载脂蛋白B、胰岛素抵抗与心血管风险

一项研究分析 胰岛素抵抗, 载脂蛋白 B (载脂蛋白B)，以及心血管风险

1. 载脂蛋白B（ApoB）作为心血管疾病的因果危险因素

动脉粥样硬化的 心血管疾病 (ASCVD) 是人类健康的主要全球威胁，其主要驱动因素是 血脂异常.^[1] 传统上，脂质相关风险的临床评估依赖于低密度 脂蛋白 胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇质量.^[1] 然而，更加全面的生理学理解表明，载脂蛋白 B-100 (ApoB) 提供了更优越、更直接的表征 致动脉粥样硬化颗粒 负担.^[3]

含载脂蛋白B的脂蛋白生物学

肝脏合成的每一个致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒都精确携带一个分子的 载脂蛋白B-100 从表面上看。.^[4] 这些粒子跨越了连续的密度和尺寸谱，包括：

• 极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白): 由肝脏分泌的富含甘油三酯的大颗粒，向外周组织输送脂肪酸。.^[4]
• 中密度脂蛋白（IDL): VLDL脂解过程中形成的过渡颗粒。.^[4]
• 低密度脂蛋白（低密度脂蛋白): VLDL 脂解的最终、富含胆固醇的残余物，也是循环胆固醇的主要载体。.^[4]
• 残留粒子： 部分脂解的极低密度脂蛋白和 乳糜微粒 （后者包含 载脂蛋白B-48) 具有高度致动脉粥样硬化性。.^[6]
• 脂蛋白(a) [脂蛋白(a)] 一种与 ApoB 分子共价结合了额外载脂蛋白(a)部分的类 LDL 颗粒。.^[5]

由于这种严格的化学计量关系，测量血清载脂蛋白B（ApoB）的总浓度可以精确计算所有循环中的致动脉粥样硬化颗粒的数量，而与其所搭载的脂质无关。.^[4]

ApoB 与 LDL-C：颗粒数量与胆固醇质量

LDL-C 测量的是 LDL 颗粒中所含胆固醇的总质量，而不是颗粒本身的浓度。.^[3] 然而，每颗颗粒中的胆固醇含量高度可变，受全身代谢状况和脂质重塑的影响。.^[4] 在患有代谢功能障碍的患者中，高 甘油三酯, ，或 胰岛素 阻力，低密度脂蛋白颗粒经常发生其胆固醇核心的耗竭，重塑为更小、更致密的颗粒。.^[9] 因此，一个人的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）质量浓度可能正常甚至偏低，但体内却藏有大量高度升高的富含小而密低密度脂蛋白的颗粒。.^[9]

在这种不和谐的情况下，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）系统性地低估了真正的致动脉粥样硬化负担，而载脂蛋白B（ApoB）则正确地量化了绝对颗粒数。.^[1]

这并不意味着载脂蛋白B（ApoB）在所有情况下都具有绝对优势。非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）是一种廉价、经过验证且被广泛指南推荐的替代指标，无需进行额外的化验即可涵盖所有含ApoB的脂蛋白，并且多项分析发现，ApoB、non-HDL-C以及 低密度脂蛋白颗粒数 在脂质水平一致时表现相似；ApoB的增量价值正是在本综述所关注的不一致、胰岛素抵抗表型中最大。专家意见的平衡越来越倾向于将ApoB作为致动脉粥样硬化颗粒数单一最直接的测量指标，但关于其在未筛选、一致人群中的增量价值，仍存在合理的争论。.^{[13] [22]}

因果与前瞻性流行病学证据

遗传学和观察性研究已经牢固确立了ApoB作为……的因果驱动因素 动脉粥样硬化 而不仅仅是一个风险标志。.^[3]

孟德尔随机化 （MR） 大规模的欧洲 全基因组关联分析 通过两样本孟德尔随机化研究证明，遗传决定的载脂蛋白B（ApoB）升高与……具有因果关联 冠心病 (CHD) (比值比 1.71，95% 置信区间 1.53–1.91；P = 0.010)，大动脉粥样硬化 中风 (ISL) (比值比 1.43，95% 置信区间 1.23–1.66； P = 2.7×10⁻⁶)，以及小血管卒中（ISS）（比值比 1.22，95% 置信区间 1.06–1.41；P = 0.005）。.^[1] 多变量孟德尔随机化进一步表明，……的临床获益 降脂 从根本上说，这与所实现的含ApoB颗粒数量的绝对减少成正比，而不是与清除的LDL-C的质量成正比。.^{[15] [16]}

