Lipoproteïne(a): in hoeverre verergert het hartziekten?

1. Wat lipoproteïne(a) is

Lipoproteïne(a), afgekort Lp(a), is een lipoproteïne met lage dichtheid lipoproteïne (LDL)–zoals een deeltje dat één molecuul bevat van apolipoproteïne B-100 (ApoB) covalent gebonden aan een tweede eiwit, apolipoproteïne(a) of apo(a). Apo(a) wordt gecodeerd door het LPA-gen en bevat herhalingen kringle-IV-domeinen; variatie in het aantal en de volgorde van die herhalingen is een belangrijke reden waarom de plasmaconcentraties tussen individuen met ordes van grootte verschillen.

De Lp(a)-concentratie wordt grotendeels genetisch bepaald. Het Europese rapport uit 2022 Aderverkalking In de consensusverklaring van de EAS wordt meer dan 90% van de interindividuele variatie toegeschreven aan genetische variabiliteit op de LPA-locus [1]. De concentraties zijn over het algemeen zo stabiel dat één enkele meting bij volwassenen volstaat voor de risicobeoordeling, hoewel nier-, lever- en schildklieraandoeningen, zwangerschap, de menopauze overgang, en bepaalde medicijnen kunnen de gemeten waarden beïnvloeden [1,2].

Het Lp(a)-gehalte ligt bij vrouwen na de menopauze vaak iets hoger, hoewel de mate waarin dit het geval is per populatie en per onderzoek verschilt [1,2]. Ook de mediaanconcentraties verschillen per afstammingsgroep, met grote spreidingen binnen de groepen — dit wordt kwantitatief behandeld in paragraaf 6.

Lp(a) mag niet zomaar als een gewone LDL-C-meting worden beschouwd. Elk Lp(a)-deeltje bevat ApoB en kan de slagaderwand binnendringen, terwijl het daaraan gebonden apo(a) Lp(a) tot een belangrijke drager maakt van geoxideerde fosfolipiden die ontstekings- en verkalkingsprocessen kunnen bevorderen [1]. De gebruikelijke LDL-C- en ApoB-metingen geven daarom geen volledig beeld van het cardiovasculaire risico dat aan Lp(a) verbonden is.

Eenheden: mg/dL versus nmol/L

Lp(a) wordt uitgedrukt als massa (mg/dL) of als deeltjesconcentratie (nmol/L). Aangezien de isoformen van apo(a) aanzienlijk verschillen in moleculaire massa, weegt een deeltje met een grote isoform meer dan een deeltje met een kleine isoform. Er bestaat dan ook geen algemeen geldende vaste omrekeningsfactor. Gekoppelde uitdrukkingen zoals “50 mg/dL ≈ 125 nmol/L” zijn epidemiologische benaderingen die worden gebruikt voor risicocommunicatie — ook in de richtlijn van 2026 zelf — en geen laboratoriumomrekeningen. Houd de door het laboratorium gerapporteerde eenheden aan en pas geen vaste omrekening van massa naar mol toe.

2. Heeft Lp(a) een oorzakelijke rol?

Het bewijs dat een verhoogd Lp(a)-gehalte een oorzakelijke factor is en niet louter een risicomarker, is ongewoon sterk voor een biomarker, rustend op drie samenkomende lijnen: prospectief epidemiologie, mens genetica waaronder Mendeliana randomisatie, en een consistente dosis-responsrelatie.

In de Samenwerkingsverband voor opkomende risicofactoren, 126.634 deelnemers aan 36 prospectieve studies leverden samen ongeveer 1,3 miljoen persoonsjaren aan follow-up op, waarbij 22.076 eerste ernstige vasculaire of niet-vasculaire voorvallen werden geregistreerd, waaronder 9.336 kransslagaderziekte (CHD) uitkomsten en 1.903 ischemische beroertes. De gecorrigeerde risicoratio voor coronaire hartziekte bedroeg 1,13 (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,09–1,18) per 3,5-voudige verhoging van het gebruikelijke Lp(a)-gehalte [3].

Genetische onderzoeken versterken de causale conclusie, omdat LPA-allelen bij de bevruchting worden toegewezen en niet onderhevig zijn aan omgekeerde causaliteit. In drie onderzoeken in Kopenhagen met in totaal 40.486 deelnemers werd het causale verband door genetische analyses ondersteund; in de Copenhagen City Heart Study werd de instrumentele variabele hazardratio bedroeg 1,22 (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,09–1,37) per genetisch voorspelde verdubbeling van Lp(a) [4]. In PROCARDIS, vertoonden de LPA-varianten rs10455872 en rs3798220 per allel een odds ratio voor CHD van 1,70 (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,49–1,95) en 1,92 (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,48–2,49) [5].

Het onderscheid dat klinisch van belang is: dit bewijsmateriaal wijst er sterk op dat een verhoogd Lp(a)-gehalte een oorzakelijke rol speelt bij ASCVD. Het bewijst echter niet dat het verlagen van het Lp(a)-gehalte met een medicijn, waarmee op middelbare leeftijd wordt begonnen, dat risico voldoende terugdringt om voorvallen te voorkomen. Die vraag komt aan bod in de paragrafen 12 tot en met 14.

3. In hoeverre verhoogt Lp(a) het cardiovasculaire risico?

Het duidelijkste overzicht op bevolkingsniveau uit de huidige tijd is tabel 4 van de Richtlijn voor dyslipidemie van de ACC/AHA (meerdere verenigingen) uit 2026 [2]. Uitgaande van een populatiemediane waarde van ongeveer 20 nmol/L (ongeveer 7 mg/dL) wordt het ASCVD-risico in de richtlijn als volgt geschat.

Lp(a)-waarde	Geschatte percentiel	Geschat relatief ASCVD-risico	Interpretatie
<30 mg/dL (<75 nmol/L)	Niet specifiek vermeld in de richtlijntabel	Referentie	Lager risicobereik in verband met Lp(a); geen “nulrisico”
30–49 mg/dL (75–124 nmol/L)	Niet precies gespecificeerd	~1,2-voudig	Bescheiden toename van het relatieve risico
50 mg/dL (125 nmol/L)	~80e	~1,4-voudig	Een geschat relatief ASCVD-risico dat ongeveer 40% hoger ligt dan de mediane waarde van de referentiegroep
100 mg/dL (250 nmol/L)	~95e	~2-voudig	Ongeveer het dubbele van het geschatte ASCVD-risico
150 mg/dL (350 nmol/L)	Dit wordt niet specifiek vermeld; het ligt tussen de referentiewaarden van het ~95e percentiel (100 mg/dL) en het ~99e percentiel (180 mg/dL) van de richtlijn	~3 keer zo groot	Zeer hoge risicoschatting op bevolkingsniveau
180 mg/dL (430 nmol/L)	~99e	~4 keer zo groot	Geschat risico vergelijkbaar met dat van heterozygoten familiaire hypercholesterolemie

Tabel 1. Geschat relatief ASCVD-risico volgens de ACC/AHA-richtlijn uit 2026, op basis van de Lp(a)-concentratie.

Belangrijke kanttekeningen die in de richtlijn zelf worden vermeld: deze waarden zijn afgeleid van UK Biobank, zijn bedoeld als algemene richtlijn, kunnen bij andere populaties afwijken en maken alleen gebruik van een benaderende omrekening tussen mg/dL en nmol/L [2]. Het gaat hier om schattingen op bevolkingsniveau, niet om patiëntspecifieke risicocalculator.

Deze schattingen zijn gemiddelden voor de bevolking, geen voorspellingen. Ze geven aan hoe de incidentiecijfers verschillen tussen groepen mensen met verschillende Lp(a)-concentraties; ze voorspellen niet wat er met een individu zal gebeuren.

