan als een universele hiërarchie moet worden opgevat. Van de uit CCTA afgeleide maatstaven in SCOT-HEART leverde de omvang van de plaque met lage attenuatie aanvullende prognostische informatie op, naast de ernst van de stenose en het coronaire calciumgehalte.13 Uit verschillende onderzoeken blijkt dat zowel de totale plaquebelasting als de samenstelling met een hoog risico bijdragen aan het risico, en dat er een verband bestaat tussen beide — de plaquebelasting met lage atenuatie is op zichzelf deels een volumetrische maatstaf voor een subtype op basis van de samenstelling. Wat met zekerheid kan worden gezegd, is beperkter: Lumenstenose op zich is een onvolledige maatstaf voor het risico, en compositorische kenmerken voegen informatie toe die noch het kaliber, noch het totale volume weergeeft.
Dit heeft een gevolg dat bepalend is voor de manier waarop de rest van deze recensie moet worden gelezen. Een behandeling die een gunstige verandering in de samenstelling teweegbrengt zonder het plaquevolume te verminderen of het lumen te verwijden, zou op basis van volumetrische en angiografische eindpunten als een mislukking worden aangemerkt, terwijl het risico toch wordt verminderd. Dat patroon komt het duidelijkst naar voren in de literatuur over de resultaten in het Middellandse Zeegebied: een aanzienlijke afname van het aantal voorvallen, weinig recent volumetrisch bewijs met betrekking tot coronaire aandoeningen en beperkte gegevens over de samenstelling. Het bewijs uit intensieve, op planten gebaseerde programma’s blijft veel beperkter en minder eenduidig. Dit is ook wat de farmacologische onderzoeken naar de samenstelling rechtstreeks aantonen: PACMAN-AMI en HUYGENS lieten een verdikking van de fibreuze kap zien en een afname van lipidenkernen naast een absolute verandering in het plaquevolume van slechts 1–2 procentpunten.31,32 Om te beginnen moet worden opgemerkt dat het enige in dit onderzoek geïdentificeerde, in aanmerking komende moderne gerandomiseerde voedingsonderzoek waarin een meting van het coronaire lumen werd gerapporteerd, deze vernauwing in de dieetgroep in plaats van toe te nemen, terwijl de hoeveelheid niet-verkalkt tandplak afnam (§3.4.2).10 Het totale atheroomvolume veranderde in geen van beide groepen significant, zodat discordantie kan op basis van de gerapporteerde gegevens niet aan één enkel mechanisme worden toegeschreven; het is niettemin het duidelijkste beschikbare bewijs waarom één enkele as niet als het volledige resultaat kan worden geïnterpreteerd. Het vormt tevens bewijs tegen het geometrische onderdeel van de hypothese en wordt als zodanig in het geheel behandeld.
Tabel 1. De drie assen vergeleken: wat ze elk meten, wat ze in beweging brengt, hoe nauwkeurig ze gebeurtenissen volgen en met welke methoden ze waarneembaar zijn.
| Functie | As 1 — Plaquevolume | As 2 — Lumen-kaliber | As 3 — Samenstelling van tandplak |
| Mogelijke richtingen | Stijgt / blijft stabiel / daalt | Verbreedt zich / blijft stabiel / vernauwt zich | De lipidenkern neemt af; de kap wordt dikker; tijdens de stabilisatie kan er sprake zijn van toenemende, dichte verkalking, terwijl vlekvormige of microcalcificatiepatronen een ongunstig teken kunnen blijven |
| Typische maatregelen | Percentage atheroma-volume; totaal plaquevolume | Minimale lumendiameter; procentuele diameterstenose; lumenoppervlakte | Volume van plaque met lage atenuatie; lipidenkernbelastingindex; minimale dikte van de fibreuze kap. De plaque-belasting met lage atenuatie wordt zowel op basis van atenuatie als op basis van volume bepaald, zodat de assen 1 en 3 niet onafhankelijk zijn |
| Sterkte van het verband met gebeurtenissen | Matig. Uit meta-regressie op proefniveau blijkt dat een lagere PAV gepaard gaat met een lagere kans op een voorval, maar de resultaten zijn heterogeen en het is geen gevalideerde surrogaatmarker.34,35 | Op zichzelf geeft dit over het algemeen minder informatie over het risico op een spontaan infarct; de samenstelling was een voorspeller van een infarct, ongeacht de ernst van de vernauwing13 | Bepaalde samenstellingskenmerken met een hoog risico vertonen sterke prognostische verbanden en bieden aanvullende informatie naast stenose en coronaire calciumafzetting; de sterkte hiervan varieert per kenmerk en beeldvormingsmodaliteit. Een plaque-belasting met lage attenuatie >4% ging gepaard met een ~4,7-voudig risico13 |
| Wat zorgt ervoor dat het werkt — farmacologisch | Intensieve verlaging van het ApoB-gehalte: 1–2 procentpunten absolute verlaging van de PAV18–20,31 | Heeft betrekking op het volume en de hermodellering; is doorgaans geen eindpunt in een geneesmiddelenonderzoek | Een intensieve verlaging van ApoB zorgt voor verdikking van de capsules en uitputting van de lipidenkern31,32 |
| Wat is de drijfveer — voeding | Geen enkele in dit overzicht geïdentificeerde, in aanmerking komende gecontroleerde coronaire studie toonde een significante vermindering van de totale plaquebelasting tussen de groepen aan die aan het dieet kon worden toegeschreven10 | Relatief goed behouden in verschillende historische angiografische onderzoeken; bescheiden verbetering in bepaalde maatstaven op laesieniveau of functionele maatstaven8,36,37 | In één onderzoek werd een grotere afname van niet-verkalkte plaque waargenomen; verder werd dit grotendeels niet gemeten10 |
| Zichtbaar bij angiografie (QCA)? | Nee | Gedeeltelijk — meet de afmetingen van het lumen binnen deze as, maar niet de externe vaatafmetingen of de hermodellering | Nee |
| Zichtbaar op IVUS? | Ja | Ja | Gedeeltelijk (met NIRS-co-registratie) |
| Zichtbaar voor CCTA? | Ja | Ja | Gedeeltelijk — schattingen op basis van dempingscategorieën; de drempelwaarden zijn afhankelijk van de opnametechniek en de software en zijn niet rechtstreeks gerelateerd aan de histologie |
| Zichtbaar met OCT? | Beperkt door penetratie | Ja | Ja — dikte van de dop, macrofaag index |
| Raak je in de war van verbouwingen? | Minder direct dan lumenmetingen, maar afhankelijk van de methode | Ja, in beide richtingen — door uitbreiding naar buiten kan het kaliber tijdens de voortgang behouden blijven; constrictieve remodeling kan het kaliber tijdens de regressie verkleinen25 | Niet direct, maar de meting is sterk afhankelijk van de methode en de segmentatie |
CCTA, coronaire computertomografie-angiografie; IVUS, intravasculaire echografie; NIRS, nabij-infraroodspectroscopie; OCT, optische coherentietomografie; PAV, percentage atheromavolume; QCA, kwantitatieve coronaire angiografie.
Het praktische gevolg van de drie assen komt tot uiting in wat er tijdens de proeven daadwerkelijk is gemeten (figuur 3), en het patroon is opvallend: In grote voedingsonderzoeken werd doorgaans geen gebruik gemaakt van moderne beeldvorming van coronaire plaque, terwijl moderne coronaire beeldvorming de onderzoeken waren niet voldoende bemeten om harde klinische uitkomsten te meten. De uitzonderingen zijn gedeeltelijk — in de Lifestyle Heart Trial werden zowel angiografische bevindingen als klinische voorvallen bij 48 patiënten gerapporteerd, en in de PREDIMED- en CORDIOPREV-studies werden naast de analyses van de voorvallen ook substudies naar de halsslagaders uitgevoerd — maar geen van deze studies combineerde uitkomsten met voldoende statistische kracht met moderne beeldvorming van coronaire plaque. De historische angiografische onderzoeken maten geselecteerde lumenafmetingen binnen as 2, maar maten geen externe vaatgeometrie, plaquebelasting of samenstelling.
Figuur 3. Dekking van de drie assen in de belangrijkste onderzochte studies. Substudies naar beeldvorming van de halsslagaders in PREDIMED en CORDIOPREV zijn niet weergegeven, aangezien de figuur betrekking heeft op coronaire metingen. Groene cellen duiden een primair of vooraf gespecificeerd eindpunt aan, oranje cellen een direct gemeten secundair of verkennend eindpunt, en grijze cellen een eindpunt dat niet is gemeten. De figuur is door de auteurs samengesteld op basis van de primaire onderzoeksrapporten die in dit overzicht worden geciteerd (ref. 2, 3, 8, 10, 17–20, 31, 32, 36, 53, 56 en 58); er worden geen nieuwe gegevens gepresenteerd.
3.1.3 Waarom conventionele angiografie hier geen uitsluitsel over kan geven
De oudere literatuur die in paragraaf 3.5 wordt besproken, is vrijwel uitsluitend gebaseerd op kwantitatieve coronaire angiografie, die meet rechtstreeks de geometrie van het lumen, maar niet de wandbelasting of de samenstelling. Het contrastmiddel vult het lumen; op het angiografische beeld is de omtrek van het lumen te zien. Wanddikte, plaquevolume, lipidengehalte, kapdikte en necrotische kern zijn allemaal onzichtbaar.38
De Glagov-fenomeen maakt dit erger in plaats van het alleen maar te beperken, omdat het het kalibersignaal onduidelijk qua richting. Naarmate er zich plaque ophoopt, zet het bloedvat naar buiten toe uit en blijft de doorsnede behouden totdat de laesie ongeveer 40% van de oppervlakte binnen de interne elastische lamina in beslag neemt.25 Een slagader waarvan het lumen er onveranderd uitziet, kan een slagader zijn waarin niets aan de hand is, of een slagader waarin plaque gestaag groeit achter een compenserende wand. Constrictieve remodellering leidt tot een spiegelbeeldige dubbelzinnigheid: een lumen dat smaller wordt, kan duiden op groeiende plaque, of op een krimpend bloedvat rondom een stabiele of afnemende laesie.
Een bepaalde angiografische bevinding kan dus tegengestelde biologische interpretaties toelaten. Behouden kaliber kan betekenen dat de ziekte in een rustfase verkeert, of dat deze voortschrijdt terwijl het compensatiemechanisme nog werkt. Verruimd kaliber kan betekenen dat de plaque is afgenomen, of dat het bloedvat zich sneller naar buiten heeft verbreed dan dat er plaque is opgebouwd — wat op as 1 als progressie wordt aangemerkt. Verengd kaliber kan duiden op plaquevorming of vernauwing van het bloedvat rond een onveranderde laesie. Zonder meting van de vaatwand – iets wat bij angiografie niet gebeurt – is het onmogelijk om hier onderscheid tussen te maken.25,38
Dit is de reden waarom de historische angiografische onderzoeken, hoe zorgvuldig ze ook zijn uitgevoerd, geen direct antwoord kunnen geven op vragen over de afname van het plaquevolume of de samenstelling van de plaque — en waarom het feit dat de literatuur over voeding zich hierop baseert, ertoe heeft geleid dat er binnen het vakgebied discussie is ontstaan over een meting die nooit in staat was om de vraag te beantwoorden.38 Het verklaart ook een patroon dat anders tegenstrijdig zou lijken: ingrepen kunnen de uitkomsten verbeteren zonder dat de angiografische bevindingen verbeteren, en kunnen de angiografische bevindingen verbeteren zonder dat er iets met de plaque is gebeurd.25
3.1.4 Het klinische signaal: de beschrijvende discrepantie tussen de waarden bij nuchtere toestand en de bloedlipidenwaarden
Het plaquevolume, de lumendiameter en het percentage atheroma-volume zijn surrogaatindicatoren. Voor patiënten is het van belang of ze een hartinfarct, een beroerte, een revascularisatie, of sterven. Wat interventies op basis van het mediterrane voedingspatroon betreft, is het bewijs op basis van harde uitkomsten sterker dan het bewijs uit moderne coronaire beeldvorming; voor intensieve programma’s waarin plantaardige voeding centraal staat, blijft de literatuur op beide gebieden beperkt.
De meta-analyse van de Cholesterol Treatment Trialists van 26 gerandomiseerde statine uit klinische onderzoeken blijkt een nuttige indicatie: elke aanhoudende daling van het LDL-C-gehalte met 1,0 mmol/L ging gepaard met ongeveer 22% minder ernstige vasculaire voorvallen.1 Het toepassen van dat verband op voedingsonderzoeken is heuristisch, omdat interventies, blootstellingsverloop, duur en gelijktijdige veranderingen in risicofactoren verschillen. Het geeft geen schatting van het door lipiden gemedieerde deel van een voedingseffect en kwantificeert evenmin een resterend voordeel.
Tabel 2. Waarom er geen proefoverschrijdend restvoordeel kan worden berekend. In elke rij staat vermeld wat in de proef is gerapporteerd en welke schattingsgrootheid daarbij is gebruikt. De grootheden zijn niet equivalent, dus het verschil tussen een waargenomen schatting en een waarde die is afgeleid uit de relatie van de Cholesterol Treatment Trialists is geen schatting van het resterende of LDL-onafhankelijke voordeel.
| Proefperiode | Gerapporteerde LDL-C-scheiding | Schattingsgrootheid van het voorval | Duur / setting | Gerapporteerd effect | Waarom het niet vergelijkbaar is |
| GENEESMIDDELENONDERZOEK | |||||
| 4S39 | ~1,8 mmol/l | Risicoverhouding voor het eerste voorval | 5,4 jaar; secundaire preventie | −34% | Placebo als vergelijkingsgroep; geen aanvullende voedingsinterventie |
| WOSCOPS40 | ~1,0 mmol/l | Risicoverhouding voor het eerste voorval | 4,9 jaar; primaire preventie | −31% | Placebo als vergelijkingsgroep |
| CARE41 | ~0,98 mmol/L | Risicoverhouding voor het eerste voorval | 5,0 jaar; na een hartinfarct | −24% | Placebo als vergelijkingsgroep |
| LIPIDE42 | ~1,0 mmol/l | Risicoverhouding voor het eerste voorval | 6,1 jaar; na een hartinfarct of instabiele angina | −24% | Placebo als vergelijkingsgroep |
| HPS43 | ~1,0 mmol/l | Risicoverhouding voor het eerste voorval | 5,0 jaar; hoog risico | −24% | Placebo als vergelijkingsgroep |
| IMPROVE-IT44 | ~0,4 mmol/L | Risicoverhouding voor het eerste voorval | 6,0 jaar; na een ACS | −6% | Als aanvulling op statines, niet in plaats daarvan |
| DIËETONDERZOEKEN | |||||
| PREDIMED, EVOO-tak2 | Laag; ~0,1 mmol/L | Risicoverhouding voor het eerste voorval | 4,8 jaar; primaire preventie | −31% (9–47) | Onregelmatigheden bij de toewijzing; de intensiteit van de begeleiding bij de vergelijkingsgroep verschilde |
| PREDIMED, moerarm2 | Laag; ~0,1 mmol/L | Risicoverhouding voor het eerste voorval | 4,8 jaar; primaire preventie | −28% (4–46) | Zoals hierboven vermeld; de twee effectschattingen hebben een gemeenschappelijke controlegroep en mogen niet als onafhankelijk worden beschouwd |
| CORDIOPREV3 | Er wordt weinig scheiding gemeld | Gecorrigeerde hazardratio voor het eerste voorval | 7 jaar; vastgestelde CHD | −28% (4–46) | Beide groepen kregen een voedingsinterventie |
| Lyon-dieet en hartgezondheid4 | Geen significant verschil | Terugkerende gebeurtenissen | ~4 jaar; na een hartinfarct | Aanzienlijke vermindering | Contrast bij herhaalde gebeurtenissen; geen hazardratio bij de eerste gebeurtenis |
| Levensstijl Hart8 | Grote variatie binnen de groep | Verhouding tussen de frequentie van terugkerende gebeurtenissen | 5 jaar; n = 48 | Verhouding 2,47 (1,48–4,20) | n = 48; herhaalde voorvallen; gebundeld programma met meerdere componenten |
| STERREN36 | Totaal cholesterol −14% (dieet) | Totaal aantal hartincidenten | 3,25 jaar; n = 90 mannen | 3 van de 27 tegen 10 van de 28 | Het aantal voorvallen telt, niet de hazard ratio; de aantallen zijn te klein om conclusies te trekken tussen de verschillende groepen |
De door de Cholesterol Treatment Trialists vastgestelde correlatie van ongeveer 22% minder ernstige vasculaire voorvallen per 1,0 mmol/L verlaging van het LDL-C-gehalte is afgeleid uit gerandomiseerde statineonderzoeken met placebo als vergelijkingsgroep en ’eerste voorval’ als eindpunt.1 Om dit toe te passen op de rijen in het voedingsblok, moet worden aangenomen dat de schattingsgrootheid, de vergelijkingsgrootheid, de duur, de therapietrouw en het blootstellingsverloop gelijkwaardig zijn. Deze aannames gaan niet op, en daarom wordt deze vergelijking in de vorm van een tabel weergegeven in plaats van als een grafiek: een getal zou een verticale afstand weergeven die niet door de gegevens kan worden onderbouwd.
De farmacologische onderzoeken in tabel 2 zijn geselecteerd als referentievergelijkingen en worden niet gepresenteerd als een kalibratieset; er wordt voor deze onderzoeken noch voor enig voedingsonderzoek een afstand ten opzichte van de CTT-relatie berekend — 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, HPS en IMPROVE-IT worden niet ten opzichte daarvan gepositioneerd.39–44 In verschillende voedingsonderzoeken worden schattingen van voorvallen gerapporteerd die niet zonder meer kunnen worden verklaard door een eenvoudige, onderzoeksoverschrijdende toepassing van de CTT-relatie op de gerapporteerde verschillen in nuchtere LDL-C-waarden — de beschrijvende discrepantie tussen voorvallen en nuchtere lipidenwaarden. Aangezien dit een ecologische vergelijking tussen onderzoeken betreft, kan hiermee niet worden vastgesteld of de discrepantie het gevolg is van cumulatieve of postprandiale ApoB-blootstelling, ApoB-interagerende of mogelijk concentratie-onafhankelijke mechanismen, therapietrouw, comparatoreffecten of andere verschillen in onderzoeksopzet. PREDIMED verminderde het aantal ernstige cardiovasculaire voorvallen met ongeveer 30% en CORDIOPREV met ongeveer 25–28% in gecorrigeerde analyses over een periode van zeven jaar ten opzichte van het vergelijkingsmiddel met een lager vetgehalte, waarbij in beide gevallen slechts sprake was van een bescheiden verschil in LDL-C-waarden tussen de groepen — verschillen in nuchtere LDL-C-waarden die, indien ze afzonderlijk zouden worden bekeken in het kader van de CTT-relatie, zouden overeenkomen met aanzienlijk kleinere verschillen in het aantal voorvallen.1–3 De Lyon Diet Heart Study vertoont de grootste afwijking binnen deze reeks onderzoeken: een mediterraan voedingspatroon zorgde voor een drastische afname van recidieven, waarbij in feite geen verschil in serumlipiden tussen groepen.4 In STARS, totaal cardiaque voorvallen daalde van 10 van de 28 patiënten die de gebruikelijke zorg kregen naar 3 van de 27 die alleen een dieet volgden.36 In de Lifestyle Heart Trial — het enige gerandomiseerde onderzoek naar een intensief, overwegend plantaardig programma met zowel angiografische als klinische eindpunten, waarbij het interventieprotocol geen lipidenverlagende medicatie omvatte — waren er 25 terugkerende samengestelde hartincidenten onder de 28 deelnemers aan de interventiegroep tegenover 45 onder de 20 personen in de controlegroep — een vergelijking van het aantal voorvallen, geen analyse van de tijd tot het eerste ernstige voorval, een gerapporteerde verhouding in de incidentie van 2.47 (95% CI 1,48–4,20; P < 0,001).8
Deze beschrijvende discrepantie op het niveau van de afzonderlijke onderzoeken vormt de aanleiding voor dit overzicht en moet zorgvuldig worden vermeld. Het overzicht is samengesteld uit afzonderlijke onderzoeken met verschillende populaties, vergelijkingsgroepen en follow-up, en is dus geen schatting binnen één onderzoek. De voedingsinterventies zorgden ook voor een verlaging van de bloeddruk, een afname van het gewicht en de adipositas, een verbetering van de glykemische controle en een verandering in het postprandiale metabolisme; elk van deze factoren kan een deel van het voordeel verklaren — en verschillende van die veranderingen zijn zelf deels gerelateerd aan ApoB. De CTT-helling is afgeleid uit statineonderzoeken en is mogelijk niet exact overdraagbaar. Deze vergelijking is eerder hypothesevormend dan een formele mediatieanalyse: er worden gemiddelden op onderzoeksniveau tussen studies vergeleken en er kan geen gemedieerd effect worden geschat. Wat hieruit blijkt, is dat de afname van het aantal voorvallen die met deze diëten wordt bereikt, kan niet zonder meer worden verklaard door de gerapporteerde verschillen in LDL-C-waarden bij nuchtere toestand alleen; wat hiermee echter niet wordt vastgesteld, is hoeveel, of via welk mechanisme.
3.1.5 Waarom de samenstelling van tandplak deze twee met elkaar verbindt
Het verband tussen de surrogaatfactor en de uitkomst is niet louter een veronderstelling. Acuut kransslagadertrombose treedt meestal op na het scheuren van een lipiderijke plaque met een dunne, ontstoken vezelkap, maar het kan ook ontstaan door plaquerosie over een onbeschadigd oppervlak, meestal in een laesie die meer vezelig is, rijk aan proteoglycanen en gladde spiercellen bevat, en die weinig of geen lipidenkern heeft. Veroorzakende laesies zijn vooraf vaak nog niet ernstig obstructief, wat mede verklaart waarom lumenstenose op zichzelf een onvolledige risicomaatstaf is. Kenmerken die verband houden met de kwetsbaarheid van plaque — lage atenuatie, een dunne buitenste laag, een lipidenrijke kern en ontstekingsactiviteit — blijken van prognostisch of mechanistisch belang te zijn, hoewel de onderbouwing en de meetmethoden hiervoor verschillen.30,32 Een behandeling die de plaque stabiliseert zonder deze te verkleinen, of die de endotheelfunctie en de doorbloeding verbetert zonder de geometrie te veranderen, zou daarom het aantal voorvallen kunnen verminderen terwijl de maatstaven voor het plaquevolume ongewijzigd blijven.
De rest van dit hoofdstuk is ingedeeld volgens bewijskracht in plaats van op chronologische volgorde, zodat vaststaande bevindingen niet naast aannemelijke bevindingen worden geplaatst. In §3.2 worden de beeldvormingsmethoden beschreven. In §3.3 worden farmacologische onderzoeken naar het verlagen van ApoB gepresenteerd als de Niveau 1 referentiestandaard. §3.4–3.7 evalueren Niveau 2 bewijs uit de menselijke voeding en de beperkingen van vergelijkingen tussen verschillende onderzoeken. In §3.8 wordt ingegaan op Niveau 3 bewijs uit dierproeven en experimenten. In §4 worden mogelijke mechanismen geëvalueerd, ingedeeld naar hun verband met blootstelling aan ApoB.
3.2 Hoe plaque en lumen worden gemeten
Dankzij moderne intravasculaire beeldvorming en computertomografie zijn de eindpunten van klinische onderzoeken verschoven van de tweedimensionale lumendiameter naar kwantificering van atheroom in dwarsdoorsneden, weefselkarakterisering en microstructuur.45 De meetinstrumenten verschillen zo sterk in hun meetnauwkeurigheid dat schijnbare tegenstrijdigheden tussen onderzoeken vaak terug te voeren zijn op verschillen tussen de gebruikte apparatuur — een punt dat van direct belang is bij het vergelijken van oudere voedingsonderzoeken met moderne geneesmiddelenonderzoeken, aangezien in beide literatuurgebieden grotendeels naar verschillende zaken werd gekeken.
Tabel 3. Hedendaagse beeldvormingsmethoden voor coronaire aandoeningen en wat ze wel en niet kunnen weergeven.
| Modaliteit | Belangrijkste indicatoren | Capaciteit | Beperking |
| IVUS45 | Percentage atheromavolume (PAV), totaal atheromavolume, volume van het externe elastische membraan | Maakt doorgaans metingen van de plaque in dwarsdoorsnede en het externe elastische membraan mogelijk, waardoor de belasting en de hermodellering samen kunnen worden beoordeeld, hoewel calcium en signaalverzwakking een volledige weergave van de grenzen kunnen verhinderen; de referentiestandaard voor regressieonderzoeken | Typische axiale resolutie (bij benadering) ~100–150 µm — te grof om dunne vezelachtige kapjes (<65 µm) of microscopisch kleine necrotische kernen waar te nemen |
| CCTA10,30 | Totaal plaquevolume, niet-verkalkte plaque, plaque met lage atenuatie (<30 HU), volume van vezelachtige en verkalkte plaque, remodelleringsindex | Niet-invasieve volumetrische kwantificering met longitudinale samenstellingsmonitoring, haalbaar op grote schaal | Typische geschatte resolutie ~300–400 µm; calciumblooming; de drempelwaarden voor de samenstelling variëren per onderzoek, wat de directe vergelijkbaarheid tussen onderzoeken beperkt |
| OCT32 | Minimale dikte van de fibreuze kap, macrofaagindex, lipidenboog, neovascularisatie | Typische geschatte resolutie ~10–15 µm — fijn genoeg om verdikkingen van de kap en de morfologie die het risico op scheuren aangeeft rechtstreeks te meten | Dringt slechts 1–2 mm door; vereist bloedklaring; kan het externe elastische membraan in grote bloedvaten niet bereiken |
| NIRS31 | Lipidekernbelastingindex; maximale lipidekernbelasting in 4 mm | Identificeert lipidenreserves in de intima op chemische basis in plaats van op basis van uiterlijke kenmerken | Levert geen informatie over structuur of diepte op; moet worden gekoppeld aan IVUS-beelden om interpreteerbaar te zijn |
| Echografie van de halsslagader46–49 | Dikte van de intima-media, plaquehoogte, vaatwandvolume | Voordelig en herhaalbaar — vaak de enige optie op de schaal die voedingsonderzoeken vereisen; metingen die specifiek op tandplak zijn gericht, kunnen wellicht meer atherosclerose-specifieke prognostische informatie opleveren dan de IMT van de gemeenschappelijke halsslagader | Een ander arteriële netwerk dat veranderingen in de kransslagaders niet op betrouwbare wijze volgt; IMT combineert intima met media, zodat verdunning eerder kan duiden op een verlaagde bloeddruk en regressie van de mediale gladde spierlaag dan op verlies van atheroom; afhankelijk van de onderzoeker |
CCTA, coronaire computertomografie-angiografie; HU, Hounsfield-eenheden; IVUS, intravasculaire echografie; NIRS, nabij-infraroodspectroscopie; OCT, optische coherentietomografie.
3.3 Niveau 1 — bewezen: wat wordt bereikt met farmacologische verlaging van ApoB
Het duidelijkste bewijs uit seriële beeldvormingsonderzoeken is afkomstig van farmacologische strategieën ter verlaging van LDL-C en ApoB; ApoB werd in de klassieke beeldvormingsonderzoeken niet overal gemeten, waardoor een verlaging van ApoB vaak wordt afgeleid uit LDL-C, en deze onderzoeken vormen de maatstaf waaraan elke voedingsclaim moet worden getoetst. In OMKERING, pravastatine het bereiken van een LDL-C-waarde van 110 mg/dL ging gepaard met een toename van het percentage atheroomvolume, terwijl atorvastatine Een waarde van 79 mg/dL leidde niet tot een significante verslechtering.17 ASTEROÏDE bracht het LDL-C-gehalte terug van 130,4 naar 60,8 mg/dL, met een gemiddelde PAV-regressie van −0,98%.18 Saturnus bereikten 70,2 en 62,6 mg/dL bij PAV-veranderingen van −0,99% en −1,22%.19 GLAGOV heeft toegevoegd evolocumab door de behandeling met statines daalde het gemiddelde LDL-C-gehalte tot 36,6 mg/dL, en werd bij de PAV-groep een waarde van −0,95% waargenomen, tegenover +0,05% bij de groep die alleen statines gebruikte.20 In het PACMAN-AMI-onderzoek, waarin alirocumab werd toegevoegd na een hartinfarct, werd een LDL-C-waarde van 23,6 mg/dL bereikt, tegenover 74,4 mg/dL bij de groep die placebo plus krachtig statine in week 52, en een afname van de PAV (−2,13% versus −0,92%) en de lipidenkernbelasting, terwijl de minimale dikte van de fibreuze kap toenam.31 HUYGENS, bij een bereikt LDL-C-gehalte van 28,1 versus 87,2 mg/dL, de minimale dikte van de kap verhoogd met +42,7 tegenover +21,5 µm en ook een verbeterde lipidenboog, macrofaagindex en PAV.32
3.3.1 In hoeverre is regressie mogelijk, en volgt het de gebeurtenissen?
Twee vragen vormen het uitgangspunt voor alles wat hierna volgt: in hoeverre leidt de beste beschikbare behandeling tot afname van tandplak, en hangt die afname samen met de klinische resultaten?.
Het waargenomen bereik. In de belangrijkste IVUS-onderzoeken die hier zijn besproken, bedroeg de gemiddelde absolute afname van het percentage atheroma-volume over het algemeen ongeveer 1–2 procentpunten. ASTEROID rapporteerde −0,98%, GLAGOV −0,95%, SATURN −0,99% en −1,22% in de twee onderzoeksarmen, en PACMAN-AMI — alirocumab toegevoegd aan intensieve rosuvastatine na een hartinfarct bereikte hij een LDL-C-waarde van 23,6 mg/dL — naar verluidt een van de hoogste waarden bij −2,13%.18–20,31 De afname van de plaque is dus reëel, maar qua omvang bescheiden, zelfs bij intensieve farmacologische lipidenverlaging in de baanbrekende IVUS-onderzoeken die hier worden samengevat (figuur 4). Dit zijn de hoogste waarden onder de hier samengevatte baanbrekende onderzoeken; er is geen systematisch overzicht van alle IVUS-onderzoeken uitgevoerd, en er is in deze literatuur niets dat een biologische grens vaststelt.
Figuur 4. Overzichtskaart van heterogene seriële IVUS-onderzoeken. Elke cluster staat voor één serieel IVUS-onderzoek; alle onderzoeken, met uitzondering van ASTEROID, waren gerandomiseerde vergelijkingen. De tussen haakjes staan de onderzoeksgroepen van dat onderzoek zelf en verbindt ze bewust niet tot een helling; de horizontale positie is categorisch en heeft geen kwantitatieve betekenis. ASTEROID is een studie met één arm en is gemarkeerd met een vierkant; PACMAN-AMI nam patiënten op na een acuut myocardinfarct en is apart gekleurd. Het bereikte LDL-C-gehalte wordt weergegeven als een kenmerk van elke arm, niet als een punt op een gemeenschappelijke dosisas — de onderzoeken verschillen wat betreft de onderzoeksgroep, de achtergrondbehandeling, de duur en het beeldvormingsprotocol, en er mag geen dosis-responsrelatie tussen de clusters worden afgeleid.
Of het gebeurtenissen bijhoudt. Dat is inderdaad het geval, op het niveau van de gemiddelden uit de onderzoeken. Nicholls en collega’s hebben gegevens van 4.137 patiënten uit zes opeenvolgende IVUS-onderzoeken samengevoegd en stelden vast dat zowel het atheromavolume bij aanvang als de procentuele verandering daarin verband hielden met het optreden van ernstige cardiovasculaire voorvallen.50 De samengestelde uitkomst werd gedomineerd door coronaire revascularisatie (18,9%) in plaats van overlijden (0,9%) of een hartinfarct (1,8%), wat de interpretatie ervan als bewijs dat kleine veranderingen in het plaquevolume direct leiden tot spontane ernstige voorvallen, beperkt. In twee meta-regressies die sindsdien zijn uitgevoerd, is de helling geschat: ruwweg 14–25%: lagere kans op een ernstige bijwerking per 1 procentpunt lager gemiddeld percentage atheromavolume, afhankelijk van het model en de aanpassing, waarbij de tussen-groepenanalyse voor 2023 aan de bovenkant van het spectrum ligt. Dit verband is afgeleid uit analyses op proefniveau; het betreft geen gevalideerde omrekening en mag niet worden toegepast op een individuele proef of patiënt.34,35 Beide groepen auteurs beschrijven een aanzienlijke heterogeniteit, en geen van beide stelt het percentage atheromavolume vast als een gevalideerde surrogaateindpunt.
Deze cijfers bieden een contextuele maatstaf, en het is belangrijk om duidelijk te zijn over wat voor soort maatstaf het gaat. Het zijn samenhangen op proefniveau tussen verschillende onderzoeken naar lipidenverlagende middelen,34,35 geen omrekeningsformule waarmee kan worden afgeleid hoeveel afname van plaque een bepaalde interventie moet opleveren om een bepaalde afname van het aantal voorvallen te verklaren. Verbanden op proefniveau kunnen afwijken van mediatie op individueel niveau; de metaregressies zijn gebaseerd op farmacologische proeven die over kortere intervallen zijn gemeten dan proeven met voedingsgerelateerde uitkomsten, en de definities van MACE verschillen tussen de opgenomen studies. De benchmark is nuttig als consistentiecontrole en kan niet dienen als mechanistische calculator.
3.3.2 Er is geen drempelwaarde van 60–70 mg/dL
Vaak wordt uit deze onderzoeken geconcludeerd dat regressie “begint” zodra het LDL-C-gehalte onder ongeveer 60–70 mg/dL daalt. De onderzoeken wijzen echter op een geleidelijk verband, niet op een drempelwaarde, en de helling is niet eens consistent monotoon in alle onderzoeken. SATURN bereikte 62,6 mg/dL met een PAV van −1,22%; GLAGOV bereikte 36,6 mg/dL met een PAV van −0,95%.19,20 In het onderzoek met de lagere LDL-C-waarden werd dus geen grotere gemiddelde regressie gemeld — wat nogmaals aantoont dat vergelijkingen tussen onderzoeken vertekend zijn.
De verklaring hiervoor is dat het om verschillende onderzoeken gaat, en niet om verschillende doseringen binnen één experiment. De onderzoeksgroepen, de aanvankelijke plaquebelasting, de achtergrondbehandeling, het verschil tussen acute en stabiele presentatie, en de beeldvormingsprotocollen verschillen allemaal. Het in één curve weergeven van de bereikte LDL-C-waarden uit afzonderlijke onderzoeken is te vergelijken met het vergelijken van marathontijden die op verschillende parcoursen en bij verschillende weersomstandigheden zijn gelopen, en het resultaat vervolgens een conditieranglijst noemen — het onderliggende verband is reëel, maar bij de vergelijking wordt geen rekening gehouden met de factoren die het mogelijk zouden maken dit verband te meten. Alleen vergelijkingen binnen één onderzoek, zoals de twee armen van GLAGOV, zijn betrouwbaar. De verdedigbare conclusie is dat uit talrijke onderzoeken is gebleken dat bij gemiddelde PAV-regressie een LDL-C-waarde van ongeveer 70 mg/dL of lager werd bereikt, zonder dat er ergens binnen het bereik een duidelijke breuk te zien is.
3.3.3 Medicijnen worden niet alleen gebruikt voor debulking
Volgens een intuïtieve taakverdeling zouden lipidenverlagende geneesmiddelen goed zijn in het verkleinen van het plaquevolume, terwijl een dieet relatief beter zou zijn in het verbeteren van de samenstelling, stabiliteit en functie van de plaque. De eerste helft van die bewering wordt door de bovengenoemde onderzoeken tegengesproken. HUYGENS en PACMAN-AMI tonen aan dat een intensieve verlaging van ApoB leidt tot verdikking van de vezelige kap, verkleining van de lipidenbogen, verlaging van de macrofaagindex en vermindering van de lipidenkernbelasting — wat wijst op een gunstige verandering in de samenstelling naast een bescheiden afname van het volume.31,32 Wat een dieet ook mag bijdragen, het vult geen leemte op die medicijnen achterlaten in de samenstelling van tandplak.
Figuur 5. Domeinen die vaak worden onderzocht in de voedings- en farmacologische literatuur — geen vergelijkende domeinen van superioriteit. De vermeldingen maken een onderscheid tussen gerapporteerde effecten en domeinen die doorgaans niet worden gemeten; ze bewijzen geen relatieve superioriteit. Grijze, cursieve vermeldingen geven aan dat het domein in die literatuur niet is gemeten, niet dat het effect afwezig is. De kolommen vormen geen rechtstreekse vergelijking: er is geen enkele studie waarin voedings- en farmacologische strategieën onder gestandaardiseerde achtergrondtherapie zijn vergeleken met herhaalde ApoB-metingen die toereikend zijn om hun relatieve bijdragen binnen gedeelde vasculaire domeinen in te schatten.
Figuur 5 maakt de asymmetrie zichtbaar. In de voedingswetenschappelijke literatuur zijn de afmetingen van het lumen, de doorbloeding, de endotheelfunctie, de bloeddruk en de blootstelling na de maaltijd gemeten; in de farmacologische literatuur zijn het atheroomvolume, de dikte van de kap en de lipidenkern gemeten. De lege cellen geven grotendeels weer waar elk vakgebied voor heeft gekozen om naar te kijken.
Wat wel overblijft, is een opmerking over het bewijsmateriaal in plaats van over de biologie. In historische voedingsonderzoeken werd vooral de doorbloeding gemeten, vasomotore functie, en de afmetingen van het lumen;8,36,58 In moderne geneesmiddelenonderzoeken werden voornamelijk het volume en de samenstelling van de plaque gemeten.31,32 Elke literatuur is het sterkst op de punten waar de andere zwijgt, en een domein dat slechts door één kant is onderzocht, kan geen vergelijking tussen beide ondersteunen. De juiste stelling luidt dat Intensieve farmacologische verlaging van het ApoB-gehalte leidt tot een verbetering van zowel het plaquevolume als de samenstelling van de plaque, terwijl voedingsinterventies bovendien van invloed kunnen zijn op de vasomotorische functie, de bloeddruk, het metabolisme na de maaltijd en andere systemische processen — waarbij nog niet is aangetoond dat de ene aanpak op enig beeldvormingsgebied superieur is aan de andere. Elke bewering dat een dieet leidt tot meer lumen, stabiliteit of perfusie per mg/dL verlaging van ApoB vereist een onderzoek dat tot en met 31 juli 2026 niet is gevonden op basis van de genoemde zoekcriteria, en wordt hier niet gedaan.