前瞻性队列: 在包含……的前瞻性分析中 英国生物样本库 在二级预防人群中，ApoB 成为与……最密切相关的血脂参数 心肌梗死 (MI) 在校正了颗粒浓度、类型和含量后。.^[2] 在初级预防人群中（N = 389,529；中位随访时间 11.1 年），ApoB 浓度每升高 1 个标准差（SD），均与经调整的 风险比 新发心肌梗死（MI）的风险比为1.27（95% 置信区间 1.15–1.40；P < 0.001），且在完全调整后，ApoB是唯一仍具有统计学意义的脂质指标。.^[2]

不和谐 分析 当ApoB与LDL-C或非HDL-C水平不一致时，前瞻性分析显示ApoB仍保留预测价值，而胆固醇指标则减弱。.^[3] 在英国生物样本库（N = 41,099；约10年内发生9,663例主要不良心血管事件和1,754例新发冠心病事件）中， ApoB的预测效果优于LDL颗粒数：当30%不一致时，MACE的危险比达到1.4，CAD的危险比达到2.5，而LDL颗粒数的不一致升高则无法独立预测风险。.^[3]

表 1. ApoB 作为心血管疾病致病因素的遗传学和前瞻性证据 风险因素.

结果指标	研究类型与来源	统计估计	意义
冠心病	欧洲人群全基因组关联分析 / 孟德尔随机化 随机化 [1]	OR 1.71 (1.53–1.91)	P = 0.010
大动脉粥样硬化性卒中	欧洲全基因组关联分析 / 孟德尔随机化 [1]	比值比 1.43 (1.23–1.66)	P = 2.7×10⁻⁶
小血管卒中	欧洲全基因组关联分析 / 孟德尔随机化 [1]	比值比 1.22 (1.06–1.41)	P = 0.005
心肌梗死	一级预防队列 [2]	每增加 1 个标准差 (SD) 的载脂蛋白 B (ApoB)，aHR 为 1.27 (1.15–1.40)	P < .001
不一致风险（载脂蛋白B与低密度脂蛋白颗粒数）	英国生物样本库不一致性分析 [3]	当ApoB呈30%不一致时，HR最高可达2.5（加元）	P < .0001

2. 胰岛素抵抗与糖尿病前期：糖代谢失调与脂代谢异常的病理生理学

胰岛素抵抗是指细胞对胰岛素的生理反应受损的状态，主要发生在骨骼肌、脂肪组织和肝脏中。.^[4] 为了克服这种抵抗，胰腺β细胞上调胰岛素分泌，产生慢性的代偿性高胰岛素血症。随着时间的推移，胰腺的代偿能力不堪重负，最终导致血糖调节功能从正常状态开始逐渐失调。 葡萄糖 对...的耐受性 糖尿病前期 以及显性2型 糖尿病 （2型糖尿病）。.^[10]

血糖失调的进展

临床横断面数据证实，即使在非糖尿病患者中，载脂蛋白B（ApoB）升高也独立与血糖参数恶化相关。.^[5] ApoB 水平越高，其与空腹血浆葡萄糖升高（每增加 1 个标准差的 ApoB，β ≈ 2.07 mg/dL）、糖化血红蛋白升高（β ≈ 0.06%）以及增加 稳态模型评估胰岛素抵抗指数 (β ≈ 0.54; 所有 P < 0.001)。.^[5] 载脂蛋白B（ApoB）水平最高的人群 四分位数 与最低四分位组相比，该组出现糖尿病前期风险显著更高（调整后比值比为1.53，95%置信区间为1.22–1.91；P < 0.001）。.^[5]

在表观健康的正常血糖队列（N = 7,427）中，存在以下正相关关系： 代谢综合征, ，胰岛素抵抗以及致动脉粥样硬化标志物（载脂蛋白B，, 总胆固醇/HDL-C 和 LDL-C/HDL-C 比值），而对于心血管保护指数（如 ApoA-I、ApoA-I/ApoB 和 HDL-C/ApoA-I）则呈负相关。.^[6] 这强调了胰岛素抵抗的脂质重塑在任何正式确诊糖尿病之前就已经很活跃且普遍存在。.^[6]

