ApoB, insulineresistentie en cardiovasculair risico

Een onderzoeksanalyse van Insulineresistentie, Apolipoproteïne B (ApoB), en cardiovasculair risico

1. ApoB als een causaal cardiovasculair risicofactor

atherosclerotisch hart- en vaatziekten (ASCVD) is een primaire mondiale bedreiging voor de menselijke gezondheid, grotendeels veroorzaakt door dyslipidemie.^[1] Traditioneel is de klinische beoordeling van het aan lipiden gerelateerde risico afhankelijk van lage-dichtheid lipoproteïne cholesterol LDL-C-massa.^[1] Een uitgebreider fysiologisch begrip onthult echter dat apolipoproteïne B-100 (ApoB) een superieure en directere weergave biedt van atherogeen deeltje last.^[3]

Biologie van ApoB-Bevattende Lipoproteïnen

Elk atherogeen lipoproteïnedeeltje dat door de lever wordt gesynthetiseerd, draagt precies één molecule ApoB-100 op het eerste gezicht.^[4] Deze deeltjes omvatten een continu spectrum van dichtheid en grootte, waaronder:

• Zeer-lage-dichtheidlipoproteïnenVLDL): grote, triglyceride-rijke deeltjes die door de lever worden uitgescheiden en vetzuren afleveren aan perifeer weefsel.^[4]
• Intermediaire-dichtheid lipoproteïnenIDL): overgangsdeeltjes die worden gevormd tijdens de lipolyse van VLDL.^[4]
• Lage-dichtheidlipoproteïnen (LDL): de uiteindelijke, cholesterolrijke restanten van VLDL-lipolyse en de primaire dragers van circulerend cholesterol.^[4]
• Overgebleven deeltjes: gedeeltelijk gelipolyseerd VLDL en chylomicronen (waarvan de laatste ApoB-48) die sterk atherogeen zijn.^[6]
• Lipoproteïne(a) [Lp(a)] een LDL-achtig deeltje waaraan een extra apolipoproteïne(a)-eenheid covalente binding heeft met het ApoB-molecuul.^[5]

Vanwege deze rigide stoichiometrische relatie levert het meten van de totale seroconcentratie van ApoB een exacte telling op van alle circulerende atherogene deeltjes, ongeacht hun lipidenlading.^[4]

ApoB vs. LDL-C: Deeltjesaantal vs. Cholesterolmassa

LDL-C meet de totale massa van cholesterol in LDL-deeltjes, en niet de concentratie van de deeltjes zelf.^[3] Het cholesterolgehalte per deeltje is echter sterk wisselend, beïnvloed door systemische metabole aandoeningen en lipidenremodellering.^[4] Bij patiënten met metabole disfunctie, hoog triglyceriden, of insuline weerstand ondergaan LDL-deeltjes vaak uitputting van hun cholesterolkern, waarbij ze worden hermodelleerd tot kleinere, dichtere deeltjes.^[9] Bijgevolg kan een individu een normale of zelfs lage LDL-C-massa hebben en tegelijkertijd een sterk verhoogd aantal kleine, dichte LDL-deeltjes herbergen.^[9]

Onder dergelijke discordante scenario's onderschat LDL-C systematisch de ware atherogene belasting, terwijl ApoB de absolute deeltjesaantallen correct kwantificeert.^[1]

Dit maakt ApoB niet universeel superieur in elke situatie. Niet-HDL-C is een goedkoop, gevalideerd en door richtlijnen breed gedragen alternatief dat alle ApoB-bevattende lipoproteïnen omvat zonder extra bepaling, en verscheidene analyses vinden dat ApoB, niet-HDL-C en LDL-deeltjesaantal presteren vergelijkbaar wanneer de lipidenwaarden concordant zijn; de incrementele waarde van ApoB is het grootst juist bij het discordante, insulineresistente fenotype dat de focus is van dit overzicht. De balans van deskundige meningen neigt in toenemende mate naar ApoB als de meest directe maat voor het aantal atherogene partikels, maar er blijft een redelijke discussie bestaan over de incrementele waarde ervan in niet-geselecteerde, concordante populaties.^{[13] [22]}

Causaal en prospectief epidemiologisch bewijs

Genetische en observationele studies hebben ApoB onomstotelijk vastgesteld als een causale aanjager van aderverkalking eer dan een loutere risico-indicator.^[3]

Mendeliana randomisatie (MR): Een grootschalige Europese genoombrede associatiestudie met behulp van two-sample MR is aangetoond dat genetisch bepaalde verhogingen van ApoB causaal geassocieerd zijn met kransslagaderziekte (CHD) (OR 1,71, 95% BI 1,53–1,91; P = 0,010), atherosclerose van de grote slagaders beroerte (ISL) (OR 1,43, 95% BI 1,23–1,66; P = 2,7×10⁻⁶) en een beroerte in kleine bloedvaten (ISS) (OR 1,22, 95% CI 1,06–1,41; P = 0,005).^[1] Multivariate MR wijst er bovendien op dat het klinische voordeel van lipidenverlagend is fundamenteel evenredig met de absolute vermindering van het aantal ApoB-bevattende deeltjes, in plaats van de massa van verwijderd LDL-C.^{[15] [16]}

Prospectieve cohorten: In prospectieve analyses, waaronder UK Biobank en bij populaties voor secundaire preventie bleek ApoB de lipidemeter te zijn die het meest consistent geassocieerd was met myocardinfarct (MI) na correctie voor de concentratie, het type en het gehalte aan deeltjes.^[2] Bij populaties voor primaire preventie (N = 389.529; mediaan 11,1 jaar) was elke hogere concentratie ApoB van 1 SD geassocieerd met een gecorrigeerde hazardratio van 1,27 (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,15–1,40; P < 0,001) voor nieuw optredend MI, en ApoB was de enige lipidenwaarde die na volledige correctie significant bleef.^[2]

Wrijving analyses Wanneer de spiegels van ApoB en LDL-C of niet-HDL-C discordant zijn, tonen prospectieve analyses aan dat ApoB zijn voorspellende waarde behoudt terwijl de cholesterolmetingen afnemen.^[3] In de UK Biobank (N = 41.099; 9.663 MACE-gevallen en 1.754 nieuwe gevallen van CAD gedurende ~10 jaar), presteerde ApoB beter dan het aantal LDL-deeltjes: bij 30%-discordantie bedroeg de hazardratio 1,4 voor MACE en 2,5 voor CAD, terwijl een discordant verhoogd aantal LDL-deeltjes geen onafhankelijke voorspeller van het risico was.^[3]

Tabel 1. Genetisch en prospectief bewijs voor ApoB als een causale cardiovasculaire risicofactor.