Tabel 4. Farmacologische vergelijkingsmiddelen voor seriële beeldvorming. De bereikte LDL-C-waarden zijn niet onderling uitwisselbaar tussen verschillende onderzoeken.
| Onderzoeksgroep | Behaalde LDL-C-waarde | Beeldresultaat | Opmerking |
| OMKERING — pravastatine 40 mg17 | 110 mg/dL | PAV-progressie | Een matige daling kon de progressie niet tot stilstand brengen |
| REVERSAL — atorvastatine 80 mg17 | 79 mg/dL | Geen significante vooruitgang | De intensiteit heeft het verloop veranderd |
| ASTEROID — rosuvastatine 40 mg18 | 60,8 mg/dL | PAV −0,98 procentpunten | Eénarmig onderzoek; geen gerandomiseerde vergelijkingsgroep |
| SATURN — atorvastatine 80 mg19 | 70,2 mg/dL | PAV −0,99 procentpunten | Stabiele coronaire populatie |
| SATURN — rosuvastatine 40 mg19 | 62,6 mg/dL | PAV −1,22 procentpunten | Meer achteruitgang dan bij GLAGOV bij een hoger LDL-C-gehalte — waarom curven die verschillende onderzoeken combineren misleidend zijn |
| GLAGOV — placebo + statine20 | 93,0 mg/dL | PAV +0,05 procentpunt | Achtergrond: statine alleen bracht weinig verandering teweeg |
| GLAGOV — evolocumab + statine20 | 36,6 mg/dL | PAV −0,95 procentpunten | De vergelijking binnen de proef is de geldige vergelijking |
| PACMAN-AMI — alirocumab + rosuvastatine31 | 23,6 versus 74,4 mg/dL (week 52) | PAV −2,13 versus −0,92 procentpunten; lipidenkern kleiner; minimale dikte van de kap groter | Patiënten na een hartinfarct; medicijnen verbeterden zowel de samenstelling als de belasting. |
| HUYGENS — evolocumab + statine32 | 28,1 versus 87,2 mg/dL | Minimale dikte van de hersenschors +42,7 versus +21,5 µm; de lipidenboog, de macrofaagindex en de PAV zijn allemaal verbeterd | Laat een gunstige verandering in de samenstelling zien bij intensieve farmacologische behandeling |
MI, hartinfarct; PAV, percentage atheromavolume.
3.4 Niveau 2 — bewijs uit de menselijke voeding: voorvallen en beeldvorming
Bij de interpretatie van PREDIMED moet expliciet rekening worden gehouden met de gedocumenteerde afwijkingen van het toewijzingsprotocol en de daaropvolgende heranalyse. Het oorspronkelijke rapport uit 2013 was ingetrokken in 2018, nadat uit onafhankelijk statistisch onderzoek was gebleken dat onderzoekers bekende of vermoedelijke afwijkingen van het toewijzingsprotocol hadden vastgesteld die van invloed waren op 1.588 van de 7.447 deelnemers (21%) — bij één onderzoek werden huishoudens in plaats van individuen willekeurig ingedeeld, bij een ander werd gebruikgemaakt van een niet-willekeurige toewijzingstabel.2 In de opnieuw gepubliceerde analyse werd het volledige cohort behouden en werden vergelijkbare effectschattingen gerapporteerd, waarbij gebruik werd gemaakt van herziene statistische benaderingen en gevoeligheidsanalyses om rekening te houden met bekende of vermoedelijke afwijkingen van een correcte individuele randomisatie. De studie werd voortijdig stopgezet en er vielen meer deelnemers uit de controlegroep dan uit de interventiegroepen. Met deze kanttekeningen in het achterhoofd bleek uit de opnieuw gepubliceerde analyse dat er minder ernstige cardiovasculaire voorvallen optraden bij een mediterraan dieet aangevuld met extra vierge olijfolie of noten.2 De PREDIMED-Navarra-substudie naar de halsslagader wordt vaak aangehaald in verband met de afname van de intima-media-dikte, maar de algemene vergelijking tussen de groepen na één jaar was null.46 Wat daarentegen naar voren kwam, was een significante interactie met de uitgangsdikte: bij deelnemers met een IMT van ≥0,9 mm bij aanvang nam de mediterrane groep af met −0,079 mm (olijfolie) en −0,072 mm (noten).46
Bij elke verwijzing naar die subgroep moet worden vermeld of deze vooraf was vastgesteld of dat het om een verkennende analyse ging.46 Het patroon is biologisch gezien logisch — een slagader met weinig verdikking heeft weinig te verliezen — maar logisch is niet hetzelfde als aangetoond. Een onderzoek zonder significante resultaten in het algemeen, maar met een interactie in een subgroep, is een hypothese over waar we vervolgens naar moeten kijken, niet een positief resultaat.
Een tweede, langduriger PREDIMED-substudie naar de halsslagader levert een ander, segmentspecifiek resultaat op en hoort hierbij te worden gezien. Sala-Vila en collega’s volgden 164 deelnemers gedurende gemiddeld 2,4 jaar en maten de IMT van de interne halsslagader en de plaquehoogte – kenmerken die volgens de onderzoekers de beste voorspellers zijn van toekomstige cardiovasculaire voorvallen – in andere segmenten dan die welke Navarra onderzocht.47 De controlegroep vertoonde vooruitgang. De groep die olijfolie kreeg, bleef stabiel. De groep die een notensupplement kreeg, vertoonde een significante afname van de IMT van de interne halsslagader, samen met een verminderde plaquehoogte.47 Dit is een positief beeldvormingsresultaat in een gerandomiseerde voedingsstudie, en het verschil met de studie van Navarra is eerder leerzaam dan tegenstrijdig: verschillende segmenten van de halsslagader, een langere periode en een verschil tussen de twee supplementen dat in de kortere studie niet kon worden vastgesteld. Samen genomen zijn de twee deelstudies verenigbaar met de veronderstelling dat een eventueel gunstig effect op de halsslagader langzaam optreedt, segment-specifiek is en mogelijk geconcentreerd is in de groep die noten kreeg.
CORDIOPREV levert bijzonder belangrijk actueel bewijs op het gebied van secundaire preventie.3 In het onderzoek werd het mediterrane dieet getest bij 1.002 patiënten met vastgestelde coronaire hartziekte, waarbij het werd vergeleken met een referentiedieet in plaats van met de gebruikelijke zorg — een strengere opzet voor het vergelijken van de werkzaamheid dan bij voedingsonderzoeken waarin de gebruikelijke zorg als controlegroep fungeert. Meer dan 85% deelnemers gebruikten bij aanvang statines, dus vergeleek CORDIOPREV twee voedingsstrategieën tegen de achtergrond van intensieve medicamenteuze behandeling. Gedurende zeven jaar trad het primaire eindpunt op bij 198 deelnemers — 87 bij het mediterrane dieet tegenover 111 bij het vetarme dieet — met voor meerdere variabelen gecorrigeerde hazard ratio’s die in de verschillende modellen varieerden van 0,719 (95%-BI 0,541–0,957) tot 0,753 (0,568–0,998).3
Uit een latere therapietrouwanalyse bleek dat bij een hogere therapietrouw de incidentiecijfers aanzienlijk lager waren binnen beide toegewezen voedingsgroepen: over alle therapietrouwcategorieën heen daalde de incidentie van MACE van 44,41 TP9T naar 10,81 TP9T in de mediterrane groep en van 37,01 TP9T naar 9,11 TP9T in de vetarme groep.51 Er volgen twee interpretaties, die in tegengestelde richtingen wijzen.
De constructieve interpretatie is dat beide toegewezen voedingspatronen vertoonden een sterke gradatie in naleving. Zowel in de groep met een vetarm dieet als in de groep met een mediterraan dieet bleek er een groot verschil in de incidentie van voorvallen tussen de verschillende therapietrouwcategorieën.51 Dit patroon wijst niet specifiek op één bepaalde voedingsstof of op kenmerkende componenten van één bepaald patroon, en is verenigbaar met het voordeel dat gepaard gaat met een betere naleving van beide voedingsinterventies. Aangezien de naleving echter niet willekeurig was verdeeld, kan uit de vergelijking niet worden afgeleid dat de naleving zelf de oorzaak was van het lagere aantal voorvallen.
De kanttekening heeft betrekking op diezelfde grootheden. Een daling van 44,41 TP9T naar 10,81 TP9T is veel groter dan het willekeurige verschil tussen de groepen dat uit het onderzoek zelf naar voren kwam,51 en zeer kwetsbaar voor gebeurtenissen na de randomisatie verwarrend. De therapietrouw wordt gemeten na randomisatie en wordt zelf niet gerandomiseerd; er is dus sprake van een ‘healthy-adherer’-vertekening, een verschil in ziektelast, therapietrouw, roken, lichaamsbeweging, sociaaleconomische positie en omgekeerde causaliteit — patiënten die zich onwel voelen, houden zich minder goed aan de behandeling — dit alles speelt waarschijnlijk een rol. De omvang van de gradiënt is eerder een reden tot voorzichtigheid dan tot vertrouwen. De analyse geeft inzicht in hoe de daadwerkelijke blootstelling via de voeding eruitziet; deze analyse vormt geen vervanging voor de gerandomiseerde ‘intention-to-treat’-vergelijking en mag niet worden aangehaald als een effectschatting.
De groep bestond voornamelijk uit mannen — 827 van de 1.002 deelnemers (82,5%) — en het kennelijke voordeel kwam duidelijker tot uiting bij mannen: het primaire eindpunt trad op bij 67 van de 414 mannen (16,2%) die het mediterrane dieet volgden, tegenover 94 van de 413 (22,8%) die het vetarme dieet volgden, met een multivariabel gecorrigeerde HR van 0,669 (95% BI 0,489–0,915), log-rank P = 0,013.3 De veel kleinere subgroep van vrouwen (n = 175) vertoonde geen significant verschil tussen de groepen; dit mag niet worden geïnterpreteerd als heterogeniteit in het behandelingseffect, tenzij een formele interactietest voor geslacht en behandeling significant was gebleken, wat niet werd vermeld.3
Uit een analyse van de halsslagader bleek dat er in deze groep gunstige veranderingen in de intima-media-dikte en een lagere plaquehoogte waren dan in de groep met een vetarm dieet; er is een gepubliceerde correctie op dat artikel verschenen, en bij elk numeriek gebruik van deze analyse van de halsslagader dient de gecorrigeerde versie te worden gevolgd. Geen enkele conclusie in dit overzicht is gebaseerd op die carotis-analyse.48,52 Verandering binnen een behandelgroep is een minder sterke primaire vraag dan een vergelijking tussen groepen en moet als zodanig worden aangeduid.
CORDIOPREV en PREDIMED kregen ook steun van organisaties die actief zijn op het gebied van olijfolie en noten.2,3 Dit doet geen afbreuk aan de resultaten van hun gerandomiseerde onderzoek, maar is wel relevant voor de beoordeling van belangenconflicten en wordt hier vermeld volgens dezelfde norm die geldt voor farmaceutische onderzoeken.
De samenstelling van de vergelijkingsgroep vormt een belangrijke beperking. De “vetarme” groep behaalde ongeveer 32% aan energie uit vet ten opzichte van de 37% van de Middellandse-Zee-tak — een bescheiden afname. Het gaat hier om een conventioneel klinisch dieet met verlaagd vetgehalte; het punt is hier alleen dat het niet gaat om de interventie met een zeer laag vetgehalte (ongeveer 10% aan energie) die in de protocollen van Ornish en Esselstyn wordt gebruikt.9,53 Dezelfde kritiek geldt in nog sterkere mate voor PREDIMED, waarbij de controlegroep aanvankelijk een minder intensieve interventie met vetarm dieet kreeg toegewezen, terwijl de intensiteit van de begeleiding tijdens de follow-up werd opgevoerd; de daaruit voortvloeiende onevenwichtigheid in de frequentie van de interventiecontacten vormt een belangrijke beperking.2
Het is verleidelijk om de vergelijkbare LDL-C-waarden tussen de groepen te interpreteren als bewijs dat er iets buiten de lipidenroute om plaatsvindt. Die conclusie kan hier echter niet worden getrokken. De twee diëten verschilden ook wat betreft de bloeddrukrespons, de glycemische respons, het vetzuurprofiel, het polyfenolgehalte, de therapietrouw en, aannemelijk, de blootstelling aan lipoproteïnen na de maaltijd — veel variabelen die tegelijkertijd veranderden, zonder dat er metingen waren ontworpen om ze van elkaar te scheiden. Bij gebrek aan mediatieanalyse of gematchte longitudinale ApoB-gegevens stelt CORDIOPREV vast dat de mediterrane interventie het primaire cardiovasculaire samengestelde eindpunt verminderde ten opzichte van de geteste vetarme interventie; het onderzoek maakt echter niet duidelijk welke componenten of mediatoren dit resultaat hebben veroorzaakt.
DIRECT-Carotid: gemeten volume van de halsslagaderwand na twee jaar dieet gewichtverlies en stelden een totale regressie vast van −58,1 mm³, ongeveer 5% — met er was geen significant verschil tussen de groepen met een vetarm dieet, een mediterraan dieet en een koolhydraatarm dieet, waarbij de daling van de bloeddruk samenhangt met deze verandering.49 Die nulvergelijking tussen de verschillende diëten krijgt doorgaans minder aandacht dan ze verdient. Drie heel verschillende voedingsfilosofieën kwamen tot hetzelfde resultaat, wat overeenkomt met een gemeenschappelijke bijdrage aan gewichtsverlies of hemodynamische veranderingen — hoewel onvoldoende onderscheid tussen de diëten, meetfouten, therapietrouw en beperkte statistische kracht alternatieve verklaringen blijven. Het verband met de bloeddruk is een correlatie; niets in de opzet wijst op een mediërend effect.
Een structurele lacune is het vermelden waard, omdat deze van invloed is op wat de mediterrane onderzoeken precies lijken aan te tonen. CORDIOPREV was zelf een gerandomiseerde uitkomststudie waarin een mediterrane voedingsinterventie werd vergeleken met een vetarme voedingsinterventie. Wat nog niet is gedaan, is een vergelijking met een een zeer vetarm, intensief programma met voornamelijk plantaardige voeding vergelijkbaar met de programma’s van Ornish of Esselstyn. In de onderzoeken werd het vergeleken met: een minder intensieve, vetarme interventie waarbij de begeleiding tijdens de follow-up werd geïntensiveerd (PREDIMED); en een dieet waarbij 32% van de energie uit vet werd gehaald (CORDIOPREV).2,3 Geen van beide vergelijkingsgroepen volgt een vetarm dieet in de zin waarin de termen in de protocollen van Ornish en Esselstyn worden gebruikt, en bij geen van beide vergelijkingen wordt onderzocht of een intensievere, overwegend plantaardige behandeling zou leiden tot een sterkere verlaging van ApoB of betere klinische resultaten.53,54
Hieruit volgen twee conclusies, die in tegengestelde richtingen wijzen. CORDIOPREV ondersteunt de superioriteit van de mediterrane interventie ten opzichte van de specifieke vetarme interventie die werd getest. Wat niet wordt aangetoond, is de superioriteit ten opzichte van een intensief, plantaardig programma met een zeer laag vetgehalte, vergelijkbaar met de protocollen van Ornish of Esselstyn, omdat die vergelijking niet is uitgevoerd. Maar datzelfde feit versterkt de centrale bevinding van het overzicht: de mediterrane groepen verminderden het aantal voorvallen aanzienlijk, terwijl er slechts een geringe verschillen in lipidenwaarden werden bereikt ten opzichte van actieve voedingsvergelijkingsgroepen, wat minder gemakkelijk kan worden verklaard door alleen het gerapporteerde verschil in nuchtere LDL-C-waarden. De studie die beide vragen zou kunnen beantwoorden — een plantaardig voedingspatroon tegenover een mediterraan voedingspatroon met harde uitkomsten — is niet uitgevoerd volgens de in §2 genoemde zoekcriteria, ondanks dat één korte crossover-studie aantoonde dat de vetarme veganistische fase van de twee de grotere LDL-C-verlaging opleverde.54
3.4.1 Dieet in combinatie met medicamenteuze behandeling: wat de gecombineerde onderzoeken aantonen
Omdat de klinische vraag zelden betrekking heeft op voeding in plaats van farmacotherapie, maar ook een dieet als aanvulling daarop: de onderzoeken waarin beide worden gecombineerd, moeten in onderlinge samenhang worden bekeken. Er zijn vijf relevante onderzoeken, en hun opzet verschilt op punten die bepalend zijn voor wat elk onderzoek kan onderbouwen.
STARS omvat een gerandomiseerde vergelijking met drie groepen van de standaardbehandeling, alleen een dieet en een dieet in combinatie met cholestyramine. De gemiddelde breedte van het coronaire segment veranderde met −0,201 mm, +0,003 mm, en +0,103 mm respectievelijk, waarbij de metingen van de minimale breedte en de stenose in dezelfde volgorde zijn gerangschikt.36 Het aantal klinische voorvallen volgde dezelfde numerieke volgorde — 10, 3 en 1 — maar met slechts vier voorvallen in de twee actieve groepen zijn de aantallen veel te klein om een betrouwbare vergelijking tussen beide groepen te kunnen maken. De gerangschikte resultaten zijn verenigbaar met een incrementeel voordeel wanneer cholestyramine aan het dieet wordt toegevoegd; aangezien er geen groep was die uitsluitend cholestyramine kreeg, kan de studie de additiviteit en interactie niet formeel toetsen, noch de twee componenten van elkaar scheiden.
DISCO-CT heeft het dieet getest als aanvulling op de basistherapie. Beide groepen kregen medische behandeling — 67% gebruikte bij aanvang statines, een aantal dat bij de follow-up was gestegen tot 79%, waarbij het aantal patiënten met een hoge dosering toenam van 16% tot 20% — en de interventiegroep volgde daarnaast een op het DASH-dieet gebaseerd voedings- en levensstijlprogramma. De totale plaquebelasting verschilde niet, hoewel een breed gedefinieerde niet-verkalkte component verder afnam door het dieet.10 CORDIOPREV heeft een afwijkende architectuur die vaak verkeerd wordt beschreven: meer dan 85% van de 1.002 patiënten gebruikten bij aanvang van het onderzoek statines, maar beide De groepen kregen een voedingsinterventie. In het onderzoek werd het mediterrane voedingspatroon vergeleken met een vetarm alternatief tegen de achtergrond van medische behandeling — niet ‘dieet’ versus ‘geen dieet’ — en daarom kan het totale extra effect van het dieet ten opzichte van de farmacotherapie niet worden vastgesteld.3 CLAS verdient hier een vermelding omdat het standaard wordt aangemerkt als een geneesmiddelenonderzoek, terwijl het in feite een vergelijking is tussen een dieet en een geneesmiddel. Beide groepen kregen een dieetinterventie: de colestipol-niacinegroep kreeg een dagelijkse cholesterolinname van minder dan 125 mg voorgeschreven, waarbij 22% van de energie uit vet bestond en 4% uit verzadigd vet, terwijl de placebogroep een matig vetrijk, cholesterolbeperkt dieet met minder dan 250 mg per dag, met 26% vet en 5% verzadigd vet.55 Er trad regressie op — een waarneembare verbetering van de algehele toestand van de kransslagaders — bij 16,21 TP9T in de medicatiegroep tegenover 2,41 TP9T in de groep met dieet plus placebo (P = 0,002).55 De vergelijking betreft dus medicatie in combinatie met een strenger dieet versus alleen een dieet, en de auteurs merkten op dat Bij 39% van de proefpersonen in de groep met dieet plus placebo was de coronaire toestand stabiel of verbeterd met dat behandelingsschema.55 Dat cijfer is niet gecontroleerd en kan niet worden geïnterpreteerd als een effect van de dieetbehandeling, maar het hoort wel in het overzicht thuis naast het regressiepercentage van 2,4%, omdat de twee verschillende zaken beschrijven: stabilisatie bij een aanzienlijke minderheid, en omkering bij slechts een zeer klein aantal.
Het Cleveland Clinic-cohort combineerde een plantaardig dieet met een zeer laag vetgehalte met lipidenverlagende medicijnen, maar de studie was niet gecontroleerd.9 SCRIP hebben medicijnen in een multifactorieel levensstijlprogramma geïntegreerd en kunnen evenmin de voedingscomponent afzonderlijk beschouwen.56
Samen genomen volgen deze punten dezelfde breuklijn die door de rest van deze recensie loopt, met de belangrijke kanttekening dat de vergelijkingen qua aard verschillen.
Bij gebeurtenissen is het signaal aanzienlijk. CORDIOPREV rapporteerde gecorrigeerde hazard ratio’s die overeenkwamen met een ongeveer 25–28% lager risico over een periode van zeven jaar ten opzichte van de vergelijkingsgroep met een vetarm dieet, bij patiënten die grotendeels statines gebruikten en waarbij het verschil in LDL-C-waarden tussen de groepen gering was.3 Beide groepen kregen een omvangrijke medische basisbehandeling, hoewel de intensiteit van de medicatie, de therapietrouw, de veranderingen in de loop van zeven jaar en de cumulatieve blootstelling aan ApoB niet experimenteel op elkaar waren afgestemd; het gaat hier dus om een vergelijking tussen voedingsstrategieën en niet om een meting van de toegevoegde waarde van het dieet ten opzichte van de medicatie.
Wat het plaquevolume betreft, heeft geen enkele gecombineerde studie een extra effect aangetoond. DISCO-CT leverde geen resultaten op wat betreft het percentage atheroma-volume, en geen enkele gecontroleerde studie heeft een netto afname van het totale plaquevolume aangetoond die toe te schrijven is aan een voedingscomponent bij gelijktijdig gebruik van medicatie.10
Het voor de hand liggende bezwaar is dat het combineren van een dieet met medicatie zou moeten leiden tot afnemende opbrengsten op het gebied van de gedeelde lipidenstofwisseling, en dat zou inderdaad zo moeten zijn. Als intensieve farmacologische therapie het ApoB-gehalte al aanzienlijk heeft verlaagd, is een verdere daling van 10–15% door middel van een dieet een proportioneel kleinere toename,11,64 en de naleving van het dieet kan na verloop van tijd afnemen — net als de naleving van de medicatie — het Lifestyle Heart LDL Het verloop van 143,8 → 86,6 → 115,4 mg/dL illustreert de afname.8 Die redenering komt nauw overeen met de gegevens over het plaquevolume.
Of dit ook de bevindingen uit de studies verklaart, is nog maar de vraag. De in §3.3.1 beschreven metaregressiebreng het contrast aan het licht zonder het op te lossen: het percentage atheroma-volume en voorvallen hangen samen in alle lipidenverlagende onderzoeken, maar DISCO-CT vond geen verschil in het percentage atheroma-volume, terwijl onderzoeken naar voedingsinterventies een aanzienlijke afname van het aantal voorvallen melden. Dat contrast is meer gericht op het genereren van hypothesen dan op mechanistische conclusies. Op basis van de verbanden uit de onderzoeken kan de plaque-regressie die nodig is om een specifiek voedingsgerelateerd resultaat te bewerkstelligen, niet worden berekend; de onderzoeken verschillen wat betreft de populatie, de vergelijkingsgroep, de duur en de definitie van het eindpunt, en het percentage atheromavolume blijft een niet-gevalideerde surrogaatmaatstaf waarvan de samengestelde waarde in de gepoolde analyse grotendeels werd bepaald door revascularisatie.34,35,50 Dit contrast vestigt de aandacht op mechanismen die niet tot uiting komen in het totale plaquevolume — namelijk de ontstekings-, hemodynamische en postprandiale routes die in paragraaf 4 worden besproken.
3.4.2 DISCO-CT, nauwkeurig beschreven
DISCO-CT is het meest relevante hedendaagse gerandomiseerde CCTA-onderzoek naar een voedingsinterventie — met de belangrijke kanttekening dat het een Een op DASH gebaseerd voedings- en levensstijlprogramma als aanvulling op een optimale medische behandeling, en niet een voedingspatroon waarin plantaardige voeding de overhand heeft of dat volledig op onbewerkte plantaardige voeding is gebaseerd. Het gaat hier om bewijs met betrekking tot een levensstijlinterventie met meerdere componenten, en niet om de diëten waarop dit overzicht zich voornamelijk richt. Er wordt doorgaans simpelweg gesteld dat hieruit een afname van de plaque blijkt. Nader onderzoek van de oorspronkelijke publicatie laat echter iets anders zien. Bij patiënten met niet-obstructieve coronaire aandoeningen leidde een intensief voedings- en levensstijlprogramma, in combinatie met optimale medische therapie, tot geen verschil in totale plaquebelasting: bij 89 deelnemers steeg het percentage atheromavolume met +1,0% in de interventiegroep en met +1,1% in de controlegroep; P = 0,851.10 Beide groepen vertoonden vergelijkbare positieve gemiddelde PAV-veranderingen, zonder dat er aanwijzingen waren voor een behandelingseffect tussen de groepen.
Er was echter één verschil: het volume van de niet-verkalkt tandplak nam in de interventiegroep verder af, −51,3 ± 79,5 versus −21,3 ± 57,7 mm³, nominale P = 0,045, waarbij er geen verschil tussen de groepen werd vastgesteld wat betreft vezelachtige plaque of dichte calciumafzettingen.10 Het waargenomen verschil tussen de groepen is het onderzoeken waard, maar het duidt niet op een afname van de totale plaquebelasting en moet nog worden bevestigd.
Drie andere kenmerken temperen deze bevinding met betrekking tot de samenstelling. De hoeveelheid niet-verkalkt tandplak nam af in beide wapen, dus het gaat hier om een verschil in mate en niet om het feit dat een dieet succesvol zou zijn waar medicijnen faalden.10 De spreiding is groter dan het effect — ±79,5 mm³ rond een gemiddelde van −51,3 — wat wijst op een aanzienlijke interindividuele variabiliteit, hoewel samenvattende statistieken op zichzelf niet kunnen aangeven hoeveel deelnemers vooruitgang boekten. De nominale P-waarde van 0,045 is afkomstig uit een kleinschalig onderzoek waarin meerdere beeldvormingsvariabelen werden gemeten, en er werd geen tegen multipliciteit beschermde hiërarchie voor deze eindpunten gerapporteerd. De bevinding moet daarom als verkennend worden geïnterpreteerd en moet worden gerepliceerd.
DISCO-CT heeft ook de diameter van het lumen rechtstreeks gemeten, en met het resultaat moet voorzichtig worden omgegaan. In de dieetgroep werd het lumen niet breder, maar juist smaller. De maximale diameter van het lumen nam af −3,1 ± 7,21 TP9T in de interventiegroep (P = 0,007) terwijl de controlegroep geen significante verandering vertoonde (+2,4 ± 8,41 TP9T, P = 0,072), met een verschil tussen de groepen van P = 0,025.10 Dit is het enige in aanmerking komende moderne gerandomiseerde voedingsonderzoek dat in dit overzicht is geïdentificeerd en waarin een meting van het coronaire lumen werd gerapporteerd; dit zou moeten worden gerapporteerd als een ongunstige bevinding met betrekking tot het lumen.
Wat deze discrepantie precies betekent, kan niet worden vastgesteld op basis van de gerapporteerde metingen. In de interventiegroep werd een grotere afname van breed gedefinieerde niet-verkalkte plaque waargenomen, samen met een afname van de maximale lumendiameter — maar het totale atheroomvolume veranderde in geen van beide groepen significant (intergroep P = 0,458), waardoor uit het onderzoek geen algemene afname van de laesies bleek.10 Voor het vaststellen van constrictieve remodellering zouden seriële gegevens over de externe bloedvaten of de remodelleringsindex nodig zijn, maar deze werden in het onderzoek niet als uitkomstmaat gerapporteerd. De discrepantie is daarom in overeenstemming met bloedvatremodellering, met vasomotorische of acquisitieverschillen, met meetvariabiliteit, met een verandering in het segment met de grootste diameter, of met herclassificatie tussen verschillende categorieën van weefselverlies, in plaats van de netto verwijdering van weefsel. Het manuscript neemt hierover geen standpunt in.
Het compositorische resultaat neemt evenmin het prognostische belang van plaque met lage atenuatie over. De significante bevinding van DISCO-CT had betrekking op het brede compartiment van −30 tot 150 HU, dat naast weefsel met lagere atenuatie ook fibrovet- en fibreus materiaal bevat. Het prognostische verband van SCOT-HEART werd vastgesteld voor plaque met lage absorptiewaarde onder de 30 HU, en die schatting van het effect kan niet worden toegepast op een bredere bandbreedte.10,13 In grote lijnen sprak de studie in het voordeel van de interventiegroep; de klinische betekenis van die specifieke verandering in de samenstelling blijft onzeker.
De biologische betekenis van een afname van de maximale lumendiameter met ongeveer 3% is onduidelijk, en in het onderzoek werd geen schatting van de reproduceerbaarheid voor dit eindpunt gerapporteerd — maar het verschil tussen de groepen bereikte P = 0,025, dus dit mag niet zomaar als waarschijnlijk technisch van aard worden afgedaan. De verdedigbare conclusie is beperkt: de totale plaquebelasting verschilde niet; één algemene samenstellingscomponent daalde verder onder het dieet, met een P-waarde op de grens van statistische significantie; en het gerapporteerde eindpunt ‘maximale lumendiameter’ ontwikkelde zich in een statistisch verschillende richting ten opzichte van de controlegroep, zonder dat voor die specifieke maatstaf een prognostische betekenis kon worden vastgesteld. Welke van deze factoren het grootste klinische belang heeft, wordt in deze studie niet duidelijk; alleen een herhaling van het onderzoek met vooraf vastgestelde eindpunten op alle drie de assen zou hierover uitsluitsel kunnen geven.
Twee andere bevindingen zijn vanuit mechanistisch oogpunt veelbelovend, maar bewijzen geen mediatie. In de interventiegroep werd een grotere afname van het hooggevoelige CRP (P = 0,040) en een grotere afname van het brede niet-verkalkte compartiment waargenomen, terwijl De verschillen tussen de groepen in de conventionele nuchtere bloedlipiden waren niet significant (totaal cholesterol P = 0,268; LDL-C P = 0,127).10 Het gerapporteerde verschil tussen de interventiegroepen in de brede maatstaf voor niet-verkalkte plaque bleef bestaan na correctie voor de gerapporteerde veranderingen in lichaamsgewicht, BMI en conventionele lipiden, homocysteïne en de calciumscore. Deze bevindingen komen overeen met een proces dat niet wordt weergegeven door de gemeten conventionele lipiden, maar ApoB, de blootstelling aan deeltjes in de loop van de tijd, postprandiale lipoproteïnen en medicatietrajecten werden niet voldoende gekarakteriseerd. Parallelle groepsverschillen in CRP en plaque bewijzen niet dat ontstekingsveranderingen gecorreleerd waren met, laat staan bepalend waren voor, veranderingen in de plaque.
Beide P-waarden worden hier weergegeven als nominaal: in het primaire rapport wordt geen melding gemaakt van vooraf vastgestelde controle op de multipliciteit voor de compositorische en geometrische eindpunten; deze mogen dan ook niet worden beschouwd als beschermd tegen multipliciteit.10 Ook de definitie is van belang. “Niet-verkalkte” omvat hier −30 tot 150 Hounsfield-eenheden, een band die breed genoeg is om zowel relatief inert fibro-vetweefsel als een necrotische kern te omvatten. Dit is niet hetzelfde als een plaque met lage atenuatie onder de 30 HU, de component die de grootste prognostische risico’s met zich meebrengt. Door de beweging binnen de brede band te vermelden en tegelijkertijd de smalle band te impliceren, is het cijfer weliswaar nauwkeurig, maar de conclusie onjuist.
De opmerking van de onderzoekers dat de bevinding niet te voorspellen was op basis van veranderingen in de serumlipiden is een interpretatie die in de discussie wordt gegeven, en geen mediatieanalyse.10 Het onderzoek was niet opgezet om een ApoB-onafhankelijk effect te schatten, en aan de hand van de gegevens ervan kan een dergelijke onafhankelijkheid niet worden aangetoond.
De echte meerwaarde van DISCO-CT ligt niet zozeer in de effectgrootte als wel in de architectuur ervan. Beide armen kregen een standaardmedische behandeling, waardoor dit de enige in aanmerking komende, afgeronde moderne studie op het gebied van coronaire beeldvorming is die tot en met 31 juli 2026 volgens de vermelde zoekcriteria (aanvullende gegevens S1) is geïdentificeerd, waarin een dieet- en levensstijlinterventie wordt getest tegen de achtergrond van medische therapie in plaats van in vergelijking met de gebruikelijke zorg. De uitdrukking “optimale medische therapie” moet hier met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd — ongeveer 67% van de deelnemers gebruikte bij aanvang statines en 79% bij de follow-up, dus de achtergrond was reëel maar niet uniform, en de vergelijking betreft een combinatie van dieet en gebruikelijke farmacotherapie versus gebruikelijke farmacotherapie alleen. Die opzet komt het dichtst in de buurt van het in §6.1 voorgestelde ontwerp, en de opbouw ervan is informatief voor het ontwerp van een onderzoek, hoewel de schattingen van de eindpunten onnauwkeurig blijven. Een replicatiestudie met herhaalde ApoB-metingen, een gestandaardiseerd medicatiealgoritme, voldoende statistische power en plaque met lage attenuatie onder de 30 HU als vooraf gespecificeerd eindpunt zou een belangrijke volgende studie zijn.
3.4.3 De stand van zaken op het gebied van beeldvorming van de kransslagaders waarbij planten een centrale rol spelen
Met name de moderne beeldvorming van de kransslagaders bij een voornamelijk plantaardig voedingspatroon is uiterst beperkt. De angiografische datasets van Ornish en Esselstyn, die inmiddels drie decennia oud zijn, blijven het beste bewijs voor die categorie voedingspatronen.8,9,53 Tot en met 31 juli 2026 is er op basis van de zoekcriteria in §2 geen in aanmerking komend, voltooid, volledig gerapporteerd, gerandomiseerd IVUS-, OCT-, NIRS- of CCTA-onderzoek gevonden naar een goed gekarakteriseerd, overwegend plantaardig voedingspatroon. DISCO-CT was een op DASH gebaseerd programma met meerdere componenten. Er bestaat één relevant protocol: LIVEPLUS (ACTRN12620001151921) beschrijft een gerandomiseerde studie met 150 deelnemers naar een 5:2-dieet pesco-vegetariër een dieet in combinatie met lichaamsbeweging en mindfulness, waarbij het volume van plaque met lage attenuatie volgens CCTA en de myocardiale bloedstroom volgens stress-CMR als co-primaire eindpunten werden gehanteerd; er werden geen volledige primaire beeldvormingsresultaten vastgesteld.57 De leemte is dus veeleer te wijten aan onvolledig bewijsmateriaal dan aan een gebrek aan onderzoeksactiviteit, en dit is de belangrijkste reden waarom de desbetreffende beweringen in §5 zijn beoordeeld beperkt.
3.5 Tier 2 (vervolg) — wat vroege angiografie bij mensen wel en niet kon meten
Tussen het einde van de jaren tachtig en het einde van de jaren negentig onderzochten verschillende onderzoeksgroepen of ingrijpende veranderingen in voeding en levensstijl bestaande coronaire hartziekte bij mensen konden terugdringen. Alle onderzoeken maakten gebruik van kwantitatieve coronaire angiografie (QCA), waarbij het percentage vernauwing van de diameter en de minimale lumendiameter werden gemeten.8,9,36,53,56,58 Deze onderzoeken zijn kleinschalig en niet volmaakt, maar ze blijven de enige gegevens bij mensen waarin de afmetingen van de kransslagaders daadwerkelijk zijn gemeten tijdens een voedingsinterventie; daarom is het de moeite waard ze aandachtig te bestuderen in plaats van ze zomaar te citeren.
3.5.1 De Lifestyle Heart Trial: lipiden, slagaders en voorvallen
Dit onderzoek wordt vaker aangehaald dan dat het zorgvuldig wordt gelezen, en de bevindingen ervan worden doorgaans fragmentarisch weergegeven. In zijn geheel bekeken vertoont het een opvallend duidelijke ontwikkeling — en er werd ook melding gemaakt van terugkerende klinische voorvallen.
Het ontwerp. Ornish en zijn collega’s verdeelden 48 patiënten met matige tot ernstige coronaire hartziekte willekeurig over de gebruikelijke zorg of een intensief programma: een dieet op basis van onbewerkte voedingsmiddelen met een vetgehalte van ongeveer 10% vegetarisch dieet, aërobe oefening, stressbeheersing, stoppen met roken en groepsondersteuning — volgens het interventieprotocol met uitzondering van cholesterolverlagende medicatie, en dat is precies wat dit proces zo uniek maakt.8,53 Er werd gebruikgemaakt van een gerandomiseerd uitnodigingsontwerp, waarbij in aanmerking komende patiënten werden gerandomiseerd voordat zij werden uitgenodigd om toestemming te geven; 35 patiënten voltooiden de vijfjarige gepaarde angiografie. Beide kenmerken beperken de generaliseerbaarheid en moeten worden vermeld wanneer naar het onderzoek wordt verwezen.
Wat is er met de lipiden gebeurd?. Het LDL-C-gehalte daalde in het eerste jaar met 37,2% — van 143,8 naar 86,6 mg/dL — maar steeg vervolgens weer naar 115,4 mg/dL in het vijfde jaar, naarmate de therapietrouw afnam. Bij de controlegroep daalde het LDL-C met 6%.8,53 ApoB vertoonde hetzelfde verloop: bij de interventiegroep 100 → 77 → 101 mg/dL bij aanvang, na één jaar en na vijf jaar, tegenover 102 → 109 → 99 mg/dL bij de controlegroep.8 De wapens zijn daarom met een verschil van maximaal 2 mg/dL tussen beide waarden, waarbij de ontwikkeling via tegengestelde trajecten verliep — de interventiegroep daalde eerst sterk en veerde daarna weer op, terwijl de controlegroep eerst steeg en pas daalde nadat negen van de vijftien deelnemers uit de controlegroep die in de vijfjarige analyse waren opgenomen, waren begonnen met lipidenverlagende medicatie. De schaarse metingen wijzen sterk op verschillende longitudinale ApoB-trajecten, hoewel er uit drie waarnemingen geen betrouwbare concentratie-tijdintegraal kan worden gereconstrueerd — wat in dit overzicht de duidelijkste illustratie is van waarom eindpuntwaarden voor lipiden misleidend zijn.
Wat is er met de slagaders gebeurd?. Het gemiddelde percentage diameterstenose verbeterde in de interventiegroep na één jaar en nog verder na vijf jaar, terwijl dit in de controlegroep verslechterde met 2,3 punten na één jaar en met 11,8 punten na vijf jaar (P = 0,001 tussen de groepen).8 De minimale lumendiameter bleef in de interventiegroep vrijwel gelijk (+0,001 mm), terwijl deze in de controlegroep afnam (−0,34 mm). Hierbij moet één kanttekening worden gemaakt: het percentage diameterstenose is een verhouding gemeten ten opzichte van een aangrenzend referentiesegment, en dat referentiesegment werd in de interventiegroep eveneens met ongeveer 0,13 mm smaller — dus een deel van de schijnbare verbetering van de stenose is toe te schrijven aan de noemer en niet aan het kanaal zelf.