脂蛋白代谢改变

胰岛素抵抗通过几种途径重塑全身脂质代谢：

• 不受抑制的脂解: 在胰岛素抵抗的脂肪组织中，胰岛素无法抑制 激素敏感脂肪酶（HSL）, ，从而产生不受控制的通量 游离脂肪酸 （游离脂肪酸）进入门脉循环。.^[7]
• 肝脏 VLDL 生成过多： 游离脂肪酸（FFAs）向肝脏的大量涌入刺激了富含甘油三酯的大型 VLDL₁ 颗粒的合成与分泌。.^[7]
• 高甘油三酯血症 肝脏 VLDL 分泌增加，结合胰岛素刺激的下调 脂蛋白脂肪酶 （LPL）受损清除 富含甘油三酯的脂蛋白, ，产生持续性高甘油三酯血症。.^[7]
• 转化为小型致密 LDL： 在高甘油三酯血症状态下，, 胆固醇酯 转账 蛋白质 (胆固醇酯转移蛋白) 将甘油三酯从 VLDL 转移到 LDL 并 高密度脂蛋白 以换取胆固醇酯。随后肝脂肪酶对这些富含甘油三酯的颗粒进行水解，产生小型致密 LDL (sdLDL) 以及易被肾脏快速清除的不稳定 HDL，从而降低 HDL-C。.^[9]
• 载脂蛋白B颗粒增加： 由于肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）分泌增加且残余颗粒清除受损，循环中绝对数量的 含载脂蛋白B的颗粒 显著增加，即使LDL-C质量保持不变或下降。.^[7]

系统性病理生理机制

胰岛素抵抗通过几种非脂质途径加速血管病变：

• 内皮功能障碍: 胰岛素受体信号传导受损 内皮细胞 下调 内皮型一氧化氮合酶（eNOS）, ，减少 一氧化氮生物利用度, ，损害血管舒张，并促进促凝、粘附性的内皮表型。.^[8]
• 氧化应激 和慢性 炎症: 高血糖 并且脂质过量会驱动线粒体过度产生 活性氧 （ROS），激活促炎转录因子，并升高全身标志物，例如高敏感性 C反应蛋白 (超敏C反应蛋白) 和 白细胞介素-6（IL-6）.^[10]
• 斑块 不稳定 慢性血管炎症促进 巨噬细胞 浸润和泡沫细胞形成；这些细胞分泌 基质金属蛋白酶 (MMPs) 降解胶原纤维的 纤维帽, ，易感 病变 破裂并 血栓形成.^[8]

3. 为什么载脂蛋白B（ApoB）升高对胰岛素抵抗人群尤为危险

胰岛素抵抗与载脂蛋白B（ApoB）升高的并存，会营造出一个极具破坏性的血管微环境。胰岛素抵抗不仅会增加致动脉粥样硬化性ApoB颗粒的浓度，还会改变这些颗粒的物理特性以及动脉壁的结构生物学特征，从而成倍增加颗粒滞留及随后斑块形成的风险。.^[7]

动脉蛋白聚糖重塑

在胰岛素抵抗状态下，内皮下 细胞外基质 动脉壁经历了深刻的重塑。持续升高的胰岛素和炎症细胞因子刺激血管平滑肌细胞过度产生特定的蛋白聚糖，尤其是 大窝素糖蛋白 和硫酸软骨素蛋白多糖。.^[7] 胰岛素抵抗还会改变这些蛋白聚糖的酶促加工过程，产生更长的 糖胺聚糖 （糖胺聚糖）链以及糖胺聚糖硫酸化水平的增加。.^[7]

由于GAGs带大量负电荷，这种结构重塑显著增加了其“粘性” 内皮下间隙, ，这是一种创造物理捕获循环中致动脉粥样硬化脂蛋白的陷阱——这是……的直接延伸 保留反应模型 的 动脉粥样硬化发生.^{[7] [17]}

增强小而密低密度脂蛋白的结合亲和力

同时，富含ApoB的脂蛋白的物理性质发生了改变。在胰岛素抵抗中占优势的sdLDL颗粒和VLDL残余物在ApoB-100蛋白质外壳上暴露出带正电荷的氨基酸片段。.^[18] 这些阳性结构域与动脉蛋白聚糖伸长的GAG链上带负电荷的硫酸根基团形成强静电复合物。.^[7]

因此，与较大且具有浮力的 LDL 颗粒相比，sdLDL 和残余颗粒对血管壁表现出显著更高的结合亲和力。.^[7]

经血管嵌顿的间质证据

为了在人体中测试这种截留模型，研究人员测量了外周组织中的脂蛋白浓度 组织液 相对于血清。.^[19] 由于间质液引流血管壁，穿过 内皮 而不被困住应该出现在IF中。.^[19]