Lp(a) gedraagt zich als een continue risicofactor. Er is geen biologische drempel tussen 49 en 51 mg/dL; het risico stijgt geleidelijk in plaats van plotseling toe te nemen bij een bepaalde drempelwaarde. De UK Biobank toont dit rechtstreeks aan: onder 460.506 deelnemers die gedurende een mediaan van 11,2 jaar werden gevolgd, deden zich 22.401 nieuwe ASCVD-voorvallen voor, de mediane Lp(a)-waarde bedroeg 19,6 nmol/L en het risico nam ongeveer lineair toe met een hazardratio van 1,11 (95% BI 1,10–1,12) per toename van 50 nmol/L [6].

Los daarvan, en bij een andere drempelwaarde, meldde UK Biobank dat onder deelnemers zonder eerdere ASCVD, 12,2% een Lp(a)-waarde van ≥150 nmol/L hadden, met een gecorrigeerde hazardratio van 1,50 (95% CI 1,44–1,56); bij degenen met reeds bestaande ASCVD bedroeg de prevalentie 20,3% en de hazardratio 1,16 (95% CI 1,05–1,27) [6]. Deze waarde van ≥150 nmol/L mag niet worden verward met, of worden gebruikt ter onderbouwing van, een blootstelling van 150 mg/dL (350 nmol/L) — het gaat hier om zeer verschillende concentraties.

Waarom sommige onderzoeken een drie- tot viermaal zo hoog risico melden

Schijnbaar uiteenlopende schattingen kunnen vaak voor een aanzienlijk deel worden verklaard door verschillen in eindpunt, vergelijkingsgroep, Lp(a)-drempelwaarde, populatie en statistisch model, en niet zozeer door een directe tegenstrijdigheid.

In de Copenhagen City Heart Study werden 9.330 deelnemers gedurende 10 jaar gevolgd, waarbij bij 498 van hen myocardinfarct (MI). In vergelijking met een Lp(a)-waarde van minder dan 5 mg/dL bedroegen de gecorrigeerde hazard ratio’s voor MI bij vrouwen 1,1 (95% BI 0,6–1,9) bij 5–29 mg/dL, 1,7 (1,0–3,1) bij 30–84 mg/dL, 2,6 (1,2–5,9) bij 85–119 mg/dL en 3,6 (1,7–7,7) bij 120 mg/dL of hoger. Bij mannen waren de overeenkomstige waarden 1,5 (0,9–2,3), 1,6 (1,0–2,6), 2,6 (1,2–5,5) en 3,7 (1,7–8,0) [7].

Het is daarom juist om te stellen dat een extreem hoge Lp(a)-waarde in dat cohort gepaard ging met een ongeveer drie- tot viermaal hoger risico op een hartinfarct. Het is echter onjuist om dit gelijk te stellen aan de schatting in de richtlijn van een ongeveer tweevoudig risico bij 100 mg/dL: de categorie „extreem“ in Kopenhagen was 120 mg/dL of hoger, vergeleken met een zeer lage referentiewaarde van minder dan 5 mg/dL, met een MI-specifiek eindpunt, terwijl de schatting in de richtlijn betrekking heeft op algemene ASCVD bij 100 mg/dL, vergeleken met een populatiemediane referentiewaarde in modellen die zijn afgeleid van de UK Biobank.

4. Het relatieve risico omzetten in absolute waarden

Een hazardratio van 1,4 duidt op een geschatte onmiddellijke gebeurtenisrisico dat ongeveer 40% hoger is volgens het proportioneel-risicomodel. Dit betekent niet dat de kans op een gebeurtenis 40% bedraagt, en het is wiskundig gezien niet hetzelfde als het vermenigvuldigen van de 10-jaarskans op een gebeurtenis voor een individu met 1,4.

De volgende tabel dient uitsluitend ter illustratie van de rekenwijze, waarbij wordt aangenomen dat de vermelde vermenigvuldigingsfactor zich gedraagt als een eenvoudige risicoratio die rechtstreeks op een basiswaarschijnlijkheid wordt toegepast.

Hypothetisch basisrisico over 10 jaar	RR 1.2	RR 1.4	RR 1,7	RR 2.0
5%	6%	7%	8.5%	10%
10%	12%	14%	17%	20%
20%	24%	28%	34%	40%
30%	36%	42%	51%	60%

Tabel 2. Puur rekenkundige illustratie, waarbij wordt aangenomen dat een risicoratio multiplicatief inwerkt op de uitgangskans. Deze waarden zijn niet op individuele basis aangepast aan Lp(a). risicovoorspellingen.

Dit zijn rekenvoorbeelden waarbij wordt aangenomen dat de vermelde vermenigvuldigingsfactor fungeert als een risicoratio die rechtstreeks op de basiswaarschijnlijkheid wordt toegepast. Het gaat hier niet om individuele voorspellingen, en het risico van een persoon mag niet worden geschat door de uitkomst van een klinische risicocalculator te vermenigvuldigen met een hazardratio of oddsratio die in een onderzoek wordt vermeld. De Lp(a)-waarden uit de richtlijn van 2026 zijn geen gevalideerde vermenigvuldigingsfactoren voor een individuele klinische risicoscore.

Het klinische punt dat uit de tabel naar voren komt, is niettemin belangrijk: dezelfde vermenigvuldigingsfactor levert veel meer op absoluut risico voor iemand wiens uitgangswaarde al hoog is. Kopenhagen biedt concrete, onderzoeksspecifieke absolute cijfers. Onder roken, deelnemers met hypertensie ouder dan 60 jaar, was het 10-jaars risico op een hartinfarct ongeveer 20% bij vrouwen en 35% bij mannen met een Lp(a)-waarde van 120 mg/dL of hoger, vergeleken met respectievelijk ongeveer 10% en 19% bij een waarde van minder dan 5 mg/dL [7]. Zelfs in die subgroep met een hoog risico zorgde een verhoogd Lp(a)-gehalte ervoor dat de kans op een hartinfarct veranderde, in plaats van dat het een hartinfarct onvermijdelijk maakte.

5. Hoe vaak komt een verhoogd Lp(a)-gehalte voor?

Ongeveer één op de vijf mensen heeft een Lp(a)-waarde die gelijk is aan of hoger ligt dan de gangbare risicodrempels van ongeveer 50 mg/dL of 125 nmol/L, afhankelijk van de testmethode en de eenheden waarin de resultaten worden weergegeven, waardoor een verhoogde Lp(a)-waarde wereldwijd zeer vaak voorkomt [1]. De exacte wereldwijde last hangt af van de drempelwaarde, de gebruikte testmethode en de onderzochte demografische verdeling; daarom moet een enkelvoudig, nauwkeurig cijfer met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Volgens de richtlijn uit 2026 ligt 50 mg/dL in de buurt van het 80e percentiel, 100 mg/dL in de buurt van het 95e en 180 mg/dL in de buurt van het 99e [2].

6. Afkomst

De Lp(a)-verdelingen verschillen per etnische afkomst. In de UK Biobank bedroegen de mediaanconcentraties ongeveer 19 nmol/L bij blanke deelnemers, 31 nmol/L bij Zuid-Aziatische deelnemers, 75 nmol/L bij zwarte deelnemers en 16 nmol/L bij Chinese deelnemers. Het verband tussen stijgende Lp(a)-waarden en ASCVD vertoonde in de onderzochte hoofdgroepen een vergelijkbare richting, met hazard ratio’s per 50 nmol/L van respectievelijk ongeveer 1,11, 1,10 en 1,07 bij blanke, Zuid-Aziatische en zwarte deelnemers; de schattingen voor de subgroepen buiten de blanke groep zijn minder nauwkeurig vanwege de kleinere steekproefomvang [6].