Uitkomstmaat	Studietype & bron	Statistische schatting	Betekenis
Coronaire hartziekte	Europese GWAS / Mendeliaans randomisatie [1]	OR 1,71 (1,53–1,91)	P = 0,010
Ictus door atherosclerose van grote arteriën (ISL)	Europese GWAS / Mendeliaanse randomisatie [1]	OR 1,43 (1,23–1,66)	P = 2,7×10⁻⁶
Beroerte door kleine bloedvaten	Europese GWAS / Mendeliaanse randomisatie [1]	OR 1,22 (1,06–1,41)	P = 0,005
Myocardinfarct	primaire-preventiecohort [2]	HR 1,27 (1,15–1,40) per 1-SD ApoB	P < 0,001
Discordant risico (ApoB vs. LDL-deeltjesaantal)	UK Biobank discordantie-analyse [3]	HR tot 2,5 (CAD) bij ApoB-discordantie van het type 30%	P < 0,0001

2. Insulineresistentie en prediabetes: Pathofysiologie van glycemische dysregulatie en lipidedysmetabolisme

Insulineresistentie vertegenwoordigt een staat van verminderde fysiologische cellulaire gevoeligheid voor insuline, met name in skeletspierweefsel, vetweefsel en de lever.^[4] Om deze resistentie te overwegen, upreguleren alvleesklier-bètacellen de insulinesecretie, wat leidt tot chronische compensatoire hyperinsulinemie. Na verloop van tijd raakt de capaciteit van de alvleesklier overbelast, wat uiteindelijk resulteert in een progressieve glycemische dysregulatie vanaf normaal glucose tolerantie voor prediabetes en manifest type 2 diabetes (T2DM).^[10]

De progressie van glycemische dysregulatie

Klinische cross-sectionele gegevens bevestigen dat een verhoogde ApoB onafhankelijk is geassocieerd met verslechterende glycemische parameters, zelfs bij niet-diabetici.^[5] Een hoger ApoB-gehalte hangt samen met een verhoogde nuchtere plasmaglucose (β ≈ 2,07 mg/dL per 1-SD ApoB), een hoger gehalte aan geglyceerd hemoglobine (β ≈ 0,06%) en een verhoogde HOMA-IR (β ≈ 0,54; alle P < 0,001).^[5] Personen met de hoogste ApoB kwartiel hebben een aanzienlijk hogere kans op prediabetes dan degenen in het laagste kwartiel (gecorrigeerde OR 1,53, 95%-betrouwbaarheidsinterval 1,22–1,91; P < 0,001).^[5]

In ogenschijnlijk gezonde normoglycemische cohorten (N = 7.427) bestaan er positieve correlaties tussen metabool syndroom, insulineresistentie en atherogene merkers (ApoB, totaal cholesterolen HDL-C/HDL-C ratio's), terwijl negatieve correlaties worden gevonden voor cardioprotectieve indices zoals ApoA-I, ApoA-I/ApoB en HDL-C/ApoA-I.^[6] Dit onderstreept dat de lipidenremodellering van insulineresistentie actief en overwegend aanwezig is vóór enige formele diagnose van diabetes.^[6]

Veranderingen in het lipoproteïnemetabolisme

Insulineresistentie hervormt het systemische lipidenmetabolisme via verschillende trajecten:

• Onbeheerste lipolyse: In insulineresistent vetweefsel slaagt insuline er niet in om te onderdrukken hormoongevoelig lipase (HSL), wat leidt tot een ongecontroleerde stroom van vrije vetzuren (FFA's) in de poortadercirculatie.^[7]
• Overmatige productie van VLDL door de lever: De instroom van VVA's naar de lever stimuleert de synthese en uitscheiding van grote, triglyceriderijke VLDL₁-partikels.^[7]
• Hypertriglyceridemie: Verhoogde hepatische VLDL-secreetie gecombineerd met downregulatie van insuline-gestimuleerde lipoproteïnelipase (LPL) belemmert de klaring van triglyceriderijke lipoproteïnen, wat leidt tot aanhoudende hypertriglyceridemie.^[7]
• Omvorming tot kleine, dichte LDL: Onder hypertriglyceridemische omstandigheden, cholesterylester overdragen eiwit (CETP) brengt triglyceriden over van VLDL naar LDL en HDL in ruil voor cholesterylesters. De daaropvolgende hydrolyse door leverlipase van deze met triglyceride verrijkte deeltjes leidt tot kleine, dichte LDL (sdLDL) en onstabiel HDL dat snel door de nier wordt geklaard, waardoor HDL-C wordt verlaagd.^[9]
• ApoB-deeltjesamplificatie: Omdat de hepatische VLDL-secretie toeneemt en de klaring van remnanten is verminderd, is het absolute aantal circulerende ApoB-bevattende deeltjes neemt aanzienlijk toe, zelfs als de LDL-C-massa statisch blijft of afneemt.^[7]

Systemische pathophysiologische mechanismen

Insulineresistentie versnelt vasculaire pathologie via verschillende niet-lipidenroutes:

• Endotheeldisfunctie: Verminderde insuline-receptorsignaaltransductie in endotheelcellen neerwaarts reguleren endotheliale stikoxide synthase (eNOS), verminderend stikstofoxidebeschikbaarheid, wat vaatverwijding belemmert en een pro-coagulatief, adhesief endotheelfenotype bevordert.^[8]
• Oxidatieve stress en chronisch ontsteking: Hyperglykemie en een teveel aan lipiden stimuleert de mitochondriale overproductie van reactieve zuurstofcomponenten (ROS), het activeren van pro-inflammatoire transcriptiefactoren en het verhogen van systemische markers zoals high-sensitivity C-reactieve proteïne (hsCRP) en interleukine-6 (IL-6).^[10]
• Plak instabiliteit Chronische vasculaire ontsteking bevordert macrofaag infiltratie en schuimcelvorming; deze cellen scheiden matrix-metalloproteïnasen (MMP's) die het collageen afbreken fibreuze kap, predisponerend laesies te scheuren en trombose.^[8]

3. Waarom een verhoogd ApoB bijzonder gevaarlijk is bij insulineresistente personen

Het naast elkaar bestaan van insulineresistentie en een verhoogde ApoB creëert een zeer destructieve vasculaire omgeving. Insulineresistentie verhoogt niet alleen de concentratie van atherogene ApoB-partikels; het verandert zowel de fysische eigenschappen van de partikels als de structurele biologie van de vaatwand, wat het risico op partikelopname en de daaropvolgende plaquevorming vermenigvuldigt.^[7]

Arteriële proteoglycaan-remodeling

In insulineresistente toestanden bevindt de subendotheliale extracellulaire matrix van de vaatwand ondergaat een ingrijpende remodellering. Chronisch verhoogde insuline en inflammatoire cytokinen stimuleren vasculaire gladde spiercellen om overmatige hoeveelheden van specifieke proteoglycanen te produceren, met name biglycaan en chondroïtinesulfaat-proteoglycanen.^[7] Insulineresistentie verandert ook de enzymatische verwerking van deze proteoglycanen, waardoor langere ontstaan glycosaminoglycaan (GAG-)ketens en een verhoogde sulfatering van GAG's.^[7]

Omdat GAG's sterk negatief geladen zijn, vergroot deze structurele hermodellering de “plakkerigheid” van de subendotheliale ruimte, het creëren van een fysieke val die circulerende atherogene lipoproteïnen opvangt — een direct verlengstuk van de respons-retentiemodel of atherogenese.^{[7] [17]}