Wat uit een grondigere geometrische analyse bleek. Gould, Ornish, Kirkeeide en hun collega’s hebben dezelfde angiogrammen opnieuw geanalyseerd, waarbij ze alle afmetingen van de vernauwingen hebben gemeten en deze hebben samengevoegd tot gemodelleerde stenose-stroomreserve, een op de geometrie gebaseerde schatting van de doorstroom die de waargenomen anatomie toelaat — een maat die geen referentiesegment vereist.37 Bij 40 patiënten en 192 stenosen daalden de proximale en distale diameters significant in beide groepen, wat de hierboven opgemerkte diffuse vernauwing bevestigt. De minimale diameter bleef echter stabiel in de behandelde groep (+0,007 mm) tegenover −0,12 mm bij de controlegroep (P = 0,008), en de gemodelleerde stenose-stroomreserve verbeterde (+0,13), terwijl deze bij de controlegroep verslechterde (−0,11; P = 0,01). Bij laesies die bij aanvang ernstig waren, was de minimale diameter in de behandelde groep toegenomen 0,17 mm ten opzichte van een uitgangswaarde van 0,96 mm (P = 0,002), waarbij de flowreserve met 45% toenam.37 Gould noemde het patroon herinrichting: een over het geheel genomen smallere slagader met minder segmentale vernauwingen en een verbeterde doorstroomcapaciteit. Omdat de doorstroming varieert met de straal, leiden kleine absolute veranderingen tot grote gemodelleerde veranderingen in de doorstromingscapaciteit — waarbij de eenvoudige vierde-machtsverhouding eerder een benadering is dan een volledig model van de doorstroming bij coronaire stenose —. Dit is de reden waarom deze maatstaf de groepen van elkaar onderscheidde waar het percentage stenose dat nauwelijks deed, maar ook waarom de percentages berusten op metingen van minder dan een millimeter.
Wat is er met de patiënten gebeurd?. Dit resultaat wordt vaak te weinig benadrukt. Over een periode van vijf jaar waren er 25 recidiverende cardiale voorvallen bij 28 deelnemers aan de interventiegroep en 45 bij 20 deelnemers aan de controlegroep — 0,89 versus 2,25 voorvallen per deelnemer, een gerapporteerde verhouding tussen de incidentie in de controlegroep en de interventiegroep van 2,47 (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,48–4,20; P < 0,001).8 Tot de voorvallen behoorden een hartinfarct, dotterbehandeling, bypassoperatie, ziekenhuisopnames wegens hartproblemen en hartgerelateerd overlijden. De frequentie van angina-aanvallen daalde na één jaar met 91% in de interventiegroep, terwijl deze in de controlegroep met 165% toenam.
Hoeveel gewicht dit in de schaal legt. Het onderzoek is kleinschalig, niet-geblindeerd en combineert een dieet met lichaamsbeweging, stressbeheersing en groepsondersteuning, waardoor geen enkel onderdeel van het dieet afzonderlijk kan worden onderzocht.8,53 Het feit dat de start van de medicatie bij de controlegroep pas laat plaatsvond, heeft de verschillen in lipidenwaarden tussen de groepen verkleind en bemoeilijkt de interpretatie van zowel de blootstelling als de uitkomsten. Het aantal voorvallen is bescheiden en de betrouwbaarheidsinterval breed. Maar het blijft de enige gerandomiseerde studie waarin een intensief, voornamelijk op plantaardige voeding gebaseerd levensstijlprogramma wordt vergeleken met de gebruikelijke zorg, met zowel angiografische als klinische eindpunten en een interventieprotocol waarin geen lipidenverlagende medicatie was opgenomen, en in beide gevallen sprak het zich uit voor de interventie. De analyse van terugkerende voorvallen is klinisch belangrijk en wordt vaak onvoldoende benadrukt, maar de interpretatie ervan wordt beperkt door de kleine steekproefomvang, de open opzet, de brede samengestelde uitkomstmaat en het meenemen van discretionaire uitkomsten op het gebied van ziekenhuisopname en revascularisatie.
3.5.2 De Leiden Intervention Trial: alleen een dieet, en bewijs dat relevant is voor mediatie
De Leidse studie is een van de duidelijkste angiografische interventies in de literatuur waarbij uitsluitend een dieet werd toegepast, en wordt, gezien de opzet ervan, te weinig geciteerd. Negenendertig patiënten met stabiele angina en ten minste één patiënt met een 50%-obstructie kreeg een vegetarisch dieet van twee jaar voorgeschreven met een verhouding tussen meervoudig onverzadigde en verzadigde vetzuren van ten minste 2 en minder dan 100 mg cholesterol per dag — de lipidenwaarden daalden uitsluitend via de voeding, zonder een groep die medicatie kreeg.59 De angiogrammen werden zowel visueel – onder blinde omstandigheden – als door middel van computerondersteunde beeldanalyse beoordeeld, en de twee methoden kwamen overeen: bij 21 van de 39 patiënten was er sprake van progressie, terwijl bij 18 patiënten geen groei van de laesie werd waargenomen.
De analyse die betrekking heeft op bemiddeling is bijzonder verhelderend. De groei van coronaire laesies hield verband met de totaal/HDL cholesterolverhouding (r = 0,50, P = 0,001) en — expliciet — niet in verband met bloeddruk, rookgedrag, alcohol opname, gewicht of medicamenteuze behandeling.59 Patiënten bij wie de verhouding gedurende het hele onderzoek onder de onderzoeksspecifieke mediaan van 6,9 bleef, vertoonden geen groei van de laesies; bij degenen die daarboven lagen, trad progressie op; en degenen die aanvankelijk boven die waarde lagen en door een dieet alleen onder die waarde kwamen, vertoonden eveneens geen progressie. Binnen deze studie was de groei van de laesies statistisch geassocieerd met de totaal/HDL-verhouding, terwijl er geen significant verband werd vastgesteld met de gemeten niet-lipidevariabelen. Dit ondersteunt een substantiële lipidegerelateerde component, maar een correlatieanalyse is geen formeel mediatiemodel en bewijst niet dat de lipideverhouding het resultaat volledig verklaarde.
Leiden en STARS komen overeen en wijzen beide in dezelfde richting. Van de drie voedingsonderzoeken waarin interne analyses met betrekking tot mediatie zijn uitgevoerd, bleek bij twee dat het gunstige effect via de lipidenroute tot stand kwam; bij het derde — Heidelberg — bleek cholesterol geen onderscheid te maken tussen patiënten bij wie de aandoening achteruitging en patiënten bij wie deze verergerde.36,59,60 Opvallend is dat het resultaat uit Leiden ook in tegenspraak is met het bloeddrukmechanisme dat in §4.6 is beschreven: de bloeddruk werd gemeten, daalde aanzienlijk tijdens het dieet en vertoonde toch geen verband met de groei van de laesies.
3.5.3 Het cohort van de Cleveland Clinic
Esselstyn en zijn collega’s volgden een kleine groep patiënten uit één praktijk die een plantaardig dieet met een zeer laag vetgehalte (<10% van de calorieën) volgden in combinatie met cholesterolverlagende medicatie, met als doel een totaal serumcholesterolgehalte van minder dan 150 mg/dL te bereiken.9,61 Bij de elf deelnemers die het programma op lange termijn voltooiden en bij wie angiografische follow-up plaatsvond, daalde het gemiddelde percentage diameterstenose van 53,41 TP9T naar 46,21 TP9T, en de gemiddelde lumen-diameter steeg van 1,3 mm naar 1,4 mm.9
Die verandering in het lumen wordt veelvuldig aangehaald, en zou moeten worden vermeld samen met de bijbehorende statistische gegevens — die allemaal in het oorspronkelijke artikel worden gerapporteerd. De gemiddelde minimale lumendiameter over 25 analyseerbare laesies bij 11 patiënten — waarbij clustering op het niveau van de laesies niet formeel in het model was opgenomen — steeg van 1,3 ± 0,6 mm tot 1,4 ± 0,6 mm, een geschatte stijging van 0,08 mm (95% CI −0,06 tot 0,22, P = NS) op basis van een gemengd-effectenmodel; zes laesies gingen terug, 14 bleven stabiel en vijf vertoonden progressie.9 In het artikel wordt ook de meetnauwkeurigheid vermeld: de gemiddelde standaardafwijking van de drie diametermetingen bedroeg 0,14 mm bij aanvang en 0,15 mm bij de vervolgmeting, dus de gemiddelde verandering van 0,08 mm bedroeg kleiner dan de gerapporteerde standaardafwijkingen van de metingen binnen een sessie, wat de onnauwkeurigheid van de schatting nog eens onderstreept.9
Ditzelfde cohort illustreert het probleem van verhoudingscijfers versus absolute waarden binnen één enkele dataset. Gemeten als procentuele stenose, waarbij de verandering statistisch significant was: van 53,4 ± 14,81 TP9T naar 46,2 ± 16,81 TP9T, een geschatte afname van 7% (95% CI 3,3 tot 10,7, P < 0,05).9 Gemeten als minimale lumen-diameter, vertoonden dezelfde laesies bij dezelfde patiënten geen significante verandering. Het stenosepercentage wordt berekend ten opzichte van een aangrenzend referentiesegment; als dat segment dus ook smaller wordt, verbetert de verhouding zonder dat het kanaal breder wordt. Welk eindpunt in een onderzoek wordt gerapporteerd, kan daarom bepalen of het resultaat positief lijkt — en in dit cohort worden beide eindpunten gerapporteerd.
De vaak herhaalde bewering dat de ontwikkeling van de aandoening bij therapietrouwe patiënten tot stilstand kwam, moet met bijzondere voorzichtigheid worden benaderd, omdat het vergelijken van mensen die een veeleisend programma volhielden met degenen die afhaakten, een van de vergelijkingen is die in klinisch onderzoek het meest vatbaar zijn voor ‘healthy-adherer’- en ‘attrition’-vertekening. Patiënten die zich aan het programma houden, verschillen systematisch — in motivatie, gezondheid bij aanvang, sociale steun en de mate waarin ze worden gevolgd — en die verschillen alleen al kunnen een schijnbaar effect veroorzaken, zelfs als het effect van de interventie kleiner is of ontbreekt. Dit is een algemene opmerking over vergelijkingen na randomisatie en geen specifieke kritiek op deze studie; dezelfde vertekening beïnvloedt ook therapietrouwanalyses in geneesmiddelenonderzoeken.
3.5.4 Alleen het dieet, en het dieet als onderdeel van een groter geheel
STARS is bijzonder waardevol omdat het de invloed van het dieet in een aparte groep heeft geïsoleerd.36 Negentig mannen met hypercholesterolemie werden willekeurig ingedeeld in een groep die de gebruikelijke zorg kreeg, een groep met een vetarm dieet rijk aan oplosbare vezels, of een groep die dat dieet in combinatie met cholestyramine kreeg. De gemiddelde absolute breedte van het coronaire segment veranderde met −0,201 mm bij normale zorg, +0,003 mm alleen door een dieet, en +0,103 mm een combinatie van een dieet en medicatie.36
Het cijfer dat uitsluitend op het dieet is gebaseerd, is het waard om even bij stil te staan: +0,003 mm betekent geen verbreding, maar een stabilisatie.36 In vergelijking met het verlies van 0,201 mm in de controlegroep betekent dit een aanzienlijke relatieve behoud, en geen significante gemiddelde verbreding — maar het doel van het onderzoek is het voorkomen van verlies, niet het ongedaan maken ervan.
Resultaten op patiëntniveau zijn gemakkelijker te interpreteren dan fracties van een millimeter. Er trad algemene progressie op bij 46% in de controlegroep, 15% in de groep met alleen een dieet en 12% in de groep met een dieet en medicatie, terwijl het aandeel dat is ingedeeld als vertonend een verhogen de diameter van het lumen steeg van 4% in de controlegroep tegenover 38% bij de groep met alleen een dieet en 33% bij de groep met een dieet plus medicatie.36 De drempelwaarde voor die classificatie en het verband met de reproduceerbaarheid van de metingen worden niet vermeld, dus de percentages moeten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd — maar ze laten een verdeling zien die volledig verborgen blijft achter het groepsgemiddelde van +0,003 mm, omdat de waarden die toenemen en die afnemen elkaar opheffen.
STARS voerde ook interne analyses uit die relevant waren voor bemiddeling. De verandering in segmentbreedte correleerde met het gemiddelde tijdens de proef LDL-cholesterol (r = −0,40) en met de LDL/HDL-verhouding (r = −0,42, beide P < 0,001), en de coëfficiënt voor de behandelingsgroep was aanzienlijk afgenomen na correctie voor het gemiddelde LDL-C- of LDL/HDL-gehalte tijdens de behandeling, wat de rol van lipiden als bemiddelaars ondersteunt — maar niet bewijst.36 Aangezien het hier ging om een observationele analyse na randomisatie en niet om een vooraf gespecificeerd causaal-mediatiemodel, kan er geen conclusie worden getrokken over volledige mediatie — maar het blijft wel een van de meest direct relevante bewijsstukken in dit overzicht die een groot bijkomend effect van het dieet op de lumenafmetingen tegenspreken.
Eén detail uit diezelfde analyse wijst in de tegenovergestelde richting, en beide moeten in het verslag worden opgenomen. Het model dat het beste aansluit bij de verandering in breedte, bleef behouden gemiddelde arteriële bloeddruk in combinatie met de LDL/HDL-verhouding, waarbij de bloeddruk onafhankelijk verband hield met de verandering in breedte (r = 0,24, P = 0,04).36 De volledige multivariabele vergelijking is opgenomen in aanvullende gegevens S3; de term voor de bloeddruk kan niet directioneel worden geïnterpreteerd zonder bevestiging van de codering van de veranderlijke variabelen in het onderzoek, en wordt hier dan ook niet geïnterpreteerd. Zowel een lipidenterm als een hemodynamische term bleven in de analyse behouden. De STARS-onderzoekers merkten ook op dat experimentele hypercholesterolemie belemmert de door het endotheel gemedieerde vasodilatatie en dat dit gedeeltelijk wordt hersteld door een vetarm dieet, waardoor het vasomotorisch herstel wordt bevorderd en bijdraagt aan de waargenomen verwijding van het luminaal — onder verwijzing naar de experimenten van Harrison, die worden besproken in paragraaf 3.8.3 van dit overzicht.6,36
In het SCRIP-onderzoek werden 300 mannen en vrouwen willekeurig ingedeeld in een groep die de gebruikelijke zorg ontving of een groep die een intensief multifactorieel programma voor risicobeperking volgde, bestaande uit een dieet, lichaamsbeweging, gewichtsverlies, stoppen met roken en medicatie.56 Zowel het LDL-C-gehalte als het ApoB-gehalte daalden 22%, en vernauwde, aangetaste segmenten 47% minder dan bij de gebruikelijke zorg (−0,024 ± 0,066 versus −0,045 ± 0,073 mm/jaar).56 Omdat medicatie in de interventie was opgenomen, richt SCRIP zich op multifactoriële risicobeperking en wordt er bij een vergelijkbare blootstelling aan deeltjes niets gezegd over voeding.
Het Heidelberg-programma combineerde een vetarm dieet met intensieve, onder begeleiding uitgevoerde lichaamsbeweging, en de twee rapporten hierover worden vaak door elkaar gehaald. Het kleinere Journal of the American College of Cardiology document gevonden angiografische regressie in 7 van 18 patiënten die een ingreep hebben ondergaan, tegen 1 van 12 regulerende mechanismen, in combinatie met een verbeterde doorbloeding van het hartspierweefsel.58 De grotere Circulatie In het gerandomiseerde onderzoek werden 56 patiënten in de interventiegroep en 57 in de controlegroep ingedeeld, en er werd een afname gemeld in 13 tegen 9 met vooruitgang in 9 tegen 25.60 Uit langdurige follow-up bleek dat de vertraagde progressie aanhield.62 In het grotere onderzoek werd ook melding gemaakt van een per-laesie een analyse die door de cijfers per patiënt wordt verhuld: in de interventiegroep veranderde er niets (relatieve diametervermindering van 65 ± 24% naar 64 ± 23%; minimale diameter van 0,92 ± 0,72 mm naar 0,91 ± 0,67 mm), terwijl de laesies in de controlegroep op beide maatstaven significant verergerden.60 De onderzoekers komen zelf tot de conclusie dat de interventie heeft geleid tot geen waarneembare progressie, geen regressie — een voorzichtiger interpretatie dan de percentages per patiënt doen vermoeden. De bevinding met betrekking tot de perfusie is interessant — de doorbloeding verbetert meer dan op basis van de zichtbare vernauwing te verwachten zou zijn — maar inspanning op zich kan de zuurstofbehoefte van het hartspierweefsel, de microvasculaire functie, de collaterale doorbloeding en de inspanningsefficiëntie verbeteren zonder ook maar één epicardiale plaque aan te raken, dus het gebundelde onderzoeksontwerp laat niet toe om de verbetering van de perfusie aan het dieet toe te schrijven.
Twee andere bevindingen uit de Heidelberg-dataset houden rechtstreeks verband met de vraag die in dit overzicht aan de orde komt. Afname van door stress veroorzaakte ischemie was niet beperkt tot patiënten bij wie de laesies zijn verdwenen — het deed zich ook voor bij patiënten bij wie geen verandering was waargenomen en bij sommigen bij wie de aandoening was verergerd — waardoor de onderzoekers melding maakten van een verbetering van de doorbloeding die niet beperkt bleef tot patiënten bij wie angiografisch gezien een regressie was waargenomen.58,60 En binnen de studie bleek het cholesterolgehalte geen onderscheid te maken tussen de patiënten die verbetering vertoonden: patiënten bij wie de aandoening achteruitging, hadden na de behandeling een cholesterolgehalte van 217 mg/dL, tegenover 221 mg/dL bij degenen bij wie geen verandering optrad en 231 mg/dL bij degenen bij wie de aandoening verergerde; deze verschillen waren bij lange na niet significant (P = 0,36); ook de trainingsintensiteit vertoonde geen significante correlatie met de morfologie van de kransslagaders.60 Het ging om een kleinschalig onderzoek, en er was sprake van een nulvergelijking binnen een bescheiden dataset. Uit de analyse bleek geen verband tussen het cholesterolgehalte na de behandeling en de angiografische categorie, maar gezien de beperkte steekproefomvang, het gebruik van een eindpunt in plaats van de cumulatieve blootstelling aan lipiden, en de subgroepindeling op basis van observatiegegevens, levert dit slechts zwak bewijs op tegen de rol van lipiden als bemiddelende factor.
De onderzoekers hebben ook iets gemeten wat bijna niemand anders heeft gedaan: bloedreologie. De aggregatiesnelheid van erytrocyten daalde in de interventiegroep met 18% (van 0,34 naar 0,28 Pa, P < 0,002), wat significant meer was dan bij de controlegroep.60 Zij stelden voor dat een verbeterde vloeibaarheid van het bloed en de inzet van collaterale kanalen als alternatieve routes zouden leiden tot een betere doorbloeding. Voor geen van beide is een onmiddellijke verandering in de lipoproteïneconcentratie in het plasma nodig, en beide zouden vooral inwerken op de bloedstroom in plaats van op de plaque-massa.
Tabel 5. Vroege onderzoeken bij mensen met coronaire angiografie naar een op voeding gerichte interventie.
| Proefperiode | Ontwerp en ingreep | Verandering in het lipidenprofiel | Uitkomst van stenose | Lumen / perfusieresultaten en aandachtspunten |
| Lifestyle Heart Trial, 1990 53 | RCT, n = 48; ~10%-vetarm vegetarisch dieet + lichaamsbeweging + stressbeheersing + stoppen met roken; geen verplichte medicatie | LDL-C −37,2% | %DS 40,0 → 37,8; controlegroep 42,7 → 46,1 | Over het algemeen gunstig verloop; door het gebundelde ontwerp kan het resultaat niet aan het dieet worden toegeschreven |
| Lifestyle Heart Trial, 5 jaar8 | Hetzelfde programma; 35 gepaarde angiogrammen; het interventieprotocol omvatte geen lipidenverlagende medicatie | LDL-C 143,8 → 86,6 mg/dL (1 jaar), 115,4 (5 jaar); ApoB 100 → 77 → 101 versus 102 → 109 → 99 mg/dL bij de controlegroep | Δ%DS −3,07 versus +11,77 punten (P = 0,001) | MLD +0,001 versus −0,34 mm; de referentiediameter daalde eveneens met ~0,13 mm; 9 van de 15 overgebleven controlepatiënten begonnen met lipidenverlagende medicatie. Cardiale voorvallen: 25 bij 28 interventiepatiënten versus 45 bij 20 controlepatiënten — verhouding tussen de frequentie van recidiverende voorvallen in de controlegroep en de interventiegroep 2,47 (95% BI 1,48–4,20), P < 0,001 |
| Lifestyle: heranalyse van de hartgeometrie37 | 40 patiënten, 192 vernauwingen; alle afmetingen van de vernauwingen plus de gemodelleerde stroomsreserve bij vernauwing; 15 ± 3 maanden | Zoals hierboven | %DS −2,1 (P = 0,03) versus +1,75 bij de controlegroep | De proximale en distale diameters daalden tot beide groepen; minimale diameter bij de behandelde groep (+0,007) versus −0,12 bij de controlegroep (P = 0,008); gemodelleerde stenose-stroomreserve +0,13 versus −0,11 (P = 0,01); ernstige laesies vertoonden een toename van 0,17 mm in minimale diameter (P = 0,002) |
| Cohort van de Cleveland Clinic, 1995 en 1999 9,61 | Ongecontroleerde cohort; <10% – vetrijk plantaardig dieet in combinatie met lipidenverlagende medicijnen; 11 deelnemers die de behandeling voltooiden en een angiografie ondergingen | Totaal cholesterol 246 → <150 mg/dL | Gemiddelde %DS 53,4 → 46,2 | Gemiddelde lumendiameter +0,08 mm (95% BI −0,06 tot 0,22, P = NS), kleiner dan de gerapporteerde standaardafwijkingen van de metingen binnen een sessie (0,14–0,15 mm); de longitudinale reproduceerbaarheid is niet vastgesteld; het percentage stenose daalde 7% (95% CI 3,3–10,7, P < 0,05); de vergelijking van voorvallen tussen deelnemers die de behandeling volhielden en uitvallers wordt vertekend door de opzet van het onderzoek |
| STARS, 1992 36 | RCT, n = 90 mannen; standaardzorg versus vetarm en vezelrijk dieet versus dieet + cholestyramine; 36 maanden | Totaal cholesterol −14% (dieet), −25% (dieet + medicatie) | Progressie bij 46% (controlegroep), 15% (dieet), 12% (dieet + medicatie) | Gemiddelde absolute segmentbreedte −0,201 (controlegroep), +0,003 (alleen dieet — stabiel), +0,103 mm (dieet + medicijn); lumen toegenomen in 4% / 38% / 33%; verandering in LDL-waarden tijdens de behandeling bijgehouden |
| SCRIP, 1994 56 | RCT, n = 300; multifactoriële risicobeperking, inclusief medicatie | LDL-C −22%; ApoB −22% | Langzamere angiografische progressie | De afname van de MLD-vernauwing bedroeg 47% (−0,024 versus −0,045 mm/jaar); het betrof geen vergelijking tussen alleen een dieet en geen dieet |
| Heidelberg — JACC-rapport58 | Vetarm dieet + intensieve lichaamsbeweging onder begeleiding | Er is een verbetering van de lipidenwaarden gemeld | Regressie: interventiegroep 7/18 versus controlegroep 1/12 | De doorbloeding verbeterde in grotere mate dan de zichtbare verandering in de laesie; lichaamsbeweging alleen biedt een aannemelijke alternatieve verklaring |
| Heidelberg — Circulatie proefperiode60,62 | n = 56 in de interventiegroep versus 57 in de controlegroep; 1 jaar, verlenging met 6 jaar | Er is een verbetering van de lipidenwaarden gemeld | Per patiënt: regressie 13 versus 9, progressie 9 versus 25. Per laesie: geen verandering in de interventiegroep; significante progressie in de controlegroep | Cholesterol maakte geen onderscheid tussen patiënten met regressie en patiënten met progressie (217 versus 231 mg/dL, P = 0,36); de aggregatie van erytrocyten daalde met 18% |
%DS, procentuele diametervernauwing; MLD, minimale lumendiameter; RCT, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.
In figuur 6 zijn deze proeven gerangschikt op basis van de type van elke gerapporteerde maatstaf. Als je een willekeurige rij bekijkt, is het patroon consistent: absolute kwaliteitsmaatstaven wijzen op behoud in plaats van verslechtering, terwijl op verhoudingen gebaseerde maatstaven in hetzelfde onderzoek een verbetering laten zien.
Figuur 6. Richting van het effect door soort maatregel in de verschillende historische angiografische onderzoeken. In de kolommen zijn de eindpunten gegroepeerd op basis van wat ze meten: absolute diameter, op verhoudingen gebaseerd en functioneel. Het terugkerende patroon is in elke rij zichtbaar — metingen van de absolute diameter laten zien behoud in plaats van verbreding, terwijl op verhoudingen gebaseerde maatstaven in dezelfde onderzoeken aantonen dat verbetering, mogelijk deels doordat de referentiesegmenten in ten minste enkele van deze datasets eveneens smaller waren geworden, hoewel veranderingen in de focale laesie hier mogelijk ook een rol spelen. Beperkingen met betrekking tot de kwaliteit van de onderzoeken worden vermeld in een aparte kolom met voorbehouden en worden bewust niet weergegeven als effectrichtingen. Deze eindpunten zijn niet onderling uitwisselbaar en zijn niet op een gemeenschappelijke numerieke as geplaatst. De classificaties op rijniveau zijn door de auteurs afgeleid uit de primaire onderzoeksrapporten die direct hierboven in tabelvorm zijn weergegeven (ref. 8, 9, 36, 37, 53, 56, 58 en 60–62).
3.5.5 Wat op een angiografie niet te zien is
De kritiek van Topol en Nissen op de “coronaire luminologie” is volledig van toepassing op deze hele literatuur.38 Bij angiografie wordt in beeld gebracht hoe de contrastvloeistof het kanaal vult, niet de slagader zelf — er wordt een opname gemaakt van de ruimte binnenin de tunnel, maar dit zegt niets over de toestand van de tunnelwand. Hieruit vloeien vier gevolgen voort, die in beide richtingen gelden.
Het kan de ziekte niet waarnemen. De omvang van de plaque, de wanddikte en de weefsel samenstelling zijn allemaal onzichtbaar. Een slagader met aanzienlijke atheromavorming kan er op een röntgenfoto volkomen normaal uitzien.38
In beide fasen ontbreekt de groei naar buiten toe. Omdat zich in de wand, die zich naar buiten uitbreidt, vroege en intermediaire plaque ophoopt, vordert de ziekte onopgemerkt totdat het compensatievermogen opraakt.25,38 Als we dezelfde redenering in omgekeerde richting toepassen: een door het dieet veroorzaakte toename in kaliber als gevolg van remodellering wordt als regressie geregistreerd, zelfs als er geen plaque is afgebroken — precies het patroon dat uit de gegevens van de makaken naar voren komt.5
Kleine veranderingen in de diameter kunnen te maken hebben met de tonus, niet met het weefsel. Bij angiografie wordt het met contrastvloeistof gevulde kanaal gemeten; er kan geen onderscheid worden gemaakt tussen een verandering in de tonus van het bloedvat en een verandering in de wand.38 Kleine verschuivingen in de minimale lumendiameter zijn daarom dubbelzinnig: bij de conventionele interpretatie worden ze als ruis beschouwd; voor de onderzochte hypothese vormen ze een mogelijk mechanisme. Dit is ook de reden waarom het lumenoppervlak, gemeten zonder informatie over de vaatwand en de samenstelling, op zichzelf een zwak primair eindpunt is voor plaqueverandering, een punt dat in §6.1 aan de orde komt.
De interventies waren programma’s, geen diëten. Ornish, Heidelberg en SCRIP combineerden allemaal een aanpassing van het voedingspatroon met lichaamsbeweging, stressbeheersing, stoppen met roken en diverse vormen van medicamenteuze behandeling.53,56,58 Geen enkele analyse kan de voedingscomponent isoleren, en geen van deze onderzoeken was daar ook op ontworpen.
3.6 Waarom het bewijs uit menselijke tandplak de kwestie niet kan oplossen
Allereerst moet hier een anatomisch punt worden vermeld, omdat dit een groot deel van de tegenstrijdigheden in het procesdossier verklaart. Slagaders ondergaan een hermodellering in beide richtingen. Uit Glagovs autopsieonderzoek bleek dat er sprake was van een uitwendige verwijding, waarbij het bloedvat uitzet naarmate er zich plaque ophoopt en de lumenoppervlakte grotendeels behouden blijft totdat de laesie ongeveer 40% van de oppervlakte binnen de interne elastische lamina in beslag neemt.25 Het tegenovergestelde proces, constrictieve remodeling, waardoor het bloedvat naar binnen wordt samengetrokken. Het gevolg hiervan is hetzelfde als bij het eerste geval: een plaque kan in volume afnemen terwijl het lumen nauwelijks verandert, of zelfs smaller wordt, omdat de wand er tegelijkertijd omheen krimpt.
Lumenmeting is daarom in beide opzichten onbetrouwbaar als maatstaf voor de gezondheid van de plaque: het kan een dieet in een gunstig daglicht stellen dat het kanaal heeft verbreed zonder vetafzettingen te verwijderen, en het kan een dieet verbergen waarbij vetafzettingen wel zijn verwijderd, maar het bloedvat is vernauwd.25 Dit is nog een reden – naast de hieronder beschreven heterogeniteit van de eindpunten – waarom de angiografische onderzoeken niet kunnen worden samengevoegd.
Alvorens in te gaan op wat er ontbreekt, is het de moeite waard om uit te leggen waarom de vergelijking niet zomaar kan worden samengesteld op basis van de reeds bestaande onderzoeken. Voor dit overzicht is een verkennende vergelijking op proefniveau van gepubliceerde seriële angiografische studies geprobeerd, waarbij gebruik werd gemaakt van een compilatie van voedings- en medicijnproeven die waren gecodeerd op basis van het type interventie, de bereikte verandering in lipidenwaarden en de angiografische uitkomst (aanvullende gegevens S1–S4). Deze bleek onduidelijk, en de reden hiervoor is leerzaam genoeg om te vermelden.
Angiografische “regressie” is geen enkel eindpunt. Uit de bronpublicaties blijkt dat de definities variëren van helemaal geen drempel — Ornish telde elke gemiddelde verandering in de laesie die in de richting van regressie ging mee — van ≥10 absolute procentpunten in de yogastudies, ≥12% procent diametervernauwing in MARS, tot ≥0,4 mm minimale toename van het lumen zonder uitbreiding naar andere plaatsen in CCAIT en LCAS.36,53,63 Het gaat hier om verschillende metingen die dezelfde naam dragen, en de mate van flexibiliteit in de definitie hangt samen met het type interventie: bij de levensstijlonderzoeken werden de meest ruime criteria gehanteerd en bij de geneesmiddelenonderzoeken de strengste. Eventuele verschillen tussen de onderzoeken worden daarom juist in die richting vertekend die een voordeel van het dieet zou suggereren.
Een gevoeligheidscontrole houdt in dat dezelfde aanpak slaagt er niet in een relatie te herstellen waarvan bekend is dat deze bestaat. Bij de farmacologische onderzoeken is er geen verband te zien tussen de bereikte LDL-verlaging en het gerapporteerde regressiepercentage, hoewel de dosis-responsrelatie tussen LDL en plaque binnen een enkel onderzoek tot de meest reproduceerbare bevindingen in de cardiologie behoort.17–20 De regressiepercentages op proefniveau worden kennelijk evenzeer bepaald door de drempelwaarde van elk onderzoek als door het behandelingseffect ervan. Een aanpak die een bekend signaal niet kan detecteren, is niet geschikt voor het detecteren van een verondersteld signaal. De compilatie, coderingsbeslissingen, verificatie aan de hand van bronpublicaties en verkennende analyses worden als aanvullend materiaal verstrekt; ze worden hier vermeld als methodologisch argument en niet als originele kwantitatieve bevindingen.
Hiermee wordt de algemene conclusie over alle onderzoeken samen afgesloten. Het aanvullende effect van het dieet kan niet op betrouwbare wijze worden geschat op basis van de gepubliceerde samenvattende gegevens van de onderzoeken; voor een definitieve toetsing is een gerandomiseerd onderzoeksontwerp nodig, zoals beschreven in §6.1.
Eén onderzoek uit die verzameling verdient het om apart te worden vermeld, omdat het in westerse overzichtsartikelen zelden wordt aangehaald. Manchanda en collega’s verdeelden 42 mannen met angiografisch vastgestelde coronaire hartziekte willekeurig over een programma met yoga, dieet en lichaamsbeweging, of over een behandeling gericht op het beheersen van risicofactoren met een ‘stap I’-dieet van de American Heart Association; na één jaar waren er bij de eerste groep meer laesies die waren teruggedrongen (20% versus 2%) en bij minder patiënten verergerde de aandoening (5% versus 37%, P < 0,001), waarbij bij één patiënt een revascularisatie nodig was, tegenover acht patiënten (P = 0,01).63 De interventie is in zeer hoge mate gebundeld en de studie is kleinschalig, waardoor het effect van het dieet niet afzonderlijk kan worden vastgesteld — maar deze studie hoort wel thuis in een volledig overzicht van gerandomiseerde angiografische levensstijlstudies.
Tabel 6. Hedendaagse onderzoeken naar voedingspatronen, gegroepeerd per categorie eindpunten. De drie categorieën zijn niet onderling uitwisselbaar: een resultaat met betrekking tot een voorval, een beeldvormingsresultaat en een lipidenresultaat geven antwoord op verschillende vragen en zijn niet rechtstreeks vergelijkbaar.
| Proefperiode | Vergelijking | Populatie / follow-up | Belangrijkste resultaat | Belangrijke beperking |
| KLINISCHE VOORVALLEN | ||||
| PREDIMED, 20182 | Mediterraan + extra vierge olijfolie of noten versus een vetarm dieet | Primaire preventie bij hoog risico; ~4,8 jaar | Minder ernstige cardiovasculaire voorvallen in beide mediterrane groepen | Onregelmatigheden bij de toewijzing; de intensiteit van de begeleiding verschilde aanvankelijk |
| CORDIOPREV, 20223 | Mediterraans versus actief vetarm | Gediagnosticeerde CHD; 7 jaar | 87 versus 111 primaire voorvallen; gecorrigeerde HR 0,719–0,753 | Beide groepen kregen een dieet; voornamelijk mannen |
| VASCULAIRE BEELDVORMING | ||||
| DISCO-CT, 202110 | Intensieve dieet- en levensstijlinterventie + OMT versus alleen OMT | Niet-obstructieve CAD; ~67 weken | PAV +1,0 versus +1,1 procentpunten (P = 0,851) — geen significant verschil in totale belasting | De breedte van de niet-verkalkt band nam sterker af bij het dieet (nominaal P = 0,045); de maximale diameter van het lumen nam af |
| CORDIOPREV halsslagader48 | Mediterraans versus vetarm | 939 deelnemers aan het CHD-onderzoek; 5 en 7 jaar | Er werden gunstige veranderingen in de IMT binnen de behandelingsgroep en een lagere plaquehoogte gemeld | Verandering binnen dezelfde groep; de interpretatie dient in overeenstemming te zijn met de gepubliceerde correctie, zodat in dit overzicht geen gebruik wordt gemaakt van numerieke schattingen |
| PREDIMED-Navarra46 | Middellandse Zee-groep versus controlegroep | 187 deelnemers; 1 jaar | Algemene IMT-vergelijking: null | Regressie beperkt tot een subgroep op basis van baseline-IMT |
| DIRECT-Carotid, 201049 | Vetarm versus mediterraan versus koolhydraatarm | Volwassenen met overgewicht of obesitas; 2 jaar | Totaal wandvolume −58,1 mm³ (≈5%); geen verschil tussen de diëten | De daling van de bloeddruk hing samen met de regressie |
| LIPIDEN EN RISICOFACTOREN | ||||
| Gecontroleerde voeding volgens het WFPB-principe bij HeFH, 202664 | WFPB versus het standaard Amerikaanse dieet, crossover-onderzoek | 50 volwassenen met genetisch bevestigde HeFH, na het volgens het protocol staken van lipidenverlagende medicatie; telkens 4 weken | LDL-C −17,91 TP9T (951 TP9T betrouwbaarheidsinterval −21,7 tot −14,3); ApoB >141 TP9T (exacte relatieve schatting niet vermeld) | Vier weken; geen effect op CRP; de individuele reacties liepen sterk uiteen |
| Meta-analyse over vegetarisme en veganisme, 202311 | Vegetarisch of veganistisch versus alleseter | 30 gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's), ~2.400 deelnemers | LDL-C −0,30 mmol/L (≈ −11,6 mg/dL); ApoB −12,92 mg/dL | ApoB uit slechts zes onderzoeken, grote heterogeniteit |
| Portfoliodieet, 200365 | Voedingspatroon versus lovastatine versus controlegroep | Volwassenen met hyperlipidemie; 1 maand | Bijna een statine-achtige verlaging van het LDL-C- en CRP-gehalte | Eén maand; geen factoriaal |
CAD, coronaire hartziekte; CHD, kransslagaderziekte; CRP, C-reactief eiwit; EVOO, extra vierge olijfolie; HeFH, heterozygote familiale hypercholesterolemie; IMT, intima-media-dikte; OMT, optimale medische therapie; PAV, percentage atheromavolume.
3.7 Wat “plantaardig” precies inhoudt, en in hoeverre dit het ApoB-gehalte daadwerkelijk verlaagt
Hier moeten twee correcties worden aangebracht, die beide van invloed zijn op de manier waarop de rest van deze literatuur moet worden gelezen.
Het label heeft betrekking op meer dan één dieet. Er wordt stelselmatig één term gebruikt voor interventies die onderling meer van elkaar verschillen dan sommige van hen van een mediterraan dieet. In het gecontroleerde voedingsonderzoek uit 2026 naar familiale hypercholesterolemie werd de interventie omschreven als ‘op onbewerkte plantaardige voedingsmiddelen gebaseerd’; het ging om een overwegend plantaardig dieet in plaats van een veganistisch of olievrij dieet, waarbij 35% aan energie uit vet, koken met koolzaadolie, inclusief rood vlees één keer per week, en aangezien twee volledig vleesloze dagen.64 Die omschrijving is verdedigbaar — de term wordt niet algemeen gedefinieerd als veganistisch of olievrij — maar is niet uitwisselbaar met een striktere invulling. Een olievrij protocol in de stijl van Esselstyn en dat dieet zijn niet dezelfde interventie, en resultaten van het ene kunnen niet worden overgedragen naar het andere. Tabel 7 onderscheidt zes patronen; wanneer de feitelijke interventie van een onderzoek afwijkt van de gebruikte benaming, beschrijft dit overzicht de interventie.