In de richtlijn uit 2026 wordt eveneens opgemerkt dat de concentraties doorgaans het hoogst zijn bij mensen van Afrikaanse en Zuid-Aziatische afkomst, terwijl het relatieve risico over het algemeen vergelijkbaar blijft voor alle afkomstgroepen [2].

Dit zijn populatieverdelingen met grote variatie binnen elke groep. Ze vormen geen grond om de Lp(a)-concentratie of het cardiovasculaire risico van een individu af te leiden uit zijn of haar afkomst alleen. De enige manier om de Lp(a)-waarde van een persoon te achterhalen, is door deze te meten.

7. Lp(a) bij mensen die al een hart- en vaatziekte hebben

In een cohortonderzoek naar secundaire preventie in Kopenhagen onder 2.527 mensen met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten Na een follow-up van gemiddeld vijf jaar kregen 493 te maken met een ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenis (MACE). De incidentiecijfers bedroegen respectievelijk 29, 35, 42 en 54 per 1.000 persoonsjaren bij Lp(a)-waarden van minder dan 10, 10–49, 50–99 en 100 mg/dL of hoger. Ten opzichte van een waarde van minder dan 10 mg/dL bedroegen de gecorrigeerde incidentieverhoudingen 1,28 (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,03–1,58), 1,44 (95%-BI 1,12–1,85) en 2,14 (95%-BI 1,57–2,92) [8].

In de UK Biobank was het relatieve verband bij een Lp(a)-waarde van ≥150 nmol/L kleiner bij deelnemers met vastgestelde ASCVD (HR 1,16, 95% BI 1,05–1,27) dan bij deelnemers zonder eerdere ASCVD (HR 1,50, 95% BI 1,44–1,56), hoewel het absolute risico op een voorval hoger was bij secundaire preventie [6].

Bevindingen uit de onderzoeken naar PCSK9-remmers

In Fourier, Bij 25.096 patiënten met vastgestelde ASCVD werd het Lp(a)-gehalte gemeten en werden zij gedurende een mediane periode van 2,2 jaar gevolgd. Bij de deelnemers die een placebo kregen, was het hoogste Lp(a)-gehalte kwartiel had een gecorrigeerde hazardratio van 1,22 (95% BI 1,01–1,48) voor overlijden door coronaire aandoeningen, een hartinfarct of een spoedgevall revascularisatie in vergelijking met het laagste kwartiel, ongeacht het LDL-C-gehalte. Evolocumab verlaagde het Lp(a)-gehalte met een mediaan van 26,91 TP9T [9].

Uit secundaire analyses van dat onderzoek bleek dat patiënten met een hoger Lp(a)-uitgangsgehalte meer voordeel op het gebied van coronaire gezondheid leken te hebben: de hazardratio bedroeg 0,77 (95% CI 0,67–0,88) boven de mediaan van het Lp(a)-uitgangsgehalte, tegenover 0,93 (95% CI 0,80–1,08) eronder, met een absolute risicoreductie over drie jaar van 2,49% versus 0,95% en een aantal dat behandeld moet worden van 40 versus 105. De P-waarde voor de interactie was 0,07 en bereikte daarmee niet de conventionele statistische significantie. Dit is een bevinding in een subgroep binnen een gerandomiseerde studie, niet de primaire gerandomiseerde vergelijking [9].

In Odyssee RESULTATEN, 18.924 patiënten na een acuut coronair syndroom werden gedurende een mediane periode van 2,8 jaar intensief gevolgd statine therapie. Het Lp(a)-niveau bij aanvang was een onafhankelijke voorspeller van recidiverende voorvallen. In post-hocanalyses bleken de door alirocumab veroorzaakte dalingen in Lp(a) onafhankelijk geassocieerd te zijn met minder cardiovasculaire voorvallen; uit deze analyses kan echter niet worden geconcludeerd dat de daling van het Lp(a)-niveau op zichzelf de oorzaak was van de afname van het aantal voorvallen, omdat alirocumab leidt tegelijkertijd tot een sterke daling van het LDL-C- en ApoB-gehalte [10,11].

Beide onderzoeken ondersteunen dan ook de stelling dat een verhoogd Lp(a)-gehalte een marker is voor restrisico bij de behandelde patiënten, en beide resultaten komen overeen met — maar bewijzen niet — een gunstig effect dat toe te schrijven is aan de verlaging van het Lp(a)-gehalte zelf.

8. Wordt het risico volledig uitgesloten bij een zeer laag LDL-C-gehalte?

Het verlagen van het LDL-C-gehalte vermindert het cardiovasculaire risico aanzienlijk, maar lijkt het aan Lp(a) gerelateerde restrisico niet volledig weg te nemen. Uit een analyse op deelnemersniveau uit 2025 onder 27.658 mensen in zes placebogecontroleerde statineonderzoeken bleek dat zelfs in het laagste kwartiel van bereikt LDL-C — 3,1 tot 77,0 mg/dL — Lp(a) boven 50 mg/dL geassocieerd was met een ASCVD-hazardratio van 1,38 (95% CI 1,06–1,79) in vergelijking met 50 mg/dL of lager. De hoogste gecombineerde categorie van verhoogd Lp(a) en de hoogste bereikte LDL-C-waarde ging gepaard met een hazardratio van 1,90 (95% CI 1,46–2,48) [12].

Aangezien dat laagste kwartiel zich uitstrekt van 3,1 tot 77,0 mg/dL, toont de analyse aan dat er ook bij een relatief laag bereikt LDL-C-gehalte nog steeds een risico bestaat, maar biedt zij geen specifieke schatting voor een LDL-C-gehalte onder de 55 mg/dL. Uit deze gegevens mag geen specifiek cijfer voor het restrisico bij die drempelwaarde worden afgeleid.

De verdedigbare formulering: een intensieve verlaging van LDL-C en ApoB vermindert het totale absolute ASCVD-risico, maar uit de beschikbare gegevens blijkt niet bij welke LDL-C-concentratie het verband met een verhoogd Lp(a)-gehalte verdwijnt.

9. Lp(a) en ApoB: overlappend, maar niet onderling uitwisselbaar

De ApoB-concentratie in het plasma is een praktische indicator voor het aantal circulerende atherogene lipoproteïnedeeltjes die ApoB bevatten, waaronder LDL, VLDL restanten, IDL, en Lp(a). Omdat elk Lp(a)-deeltje zelf één ApoB-100 Molecuul, Lp(a) en ApoB vormen geen afzonderlijke biologische routes; ze overlappen elkaar.

Wat Lp(a) onderscheidt, is de aanvullende biologie die verband houdt met apo(a) en geoxideerde fosfolipiden. Aanpassings- en mediatieanalyses suggereren dat conventionele lipiden- en ontstekingsmarkers — waaronder LDL-C, non-HDL-C, ApoB en hsCRP — slechts een klein deel van het verband tussen Lp(a) en ASCVD verklaren [13].

In een genetische analyse uit 2024 werd geschat dat het verband met CHD per 50 nmol/L genetisch geschatte toename in Lp(a)-ApoB aanzienlijk groter was dan de associatie voor dezelfde toename in LDL-ApoB, met een geschatte verhouding per deeltje van ongeveer 6,6 (95% CI 5,1–8,8) [14]. Dit is een schatting van de effectgrootte op basis van Mendeliaanse randomisatie, waarbij methodologische aannames worden gehanteerd. Het is geen bewijs dat elk afzonderlijk Lp(a)-deeltje letterlijk 6,6 keer zo schadelijk is als een LDL-deeltje.

Deze twee bevindingen sluiten op elkaar aan: Lp(a) draagt bij aan het totale ApoB-gehalte, maar brengt tegelijkertijd een risico met zich mee dat niet voldoende tot uiting komt in de conventionele ApoB-concentratie alleen.