Verhoogde bindingsaffiniteit van kleine, dichte lipoproteïnen

Tegelijkertijd worden de fysieke eigenschappen van ApoB-bevattende lipoproteïnen gemodificeerd. De sdLDL-partikels en VLDL-remnants die overheersen bij insulineresistentie stellen positief geladen aminozuursegmenten bloot op de ApoB-100 eiwitschil.^[18] Deze positieve domeinen vormen sterke elektrostatische complexen met de negatief geladen sulfaatgroepen op de langwerpige GAG-ketens van arteriële proteoglycanen.^[7]

Bijgevolg vertonen sdLDL- en remnantdeeltjes een aanzienlijk hogere bindingsaffiniteit voor de vaatwand dan grotere, drijvende LDL-deeltjes.^[7]

Interstitieel bewijs van transvasale insluiting

Om dit vangmodel bij mensen te testen, hebben onderzoekers lipoproteïneconcentraties gemeten in perifere interstitieel vocht ten opzichte van serum.^[19] Omdat interstitiële vloeistof de vaatwand draineert, passeren deeltjes die de endotheel zonder gevangen te zijn moet in de IF verschijnen.^[19]

Uit onderzoek blijkt dat de verhouding tussen ApoB in het interstitiële vocht en in het serum bij patiënten met diabetes type 2 ongeveer 58% lager is dan bij gezonde controlegroepen (≈0,14 versus ≈0,33).^[19] Dit verschil biedt direct fysiek bewijs van verhoogde transvasculaire retentie en inkapseling van ApoB-bevattende lipoproteïnen binnen de subendotheliale matrix van insulineresistente individuen.^[19] Huidbiopsiestudies tonen bovendien meer niet-veresterd cholesterol aan bij proefpersonen met diabetes dan bij controles, wat weefselstapeling van cholesterol bevestigt.^[19]

Langdurige subendotheliale insluiting versterkt de atherogene cascade: ingesloten deeltjes worden blootgesteld aan lokale oxidatieve enzymen, secretorisch sfingomyelinase (SMase), en matrixproteasen die deze modificeren tot geoxideerd LDL, wat leidt tot macrofaagrekrutering en schuimcelvorming en snelle, stille atherosclerose stimuleert.^[19] Dit verklaart waarom geavanceerde, kwetsbare plaques kan zich snel ophopen bij insulineresistente patiënten, zelfs voordat ze klinische diabetes ontwikkelen.^[7]

Synergistische interactie en cardiovasculair restrisico

Wanneer insulineresistentie en een verhoogd ApoB samen optreden, suggereert mechanistisch en preklinisch bewijs dat hun gecombineerde impact op atherogenese eerder versterkend dan simpelweg additief kan zijn.^[7] Onder normale metabole omstandigheden kan een hoge concentratie ApoB-bevattende deeltjes circuleren met een lagere waarschijnlijkheid van arteriële retentie. In de aanwezigheid van insulineresistentie betekenen de veranderde proteoglycaanmatrix en de prevalentie van sterk adhesieve sdLDL echter dat zelfs matige concentraties circulerend ApoB snel worden vastgelegd, wat stille atherosclerose stimuleert.^[7]

De discrepantie tussen normale LDL-C en verhoogde ApoB

Deze interactie is het meest problematisch wanneer patiënten zich presenteren met een normale of optimale LDL-C-massa maar een verhoogde ApoB en onderliggende insulineresistentie.^[9] Een standaard lipidenprofiel wijst op een laag risico, terwijl de verhoogde ApoB-deeltjesdichtheid in combinatie met metabole disfunctie zorgt voor progressieve vaatbeschadiging.^[1] De ApoB/LDL-C-ratio dient als een betrouwbare surrogaatmarker voor dit kleine, dense LDL-fenotype en is verhoogd bij type 2-diabetes (≈0,81 ± 0,18 vs. ≈0,74 ± 0,15 bij niet-diabetici; P < 0,001).^[9]

Deze synergie draagt sterk bij aan “residueel cardiovasculair risico”— het aanhoudende eventpercentage bij patiënten met diabetes, het metabool syndroom of insulineresistentie die de streefwaarde voor LDL-C hebben bereikt met een standaardbehandeling statine therapie.^[11] Statines reguleren op LDL-receptoren en ruimen grote, cholesterolrijke LDL-deeltjes op, maar laten vaak een hoge concentratie aan kleine, dichte LDL, VLDL-restanten en Lp(a) in de circulatie achter.^[20]

Restrisico is echter multifactorieel, en ApoB-bevattende deeltjesbelasting is slechts één van de drijvende krachten. Lipoproteïne(a), systemische inflammatie (weerspiegeld in verhoogd hsCRP), hypertensie, chronische nierziekte, viscerale adipositeit en leefstijlfactoren dragen hier allemaal onafhankelijk aan bij en komen vaak samen voor met het insulineresistente lipoproteïnefenotype.^[11] Een alomvattende risicobeperkende strategie pakt deze bijdragende factoren daarom aan naast het verlagen van ApoB, in plaats van de deeltjesbelasting geïsoleerd te behandelen.^[26]

Formulering van risico-gewogen ApoB

Om dit beperkende punt aan te pakken, formuleerden onderzoekers de “risicogewogen ApoB” (RW-apoB) metriek, die ApoB-bevattende subfracties (triglyceriderijke lipoproteïneremnants, Lp(a) en LDL ApoB) weegt naar hun relatieve atherogeniteit om het verhoogde risico van remnant- en gemodificeerde deeltjes in één enkele waarde te vangen.^[20]

In een afgeleid cohort van de UK Biobank waarin de deelnemers geen lipidenverlagende therapie volgden (N = 285.060), herclassificeerde RW-apoB ongeveer een derde van de personen in het bovenste kwintiel ten opzichte van alleen gemeten ApoB, waardoor patiënten werden geïdentificeerd die ten onrechte als laagrisico waren geclassificeerd, maar niettemin een hoog percentage CHD-voorvallen vertoonden van ongeveer 5,41 TP9T (tegenover 3,91 TP9T in het hoogste kwintiel op basis van gemeten ApoB).^[20] RW-apoB presteerde consistent beter dan ApoB bij het voorspellen van CHD in met statines behandelde en hoogrisicocohorten (hogere Harrell's C-index; P < 0,0001), wat een praktisch hulpmiddel biedt om restrisico te identificeren.^[20]

Tabel 2. ApoB versus risicogewogen ApoB (RW-apoB) voor stratificatie van restrisico.

stratificatiemetriek	Klinisch doel	Herclassificatie	percentage coronaire hartziekten (hoogste kwintiel)
ApoB-concentratie [20]	Telt alle atherogene deeltjes	Referentienorm	~3,91 TP9T (laat risicovolle restanten buiten beschouwing)
Risicogewogen ApoB (RW-apoB) [20]	Weeg ApoB, remnanter, en Lp(a) naar atherogeniteit	Ongeveer 1/3 van de proefpersonen in het hoogste quintiel heringedeeld	~5,41 TP9T (geeft het hoge resterende risico weer)

4. Kwantitatieve analyse van ernstige bijwerkingen op cardiovasculair gebied (MACE)

Grootschalige cohortstudies en klinische onderzoeken hebben de individuele en gezamenlijke voorspellende waarde van ApoB- en insulineresistentiemarkers gekwantificeerd voor ernstige ongewenste cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE), myocardinfarct, beroerte en mortaliteit.^[1]