Het effect op de vetwaarden is kleiner dan vaak wordt beweerd. Uit een samenvoeging van 30 gerandomiseerde vegetarische en veganistische onderzoeken blijkt dat het LDL-C-gehalte met 0,30 mmol/L daalt — ongeveer 11,6 mg/dL, of ruwweg 10% — en een daling van het ApoB-gehalte met 12,92 mg/dL (95% CI −22,63 tot −3,20), waarbij het ApoB-cijfer is gebaseerd op slechts zes onderzoeken met aanzienlijke heterogeniteit.11 Het volledig gecontroleerde voedingsprotocol biedt een betrouwbare schatting van de werkzaamheid voor dat specifieke, op plantaardige voeding gebaseerde dieet bij volwassenen met heterozygote familiale hypercholesterolemie, die werden onderzocht na het volgens het protocol gestaakte gebruik van lipidenverlagende medicatie. Het geeft geen schatting van het incrementele effect bij oudere, hoogrisicopatiënten die de huidige combinatietherapie met lipidenverlagende middelen voortzetten, noch definieert het het maximale effect dat haalbaar is bij strengere voedingspatronen. De interventie verlaagde het LDL-C met 1,28 mmol/l (95%-betrouwbaarheidsinterval −1,55 tot −1,02; P < 0,0001), een relatieve afname van 17,91 TP9T (951 TP9T CI −21,71 TP9T tot −14,31 TP9T), met totaal cholesterol, niet-HDL-C en ApoB daalde elk met meer dan 14%; de onderzoekers omschrijven de afname van ApoB als 15% in hun bespreking, maar in de publicatie wordt geen exact relatief ApoB-effect vermeld met een betrouwbaarheidsinterval in dezelfde vorm als die voor LDL-C wordt gebruikt.64 Triglyceriden daalde met bijna 10%, terwijl Lp(a) onveranderd bleef. Hierbij horen nog twee resultaten: Ook HDL-C en ApoA1 daalden, met respectievelijk 8,51 TP9T en 7,41 TP9T, en de geschatte 10-jaars cardiovasculair risico was 11,91 TP9T lager (951 TP9T betrouwbaarheidsinterval −19,41 TP9T tot −3,61 TP9T; P = 0,007).64
Een gerandomiseerde vergelijking waarbij de groepen rechtstreeks met elkaar worden vergeleken, maakt beide punten nog duidelijker. Barnard en collega’s verdeelden 62 volwassenen met overgewicht willekeurig over een vetarm veganistisch dieet of een mediterraan dieet, volgens het PREDIMED-protocol, gedurende telkens 16 weken in een cross-over-opzet.54 Bij deelnemers bij wie de medicatie niet was gewijzigd, daalde het totale cholesterolgehalte en het LDL-cholesterolgehalte 18,7 en 15,3 mg/dL bij het veganistische dieet, zonder significante verandering bij het mediterrane dieet (behandelingseffect voor LDL-C −14,8 mg/dL, 95%-betrouwbaarheidsinterval −23,5 tot −6,2; P = 0,001). Lichaamsgewicht, vetmassa, visceraal vet en insulinegevoeligheid ook verbeterde verder bij het veganistische dieet. De bloeddruk ontwikkelde zich in tegengestelde richting: de systolische bloeddruk daalde met 9,3 mmHg bij het mediterrane dieet, tegenover 3,4 mmHg bij het veganistische dieet (behandelingseffect +5,9 mmHg; P = 0,02).54
In deze 16 weken durende crossover-studie leidde de vetarme veganistische fase tot een grotere daling van het LDL-cholesterol, terwijl de mediterrane fase een grotere daling van de systolische bloeddruk opleverde.54 ApoB werd niet gemeten en er werd geen beoordeling gemaakt van cardiovasculaire voorvallen. Deze verschillen kunnen het gevolg zijn van de uiteenlopende samenstelling van de voeding en voedingsstoffen bij de twee interventies, maar de studie was niet opgezet om de verantwoordelijke componenten te isoleren.
Het zorgt ook voor een spanning die het waard is om direct te benoemen, omdat deze van invloed is op de centrale vraag van deze recensie. De hiërarchie van bewijs op basis van harde uitkomsten komt niet overeen met de LDL-C-effecten die in deze korte cross-overstudie zijn waargenomen. Mediterrane diëten worden ondersteund door PREDIMED, CORDIOPREV en Lyon — gerandomiseerde studies die een afname van ernstige voorvallen aantoonden — terwijl er tot en met 31 juli 2026 op basis van de genoemde zoekcriteria geen geschikte, afgeronde studie met voldoende statistische power naar cardiovasculaire uitkomsten werd gevonden voor een goed gekarakteriseerd, overwegend plantaardig voedingspatroon. Deze discrepantie mag niet worden geïnterpreteerd als een biologische rangorde, omdat de twee voedingspatronen nooit zijn vergeleken in een onderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten met voldoende statistische power — het ontbreken van dergelijk bewijs weerspiegelt het gebrek aan een in aanmerking komend, afgerond onderzoek, en is geen bewijs van slechtere uitkomsten. De discrepantie kan het gevolg zijn van de verdeling van onderzoeksinvesteringen, de opzet van de studies, de naleving, de keuze van de vergelijkingsgroep of daadwerkelijke biologische verschillen tussen voedingspatronen; de bestaande gegevens bieden onvoldoende houvast om deze verklaringen te rangschikken. Er worden vaak twee interpretaties gegeven: ofwel weerspiegelt de literatuur over uitkomsten de onderzoeksinvesteringen in plaats van de biologie, in welk geval een onderzoek met een voldoende statistische power waarin een overwegend plantaardig voedingspatroon wordt vergeleken, de ontbrekende studie is; ofwel zijn er mechanismen die niet worden weergegeven door het gerapporteerde verschil in nuchter LDL-C — waaronder bloeddruk, gezien het verschil van 5,9 mmHg hierboven en het gerandomiseerde bewijs in §4.6 — dragen wezenlijk bij aan de vermindering van het aantal voorvallen die in de mediterrane onderzoeken werd bereikt. Het Barnard-onderzoek biedt een aannemelijk voorbeeld van differentiële effecten via verschillende mechanismen — een grotere verlaging van het LDL-C bij de ene interventie, een grotere verlaging van de systolische bloeddruk bij de andere — maar het identificeert niet het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de voordelen van de mediterrane uitkomstonderzoeken.
Figuur 7. Gerapporteerde verlaging van het LDL-C-gehalte, uitgesplitst naar type bewijs. Paneel A bevat schattingen uit specifieke voedingsonderzoeken, waarbij voor elk onderzoek de geschatte variabele, de duur en de mate van controle over de voeding zijn vermeld; de Lifestyle Heart-balk is een binnen de behandelingsgroep is het resultaat van een levensstijlprogramma met meerdere componenten en wordt als zodanig aangemerkt. Paneel B heeft farmacologische verwachtingen ten aanzien van de klas, geen schattingen uit klinische onderzoeken, waarbij de noemer voor aanvullende therapie wordt vermeld. De twee overzichten zijn niet op dezelfde bewijsbasis gebaseerd en mogen niet worden opgevat als een rechtstreekse vergelijking. De figuur toont Alleen LDL-C en kan geen antwoord geven op de belangrijkste vraag over ApoB in dit overzicht; de farmacologische verlaging van ApoB is over het algemeen proportioneel kleiner dan de aangetoonde verlaging van LDL-C.
De bewering dat een voornamelijk plantaardig dieet het LDL-C-gehalte met 20–35% verlaagt en patiënten doorgaans op een waarde van 70–90 mg/dL brengt, mag niet worden gepresenteerd als het typische effect van vegetarische of veganistische interventies, hoewel dit wel kan worden bereikt bij intensieve, begeleide programma’s en bij subgroepen met een hoge uitgangswaarde. Percentages variëren; absolute waarden niet. Een daling van 15% vanaf 150 mg/dL leidt tot ongeveer 128, terwijl dezelfde daling van 15% vanaf 250 resulteert in 213 — de reactie is proportioneel, dus het startpunt bepaalt grotendeels het eindresultaat. Individuele variatie versterkt dit nog: in het gecontroleerde voedingsonderzoek daalde het LDL-C bij vijf deelnemers met 30% of meer, terwijl vijf anderen het zagen stijgen bij het plantaardige dieet, en slechts twee van die vijf hadden ook een hoger ApoB-gehalte.64 Daarnaast, twee deelnemers zijn tijdens het onderzoek begonnen met medicatie die mogelijk invloed heeft op de lipidenwaarden — isotretinoïne in het ene geval en methylfenidaat in het andere — en beide werden uitgesloten van de per-protocol-dataset (primaire analyse n = 50; per-protocol n = 48).64
3.7.1 Blootstelling gedurende het hele leven versus ingrijpen bij volwassenen
Deze bescheiden interventie-effecten staan in schril contrast met de populatiegegevens, en het sterkste bewijs op populatieniveau is niet ecologisch van aard. Bij migrantengroepen blijft de genetische achtergrond min of meer constant, terwijl het voedingspatroon en de omgeving veranderen, waardoor genetische verstorende factoren worden beperkt, hoewel dit geen rekening houdt met selectie van migranten, blootstelling in de vroege levensjaren of de vele gelijktijdige veranderingen in de omgeving die met migratie gepaard gaan. De Ni-Hon-San-studie onderzochten 11.900 mannen van Japanse afkomst in de leeftijd van 45–69 jaar die in Japan, Hawaï en Californië woonden, met behulp van vergelijkbare methoden. De voor leeftijd gecorrigeerde prevalentie van duidelijke coronaire hartziekte, vastgesteld aan de hand van een ECG was 5,3, 5,2 en 10,8 per 1.000 respectievelijk; voor vastgestelde en vermoedelijke ziekte: 25,4, 34,7 en 44,6.66 De trend weerspiegelde een gelijktijdige stijging van het serumcholesterolgehalte en de inname via de voeding in zowel Japan als Californië verzadigd vet. Een grotendeels gemeenschappelijke afstamming, sterk uiteenlopende leefomgevingen en voedingspatronen, en een ziektegradiënt die ongeveer twee- tot driemaal zo groot is.
Ecologische gegevens wijzen in dezelfde richting, zij het met een minder sterke conclusie. Uit het China–Cornell–Oxford-onderzoek onder 65 provincies bleek dat het gemiddelde totale serumcholesterolgehalte 127 mg/dL bedroeg, tegenover 203 mg/dL bij volwassenen in de VS, terwijl de sterfte aan hart- en vaatziekten in de Verenigde Staten aanzienlijk hoger lag.67,68 Uit correlaties op provinciaal niveau kan niet worden afgeleid dat juist de personen met een laag cholesterolgehalte een hartdood wisten te voorkomen, en de wijze van overlijdensregistratie op het platteland van China in 1983–84 verschilt van de toenmalige praktijk in de VS. Gegevens binnen de populatie zijn sterker: uit modellering van de gegevens uit Beijing tussen 1984 en 1999 bleek dat de voor leeftijd gecorrigeerde sterfte aan hart- en vaatziekten met ongeveer 50% bij mannen en 27% bij vrouwen steeg naarmate het voedingspatroon meer westers werd, wat grotendeels werd toegeschreven aan een stijging van het totale cholesterolgehalte.69
Wat dit alles duidelijk maakt, is de blootstellingsconcept, en dat is de reden waarom populatiegegevens en onderzoeksgegevens op het eerste gezicht niet met elkaar lijken overeen te komen. Een populatiegemiddelde van 127 mg/dL weerspiegelt decennia van lage blootstelling vanaf de kindertijd; de hierboven beschreven 10–18%-dalingen weerspiegelen weken of maanden van interventie bij volwassenen van middelbare leeftijd die al plaque hebben. Dit zijn niet dezelfde grootheden, en de volgende uiteenzetting is eerder een conceptuele synthese dan een gemeten uitsplitsing. Het door elkaar halen van deze grootheden verklaart een groot deel van de discrepantie tussen wat populatiegegevens suggereren dat met een dieet kan worden bereikt en wat voedingsonderzoeken opleveren, en dit komt overeen met de bevinding van Vervet dat preventie beter haalbaar is dan omkering.70 en met de logica van cumulatieve blootstelling die ten grondslag ligt aan de causale argumentatie voor ApoB zelf.14
Tabel 7. Zes verschillende patronen die vaak door elkaar worden gehaald onder de noemer ‘plantaardig’.
| Patroon | Kenmerkende eigenschappen | Representatief bewijs |
| Gezond, voornamelijk plantaardig | De nadruk ligt op onbewerkte plantaardige voedingsmiddelen; dierlijke voedingsmiddelen worden beperkt, maar niet uitgesloten; vet maakt vaak 30–35% van de energie-inname uit; oliën zijn toegestaan | Het gecontroleerde voedingsonderzoek HeFH uit 2026 (LDL-C −17,9%, ApoB >14%)64 |
| Middellandse Zee | Een hoge inname van extra vierge olijfolie, noten, zaden, volkoren granen, peulvruchten, groenten en fruit; matige consumptie van vis en gevogelte; doorgaans 35–45% van de energie uit vet | PREDIMED- en CORDIOPREV-onderzoeken met harde eindpunten en substudies met beeldvorming van de halsslagaders2,3,48 |
| Lacto-ovo-vegetariër | Vlees en vis zijn buiten beschouwing gelaten; zuivel en eieren zijn meegenomen, dus de inname van verzadigde vetten en cholesterol uit de voeding hangt af van de voedselkeuze | Opgenomen in de gepoolde analyse van 30 onderzoeken11,71 |
| Veganistisch | Alle voedingsmiddelen van dierlijke oorsprong zijn uitgesloten; het gebruik van olie en het totale vetgehalte variëren aanzienlijk per interventie | Opgenomen in gepoolde analyses en cross-over-onderzoeken11,54 |
| Zeer vetarm vegetarisch (Ornish) | Vegetarisch; ~10% aan energie uit vet. Beperkt gebruik van vetvrije zuivelproducten en eiwitten is toegestaan — niet volledig vrij van dierlijke producten | Lifestyle Heart Trial8,53 |
| Olievrij en op plantaardige basis (Esselstyn) | In de strikte vorm zijn dierlijke voedingsmiddelen en toegevoegde oliën uitgesloten; <10% aan energie uit vet | Cohort van de Cleveland Clinic, in combinatie met lipidenverlagende geneesmiddelen9,61 |
3.8 Niveau 3 — bewijs uit dierproeven en experimenten voor de geometriehypothese
Armstrong, Warner en Connor toonden in 1970 aan dat de bij rhesusapen opgewekte coronaire atheromatose verdween zodra het atherogene dieet werd stopgezet.26 Dit was het eerste bewijs dat gevestigde coronaire hartziekte een dynamische toestand is in plaats van een onomkeerbaar proces, en in later onderzoek werd in kaart gebracht welke veranderingen zich tijdens de regressie voordoen: lipiden worden uit de slagaders afgevoerd, necrotische kernen krimpen, en het resterende collageen en elastine zich verdichten tot een stevigere, rustigere laesie — zelfs op plaatsen waar de wand verdikt blijft.72–74
Deze vroege modellen kunnen het ene voedingsmechanisme niet van het andere onderscheiden, en het is de moeite waard om duidelijk te maken waarom. De regressiediëten waren cholesterolvrij, en het serumcholesterol daalde drastisch van hypercholesterolemische pieken naar basale waarden.26,72 Wanneer de geteste blootstelling zo sterk afneemt, neemt alles stroomafwaarts daarvan ook af, en geen enkele vergelijking binnen het experiment kan uitwijzen welk deel van de verbetering aan welk mechanisme te danken was. Wat deze onderzoeken wel bieden, is inzicht in wat er in de vaatwand gebeurt na het lipide is verdwenen — en daar wordt het beeld pas echt verrassend.
3.8.1 Twee compartimenten, en waarom slechts één daarvan leegloopt
Een laesie bestaat niet uit één enkele stof, en het onderzoek bij primaten maakt dit onderscheid op een manier concreet die met beeldvormende technieken bij mensen niet mogelijk is. Het lipiderijke compartiment — schuimcellen, extracellulair lipide, necrotische kern — is metabolisch actief en kan relatief snel worden afgevoerd. De vezelige en verkalkte compartimenten zijn structureel van aard, veranderen langzaam en zijn, in het geval van dichte verkalking, grotendeels onbeweeglijk.72–75
Toen ernstige, door voeding veroorzaakte hypercholesterolemie bij primaten werd teruggedraaid, vertoonden de twee compartimenten een verschillend gedrag. Cholesterylesters en de schuimcellen waren van lipiden ontdaan, het afbraakmateriaal met een necrotische kern was verdwenen en de laesies werden vlakker en lipidearm, terwijl de fibreuze en verkalkte componenten bleven bestaan.72,74
De meest gedetailleerde fysisch-chemische analyse maakt dit beeld op een manier ingewikkelder die het vermelden waard is, in plaats van dat het wordt verdoezeld. Small en collega’s hebben de laesies bij cynomolgusapen gevolgd gedurende 30 maanden van inductie en 12 maanden van regressie.75 Gedurende de eerste zes maanden van de regressie daalden het aantal schuimcellen en het gehalte aan cholesterylesters zoals verwacht — maar de necrose bleef bestaan, de relatief het aandeel vrij cholesterol nam toe en er vormden zich grote hoeveelheden cholesterolmonohydraatkristallen. De auteurs zelf zijn terughoudend: snelle, sterke dalingen van het serumcholesterolgehalte kunnen leiden tot cholesterolkristallen en een zichtbare verslechtering van het uiterlijk van de laesie op korte termijn. Pas bij een langduriger regressie keerde de lipidesamenstelling terug naar normaal, verdwenen de kristallen gedeeltelijk en zag de intima er uiteindelijk verbeterd uit, maar bleef er littekenweefsel achter.75
Hieruit vloeien twee gevolgen voort. Regressie heeft een tijdsverloop, en een vroeg stadium kan er op histologisch vlak slechter uitzien dan het uitgangspunt, ook al verloopt het proces in de juiste richting — een punt van aandacht bij elk beeldvormingsonderzoek van korte duur.75 En het eindresultaat is geen herstel: de intima blijft littekenweefsel vertonen, wat neerkomt op het fibrocalcifieke compartiment dat precies zo blijft bestaan als het tweecompartimentenmodel voorspelt.
Twee kenmerken van deze experimenten bieden een antwoord op bezwaren die in dit overzicht anders onbeantwoord zouden blijven. Ten eerste werd bij de dieren maandenlang een serumcholesterolgehalte van ongeveer 400–700 mg/dL opgevoerd, waardoor zij daadwerkelijk vergevorderde laesies ontwikkelden die belangrijke histologische kenmerken gemeen hadden met atherosclerose bij de mens — necrotische kernen, fibreuze kapsels en verkalking — niet vetstrepen. De bevinding is dus niet de zwakkere conclusie dat vroege laesies terugtreden, maar de sterkere conclusie dat het lipidencompartiment van gevorderde laesies kan worden gemobiliseerd zodra de deeltjesbelasting zich normaliseert. Ten tweede trad regressie niet alleen op bij extreme verlagingen, maar ook nadat het cholesterolgehalte was verlaagd tot een waarde die bij mensen haalbaar is — rond de 200 mg/dL, hoewel een gelijkwaardig totaal cholesterolgehalte niet betekent dat de blootstelling aan ApoB-deeltjes bij verschillende soorten gelijk is —, wat tegemoetkomt aan het bezwaar dat voor regressie bij primaten een niet-fysiologische verlaging van de lipidenwaarden nodig was.26,72
Dit geeft ook een nieuwe invulling aan wat als succes wordt beschouwd. Het leegmaken van het lipidencompartiment en het verdikken van de kap wijzen op een verschuiving naar een stabieler laesiefenotype, zonder dat het totale plaquevolume noodzakelijkerwijs afneemt, omdat het fibrocalcifiele raamwerk intact blijft. Een onderzoek dat uitsluitend het volume meet, zou dit als een mislukking registreren. Het is hetzelfde meetprobleem als bij het lumen, alleen dan één laag dieper.
3.8.2 Een slagader die groeide in plaats van een plaque die kleiner werd
Het meest relevante experiment voor dit overzicht is afkomstig van Williams, Anthony, Honoré, Clarkson en collega’s, die 88 chirurgisch postmenopauzale cynomolgus-makaken hebben onderzocht.5 Alle dieren kregen 24 maanden lang een atherogeen dieet. Bij sommige dieren werd vervolgens direct een autopsie uitgevoerd, waarmee de uitgangswaarde werd vastgesteld; de overige dieren kregen 30 maanden lang een behandeling ter verlaging van de plasma-lipidenwaarden, al dan niet in combinatie met een hormoonbehandeling.
Het ontwerp verdient een volledige specificatie, omdat het bepaalt wat het resultaat kan ondersteunen. Na 24 maanden op het atherogene dieet werden de 88 dieren ingedeeld in vier groepen: groep 1 (n = 20) onderging direct de basislijn-autopsie; groep 2 (n = 25) kreeg uitsluitend het lipidenverlagende dieet; groep 3 (n = 22) kreeg een combinatie van lipidenverlagende behandeling en geconjugeerde paarden- oestrogenen; en groep 4 (n = 21) kreeg lipidenverlagende middelen in combinatie met geconjugeerde paardenoestrogenen en medroxyprogesteronacetaat. De behandeling duurde 30 maanden.5 Het lipidenverlagende dieet zorgde ervoor dat het aandeel vet in de calorie-inname daalde van 44,2% naar 31,0%, het aandeel verzadigd vet van 19,5% naar 7,6% en het cholesterolgehalte van 0,44 naar 0,05 mg/cal; het totale plasma-cholesterol daalde van ongeveer 16–17 mmol/L tot ongeveer 4 mmol/L.5
Er werd geen statistisch significant verschil in de gemiddelde plaqueoppervlakte vastgesteld tussen de groep met autopsie bij aanvang en de groepen die na lipidenverlagende behandeling werden onderzocht (gemiddelde oppervlakte van de coronaire plaque 0,317 ± 0,042 mm² in groep 1 versus 0,252 ± 0,039, 0,318 ± 0,040 en 0,314 ± 0,041 mm² in de groepen 2–4; P = 0,55).5 Aangezien er geen statistisch significant verschil in plaqueoppervlak tussen de groepen werd vastgesteld, Na de periode van lipidenverlagende behandeling werden aanzienlijk grotere dwarsdoorsnedeoppervlakken van de bloedvaten en het lumen waargenomen dan in de afzonderlijke groep met basislijn-autopsiegegevens — bij een vergelijking van de dwarsdoorsneden was dit ongeveer het dubbele (P < 0,05), en de door acetylcholine veroorzaakte verwijding nam toe door 22 ± 41 TP9T (P = 0,01) terwijl de reacties op nitroglycerine onveranderd bleven (P = 0,23) — waaruit blijkt dat de verandering zich in de endotheelfunctie voordeed en niet in de capaciteit van de gladde spieren.5
Van cruciaal belang voor de interpretatie, de hormoonbehandeling versterkte geen van beide effecten. Deze toename werd waargenomen in alle groepen die een lipidenverlagende behandeling kregen en werd niet versterkt door hormoonbehandeling, wat de interpretatie van de onderzoekers ondersteunt dat deze toename gepaard ging met de lipidenverlagende interventie en dat hormoonvervanging geen verdere invloed had op de vasculaire reactiviteit op de geteste agonisten (P > 0,4).5 De enige hormoonspecifieke bevinding wees in de tegenovergestelde richting: de toevoeging van medroxyprogesteronacetaat verminderde het gunstige effect van geconjugeerde oestrogenen op coronaire flowreserve (P = 0,03). Uit een eerder experiment van hetzelfde laboratorium was gebleken dat oestrogeen op zichzelf de acetylcholine-reacties in atherosclerotische kransslagaders kan beïnvloeden,76 Die bezorgdheid was dus terecht — maar in dit onderzoek werden de geometrische en vasomotorische verschillen waargenomen tijdens de lipidenverlagende fase en werden ze niet versterkt door hormoonbehandeling.
Het intuïtieve beeld van regressie is dat van een plaque die wegsmelt en het kanaal daarachter dat zich weer opent. Wat hier gebeurde, leek eerder op het omgekeerde: het plaqueoppervlak verschilde niet significant tussen de groepen, terwijl de slagader aanzienlijk groter was. Als een rijstrook wordt geblokkeerd door geparkeerde auto’s, gaat het er niet om de auto’s weg te slepen — het gaat erom de rijbaan te verbreden totdat het verkeer weer doorrijdt. Een arts die alleen het kanaal zou meten, zou een duidelijke verbetering hebben vastgesteld; een patholoog die alleen de laesie zou meten, zou geen verbetering hebben vastgesteld. Beiden zouden een juist beeld hebben geschetst.
Aangezien dit ene experiment zwaarder weegt in de argumentatie dan enig ander in dit overzicht, is het de moeite waard om vier kanttekeningen bij de interpretatie ervan duidelijk te vermelden.
De veranderingen vonden plaats tijdens de lipidenverlagende behandeling, niet in plaats daarvan. Volgens de onderzoekers zelf is het zo dat het verlagen van het lipidengehalte toegestaan zodat de slagader zich kan hermodelleren. Geen enkele parallelle groep kreeg een vergelijkbare blootstelling aan lipoproteïnen bij een ander dieet, dus de vergroting kan niet worden toegeschreven aan een verminderde blootstelling aan deeltjes, aan de samenstelling van het voedsel of aan een ander metabolisch gevolg — maar uitsluitend aan de interventie als geheel.5
“Niet significant kleiner” is niet hetzelfde als “hetzelfde”.” De vergelijking was nooit bedoeld als een equivalentietest en er was geen equivalentiemarge. Het niet vaststellen van een verschil en het aantonen dat er geen verschil bestaat, zijn twee verschillende bevindingen, en alleen het eerste is vastgesteld. Het is heel goed mogelijk dat er wat tandplak is afgebroken tot onder de detectiedrempel.
De vergelijking vond plaats tussen groepen, niet binnen de slagaders, en er werd geen onbehandelde groep meegenomen. Eén groep dieren werd bij aanvang onderzocht en een andere groep 30 maanden later. Cruciaal is dat er gedurende die periode geen vergelijkbare groep werd aangehouden. zonder lipidenverlagend, waardoor behandeling, verstreken tijd en veroudering niet van elkaar kunnen worden gescheiden. Het experiment toont een dissociatie aan tussen het plaqueoppervlak, het vaatoppervlak, het lumenoppervlak en de vasomotorische functie gedurende een lipidenverlagende periode; het kwantificeert niet in hoeverre de vergroting door de behandeling werd veroorzaakt. Dit blijft een krachtig onderzoeksontwerp bij een diersoort waarvan de coronaire pathologie sterk op die van de mens lijkt, maar geen enkele individuele coronaire laesie werd serieel gemeten gedurende het regressie-interval.
“Met ”afmeting“ wordt de dwarsdoorsnede bedoeld, niet de diameter. Een verdubbeling van de oppervlakte van een ongeveer cirkelvormig vat komt overeen met een toename van de diameter met ongeveer 41%, en niet met 100% — de oppervlakte is evenredig met het kwadraat van de straal. Dit resultaat wordt weergegeven als een verdubbeling van het lumen diameter, zoals secundaire bronnen soms doen, overschat het met meer dan een factor twee.
Om het precies te zeggen: na 30 maanden van plasma-lipidenverlagende behandeling waren de doorsnede van de kransslagader en de lumenoppervlakte ongeveer twee keer zo groot als bij de basislijngroep, terwijl het plaqueoppervlak geen significant verschil vertoonde. Dit komt overeen met aanzienlijk grotere vaat- en lumenoppervlakten na de lipidenverlagende periode, zonder een statistisch significant verschil in het plaqueoppervlak. Hieruit blijkt dat de geometrie van de slagader en de omvang van de plaque kunnen op tegenstrijdige wijze veranderen — en dat is de bevinding die het waard is om verder uit te werken — maar het geeft geen uitsluitsel over de vraag of de toename het gevolg was van een verminderde blootstelling aan ApoB, van de samenstelling van de voeding, of van beide.
3.8.3 Functienormalisatie terwijl de structuur slechts gedeeltelijk achteruitgaat — in een niet-coronaire bed
Harrison, Armstrong, Freiman en Heistad stelden vast dat een dieetbehandeling van atherosclerose bij primaten de endotheelafhankelijke relaxatie vrijwel tot het normale niveau herstelde, terwijl de intima aanzienlijk verdikt bleef.6 De cijfers zijn van belang, omdat de bewering dat “de structuur blijft bestaan” een te sterke voorstelling van zaken zou zijn. Er werden drie groepen cynomolgusapen onderzocht: een groep met normaal voer (n = 11), 18 maanden een dieet met 0,7% cholesterol en 40% vet (n = 10), en dat atherogene dieet gevolgd door 18–20 maanden terug op standaardvoer (n = 9). Het plasma-cholesterol daalde van 96 ± 6, 564 ± 26 en — in de regressiegroep — van 599 ± 39 naar 119 ± 7 mg/dL.6
De structuur is aanzienlijk verbeterd; ze normaliseerde echter gewoonweg niet. De intimale oppervlakte bedroeg minder dan 0,1 mm² in normale bloedvaten, 1,8 ± 0,3 mm² na het atherogene dieet, en 0,7 ± 0,2 mm² na regressie door dieet — een afname van ongeveer 60%, maar nog steeds vele malen hoger dan normaal, waarbij schuimcellen en ontstekingscellen ontbreken en collageen duidelijk aanwezig is.6 Ten opzichte van die gedeeltelijk teruggevallen laesie daalde de maximale acetylcholine-relaxatie van 72 ± 8% in normale bloedvaten naar 35 ± 10% in atherosclerotische bloedvaten en weer terug naar 77 ± 9% na regressie, terwijl de reacties op nitroglycerine in alle drie de groepen identiek waren (99, 99, 97%) — waaruit blijkt dat de afwijking en het herstel ervan zich in het endotheel bevinden en niet in de gladde spier.6 De onderzoekers gebruikten de term “functionele regressie” — een eigen beschrijvende benaming in plaats van een gevalideerd eindpunt: functionele verbetering van de vaatwand die optreedt ondanks slechts een bescheiden afname van de intimadikte of het uiterlijk van de laesie.
De juiste bewering is dus niet dat de structuur ongewijzigd bleef, maar dat de functie werkte weer normaal, terwijl dat bij de structuur niet het geval was. Het vaatstelsel speelt hier een belangrijke rol en wordt bij secundaire verwijzingen vaak over het hoofd gezien: dit was een onderzoek in de orgaankamer naar ringen van de iliacale slagader, in navolging van eerdere bevindingen van dezelfde onderzoeksgroep waaruit bleek dat atherosclerose de door acetylcholine en trombine gemedieerde relaxatie in de iliacale slagaders van cynomolgus-apen belemmert.7 Het is geen hart- en vaatonderzoek.
De verdedigbare interpretatie is daarom beperkter dan hoe deze doorgaans wordt weergegeven: de endotheliale functie van de bloedvaten kan zich normaliseren, terwijl de intimale verdikking, hoewel aanzienlijk verminderd, ruim boven de norm blijft in een regressiemodel bij primaten.6,7 Een verband met de coronaire bloedsomloop is aannemelijk, maar indirect, en in dit overzicht wordt de bevinding beschouwd als ondersteunende vasculaire biologie in plaats van als een bevestiging op coronaire gronden. Een krachtigere interpretatie — namelijk dat de functie zich op betrouwbare wijze herstelt eerste, in een vaste tweefasige reeks — zou seriële metingen op verschillende tijdstippen tijdens de regressie vereisen, wat bij deze experimenten niet is uitgevoerd. En er is een concurrerende verklaring die alles binnen het conventionele model houdt: het wegnemen van de lipidenbelasting van het endotheel zou de functie wellicht gewoon sneller herstellen dan dat het een laesie oplost. Dat zou de waarneming tot een kwestie van verschillende tijdschalen binnen een door ApoB gemedieerd effect maken, in plaats van bewijs voor een afzonderlijk proces.
3.8.4 Experimenten met specifieke voedingsstoffen, en de verstorende factor daarin
Anthony, Clarkson, Bullock en Wagner gaven jonge mannelijke cynomolgus-makaken een matig atherogeen dieet waarvan de eiwitten afkomstig waren uit een van de volgende drie bronnen: caseïne en lactalbumine, intact soja-eiwitisolaat met zijn natuurlijke isoflavonen (Soy+), of soja-eiwit waaruit de isoflavonen met alcohol waren geëxtraheerd (Soy−).77 De dieren die op onbewerkte soja werden gevoerd, ontwikkelden zich grofweg 90% minder coronaire atherosclerose dan de caseïnegroep en ongeveer 50% minder dan de groep waaruit de isoflavonen waren verwijderd.77 De vergelijking van de histologie van de kransslagaders was gebaseerd op een subgroep van 11 dieren per groep uit de autopsiegegevens, en niet op het volledige voedingscohort.
De vergelijking tussen Soy+ en Soy− lijkt op het eerste gezicht op een zuivere isolatie van de isoflavonen: dezelfde eiwitstructuur, één ingrediënt verwijderd, de helft van de bescherming verloren. Die interpretatie houdt echter geen stand bij nadere bestudering van de lipidengegevens. De dieren die intacte soja kregen, vertoonden ook significant lagere totale cholesterol- en LDL+-waardenVLDL cholesterol en een hoger HDL-cholesterolgehalte dan de andere groepen.77 Er zijn twee dingen veranderd tussen de twee groepen, niet één. Een gemeenschappelijk aminozuurprofiel garandeert geen gelijke blootstelling aan de deeltjes, en wanneer zowel het voorgestelde mechanisme als het conventionele mechanisme gelijktijdig optreden, kan geen van beide als oorzaak worden aangewezen. Een aanvullend crossover-experiment maakt de kwestie nog scherper in plaats van deze op te lossen. Zevenentwintig peripubertale rhesus De apen kregen gedurende zes maanden elk hetzelfde van de twee sojavoedingsregimes — met intacte isoflavonen of met alcohol geëxtraheerde isoflavonen —, waarbij de eiwitstructuur identiek was, maar één klasse verbindingen was verwijderd.78 Het LDL+VLDL-cholesterolgehalte bedroeg 30–40% onder bij het dieet met intact isoflavon (P = 0,006 bij mannen, P = 0,003 bij vrouwen), maar toch de verschillen in apolipoproteïne B waren niet significant (P = 0,09 bij mannen, P = 0,07 bij vrouwen), terwijl het molecuulgewicht van LDL — een maatstaf voor de deeltjesgrootte — bij vrouwen significant daalde (P = 0,03).78 Het cholesterolgehalte per deeltje lijkt dus sterker te zijn veranderd dan het aantal deeltjes zelf; dit is een samenstellingseffect van het type dat in paragraaf 4.4 is onderzocht, en geen rechtstreekse vermindering van de blootstelling aan ApoB. Hierbij moeten twee kanttekeningen worden geplaatst: de studie was niet voldoende krachtig voor ApoB, en vanwege de cross-overopzet konden de onderzoekers de omvang van coronaire atherosclerose uitdrukkelijk niet beoordelen.78
De meest aannemelijke interpretatie is dat de interventie met intacte soja gepaard ging met minder coronaire atherosclerose dan die met ontvette soja, hoewel gelijktijdige verschillen in lipoproteïnen het onmogelijk maken om dit toe te schrijven aan isoflavonen of een direct effect op de vaatwand, waarbij het onderscheid tussen door lipoproteïnen gemedieerde en directe vasculaire effecten onopgelost blijft. Een verwant onderzoek wordt vaak aangehaald vanwege behouden vasoreactiviteit bij sojagebruik, maar bij nader inzien houdt die verwijzing geen stand: bij atherosclerotische, ovariëctomiseerde apen sojaproteïne op zichzelf had geen invloed op de reactiviteit van de kransslagaders, en verbeterde acetylcholine-reacties traden alleen op door een wisselwerking met oestradiol.79
De experimenten met de vetkwaliteit hebben dezelfde opzet. Het meest informatieve contrast is meervoudig onverzadigd versus enkelvoudig onverzadigd vet, waarbij het LDL-C-gehalte tussen de groepen het dichtst bij elkaar lag; een algemene bewering dat alle vetgroepen een vergelijkbaar LDL-C-gehalte hadden, zou niet juist zijn. Bij Afrikaanse groene apen was de coronaire intima-oppervlakte aanzienlijk kleiner bij meervoudig onverzadigd vet dan bij verzadigd vet, en verrijking met enkelvoudig onverzadigd vet bood geen gelijkwaardige bescherming — een verschil dat werd toegeschreven aan de verrijking van lipoproteïnekernen met cholesteryl-oleaat en aan de secretie van cholesterylesters door de lever, in plaats van aan het aantal deeltjes.27,28 Het idee is dat cholesterolwaarden die er op het eerste gezicht identiek uitzien, deeltjes met verschillende eigenschappen kunnen verbergen. Maar een vergelijkbare LDL-C-waarde is niet hetzelfde als een vergelijkbare ApoB-waarde: deze zegt niets over het aantal deeltjes, de blootstelling aan restdeeltjes, de cumulatieve blootstelling, de verblijftijd of de retentie. Als vetzuren invloed hebben op hoe schadelijk een bepaald deeltje is, hoort dat thuis in de ApoB-interagerend categorie — een inhoudelijke en toetsbare bewering, die iets anders is dan onafhankelijkheid.
Dit hoofdstuk wordt afgesloten met een nuttig tegenwicht. Bij vervetapen die van een westers dieet waren overgestapt op een evenwichtig dieet, werd slechts een minimale achteruitgang van vergevorderde laesies waargenomen.70 In dit model bleek een aanpassing van het voedingspatroon effectiever te zijn bij het voorkomen van laesies dan bij het genezen van reeds ontstane laesies.