10. Lp(a) en calcificerende aortaklepstenose

Van de 77.680 deelnemers uit Kopenhagen die tot wel 20 jaar lang werden gevolgd, kregen er 454 aortaklepstenose. In vergelijking met een Lp(a)-waarde van minder dan 5 mg/dL stegen de gecorrigeerde hazard ratio’s tot 1,6 (95% BI 1,1–2,4) bij 20–64 mg/dL, 2,0 (95% CI 1,2–3,4) bij 65–90 mg/dL en 2,9 (95% CI 1,8–4,9) bij meer dan 90 mg/dL. Genetische analyse met instrumentele variabelen leverde een relatief risico van 1,6 (95% CI 1,2–2,1) per 10-voudige stijging van Lp(a), wat wijst op een causale bijdrage [15].

In een afzonderlijke analyse uit Kopenhagen ging elke 10-voudige stijging van het Lp(a)-gehalte gepaard met een oddsratio van 1,62 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,48–1,77) voor aortaklep verkalking en een hazardratio van 1,54 (95% BI 1,38–1,71) voor de aortaklep stenose, waarbij ongeveer 31% van het effect via verkalking tot stand komt [16].

Bij patiënten die al aortastenose hadden, bleek uit een prospectief onderzoek onder 145 patiënten dat hogere Lp(a)- en geoxideerde fosfolipidenwaarden geassocieerd waren met een grotere mate van klepverkalking en een snellere progressie van zowel de CT-calciumwaarden als de hemodynamische parameters. Deelnemers in het bovenste Lp(a)-tertiel hadden, in vergelijking met de twee onderste tertielen, een hoger risico op aortaklepvervanging of overlijden (hazardratio 1,87, 95% BI 1,13–3,08); gerelateerde waarden voor geoxideerde fosfolipiden vertoonden vergelijkbare associaties. Bijbehorende in-vitro-experimenten ondersteunden een procalcificerend mechanisme [17]. Deze observationele en mechanistische bevindingen ondersteunen de biologische grondgedachte, maar bewijzen niet dat een farmacologische verlaging van Lp(a) de ontwikkeling van bestaande aortastenose zal vertragen. Er is tot nu toe geen gerandomiseerde studie die heeft aangetoond dat een verlaging van Lp(a) de progressie van aortastenose voorkomt of het aantal klepvervangingen vermindert.

Lp(a) wordt ook in verband gebracht met atherotrombose en aortaklepstenose, los van ontsteking. Bij 68.090 deelnemers uit Kopenhagen die gedurende een mediaan van 8,1 jaar werden gevolgd, werd een Lp(a)-waarde van 70 mg/dL of hoger, vergeleken met 6 mg/dL of lager, in verband gebracht met een ASCVD-risicoverhouding van 1,61 (95% BI 1,43–1,81) bij degenen met C-reactieve proteïne minder dan 2 mg/L en 1,57 (95% CI 1,36–1,82) bij degenen met een CRP-waarde van 2 mg/L of hoger; interactie P = 0,87 [18].

11. Betekent een hoog Lp(a)-gehalte dat je een hartaanval zult krijgen?

Nee. Lp(a) beïnvloedt de waarschijnlijkheid; het bepaalt niet de uitkomst. Zelfs in de subgroep met een hoog risico uit Kopenhagen — rokers met hypertensie ouder dan 60 jaar en een Lp(a)-waarde van 120 mg/dL of hoger — het risico op een hartinfarct over een periode van 10 jaar bedroeg ongeveer 20% bij vrouwen en 35% bij mannen, en niet 100% [7]. Andere risicoprofielen bij aanvang van de studie lopen aanzienlijk uiteen.

Iemand met een hoog Lp(a)-gehalte maar een uitstekende bloeddruk, nee diabetes, niet-roken, lage ApoB- en LDL-C-waarden en gunstige beeldvormingsresultaten kunnen een veel lager absoluut risico met zich meebrengen dan bij iemand met dezelfde Lp(a)-waarde plus meerdere belangrijke risicofactoren. Leeftijd, roken, bloeddruk, diabetes, nierziekte, cumulatieve blootstelling aan ApoB en LDL, familiegeschiedenis, en bestaande atherosclerose bepalen samen met Lp(a) het absolute cardiovasculaire risico [2].

12. Momenteel beschikbare behandelingen

In het gedeelte over de behandeling moet onderscheid worden gemaakt tussen drie afzonderlijke vragen: verandert de behandeling het Lp(a)-gehalte? Vermindert de behandeling het aantal cardiovasculaire voorvallen in het algemeen? En is aangetoond dat een eventueel gunstig effect specifiek het gevolg is van een verlaging van het Lp(a)-gehalte? Deze vragen zijn niet onderling uitwisselbaar.

Therapie	Effect op Lp(a)	Geschat effect op het LDL-C-gehalte [2]	Bewijs en veiligheid	Status van cardiovasculaire uitkomsten
Statines	Gemiddeld een bescheiden toename; samengevoegde verhouding tussen statine en placebo van de geometrische gemiddelden: 1,11 (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,07–1,14); gemiddelde veranderingen in de statinegroep van ongeveer +8,5% tot +19,6%	Matige intensiteit: ~30% tot <50%; hoge intensiteit: ≥50%	Op deelnemersniveau meta-analyse, n = 5.256. Het is onzeker of deze bescheiden stijging op zichzelf van invloed is op de uitkomsten.	Aanzienlijk voordeel bij ASCVD door verlaging van LDL/ApoB. Geen reden om de geïndiceerde statinetherapie achterwege te laten.
Ezetimib	Klein en inconsistent. Een meta-analyse van zeven onderzoeken naar monotherapie met ezetimibe rapporteerde −7,061 TP9T (95% TP9T-betrouwbaarheidsinterval −11,95 tot −2,18) [19]; uit een bredere analyse, waarbij ook combinatietherapieën werden meegenomen, bleek geen statistisch significante afname (−2,59%, 95% CI −8,26 tot 3,08) [20]	Ongeveer 15–20% extra verlaging bij gebruik in combinatie met een statine	De schattingen lopen sterk uiteen tussen de verschillende overzichtsstudies.	De klinische rol ervan is het verlagen van het LDL-cholesterolgehalte, niet het gericht verlagen van Lp(a); er is geen bewijs voor specifieke uitkomsten met betrekking tot Lp(a).
PCSK9 monoklonale antilichamen	Gemiddelde ongeveer −27% (95%-betrouwbaarheidsinterval −29,8 tot −24,1); evolocumab −29,35%, alirocumab −24,50%	Ongeveer 50–60%	Meta-analyse van 47 gerandomiseerde studies, 67.057 deelnemers [21].	Er is aangetoond dat het risico op hart- en vaatziekten in het algemeen afneemt; de incrementele causale bijdrage van een verlaging van het Lp(a)-gehalte is niet bewezen.
Inclisiran	Bescheiden — ongeveer 18–22% in geaggregeerde analyses van klinische onderzoeken [22,23]	Ongeveer 50%; samengevoegde ORION-9/10/11-analyse (n = 3.660), placebo-gecorrigeerde afname −50,7% [23]	Bijwerkingen op de injectieplaats: 5,01 TP9T versus 0,71 TP9T bij placebo in de samengevoegde ORION analyse [23].	Er is geen specifiek bewijs dat de bescheiden daling van het Lp(a)-gehalte leidt tot een afname van het aantal voorvallen.
Niacine	Ongeveer −21% in de AIM-HIGH Lp(a)-analyse [24]	Bescheiden	HPS2-THRIVE: ernstige vasculaire voorvallen 13,2% versus 13,7%, verhoudingscijfer 0,96 (95% BI 0,90–1,03), P = 0,29, met een toename van het aantal ernstige bijwerkingen [25].	Biedt geen extra voordeel ten opzichte van de huidige behandeling. Mag niet uitsluitend worden voorgeschreven om het Lp(a)-gehalte te verlagen.
Lipoproteïne-aferese	Ongeveer −60% tot −70% bij acute toediening; 68,1% gemiddelde afname van Pro(a)LiFe na één behandeling [26,27]	Grote acute afname per sessie, met een terugval tussen de sessies	De waarden herstellen zich tussen de sessies door, waardoor de over de tijd gemiddelde afname kleiner is dan de afname direct na de ingreep.	In ongecontroleerde voor-en-na-cohortstudies wordt melding gemaakt van een sterke daling van het aantal voorvallen [26,27]; verwarrend, selectie en terugkeer naar het gemiddelde maken causale conclusies onmogelijk.