Bewijs uit grootschalige prospectieve cohorten

In een prospectieve cohortstudie van 11.918 Britse Biobank-deelnemers met type 2-diabetes en zonder ASCVD bij baseline, die gedurende een medianaal van 185 maanden (~15,4 jaar) werden gevolgd, waren zowel ApoB als “overtollig ApoB” (waargenomen ApoB minus het ApoB voorspeld op basis van LDL-C in een statine-naïeve referentiepopulatie) geassocieerd met incident ASCVD en MACE — lineair voor ApoB en met een J-vormige relatie voor overtollig ApoB.^[21]

In vergelijking met de referentiewaarde van het laagste 50e percentiel vertoonden deelnemers met een hoger ApoB-gehalte en een te hoog ApoB-gehalte een aanzienlijke toename van het risico (per 1 SD ApoB: HR 1,61, 95% CI 1,40–1,85; per 1 SD te hoog ApoB-gehalte: HR 1,18, 95%-BI 1,13–1,23), met name bij patiënten die met statines werden behandeld en bij patiënten met een laag LDL-C-gehalte.^[21]

In een risicovolle cohort van kransslagaderziekte (CAD)-patiënten die ongeveer een decennium werden gevolgd: de baseline ApoB/LDL-C-ratio (die een kleine LDL-deeltjesgrootte en metabole disfunctie weerspiegelt) voorspelde significant toekomstige cardiovasculaire events, onafhankelijk van de status van type 2-diabetes.^[9]

In een multiversariaal gecorrigeerd Cox-model waren zowel de ApoB/LDL-C-ratio als T2DM sterk, onafhankelijke voorspellers van de gebeurtenissen, met gestandaardiseerde, gecorrigeerde hazard ratio’s van 1,17 (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,05–1,30; P = 0,005) en 1,49 (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,26–1,75; P < 0,001).^[12]

Voorspellende waarde van glycemische en lipoproteïnemarkers

Alternatieve klinische merkers van insulineresistentie — de triglyceride-glucose lichaamsmassa-index (TyG-BMI), de triglyceride-glucose-index (TyG) en de TG/HDL-C-ratio — vertonen een sterk prognostisch waardigheid voor MACE.^[10] In een prospectief cohort van 1.688 patiënten met een vroegtijdig myocardinfarct (PMI), die gedurende een mediane periode van 17,4 maanden werden gevolgd, hadden de patiënten in het hoogste TyG-BMI-kwartiel een bijna driemaal zo hoog risico op MACE als de patiënten in het laagste kwartiel (HR 2,88, 95% CI 1,83–4,53).^[10] Dit verband was sterker bij patiënten met diabetes als comorbide aandoening (HR 3,85, 95% BI 1,79–8,27) en bij patiënten met systemische ontsteking (hoog hsCRP) (HR 3,38, 95% CI 1,78–6,43); ook de TyG-index was voorspellend (HR 1,77, 95% CI 1,11–2,82), terwijl TG/HDL-C geen statistische significantie bereikte (HR 1,44, 95% CI 0,93–2,22).^[10]

Het verband tussen lage LDL-C/ApoB en sterfte door alle oorzaken

Een vaak aangehaalde epidemiologische observatie is het U-vormige of omgekeerde verband tussen zeer lage LDL-C en mortaliteit dat in sommige algemene-bevolkings- en oudere cohorten wordt gerapporteerd, waarbij een lage LDL-C gepaard gaat met kwetsbaarheid, ondervoeding en chronische ziekte.^[15] In een Amerikaanse NHANES-analyse (2005–2016; N = 15.380; mediane follow-up 101 maanden; 1.771 sterfgevallen) waren zowel een lage ApoB als een lage LDL-C geassocieerd met hoger sterfte door alle oorzaken en cardiovasculaire sterfte: in vergelijking met een ApoB-waarde < 90 mg/dL ging een ApoB-waarde ≥ 90 mg/dL gepaard met een hazardratio van 0,79 (95%-betrouwbaarheidsinterval 0,69–0,89) voor sterfte door alle oorzaken.^[15]

Interpretatieve voorzichtigheid. Dit inverse signaal wordt algemeen toegeschreven aan omgekeerde causaliteit en verwarrend door kwetsbaarheid en subklinische ziekte in niet-geselecteerde populaties, in plaats van een beschermend effect van een hoge belasting met atherogene deeltjes. Het weerspreekt niet het causaal, dosis-afhankelijk verband tussen ApoB en atherosclerose dat is vastgesteld door Mendeliaanse randomisatie en gerandomiseerde lipidennederlagende trials.^{[1] [16]} Bij statinebehandelde populaties en secundaire-preventiepopulaties blijft ApoB een directe, positieve indicator van het residuele cardiovasculaire risico en mortaliteitsrisico, en dat is precies waarom het verlagen van ApoB — en niet alleen de LDL-C-massa — het therapeutische doel is.^[22]

Tabel 3. Risicoschattingen voor ApoB- en insulineresistentiemarkers in klinische cohorten.

Klinisch cohort	Geanalyseerd biomarkers	Aangepaste risicoschatting (95%-betrouwbaarheidsinterval)	Eindpunt
UK Biobank, T2DM [21]	ApoB vs. excessieve ApoB (per 1-SD)	ApoB HR 1,61 (1,40–1,85); overmatige ApoB HR 1,18 (1,13–1,23)	Incident ASCVD (2.548) & MACE (1.205)
Hoogrisico coronair lijden [12]	ApoB/LDL-C-ratio en diabetesstatus	ApoB/LDL-C HR 1,17 (1,05–1,30, P=0,005); T2DM HR 1,49 (1,26–1,75, P<0,001)	CV-gebeurtenissen gedurende ~10 jaar
Voortijdig M.I. [10]	TyG-BMI, TyG, TG/HDL-C (Q4 vs Q1)	TyG-BMI HR 2,88 (1,83–4,53); TyG 1,77 (1,11–2,82); TG/HDL-C 1,44 (0,93–2,22, NS)	Incident MACE over 17,4 mnd
Amerikaanse NHANES [15]	Serum ApoB / LDL-C	ApoB ≥90 vs <90 mg/dL: HR 0,79 (0,69–0,89) — lage ApoB correleert met een hogere mortaliteit (omgekeerd causaliteit)	Sterfte door alle oorzaken (~8,4 jaar)

5. Richtlijnen en risicostratificatie: het integreren van ApoB en insulineresistentie

Erkende dat ApoB een superieure voorspellende waarde heeft ten opzichte van conventionele lipiden, hebben belangrijke cardiovasculaire en lipidenverenigingen de meting en streefwaarden van ApoB geïntegreerd in hun richtlijnen voor risicostratificatie, met name voor patiënten met metabole dysfunctie.^[11]

Vergelijking van consensusrichtlijnen en streefwaarden

Beroepsverenigingen bieden uiteenlopende aanbevelingen op basis van het risicoprofiel van de patiënt:

National Lipid Association (NLA): De NLA-expertconsensus uit 2024 over ApoB beveelt behandelingsdrempels aan van ≈60 mg/dL (zeer hoog risico), ≈70 mg/dL (hoog risico) en ≈90 mg/dL (grens- tot gemiddeld risico), en classificeert ApoB ≥130 mg/dL (≈90e percentiel) als een risicoverhogende factor. ApoB wordt aanbevolen voor de initiële CVA-risicobeoordeling of als een optioneel secundair doelwit.^[23]