Tabel 8. Bewijs met betrekking tot niet-menselijke primaten, waarbij een onderscheid wordt gemaakt tussen wat is waargenomen en wat kan worden afgeleid.
| Studie | Model en ontwerp | Interventie | Belangrijkste bevinding | Wat het NIET aantoont |
| Armstrong, Warner & Connor, 1970; Armstrong & Megan, 1972 26,72 | Man Rhesusaap; seriële histopathologie | Een atherogeen dieet, gevolgd door een cholesterolvrij, plantaardig regressiedieet | Regressie van coronaire atheromatose; afname van lipiden in de intima; verdichting van de resterende fibreuze matrix | Er was sprake van een scheiding tussen de mechanismen — het serumcholesterol daalde sterk, waardoor de blootstelling aan de deeltjes niet constant werd gehouden |
| Harrison, Armstrong, Freiman & Heistad, 1987 6,7 | Primaat-regressiemodel; ringen van de iliacale slagader in orgaankamers — geen coronaire | Regressiedieet | Piekacetylcholine-relaxatie 35 ± 10% → 77 ± 9% (normaal 72 ± 8%); het intima-oppervlak nam af met ~60% (1,8 ± 0,3 → 0,7 ± 0,2 mm²), maar bleef vele malen groter dan normaal | Bevestiging van coronaire status — het bed is niet-coronaire; ook geen seriële metingen over regressie-intervallen heen |
| Williams, Anthony, Honoré, Clarkson e.a., 1995 5 | 88 vrouwen die door een operatie postmenopauzaal zijn geworden M. fascicularis; groep met basislijn-autopsie versus behandelde groep | 24 maanden atherogeen dieet, gevolgd door 30 maanden behandeling met plasmalipidenverlagende middelen ± hormonen | De dwarsdoorsnedeoppervlakken van de slagader en het lumen waren ongeveer twee keer zo groot als die van de afzonderlijke vergelijkingsgroep (basislijn-autopsie); het plaqueoppervlak verschilde niet significant (omnibus P = 0,55); acetylcholine-dilatatie +22 ± 4% | ApoB-onafhankelijkheid — er trad vergroting op tijdens lipidenverlagend; ook geen plaque-equivalentie, geen meting binnen de slagader en geen verdubbeling van de diameter |
| Anthony, Clarkson, Bullock & Wagner, 1997 77 | Jonge man M. fascicularis | 14 maanden caseïne/lactalbumine versus intacte soja (Soy+) versus soja waaruit isoflavonen zijn verwijderd (Soy−) | Soy+ veroorzaakte ~90% minder coronaire atherosclerose dan caseïne en ~50% minder dan Soy− | Een direct effect op de vaatwand — Soy+ vertoonde ook lagere waarden voor totaal cholesterol en LDL+VLDL-cholesterol en een hoger HDL-gehalte, dus twee variabelen veranderden in dezelfde richting |
| Williams, Anthony & Herrington, 2001 79 | Atherosclerotisch, met verwijderde eierstokken M. fascicularis | Sojaproteïne ± estradiol | Soja op zichzelf had geen effect op de reactiviteit van de kransslagaders; er trad pas een gunstig effect op in combinatie met oestradiol | Een eventueel onafhankelijk effect van fyto-oestrogenen uit soja op de vasoreactiviteit van de kransslagaders |
| Wolfe e.a., 1994; Rudel, Parks & Sawyer, 1995 27,28 | Afrikaanse groene apen | Meervoudig onverzadigde versus enkelvoudig onverzadigde versus verzadigde atherogene vetten | De oppervlakte van de coronaire intima is aanzienlijk kleiner bij meervoudig onverzadigd vet bij een grotendeels vergelijkbaar LDL-C-gehalte — wat niet hetzelfde is als een gelijk aantal ApoB-deeltjes of een gelijke blootstelling | ApoB-onafhankelijkheid — een gelijk LDL-C-gehalte betekent niet hetzelfde aantal deeltjes, dezelfde blootstelling aan restdeeltjes of dezelfde verblijftijd; dit kan het best worden geïnterpreteerd als een interactief effect |
| Fincham e.a., 1987 70 | Vrouwelijke vervetapen | “Een ”westers“ dieet, gevolgd door een ”verstandig’ en menselijk realistisch dieet | Minimale regressie van gevorderde laesies | Dat de bevindingen van die regressieanalyses van toepassing zijn op gevorderde, vastgestelde ziekte |
VLDL, lipoproteïne met zeer lage dichtheid; VSMC, vasculaire gladde spiercel. Waarden zoals vermeld in de oorspronkelijke publicaties.
| Wat artikel 3 vastlegde — en wat niet
✔ Het mediterrane voedingspatroon leidde tot een afname van het aantal ernstige cardiovasculaire voorvallen in gerandomiseerde onderzoeken naar secundaire en primaire preventie. ✔ Intensieve farmacologische verlaging van het ApoB-gehalte leidt tot een verbetering van zowel de plaquebelasting als de samenstelling van de plaque; deze twee aspecten worden niet onderscheiden tussen medicatie en voeding. ✔ Uit eerdere voedingsgerelateerde angiografische onderzoeken blijkt dat de diameter van het lumen relatief goed behouden blijft in vergelijking met de vernauwing bij de controlegroep; er is geen overtuigende gemiddelde verwijding waarneembaar. ✔ In het enige moderne, gerandomiseerde onderzoek naar voeding en coronaire beeldvorming dat hier wordt genoemd, bleef de totale plaquebelasting ongewijzigd en ontwikkelde het eindpunt ‘maximale lumendiameter’ zich in ongunstige richting. ✘ Er is geen enkel onderzoek waarin de blootstelling aan ApoB bij verschillende voedings- en farmacologische strategieën op elkaar is afgestemd, waardoor er geen vergelijking beschikbaar is van het voordeel per eenheid ApoB. ✘ Het verschil op proefniveau tussen de afname van het aantal voorvallen en de gerapporteerde verschillen in nuchtere lipidenwaarden is niet uitgesplitst en vormt geen schatting van het ApoB-onafhankelijke voordeel. |
4. Mechanismen, ingedeeld naar hun verband met blootstelling aan ApoB
In dit hoofdstuk wordt onderzocht hoe voedingspatronen de in hoofdstuk 3 beschreven effecten zouden kunnen veroorzaken. Er worden negen mogelijke mechanismen onderzocht, die elk op basis van hun relatie tot de blootstelling aan ApoB in een van de drie niveaus worden ingedeeld. Het doel is om mechanismen die via de deeltjesbelasting werken te onderscheiden van mechanismen die de arteriële reactie daarop beïnvloeden — en om duidelijk te maken dat de meeste mechanismen in het midden vallen.
Door de taxonomie uit paragraaf 1.2 toe te passen op de mogelijke mechanismen wordt duidelijk welke aannemelijk losstaan van blootstelling aan deeltjes en welke louter buiten het bereik van een lipidenprofiel bij nuchtere toestand vallen. De meeste vallen in de middelste categorie. Figuur 8 geeft een overzicht van de vier belangrijkste mogelijke mechanismen, met vermelding van de mate van zekerheid die aan elk ervan verbonden is.
Figuur 8. Vier mogelijke mechanismen die het verband leggen tussen voedingspatronen en coronaire uitkomsten: (1) verminderde blootstelling aan ApoB in nuchtere toestand en na de maaltijd; (2) veranderde deeltjesretentie en arteriële effecten per deeltje; (3) hemodynamische, endotheliale en inflammatoire mechanismen; en (4) voedingsspecifieke experimentele mechanismen, zoals Neu5Gc, die alleen in diermodellen zijn aangetoond. De routes zijn ingedeeld op basis van hun relatie tot de ApoB-blootstelling en gekleurd naar mate van zekerheid. Alleen route 1 is vastgesteld als oorzaak van coronaire veranderingen bij de mens. Route 2 is conceptueel belangrijk omdat de ziekte wordt aangedreven door behouden in plaats van circulerende deeltjes; daarom is plasma-ApoB een indicator die door het dieet kan worden beïnvloed; route 4 is de meest directe, gecontroleerde voedingsmanipulatie van een kandidaat-route die niet via plasma-ApoB verloopt, maar is tot nu toe alleen in een diermodel aangetoond.
4.1 De blootstelling aan triglyceriderijke deeltjes na de maaltijd verloopt via ApoB, terwijl de vasculaire reacties na de maaltijd breder van opzet zijn
Dit punt komt als eerste aan bod omdat het het vaakst verkeerd wordt ingedeeld. Eén enkele vette maaltijd veroorzaakt een tijdelijke endotheeldisfunctie, met verhoogde vrije vetzuren, verhoogde endotheliale reactieve zuurstofcomponenten, en een meetbare afname van de door de bloedstroom gemedieerde dilatatie.80 Aangezien een lipidenprofiel op nuchtere maag dit allemaal niet weergeeft, wordt het effect onder de noemer “buiten ApoB” geschaard. Dat is een classificatiefout, hoewel hiervoor een onderscheid nodig is dat in de verkorte weergave doorgaans wordt weggelaten. Grote, intacte chylomicronen dringen over het algemeen niet efficiënt door een intact arteriële endotheel heen. Ze hebben een diameter van enkele honderden nanometer, terwijl ApoB-bevattende lipoproteïnen in het experimenteel onderzochte bereik tot ongeveer 70 nm gemakkelijker door een intact endotheel dringen, waarbij kleinere deeltjes gemakkelijker doordringen dan grotere — een groottegradiënt in plaats van een vaste grenswaarde; na lipolyse vallen kleinere, ApoB-48-bevattende restanten binnen het groottebereik waarmee ze de slagaders kunnen binnendringen.81 Wat er binnenkomt, is de chylomicronrest, één keer geproduceerd lipoproteïnelipase verwijdert triglyceriden en verkleint het deeltje — uit menselijk plasma geïsoleerde restanten hebben een gemiddelde gehydrateerde diameter van ongeveer 31 nm, ruim binnen het permeabele bereik, en elk deeltje draagt één exemplaar van apoB-48.82 Eén structureel detail verdient vermelding, omdat men het gemakkelijk over het hoofd zou kunnen zien: apoB-48 bestaat uit de 48% aan het amino-terminale uiteinde van apoB-100 en eindigt ter hoogte van residu 2152, dus het bevat geen locatie B — het belangrijkste proteoglycaanbindende gebied van apoB-100 bij de residuen 3359–3369. De resten binden zich daarom aan proteoglycanen in de slagaders via een andere apoB-48-bindingsplaats en via apoE, niet via het mechanisme dat LDL vasthoudt.83,84
De drempelwaarde is niet louter theoretisch; er is een klinische waarneming die hierop betrekking heeft. Familiaal lipoproteïne-lipasedeficiëntie wordt vaak aangehaald als een natuurlijk experiment: ondanks extreme chylomicronemie is vroegtijdige atherosclerose geen overheersend kenmerk, wat in overeenstemming is met het feit dat intacte chylomicronen te groot zijn om het arteriële endotheel efficiënt te passeren. Die observatie is hier ontleend aan een mechanistisch overzicht in plaats van aan primaire klinische series, en ondersteunt het belang van de deeltjesgrootte en de vorming van restdeeltjes, maar bewijst dit op zichzelf niet.81 De deeltjesgrootte is, naast de plasmaconcentratie, de verblijftijd, de endotheliale permeabiliteit en de retentie in de slagaders, een belangrijke bepalende factor voor het binnendringen. Twee daaruit voortvloeiende gevolgen zijn in dit verband van belang. Restanten die wel binnendringen, kunnen weer verdwijnen minder gemakkelijker dan LDL, omdat hun grotere omvang en de binding aan componenten van de intima de afvoer belemmeren; en elk restdeeltje levert meer cholesterol af dan een LDL-deeltje.81 Een dieet dat het aantal restdeeltjes, hun verblijftijd of hun arteriële flux vermindert, werkt dus binnen het ApoB-raamwerk — iets wat bij metingen op een nuchtere maag simpelweg niet wordt waargenomen. De experimenten met acute maaltijden mogen echter niet te veel betekenis krijgen: ze tonen een verminderde doorbloedingsgemedieerde dilatatie aan na een bepaalde maaltijd, maar hebben de blootstelling aan apoB-48 niet gemeten of getest als de mediator. Blootstelling aan postprandiale resten is een kandidaat-ApoB-gemedieerd proces, maar geen bewezen proces.
Twee kanttekeningen zorgen ervoor dat dit in het juiste perspectief blijft. Chylomicronen en hun restanten zijn een een kleine minderheid van de in de bloedsomloop aanwezige ApoB-deeltjes, en een flinke lading beïnvloedt die verhouding veel minder dan je op het eerste gezicht zou denken. De stabiele poolgrootte bij gezonde mannen bedraagt ongeveer 17 mg triglyceriderijk apoB-48 tegenover 273 mg VLDL apoB-100 en 3.325 mg LDL apoB-100; rekening houdend met de kleinere massa van apoB-48, maken de darmdeeltjes ongeveer 1% van het totale aantal ApoB-deeltjes. Deze schattingen van de omvang van de deeltjespool geven geen beeld van de cumulatieve deeltjesflux of de opname in de bloedbaan, en de relatieve bijdrage kan aanzienlijk verschillen in insulineresistentie, diabetes en hypertriglyceridemie.85 Zelfs op het hoogtepunt na de maaltijd bedroeg het aantal apoB-48-deeltjes niet meer dan 20% van het totale aantal ApoB-deeltjes binnen de triglyceriderijke fractie, wat op zijn beurt weer slechts een klein deel van het totaal uitmaakt.86 De berekening wordt bepaald door de noemer: de LDL-pool is groot en ververs wordt langzaam (fractionele katabole snelheid ≈0,27 pools/dag), zodat een tijdelijke stijging in een kleine, snel verversende darmpool de verhouding nauwelijks beïnvloedt.85
Dit heeft een gevolg dat haaks staat op wat je op het eerste gezicht zou verwachten. Gemeten naar het aantal deeltjes — en in veel onderzoeken naar de massa van triglyceriderijke lipoproteïnen — bestaat de postprandiale restpool voornamelijk uit apoB-100-deeltjes afkomstig uit de lever, en niet zozeer uit apoB-48-deeltjes uit de darmen. Hun relatieve bijdrage aan het transport van cholesterol naar de slagaders is minder direct aangetoond. Chylomicronen concurreren met VLDL uit de lever om dezelfde lipoproteïne-lipasecapaciteit, waardoor een vetbelasting de hydrolyse van VLDL vertraagt en ervoor zorgt dat VLDL-apoB-100-restanten hopen zich op, waarbij het grootste deel van de stijging van de triglyceriden na de maaltijd zich voordoet in restanten ter grootte van VLDL in plaats van in chylomicronrestanten.86,87 De lever verhoogt ook de productie van VLDL als reactie op voedselinname en op de instroom van chylomicronresten, waardoor het effect nog wordt versterkt.87 In de hier aangehaalde onderzoeken zorgde een vetbelasting ervoor dat de blootstelling aan restdeeltjes grotendeels toenam doordat de leverroute werd overbelast, en niet doordat de bloedsomloop werd overspoeld met darmdeeltjes.
Het zou echter een vergissing zijn om dit op te vatten als een veroordeling van het vetpercentage in de voeding op zich, want bepaalde voedingspatronen met weinig vet en veel koolhydraten kunnen de blootstelling aan triglyceriderijke lipoproteïnen ook vergroten door een verminderde afbraak. In een gecontroleerd crossover-onderzoek zorgde een vetarm, koolhydraatrijk dieet voor een stijging van de triglyceriden met 60% en een afname van de VLDL-triglycerideclearance met 37%, waarbij geen significante verandering in de afscheidingssnelheden van VLDL-apoB of VLDL-triglyceriden — de verhoging was het gevolg van een verminderde klaring, niet van een overproductie van deeltjes.88 De onderzoekers schreven de verminderde klaring toe aan dezelfde concurrentie tussen VLDL en chylomicronresten om de lipolytische capaciteit, en de apoB-48-concentraties bij nuchtere toestand waren verhoogd in de groep met een vetarm dieet bij deelnemers met hypertriglyceridemie.88 Het mechanisme dat door een vette maaltijd acuut in werking wordt gesteld, kan dus chronisch in werking worden gesteld door het schijnbare tegenovergestelde daarvan.
Twee details uit dat onderzoek zijn belangrijker dan de kop ervan. Het dieet was onbewerkte voedingsmiddelen en vezelrijk, en het zorgde voor een afname van de klaring in plaats van een toename van de productie — terwijl eerdere onderzoeksdiëten met een laag vetgehalte en een hoog koolhydraatgehalte, die in vloeibare vorm werden toegediend of rijk waren aan mono- en disachariden, juist de productie van triglyceriden deden toenemen.88 Uit de bevindingen blijkt dat koolhydraat vorm en voedselmatrix kan de reactie wezenlijk beïnvloeden, in plaats van dat deze uitsluitend door het koolhydraatpercentage wordt bepaald; dit is een conclusie op basis van verschillende onderzoeken, geen geteste mediatie. Dit is de postprandiale uitwerking van een thema dat door §3.7 loopt: percentages van macronutriënten geven een gebrekkige beschrijving van een voedingspatroon, en de kwaliteit van het voedsel binnen een bepaalde macronutriëntenbandbreedte kan belangrijker zijn dan de bandbreedte zelf. Een dieet wordt niet atherogeen of beschermend door alleen het vetgehalte. De blootstelling na de maaltijd wijzigt de standaardverklaring voor cholesterol, in plaats van deze te vervangen, en de deeltjes die het grootste deel van de wijziging veroorzaken, dragen nog steeds apoB-100. En de literatuur over acute maaltijden ondersteunt een tijdelijke verslechtering na een bepaalde vetrijke maaltijd, niet een aangetoond verband tussen herhaalde dalingen na de maaltijd en chronische coronaire hermodellering.80 Bij een nuchter bloedonderzoek wordt bloed afgenomen op het moment van de dag waarop de stofwisseling het rustigst is, terwijl iemand die drie stevige maaltijden eet een aanzienlijk deel van de dag in een postprandiale toestand kan doorbrengen, die niet tot uiting komt in een nuchter bloedmonster. “Verder kijken dan LDL-C op nuchtere maag” en “verder kijken dan ApoB” zijn daarom verschillende stellingen — een pleidooi voor het meten van postprandiale en cumulatieve ApoB, niet voor het loslaten van het referentiekader.
De literatuur over acute maaltijden zou ook moeten worden aangemerkt als mechanistische aannemelijkheid in plaats van als bewezen chronische bemiddeling. Het onderzoek van Vogel en collega’s ondersteunt het idee van een tijdelijke verstoorde werking na een bepaalde vetrijke maaltijd.80 Dit bewijst op zichzelf nog niet dat alleen verzadigd vet de reactie heeft veroorzaakt, dat drie van dergelijke maaltijden de hele dag door een aanhoudende endotheeldisfunctie veroorzaken, dat plantaardige onverzadigd vet of dat complexe koolhydraten dit effect steevast tenietdoen, of dat de acute reactie op FMD een voorspeller is van chronische coronaire hermodellering.
4.2 Endotheel-stikstofmonoxide en vasomotorische tonus: gedeeltelijk onafhankelijk
Endotheeldisfunctie is een vroege functionele uiting van vaatziekte en het mechanisme dat het meest direct in staat is om de gemeten diameter van het lumen te beïnvloeden zonder de plaque-massa te veranderen.6 Patronen waarin plantaardige voeding de overhand heeft, leveren verschillende bestanddelen die vermoedelijk de beschikbaarheid van stikstofmonoxide beïnvloeden, hoewel uit de hier besproken onderzoeken niet duidelijk is gebleken welke stoffen dit effect precies teweegbrengen. Uit gerandomiseerde voedingsstudies is gebleken dat bepaalde voedingsmiddelen en interventies volgens het mediterrane dieet leiden tot een verbeterde doorbloeding.21 Een met walnoten verrijkt dieet verbeterde de endotheelfunctie bij proefpersonen met hypercholesterolemie, en een interventie volgens het mediterrane voedingspatroon verbeterde de endotheliale en inflammatoire parameters.21,89
De acute vasomotorische tonus is de meest waarschijnlijke oorzaak van een acute invloed op de gemeten diameter van het lumen, die vereist geen gelijktijdige verandering in de ApoB-concentratie in het plasma, omdat het de diameter binnen enkele minuten kan veranderen zonder dat dit een onmiddellijke verandering in de lipoproteïneconcentratie in het plasma vereist. De omvang hiervan mag echter niet worden overschat. Vasodilatatie verandert de diameter slechts in beperkte mate en tijdelijk; dit kan op zichzelf geen verklaring bieden voor grote of aanhoudende angiografische verschillen zoals die gedurende jaren van follow-up worden waargenomen. Wanneer er blijvende geometrische veranderingen optreden, kan de tonus het best worden begrepen als een factor die samenwerkt met matrixhermodellering en het fenotype van de gladde spiercellen, in plaats van als een vervanging daarvan, en kan de chronische component — het herstel van de endotheliale functie naarmate de door lipiden veroorzaakte stress afneemt — beter worden geclassificeerd als ApoB-gemedieerd op een andere tijdschaal. Het praktische gevolg hiervan, dat in §6.1 aan de orde komt, is dat de tonus het lumenoppervlak als eindpunt van een onderzoek vertekent.
4.3 Ontsteking: een stroomafwaarts proces waarvan de uitkomsten, zoals blijkt uit gerandomiseerde studies, losstaan van de verlaging van het LDL-cholesterolgehalte
In dit hoofdstuk werd ontsteking voorheen voornamelijk geclassificeerd als een proces waarbij ApoB een rol speelt, op grond van de redenering dat de meeste atherosclerotische ontstekingen worden veroorzaakt door achtergebleven deeltjes. Die redenering klopt op zich wel, maar doet onrecht aan de complexiteit van het proces, omdat ontsteking in dit overzicht het meest voor de hand liggende mechanisme is waarvoor uit gerandomiseerde studies bij mensen blijkt dat het beïnvloeden ervan het aantal voorvallen vermindert zonder dat het gemeten LDL-C-gehalte wezenlijk daalt.
In de CANTOS-studie werden 10.061 patiënten die een hartinfarct hadden doorgemaakt en een hsCRP-waarde van ≥2 mg/L hadden – waarvan meer dan 93% bij aanvang van de studie een lipidenverlagende behandeling kregen – willekeurig ingedeeld in een groep die canakinumab, een monoklonaal antilichaam tegen interleukine-1β, kreeg, of een groep die een placebo kreeg.12 De dosis van 150 mg zorgde voor een daling van het hsCRP-gehalte met 37% en verminderde het aantal niet-fatale hartinfarcten, niet-fatale beroertes of cardiovasculaire sterfgevallen met 15% (P = 0,021), met geen enkele daling van het LDL-C- of HDL-C-gehalte.12 Uit een secundaire analyse bleek dat de afname van het aantal voorvallen samenhing met de mate waarin het hsCRP-gehalte daalde: patiënten bij wie het hsCRP-gehalte het sterkst daalde, profiteerden het meest, terwijl patiënten met een geringe CRP-respons weinig baat hadden.90 Aangezien de gemeten hsCRP-waarde een variabele is die na de randomisatie is vastgesteld, ondersteunt dit verband weliswaar de mate waarin aan de streefwaarden wordt voldaan, maar vormt het op zichzelf geen gerandomiseerde schatting van de mediatie. Twee daaropvolgende colchicine uit onderzoeken — COLCOT na een hartinfarct en LoDoCo2 bij chronische coronaire aandoeningen — is verder aangetoond dat ontstekingsremmende therapie het aantal cardiovasculaire voorvallen kan verminderen zonder dat daarbij een lipidenverlagend effect wordt beoogd.91,92
Het belang voor dit overzicht is specifiek. Ontsteking is dan ook een door interventies gevalideerd cardiovasculair proces, hoewel nog niet is aangetoond of aanpassing van de voeding ter beïnvloeding van ontstekingsbiomarkers leidt tot klinisch voordeel; het is een mechanisme waarbij gerichte modulatie in een later stadium het aantal cardiovasculaire voorvallen kan verminderen zonder het LDL-C-gehalte wezenlijk te verlagen. Dat betekent echter niet dat het van oorsprong ApoB-onafhankelijk is — achtergebleven deeltjes blijven een belangrijke trigger stroomopwaarts, en bij met CANTOS behandelde patiënten hield de resterende ontsteking aan ondanks behandeling met statines. Hieruit blijkt dat de daaropvolgende ontstekingsreactie afzonderlijk kan worden beïnvloed en dat het beïnvloeden daarvan de uitkomsten verandert.
Voedingspatronen kunnen invloed hebben op de concentraties van ontstekingsbiomarkers in het bloed en de activering van immuuncellen, hoewel dit effect minder consistent is dan vaak wordt beweerd. Een mediterraan dieet leidde tot een verminderde activering van immuuncellen in het bloed, waarbij de expressie van CD49d en CD40 op monocyten daalde, evenals de concentraties van interleukine-6, oplosbare adhesiemoleculen en C-reactief proteïne.22,89 In deze studies bij mensen kon niet worden vastgesteld welke intracellulaire signaalroutes verantwoordelijk waren voor deze veranderingen. De ‘dietary portfolio’-aanpak leidde tot een daling van zowel het LDL-cholesterol als het C-reactieve proteïne die in de buurt kwam van die bij behandeling met lovastatine.65
Het tegenvoorbeeld is van belang en mag niet onder de mat worden geveegd. In het volledig gecontroleerde HeFH-voedingsonderzoek — waarbij 50 volwassenen met genetisch bevestigde heterozygote familiale hypercholesterolemie werden gevolgd na het volgens het protocol gestaakte gebruik van lipidenverlagende medicatie — waren slechts 8% vooraf onbehandeld; 22% hadden statinemonotherapie gevolgd, 46% een combinatie van statines en ezetimib en 24%, een onderzoek naar PCSK9-gerichte therapie, waarbij de deelnemers willekeurig werden ingedeeld in groepen die elk vier weken een plantaardig dieet op basis van onbewerkte voedingsmiddelen volgden en vier weken een standaard Amerikaans dieet, onder isocalorische, volledig gecontroleerde voeding met een wash-outperiode van twee tot vier weken (NCT05181553) — het plantaardige dieet leidde tot geen invloed op het C-reactieve proteïne in vergelijking met het standaard Amerikaanse dieet, ondanks een verlaging van het LDL-C-gehalte met 17,91 TP9T — waarschijnlijk omdat de CRP-waarde bij aanvang normaal was en de interventie vier weken duurde, maar dit herinnert ons eraan dat een gunstig effect op ontstekingen niet automatisch optreedt en ook niet bij iedereen hetzelfde is.64 Uit de literatuur blijkt dat bepaalde voedingsinterventies ontstekingsbiomarkers kunnen verlagen, waarbij de effecten variëren naargelang de ontstekingsbelasting bij aanvang, de duur van de interventie en welke voedingsmiddelen worden vervangen.
Dit geeft de centrale vraag van het artikel een scherpere invulling. Als gerichte modulatie van ontstekingsprocessen in een later stadium het aantal voorvallen kan verminderen zonder het LDL-C-gehalte te verlagen, zoals uit de CANTOS-studie is gebleken, en als voedingspatronen ontstekingsmarkers verlagen (Mediterranean- en Portfolio-studies), dan is ontsteking een biologisch aannemelijke verklaring voor de in paragraaf 3.1.4 vastgestelde beschrijvende discrepantie op studieniveau: gerichte remming van ontstekingen in een later stadium vermindert het aantal voorvallen, en sommige voedingsinterventies veranderen ontstekingsbiomarkers. Het causale verband tussen door voeding veroorzaakte veranderingen in biomarkers en een vermindering van het aantal voorvallen is nog niet aangetoond. Dat is een aanzienlijk sterker standpunt dan het geometrische argument, en het is niet afhankelijk van enig beeldvormend eindpunt. Wat nog niet is getest, is de bemiddeling zelf: geen enkel onderzoek heeft aangetoond dat een door voeding veroorzaakte afname van hsCRP of IL-6 leidt tot een overeenkomstige afname van het aantal voorvallen.
Een correctie met betrekking tot het oxidatieve proces. Een veelgehoorde bewering luidt dat een achtergebleven ApoB-deeltje moet moet oxidatief worden gemodificeerd voordat het de vorming van schuimcellen kan stimuleren. Achtergebleven lipoproteïnen ondergaan verschillende veranderingen — oxidatie, aggregatie en enzymatische hermodellering — die de ontstekingssignalering en de opname door cellen versterken; ook macropinocytose van natief LDL kan hieraan bijdragen.15 Oxidatie is een belangrijke versterker, maar geen verplichte stap. Van plantaardige oorsprong antioxidant en polyfenolverbindingen kunnen de oxidatieve signalering in experimentele systemen beïnvloeden en mogelijk de oxidatie van LDL of de activering van endotheelcellen verminderen. Of deze effecten daadwerkelijk van invloed zijn op de uitkomsten bij coronaire aandoeningen bij de mens, is nog niet vastgesteld.22
4.4 De samenstelling van lipoproteïnen en de mate van schade die elk deeltje veroorzaakt
Uit de experimenten met Afrikaanse groene apen bleek dat er een verband bestaat tussen coronaire hartziekte en de verrijking met cholesteryl-oleaat en de afscheidingspatronen van cholesterylesters in de lever, waarbij verrijking met enkelvoudig onverzadigde vetzuren bij een grotendeels vergelijkbaar LDL-C-gehalte niet dezelfde beschermende werking had als verrijking met meervoudig onverzadigde vetzuren.27,28 Als twee personen met identiek ApoB deeltjes met een verschillende atherogene werking bij zich dragen, is dat een reëel en klinisch relevant verschijnsel — en het is zonder meer ApoB-interagerend, en niet ApoB-onafhankelijk. Dit onderscheid is niet louter theoretisch: een interactief effect impliceert dat een dieet en een lipidenverlagende behandeling elkaar zouden moeten aanvullen, terwijl een onafhankelijk effect impliceert dat een dieet zijn volledige voordeel zou moeten behouden bij elk bereikt ApoB-niveau.
4.5 De as ‘darmmicrobioom–TMAO’: een marker waarvan de causale rol nog niet is opgehelderd — verkennend: er is geen bewijs voor een rol bij coronaire aandoeningen bij de mens
Tot de voedingsvoorlopers van de microbiële productie van trimethylamine behoren L-carnitine, choline en fosfatidylcholine, waarvan de hoeveelheid en de belangrijkste voedingsbronnen verschillen: rood vlees is bijzonder rijk aan L-carnitine, eieren aan fosfatidylcholine, en zowel dierlijke als plantaardige voedingsmiddelen leveren choline, terwijl vis bovendien kant-en-klaar TMAO kan leveren. Darmmicrobiota die TMA-lyasecomplexen tot expressie brengen, splitsen deze verbindingen af tot trimethylamine, dat in de lever wordt geoxideerd tot trimethylamine-N-oxide (TMAO).23,24 In experimentele systemen zorgt TMAO ervoor dat de scavengerreceptoren van macrofagen sterker tot expressie komen, en belemmert het omgekeerd cholesteroltransport, en versterkt de hyperreactiviteit van bloedplaatjes en trombose.23,24,93 TMAO in het plasma wordt in verband gebracht met ernstige cardiovasculaire voorvallen, en veganisten die werden blootgesteld aan carnitine produceren aanzienlijk minder TMAO dan omnivoren, wat erop wijst dat de microbiële gemeenschap zelf door het voedingspatroon wordt beïnvloed.24,94
Er moet onderscheid worden gemaakt tussen twee beweringen. De redenering is als volgt: niet noodzakelijkerwijs gemedieerd door de ApoB-concentratie in het plasma — er is geen tussenliggend lipoproteïne bij de omzetting van TMA naar TMAO zelf. “Structureel onafhankelijk” zou niettemin een overdrijving zijn, omdat van TMAO is aangetoond dat het invloed heeft op het galzuur- en cholesterolmetabolisme, de nierfunctie, endotheliale signaaloverdracht, ontstekingen en trombose, en deze netwerken staan in wisselwerking met elkaar. Maar bij mensen causaliteit blijft onduidelijk: de nierfunctie speelt een centrale rol en is niet slechts van ondergeschikt belang, aangezien TMAO grotendeels via de nieren wordt geklaard en correctie voor de nierfunctie de verbanden vaak verzwakt; vis en zeevruchten leveren voorgevormd TMAO, wat de interpretatie bemoeilijkt, aangezien patronen met een hoge visconsumptie doorgaans gepaard gaan met een lager risico; de resultaten van Mendeliaanse randomisatie zijn niet eenduidig; en een analyse van vijf Nederlandse prospectieve cohorten In een onderzoek met 7.834 deelnemers bleek dat het cholinegehalte in het plasma verband hield met hart- en vaatziekten (HR 1,17, 95% BI 1,07–1,28), maar dat gold niet voor TMAO; ook de resultaten van de Mendeliaanse randomisatie ondersteunden dit verband niet.95–97 Uit die analyse bleek ook dat de consumptie van vis de belangrijkste voedingsfactor is die het TMAO-gehalte in het bloed beïnvloedt.97 Tot en met 31 juli 2026 is er op basis van de genoemde zoekcriteria geen geschikte studie gevonden waarin is onderzocht of een selectieve verlaging van TMAO coronaire plaque of voorvallen vermindert, en het ontbreken daarvan is geen bewijs dat er geen effect is. Het juiste standpunt is daarom suggestief dat dat dieet de TMA/TMAO-route beïnvloedt en beperkt dat de afbraak van TMAO bij de mens bijdraagt aan het klinische voordeel. Op basis van de huidige gegevens kan circulerend TMAO het best worden omschreven als een een met het risico geassocieerde metaboliet die wordt beïnvloed door voeding, de samenstelling van het microbioom en de nierfunctie, en waarvan de onafhankelijke causale bijdrage nog onduidelijk is, en het zou niet even zwaar moeten wegen als trajecten waarbij interventie plaatsvindt. In §4.8 wordt een immuunmechanisme via de voeding beschreven waarbij in een diermodel directe, gecontroleerde ondersteuning wordt geboden.
4.6 Matrixhermodellering, bloeddruk en vasculaire geometrie
Wanneer de instroom van deeltjes afneemt en de ontsteking afneemt, vindt er een herorganisatie van de wand plaats: de matrixvernieuwing verschuift in de richting van collageenafzetting en een dikkere vezelkap, hoewel de moleculaire stappen worden afgeleid uit de pathologie van de regressie en niet in deze experimenten zijn gemeten.26,74 Een mogelijke geometrische reactie is het behoud of de vergroting van het vaatoppervlak, hoewel er ook een minimale of vernauwende hermodellering kan optreden, waardoor de doorsnede van de bloedstroom behouden blijft of wordt hersteld terwijl er een gestabiliseerde plaque in de vaatwand achterblijft.5,25 Het verband dat DIRECT-Carotid aantoont tussen bloeddrukverlaging en regressie van de vaatwand wijst eerder in de richting van hemodynamica en matrixbiologie dan naar lipidenberekeningen, hoewel een verband nog geen causale relatie inhoudt.49
Gerandomiseerde gegevens bij mensen die aansluiten bij een bloeddrukmechanisme — afkomstig uit een retrospectieve subgroep met minimale laesies, waarbij na de randomisatie een correctie is toegepast en geen ApoB-meting is verricht — komen uit een onverwachte bron: een onderzoek naar de calciumantagonist nicardipine bij 383 patiënten met coronaire hartziekte.98 Het geneesmiddel had geen effect op reeds bestaande laesies. Maar bij de 217 patiënten met minimale laesies (≤20% stenose) bij aanvang van de studie, trad progressie op bij 12% van de behandelde patiënten tegenover 24% van de controlegroep (P = 0,035) en bij 7,3% tegenover 14,2% van de laesies (P = 0,039) volgens het conservatievere criterium voor de minimumdiameter (afname ≥ 0,4 mm; tabel 8 van het primaire rapport); bij toepassing van het alternatieve criterium van ≥10% procent stenose waren de cijfers 15% tegenover 27% patiënten (P = 0,046) en 9,0% tegenover 16,3% laesies (P = 0,038). Het totale cholesterol vertoonde in geen van beide groepen een significante verandering. Bij stapsgewijze logistische regressie bleken de systolische bloeddruk bij aanvang (P = 0,04) en de verandering daarvan gedurende de eerste zes maanden (P = 0,002) progressie te voorspellen — en zodra deze variabelen werden meegenomen, het effect van nicardipine zelf verloor zijn statistische significantie (P = 0,188), waardoor de onderzoekers tot de conclusie kwamen dat de daling van de bloeddruk mogelijk de oorzaak is van het gunstige effect.98 Aangezien de verandering in de systolische bloeddruk een variabele is die na de randomisatie wordt gemeten, ondersteunt de afzwakking van de behandelingscoëfficiënt weliswaar de bemiddelingshypothese, maar bewijst deze deze niet.
Dit is een niet-lipide-gerichte interventie die het gedrag van coronaire laesies beïnvloedt, uitgevoerd in een gerandomiseerd onderzoek, waarbij een interne analyse wijst op een specifieke hemodynamische mediator. Omdat de blootstelling aan LDL-C en ApoB niet op elkaar was afgestemd en de subgroepanalyse van minimale laesies retrospectief was, ondersteunt dit weliswaar — maar bewijst het niet — een hemodynamisch mechanisme dat niet wordt gemedieerd door veranderingen in de plasma-ApoB-concentratie. Het is ook geen voedingsonderzoek, en het effect bleef beperkt tot vroege laesies. Maar als voeding de bloeddruk verlaagt — en de gecontroleerde voedingsstudie bij familiale hypercholesterolemie toonde een daling van ongeveer 2 mmHg aan64 — dan levert dit ongebruikelijk, gerandomiseerd bewijs bij mensen op dat een verband legt tussen een hemodynamische ingreep en het gedrag van de laesie op angiografische beelden,98 hoewel het nog steeds op subgroepen is gebaseerd en indirect is. Het geeft ook aan waar een effect van de voeding het gemakkelijkst te detecteren zou zijn: vroege laesies, geen reeds gevormde laesies, wat overeenkomt met de bevinding bij de vervetapen dat preventie beter werkt dan herstel.70
Een vergelijking die soms wordt gemaakt — tussen de door statines veroorzaakte stijgingen in verkalking van tandplak99 en de vermindering van lipiderijke plaque via het dieet — gaat niet op, omdat hierin onderzoeken worden vergeleken die niets met elkaar te maken hebben en die verschillende populaties, beeldvormingsmethoden en definities van de samenstelling hanteren, en omdat DISCO-CT geen verschil tussen de groepen rapporteerde wat betreft dicht calcium en geen plaque met lage attenuatie onder de 30 HU apart heeft geïdentificeerd.10
4.7 Retentie, wijziging en de grenzen van een concentratiemeting
Een conceptueel uitgangspunt ligt ten grondslag aan een groot deel van dit hoofdstuk en verdient het om meteen te worden vermeld, omdat het bepalend is voor de vraag in hoeverre er überhaupt ruimte is voor effecten van de voeding. Atherosclerose wordt veroorzaakt door ApoB-deeltjes opgeslagen en gewijzigd in de slagaderwand, en niet door deeltjes die in het plasma circuleren.15,16 Plasma-ApoB geeft een indicatie van de hoeveelheid circulerende deeltjes die de retentie veroorzaakt — een uitstekende indicator, en daarom voorspelt deze waarde de ziekte zo betrouwbaar — maar het is geen directe meting van het aantal vastgehouden deeltjes. Twee personen met een identieke plasma-ApoB-waarde hebben niet noodzakelijkerwijs een identieke retentie.