Tabel 3. Effecten van de momenteel beschikbare behandelingen op Lp(a) en op cardiovasculaire uitkomsten.

Wat statines in het bijzonder betreft: de gepoolde meta-analyse op deelnemersniveau bevestigt een bescheiden gemiddelde stijging van Lp(a) [28]. Het is onzeker of die stijging op zichzelf van invloed is op de uitkomsten, en het is geen reden om de geïndiceerde statinetherapie te staken, aangezien de LDL- en ApoB-verlagende werking van statines aantoonbare cardiovasculaire voordelen oplevert.

13. Experimentele therapieën gericht op Lp(a)

Een nieuwe klasse geneesmiddelen verlaagt het Lp(a)-gehalte veel sterker dan welke conventionele lipidenbehandeling dan ook. Deze onderzoeken leveren farmacodynamisch bewijs, maar geen bewijs op het gebied van klinische uitkomsten.

Het belangrijkste verschil is dat het verlagen van een laboratoriumwaarde niet hetzelfde is als aantonen dat er minder zijn hartaanvallen of beroertes.

Een afname van de biomarker 90% mag niet worden geïnterpreteerd als een veronderstelde afname van het aantal voorvallen met 90%.

Agent (klasse)	Proefperiode en maat	Verlaging van het Lp(a)-gehalte	Bevindingen op het gebied van veiligheid
Pelacarsen (antisense-oligonucleotide)	Fase 2, n = 286 [29]	Een gemiddelde afname tot 80% bij de hoogste dosering	Reacties op de injectieplaats kwamen het meest voor; geen significante afwijkingen bij bloedplaatjes, lever of nieren in fase 2
Olpasiran (siRNA)	OCEAN(a)-DOSE, n = 281 [30]	Placebo-gecorrigeerde waarden van −70,51 TP9T, −97,41 TP9T, −101,11 TP9T en −100,51 TP9T per behandelingsregime in week 36	De bijwerkingen kwamen in het algemeen overeen met die van placebo; reacties op de injectieplaats kwamen het vaakst voor
Lepodisiran (siRNA)	ALPACA, n = 320 [31]	Gecombineerd 400 mg: ten opzichte van placebo gecorrigeerde tijdgemiddelde waarde −93,91 TP9T (951 TP9T CI −95,1 tot −92,5), dagen 60–180	35 ernstige bijwerkingen, waarvan geen enkele als behandelingsgerelateerd werd beschouwd; over het algemeen milde reacties op de injectieplaats bij maximaal 12%
Zerlasiran (siRNA)	ALPACAR-360, n = 178 [32]	Tijdgemiddelden van −85,61 TP9T, −82,81 TP9T en −81,31 TP9T per behandelingsregime (allemaal > 801 TP9T)	Lichte pijn op de injectieplaats bij ongeveer 2,3–7,11 TP9T; 20 ernstige bijwerkingen bij 17 patiënten, waarvan geen enkele als geneesmiddelgerelateerd werd beschouwd
Muvalaplin (oraal toe te dienen klein molecuul)	KRAKEN, n = 233 [33]	Tot −85,81 TP9T bij gebruik van de intact-Lp(a)-test; ongeveer −701 TP9T bij de apo(a)-test	Er zijn gedurende de onderzoeksperiode geen ernstige problemen met betrekking tot de veiligheid of verdraagbaarheid gemeld

Tabel 4. Resultaten van fase 2-biomarkeronderzoek voor geneesmiddelen gericht op Lp(a).

De voor placebo gecorrigeerde waarden die iets boven 100% liggen, geven de statistische correctieberekening weer en duiden niet op fysiek negatieve Lp(a)-concentraties.

14. De gerichte uitkomstonderzoeken

Deze onderzoeken zijn de doorslaggevende tests om vast te stellen of een verlaging van Lp(a) cardiovasculaire voorvallen voorkomt. Het geregistreerde primaire eindpunt van Lp(a)HORIZON is de tijd tot het optreden van het eerste uitgebreide ernstige cardiovasculaire voorval bij patiënten met vastgestelde hart- en vaatziekte en een Lp(a)-waarde van ≥70 mg/dL, met een tweede primaire analyse bij patiënten met een waarde van ≥90 mg/dL. De status van het register is onderhevig aan snelle veranderingen en moet onmiddellijk vóór publicatie opnieuw worden geverifieerd.

Proef (middel)	Registratie-ID	Status	Inschrijving	Geschatte datum van afronding van het basisonderwijs
Lp(a)HORIZON (pelacarsen)	NCT04023552	Actief, werft momenteel geen deelnemers; er zijn geen resultaten gepubliceerd; gegevens voor het laatst bijgewerkt op 6 mei 2026 en voor het laatst geverifieerd in mei 2026; sponsor: Novartis	8.323 (werkelijk)	30 juni 2026 (naar schatting)
OCEAN(a) – Resultaten (olpasiran)	NCT05581303	Actief, geen nieuwe patiënten; geen resultaten gepubliceerd; gegevens bijgewerkt op 27 februari 2026. Gevestigde ASCVD met Lp(a) ≥ 200 nmol/L; in aanmerking komende ASCVD omvat een eerdere hartinfarct of PCI met plaatsing van een stent plus een bijkomende risicofactor; verwachte follow-up ongeveer vier jaar	7.297 (werkelijk)	31 maart 2028
ACCLAIM-Lp(a) (lepodisiran)	NCT06292013	Actief, geen nieuwe deelnemers; geen resultaten gepubliceerd; gegevens bijgewerkt op 18 juni 2026. Lp(a) ≥175 nmol/L; in een aanvulling zijn ongeveer 1.700 deelnemers toegevoegd	17.300 (geschat)	maart 2029
MOVE-Lp(a) (muvalaplin)	NCT07157774	Werving; geen resultaten gepubliceerd; gegevens bijgewerkt op 7 juli 2026	10.450 (geschat); daadwerkelijke start op 2 september 2025	maart 2031

Tabel 5. Specifieke programma’s ter verlaging van Lp(a) en ter verbetering van cardiovasculaire uitkomsten, volgens ClinicalTrials.gov zoals aangehaald in de audit van augustus 2026.

Een ander onderzoek naar pelacarsen, ADD-VANTAGE (NCT06813911), is een fase 3-onderzoek naar pelacarsen in combinatie met inclisiran bij patiënten met een verhoogd Lp(a)-gehalte en vastgestelde ASCVD, waarvoor momenteel deelnemers worden geworven. Volgens de stand van zaken op 28 augustus 2026 vermeldde ClinicalTrials.gov dat het record voor het laatst was bijgewerkt op 17 juni 2026, zonder dat er resultaten waren gepubliceerd, met een geschatte rekrutering van 340 deelnemers en een geschatte primaire voltooiing op 3 februari 2028. Het primaire eindpunt is de verandering in Lp(a) in plaats van cardiovasculaire voorvallen; het betreft dus een biomarkeronderzoek en mag niet worden gegroepeerd met de specifieke onderzoeken naar cardiovasculaire uitkomsten in tabel 5 [38].