European Society of Cardiology / European Atherosclerosis Society (ESC/EAS): De ESC/EAS-richtlijn van 2019 stelt secundaire ApoB-doelstellingen vast van <65 mg/dL (zeer hoog risico), <80 mg/dL (hoog risico) en <100 mg/dL (matig risico), overeenkomend met LDL-C-doelstellingen van <55, <70 en <100 mg/dL. Het ondersteunt ApoB as een alternatieve primaire screeningsmeting, met name bij patiënten met het metabool syndroom, type 2-diabetes, obesitas, hypertriglyceridemie of een zeer lage LDL-C.^[24]

Canadese Cardiovasculaire Sociëteit (CCS): De CCS-richtlijn van 2021 geeft de voorkeur aan ApoB of non-HDL-C boven LDL-C wanneer triglyceriden hoger zijn dan 1,5 mmol/l (~133 mg/dl), zowel bij primaire als secundaire preventie, met intensiveringsdrempels van ApoB ≥ 0,8 g/L (toevoegen ezetimib) en ≥0,7 g/l (verdere intensivering).^[25]

American College of Cardiology / American Heart Association (ACC/AHA): De Richtlijn voor dyslipidemie van de ACC/AHA uit 2026, opgesteld door meerdere beroepsverenigingen maakt gebruik van de PREVENT-ASCVD-formules om het 10- en 30-jaarsrisico in te schatten bij volwassenen van 30 tot 79 jaar zonder ASCVD. De LDL-C-streefwaarden zijn <100 mg/dL (grensgevallen/gemiddeld risico), <70 mg/dL (hoog risico) en <55 mg/dL (secundaire preventie bij zeer hoog risico). Het meten van ApoB is aangewezen (klasse 2a) bij volwassenen die lipidenverlagende therapie volgen — met name bij degenen met ASCVD, het cardiovasculair-renaal-metabool (CKM)-syndroom, T2DM of hoge triglyceriden — om de intensivering te sturen zodra de LDL-C- en non-HDL-C-streefwaarden zijn bereikt.^[26]

Tabel 4. Vergelijking van ApoB-streefwaarden van verenigingen en aanbevolen toepassing.

Samenleving	Zeer hoog risico / secundaire preventie	Hoog risico / primaire preventie	Aanbevolen toepassing
NLA [23]	ApoB ~60 mg/dL	ApoB ~70 mg/dL (90 mg/dL grensgevallen-intermediair)	Optioneel secundair doel; ≥130 mg/dL is een risicoverhogende factor.
ESC/EAS [24]	ApoB <65 mg/dL	ApoB <80 mg/dL (<100 matig)	Alternatief primair screenings-/diagnostisch doelwit; heeft de voorkeur bij metabool syndroom, T2DM, obesitas.
CCS [25]	ApoB ≥0,7 g/l (intensiveren)	ApoB ≥0,8 g/l (voeg ezetimibe toe)	De voorkeur boven LDL-C bij TG >1,5 mmol/L (~133 mg/dL).
ACC/AHA [26]	In overeenstemming met LDL-C <55 mg/dL	LDL-C <70 mg/dL (hoog); <100 mg/dL (matig risico)	Klasse 2a: geleidt intensivering na LDL-C-doelstellingen bij CKM-syndroom, diabetes, hoge TG.

Routinele meetcriteria in hoogrisicopopulaties

Er is een sterke klinische reden om ApoB routinematig te meten bij patiënten met insulineresistentie, obesitas, prediabetes of het metabool syndroom.^[11] In deze populaties veroorzaken overmatige hepatische productie van VLDL en lipidenremodellering een hoge concentratie van kleine, dichte LDL-deeltjes.^[7]

Omdat deze deeltjes minder cholesterol per deeltje bevatten, kunnen standaard LDL-C-metingen normaal of laag lijken, waardoor een hoge concentratie atherogene deeltjes wordt gemaskeerd.^[1] Het direct meten van ApoB kwantificeert deze deeltjesbelasting en identificeert hoogrisicopatiënten die anders door traditionele lipidenprofielen ten onrechte als laagrisico zouden worden geclassificeerd.^[1]

Dit nut is erkend in de ACC/AHA-dyslipidemierichtlijn, die de PREVENT-ASCVD-vergelijkingen omvat om het cardiovasculaire risico op 10 en 30 jaar te schatten en ApoB-meting aanbeveelt (Klasse 2a) om het residuaal risico te evalueren en intensivering te begeleiden bij patiënten met CKM-syndroom, type 2-diabetes of verhoogde triglyceriden die hun LDL-C- en niet-HDL-C-doelen al hebben bereikt.^[26]

6. Klinische Implicaties en Therapeutische Paden

Bij een insulineresistente patiënt kan een verhoogde ApoB wijzen op een hoger restatherogeen risico dan LDL-C alleen aangeeft; de behandelintensiteit moet echter worden gestuurd door het algehele ASCVD-risico en richtlijngedefinieerde indicaties in plaats van uit te gaan van gelijkwaardigheid aan vastgesteld type 2-diabetes.^[11] De onderliggende pathofysiologie — vasculaire-matrixremodeling, endotheeldisfunctie en versnelde subendotheliale retentie van ApoB-bevattende deeltjes — is mechanistisch actief tijdens de insulineresistente en prediabetische fasen en wordt ondersteund door mechanistisch en preklinisch werk, dat kan stimuleren subklinische atherosclerose voordat diabetes klinisch wordt gediagnosticeerd.^[7]

Statines en de uitdaging van residuair risico

Statines remmen de hepatische HMG-CoA-reductase, waardoor intracellulair wordt verminderd cholesterolsynthese en het op upregulated van hepatische LDL-receptoren, wat de klaring van circulerende ApoB-bevattende deeltjes verbetert.^[27] Statines met hoge intensiteit worden aanbevolen om een aanzienlijke verlaging van het LDL-C te bereiken.^[26] Bij insulineresistente patiënten kunnen statines echter een hoge concentratie aan residuele kleine, dichte LDL- en remnantdeeltjes achterlaten, wat de noodzaak van een combinatiebeerapia onderstreept.^[11]

Gerichte niet-statine lipidenverlagende therapieën

Gerichte niet-statine therapieën verlagen de ApoB verder en verminderen cardiovasculaire events:

• Ezetimibe: Door het remmen van NPC1L1 transporter in de dunne darm, verlaagt ezetimibe de cholesterolabsorptie.^[27] In insulineresistente diermodellen verminderde ezetimibe — alleen of met simvastatine — de ex vivo arteriële retentie van uit de darm afkomstige ApoB-48 en ApoB-100 remnant lipoproteïnen, wat de cholesterolafzetting beperkte.^[28]
• PCSK9-remmers: Deze klasse omvat de monoklonale antilichamen alirocumab en evolocumab (en het opkomende middel tafolecimab) en het kleine interfererende RNA inclisiran.^[29] Door de door PCSK9 gemedieerde afbraak van LDL-receptoren te voorkomen, zorgen deze middelen ervoor dat de receptoren kunnen worden gerecycled, waardoor het LDL-C-gehalte met ongeveer 50–60% daalt, met een overeenkomstige daling van het ApoB-gehalte.^[29] Het mondeling PCSK9 de remmer enlicitide-decanoaat (20 mg eenmaal daags) verlaagde het LDL-C met ~55,8% ten opzichte van placebo na 24 weken in de fase 3-CORALreef Lipids-studie, gepaard gaande met een afname van ApoB.^[30]
• ANGPTL3 remmers Angiopoietine-achtige proteïne 3 (ANGPTL3) reguleert het plasmalipidenmetabolisme door lipoproteïnelipase en endotheliaal lipase te remmen.^[31] Evinacumab, een monoklonaal antilichaam tegen ANGPTL3 (een ander doelwit dan PCSK9), verlaagt het LDL-C met ongeveer 47–49% bij patiënten met refractaire homozygoot familiair hypercholesterolemie (HoFH).^[31] Nieuwe antisense-oligonucleotiden (vupanorsen) en siRNA-therapieën (zodasiran, solbinsiran) richten zich op het triglyceridenmetabolisme en zorgen voor een daling van de triglyceriden met meer dan 50%, in combinatie met een bescheiden daling van het LDL-C (≤16%).^[32] In het TRANSLATE-TIMI 70-onderzoek leverde vupanorsen geen duidelijk dosisafhankelijk voordeel op wat betreft LDL-C/ApoB op en ging het gepaard met een dosisafhankelijke toename van het vetgehalte in de lever (relatieve toename tot ~76%), waardoor de ontwikkeling ervan werd stopgezet.^[32]
• Bempedoïnezuur: Een mondeling examen prodrug specifiek in de lever geactiveerd door ACSVL1 — een enzym dat afwezig is in skeletspierweefsel, waardoor statine-geassocieerde myopathie wordt vermeden — dat remt ATP-citraatlyase (ACLY) stroomopwaarts van HMG-CoA-reductase.^[27]

In de CLEAR Outcomes onderzoek (13.970 patiënten met statine-intolerantie of met een hoog risico op ASCVD), verlaagde bempedoïnezuur (180 mg eenmaal daags) het LDL-C met ~21,1% en het hsCRP met ~22,2% na 6 maanden.^[33] Gedurende een mediaan van 40,6 maanden verminderde het het primaire uitগুলোরpunt van MACE met 4 componenten (CV-sterfte, niet-fatale MI, niet-fatale beroerte of coronaire revascularisatie) met 13% (HR 0,87, 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,79–0,96; P = 0,004).^[33] Het verminderde ook het aantal MACE op basis van drie componenten (HR 0,85, 0,76–0,96), MI (HR 0,77, 0,66–0,91) en coronaire revascularisatie (HR 0,81, 0,72–0,92); in de subgroep voor primaire preventie was de HR voor de 4-componenten-MACE 0,70 (95%-BI 0,55–0,89).^[33]

Op incretines gebaseerde metabole modificatie

Op incretine gebaseerde therapieën zoals semaglutide en tirzepatide bereiken gewichtverlies en de cardiovasculaire risicoprofielen verbeteren.^[34]

• Semaglutide In de SELECTeer proefversie (N = 17.604 patiënten met overgewicht of obesitas en reeds bestaande hart- en vaatziekten, maar zonder diabetes), verminderde semaglutide 2,4 mg per week het aantal 3-punts MACE-gebeurtenissen met 20% (HR 0,80, 95% CI 0,72–0,90; P < 0,001) over een gemiddelde periode van 39,8 maanden. In SELECT-analyses is een afname van ontstekings- en atherogene markers (waaronder hsCRP en ApoB) gerapporteerd, maar deze was ondergeschikt aan het primaire cardiovasculaire voordeel en moet worden toegeschreven aan die specifieke analyses.^[34]
• Tirzepatide: In de SURMOUNT-1 In het onderzoek leidde tirzepatide tot een gewichtsverlies van maximaal ~20,9% en verbeterde het insulinegevoeligheid.^[35] In een fase 2b-lipoproteïneanalyse bij type 2-diabetes, verlaagde tirzepatide grote, triglyceriderijke lipoproteïnedeeltjes, kleine LDL-deeltjes en de lipoproteïne-insulineresistentie (LPIR)-score, met ApoB-dalingen tot ~17% en triglyceridedalingen van ~31–35%, wat overeenkomt met een systemische correctie op zowel metabolisch niveau als op deeltjesniveau.^[36]
• SGLT2-remmers: Door glucosurie en osmotische diuresis te bevorderen, verbeteren SGLT2-remmers glycemische controle, lager lichaamsgewicht en vet, en verminderen cardiovasculaire en renale mortaliteit; ze verschuiven ook het substraatgebruik van koolhydraat richting lipiden- en ketonlichaamoxidatie.^[37]
• Voedings- en leefstijlinterventies: Een doorverwijzing naar een geregistreerde diëtist-nutritionist (RDN) wordt aanbevolen voor patiënten met verhoogde triglyceriden (nuchtere TG ≥1000 mg/dL, COR 1; 150–999 mg/dL bij CKM-syndroom, COR 2a) om op bewijs gebaseerde begeleiding te bieden en het risico op pancreatitis te verminderen.^[26]

Tabel 5. Overzicht van lipidenverlagende en metabole therapieën relevant voor de verlaging van ApoB.

Agent	Werkzaamheid op ApoB / lipiden	Proefperiode	Resultaat	Veiligheid / verdraagbaarheid
Bempedoïnezuur [33]	LDL-C −21,1%, hsCRP −22,2%	CLEAR Outcomes (13.970 statine-intolerante patiënten)	MACE-4 HR 0,87 (0,79–0,96); primaire preventie 0,70 (0,55–0,89)	Spiersymptomen ≈ placebo; lichte ↑ urinezuur, jicht, cholelithiasis
Semaglutide [34]	MACE-reductie; biomarkereffecten zijn geen primair eindpunt	SELECT (17.604 obese CVD, geen diabetes)	3-punts MACE HR 0,80 (0,72–0,90)	Goed verdragen; gastro-intestinale bijwerkingen komen veel voor; aanhoudend gewichtsverlies
Tirzepatide [36]	ApoB tot ~17%↓; TG ~31–35%↓; ↓LPIR	SURMOUNT / SURPASS / fase-2b	↓ LPIR-score, kleine LDLP, grote TRLP	Bijwerkingen van GI; gewichtsverlies tot ~20,9%
Evinacumab (anti-ANGPTL3) [31]	LDL-C ≈47–49%↓ bij HoFH	ELIPSE HoFH	Uitgesproken LDL-C-verlaging bij refractaire HoFH	Goed verdragen; intraveneuze toediening
Vupanorsen (ANGPTL3 ASO) [32]	TG ≈41–57%↓; LDL-C ≤16%↓	TIMI 70	Geen duidelijke LDL-C/ApoB dosis-effectrelatie; ontwikkeling stopgezet	Dosisafhankelijke toename van levervet (relatief tot ~76%)

7. Discussie en conclusie

Uit deze analyse blijkt dat bij de evaluatie van het cardiovasculaire risico verder moet worden gekeken dan alleen naar de eenvoudige lipidenconcentratiemassa.^[4] Wanneer insulineresistentie en een verhoogd ApoB samenvoegen, stimuleren zij een stille, progressieve atherogenese via verschillende onderling verbonden metabole en vasculaire routes.^[7]

Figuur 1. Geïntegreerde route van chronische metabolische stress naar acute cardiovasculaire gebeurtenissen.