Een structureel punt maakt duidelijk wat er daadwerkelijk wordt behouden. De het eiwitdeel zorgt voor de binding: positief geladen arginine en lysineresiduen op plaats B van apoB-100 gaan een ionische interactie aan met de negatief geladen glycosaminoglycaan ketens van proteoglycanen in de intima, en het vervangen van neutrale residuen daarin maakt een einde aan proteoglycaanbinding.84 De cholesterol is de lading — het materiaal dat zich ophoopt, door macrofagen wordt opgenomen en de vorming van schuimcellen stimuleert. Zowel het vermogen tot retentie als de aanwezigheid van atherogene lipiden zijn van cruciaal belang voor de klassieke reactie op retentie: deeltjes die niet kunnen worden vastgehouden, zullen veel minder snel tot ophoping in de intima leiden, terwijl het vasthouden van deeltjes die atherogene lipiden bevatten de vorming van schuimcellen bevordert.
Het doorslaggevende experiment maakt een onderscheid tussen de twee functies. Transgene muizen die recombinant menselijk LDL tot expressie brengen met een puntmutatie die de binding aan de LDL-receptor in stand houdt maar de binding aan proteoglycanen ernstig belemmert, toonden uitgestelde start van atherosclerose bij een atherogeen dieet.84,100 Het resultaat is leerzamer dan een volledige preventie zou zijn geweest: na 40 weken vertoonden die muizen uiteindelijk dezelfde mate van laesievorming als de controlegroep, wat erop wijst dat de directe binding tussen apoB en proteoglycanen de starten een stap in plaats van het gehele mechanisme, waarbij later indirecte overbrugging door lipoproteïnelipase en andere interacties met de matrix het overnemen. Directe interactie tussen apoB en proteoglycanen is in dit model een belangrijk initiërend mechanisme, terwijl alternatieve interacties met de matrix dit in de loop van de tijd gedeeltelijk kunnen compenseren.
Experimenteel onderzoek wijst erop dat de toestand van het endotheel, de samenstelling van de extracellulaire matrix, de samenstelling van lipoproteïnen, aggregatie en interacties met proteoglycanen de retentie in de slagaders bij een bepaalde ApoB-concentratie in het plasma kunnen beïnvloeden.15,100 Of een voedingspatroon dit proces bij levende mensen op significante wijze beïnvloedt, is nog niet onderzocht. Als voeding invloed heeft op het aantal circulerende deeltjes dat wordt vastgehouden, dan het gemeten ApoB-gehalte in het plasma komt niet overeen met de blootstelling via het bloed, en het effect is onzichtbaar voor de meting waarop de vergelijking is gebaseerd.
Volgens de taxonomie van §1.2 gaat het hier om effecten die samenhangen met ApoB, en het is belangrijk om duidelijk te maken dat dit geen afwaardering is. Hypothetisch gezien zou een aanzienlijke vermindering van de retentie in de slagaders bij een vaste ApoB-plasmaspiegel de effectieve blootstelling aan deeltjes in de slagaders kunnen verminderen, hoewel de omvang, lineariteit en gelijkwaardigheid hiervan met een verlaging van de concentratie van circulerende deeltjes onbekend zijn. Het is qua mechanisme correct om een dergelijk effect “niet onafhankelijk van ApoB” te noemen, maar wat de omvang betreft kan dit misleidend zijn. De reden waarom het manuscript deze effecten nog steeds op deze manier classificeert, is eerder bewijskrachtig dan conceptueel: directe arteriële retentie is momenteel niet meetbaar in routinematige interventiestudies bij levende mensen, zodat de bewering op dit moment niet kan worden getoetst, maar alleen beredeneerd.
4.8 Neu5Gc en xenosialitis door voedingsmiddelen: een factor die het plasma-ApoB-gehalte beïnvloedt, aangetoond bij muizen — verkennend: uitsluitend bewijs uit dierproeven
Eén specifiek mechanisme dat verband houdt met dierlijke voeding wordt rechtstreeks en gecontroleerd ondersteund in een gehumaniseerd muizenmodel — uitsluitend op basis van dierproeven, zonder interventiegegevens bij mensen — en komt zelden aan bod in overzichtsartikelen over hart- en vaatziekten. De mens heeft het vermogen verloren om siaalzuur aan te maken N-glycolylneuraminezuur (Neu5Gc) via pseudogenisering van de CMAH gen twee tot drie miljoen jaar geleden, terwijl het vermogen om het uit de voeding op te nemen behouden bleef — waarbij rood vlees veruit de rijkste bron is.101,102 Neu5Gc uit de voeding kan via de stofwisseling worden opgenomen in het menselijk glycoconjugaten, waar het kan worden herkend door circulerende anti-Neu5Gc-antilichamen, waardoor het voorgestelde xenosialitis traject.101
De experimentele test sluit buitengewoon goed aan bij de vraag die in dit overzicht aan de orde komt. Kawanishi en zijn collega’s hebben gefokt Cmah-deficiënte muizen — die in dit opzicht genetisch gezien op mensen lijken — op een LDL-receptor-knock-out-achtergrond en gaven ze een vetrijk dieet dat voornamelijk was samengesteld om te variëren in de samenstelling van sialinezuur.102 Muizen met een mensachtig Cmah-tekort die een siaalzuurvrij, vetrijk dieet kregen, ontwikkelden ongeveer 1,9 keer zoveel atherosclerose als Cmah-wildtype-controlemuizen, en Cmah-deficiënte muizen die waren geïmmuniseerd om mensachtige anti-Neu5Gc-antilichamen te produceren, ontwikkelden ongeveer 2,4 keer meer atherosclerose op een Neu5Gc-rijk dieet dan op een Neu5Ac-rijk of sialzuurvrij dieet.
Het gaat om het ontwerp. De diëten waren bedoeld om de vetbelasting, de calorie-inname en de genetische hyperlipidemie op hetzelfde niveau te houden, terwijl voornamelijk de samenstelling van het siaalzuur werd gevarieerd. Uit een vervolgonderzoek bleek dat een Neu5Gc-vrij vetrijk dieet, of een vijfvoudige overmaat aan Neu5Ac, het versnelde fenotype afzwakte of voorkwam.103 Deze aanpassing van het dieet remde of voorkwam versnelde atherogenese in het muizenmodel, zonder dat dit effect kan worden verklaard door gemeten verschillen in plasma-lipoproteïnen. Er is geen regressie van bestaande plaque aangetoond.
Het traject kan het best worden omschreven als een bij muizen aangetoond dat een niet-plasma-ApoB-voedingsmodificator werkt, niet als een bewezen ApoB-onafhankelijk mechanisme bij mensen. Voor de experimenten was geen verandering in de gemeten lipoproteïnen nodig, maar er werd atherosclerose opgewekt bij patiënten met ernstige hyperlipidemie LDL-receptor-knock-out-achtergrond — wat dus is aangetoond, is een versneller die werkzaam is bij blootstelling aan hoge concentraties ApoB. Alle gegevens over atherosclerose zijn afkomstig van muizen; bij mensen lopen de titers en specificiteit van anti-Neu5Gc-antilichamen sterk uiteen, en er is geen enkel onderzoek bij mensen uitgevoerd waarin is getest of het verminderen van de Neu5Gc-inname invloed heeft op de plaque.
Dit heeft niettemin gevolgen voor de opzet van het onderzoek in §6.1: als een deel van het vasculaire effect van rood vlees via xenosialitis verloopt, zou een studie waarin ApoB tussen een vleesbevattende en een overwegend plantaardige groep op elkaar wordt afgestemd, nog steeds geen vergelijking tussen gelijksoortige groepen opleveren, en is de titer van anti-Neu5Gc-antilichamen een meetbare covariabele die in een dergelijke studie zou kunnen worden verzameld.
4.9 Werkzaamheid van een uit meerdere componenten bestaande voeding
Gehele voedingspatronen combineren viskeuze vezel, plant sterolen, plantaardige eiwitten, noten, polyfenolen, en verminderd glycemische lading, en uit het Portfolio-onderzoek bleek dat de combinatie ervan een effect heeft dat in de buurt komt van dat van medicatie wat betreft LDL-C en C-reactief proteïne.65 Dit kan het best worden omschreven als de werkzaamheid van een uit meerdere componenten bestaand voedingsmiddel of een gecombineerd voedsel-portfolio-effect. Het mag niet worden omschreven als een voedselmatrix synergie: in het onderzoek werd geen factoriaal ontwerp gebruikt waarmee synergetische effecten van componenten konden worden onderscheiden van louter additieve effecten. De mechanistische onderbouwing voor de richting van het effect is redelijk — uit de HeFH-voedingsstudie bleek dat het plantaardige dieet een sterol-biomarkerpatroon opleverde dat consistent was met een verminderde fractionele cholesterolopname en compenserende synthese, waarbij de verhouding lathosterol/cholestanol met 15,8% — een fysiologische reactie die overlapt met, maar niet identiek is aan, het effect van ezetimibe.64
Tabel 9. Mogelijke mechanismen, ingedeeld naar hun verband met blootstelling aan ApoB.
| Mechanisme | Classificatie | Uitgangspunt en belangrijkste voorbehoud |
| Verminderd aantal ApoB-deeltjes bij nuchtere toestand | ApoB-gemedieerd | Sterk; omvang kleiner dan vaak wordt beweerd (≈10–18%)11,64 |
| Veranderde blootstelling aan triglyceriderijke ApoB-deeltjes na de maaltijd | ApoB-gemedieerd | ApoB-48-bevattende deeltjes; worden niet gedetecteerd door nuchtere bloedonderzoeken, maar vallen wel binnen het ApoB-kader80 |
| Verminderde oxidatieve en enzymatische modificatie van achtergebleven deeltjes | ApoB-interagerend | Beïnvloedt het effect per deeltje; oxidatie werkt versterkend, maar is geen noodzakelijke voorwaarde15 |
| Onderdrukte ontstekingssignalering (IL-1β / IL-6 / CRP-as) | ApoB-interactie stroomopwaarts; onafhankelijk aanpasbaar stroomafwaarts | Het sterkste gerandomiseerde bewijs dat gerichte modificatie van het stroomafwaartse signaalpad het aantal voorvallen kan verminderen zonder het LDL-C-gehalte te verlagen. CANTOS verminderde het aantal voorvallen 15% via IL-1β-blokkade zonder verandering in LDL-C; het gemeten voordeel betrof het bereikte hsCRP-niveau (een analyse van bereikte biomarkers die de betrokkenheid van het doelwit ondersteunt, geen gerandomiseerde schatting van de mediatie); colchicine-onderzoeken leverden aanvullend ondersteunend bewijs. Er zijn effecten van voeding op CRP en gerelateerde biomarkers gemeld, maar deze zijn heterogeen en bleken in de gecontroleerde HeFH-voedingsstudie niet significant te zijn12,22,64,90–92 |
| Atherogeniciteit op basis van de samenstelling van lipoproteïnen (bepaald door vetzuren) | ApoB-interagerend | Gegevens van primaten bij vergelijkbare LDL-C-waarden; het aantal deeltjes en de verblijftijd waren niet op elkaar afgestemd27,28 |
| Matrixhermodellering en veranderingen in de geometrie van bloedvaten | Grotendeels door ApoB gemedieerd, met in wisselwerking staande beïnvloedende factoren | Tijdens een lipidenverlagende behandeling werd bij één experiment met primaten een uitwendige vergroting waargenomen, maar dit is niet het onvermijdelijke geometrische gevolg van matrixstabilisatie; behoud, constrictieve hermodellering en regionale heterogeniteit behoren eveneens tot de mogelijkheden. Hermodellering volgt op verminderde deeltjesretentie en werd alleen aangetoond tijdens lipidenverlagend, dus mediatie is de standaardwaarde; bloeddruk, matrixvernieuwing en het fenotype van gladde spieren beïnvloeden aannemelijk de mate waarin dit effect optreedt5,25 |
| Acute vasomotorische tonus en NO-signalering in het endotheel | Mogelijk niet gemedieerd door de ApoB-concentratie in het plasma | Het gemeten kaliber kan binnen enkele minuten worden gewijzigd zonder tussenstap met lipoproteïne — en vervuilt daardoor de eindpunten van het lumen6,21 |
| Verlaging van de bloeddruk | Mogelijk niet gemedieerd door de ApoB-concentratie in het plasma | Gerandomiseerde gegevens bij mensen die wijzen op een hemodynamische bijdrage, maar indirect, gebaseerd op subgroepen en geen formele mediatietest: in een gerandomiseerde studie met calciumantagonisten zonder verandering in het cholesterolgehalte nam de progressie van minimale coronaire laesies af (12% versus 24% patiënten) en verloor het behandelingseffect zijn statistische significantie na correctie voor de systolische bloeddruk98; STARS heeft naast LDL/HDL ook een term voor bloeddruk behouden36; in verband gebracht met regressie van de halsslagaderwand in DIRECT49. Kan nog steeds gedeeltelijk bepalend zijn voor de algehele kwaliteit van de voeding |
| TMA/TMAO-metabolisme in de darmflora | Niet noodzakelijkerwijs via plasma-ApoB; causaal verband nog onduidelijk | De renale klaring verstoort de verbanden; vis levert kant-en-klaar TMAO; inconsistente Mendeliaanse randomisatie; uit een analyse van vijf cohorten bleek dat plasma-choline (HR 1,17, 95% BI 1,07–1,28), maar niet TMAO, geassocieerd was met hart- en vaatziekten in vijf Nederlandse cohorten; vis is de belangrijkste voedingsbron van TMAO; geen interventiestudie23,24,95–97 |
| Verminderde retentie of modificatie van deeltjes bij een constante plasmaconcentratie | ApoB-interagerend (maar mogelijk groot) | Ziekte wordt veroorzaakt door behouden deeltjes; ApoB in het plasma is een indicator voor retentie. Directe arteriële retentie is momenteel niet meetbaar in routinematige interventiestudies bij levende mensen; het voorgestelde effect van de voeding is een gevolgtrekking en wordt niet rechtstreeks getest15,16 |
| Neu5Gc-xenosialitis (siaalzuur uit rood vlees) | Niet-plasma-ApoB-modificator; uitsluitend bij muizen | Diëten die voornamelijk waren samengesteld om te variëren in de samenstelling van siaalzuur, leidden tot ~2,4-voudige verschillen in atherosclerose bij Cmah-tekort LDL-receptor-knock-outmuizen; de Neu5Ac-substitutie verzwakte het fenotype. Een versneller op een hyperlipidemische achtergrond; geen gegevens over plaque bij mensen102,103 |
| Wat artikel 4 vastlegde — en wat niet
✔ Voedingspatronen beïnvloeden meerdere processen tegelijk: ApoB-waarden tijdens het vasten en na de maaltijd, bloeddruk, gewicht, bloedglucose, ontstekingen, endotheelfunctie en de biologie van de arteriële matrix. ✔ De blootstelling na de maaltijd is reëel en kan niet worden vastgesteld aan de hand van een nuchter monster — hoewel de overheersende restbelasting na de maaltijd bestaat uit apoB-100, en niet uit apoB-48. ✔ Gerichte beïnvloeding van ten minste één stroomafwaartse ontstekingsroute kan het aantal voorvallen verminderen zonder dat het gemeten LDL-C-gehalte daalt, waarmee wordt aangetoond dat het cardiovasculaire risico kan worden beïnvloed via een ander therapeutisch doel dan gelijktijdige lipidenverlaging. ✘ De meeste mechanismen die in de middelste laag zijn ondergebracht, zijn eerder ApoB-interagerend dan ApoB-onafhankelijk; interactie is een zwakkere bewering dan onafhankelijkheid. ✘ Van geen enkel hier besproken mechanisme is aangetoond dat het een meetbaar aandeel heeft in het effect van een voedingsgebeurtenis. Een verandering in biomarkers is geen bewezen mediatie. |
||
5. Beoordeling van bewijsmateriaal
In dit hoofdstuk wordt elke hoofdbewering tweemaal beoordeeld: eenmaal op basis van het totale effect van het voedingspatroon, en eenmaal op basis van bewijs voor onafhankelijkheid van blootstelling aan ApoB. Die twee beoordelingen lopen steevast uiteen, en juist dat verschil is het punt. De beschrijvingen zijn door de auteur toegekende narratieve karakteriseringen, geen formele zekerheidsbeoordelingen.
Hieronder gebruikte descriptoren: sterk — meerdere gerandomiseerde studies met directe eindpunten en een consistente richting; suggestief — gerandomiseerde of goed gecontroleerde onderzoeksresultaten met aanzienlijke verstorende factoren, indirectheid of onnauwkeurigheid; beperkt — weinig, kleinschalige, verouderde of ongecontroleerde onderzoeken, of uitsluitend surrogaat-eindpunten; hypothesevormend — mechanistische aannemelijkheid of afzonderlijke bevindingen zonder bevestigende onderzoeksopzet; en onvoldoende / geen aangetoond effect — er is geen geschikte studie gevonden, of er is een nulresultaat voor het betreffende eindpunt in de enige geschikte studie waarin dit eindpunt werd gemeten. Elke bewering wordt afzonderlijk beoordeeld op het totale effect en op de onafhankelijkheid van de blootstelling aan ApoB. A sterk De score geeft het vertrouwen weer in de richting van een gemiddeld effect, niet dat elke interventie binnen die categorie een klinisch significante respons oplevert; de richting kan consistent zijn, terwijl de omvang en de definitie van de interventie heterogeen blijven.
Tabel 10. Door de auteur toegekende beschrijvende karakterisering — niet volgens GRADE — waarbij het totale effect wordt onderscheiden van de mechanistische onafhankelijkheid. Dit zijn de gestructureerde beoordelingen van de auteur, toegepast door één enkele beoordelaar; het gaat hier niet om GRADE-beoordelingen en evenmin om een gevalideerde rubriek. De operationele definities zijn te vinden in aanvullende gegevens S1.
| Bewering | Karakterisering van narratief bewijs — totaal effect | Conclusie inzake ApoB-onafhankelijkheid | Basis |
| Een vermindering van de blootstelling aan ApoB is een belangrijke factor bij het tot stilstand brengen en het terugdringen van de ziekte | Sterk | Niet van toepassing | Genetische studies, studies met Mendeliaanse randomisatie en studies met meervoudige seriële beeldvorming14,15,20 |
| Een voornamelijk plantaardig dieet verlaagt het LDL-cholesterolgehalte | Sterk | Niet van toepassing | Gepoolde gerandomiseerde gegevens en gecontroleerde voeding; effectgrootte ≈10–18%11,64 |
| Een voornamelijk plantaardig dieet verlaagt het ApoB-gehalte | Suggestief | Niet van toepassing | In minder onderzoeken werd ApoB gemeten — zes in de gepoolde analyse — en er was sprake van aanzienlijke heterogeniteit; daarom is de meer conservatieve categorie toegewezen11,64 |
| Intensieve, uit meerdere componenten bestaande levensstijlprogramma’s vertragen de angiografische progressie | Beperkt | Niet aangetoond | Kleine, oude, gebundelde, op QCA gebaseerde onderzoeken waarbij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen plaatsvond8,9,36,53 |
| Een dieet alleen remt de angiografische progressie van coronaire aandoeningen af | Beperkt | Niet aangetoond | Beperkte, niet-gerandomiseerde interventiegegevens uit Leiden en gerandomiseerde gegevens uit de STARS-groep (die uitsluitend een dieet volgde); historische QCA-eindpunten, onvolledige karakterisering van ApoB en beperkte replicatie36,59 |
| Gerichte modulatie van ontstekingsreacties in de lagere delen van het lichaam vermindert het aantal voorvallen zonder het LDL-C-gehalte te verlagen | Sterk | Niet aangetoond — retentie van ApoB in de stroomopwaartse richting kan niet worden uitgesloten | CANTOS, COLCOT en LoDoCo2 verminderden het aantal voorvallen zonder de lipiden te verlagen12,91,92 |
| Een dieet beïnvloedt ontstekingsbiomarkers | Suggestief | Niet van toepassing | Gerandomiseerde voedingsonderzoeken melden veranderingen in biomarkers; geen veranderingen bij gecontroleerde HeFH-voeding22,64 |
| De door het dieet veroorzaakte afname van ontstekingen leidt tot een afname van het aantal voorvallen | Hypothese-genererend | Niet getest | Diëten verlagen CRP/IL-6 in wisselende mate; er is geen mediatieanalyse die een verband tussen beide aantoont22,64 |
| Een dieet verbetert de endotheelfunctie | Suggestief | Niet aangetoond | Gerandomiseerde mechanistische studies, kortlopend en op surrogaatmarkers gebaseerd21,80,89 |
| Modern, gerandomiseerd CCTA-onderzoek dat wijst op een verwijding van het coronaire lumen | Onvoldoende / geen aangetoond effect | Niet van toepassing | De maximale lumendiameter volgens DISCO-CT daalde in de interventiegroep (−3,11 TP9T versus +2,41 TP9T, nominale P-waarde tussen de groepen = 0,025); de totale plaquebelasting bleef ongewijzigd; het hermodelleringmechanisme werd niet gemeten10 |
| Historisch QCA-bewijs voor relatief behoud van het lumen | Beperkt | Niet aangetoond | Lifestyle Heart, STARS en SCRIP lieten een behoud van de doorgang zien ten opzichte van de vernauwing bij de controlegroep, in plaats van een netto verbreding8,36,56 |
| De lumengeometrie kan verbeteren zonder dat het plaqueoppervlak aanzienlijk afneemt | Suggestief | Niet getest | Suggestief bij primaten, maar niet aangetoond bij mensen: transversaal histomorfometrisch onderzoek bij primaten tijdens lipidenverlagende behandeling, zonder vergelijking met een controlegroep met vergelijkbare blootstelling5 |
| De endotheelfunctie kan zich normaliseren voordat de arteriële structuur zich normaliseert | Suggestief | Niet getest | Aangetoond in een iliacale primatenmodel — de intimale oppervlakte nam met ongeveer 60% af, maar bleef ruim boven de normale waarde — en niet bevestigd in menselijke kransslagaders6,7 |
| Het mediterrane voedingspatroon leidt tot minder cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met de geteste vergelijkingsgroepen | Sterk | Niet aangetoond | Gerandomiseerde uitkomstgegevens uit de PREDIMED- en CORDIOPREV-studies, met belangrijke beperkingen op het gebied van toewijzing, vergelijkingsgroepen en mediatie2,3 |
| Mediterrane patronen vertragen de progressie bij beeldvorming van de halsslagader | Suggestief | Niet aangetoond | De beoordeling is voornamelijk gebaseerd op PREDIMED-gegevens: PREDIMED-Navarra leverde over het geheel genomen geen significant resultaat op, maar er waren gunstige bevindingen in subgroepen, en een langduriger PREDIMED-deelonderzoek rapporteerde segmentspecifiek voordeel. De CORDIOPREV-analyse van de halsslagader wordt hier niet kwantitatief meegenomen, omdat de interpretatie moet worden afgestemd op de gepubliceerde correctie daarvan. Veranderingen in de halsslagader zijn niet direct van toepassing op veranderingen in de kransslagader.46–48,52 |
| Mediterrane patronen verbeteren de beeldvorming van coronaire plaque | Onvoldoende / geen aangetoond effect | Niet van toepassing | Er is geen in aanmerking komend onderzoek naar coronaire beeldvorming gevonden10 |
| Een intensief dieet en een intensieve levensstijl verminderen de totale hoeveelheid coronaire plaque, in combinatie met een optimale medische behandeling | Onvoldoende / geen aangetoond effect | Niet aangetoond | Het DISCO-CT-percentage van het atheromavolume was niet significant (+1,0 versus +1,1 procentpunten, P = 0,851)10 |
| Een intensief dieet/levensstijl verandert bepaalde componenten van de plaque, in combinatie met een optimale medische behandeling | Hypothese-genererend | Niet aangetoond | Eén grensgeval van niet-verkalkt plaque in een onderzoek met meerdere eindpunten10 |
| De onderdrukking van TMAO zorgt voor klinisch voordeel bij mensen | Hypothese-genererend | Niet getest — kan niet worden herleid tot ApoB in plasma; causale status onduidelijk | Er is aanzienlijk mechanistisch en dierproefbewijs, maar het causale bewijs bij mensen is nog onduidelijk; de renale klaring verstoort de verbanden, vis levert vooraf gevormd TMAO, de resultaten van Mendeliaanse randomisatie zijn inconsistent, en uit een analyse van vijf cohorten bleek dat plasma-choline (HR 1,17, 95% CI 1,07–1,28) wel, maar TMAO niet, in verband met hart- en vaatziekten in vijf Nederlandse cohorten23,24,95,97 |
| Een voornamelijk plantaardig dieet vergroot de doorsnede van de kransslagaders meer dan de verlaging van het ApoB-gehalte alleen | Onvoldoende / geen aangetoond effect | Niet getest | Er werd geen enkel modern onderzoek naar coronaire beeldvorming gevonden waarin een goed gekarakteriseerd, overwegend plantaardig dieet werd onderzocht8,9 |
| Een dieet levert meer voordeel voor de vaatwand per eenheid verlaagd ApoB op dan medicamenteuze behandeling | Onvoldoende / geen aangetoond effect | Niet aangetoond | In bestaande onderzoeken worden onderling niet-vergelijkbare definities van regressie gehanteerd, waardoor deze geen basis kunnen vormen voor een geldige schatting over verschillende onderzoeken heen (§3.6) |
5.1 Terugkerende verstorende factoren
Vijf confounders zich herhalen en samen de beschikbare zekerheid beperken. Lifestyle-bundels: lichaamsbeweging, gewichtsverlies, stressbeheersing en stoppen met roken gingen gepaard met een verandering in het voedingspatroon bij de Ornish-, Heidelberg- en SCRIP-programma’s.53,56,58 Farmacologische verontreiniging in beide richtingen: de Esselstyn-groep kreeg lipidenverlagende medicijnen toegediend, terwijl de controlegroep in latere onderzoeken steeds vaker statines kreeg, waardoor de resultaten in de richting van de nulhypothese werden vertekend.8,9 Geen vermelding van ApoB in onderzoeken die dateren van vóór de routinematige meting van apolipoproteïnen, waardoor de centrale vergelijking niet mogelijk is.9,36 In verschillende angiografische onderzoeken wordt de analyse op laesieniveau in plaats van op patiëntniveau uitgevoerd, waarbij meerdere onderling samenhangende laesies bij één patiënt als afzonderlijke waarnemingen worden behandeld. Heterogeniteit van eindpunten: het percentage stenose in diameter, de minimale lumendiameter, de gemiddelde absolute segmentbreedte, het percentage atheromavolume, het volume van niet-verkalkte plaque en de intima-media-dikte van de halsslagader zijn niet onderling uitwisselbaar, en het samenvoegen ervan zou een valse indruk van nauwkeurigheid geven.
6. Bespreking
In dit hoofdstuk wordt onderzocht wat uit de voorgaande bevindingen kan worden afgeleid, en wordt aangegeven welke onderzoeken de openstaande vragen zouden kunnen beantwoorden. Het beschrijft het werkmodel, zet twee verschillende onderzoeksopzetten met twee verschillende schattingsgrootheden uiteen, en geeft aan welke analytische vereisten nodig zijn om de vraag te kunnen beantwoorden.
Figuur 9A. Farmacologische bewijsketen. Elk weergegeven onderdeel wordt ondersteund door gerandomiseerde onderzoeksresultaten: intensieve verlaging van ApoB vermindert de plaquebelasting en verbetert de samenstelling van de plaque, en leidt bovendien afzonderlijk tot een afname van ernstige cardiovasculaire voorvallen.1,17–20,31,32 De lijnstijl geeft de sterkte van het bewijs voor elke koppeling weer, niet de effectgrootte. Het diagram suggereert geenszins dat de gemeten veranderingen in de plaque verantwoordelijk zijn voor de afname van het aantal voorvallen; het percentage atheromavolume is geen gevalideerd surrogaateindpunt.34,35
Figuur 9B. Bewijs uit voedingsonderzoek en onopgeloste mediatie. Elk verband is voorzien van een aanduiding voor de richting van de gerapporteerde verandering en is ingekleurd op basis van de sterkte van het bewijs voor dat verband, niet op basis van de effectgrootte. In elk kader staat aangegeven welke richting gunstig is; De aanduiding ‘lumenkaliber’ wordt op zichzelf beschouwd als dubbelzinnig wat betreft de richting, omdat het zich kan verbreden via externe remodeling terwijl de plaque toeneemt, of vernauwd raken door constrictieve hermodellering terwijl de plaque afneemt. Het verband tussen het verlagen van de vetten in de voeding en de plaquebelasting is duidelijk niet aangetoond, en Tot en met 31 juli 2026 is er op basis van de genoemde criteria geen in aanmerking komende, afgeronde studie naar coronaire beeldvorming met een overwegend plantaardig patroon geïdentificeerd.. De dikke lijn onder het diagram geeft aan klinische uitkomst vastgesteld, bemiddeling niet gemeten: In mediterrane onderzoeken werden minder voorvallen gemeld, en er is voor geen enkele gemeten arteriële as aangetoond dat deze dat effect teweegbrengt. Gebroken links betekenen dat er geen meting is verricht of dat het effect niet is aangetoond, niet dat het afwezig is. De weergegeven verbanden worden ondersteund door de referenties die daarvoor in de tekst worden aangehaald: refs 2–4 (vermindering van voorvallen door voeding), 11 en 64 (verlaging van LDL-C en ApoB door voeding), 8, 9, 36, 53, 56 en 58–60 (historische angiografische eindpunten), 10 en 57 (moderne coronaire beeldvorming), 12 en 90–92 (ontstekingsroute), 21 en 89 (endotheliale functie), en 49 en 98 (bloeddruk). Dit diagram is geen causale grafiek en geen gevalideerd mediatiemodel; het geeft een overzicht van welke verbanden zijn onderzocht en met welke bewijskracht, en bevat geen formele aannames.
De meest aannemelijke interpretatie van deze literatuur is een gelaagd werkmodel waarin voedingspatronen de blootstelling aan ApoB tijdens het vasten en na de maaltijd verminderen en mogelijk ook de vasculaire reactie op de resterende deeltjesbelasting beïnvloeden. Wat het bewijsmateriaal op dit moment niet ondersteunt, is de sterkere en vaker geuite bewering dat voeding inwerkt op de vaatwand zelfstandig van ApoB, of dat het per eenheid verlaagde ApoB meer hermodellering, stabiliteit of doorbloeding oplevert dan farmacotherapie.
De plaque-belasting blijft voor dit doel de meest gevestigde kwantitatieve maatstaf op basis van seriële beeldvorming voor het meten van veranderingen in atherosclerotische aandoeningen, hoewel het percentage atheroma-volume niet is gevalideerd als surrogaat voor harde klinische uitkomsten;34,35 De hier besproken geometrische waarnemingen leiden tot nieuwe hypothesen en kunnen eerder een aanvullend aspect van de vasculaire biologie vertegenwoordigen dan een alternatief therapeutisch doelwit. Dat gezegd zijnde, concentreren de bevindingen die dit onderzoek de moeite waard maken zich naast de plaquebelasting op de vasculaire geometrie en functie: de arteriële en luminale dwarsdoorsnedeoppervlakken waren ongeveer twee keer zo groot als die van een afzonderlijke baseline-autopsiegroep, zonder een statistisch significant verschil in plaqueoppervlak bij makaken, de endotheliale relaxatie normaliseerde terwijl het intimale oppervlak met ongeveer 60% afnam maar ruim boven normaal bleef, de minimale lumendiameter behouden bleef waar deze bij de controlegroep vernauwd was, en de perfusie verbeterde tot voorbij zichtbare veranderingen op laesieniveau.5,6,8,58 Elk daarvan houdt verband met een invloed van de voeding op de geometrie, de hardheid of het fenotype van tandplak, die met de huidige methoden voor het meten van het tandplakvolume slecht kan worden vastgesteld.
Maar voor elk daarvan is ook een door ApoB gemedieerde verklaring mogelijk, en het patroon als geheel is deels een artefact van de meetgeschiedenis: in voedingsonderzoeken werden bij voorkeur functie, perfusie en lumenafmetingen gemeten; in geneesmiddelenonderzoeken werden bij voorkeur volume en samenstelling gemeten. Een domein dat slechts in één studie is gemeten, kan geen bewering ondersteunen over welke interventie daarin beter is. De geometrische en functionele waarnemingen zijn prikkelend genoeg om direct onderzoek te rechtvaardigen, maar vormen geen samenhangend, reproduceerbaar effect, en ze zijn nog nooit onderzocht in een gerandomiseerde voedingsvergelijking met herhaalde ApoB-metingen en gestandaardiseerde achtergrondtherapie.
Er werd een verkennende haalbaarheidsstudie op proefniveau uitgevoerd, maar deze bleek niet geschikt om de hypothese op betrouwbare wijze te toetsen. De definities van angiografische regressie, populaties, beeldvormingsmethoden en behandelingsperioden verschilden systematisch, en met dezelfde aanpak kon het algemeen aanvaarde verband tussen LDL en plaque binnen de proef niet worden vastgesteld. De haalbaarheidsstudie toont daarom aan waarom bestaande studies geen schatting kunnen maken van een bijkomend effect van voeding; het bevestigt noch weerlegt een dergelijk effect, en onderstreept de noodzaak van een gerandomiseerde studie met gestandaardiseerde achtergrondtherapie, herhaalde ApoB-metingen en vooraf gespecificeerde mechanistische analyses (§6.1).
Er is nog een structurele zwakte die het verdient om te worden benadrukt in plaats van te worden verdoezeld: de geometriehypothese steunt onevenredig sterk op één enkel experiment met primaten.5 Het onderzoek is goed uitgevoerd, bij een diersoort waarvan de coronaire pathologie sterk op die van de mens lijkt, en het blijft het duidelijkste bewijs dat de diameter van de slagader en de oppervlakte van de plaque zich op uiteenlopende wijze kunnen ontwikkelen en niet noodzakelijkerwijs met elkaar samenhangen. Het is ook een transversaal onderzoek, niet herhaald, uitgevoerd tijdens lipidenverlagende behandeling, bij chirurgisch postmenopauzale dieren. Dit moet worden gelezen als de de hoeksteen van een hypothese, in plaats van het bewijs van een conclusie. Een herhaling van dit experiment — met seriële metingen binnen de slagader, een gelijkmatige blootstelling aan deeltjes in alle voedingsgroepen en moderne beeldvorming van de samenstelling, vergelijkbaar met IVUS of OCT — zou onmiddellijk een van de hoogste prioriteiten op dit gebied worden en zou meer inzicht in deze kwestie opleveren dan welke heranalyse van de hier besproken onderzoeken bij mensen dan ook.
Tabel 11. Directe antwoorden op de vragen die aanleiding hebben gegeven tot dit overzicht.
| Vraag | Antwoord onderbouwd door de huidige wetenschappelijke gegevens |
| Kan reeds ontwikkelde atherosclerose bij primaten terugtreden na het staken van een atherogeen dieet? | Ja. Uit verschillende primatenmodellen blijkt dat er sprake is van regressie na het staken of aanpassen van het atherogene dieet, wat gepaard gaat met een aanzienlijke daling van de plasma-lipiden; in deze onderzoeken wordt geen onderscheid gemaakt tussen de samenstelling van het voer en de verminderde blootstelling aan lipoproteïnen.5,26,72 |
| Kan de lumengeometrie verbeteren als de plaqueoppervlakte niet significant afneemt? | Uit een transversaal vergelijkend onderzoek onder primaten bleek dat de oppervlakte van de bloedvaten en het lumen na lipidenverlagende behandeling ongeveer twee keer zo groot was als bij een afzonderlijke referentiegroep, zonder dat er een statistisch significant verschil in plaqueoppervlakte werd vastgesteld; er ontbreekt echter een seriële bevestiging hiervan.5 |
| Was dat effect onafhankelijk van de lipidenverlagende behandeling? | Onbekend. Het gebeurde tijdens verlaging van de plasma-lipiden, zonder vergelijkingsmiddel met een vergelijkbare blootstelling.5 |
| Kan de endotheelfunctie zich normaliseren voordat de arteriële structuur weer normaal wordt? | In een model met het bekkenbeen van primaten keerde de endotheliale relaxatie terug naar normaal, terwijl het intima-oppervlak met ongeveer 60% afnam, maar ruim boven normaal bleef; er werd geen seriële tijdsreeks vastgesteld.6 |
| Laten voedingsstofspecifieke experimenten met primaten directe effecten op de vaatwand zien? | Nee. Bij de soja-experimenten verschilden de lipoproteïnen ook tussen de groepen; bij de experimenten met vetkwaliteit werd ApoB nooit op elkaar afgestemd.27,28,77 |
| Blijkt uit vroege onderzoeken bij mensen dat een op voeding gerichte interventie gunstige effecten heeft op de hartkransvaten? | In verschillende kleinschalige historische onderzoeken werd melding gemaakt van een afgeremde angiografische progressie of het behoud van de lumenafmetingen, hoewel de interventies heterogeen waren, vaak in combinatie werden toegepast en vaak werden beïnvloed door medicijngebruik.8,36,53,56 |
| Heeft een van hen lumen vertoond? uitbreiding? | Niet overtuigend. Bij Ornish bleef de MLD stabiel (+0,001 mm); bij het STARS-dieet alleen was er sprake van stagnatie (+0,003 mm); de +0,08 mm bij Esselstyn was niet significant.8,9,36 |
| Laat DISCO-CT een geleidelijke afname van de tandplak zien? | Niet wat betreft de totale belasting — de PAV-waarde was nul (P = 0,851) en de maximale lumendiameter nam af in de dieetgroep (P = 0,025 tussen de groepen). Er werd een grotere afname waargenomen van breed gedefinieerde niet-verkalkte plaque (P = 0,045).10 |
| Is het bewijs uit het Middellandse Zeegebied sterker dan het moderne bewijs uit beeldvormend onderzoek van de kransslagaders, waarbij vooral de plantenstand centraal staat? | Ja, in grote mate. Of dit het gevolg is van biologische verschillen of van de verdeling van de investeringen in onderzoek, is onbekend.2,3,48 |
| Levert een dieet op enig beeldvormingsgebied betere resultaten op dan een intensieve farmacologische behandeling ter verlaging van het ApoB-gehalte? | Niet aangetoond; HUYGENS en PACMAN-AMI tonen aan dat geneesmiddelen zowel de samenstelling als het volume verbeteren31,32 |
| Kan de kwestie worden opgelost door bestaande onderzoeken met elkaar te vergelijken? | Nee. De definities van regressie, beeldvormingsmethoden, onderzoeksgroepen en behandelingsperioden zijn te heterogeen om een geldige vergelijking op proefniveau te kunnen maken (§3.6). |
| Wat is de grootste lacune in het bewijsmateriaal? | Het ontbreken van een gerandomiseerde studie met coronaire beeldvorming waarin goed gekarakteriseerde voedingspatronen onder gestandaardiseerde achtergrondbehandeling rechtstreeks met elkaar worden vergeleken, met herhaalde ApoB-metingen, moderne beeldvorming van de samenstelling van de plaque en vooraf gespecificeerde mediatieanalyses. |
| Wat is de verdedigbare praktische conclusie? | Dieet is een beproefde therapie voor het verlagen van ApoB en een aannemelijke beïnvloeder van de vasculaire functie en het plaquefenotype, waarvan de bijkomende effecten nog moeten worden gekwantificeerd; het vormt een aanvulling op en geen concurrentie voor farmacologische verlaging, en de aanvullende bijdrage ervan — indien aanwezig — kan betrekking hebben op de vasculaire functie, bloeddruk, postprandiale stofwisseling, ontstekingssignalering, het plaquefenotype en de arteriële geometrie, waarvan het relatieve belang nog onbekend is. |
6.1 De proeven die nodig zijn om de hypothese te toetsen
De centrale bewering is toetsbaar en is nog niet getoetst. Twee verschillende causale vraagstukken vereisen afzonderlijke onderzoeksopzetten en mogen niet in één protocol worden samengevoegd.