Per 28 augustus 2026 zijn er in de primaire ClinicalTrials.gov-records voor de belangrijkste specifieke onderzoeksprogramma’s gericht op het verlagen van Lp(a) en het meten van cardiovasculaire uitkomsten nog geen resultaten gepubliceerd. Het is daarom nog niet aangetoond dat een selectieve farmacologische verlaging van Lp(a) in een specifiek gerandomiseerd uitkomstenonderzoek leidt tot een vermindering van cardiovasculaire voorvallen.

Lp(a)HORIZON staat nog steeds vermeld als actief, maar er worden geen deelnemers meer geworven, ondanks een geschatte datum voor voltooiing van de primaire fase op 30 juni 2026; OCEAN(a)-Outcomes en ACCLAIM-Lp(a) zijn nog steeds actief, maar er worden geen deelnemers meer geworven, en MOVE-Lp(a) werft wel deelnemers. Het feit dat een geschatte datum is verstreken, betekent niet dat een studie als voltooid moet worden beschouwd of dat er al resultaten beschikbaar zijn.

15. Hoeveel zou het Lp(a)-gehalte moeten dalen?

In twee Mendeliaanse randomisatieanalyses is het levenslange, genetisch afgeleide verschil in Lp(a) geschat dat gepaard gaat met een verschil in het risico op coronaire hartziekte (CHD) dat vergelijkbaar is met dat bij een 1 mmol/L (38,67 mg/dL) lagere LDL-C-waarde. Burgess en collega’s schatten dit op 101,5 mg/dL (95% BI 71,0–137,0) en rapporteerden een oddsratio van 0,942 per 10 mg/dL lager genetisch voorspeld Lp(a)-gehalte [39]. Lamina en Kronenberg schatten 65,7 mg/dL (95%-betrouwbaarheidsinterval 46,3–88,3) [40].

De schattingen verschillen grotendeels als gevolg van verschillen in de Lp(a)-verdelingen, de kalibratie van de tests en de opzet van de analyses in de onderliggende datasets. Bij beide analyses werd voornamelijk gebruikgemaakt van datasets met personen van Europese afkomst en van testafhankelijke Lp(a)-massametingen.

Beide impliceren dat aanzienlijke absolute verschillen in de levenslange blootstelling aan Lp(a) overeenkomen met klinisch relevante verschillen in het risico op coronaire hartziekte. Geen van beide stelt vast welke daling een geneesmiddel gedurende een beperkte behandelingsperiode moet bewerkstelligen, en geen van beide mag worden gepresenteerd als een gevalideerde farmacologische streefwaarde. Levenslange genetische blootstelling vanaf de conceptie is niet hetzelfde als jarenlange medicamenteuze behandeling die begint na tandplak heeft zich opgestapeld.

Volgens een afzonderlijke prognose op basis van observatiemodellen uit het secundaire-preventiecohort van Kopenhagen zou een verlaging van Lp(a) met ongeveer 50 mg/dL (105 nmol/L) over een periode van vijf jaar kunnen leiden tot 20% minder MACE, en zou een verlaging van ongeveer 99 mg/dL (212 nmol/L) zou kunnen leiden tot 40% minder MACE [8]. Dit zijn op observatiegegevens gebaseerde prognoses, geen in klinische onderzoeken aangetoonde behandelingseffecten.

16. Wie moet er worden getest?

De ACC/AHA-multisociety van 2026 Dyslipidemie In de richtlijn wordt aanbevolen om Lp(a) ten minste één keer tijdens de volwassenheid te meten, en de EAS-consensus onderschrijft deze aanpak [2,1]. Metingen leveren met name waardevolle informatie op bij vroegtijdige ASCVD, een sterke familiegeschiedenis van vroegtijdige hart- en vaatziekten, familiale hypercholesterolemie, terugkerende voorvallen ondanks een goed onder controle gehouden LDL-C-gehalte, en verkalkte aortastenose.

Cascade Lp(a)-test van eerstegraads verwanten is aangewezen wanneer een aanzienlijk verhoogd Lp(a)-gehalte wordt vastgesteld. In de dagelijkse praktijk houdt dit in dat de Lp(a)-concentratie bij familieleden wordt gemeten, en niet dat er een genotypering bij hen wordt uitgevoerd.

Herhaalde metingen zijn over het algemeen niet nodig, omdat Lp(a) voornamelijk genetisch bepaald is en doorgaans stabiel blijft in de loop van de tijd. Herhaalde metingen kunnen niettemin aangewezen zijn wanneer veranderingen als gevolg van ziekte, zwangerschap of de menopauze, medicatie, onzekerheid in de testmethode of een op Lp(a) gerichte behandeling de gemeten concentratie wezenlijk zouden kunnen beïnvloeden.

17. Wat dit voor u betekent

Lp(a) is een erfelijk, cholesterolhoudend lipoproteïnedeeltje dat het risico op een hartaanval, beroerte en aortaklepaandoeningen aanzienlijk kan verhogen. Bij een waarde van ongeveer 50 mg/dL is het gemiddelde relatieve ASCVD-risico ruwweg 40% hoger dan bij de referentiemediane waarde uit de richtlijn; bij zeer hoge waarden rond 180 mg/dL kan het gemiddelde relatieve risico ongeveer vier keer zo hoog zijn [2]. Dat betekent niet dat een hartaanval onvermijdelijk is.

Omdat een verandering van levensstijl het Lp(a)-gehalte niet noemenswaardig verlaagt [1,2], mag gezond gedrag niet worden beoordeeld op basis van de vraag of de Lp(a)-waarde daalt. Lichaamsbeweging, het vermijden van tabak, het handhaven van een gezonde lichaamssamenstelling, het onder controle houden van de bloeddruk en diabetes, en het volgen van een hartgezond voedingspatroon beïnvloeden de andere componenten van het absolute risico. Het verlagen van LDL-C en ApoB is een centrale, op bewijs gebaseerde strategie, omdat dit beïnvloedbare causale factoren zijn die bijdragen aan het erfelijke, aan Lp(a) gerelateerde risico.

De LDL-C-streefwaarden moeten per risicocategorie op maat worden vastgesteld in plaats van uniform te worden toegepast. De richtlijn uit 2026 beveelt een LDL-C-waarde van minder dan 55 mg/dL aan voor ASCVD met een zeer hoog risico en van minder dan 70 mg/dL voor ASCVD die niet aan de criteria voor een zeer hoog risico voldoet. In primaire preventie met subklinische atherosclerose, steeds hoger kransslagaderkalk (CAC) een hogere belasting pleit voor een steeds intensievere verlaging van het LDL-C: een CAC van 100–299 of op of boven het 75e percentiel pleit voor een LDL-C-waarde onder 70 mg/dL; Een CAC van 300–999 pleit voor een LDL-C-waarde onder 70 mg/dL met een verlaging van ten minste 50%, en bij geselecteerde patiënten is intensivering tot onder 55 mg/dL redelijk; Een CAC van 1000 of hoger pleit voor een LDL-C-waarde onder 55 mg/dL met een verlaging van ten minste 50% [2].

De CAC-score kan in bepaalde gevallen nuttig zijn — bij geselecteerde volwassenen in het kader van primaire preventie bij wie de behandelingsbeslissing onzeker blijft na een conventionele risicobeoordeling en na rekening te hebben gehouden met risicoverhogende factoren zoals een verhoogd Lp(a)-gehalte. Een verhoogd Lp(a)-gehalte vormt op zichzelf geen algemene indicatie voor een calciumscan [2].