CHRONISCHE STOFWISSELINGSSTRESS (Insulineresistentie)

▼

Lipidenregulatiestoornisroute (Hepatisch VLDL-overschot)

Vaatmodelleringsroute (Endotheelletsel)

▼

Verhoogd ApoB-gehalte (sdLDL & Restanten)

Intimale proteoglycaan Verbouwing (Plakkerige GAG's)

▼

VERSNELDE TRANSVASCULAIRE RETENTIE & SUBENDOTHECIALE VANGST (~58% lagere IF/serum-ApoB-verhouding bij T2DM)

▼

OXIDATIEVE MODIFICATIE & MONOCYTENRECRUTERING

▼

SCHUIMCELVORMING & PLAQUEPROGRESSIE

▼

plaquescheur & TROMBOSE

▼

ACUTE CARDIOVASCULAIRE EVENTEN (MACE, MI, CVA)

Discussie: een verenigd model en de grenzen ervan

Het hier beoordeelde bewijs convergeert naar één enkel samenhangend model, samengevat in Figuur 1. Chronische insulineresistentie leidt tot een overmatige hepatische productie van triglyceriderijke VLDL en de omzetting daarvan in kleine, dense LDL, waardoor het circulerende aantal ApoB-deeltjes stijgt, zelfs wanneer de LDL-C-massa normaal lijkt; tegelijkertijd wordt de insulineresistente vaatwand omgebouwd tot een meer adhesief, proteoglycaanrijk oppervlak dat deze deeltjes bij voorkeur vasthoudt. De convergentie van meer atherogene deeltjes en een vaatwand die deeltjes beter vasthoudt, biedt een verenigende verklaring voor waarom het cardiovasculaire risico bij insulineresistente en prediabetische personen hoger kan zijn dan een standaard lipidenprofiel voorspelt.

Twee interpretatieve waarschuwingen vloeien direct voort uit de sterkte van het onderliggende bewijs. Ten eerste zijn de menselijke gegevens het sterkst voor de verenigingen — de Mendeliaans-randomisatiecausaliteit van ApoB, de prospectieve risicoverhoudingen en het interstitiële-vochtretentiesignaal — terwijl de stapsgewijze proteoglycaan-remodelling- en schuimcelsequentie grotendeels berust op mechanistisch en preklinisch werk, inclusief een diermodel. Deze mechanistische stappen zijn biologisch plausibel en onderbouwd, maar ze zijn niet in dezelfde mate bewezen bij mensen en worden hier gepresenteerd als een plausibel mechanisme in plaats van als een vastgesteld klinisch feit. Ten tweede is ApoB één drijvende kracht achter het restrisico naast vele andere; lipoproteïne(a), ontsteking, hypertensie, chronische nierziekte, adipositas en levensstijl handelen onafhankelijk en moeten daarnaast worden beheerd.

Conclusie en klinische translatie

Voor de insulineresistente patiënt is de praktische boodschap dat LDL-C alleen de atherogene last kan onderschatten, en dat ApoB (of, waar ApoB niet beschikbaar is, niet-HDL-C) directer het aantal deeltjes weergeeft waar de biologie op duidt. Dit vertalen naar de zorg vereist niet dat prediabetes wordt behandeld alsof het gevestigde diabetes is; het vereist het meten van het juiste ding en handelen naar het algehele risico.

Vier principes vatten de klinische translatie samen:

1. Meet de deeltjesbelasting. Overweeg ApoB (of niet-HDL-C) bij patiënten met insulineresistentie, obesitas, prediabetes of het metabool syndroom, bij wie LDL-C het aantal atherogene deeltjes meestal onderschat.^[11]
2. Stem de intensiteit af op het algemene risico. Gebruik een verhoogde ApoB om de op richtlijnen gebaseerde risico-inschatting te verfijnen — en niet te vervangen — door lipidenverlagende therapie te intensiveren op basis van het algehele ASCVD-risico en door beroepsverenigingen gedefinieerde indicaties, in plaats van uit te gaan van een risico dat gelijkstaat aan dat bij diabetes.^{[11] [26]}
3. Verlaag ApoB met combinatietherapie indien aangegeven. Hoogintensieve statines gecombineerd met ezetimibe, PCSK9-remmers of bempedoïnezuur maximaliseren de klaring van ApoB-bevattende deeltjes en verminderen het aantal incidenten in geschikte populaties.^{[27] [33]}
4. Pak het metabole substraat en de medeveroorzakers aan. GLP-1-receptor-agonisten zoals semaglutide het aantal cardiovasculaire incidenten verminderen bij obesitas met vastgestelde hart- en vaatziekten,^[34] en de dubbele GIP/GLP-1-agonist tirzepatide verbetert de insulinegevoeligheid en lipoproteïnemarkers voor insulineresistentie;^[36] deze, samen met de controle van het gerelateerde risico op Lp(a), ontsteking, bloeddruk, en levensstijl, en voltooi een risicoreductiestrategie die de deeltjesbelasting beschouwt als één onderdeel in plaats van het geheel.

Kort samengevat luidt de centrale theorie: in insulineresistente toestanden vangen de door ApoB gedefinieerde deeltjesbelasting en de biologie van arteriële retentie samen het risico dat LDL-C kan missen. De juiste reactie is een betere meting en risicoproportionele, multifactoriële behandeling — met overtuiging gesteld waar gerandomiseerd en genetisch bewijs dit ondersteunt, en met de gepaste voorzichtigheid waar het mechanisme inferentieel blijft.

Referenties

Citations volgen de IEEE-nummering. Deze literatuurlijst prioriteert primaire, door vakgenoten getoetste studies, officiële richtlijndocumenten en geïndexeerde trialrapporten, evenals overzichts- of consensusdocumenten waar een volledig primair rapport niet de meest geschikte bron was; deze worden dienovereenkomstig geïdentificeerd.