研究表明，2型糖尿病患者的ApoB组织间液与血清比值比健康对照组低约58%（约0.14 对比 约0.33）。.^[19] 这一差异为胰岛素抵抗个体血管内膜下基质中含ApoB脂蛋白的跨血管滞留和截留增强提供了直接的物理证据。.^[19] 皮肤活检研究进一步显示，糖尿病受试者的未酯化胆固醇含量高于对照组，这证实了胆固醇在组织中的蓄积。.^[19]

长时间的内皮下滞留放大了致动脉粥样硬化级联反应：被滞留的颗粒暴露于局部的氧化酶，, 分泌型鞘磷脂酶 （SMase），以及对其进行修饰的基质蛋白酶，转化为 氧化低密度脂蛋白, ，诱导巨噬细胞聚集和泡沫细胞形成，并推动迅速且无症状的动脉粥样硬化。.^[19] 这解释了为什么先进的, 易损斑块 在胰岛素抵抗患者中，甚至在他们发展为临床糖尿病之前，就能迅速积聚。.^[7]

协同作用与剩余心血管风险

当胰岛素抵抗和载脂蛋白B（ApoB）升高同时出现时，机制和临床前证据表明，它们对动脉粥样硬化发生的联合影响可能是协同放大的，而不仅仅是简单的叠加。.^[7] 在正常的代谢条件下，高浓度的含ApoB颗粒可能在动脉滞留概率较低的情况下循环。然而，在存在胰岛素抵抗的情况下，改变的蛋白多糖基质和高粘附性sdLDL的流行意味着，即使是中等浓度的循环ApoB也会被迅速捕获，从而驱动无症状动脉粥样硬化。.^[7]

正常低密度脂蛋白胆固醇与载脂蛋白B升高的不匹配

当患者表现出正常或最佳的 LDL-C 质量但 ApoB 升高且伴有潜在的胰岛素抵抗时，这种相互作用问题最大。.^[9] 标准血脂检测提示低风险，而升高的载脂蛋白 B 颗粒计数结合代谢功能障碍会加剧进行性血管损伤。.^[1] ApoB/LDL-C比值是这种小而密LDL表型的可靠替代指标，在2型糖尿病患者中升高（约为0.81 ± 0.18对非糖尿病患者的约为0.74 ± 0.15；P < 0.001）。.^[9]

这种协同作用极大地促成了“心血管残余风险”— 糖尿病、代谢综合征或胰岛素抵抗患者在标准治疗下达到 LDL-C 目标后的持续事件发生率 他汀 治疗.^[11] 他汀类药物上调 低密度脂蛋白受体 并清除富含胆固醇的大而轻的低密度脂蛋白（LDL）颗粒，但往往会在血液循环中留下高浓度的、小而密的LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）残余物以及脂蛋白(a) [Lp(a)]。.^[20]

剩余风险 然而，是多因素的，并且含有载脂蛋白B（ApoB）的 颗粒物负荷 只是其中的一个驱动因素。脂蛋白(a)、全身性炎症（体现在hsCRP升高）, 高血压, 慢性肾脏病, ，内脏肥胖和生活方式因素都独立地起作用，并且经常与胰岛素抵抗性脂蛋白表型共存。.^[11] 因此，一项全面的降风险策略应在降低ApoB的同时针对这些促成因素进行干预，而不是孤立地处理颗粒负荷。.^[26]

构建风险加权载脂蛋白B

为了解决这一局限性，研究人员提出了“风险加权载脂蛋白B”（RW-apoB）指标。该指标根据富含甘油三酯的脂蛋白残粒、脂蛋白(a)和低密度脂蛋白载脂蛋白B等含载脂蛋白B亚组分的相对致动脉粥样硬化性对其进行加权，从而用单一数值来体现残粒颗粒和修饰颗粒带来的更高风险。.^[20]

在英国生物样本库（UK Biobank）中一个未接受降脂治疗的衍生队列（N = 285,060）中， 与仅依据测定ApoB值相比，RW-apoB将最高五分位组中约三分之一的个体重新分类，从而识别出那些被误归类为低风险、但冠心病事件发生率仍高达约5.4%的患者 （而仅根据测定ApoB值划分的最高五分位组为3.9%）。.^[20] 在接受他汀类药物治疗和高危队列中，RW-apoB在预测冠心病方面持续优于ApoB（Harrell一致性指数更高；P < .0001），为识别残余风险提供了一个实用的工具。.^[20]

表 2. 载脂蛋白 B (ApoB) 与风险加权载脂蛋白 B (RW-apoB) 用于残余风险分层。.