Wanneer CAC wordt vastgesteld, heeft dit een sterke invloed op het absolute risico bij mensen met een verhoogd Lp(a)-gehalte. In MESA, een verhoogd Lp(a)-gehalte bij een CAC-score van nul bleek niet significant geassocieerd te zijn met een hoger ASCVD-risico dan een laag Lp(a)-gehalte bij een CAC-score van nul (hazardratio 1,31, 95% CI 0,73–2,35), terwijl een verhoogd Lp(a)-gehalte in combinatie met een CAC van 100 of hoger een aanzienlijk hoger risico aangaf (hazardratio 4,71, 95% CI 3,01–7,40) [41]. Uit een multicohortonderzoek uit 2026 onder 11.319 deelnemers, die gemiddeld 14,8 jaar werden gevolgd, bleek dat een verhoogd Lp(a)-gehalte boven 50 mg/dL gepaard ging met een hoger risico op ASCVD, zelfs bij mensen met een CAC-score van nul (hazardratio 1,28, 95% BI 1,01–1,60), hoewel de absolute incidentiecijfers in die groep laag bleven: 4,9 tegenover 3,8 per 1.000 persoonsjaren [42]. Een CAC-score van nul moet daarom worden geïnterpreteerd als een laag waargenomen absoluut plaque-gerelateerd risico gedurende de onderzochte periode, en niet als bewijs dat het levenslange Lp(a)-gerelateerde risico is verdwenen. CAC meet een reeds aanwezige aandoening; Lp(a) meet een levenslange causale blootstelling [1,2].

Totdat er resultaten bekend worden van specifieke onderzoeken naar de effectiviteit van Lp(a)-specifieke geneesmiddelen, is de meest op bewijs gebaseerde strategie een intensieve, volgens de richtlijnen uitgevoerde behandeling van alle beïnvloedbare cardiovasculaire risicofactoren, met name LDL-C en ApoB.

18. Hiërarchie van bewijsmiddelen

• Sterk bewijs: Lp(a) is een causale, continu variërende risicofactor voor ASCVD, wat wordt ondersteund door prospectieve cohorten, LPA-genetica, Mendeliaans randomisatie, en dosis-respons. Lp(a) levert een oorzakelijke bijdrage aan aorta-klepaandoeningen met kalkafzetting.
• Matig tot sterk bewijs: een verhoogd Lp(a)-gehalte blijft geassocieerd met een resterend ASCVD-risico bij populaties die met statines worden behandeld en bij wie het LDL-gehalte agressief wordt verlaagd. Het conventionele ApoB-gehalte geeft het aan Lp(a) gerelateerde risico niet volledig weer. Een verhoogd Lp(a)-gehalte voorspelt recidiverende voorvallen bij bestaande ASCVD.
• Matig bewijs: de genetisch geschatte atherogeniciteit van Lp(a) per deeltje ten opzichte van LDL. Post-hoc-analyses met betrekking tot PCSK9-remmers wijzen op een groter absoluut voordeel bij een hogere Lp(a)-baselinewaarde.
• Nieuw bewijs: of farmacologische verlaging van Lp(a) het aantal cardiovasculaire voorvallen vermindert. De werkzaamheid van de onderzochte middelen op basis van biomarkers is aangetoond; de werkzaamheid met betrekking tot cardiovasculaire uitkomsten is op basis van de gecontroleerde primaire gegevens nog niet bewezen.

Hoeveel erger maakt Lp(a) hartziekten eigenlijk?

• Een verhoogd Lp(a)-gehalte komt vaak voor: ongeveer één op de vijf mensen heeft een concentratie die gelijk is aan of hoger ligt dan de gangbare risicodrempels van ongeveer 50 mg/dL of 125 nmol/L.
• Het risico stijgt geleidelijk in plaats van plotseling toe te nemen bij een bepaalde drempelwaarde. Volgens de richtlijn uit 2026 wordt het ASCVD-risico bij 30–49 mg/dL geschat op ongeveer 1,2 keer zo groot, bij 50 mg/dL op 1,4 keer zo groot, 2-voudig bij 100 mg/dL, 3-voudig bij 150 mg/dL en 4-voudig bij 180 mg/dL, vergeleken met een populatiemediane waarde van ongeveer 7 mg/dL (20 nmol/L). Dit zijn algemene schattingen op basis van gegevens van de UK Biobank.
• In sommige cohorten zijn extreem hoge concentraties in verband gebracht met een ongeveer drie- tot viermaal hoger risico op een hartinfarct — in Kopenhagen bij 120 mg/dL of hoger ten opzichte van minder dan 5 mg/dL, met een hartinfarct-specifiek eindpunt. Dat is een andere kwestie dan de brede ASCVD-schatting van 100 mg/dL in de richtlijn.
• Bij mensen die al een hart- en vaatziekte hebben, is een hoger Lp(a)-gehalte een voorspeller van meer recidieven, waarbij de gecorrigeerde incidentieverhoudingen stijgen tot 2,14 bij een waarde van 100 mg/dL of hoger, vergeleken met een waarde van minder dan 10 mg/dL.
• Een laag LDL-C-gehalte neemt het risico niet volledig weg. Het aan Lp(a) gerelateerde risico bleef bestaan in het kwartiel met het laagste bereikte LDL-C-gehalte van de samengevoegde statineonderzoeken, en dit risico wordt onvolledig weergegeven door de conventionele ApoB-meting — ook al draagt elk Lp(a)-deeltje zelf één ApoB-100-molecuul bij.
• Een zeer hoge Lp(a)-waarde gaat volgens gegevens uit Kopenhagen gepaard met een ongeveer driemaal hoger risico op het ontstaan van aortastenose, en genetisch bewijs wijst op een oorzakelijke bijdrage aan verkalking van de aortaklep.
• Wat patiënten nu kunnen doen: Lp(a) eenmalig meten; indien verhoogd, de volgens de richtlijnen voorgeschreven behandeling van alle beïnvloedbare risicofactoren intensiveren, met LDL-C-streefwaarden die zijn vastgesteld op basis van de risicocategorie; selectief CAC overwegen wanneer de beslissing over een behandeling voor primaire preventie nog onzeker is; en cascadeonderzoek bij eerstegraads familieleden regelen.
• Wat nog onbekend is: of een aanzienlijke verlaging van Lp(a) cardiovasculaire voorvallen voorkomt. Op 28 augustus 2026 waren er nog geen specifieke resultaten uit fase 3-onderzoeken naar Lp(a)-verlaging gepubliceerd. De onderzoeken Lp(a)HORIZON, OCEAN(a)-Outcomes, ACCLAIM-Lp(a) en MOVE-Lp(a) zijn opgezet om die vraag te beantwoorden; de primaire uitkomsten worden naar schatting tussen 2026 en 2031 bekendgemaakt.