A onderzoek naar het totale effect van voedingspatronen zou goed gekarakteriseerde voedingspatronen willekeurig verdelen onder een identiek algoritme voor medicatiebeheer. De gemeten ApoB-waarden zouden mogen variëren en zouden herhaaldelijk worden gemeten als mogelijke mediator. Hiermee wordt het totale effect van de voedingsindeling bij vergelijkbare farmacologische behandeling geschat, en dit is de zuiverste van de twee methoden.
A onderzoek naar de samenstelling van voedingsmiddelen bij vergelijkbare ApoB-waarden zou in plaats daarvan de medicatie per persoon afstemmen om in elke voedingsgroep een vooraf vastgesteld ApoB-bereik te bereiken. Hiermee worden verschillen in voeding geschat, uitgaande van een vergelijkbare blootstelling aan ApoB-concentraties in het plasma in de loop van de tijd, maar verschillen in medicatiedosis en -klasse tussen de groepen zouden onvermijdelijk zijn en zouden moeten worden gemeten en gemodelleerd. Een protocol kan over het algemeen niet zowel een identieke medicatieblootstelling als een identiek bereikt ApoB-niveau in alle voedingsgroepen garanderen, omdat deelnemers verschillend op de therapie reageren. Daarom moet vooraf worden vastgelegd welke schattingsgrootheid prioriteit heeft en hoe met verschillen in medicatieblootstelling zal worden omgegaan.
Figuur 10. De twee mogelijke onderzoeksopzetten, de afzonderlijke vraag waarop elk daarvan een antwoord biedt, en de vereisten die beide gemeen hebben. Een protocol kan doorgaans niet zowel een identieke medicatieblootstelling als een identieke bereikte ApoB-waarde in alle voedingsgroepen garanderen; daarom moet vooraf worden vastgelegd welke schattingsgrootheid voorrang krijgt en hoe er wordt omgegaan met verschillen in medicatieblootstelling.
Beide onderzoeksopzetten (Figuur 10) moeten een zorgvuldige karakterisering van de blootstelling aan lipoproteïnen omvatten — hierbij gaat het om aanbevolen kenmerken van de opzet en niet om vereisten die zijn vastgesteld op basis van het onderzochte bewijsmateriaal: herhaalde ApoB-metingen met berekening van het ApoB-oppervlak onder de curve, waarbij vooraf wordt vastgelegd wanneer er na randomisatie monsters worden genomen, regelmatige langetermijnintervallen, de omgang met wijzigingen in medicatie, methoden voor omgang met ontbrekende gegevens, en of er gebruik wordt gemaakt van een trapeziumvormige of een uit een model afgeleide AUC; meting van de blootstelling aan apoB-48/remnant en postprandiale lipemie; en karakterisering van Lp(a), non-HDL-C, triglyceriderijke deeltjes en de samenstelling van LDL. Verkennende mechanistische metingen zouden bovendien profielen van anti-Neu5Gc-antilichamen kunnen omvatten, hoewel deze geen deel uitmaken van de karakterisering van de blootstelling. Het ApoB-oppervlak onder de curve in plasma blijft een concentratie-integraal, niet de arteriële flux of retentie. Niet-lipide co-interventies moeten worden gestandaardiseerd of herhaaldelijk worden gemeten: lichaamsbeweging, bloeddruk, hartslag, hydratatie, toediening van nitraat en de omstandigheden bij het maken van beeldopnames. Gewicht vereist een expliciete beslissing in plaats van een meetplan: in het protocol moet vooraf worden vastgelegd of door het dieet veroorzaakte gewichtsveranderingen deel uitmaken van het totale behandelingseffect, of dat de samenstelling van de voeding wordt onderzocht bij stabiel gewicht. Dit zijn verschillende schattingsgrootheden die verschillende voedings- en analysestrategieën vereisen.
De naleving van een dieet moet objectief worden gemeten, en niet alleen op basis van zelfrapportage. Afhankelijk van de toegewezen patronen zijn mogelijke objectieve maatstaven onder meer vetzuurprofielen in het plasma, de uitscheiding van elektrolyten en stikstof via de urine, en gegevens over voedselvoorziening of -aankopen; de validatiekenmerken van de gekozen maatstaven moeten in het protocol worden gespecificeerd. Zelfgerapporteerde therapietrouw alleen is ontoereikend voor een onderzoek waarvan de centrale vraag het effect is van de bereikte blootstelling via de voeding.
De lumenoppervlakte is een aantrekkelijk primair eindpunt, aangezien de hypothese juist op dit punt een extra voordeel voorspelt. Het zou echter een slechte keuze zijn: dezelfde vasomotorische gevoeligheid die de lumendiameter tot een interessante uitkomstmaat maakt, maakt deze ongeschikt als enige primaire eindpunt, omdat een verandering in diameter op zichzelf niet kan worden toegeschreven aan een verandering in de plaque. Een hiërarchisch geteste reeks heeft de voorkeur — en uitwendige vergroting zou niet daar toe leiden. Een uitgebreide hermodellering zorgt in sommige gevallen voor behoud van het lumen, terwijl het in andere gevallen een erkend kenmerk is van plaque met een hoog risico,30 het is dus eerder een mechanistisch gevolg dan een inherent gunstig resultaat:
- Primair — één eindpunt, één platform. In een op CCTA gebaseerd onderzoek moet op basis van vooraf gespecificeerde gegevens over reproduceerbaarheid en statistische kracht ofwel het volume van plaque met lage attenuatie, ofwel het totale volume van niet-verkalkte plaque als enig primair eindpunt worden gekozen, waarbij het andere hiërarchisch als belangrijk secundair eindpunt wordt getest; in een op IVUS gebaseerd onderzoek moet in plaats daarvan het percentage atheromavolume vooraf worden gespecificeerd. Deze zijn niet onderling uitwisselbaar; het platform moet bij het ontwerp worden vastgelegd en het succescriterium en eventuele multipliciteitscorrecties moeten vooraf worden vastgelegd.
- Belangrijkste secundaire: gestandaardiseerde lumenoppervlakte onder gecontroleerde opnameomstandigheden — waarbij nitraatgehalte, hartslag, bloeddruk, hydratatie, cafeïne-inname en maaltijdstatus allemaal vastliggen.
- Mechanistisch: vaat-/EEM-gebied en remodelleringsindex, die in samenhang met de samenstelling moeten worden geïnterpreteerd en niet op zichzelf als gunstig mogen worden beschouwd.
- Mechanistisch: minimale dikte van de fibreuze kap volgens OCT in een geneste substudie. Wij stellen voor om invasieve OCT of IVUS te beperken tot deelnemers die reeds een klinisch geïndiceerde coronaire angiografie ondergaan, tenzij katheterisatie uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden afzonderlijke ethische en risicogerechtvaardiging krijgt binnen het geldende lokale kader. Die beperking leidt tot een geselecteerde subgroep met een hoger risico, zodat invasieve bevindingen moeten worden geïnterpreteerd als mechanistische bevindingen in plaats van als representatieve schattingen voor de populatie.
- Functioneel: endotheelfunctie en myocardperfusie.
De hier aanbevolen analytische benadering bestaat uit het modelleren op laesieniveau met gemengde effecten, genest binnen patiënten, in combinatie met een geblindeerde centrale beeldanalyse; de specifieke modellen en de bijbehorende aannames zouden in de protocolfase moeten worden vastgelegd aan de hand van de huidige richtlijnen voor multilevel-beeldvorming en causale mediatie. Een verkennende analyse van causale mediatie, waarbij het totale effect wordt opgesplitst in paden die worden gemedieerd door de gemeten ApoB-blootstelling en paden die niet door die gemeten blootstelling worden gemedieerd, kan informatief zijn, maar zal op zichzelf geen causaliteit aantonen. Een standaard regressiecorrectie voor ApoB na randomisatie zal geen onafhankelijk effect van de voeding aan het licht brengen: ApoB wordt beïnvloed door de behandeling, therapietrouw en gelijktijdige wijzigingen in de medicatie; daarom moet in het analyseplan vooraf worden vastgelegd hoe wordt omgegaan met in de tijd variërende verstorende factoren, interactie tussen behandeling en mediator, therapietrouw als zowel mediator als verstorende factor, en gevoeligheidsanalyses voor niet-gemeten verstorende factoren tussen mediator en uitkomst; de bijbehorende aannames en gevoeligheidsanalyses moeten vooraf worden gespecificeerd.
Een parallel factoriële regressiestudie bij primaten zou het ApoB-gehalte in verschillende diëten op elkaar kunnen afstemmen, terwijl de voedingsmatrix en het vetzuurprofiel worden gevarieerd, waarbij transcriptomica, matrixbiomarkers en vaatgeometrie worden toegevoegd aan de histomorfometrische eindpunten die in het experiment uit 1995 zijn vastgesteld.5
6.2 Beperkingen
Dit is een narratieve synthese zonder vooraf vastgesteld protocol, formele instrumenten voor het beoordelen van het risico op vertekening of meta-analyse; de heterogeniteit van de eindpunten zou een samenvoeging van de resultaten sowieso onmogelijk maken. Bij de selectie van de studies is de nadruk gelegd op onderzoek dat betrekking heeft op de lumen- en remodelleringshypothese, waardoor bevindingen die daarmee in overeenstemming zijn mogelijk oververtegenwoordigd zijn. Verschillende belangrijke studies bij mensen dateren van vóór de routinematige ApoB-meting, de toepassing van krachtige statines en moderne beeldvorming, en de controlegroepen in die studies kregen zorg die nu als ontoereikend wordt beschouwd. Extrapolatie van de coronaire biologie bij makaken naar ziekte bij mensen is goed onderbouwd, maar niet gegarandeerd. Ten slotte berust de enige bevinding die de hypothese het sterkst ondersteunt — een vergrote arteriële en luminale dwarsdoorsnede zonder significante vermindering van het plaqueoppervlak — op één transversaal primatenexperiment en vereist deze onafhankelijke replicatie met seriële metingen.
6.3 Dieet en medicamenteuze behandeling: aanwijzingen voor complementariteit
De klinische vraag waarop dit overzicht uiteindelijk een antwoord biedt, is niet of een dieet beter is dan farmacotherapie, maar wat beide samen kunnen opleveren. Bestaande studies ondersteunen complementariteit als een aannemelijke werkingsmechanisme, maar ze laten geen betrouwbare numerieke schatting toe van het incrementele of gecombineerde voordeel.
Behandeling met statines alleen vermindert het aantal ernstige vasculaire voorvallen met ongeveer een vijfde voor elke aanhoudende daling van het LDL-C-gehalte met 1,0 mmol/L, waarbij het absolute voordeel afhangt van het uitgangsrisico en de behandelingsduur.1,39,43 In het CORDIOPREV-onderzoek, waarin bij aanvang meer dan 85% deelnemers statines gebruikten, leidde de mediterrane interventie tot een 25–28% lager gecorrigeerd risico dan de vetarme voedingsinterventie.3 Hiermee wordt een verschil aangetoond tussen voedingsstrategieën tegen de achtergrond van medische behandeling, en niet het incrementele effect van het toevoegen van een dieet aan een verder identieke, geoptimaliseerde farmacotherapie. STARS, hoewel veel te klein voor een betrouwbare schatting, rangschikte de onderzoeksgroepen op dezelfde manier: 10 voorvallen bij gebruikelijke zorg, 3 bij alleen een dieet, 1 bij een dieet plus cholestyramine.36
De bewijzen zijn gebaseerd op effecten die zijn gemeten bij verschillende populaties, in vergelijking met verschillende controlegroepen en over verschillende tijdsperioden, en er is geen enkel onderzoek waarin patiënten willekeurig zijn ingedeeld in een groep die een dieet in combinatie met medicatie kreeg versus een groep die alleen medicatie kreeg, met voldoende statistische kracht voor harde uitkomsten. De berekening van het combineren van relatieve risico's gaat uit van een onafhankelijkheid die niet is aangetoond, en de vergelijkingsgroepen op het gebied van voeding in deze onderzoeken waren zelf ook actief. Wat met meer zekerheid kan worden gezegd, is de richting van het effect. De beschikbare studies wijzen erop dat voedings- en farmacologische strategieën goed samen kunnen worden toegepast, maar direct gerandomiseerd bewijs voor hun incrementele of interactieve effecten is beperkt: Er is geen gerandomiseerde studie met voldoende statistische power waarin het incrementele effect is vastgesteld van het toevoegen van een specifiek voedingspatroon aan een geoptimaliseerde lipidenverlagende behandeling.. DISCO-CT leverde geen resultaten op voor de totale plaquebelasting en leverde één verkennend signaal met betrekking tot de samenstelling op.10
Hieronder volgt de praktische toelichting. Lipidenverlagende therapie en aanpassing van het voedingspatroon zijn geen concurrerende strategieën die tegen elkaar moeten worden afgewogen, maar deels complementaire strategieën die via overlappende en mogelijk verschillende mechanismen werken — lipidenverlagende medicatie heeft een sterker effect op het aantal deeltjes, terwijl het voedingspatroon bovendien invloed heeft op de bloeddruk, het gewicht, de bloedglucosespiegel en de blootstelling na de maaltijd. Het bewijs ondersteunt niet dat voedingsverbetering en lipidenverlagende farmacotherapie als elkaar uitsluitende alternatieven moeten worden behandeld.
| Wat artikel 6 vastlegde — en wat niet
✔ Twee verschillende onderzoeksopzetten zouden antwoord geven op twee verschillende vragen, en met één protocol is het doorgaans niet mogelijk om beide optimaal te benaderen. ✔ Een definitieve test vereist randomisatie, gestandaardiseerde achtergrondbehandeling, herhaalde ApoB-metingen met vooraf vastgestelde AUC-verwerking en objectieve biomarkers voor therapietrouw. ✘ Een gewone regressiecorrectie voor ApoB na randomisatie zal geen onafhankelijk effect van de voeding aan het licht brengen. ✘ Zolang een dergelijke test nog niet bestaat, is de scheiding tussen de door ApoB gemedieerde route en andere routes weliswaar niet meetbaar, maar niet afwezig. |
7. Conclusies
7.1 Wat is vastgesteld
Waarin verschillen de twee interventiegezinnen van elkaar?. Voedingspatronen waarin groenten centraal staan, beïnvloeden tegelijkertijd verschillende bekende risicofactoren voor hart- en vaatziekten: lipoproteïnen, bloeddruk, lichaamsgewicht, bloedsuikerspiegel en de algehele kwaliteit van de voeding.11,64,89 Door die breedte is een dieet een potentieel aanvullende behandeling in plaats van een zwakkere versie van farmacotherapie, hoewel de bijdrage van elk van beide mechanismen nog niet afzonderlijk is vastgesteld. Lipidenverlagende therapie leidt tot een grotere en beter voorspelbare afname van de deeltjesbelasting, en intensieve behandelingen verbeteren ook de samenstelling van de plaque, in plaats van alleen het volume ervan.1,20,31,32
Het praktische standpunt. Dieetmaatregelen verlagen het LDL-cholesterol en ApoB gemiddeld in bescheiden mate, waarbij de effecten groter zijn bij intensieve begeleiding of gecontroleerde voeding.11,64 Onderzoeken naar het mediterrane voedingspatroon hebben eveneens een afname van cardiovasculaire voorvallen aangetoond, terwijl er geen bewijs met voldoende statistische kracht bestaat voor intensieve, voornamelijk op plantaardige voeding gebaseerde interventies.2,3 Een dieet vormt een aanvulling op farmacologische lipidenverlagende behandeling in plaats van ermee te concurreren; beide beïnvloeden waarschijnlijk deels overlappende en deels verschillende mechanismen, maar de relatieve bijdrage van die mechanismen is nog niet gekwantificeerd. Wat nog moet worden vastgesteld, is in hoeverre het waargenomen voordeel in termen van incidentie wordt verklaard door de cumulatieve blootstelling aan ApoB in nuchtere toestand en na de maaltijd, in hoeverre dit wordt gemedieerd via bloeddruk, ontsteking, glykemie, gewicht en trombose, en of het voedingspatroon invloed heeft op plaque of de arteriële geometrie, nadat de blootstelling aan ApoB tijdens de studie herhaaldelijk is gemeten en op passende wijze is gemodelleerd binnen een gerandomiseerde voedingsstudie. Twee studies zouden aanzienlijke vooruitgang boeken in deze kwestie. Eerste, zou een gerandomiseerde studie naar cardiovasculaire uitkomsten met voldoende statistische power een goed gekarakteriseerd, overwegend plantaardig voedingspatroon moeten onderzoeken; tot en met 31 juli 2026 zijn er op basis van de genoemde zoekcriteria geen geschikte, afgeronde studies gevonden, ondanks het feit dat dergelijke voedingspatronen aantoonbaar leiden tot een verlaging van LDL-C en ApoB. Tweede, het in §6.1 beschreven onderzoek naar coronaire beeldvorming, waarbij gebruik wordt gemaakt van herhaalde ApoB-metingen en de vooraf vastgestelde medicatiestrategie die past bij de gekozen estimand, hetzij in een directe vergelijking van voedingspatronen, hetzij in een factorieel ontwerp.
7.2 Wat is suggestief?
Drie bevindingen vormen samen de aanleiding voor verder onderzoek.
Ten eerste is uit gerandomiseerde onderzoeken naar het mediterrane voedingspatroon gebleken dat er een afname is van cardiovasculaire voorvallen, wat overeenkomt met de in paragraaf 3.1.4 gedefinieerde beschrijvende discrepantie tussen voorvallen en nuchtere lipidenwaarden. PREDIMED rapporteerde ongeveer 30% en CORDIOPREV ongeveer 25–28% in gecorrigeerde analyses over een periode van zeven jaar, waarbij in beide gevallen het verschil in LDL-C-waarden tussen de groepen gering was.2,3 Een vergelijkbaar LDL-C-gehalte bij vasten betekent niet dat de blootstelling aan ApoB-deeltjes, het cholesterolgehalte per deeltje, de blootstelling aan restdeeltjes of de langdurige blootstelling aan medicatie eveneens vergelijkbaar zijn. De Lyon Diet Heart Study leidde tot een aanzienlijke vermindering van het aantal recidieven, terwijl er in feite geen enkel verschil in lipidenwaarden was.4 Dit is eerder een hypothesevormende analyse dan een kwantitatieve schatting van de mediatie, omdat de cumulatieve blootstelling aan ApoB, medicijngebruik, therapietrouw, bloeddruk, gewicht, bloedglucose, ontsteking en andere gelijktijdige veranderingen niet experimenteel op elkaar waren afgestemd.
Ten tweede kan ten minste één stroomafwaartse route therapeutisch worden aangepast om het aantal voorvallen te verminderen zonder het LDL-C-gehalte te verlagen. In de CANTOS-studie werden 10.061 patiënten die een hartinfarct hadden doorgemaakt – waarvan meer dan 93% bij aanvang van de studie een lipidenverlagende behandeling kregen – willekeurig ingedeeld in een groep die een antilichaam tegen interleukine-1β kreeg toegediend. Het verminderde het samengestelde primaire eindpunt van niet-fatale hartaanvallen, niet-fatale beroertes of cardiovasculaire sterfte met 15% bij de vooraf gespecificeerde dosis van 150 mg, zonder het LDL-C te verlagen en met een toename van het aantal fatale infecties, en het voordeel hing samen met de mate waarin het CRP-gehalte van elke patiënt daalde.12,90 Aangezien de gemeten hsCRP-waarde een variabele is die na de randomisatie is vastgesteld, ondersteunt dat verband weliswaar de doelbereikingsgraad, maar vormt het op zichzelf geen gerandomiseerde schatting van de mediatie. Twee onderzoeken naar colchicine ondersteunen een afname van ontstekingsgerelateerde voorvallen zonder de beoogde verlaging van de lipidenwaarden, hoewel deze onderzoeken zich op verschillende ontstekingsmechanismen richten en verschillen wat betreft het patroon van de eindpunten en het veiligheidsprofiel.91,92 Ontsteking is dus geen speculatief mechanisme — uit het CANTOS-onderzoek blijkt dat gerichte modulatie van ontstekingsprocessen in een later stadium het aantal cardiovasculaire voorvallen kan verminderen zonder het LDL-C-gehalte wezenlijk te verlagen. Voor bloeddrukverlagende maatregelen bestaat over het algemeen uitgebreid gerandomiseerd bewijs met betrekking tot cardiovasculaire uitkomsten, maar er is veel zwakker direct bewijs dat deze de progressie of geometrie van coronaire plaque beïnvloeden, los van de blootstelling aan lipiden.98 Eetgewoonten kunnen van invloed zijn op de bloeddruk en ontstekingsbiomarkers, hoewel nog niet is vastgesteld in hoeverre deze veranderingen bijdragen aan klinisch voordeel.
Ten derde bleek uit een gerandomiseerde cross-overstudie van 16 weken dat het vetarme veganistische dieet het LDL-C-gehalte met 15,3 mg/dL verlaagde, terwijl het mediterrane dieet geen significante verandering in het LDL-C-gehalte teweegbracht; het mediterrane dieet verlaagde systolische bloeddruk met ongeveer 5,9 mmHg meer.54 Dit leidt niet tot een algemene biologische rangorde, en de veganistische interventie is niet getest in een onderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten met voldoende statistische kracht. Het toont wel aan dat de huidige hiërarchie van bewijs inzake uitkomsten geen weerspiegeling is van de lipide-effecten die in dit korte onderzoek zijn waargenomen.
Wat hieruit volgt. In de literatuur over de relatie tussen voedingsgewoonten en gezondheidsuitkomsten in het Middellandse Zeegebied,2–4 De schattingen van de gerapporteerde gebeurtenissen vormen de beschrijvende discrepantie tussen gebeurtenis en nuchtere lipidenwaarden, zoals gedefinieerd in §3.1.4. Dit betekent nog niet dat er sprake is van een biologisch residu nadat alle door ApoB gemedieerde routes in aanmerking zijn genomen. Niet-gemeten cumulatieve of postprandiale ApoB-blootstelling, mechanismen die een wisselwerking aangaan met ApoB, routes die niet worden gemedieerd door veranderingen in de ApoB-concentratie in het plasma, therapietrouw, effecten van de vergelijkingsgroep en andere verschillen in de opzet van de studie blijven mogelijke verklaringen. Om hierover duidelijkheid te krijgen, is een gerandomiseerde voedingsstudie nodig met herhaalde ApoB-metingen, een vooraf gespecificeerde medicatiestrategie en adequaat onderbouwde verkennende mediatieanalyses.
De beperkte interne analyses die beschikbaar zijn uit de vroege dieetonderzoeken wijzen over het algemeen op een aanzienlijke rol van lipiden: zowel in Leiden als in STARS werd een verandering in de laesies vastgesteld die verband hield met de lipidenwaarden tijdens de behandeling,36,59 terwijl Heidelberg een dergelijk verband niet heeft vastgesteld.60 Dat is het belangrijkste bewijs tegen een ruime interpretatie van de hypothese van dit overzicht, en het hoort thuis in de afsluitende samenvatting en niet alleen in de resultaten.
7.3 Wat nog niet bewezen is
Wat daaruit niet volgt. De schijnbare discrepantie op proefniveau is nog niet mechanistisch uitgesplitst. Dieetinterventies beïnvloeden de bloeddruk, het gewicht, insuline gevoeligheid, ontstekingsmarkers en het postprandiale metabolisme tegelijkertijd, en in geen enkel onderzoek is de blootstelling aan de deeltjes constant gehouden terwijl het dieet werd gevarieerd, waardoor de afzonderlijke bijdragen niet gekwantificeerd zijn. Ook is het bewijs uit de uitkomsten niet van toepassing op plaque: het geval dat het dieet laat atheroma’s afnemen of maakt de slagaders ruimer of het effect verder reikt dan wat op basis van de verlaging van het ApoB-gehalte te verwachten is, is nog niet bewezen; dit berust op één transversaal onderzoek bij primaten en op studies bij mensen waarin eindpunten werden gemeten die te heterogeen zijn om te kunnen vergelijken.5 Dat zijn verschillende beweringen, en ze worden niet in gelijke mate onderbouwd.
7.4 Wat moet er gebeuren?
Samenvattend. De huidige wetenschappelijke gegevens wijzen er sterk op dat vermindering van de cumulatieve blootstelling aan ApoB het belangrijkste mechanisme is voor het tot stilstand brengen en het terugdringen van atherosclerose, en niets in dit overzicht spreekt dat tegen.1,14,15 Niettemin wijzen verschillende, onderling overeenstemmende bevindingen — afkomstig uit mediterrane uitkomststudies, historische angiografie, regressie-experimenten met primaten, gerandomiseerde ontstekingsremmende interventies en moderne plaquebiologie — erop dat voedingspatronen de vasculaire biologie kunnen beïnvloeden via mechanismen die niet volledig tot uiting komen in een enkele ApoB-meting op nuchtere maag.2,3,11,64 Om die vraag te beantwoorden, zijn gerandomiseerde studies nodig waarin de ApoB-blootstelling herhaaldelijk wordt gemeten en de slagader met moderne methoden in beeld wordt gebracht. Tot die tijd is het verdedigbare klinische standpunt dat hoogwaardige voedingspatronen en lipidenverlagende farmacotherapie elkaar aanvullen in plaats van met elkaar concurreren, en dat het bewijs geen grond biedt om hoogwaardige voedingsinterventie en geïndiceerde lipidenverlagende farmacotherapie te behandelen als strategieën die elkaar uitsluiten.
Declaraties
Financiering. Voor dit overzicht is geen externe financiering ontvangen. Methodologische stand van zaken. De auteur heeft deze review samengesteld, geïnterpreteerd en geschreven zonder onafhankelijke dubbele beoordeling of externe uitspraak. Lezers dienen daarom onderscheid te maken tussen de uit de bronnen afgeleide bevindingen van het overzicht en de narratieve synthese en de classificaties van het bewijsmateriaal door de auteur. Belangenconflict. De auteur is de oprichter en beheerder van Curing Heart Disease, LLC, een platform voor voorlichting over hart- en vaatgezondheid dat zich richt op plantaardige voedingsbenaderingen bij atherosclerose. Dit houdt een mogelijk intellectueel en commercieel belangenconflict in. Gegevensbeschikbaarheid. Alle geëxtraheerde waarnemingen op studieniveau zijn ontleend aan de aangehaalde publicaties. Het materiaal ter ondersteuning van de methodologische bespreking in §3.6 wordt verstrekt als aanvullende gegevens S1 (zoekstrategie en selectiecriteria), S2 (afgeleide dataset op proefniveau), S3 (bronverificatie en gevoeligheidsanalyses) en S4 (codeerwoordenboek en overzicht van de geselecteerde studies). Auteursbijdragen. Enige auteur: conceptontwikkeling, beoordeling van bewijsmateriaal, opstellen en herziening.
Referenties
- Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670–1681.
- Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34.
- Delgado-Lista J, Alcala-Diaz JF, Torres-Peña JD, et al. Long-term secondary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet and a low-fat diet (CORDIOPREV): a randomised controlled trial. Lancet. 2022;399(10338):1876–1885.
- de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation. 1999;99(6):779–785.
- Williams JK, Anthony MS, Honoré EK, et al. Regression of atherosclerosis in female monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(7):827–836.
- Harrison DG, Armstrong ML, Freiman PC, Heistad DD. Restoration of endothelium-dependent relaxation by dietary treatment of atherosclerosis. J Clin Invest. 1987;80(6):1808–1811.
- Freiman PC, Mitchell GG, Heistad DD, Armstrong ML, Harrison DG. Atherosclerosis impairs endothelium-dependent vascular relaxation to acetylcholine and thrombin in primates. Circ Res. 1986;58(6):783–789.
- Ornish D, Scherwitz LW, Billings JH, et al. Intensive lifestyle changes for reversal of coronary heart disease. JAMA. 1998;280(23):2001–2007.
- Esselstyn CB Jr, Ellis SG, Medendorp SV, Crowe TD. A strategy to arrest and reverse coronary artery disease: a 5-year longitudinal study of a single physician’s practice. J Fam Pract. 1995;41(6):560–568.
- Henzel J, Kępka C, Kruk M, et al. High-risk coronary plaque regression after intensive lifestyle intervention in nonobstructive coronary disease: a randomized study. JACC Cardiovasc Imaging. 2021;14(6):1192–1202.
- Koch CA, Kjeldsen EW, Frikke-Schmidt R. Vegetarian or vegan diets and blood lipids: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J. 2023;44(28):2609–2622.
- Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–1131.
- Williams MC, Kwiecinski J, Doris M, et al. Low-attenuation noncalcified plaque on coronary computed tomography angiography predicts myocardial infarction: results from the multicenter SCOT-HEART trial. Circulation. 2020;141(18):1452–1462.
- Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459–2472.
- Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41(24):2313–2330.
- Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(5):551–561.
- Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial (REVERSAL). JAMA. 2004;291(9):1071–1080.
- Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006;295(13):1556–1565.
- Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease (SATURN). N Engl J Med. 2011;365(22):2078–2087.
- Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial. JAMA. 2016;316(22):2373–2384.
- Ros E, Núñez I, Pérez-Heras A, et al. A walnut diet improves endothelial function in hypercholesterolemic subjects: a randomized crossover trial. Circulation. 2004;109(13):1609–1614.
- Mena MP, Sacanella E, Vazquez-Agell M, et al. Inhibition of circulating immune cell activation: a molecular antiinflammatory effect of the Mediterranean diet. Am J Clin Nutr. 2009;89(1):248–256.
- Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011;472(7341):57–63.
- Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013;19(5):576–585.
- Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1987;316(22):1371–1375.
- Armstrong ML, Warner ED, Connor WE. Regression of coronary atheromatosis in rhesus monkeys. Circ Res. 1970;27(1):59–67.
- Wolfe MS, Sawyer JK, Morgan TM, Bullock BC, Rudel LL. Dietary polyunsaturated fat decreases coronary artery atherosclerosis in a pediatric-aged population of African green monkeys. Arterioscler Thromb. 1994;14(4):587–597.
- Rudel LL, Parks JS, Sawyer JK. Compared with dietary monounsaturated and saturated fat, polyunsaturated fat protects African green monkeys from coronary artery atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(12):2101–2110.
- Baethge C, Goldbeck-Wood S, Mertens S. SANRA — a scale for the quality assessment of narrative review articles. Res Integr Peer Rev. 2019;4:5.
- Cury RC, Leipsic J, Abbara S, et al. CAD-RADS™ 2.0 – 2022 Coronary Artery Disease Reporting and Data System: an expert consensus document of the SCCT, ACC, ACR, and NASCI. Radiol Cardiothorac Imaging. 2022;4(5):e220183.
- Räber L, Ueki Y, Otsuka T, et al. Effect of alirocumab added to high-intensity statin therapy on coronary atherosclerosis in patients with acute myocardial infarction: the PACMAN-AMI randomized clinical trial. JAMA. 2022;327(18):1771–1781.
- Nicholls SJ, Kataoka Y, Nissen SE, et al. Effect of evolocumab on coronary plaque phenotype and burden in statin-treated patients following myocardial infarction (HUYGENS). JACC Cardiovasc Imaging. 2022;15(7):1308–1321.
- Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis (PROSPECT). N Engl J Med. 2011;364(3):226–235.
- Bhindi R, Guan M, Zhao Y, Humphries KH, Mancini GBJ. Coronary atheroma regression and adverse cardiac events: a systematic review and meta-regression analysis. Atherosclerosis. 2019;284:194–201.
- Mancini GBJ, Guan M, Zhao Y, Humphries KH, Bhindi R. Atherosclerotic coronary plaque regression and risk of adverse cardiovascular events: a systematic review and updated meta-regression analysis. JAMA Cardiol. 2023;8(11):1030–1040.
- Watts GF, Lewis B, Brunt JNH, et al. Effects on coronary artery disease of lipid-lowering diet, or diet plus cholestyramine, in the St Thomas’ Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet. 1992;339(8793):563–569.
- Gould KL, Ornish D, Kirkeeide R, et al. Improved stenosis geometry by quantitative coronary arteriography after vigorous risk factor modification. Am J Cardiol. 1992;69(10):845–853.
- Topol EJ, Nissen SE. Our preoccupation with coronary luminology: the dissociation between clinical and angiographic findings in ischemic heart disease. Circulation. 1995;92(8):2333–2342.
- Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383–1389.
- Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1995;333(20):1301–1307.
- Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med. 1996;335(14):1001–1009.
- The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339(19):1349–1357.
- Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360(9326):7–22.
- Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387–2397.
- Mintz GS, Nissen SE, Anderson WD, et al. American College of Cardiology clinical expert consensus document on standards for acquisition, measurement and reporting of intravascular ultrasound studies (IVUS). J Am Coll Cardiol. 2001;37(5):1478–1492.
- Murie-Fernandez M, Irimia P, Toledo E, et al. Carotid intima-media thickness changes with Mediterranean diet: a randomised trial (PREDIMED-Navarra). Atherosclerosis. 2011;219(1):158–162.
- Sala-Vila A, Romero-Mamani ES, Gilabert R, et al. Changes in ultrasound-assessed carotid intima-media thickness and plaque with a Mediterranean diet: a substudy of the PREDIMED trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(2):439–445.
- Jimenez-Torres J, Alcalá-Diaz JF, Torres-Peña JD, et al. Mediterranean diet reduces atherosclerosis progression in coronary heart disease: an analysis of the CORDIOPREV randomized controlled trial. Stroke. 2021;52(11):3440–3449.
- Shai I, Spence JD, Schwarzfuchs D, et al. Dietary intervention to reverse carotid atherosclerosis. Circulation. 2010;121(10):1200–1208.
- Nicholls SJ, Hsu A, Wolski K, et al. Intravascular ultrasound-derived measures of coronary atherosclerotic plaque burden and clinical outcome. J Am Coll Cardiol. 2010;55(21):2399–2407.
- Delgado-Lista J, Alcala-Diaz JF, Torres-Peña JD, et al; CORDIOPREV Investigators. Incidence of major adverse cardiovascular events decreases with greater adherence to both Mediterranean and low-fat dietary patterns in secondary prevention patients: a randomized controlled trial. Eur J Intern Med. 2026;147:106733.
- Correction to: Mediterranean diet reduces atherosclerosis progression in coronary heart disease. Stroke. 2021;52(11):e754.
- Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet. 1990;336(8708):129–133.
- Barnard ND, Alwarith J, Rembert E, et al. A Mediterranean diet and low-fat vegan diet to improve body weight and cardiometabolic risk factors: a randomized, cross-over trial. J Am Nutr Assoc. 2022;41(2):127–139.
- Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL, Sanmarco ME, Azen SP, Cashin-Hemphill L. Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts. JAMA. 1987;257(23):3233–3240.
- Haskell WL, Alderman EL, Fair JM, et al. Effects of intensive multiple risk factor reduction on coronary atherosclerosis and clinical cardiac events in men and women with coronary artery disease: the Stanford Coronary Risk Intervention Project (SCRIP). Circulation. 1994;89(3):975–990.
- Cassidy S, Kroeger CM, Wang T, et al. Impact of an intensive lifestyle program on low attenuation plaque and myocardial perfusion in coronary heart disease: a randomised clinical trial protocol. Nutr Healthy Aging. 2022;7(1–2):9–22. Trial registration ACTRN12620001151921.
- Schuler G, Hambrecht R, Schlierf G, et al. Myocardial perfusion and regression of coronary artery disease in patients on a regimen of intensive physical exercise and low fat diet. J Am Coll Cardiol. 1992;19(1):34–42.
- Arntzenius AC, Kromhout D, Barth JD, et al. Diet, lipoproteins, and the progression of coronary atherosclerosis: the Leiden Intervention Trial. N Engl J Med. 1985;312(13):805–811.
- Schuler G, Hambrecht R, Schlierf G, et al. Regular physical exercise and low-fat diet: effects on progression of coronary artery disease. Circulation. 1992;86(1):1–11.
- Esselstyn CB Jr. Updating a 12-year experience with arrest and reversal therapy for coronary heart disease. Am J Cardiol. 1999;84(3):339–341.
- Niebauer J, Hambrecht R, Velich T, et al. Attenuated progression of coronary artery disease after 6 years of multifactorial risk intervention: role of physical exercise. Circulation. 1997;96(8):2534–2541.
- Manchanda SC, Narang R, Reddy KS, et al. Retardation of coronary atherosclerosis with yoga lifestyle intervention. J Assoc Physicians India. 2000;48(7):687–694.
- Lessard-Lord J, Guay V, Rancourt-Bouchard M, et al. Impact of a whole food, plant-based diet on LDL-cholesterol and cardiovascular risk factors in adults with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized, two-period, two-treatment, crossover, fully controlled feeding trial. Nat Commun. 2026;17:6632.
- Jenkins DJA, Kendall CWC, Marchie A, et al. Effects of a dietary portfolio of cholesterol-lowering foods vs lovastatin on serum lipids and C-reactive protein: a randomized trial. JAMA. 2003;290(4):502–510.
- Marmot MG, Syme SL, Kagan A, Kato H, Cohen JB, Belsky J. Epidemiologic studies of coronary heart disease and stroke in Japanese men living in Japan, Hawaii and California: prevalence of coronary and hypertensive heart disease and associated risk factors. Am J Epidemiol. 1975;102(6):514–525.
- Chen J, Campbell TC, Li J, Peto R, eds. Diet, Life-style and Mortality in China: A Study of the Characteristics of 65 Chinese Counties. Oxford: Oxford University Press; Ithaca, NY: Cornell University Press; Beijing: People’s Medical Publishing House; 1990.
- Campbell TC, Parpia B, Chen J. Diet, lifestyle, and the etiology of coronary artery disease: the Cornell China Study. Am J Cardiol. 1998;82(10B):18T–21T.
- Critchley J, Liu J, Zhao D, Wei W, Capewell S. Explaining the increase in coronary heart disease mortality in Beijing between 1984 and 1999. Circulation. 2004;110(10):1236–1244.