分层指标	临床目的	重新分类	冠心病事件发生率（最高五分位数）
载脂蛋白B浓度 [20]	计算所有致动脉粥样硬化颗粒	参考标准	~3.9%（忽略高风险残余）
风险加权载脂蛋白B（RW-apoB） [20]	根据致动脉粥样硬化性对ApoB、残粒和Lp(a)进行加权	重新分类了约1/3的顶五分位受试者	~5.4%（反映了较高的残余风险）

4. 主要不良心血管事件（MACE）的定量分析

大规模队列研究和 临床试验 已量化了载脂蛋白B（ApoB）和胰岛素抵抗标志物对……的个体及联合预测价值 主要不良心血管事件 (MACE)，即心肌梗死、卒中和死亡率。.^[1]

来自大规模前瞻性队列研究的证据

在一项纳入 11,918 名患有 2 型糖尿病且基线无动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的英国生物样本库 (UK Biobank) 参与者的前瞻性队列研究中，中位随访 185 个月（约 15.4 年），载脂蛋白 B (ApoB) 和“过量 ApoB”（观测到的 ApoB 减去他汀类药物初治参考人群中由低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 预测的 ApoB）均与新发 ASCVD 和主要不良心血管事件 (MACE) 相关——ApoB 呈线性关系，而过量 ApoB 呈 J 形关系。.^[21]

与最低的第50百分位数参考值相比，ApoB水平较高及ApoB过量的受试者风险显著增加（ApoB每增加1个标准差：HR 1.61，95% 置信区间 1.40–1.85；ApoB过量每增加1个标准差： HR 1.18，95%置信区间 1.13–1.23），这一现象在接受他汀类药物治疗的患者以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较低的患者中尤为明显。.^[21]

在一个高危队列中 冠状动脉疾病 冠心病（CAD）患者经大约十年的随访发现，基线 ApoB/LDL-C 比值（反映小 LDL 颗粒大小和代谢功能障碍）能显著预测未来的心血管事件，且这一预测作用独立于 2 型糖尿病状态。.^[9]

在多变量调整的 Cox 模型中，ApoB/LDL-C 比值和 T2DM 均表现出强烈的, 独立预测因素 事件发生率分别为1.17（95%置信区间为1.05–1.30；P = 0.005）和1.49（95%置信区间为1.26–1.75； P < 0.001）。.^[12]

血糖和脂蛋白标志物的预测能力

胰岛素抵抗的替代临床标志物——甘油三酯-葡萄糖体重指数（TyG-BMI）、甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）以及甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL-C）——对主要不良心血管事件（MACE）显示出强有力的预后价值。.^[10] 在一项对1,688例早发性心肌梗死（PMI）患者进行前瞻性队列研究中，随访中位时间为17.4个月，TyG-BMI处于最高四分位数的患者发生主要不良心血管事件（MACE）的风险是最低四分位数患者的近三倍（HR 2.88， 95%置信区间 1.83–4.53）。.^[10] 在合并糖尿病的患者（HR 3.85，95% CI 1.79–8.27）以及存在全身性炎症 （高敏C反应蛋白水平升高）的患者中，这种关联更为显著（HR 3.38，95% CI 1.78–6.43）；TyG指数同样具有预测价值（HR 1.77， 95% 置信区间 1.11–2.82），而 TG/HDL-C 未达到统计学显著性（HR 1.44，95% 置信区间 0.93–2.22）。.^[10]

低 LDL-C/ApoB 与全因死亡率的关系

一个常被引用的流行病学观察结果是，在一些普通人群和老年人群队列中，极低的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与死亡率之间呈U型或负相关关系，其中低LDL-C与虚弱、营养不良和慢性疾病密切相关。.^[15] 在一项美国NHANES分析（2005–2016年；N = 15,380；中位随访时间101个月；1,771例死亡）中，低ApoB和低LDL-C水平均与 更高 全因死亡率和心血管死亡率：与ApoB < 90 mg/dL相比，ApoB ≥ 90 mg/dL的危险比为0.79（95%置信区间 0.69–0.89），对于 全因死亡率.^[15]

谨慎解读. 这个反向信号广泛归因于 反向因果关系 以及 混杂的 是由未筛选人群中的虚弱和亚临床疾病所致，而不是高致粥样硬化颗粒负荷的保护作用。它并不矛盾孟德随机化和随机降脂试验确定的ApoB与动脉粥样硬化之间具有因果关系的、剂量依赖性的关系。.^{[1] [16]} 在接受他汀类药物治疗和二级预防的人群中，载脂蛋白B（ApoB）依然是残余心血管风险和死亡风险的直接正向指标，这正是为什么降低ApoB（而不仅仅是低密度脂蛋白胆固醇质量浓度）是治疗目标所在。.^[22]

表 3. 各临床队列中 ApoB 和胰岛素抵抗标志物的风险估计值。.