Referenties

1. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43(39):3925–3946. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac361. PMID: 36036785.
2. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia. Circulation. 2026. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001423. PMID: 41824590.
3. Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, et al; Emerging Risk Factors Collaboration. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA. 2009;302(4):412–423. DOI: 10.1001/jama.2009.1063. PMID: 19622820.
4. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA. 2009;301(22):2331–2339. DOI: 10.1001/jama.2009.801. PMID: 19509380.
5. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al; PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009;361(26):2518–2528. DOI: 10.1056/NEJMoa0902604. PMID: 20032323.
6. Patel AP, Wang M, Pirruccello JP, et al. Lp(a) concentrations and incident atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from a large national biobank. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(1):465–474. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.315291. PMID: 33115266.
7. Kamstrup PR, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Circulation. 2008;117(2):176–184. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.715698. PMID: 18086931.
8. Madsen CM, Kamstrup PR, Langsted A, Varbo A, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a)-lowering by 50 mg/dL (105 nmol/L) may be needed to reduce cardiovascular disease 20% in secondary prevention. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(1):255–266. DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.312951. PMID: 31578080.
9. O’Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk: insights from the FOURIER trial. Circulation. 2019;139(12):1483–1492. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037184. PMID: 30586750.
10. Bittner VA, Szarek M, Aylward PE, et al; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Effect of alirocumab on lipoprotein(a) and cardiovascular risk after acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2020;75(2):133–144. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.10.057. PMID: 31948641.
11. Szarek M, Bittner VA, Aylward P, et al; ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering. Eur Heart J. 2020;41(44):4245–4255. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa649. PMID: 33051646.
12. Bhatia HS, Wandel S, Willeit P, et al. Independence of lipoprotein(a) and LDL cholesterol-mediated cardiovascular risk: a participant-level meta-analysis. Circulation. 2025;151(4):312–321. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556. PMID: 39492722.
13. Thomas PE, Vedel-Krogh S, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) cardiovascular risk explained by LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, apoB, or hsCRP is minimal. J Am Coll Cardiol. 2025;85(21):2046–2051. DOI: 10.1016/j.jacc.2025.02.024. PMID: 40266171.
14. Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, et al. Lipoprotein(a) is markedly more atherogenic than LDL: an apolipoprotein B-based genetic analysis. J Am Coll Cardiol. 2024;83(3):385–395. DOI: 10.1016/j.jacc.2023.10.039. PMID: 38233012.
15. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Elevated lipoprotein(a) and risk of aortic valve stenosis in the general population. J Am Coll Cardiol. 2014;63(5):470–477. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.09.038. PMID: 24161338.
16. Kaltoft M, Langsted A, Nordestgaard BG. Elevated lipoprotein(a) in mitral and aortic valve calcification and disease: the Copenhagen General Population Study. Atherosclerosis. 2022;349:166–174. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.11.029. PMID: 34903381.
17. Zheng KH, Tsimikas S, Pawade T, et al. Lipoprotein(a) and oxidized phospholipids promote valve calcification in patients with aortic stenosis. J Am Coll Cardiol. 2019;73(17):2150–2162. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.01.070. PMID: 31047003.
18. Thomas PE, Vedel-Krogh S, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) is linked to atherothrombosis and aortic valve stenosis independent of C-reactive protein. Eur Heart J. 2023;44(16):1449–1460. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad055. PMID: 36805188.
19. Awad K, Mikhailidis DP, Katsiki N, Muntner P, Banach M; Lipid and Blood Pressure Meta-Analysis Collaboration (LBPMC) Group. Effect of ezetimibe monotherapy on plasma lipoprotein(a) concentrations in patients with primary hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Drugs. 2018;78(4):453–462. DOI: 10.1007/s40265-018-0870-1. PMID: 29396832.
20. Sahebkar A, Simental-Mendía LE, Pirro M, Banach M, Watts GF, Sirtori C, Al-Rasadi K, Atkin SL. Impact of ezetimibe on plasma lipoprotein(a) concentrations as monotherapy or in combination with statins: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep. 2018;8(1):17887. DOI: 10.1038/s41598-018-36204-7. PMID: 30552391.
21. Rivera FB, Cha SW, Louisse CL, et al. Impact of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors on lipoprotein(a): a meta-analysis and meta-regression of randomized controlled trials. JACC Adv. 2025;4(2):101549. DOI: 10.1016/j.jacadv.2024.101549. PMID: 39877671.
22. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al; ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507–1519. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387. PMID: 32187462.
23. Wright RS, Ray KK, Raal FJ, et al. Pooled patient-level analysis of inclisiran trials in patients with familial hypercholesterolemia or atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2021;77(9):1182–1193. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.12.058. PMID: 33663735.
24. Albers JJ, Slee A, O’Brien KD, et al. Relationship of apolipoproteins A-1 and B, and lipoprotein(a) to cardiovascular outcomes: the AIM-HIGH trial. J Am Coll Cardiol. 2013;62(17):1575–1579. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.06.051. PMID: 23973688.
25. HPS2-THRIVE Collaborative Group. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371(3):203–212. DOI: 10.1056/NEJMoa1300955. PMID: 25014686.
26. Leebmann J, Roeseler E, Julius U, et al. Lipoprotein apheresis in patients with maximally tolerated lipid-lowering therapy, lipoprotein(a)-hyperlipoproteinemia, and progressive cardiovascular disease. Circulation. 2013;128(24):2567–2576. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002432. PMID: 24056686.
27. Roeseler E, Julius U, Heigl F, et al; Pro(a)LiFe-Study Group. Lipoprotein apheresis for lipoprotein(a)-associated cardiovascular disease: prospective 5-year results. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(9):2019–2027. DOI: 10.1161/ATVBAHA.116.307983. PMID: 27417585.
28. Tsimikas S, Gordts PLSM, Nora C, Yeang C, Witztum JL. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels. Eur Heart J. 2020;41(24):2275–2284. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz310. PMID: 31111151.
29. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2020;382(3):244–255. DOI: 10.1056/NEJMoa1905239. PMID: 31893580.
30. O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al. Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med. 2022;387(20):1855–1864. DOI: 10.1056/NEJMoa2211023. PMID: 36342163.
31. Nissen SE, Ni W, Shen X, et al; ALPACA Trial Investigators. Lepodisiran — a long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a). N Engl J Med. 2025;392(17):1673–1683. DOI: 10.1056/NEJMoa2415818. PMID: 40162643.
32. Nissen SE, Wang Q, Nicholls SJ, et al. Zerlasiran — a small-interfering RNA targeting lipoprotein(a): a phase 2 randomized clinical trial (ALPACAR-360). JAMA. 2024;332(23):1992–2002. DOI: 10.1001/jama.2024.21957. PMID: 39556769.
33. Nicholls SJ, Ni W, Rhodes GM, et al. Oral muvalaplin for lowering of lipoprotein(a): a randomized clinical trial (KRAKEN). JAMA. 2025;333(3):222–231. DOI: 10.1001/jama.2024.24017. PMID: 39556768.
34. Lp(a)HORIZON (pelacarsen). ClinicalTrials.gov identifier NCT04023552. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04023552
35. OCEAN(a)-Outcomes (olpasiran). ClinicalTrials.gov identifier NCT05581303. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05581303
36. ACCLAIM-Lp(a) (lepodisiran). ClinicalTrials.gov identifier NCT06292013. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06292013
37. MOVE-Lp(a) (muvalaplin). ClinicalTrials.gov identifier NCT07157774. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07157774
38. ADD-VANTAGE (pelacarsen on a background of inclisiran). ClinicalTrials.gov identifier NCT06813911. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06813911
39. Burgess S, Ference BA, Staley JR, et al. Association of LPA variants with risk of coronary disease and the implications for lipoprotein(a)-lowering therapies: a Mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol. 2018;3(7):619–627. DOI: 10.1001/jamacardio.2018.1470. PMID: 29926099.
40. Lamina C, Kronenberg F; Lp(a)-GWAS-Consortium. Estimation of the required lipoprotein(a)-lowering therapeutic effect size for reduction in coronary heart disease outcomes: a Mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol. 2019;4(6):575–579. DOI: 10.1001/jamacardio.2019.1041. PMID: 31017618.
41. Mehta A, Vasquez N, Ayers CR, Patel J, et al. Independent association of lipoprotein(a) and coronary artery calcification with atherosclerotic cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol. 2022;79(8):757–768. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.11.058. PMID: 35210030.
42. Bhatia HS, Fan Y, Dharmavaram G, Zou H, et al. Use of coronary artery calcium scoring in individuals with elevated lipoprotein(a): a multicohort study. J Am Coll Cardiol. 2026;87(20):2864–2872. DOI: 10.1016/j.jacc.2026.02.5067. PMID: 41837904. PMCID: PMC13221166.