- Fincham JE, Woodroof CW, van Wyk MJ, et al. Promotion and regression of atherosclerosis in vervet monkeys by diets realistic for westernized people. Atherosclerosis. 1987;66(3):205–213.
- Yokoyama Y, Levin SM, Barnard ND. Association between plant-based diets and plasma lipids: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2017;75(9):683–698.
- Armstrong ML, Megan MB. Lipid depletion in atheromatous coronary arteries in rhesus monkeys after regression diets. Circ Res. 1972;30(6):675–680.
- Armstrong ML. Evidence of regression of atherosclerosis in primates and man. Postgrad Med J. 1976;52(609):456–461.
- Wissler RW, Vesselinovitch D. Studies of regression of advanced atherosclerosis in experimental animals and man. Ann N Y Acad Sci. 1976;275:363–378.
- Small DM, Bond MG, Waugh D, Prack M, Sawyer JK. Physicochemical and histological changes in the arterial wall of nonhuman primates during progression and regression of atherosclerosis. J Clin Invest. 1984;73(6):1590–1605.
- Williams JK, Adams MR, Klopfenstein HS. Estrogen modulates responses of atherosclerotic coronary arteries. Circulation. 1990;81(5):1680–1687.
- Anthony MS, Clarkson TB, Bullock BC, Wagner JD. Soy protein versus soy phytoestrogens in the prevention of diet-induced coronary artery atherosclerosis of male cynomolgus monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17(11):2524–2531.
- Anthony MS, Clarkson TB, Hughes CL Jr, Morgan TM, Burke GL. Soybean isoflavones improve cardiovascular risk factors without affecting the reproductive system of peripubertal rhesus monkeys. J Nutr. 1996;126(1):43–50.
- Williams JK, Anthony MS, Herrington DM. Interactive effects of soy protein and estradiol on coronary artery reactivity in atherosclerotic, ovariectomized monkeys. Menopause. 2001;8(5):307–313.
- Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. Effect of a single high-fat meal on endothelial function in healthy subjects. Am J Cardiol. 1997;79(3):350–354.
- Borén J, Williams KJ. The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis: a triumph of simplicity. Curr Opin Lipidol. 2016;27(5):473–483.
- Phillips ML, Pullinger C, Kroes I, et al. A single copy of apolipoprotein B-48 is present on the human chylomicron remnant. J Lipid Res. 1997;38(6):1170–1177.
- Flood C, Gustafsson M, Richardson PE, Harvey SC, Segrest JP, Borén J. Identification of the proteoglycan binding site in apolipoprotein B48. J Biol Chem. 2002;277(35):32228–32233.
- Borén J, Olin K, Lee I, Chait A, Wight TN, Innerarity TL. Identification of the principal proteoglycan-binding site in LDL: a single-point mutation in apo-B100 severely affects proteoglycan interaction without affecting LDL receptor binding. J Clin Invest. 1998;101(12):2658–2664.
- Welty FK, Lichtenstein AH, Barrett PH, Dolnikowski GG, Schaefer EJ. Human apolipoprotein (apo) B-48 and apoB-100 kinetics with stable isotopes. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(12):2966–2974.
- Karpe F, Bell M, Björkegren J, Hamsten A. Quantification of postprandial triglyceride-rich lipoproteins in healthy men by retinyl ester labeling and simultaneous measurement of apolipoproteins B-48 and B-100. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(2):199–207.
- Nakajima K, Nakano T, Tokita Y, et al. Postprandial lipoprotein metabolism: VLDL vs chylomicrons. Clin Chim Acta. 2011;412(15–16):1306–1318.
- Parks EJ, Krauss RM, Christiansen MP, Neese RA, Hellerstein MK. Effects of a low-fat, high-carbohydrate diet on VLDL-triglyceride assembly, production, and clearance. J Clin Invest. 1999;104(8):1087–1096.
- Estruch R, Martínez-González MA, Corella D, et al. Effects of a Mediterranean-style diet on cardiovascular risk factors: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;145(1):1–11.
- Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM, Libby P, Thuren T, Glynn RJ. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10118):319–328.
- Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med. 2019;381(26):2497–2505.
- Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med. 2020;383(19):1838–1847.
- Zhu W, Gregory JC, Org E, et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell. 2016;165(1):111–124.
- Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2013;368(17):1575–1584.
- Jia J, Dou P, Gao M, et al. Assessment of causal direction between gut microbiota-dependent metabolites and cardiometabolic health: a bidirectional Mendelian randomization analysis. Diabetes. 2019;68(9):1747–1755.
- Canyelles M, Tondo M, Cedano J, Escolà-Gil JC, Blanco-Vaca F. Gut microbiota-derived TMAO: a causal factor promoting atherosclerotic cardiovascular disease? Int J Mol Sci. 2023;24(3):1940.
- Andreu-Sánchez S, Ahmad S, Kurilshikov A, et al. Unraveling interindividual variation of trimethylamine N-oxide and its precursors at the population level. iMeta. 2024;3(3):e183.
- Waters D, Lespérance J, Francetich M, et al. A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis. Circulation. 1990;82(6):1940–1953.
- Puri R, Nicholls SJ, Shao M, et al. Impact of statins on serial coronary calcification during atheroma progression and regression. J Am Coll Cardiol. 2015;65(13):1273–1282.
- Skålen K, Gustafsson M, Rydberg EK, et al. Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. Nature. 2002;417(6890):750–754.
- Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Mol Aspects Med. 2016;51:16–30.
- Kawanishi K, Dhar C, Do R, Varki N, Gordts PLSM, Varki A. Human species-specific loss of CMP-N-acetylneuraminic acid hydroxylase enhances atherosclerosis via intrinsic and extrinsic mechanisms. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(32):16036–16045.
- Kawanishi K, Coker JK, Grunddal KV, et al. Dietary Neu5Ac intervention protects against atherosclerosis associated with human-like Neu5Gc loss — brief report. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(11):2730–2739.
Aanvullend materiaal
De vier onderstaande bijlagen ondersteunen de methodologische bespreking in §2.2 en §3.6. Ze zijn hier opgenomen in plaats van als afzonderlijke bestanden, zodat de zoekstrategie, de afgeleide dataset, de verificatie daarvan en de coderingsbeslissingen samen met de argumenten die daarop zijn gebaseerd, kunnen worden gelezen.
Aanvullende gegevens S1 — Zoekstrategie en selectiecriteria
S1.1 Databases en platforms
Er is gezocht in MEDLINE/PubMed, Scopus en ClinicalTrials.gov, en ANZCTR is geraadpleegd voor geregistreerde protocollen. De referentielijsten van de gevonden rapporten en eerdere overzichtsartikelen zijn handmatig doorzocht. De zoekopdracht is bijgewerkt tot en met 31 juli 2026. De screening en extractie werden uitgevoerd door één auteur; er vond geen dubbele screening plaats.
S1.2 Representatieve zoektermen
Bij de zoekopdrachten werden termen voor voedingspatronen gecombineerd met termen voor vasculaire uitkomsten, en afzonderlijk met termen voor primaten. Zes representatieve zoekreeksen:
- (plantaardig OF vegetarisch OF veganistisch OF “whole food”) EN (coronaire angiografie OF “kwantitatieve coronaire angiografie” OF atheroom OF regressie)
- (mediterraan dieet OF DASH) EN (intravasculaire echografie OF “optische coherentietomografie” OF “computertomografie-angiografie”) EN (plaque OF atheroom)
- (dieet OF voedingspatroon) EN (“intima-media-dikte” OF “vaatwandvolume” OF “plaquehoogte”) EN gerandomiseerd
- (vetarm dieet OF “zeer vetarm”) EN (“minimale lumendiameter” OF “procentuele stenose van de diameter” OF hermodellering)
- (Macaca OF cynomolgus OF rhesus OF “Afrikaanse groene aap” OF vervet) EN (atherosclerose) EN (regressie OF “stopzetten van het dieet”)
- (apolipoproteïne B OF ApoB) EN (voeding OF voedingspatroon) EN (willekeurig*) EN (lipoproteïne OF deeltjesaantal)
S1.3 Toelatingscriteria
Inbegrepen als het onderzoek een voedingsgerichte of op voeding gebaseerde interventie evalueerde en ten minste één vasculaire uitkomstmaat rapporteerde: plaquebelasting of -volume, procentuele diameterstenose, lumendiameter of -oppervlakte, remodelleringsindexen, endotheliale functie, perfusie of plaquesamenstelling. Onderzoeken bij niet-menselijke primaten kregen de voorkeur boven modellen met knaagdieren. Onderzoeken naar ernstige voorvallen zonder beeldvorming werden toch meegenomen wanneer deze de externe klinische relevantie onderbouwden.
Uitgesloten: observationele cohortstudies naar de kwaliteit van de voeding zonder vasculair of beeldvormend eindpunt (alleen als achtergrondinformatie opgenomen); ecologische studies (alleen als achtergrondinformatie, §3.7.1); knaagdiermodellen waarvoor een equivalent bij primaten bestond; geregistreerde protocollen zonder voltooide primaire resultaten (aangehaald als onderzoeksactiviteit, niet als bewijs van uitkomsten); en één publicatie die tijdens de voorbereiding werd geïdentificeerd als ingetrokken.
Farmacologische onderzoeken met seriële beeldvorming werden geselecteerd a priori als referentiecases die illustreren wat een intensieve verlaging van het ApoB-gehalte kan opleveren. Ze voldoen niet aan de selectiecriteria op het gebied van voedingspatroon en maken geen deel uit van de groep die in aanmerking komt voor de interventie.
S1.4 Beschrijvingscriteria voor bewijs — operationele definities
Tabel S1. Beschrijvende termen voor narratief bewijs die in §5 worden gebruikt, met operationele definities.
| Beschrijving | Operationele definitie |
| Sterk | Meerdere gerandomiseerde studies met directe eindpunten en een consistente effectrichting |
| Suggestief | Gerandomiseerde of goed gecontroleerde onderzoeksresultaten met aanzienlijke verstorende factoren, indirectheid of onnauwkeurigheid |
| Beperkt | Weinig, kleinschalige, verouderde of ongecontroleerde onderzoeken, of uitsluitend surrogaat-eindpunten |
| Hypothese-genererend | Mechanistische aannemelijkheid, of afzonderlijke bevindingen zonder bevestigende onderzoeksopzet |
| Onvoldoende / geen aangetoond effect | Er zijn geen geschikte onderzoeken gevonden, of het betreffende eindpunt was nul in het enige onderzoek waarin dit werd gemeten |
Elke bewering in tabel 10 wordt beoordeeld tweemaal: één keer voor het totale effect van het voedingspatroon, en één keer om aan te tonen dat dit effect onafhankelijk is van de blootstelling aan ApoB. Deze resultaten lopen doorgaans uiteen.
S1.5 Beperkingen op verklaringen inzake afwezigheid
Beweringen dat er geen onderzoek bestaat, worden door deze zoekopdracht begrensd en zijn overal dienovereenkomstig geformuleerd: er werd geen in aanmerking komende voltooide trial met volledig rapport geïdentificeerd tot 31 juli 2026 onder de vermelde criteria. Aangezien de screening door slechts één beoordelaar is uitgevoerd, is het mogelijk dat een relevant onderzoek over het hoofd is gezien.
S1.6 Beperkingen van dit onderzoek
Er is geen protocol vooraf geregistreerd. De gescreende onderzoeken zijn niet meegeteld. De instrumenten RoB 2, ROBINS-I en de instrumenten voor het beoordelen van het risico op vertekening bij dierproeven zijn niet toegepast. Er is geen beoordeling gemaakt van publicatiebias. Het overzicht is beoordeeld aan de hand van de SANRA-domeinen in plaats van PRISMA, en de GRADE-zekerheidscategorieën worden bewust niet weergegeven.
Aanvullende gegevens S2 — Afgeleide dataset op proefniveau
De onderstaande compilatie is samengesteld voor de in paragraaf 3.6 beschreven vergelijking op het niveau van verkennende onderzoeken, die onduidelijk bleek te zijn. Deze wordt hier weergegeven zodat de methodologische redenering kan worden gecontroleerd, niet als een kwantitatieve bevinding. De definities van de codering staan in §S4.1 en de verificatiestatus in §S4.2.
Tabel S2. Afgeleide dataset op proefniveau: 42 seriële angiografische onderzoeken, 1975–2016. De definities van de codering staan in §S4.1; de verificatiestatus in §S4.2.
| Auteur | Jaar | Klas | Interventie | ΔLDL % | ΔTC % | Regressie % | Controle |
| Cohn, k | 1975 | Drug | clofibraat | — | 3.3 | 0.0 | — |
| Rafflenbuel, w | 1979 | Voeding/levensstijl | vetarm dieet (hoeveelheid onbekend) en niet-lipiden | — | — | 20.0 | — |
| Kuo, PT | 1979 | Drug | Cholestipol vetarm 40%<Vet; 300 mg<cholesterol | 35.0 | 35.0 | 0.0 | — |
| Nash D.T. | 1982 | Drug | een op granen gebaseerd dieet met een laag vet- en cholesterolgehalte en | — | 21.0 | 0.0 | — |
| Levey, Rhode Island | 1984 | Drug | vetarm (2:1 onverzadigd:verzadigd), laag (3 | — | — | 0.0 | — |
| Brensike, J.F. | 1984 | Drug | vetarm (2:1 onverzadigd:verzadigd), laag (3 | 31.0 | 23.0 | 6.8 | — |
| Nikkila, EA | 1984 | Drug | dieet ( 30%<vet; 300<cholesterol;)clofibraat, | 19.0 | 18.0 | 0.0 | — |
| Arnteznius, AC | 1985 | Voeding/levensstijl | een dieet met weinig verzadigde vetten en minder dan 100 mg cholesterol | — | 10.0 | 33.0 | — |
| Blankenhorn, DH | 1987 | Drug | Cholestipol en Niacine vetarm (125 mg <cholesterol | 43.0 | 26.0 | 16.0 | GEVERIFIEERD MARS 23% versus 12%; drempelwaarde >=12% dDS |
| Lichtlen | 1990 | Drug | nifedipine | 12.0 | 2.0 | 12.0 | — |
| Waters, D | 1990 | Drug | Nicardipine | — | — | 16.0 | GEVERIFIEERD CCAIT LDL -29%, TC -21% |
| Ornish, D. | 1990 | Voeding/levensstijl | Lifestyle-vegetariër <10% vet <5 mg cholesterol (magere | 37.0 | 24.0 | 82.0 | GEVERIFIEERD 18/22=82%; definitie = ELKE verandering in de richting van de regressie, GEEN drempelwaarde |
| Cashin-Hemphill, Linda | 1990 | Drug | Cholestipol en niacine, vetarm (125 mg <choles | 40.0 | 25.0 | 18.0 | GEVERIFIEERD 18% versus 6%; per patiënt |
| Kane, JP | 1990 | Drug | Cholestipol, niacine, lovastatine (niet alle onderwerpen) | 40.0 | 30.0 | 33.0 | — |
| Brown, G | 1990 | Drug | Cholestipol-lovostatine; cholestipol-niacine; | — | — | 11.0 | — |
| Watts, GF | 1992 | Drug | (16 g cholestyramine + vetarm dieet: 27 | 16.0 | 14.0 | 38.0 | GEVERIFIEERDE STERREN: zowel de gemiddelde als de minimale breedte zijn bevestigd |
| Gould, LK | 1992 | Voeding/levensstijl | levensstijl: omgaan met stress; lichaamsbeweging; vegetarisch | — | — | 40.0 | — |
| Schuler, G | 1992 | Voeding/levensstijl | dagelijks 30 minuten trainen bij 75% (voorspelde maximale hartslag) | — | — | 39.0 | — |
| Schuler, G | 1992 | Voeding/levensstijl | beweging, dieet (vetarm, AHA-fase 3) 20%<vet; | 9.0 | 9.0 | 32.0 | — |
| Hambrecht, R | 1993 | Voeding/levensstijl | lichaamsbeweging; vetarm vegetarisch dieet 20%< vet ; | 8.0 | 10.0 | 28.0 | GEVERIFIEERD 8 punten (28%); controlegroep 6%; per patiënt |
| Blankenhorn, DH | 1993 | Drug | Lovostatin 80 mg; dieet met minder dan 270 mg cholesterol; | 38.0 | 32.0 | 23.0 | GEVERIFIEERD MARS 23% versus 12%; drempelwaarde >=12% dDS |
| Zakken | 1994 | Drug | niacine, cholestyramine, gemfibrozil en een dieet | 39.0 | 26.0 | 0.0 | — |
| Oliver, MF | 1994 | Drug | 20 mg lovostatine | 31.0 | 22.0 | 19.0 | — |
| Haskell, LW | 1994 | Drug | lovastatine, niacine, gemfibrozil of cholestyramine | 23.0 | 16.0 | 20.0 | — |
| Waters, D | 1994 | Drug | lovostatin; 30%<vet, 300 mg<cholesterol. | 29.0 | 21.0 | 10.0 | GEVERIFIEERD CCAIT LDL -29%, TC -21% |
| Schlrief, G | 1995 | Voeding/levensstijl | — | — | — | — | — |
| Pitt, B | 1995 | Drug | 40 mg pravastatine 30% vetarm dieet | 28.0 | 19.0 | 21.0 | — |
| Jukema, J.W. | 1995 | Drug | Pravastatine, cholestyramine (bij sommige proefpersonen indien | 25.0 | 19.0 | 12.0 | — |
| Esselstyn, C. | 1995 | Drug | Dieet 10%<veganistisch dieet met totaal vetgehalte; medicijn op basis van lipiden; cholesterol | — | 46.0 | 73.0 | — |
| Ericsson | 1996 | Drug | Benzafibraat | 4.0 | 14.0 | 21.0 | — |
| Knuffel, k | 1996 | Voeding/levensstijl | Dieet 10%<, 50 mg<cholesterol, caloriearm, rijk aan meervoudig onverzadigde vetzuren | 20.0 | 18.0 | — | — |
| Bestethorn, HP | 1997 | Drug | 40 mg simvastatine + lipidenverlagend dieet 300 mg | 35.0 | 29.0 | 19.0 | — |
| Herd, AJ | 1997 | Drug | 40 mg fluvostatine; 12 g cholestyramine; dieet (3 | 24.0 | 15.0 | 15.0 | — |
| Niebaeur, j | 1997 | Voeding/levensstijl | lichaamsbeweging; vetarm vegetarisch dieet 20%< vet ; | 7.0 | 6.0 | 18.0 | MOGELIJKE FOUT: 18e/0c komt overeen met de tabel ‘CLINICAL EVENTS’, niet met de regressie; niet te herstellen |
| Ornish, D. | 1998 | Voeding/levensstijl | Lifestyle-vegetariër <10% vet <5 mg cholesterol (magere | 20.0 | 16.0 | — | GEVERIFIEERD 18/22=82%; definitie = ELKE verandering in de richting van de regressie, GEEN drempelwaarde |
| Brown, G | 2001 | Drug | Simviatin + niacine + antioxidanten | 43.0 | 30.0 | — | — |
| Manchanda, SC | 2000 | Voeding/levensstijl | Lifestyle Yoga: 90 minuten meditatie, rekoefeningen, | 26.0 | 20.0 | 20.0 | EENHEIDSFOUT: 20% geldt per LAESIE (12/61); geneesmiddelenonderzoeken per PATIËNT; onherstelbaar |
| Yogendra, j | 2004 | Voeding/levensstijl | Yoga-levensstijl (meditatie; voeding (laag 10%> totaal | 26.0 | 25.0 | 72.0 | FOUT: per patiënt 70,4%, niet 72; controlegroep 28%, NIET 56% |
| Whitney, EJ | 2005 | Drug | Gemfibrozil, niacine, cholestyramine; 30%<vet; | 0.001 | 0.001 | 33.0 | — |
| Gupta SK 2011 | 2011 | Voeding/levensstijl | Vegetarisme als levensstijl <15% vet; <50 mg cholesterol. | 10.0 | 6.0 | — | — |
| Watts, GF | 2016 | Drug | (16 g cholestyramine + vetarm dieet: 27 | 35.0 | 26.0 | 25.0 | GEVERIFIEERDE STERREN: zowel de gemiddelde als de minimale breedte zijn bevestigd |
| Iijima, R | 2016 | Drug | statinum met matige sterkte | 16.0 | 9.0 | 18.0 | — |
Waarden zoals vermeld in de oorspronkelijke publicaties. “Regressie %” is niet vergelijkbaar tussen de verschillende onderzoeken — in elk onderzoek werd een andere definitie gehanteerd, zoals weergegeven in §S4.1. Geen enkele verificatiecel is leeg; elke rij bevat een expliciete status (§S4.2).
Aanvullende gegevens S3 — Bronverificatie en gevoeligheidsanalyses
S3.1 Conclusie
Alle 42 vermeldingen zijn opgespoord en getoetst aan de hand van de oorspronkelijke publicaties, en elke rij bevat nu precies één verificatiestatus die de andere uitsluit (§S4.2). De verdeling is: 15 GEVERIFIEERD_CORRECT, 3 GEVERIFIEERD_MET_AANTEKENING, 5 ERROR_ONBRUIKBAAR, 2 CODING_AMBIGUOUS, 11 PARTIAL_SOURCE en 6 NIET_AANWEZIG_IN_DE_BRON — in totaal 42. Onder ‘onderzoek’ wordt verstaan dat voor elke gecodeerde waarde de oorspronkelijke publicatie is verkregen en doorzocht; dit betekent niet dat elke waarde kon worden bevestigd, en de laatste twee categorieën geven aan in welke gevallen bevestiging niet mogelijk was.
Van de 25 gegevens waarvoor een beoordeling mogelijk was, waren er zeven onjuist of onbruikbaar — ongeveer één op de vier — en de fouten zijn eerder systematisch dan willekeurig: progressiepercentages die als regressie zijn gecodeerd, drempelwaarden die als uitkomsten zijn gecodeerd, waarden uit de controlegroep in de behandelingsvelden, relatieve stijgingen die worden verward met absolute percentages, P-waarden in procentvelden, en cijfers per laesie vermengd met cijfers per patiënt. Hieruit blijkt dat deze specifieke samengestelde dataset zeer onbetrouwbaar is en dat er aanzienlijke inconsistenties bestaan tussen de geëxtraheerde eindpunten; dit vormt de basis voor de kwalitatieve benadering in §3.6. Een kolom die op deze manier is samengesteld, kan niet worden samengevoegd, en de daarop gebaseerde verkennende analyse wordt juist om deze redenen als oninterpretabel aangemerkt.
S3.2 Invoer gecontroleerd en correct bevonden
- Lifestyle Heart Trial — 82%-regressie zoals gecodeerd, op basis van de eigen definitie van de studie zonder drempelwaarde (elke gemiddelde verandering in de laesie in de richting van regressie)
- Heidelberg (Hambrecht) — Regressie van 28% / progressie van 6% bevestigd
- CLAS-I (1987) — LDL −43%, totaal cholesterol −26% en een afname van 16,2% in de medicatiegroep tegenover 2,4% in de groep met dieet plus placebo (P = 0,002) bevestigden allemaal de bevindingen van het primaire rapport; merk op dat beide groepen kregen een voedingsinterventie, dus bij CLAS gaat het om een vergelijking tussen een dieet in combinatie met medicatie en een dieet alleen, en niet om een onderzoek waarin medicatie wordt vergeleken met geen behandeling
- CLAS-II (1990) — 18% / 6% per patiënt bevestigd
- MARS — 23% / 12% bevestigd op basis van het criterium van een stenose van ≥12% procent van de diameter
- CCAIT — LDL −29%, totaal cholesterol −21% bevestigd
- STERREN — waarden voor segmentbreedte en verhoudingen voor de progressie bevestigd
S3.3 Per ongeluk gevonden vermeldingen
Tabel S3. Vermeldingen waarbij de bronverificatie een bevinding heeft opgeleverd. Niet alle gevallen zijn fouten: de tabel bevat ook aantekeningen, correcties en onopgeloste twijfels over de bedoeling van de codering. Slechts vijf vermeldingen hebben de status `ERROR_UNUSABLE` in §S4.2 (Lichtlen, Rafflenbeul, Whitney, Gould en een van de eerdere vermeldingen); de overige zijn verdeeld over de andere statuscodes.
| Invoer | Fout | Karakter |
| Manchanda 2000 | Gecodeerde 20%-regressie op patiëntniveau; in het primaire rapport wordt 20% per laesie vermeld, niet per patiënt | Eenheden komen niet overeen — kan niet worden hersteld zonder noemers op laesieniveau; invoer niet gebruikt |
| Niebauer 1997 | Gecodeerd als “18” als regressiecijfer; in de bron gaat het om een tabel met klinische gebeurtenissen, niet om een angiografisch resultaat | Onherstelbare coderingsfout; item niet gebruikt |
| Yogendra 2004 | Controle-regressie met code 56%; in het primaire rapport staat 28% | Gecorrigeerd |
| Lichtlen 1990 (INTACT) | Gecodeerde regressie 12,0%; die waarde komt overeen met de gerapporteerde progressiesnelheid (11,8%, nifedipine, criterium minimale diameter). De regressiesnelheden in de bron zijn 4,8% voor nifedipine en 6,1% voor placebo, per laesie | Vooruitgang gecodeerd als achteruitgang, en per laesie in plaats van per patiënt; invoer niet bruikbaar |
| Rafflenbeul 1979 | Gecodeerde 20.0%-regressie; “20 procent” is de drempelwaarde van het onderzoek (>20% obstructie van het gebied), niet een percentage van de patiënten of laesies | Drempelwaarde gecodeerd als uitkomst; er is geen vergelijkbaar percentage per patiënt gerapporteerd |
| Whitney 2005 | Het veld ‘LDL-verlaging’ bevat 0,001 — dit is een P-waarde, geen percentage | Fout in het veld; LDL-waarde onbruikbaar |
| Sacks 1994 | Gecodeerde 0.0%-regressie; de bron meldt een regressie van 13% van laesies in beide groepen | Onduidelijke bedoeling van de codering — 0,0 kan duiden op “geen verschil tussen de groepen” in plaats van op een percentage |
| Blankenhorn 1987 (CLAS-I) | De verificatie-annotatie uit het MARS-record was naar deze rij gekopieerd | Aantekening gecorrigeerd; juistheid van de onderliggende gegevens bevestigd |
| Brown 1990 (FATS) | Gecodeerd als 11,0%-regressie; dat cijfer komt overeen met de groep die de conventionele therapie (controlegroep) kreeg. De behandelingsgroepen rapporteerden ongeveer 32% en 39% | Waarde van de controlearm in een behandelingsgroep, of de bedoeling van de codering is niet gedocumenteerd |
| Gould 1992 | Gecodeerd als 40.0%-regressie. Dit artikel betreft een geometrische heranalyse van de Lifestyle Heart-angiogrammen (stenose-stroomreserve) en is geen onderzoek naar regressiesnelheden; de cijfers 16% versus 2% in de inleiding hebben betrekking op een ander onderzoek | De gecodeerde waarde komt in deze publicatie niet voor; de waarde kan niet worden gebruikt als regressiecoëfficiënt |
| Kudde 1997 (LCAS) | Code 15.0%. Volgens de bron zorgde fluvastatine voor een toename van het aandeel patiënten met duidelijke regressie met 76% (alle gerandomiseerde patiënten) en 84% (monotherapie) — relatieve stijgingen, geen absolute percentages | Relatieve en absolute maatstaven zijn mogelijk door elkaar gehaald |
| Nikkila 1984 | Gecodeerde 0,0%-regressie. Volgens de bron bleef de angiografische toestand volledig onveranderd bij 9 (32%) patiënten tegenover 1 (8%) in de controlegroep — een percentage van onveranderde toestand, geen regressiepercentage | Dit komt overeen met het feit dat er geen achteruitgang is gemeld, maar de bron geeft geen vergelijkbaar percentage voor de achteruitgang |
S3.4 Het structurele probleem: “regressie” is geen eindpunt
De definities van angiografische regressie, ontleend aan bronpublicaties, lopen zo sterk uiteen dat de gegevens niet kunnen worden samengevoegd:
Tabel S4. Onderzoeksspecifieke definities van angiografische regressie.
| Proefperiode | Drempelwaarde voor “regressie” |
| Lifestyle Heart Trial | Geen drempelwaarde — elke gemiddelde verandering in de laesie in de richting van regressie |
| Manchanda 2000; Yogendra 2004 | ≥10 absolute procentpunten vernauwing van de diameter |
| maart 1993 | ≥12% verandering in procentuele diametervernauwing (twee metingen, SD) |
| CCAIT 1994 | een toename van ≥0,4 mm bij ≥1 laesie en geen progressie op andere plaatsen |
| LCAS 1997 | toename van ≥0,4 mm, geen laesie die ≥0,4 mm kleiner is geworden, geen nieuwe laesies in totaal occlusie |
| STARS 1992 | 0,17 mm op de gemiddelde absolute segmentbreedte |
De ruimhartigheid van de definitie hangt samen met het type interventie: bij de levensstijlonderzoeken werden de minst strenge criteria gehanteerd en bij de geneesmiddelenonderzoeken de strengste. Elke vergelijking tussen deze onderzoeken is daarom beïnvloed door een vertekening in het voordeel van de groepen die een bepaald dieet volgden.
S3.5 Een gevoeligheidsanalyse
Met dezelfde aanpak lukt het niet om een relatie te herstellen waarvan bekend is dat deze bestaat. Uit de farmacologische onderzoeken blijkt dat de bereikte LDL-verlaging en het gerapporteerde regressiepercentage geen verband tussen de proeven onderling (r = −0,23, P = 0,31), hoewel de dosis-responsrelatie voor LDL-plaques binnen een onderzoek tot de meest reproduceerbare bevindingen in de cardiologie behoort. De regressiecijfers op onderzoeksniveau worden blijkbaar evenzeer bepaald door de drempelwaarde van elk onderzoek als door het behandelingseffect ervan.
Die controle kan niet als een spreidingsdiagram worden weergegeven zonder dat het probleem dat ermee wordt vastgesteld, opnieuw optreedt. Elke figuur die op basis van deze kolom wordt opgesteld, zou de vijf vermeldingen met de classificatie `ERROR_UNUSABLE` en de zes met de classificatie `NOT_LOCATED_IN_SOURCE` (§S4.2) overnemen, en zou juist die interpretatie per proef uitlokken waarvan de analyse aantoont dat deze ongeldig is. Er worden geen cijfers uit deze dataset gepubliceerd, en geen enkele conclusie in dit overzicht is kwantitatief gebaseerd op de kolom met de afgeleide regressiesnelheid. De heterogeniteit in de definities die aan de basis ligt van het resultaat, is in plaats daarvan in tabelvorm weergegeven in §S3.4, waar deze per proef kan worden bekeken.
S3.6 Conclusie
Een aanpak waarmee een bekend signaal niet kan worden gedetecteerd, is niet geschikt voor het detecteren van een verondersteld signaal. Uit deze samenvatting kan geen bijkomend effect van de voeding worden afgeleid; voor deze vraag is de in §6.1 beschreven gerandomiseerde opzet vereist. Dit vormt de basis voor de kwalitatieve behandeling in §3.6 van de hoofdtekst.
Aanvullende gegevens S4 — Coderingsoverzicht en overzicht van de geselecteerde onderzoeken
S4.1 Coderingsoverzicht voor de S2-dataset
Tabel S5. Velddefinities voor de afgeleide dataset op proefniveau.
| Veld | Definitie | Waarden / eenheden |
| `auteur` | Eerste auteur van het oorspronkelijke rapport, zoals gepubliceerd | — |
| `jaar` | Jaar van de primaire publicatie die voor de gegevensverzameling is gebruikt | 1975–2016 |
| `intervention_class` | Of de actieve arm nu farmacologisch was of betrekking had op voeding/levensstijl | `Medicatie` (n = 28); `Dieet/levensstijl` (n = 14) |
| `ingrijpen` | Letterlijke beschrijving van de actieve interventie | — |
| `LDL-verlaging_pct` | Procentuele daling van het LDL-C in de actieve groep, zoals gerapporteerd | % (ontbreekt indien niet afzonderlijk vermeld) |
| `TC_reductie_pct` | Procentuele daling van het totale cholesterolgehalte in de actieve groep | % |
| `regression_pct_reported` | Percentage dat voldoet aan de regressiedefinitie van dat onderzoek zelf | % — niet vergelijkbaar tussen onderzoeken |
| `verificatie` | Resultaat van de toetsing van het artikel aan de hand van de oorspronkelijke publicatie | Zie §S4.2 |
Waarschuwing voor eenheden. `LDL_reduction_pct` en `TC_reduction_pct` zijn procentuele verlagingen, en geen absolute veranderingen in mg/dL of mmol/L. Eén gegevenspunt is tijdens de voorbereiding uit een afgeleide grafiek verwijderd, omdat het gepubliceerde effect daarvan een absoluut verschil in mg/dL is en niet op een procentuele as kan worden uitgezet.
S4.2 Statuscodes voor verificatie
Tabel S6. Statuscodes voor verificatie. Elk van de 42 rijen in de dataset heeft precies één status; het totaal aantal rijen bedraagt 42.
| Status | Betekenis | n |
| `VERIFIED_CORRECT` | De gecodeerde waarde is vergeleken met het primaire rapport en bevestigd | 15 |
| `VERIFIED_WITH_ANNOTATION` | De gecodeerde waarde komt overeen met de bron, maar de bron vermeldt deze niet in een direct vergelijkbare vorm | 3 |
| `ERROR_UNUSABLE` | De gecodeerde waarde is in tegenspraak met de bron, of geeft een andere grootheid weer (progressie, drempelwaarde, controlegroep, relatieve verandering, P-waarde) | 5 |
| `CODING_AMBIGUOUS` | De bron is gevonden en gelezen, maar de bedoeling achter de codering van de waarde in de dataset kan niet worden vastgesteld | 2 |
| `PARTIAL_SOURCE` | Sommige gecodeerde velden zijn bevestigd; voor de regressiegrafiek zijn tabellen op laesieniveau nodig die niet in de opgezochte publicatie voorkomen | 11 |
| `NIET_AANWEZIG_IN_DE_BRON` | De gecodeerde waarde komt niet voor in de primaire publicatie | 6 |
| Totaal | 42 |
Alle 42 vermeldingen hebben precies één verificatiestatus en het totaal aantal vermeldingen bedraagt 42. Van zeventien vermeldingen (11 PARTIAL_SOURCE plus 6 NOT_LOCATED_IN_SOURCE) kon de regressiewaarde niet worden bevestigd aan de hand van het primaire rapport; deze zijn dienovereenkomstig gemarkeerd in plaats van blanco gelaten. De verkennende analyse in §3.6 wordt mede om deze reden als niet-interpreteerbaar gerapporteerd, en geen enkele inhoudelijke conclusie in het manuscript is afhankelijk van de niet-geverifieerde vermeldingen.
S4.3 STARS-model met meerdere variabelen
Overgenomen uit §3.5.4. Het model dat het beste aansloot bij de verandering in de gemiddelde absolute segmentbreedte, zoals gepubliceerd, was:
| STARS-model met meerdere variabelen (zoals gepubliceerd)
ΔMAWS = 0,015 × ΔMBP − 0,145 × LDL/HDL + 0,47 (r = 0,50, P < 0,001) De bloeddruk bleek onafhankelijk verband te houden met de verandering in breedte (r = 0,24, P = 0,04). De het plusteken bij de bloeddrukterm kan niet als een richtingaanwijzing worden geïnterpreteerd zonder bevestiging van de symboolconventie die in het onderzoek voor ΔMBP is gehanteerd, wat in het oorspronkelijke rapport niet wordt vermeld. De vergelijking is overgenomen zoals deze is gepubliceerd en wordt in de hoofdtekst niet in termen van richting geïnterpreteerd. |
S4.4 Registratie van de studiekeuze
Dit is een narratief overzicht; er is geen PRISMA-stroomdiagram opgesteld en de gescreende dossiers zijn niet geteld. Hieronder wordt per domein beschreven hoe de onderzoeken in het overzicht zijn opgenomen.
Tabel S7. Overzicht van geselecteerde studies per bewijsdomein.
| Domein | Grondslag voor opname | Onderzoeken, weergegeven in tabellen |
| Regressie bij niet-menselijke primaten | Histomorfometrie van de coronaire of geleidende slagaders of vasoreactiviteit na lipidenverlagende behandeling | Williams 1995; Harrison 1987; Freiman 1986; Armstrong 1970/1972/1976; Wissler; Small 1984; Anthony 1997; Wolfe 1994; Rudel 1995; Fincham 1987 |
| Vroege angiografie bij mensen | Seriële kwantitatieve of computerondersteunde coronaire angiografie in combinatie met een op het voedingspatroon gerichte interventie | Lifestyle Heart 1990/1998; heranalyse van Gould 1992; Leiden 1985; Cleveland Clinic 1995/1999; STARS 1992; SCRIP 1994; Heidelberg (JACC 1992, Circulation 1992, Niebauer 1997); Manchanda 2000 |
| Hedendaagse beeldvorming van de kransslagaders | Seriële IVUS, OCT, NIRS of CCTA met een vooraf vastgesteld plaque-eindpunt | REVERSAL; ASTEROID; SATURN; GLAGOV; PACMAN-AMI; HUYGENS; DISCO-CT; SCOT-HEART (prognostisch) |
| Proeven met mediterrane patronen | Gerandomiseerde onderzoeken naar voedingspatronen met harde klinische eindpunten of vasculaire beeldvorming | PREDIMED; CORDIOPREV (+ substudie naar de halsslagader, correctie, analyse van de therapietrouw in 2026); Lyon Diet Heart; PREDIMED-Navarra; Sala-Vila 2014; DIRECT-Carotid |
| Bewijs op basis van lipiden waarin planten de overhand hebben | Gerandomiseerde of gecontroleerde voedingsonderzoeken waarin LDL-C en/of ApoB worden gerapporteerd | Meta-analyse van Koch uit 2023; Lessard-Lord 2026 (HeFH); crossover-studie van Barnard uit 2022; portfolio van Jenkins uit 2003 |
| Set voor farmacologische kalibratie | A priori geselecteerd als referentievergelijkingen; komen niet in aanmerking als voedingsinterventies | CTT 2010; 4S; WOSCOPS; CARE; LIPID; HPS; IMPROVE-IT |
| Mechanistisch | Onderzoeken bij mensen of dieren die betrekking hebben op een specifiek kandidaat-signaalpad | CANTOS; COLCOT; LoDoCo2; Waters 1990; TMAO-reeks; Neu5Gc-reeks; onderzoeken naar retentie en endotheelfunctie |
Verklaringen inzake beperkte afwezigheid. Beweringen dat er geen proces bestaat, worden overal als volgt afgebakend: tot en met 31 juli 2026 is er geen voltooide studie met een volledig rapport gevonden die aan de criteria van §2 voldoet. Aangezien de screening door slechts één beoordelaar is uitgevoerd, is het mogelijk dat een relevant onderzoek over het hoofd is gezien.