1. Kong X, Cai Y, Li Y, Wang P. Causal relationship between apolipoprotein B and risk of atherosclerotic cardiovascular disease: a mendelian randomization analysis. Health Inf Sci Syst. 2025;13(1):13. Published 2025 Jan 3. doi:10.1007/s13755-024-00323-5
2. Marston NA, Giugliano RP, Melloni GEM, et al. Association of Apolipoprotein B-Containing Lipoproteins and Risk of Myocardial Infarction in Individuals With and Without Atherosclerosis: Distinguishing Between Particle Concentration, Type, and Content. JAMA Cardiol. 2022;7(3):250-256. doi:10.1001/jamacardio.2021.5083
3. Epstein E, Ekpo E, Evans D, et al. Apolipoprotein B outperforms low density lipoprotein particle number as a marker of cardiovascular risk in the UK Biobank. Eur J Prev Cardiol. Published online September 1, 2025. doi:10.1093/eurjpc/zwaf554
4. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41(24):2313-2330. doi:10.1093/eurheartj/ehz962
5. Bekbossynova M, Ivanova-Razumova T, Kali A, et al. Apolipoprotein B and Glycemic Dysregulation: New Predictors of Type 2 Diabetes in High-Cardiovascular-Risk Populations. J Pers Med. 2025;15(5):163. Published 2025 Apr 23. doi:10.3390/jpm15050163
6. Sung KC, Hwang ST. Association between insulin resistance and apolipoprotein B in normoglycemic Koreans. Atherosclerosis. 2005;180(1):161-169. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2004.11.009
7. Mangat R, Warnakula S, Borthwick F, et al. Arterial retention of remnant lipoproteins ex vivo is increased in insulin resistance because of increased arterial biglycan and production of cholesterol-rich atherogenic particles that can be improved by ezetimibe in the JCR:LA-cp rat. J Am Heart Assoc. 2012;1(5):e003434. doi:10.1161/JAHA.112.003434
8. Borén J, Williams KJ. The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis: a triumph of simplicity. Curr Opin Lipidol. 2016;27(5):473-483. doi:10.1097/MOL.0000000000000330
9. BARBARA LARCHER, THOMAS PLATTNER, ARTHUR MADER, ALEXANDER VONBANK, ANDREAS LEIHERER, AXEL MUENDLEIN, HEINZ DREXEL, CHRISTOPH H. SAELY; 456-P: The ApoB/LDL-C Ratio Predicts Cardiovascular Events in Coronary Artery Disease Patients Independent of Type 2 Diabetes Status. Diabetes 14 June 2024; 73 (Supplement_1): 456–P. https://doi.org/10.2337/db24-456-P
10. Zhou Y, Wang Y, Chen J, Jiang L, Chu R, Tian W, Wang J, Liu Y and Gao J (2026) The association between insulin resistance indices and the occurrence of major adverse cardiovascular events in patients with premature myocardial infarction: a prospective cohort study. Front. Nutr. 13:1724362. doi: 10.3389/fnut.2026.1724362
11. Soffer DE, Marston NA, Maki KC, et al. Role of apolipoprotein B in the clinical management of cardiovascular risk in adults: An Expert Clinical Consensus from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2024;18(5):e647-e663. doi:10.1016/j.jacl.2024.08.013
12. BARBARA LARCHER, MAXIMILIAN MAECHLER, LUKAS SPRENGER, ARTHUR MADER, ALEXANDER VONBANK, THOMAS PLATTNER, ANDREAS LEIHERER, AXEL MUENDLEIN, HEINZ DREXEL, CHRISTOPH H. SAELY; 260-OR: The ApoB/LDL-C Ratio Predicts Major Cardiovascular Events in Cardiovascular Disease Patients Independent of Type 2 Diabetes Status. Diabetes 20 June 2023; 72 (Supplement_1): 260–OR. https://doi.org/10.2337/db23-260-OR
13. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol. 2019;4(12):1287-1295. doi:10.1001/jamacardio.2019.3780
14. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
15. Yu X, Yuan Y, Dong X, et al. Low apolipoprotein B and LDL-cholesterol are associated with the risk of cardiovascular and all-cause mortality: a prospective cohort. Ann Med. 2025;57(1):2529565. doi:10.1080/07853890.2025.2529565
16. Richardson TG, Sanderson E, Palmer TM, et al. Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: A multivariable Mendelian randomisation analysis. PLoS Med. 2020;17(3):e1003062. Published 2020 Mar 23. doi:10.1371/journal.pmed.1003062
17. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(5):551-561. doi:10.1161/01.atv.15.5.551
18. Camejo G, Hurt-Camejo E, Wiklund O, Bondjers G. Association of apo B lipoproteins with arterial proteoglycans: pathological significance and molecular basis. Atherosclerosis. 1998;139(2):205-222. doi:10.1016/s0021-9150(98)00107-5
19. Björklund P, Härdfeldt J, Äikäs L, et al. Increased transvascular retention of atherogenic lipoproteins in type 2 diabetes relates to their enhanced proteoglycan binding. JCI Insight. 2026;11(10):e177849. Published 2026 Apr 7. doi:10.1172/jci.insight.177849
20. Rehman MB, Björnson E, Adiels M, et al. Risk-weighted apoB: a novel summary metric outperforming traditional lipid biomarkers in predicting coronary heart disease. Eur Heart J. Published online January 22, 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehaf1124
21. Lyu L, Kao C, Su J, et al. Association of apolipoprotein B and excess apolipoprotein B with cardiovascular risk in type 2 diabetes: a prospective cohort study of the UK Biobank. Lipids Health Dis. 2026;25(1):55. Published 2026 Jan 15. doi:10.1186/s12944-025-02852-8
22. Sniderman AD, Navar AM, Thanassoulis G. Apolipoprotein B vs Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol as the Primary Measure of Apolipoprotein B Lipoprotein-Related Risk: The Debate Is Over. JAMA Cardiol. 2022;7(3):257-258. doi:10.1001/jamacardio.2021.5080
23. Soffer DE, Marston NA, Maki KC, et al. Role of apolipoprotein B in the clinical management of cardiovascular risk in adults: An Expert Clinical Consensus from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2024;18(5):e647-e663. doi:10.1016/j.jacl.2024.08.013
24. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. doi:10.1093/eurheartj/ehz455
25. Pearson GJ, Thanassoulis G, Anderson TJ, et al. 2021 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in Adults. Can J Cardiol. 2021;37(8):1129-1150. doi:10.1016/j.cjca.2021.03.016
26. Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, et al. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026;87(19):2624-2757. doi:10.1016/j.jacc.2025.11.016
27. Albosta M, Grant JK, Michos ED. Bempedoic Acid: Lipid Lowering for Cardiovascular Disease Prevention. Heart Int. 2023;17(2):27-34. Published 2023 Nov 1. doi:10.17925/HI.2023.17.2.1
28. Mangat R, Warnakula S, Borthwick F, et al. Arterial retention of remnant lipoproteins ex vivo is increased in insulin resistance because of increased arterial biglycan and production of cholesterol-rich atherogenic particles that can be improved by ezetimibe in the JCR:LA-cp rat. J Am Heart Assoc. 2012;1(5):e003434. doi:10.1161/JAHA.112.003434
29. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664
30. Ballantyne CM, Gellis L, Tardif JC, et al. Efficacy and Safety of Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide in Adults With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2026;335(2):129-139. doi:10.1001/jama.2025.20620
31. Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF, et al. Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;383(8):711-720. doi:10.1056/NEJMoa2004215
32. Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, et al. Effect of Vupanorsen on Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels in Statin-Treated Patients With Elevated Cholesterol: TRANSLATE-TIMI 70. Circulation. 2022;145(18):1377-1386. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059266
33. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-1364. doi:10.1056/NEJMoa2215024
34. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232. doi:10.1056/NEJMoa2307563
35. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216. doi:10.1056/NEJMoa2206038
36. Wilson JM, Nikooienejad A, Robins DA, et al. The dual glucose-dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist, tirzepatide, improves lipoprotein biomarkers associated with insulin resistance and cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2020;22(12):2451-2459. doi:10.1111/dom.14174
37. Szekeres Z, Toth K, Szabados E. The Effects of SGLT2 Inhibitors on Lipid Metabolism. Metabolites. 2021;11(2):87. Published 2021 Feb 1. doi:10.3390/metabo11020087