临床队列	已分析 生物标志物	调整后的风险估计值（95%两侧置信区间）	端点
英国生物样本库，2型糖尿病 [21]	ApoB 与 过量 ApoB（每增加 1 个标准差）	载脂蛋白B（ApoB）HR 1.61（1.40–1.85）；多余的载脂蛋白B HR 1.18（1.13–1.23）	动脉粥样硬化性心血管疾病事件 (2,548) 和主要不良心血管事件 (1,205)
高危冠心病 [12]	ApoB/LDL-C 比值与糖尿病状态	ApoB/LDL-C HR 1.17 (1.05–1.30, P=0.005)；2型糖尿病 HR 1.49 (1.26–1.75, P<0.001)	约10年内的心血管事件
早发性心肌梗死 [10]	TyG-BMI、TyG、TG/HDL-C（Q4 对比 Q1）	TyG-BMI HR 2.88 (1.83–4.53)；TyG 1.77 (1.11–2.82)；TG/HDL-C 1.44 (0.93–2.22, NS)	17.4 个月内的 MACE 事件
美国国家健康和营养调查 [15]	血清载脂蛋白B / 低密度脂蛋白胆固醇	ApoB ≥90 比 <90 mg/dL：HR 0.79 (0.69–0.89) —— 低 ApoB 与更高死亡率相关（逆向） 因果关系)	全因死亡率（~8.4年）

5. 指南与风险分层：整合载脂蛋白B（ApoB）与胰岛素抵抗

鉴于载脂蛋白B（ApoB）相比传统血脂具有更优异的预测价值，各大心血管和血脂学会已将ApoB的检测及目标值纳入其风险分层指南中，特别是针对代谢功能障碍患者。.^[11]

共识指南与目标的比较

专业学会根据患者的风险状况提出了不同的建议：

美国脂质协会 (NLA)： 2024年NLA专家共识关于ApoB推荐的治疗阈值为：极高危约60 mg/dL、高危约70 mg/dL、临界至中危约90 mg/dL，并将ApoB ≥130 mg/dL（约第90百分位数）归类为增加风险的因素。建议将ApoB用于初始CVD风险评估或作为可选的次要治疗目标。.^[23]

欧洲心脏病学会 / 欧洲动脉硬化学会 (ESC/EAS)： 2019年ESC/EAS指南设定的ApoB次要目标为：极高危患者<65 mg/dL、高危患者<80 mg/dL以及中危患者<100 mg/dL，分别对应于LDL-C目标值<55、<70和<100 mg/dL。该指南认可ApoB可作为替代的主要筛查指标，特别是在伴有代谢综合征、2型糖尿病的患者中，, 肥胖, ，高甘油三酯血症，或极低低密度脂蛋白胆固醇。.^[24]

加拿大心血管学会 (CCS)： 2021年加拿大心血管学会（CCS）指南指出，当甘油三酯超过 1.5 mmol/L（约 133 mg/dL）时，无论在一级预防还是 二级预防, ，强化阈值为载脂蛋白B（ApoB）≥0.8 g/L（添加 依折麦布)且≥0.7 g/L（进一步强化）。.^[25]

美国心脏病学会/美国心脏协会 (ACC/AHA)： 2026年ACC/AHA多学会血脂管理指南采用PREVENT-ASCVD方程来评估30至79岁无动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）成人的10年和30年发病风险。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的目标值分别为：边缘/中危人群<100 mg/dL，高危人群<70 mg/dL，极高危二级预防人群<55 mg/dL。对于接受降脂治疗的成人——特别是合并ASCVD、心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征、2型糖尿病或高甘油三酯血症的患者，在达到LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）目标后，测定载脂蛋白B（ApoB）以指导强化治疗是合理的（Ⅱa类推荐）。.^[26]

表 4. 各学会 ApoB 目标值及推荐应用比较。.

社会	极高风险 / 二级预防	高风险 / 一级预防	推荐应用
NLA [23]	载脂蛋白B ~60 mg/dL	载脂蛋白B (ApoB) ~70 mg/dL (90 mg/dL 为临界中等水平)	可选的次要目标；≥130 mg/dL 是一个增加风险的因素。.
ESC/EAS [24]	载脂蛋白B <65 mg/dL	载脂蛋白B <80 毫克/分升（<100 为中度风险）	替代的一线筛查/诊断靶标；在代谢综合征、2型糖尿病、肥胖中优先推荐。.
CCS [25]	ApoB ≥0.7 g/L（强化）	ApoB ≥0.8 g/L（加用依折麦布）	当甘油三酯（TG）>1.5 mmol/L（约133 mg/dL）时，优于LDL-C。.
美国心脏学会/美国心脏病学会 [26]	LDL-C <55 mg/dL达标	LDL-C <70 mg/dL（高危）；<100 mg/dL（中危）	2a类；指导在CKM综合征、糖尿病、高甘油三酯血症患者中达到LDL-C目标后的强化治疗。.

高危人群的常规测量标准

在胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病前期或代谢综合征患者中，常规检测载脂蛋白 B (ApoB) 具有强有力的临床依据。.^[11] 在这些人群中，肝脏VLDL的过量产生和脂质重塑产生了高浓度的低密度脂蛋白小而密颗粒。.^[7]

由于这些颗粒每个所携带的胆固醇较少，标准的 LDL-C 测量值可能会显得正常或偏低，从而掩盖了高浓度的致动脉粥样硬化颗粒。.^[1] 直接测量载脂蛋白B（ApoB）可以量化这种颗粒负担，从而识别出那些通过传统血脂检查会被误分类为低风险的高危人群。.^[1]

该实用工具得到了ACC/AHA血脂异常指南的认可，该指南纳入了PREVENT-ASCVD方程以评估10年和30年心血管风险，并建议对已达到LDL-C和非HDL-C目标但患有CKM综合征、2型糖尿病或甘油三酯升高的患者进行ApoB测量（IIa类），以评估残余风险并指导强化治疗。.^[26]

6. 临床意义与治疗途径

对于胰岛素抵抗患者，升高的ApoB可能提示比单纯LDL-C更高的残余致动脉粥样硬化风险；然而，治疗强度应根据整体ASCVD风险和指南定义的适应症来指导，而不是假定其等同于确诊的2型糖尿病。.^[11] 潜在的病理生理学机制——血管基质重塑、内皮功能障碍以及加速的 内皮下滞留 —包含载脂蛋白B的颗粒——在胰岛素抵抗和糖尿病前期阶段在机制上是活跃的，并且得到了机制学和临床前研究的支持，这可以驱动 亚临床动脉粥样硬化 在临床诊断出糖尿病之前。.^[7]

他汀类药物与残余风险的挑战

他汀类药物抑制肝脏 HMG-CoA还原酶, ，减少细胞内 胆固醇合成 并上调肝脏低密度脂蛋白（LDL）受体，从而增强对循环中含ApoB颗粒的清除。.^[27] 高强度他汀类药物 建议实现显著 of LDL-C 降低。.^[26] 然而，对于胰岛素抵抗患者，他汀类药物可能会留下高浓度的残留小型致密低密度脂蛋白和残粒颗粒，这凸显了联合治疗的必要性。.^[11]

靶向非他汀类降脂疗法

靶向非他汀疗法进一步降低载脂蛋白B并减少心血管事件：

• 依折麦布： 通过抑制 NPC1L1 通过小肠中的转运蛋白，依折麦布减少胆固醇的吸收。.^[27] 在胰岛素抵抗动物模型中，依折麦布（单药或与辛伐他汀联合使用）减少了离体动脉对肠源性ApoB-48和ApoB-100残余脂蛋白的潴留，从而限制了胆固醇的沉积。.^[28]
• PCSK9 抑制剂: 此类包括单克隆抗体 依洛尤单抗 以及 依洛尤单抗 （以及新兴的抗体药物 tafolecimab）和小干扰 RNA 英克西兰.^[29] 通过抑制PCSK9介导的LDL受体降解，这些药物维持了受体的回收，使LDL-C水平降低约50–60%，同时ApoB水平也相应下降。.^[29] 口服 PCSK9 抑制剂恩利西替德癸酸酯（20 毫克，每日一次）使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低了约 55.8%，相比之下 安慰剂 在 3 期 CORALreef Lipids 试验的第 24 周，伴随 ApoB 的降低。.^[30]
• 血管生成素样蛋白3 抑制剂 血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）通过抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶来调节血浆脂质代谢。.^[31] 依维单抗, ，一种针对ANGPTL3（与PCSK9不同的靶点）的单克隆抗体，可使难治性患者的LDL-C水平降低约47–49% 纯合子型家族性高胆固醇血症 (HoFH).^[31] 新兴的反义寡核苷酸（vupanorsen）和siRNA疗法（zodasiran、solbinsiran）以甘油三酯代谢为靶点，不仅使甘油三酯水平降低超过50%，还实现了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的适度降低（≤16%）。.^[32] 在TRANSLATE-TIMI 70研究中，vupanorsen未显示出明显的剂量依赖性LDL-C/ApoB改善效果，且与剂量依赖性的肝脏脂肪含量增加（相对增加幅度高达~76%）相关，因此其研发被叫停。.^[32]
• 贝佩托酸: 口服 前药 由 ACSVL1 在肝脏中特异性激活（这是一种骨骼肌中缺少的酶，从而避免了与他汀类药物相关的肌病），该酶可抑制 ATP-柠檬酸裂解酶 (ACLY) HMG-CoA 还原酶上游.^[27]

在 CLEAR Outcomes 一项临床试验（涉及13,970名无法耐受他汀类药物且处于ASCVD状态或具有ASCVD高风险的患者）， 贝普多酸（180 mg，每日一次）在6个月时使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低了约21.1%，使高敏C反应蛋白（hsCRP）降低了约22.2%。.^[33] 在中位 40.6 个月的随访期间，它降低了主要 4 成分 MACE 终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或冠状动脉 血运重建) 由 13% 引起（HR 0.87，95% 置信区间 0.79–0.96；P = 0.004）。.^[33] 它还降低了三项主要不良心血管事件（MACE）的发生率（HR 0.85，0.76–0.96）， 心肌梗死（HR 0.77，0.66–0.91）以及冠状动脉再血管化（HR 0.81，0.72–0.92）； 在初级预防亚组中，4项主要不良心血管事件（MACE）的HR为0.70（95%置信区间 0.55–0.89）。.^[33]

基于肠促胰岛素的代谢调节

基于肠促胰岛素的疗法，例如 司美格鲁肽 以及 替尔泊肽 实现 减肥 并改善心血管疾病风险状况。.^[34]

• 司美格鲁肽 在 选择试用 （N = 17,604名超重或肥胖且患有既往心血管疾病但无糖尿病的患者），每周2.4毫克司美格鲁肽可使3项主要不良心血管事件（MACE）发生率降低20%（HR 0.80， 95% 置信区间 0.72–0.90；P < 0.001）的3分主要心血管事件发生率。 SELECT分析中虽报告了炎症和动脉粥样硬化标志物（包括高敏C反应蛋白和载脂蛋白B）的降低，但这仅是主要心血管结局获益的次要结果，应援引至相关具体分析中。.^[34]
• 替尔泊肽 在SURMOUNT-1研究中，tirzepatide使体重减轻了约20.9%，并改善了 胰岛素敏感性.^[35] 在一项针对2型糖尿病患者的2b期脂蛋白分析中， tirzepatide 降低了大颗粒甘油三酯富集脂蛋白、小颗粒低密度脂蛋白（LDL）以及脂蛋白胰岛素抵抗（LPIR）评分，其 ApoB 降低幅度高达 ~17%，甘油三酯降低幅度约为 ~31–35%，这与全身代谢及颗粒水平的改善相一致。.^[36]
• SGLT2 抑制剂: 通过促进尿糖排泄和渗透性利尿，SGLT2抑制剂可改善 血糖控制, ，减轻下半身体重和脂肪，并降低心血管和肾脏死亡率；它们还将底物利用从 碳水化合物 朝向脂质和酮体氧化。.^[37]
• 饮食和生活方式干预： 建议为甘油三酯升高的患者（空腹TG ≥1000 mg/dL，推荐级别1；伴有CKM综合征的150–999 mg/dL，推荐级别2a）提供注册营养师营养学家（RDN）转诊，以提供基于证据的咨询并降低胰腺炎风险。.^[26]

表 5. 与载脂蛋白 B 降低相关的降脂和代谢疗法总结。.

代理	对载脂蛋白B / 血脂的疗效	试用	结果	安全性 / 耐受性
贝佩托酸 [33]	LDL-C −21.1%，hsCRP −22.2%	CLEAR Outcomes (13,970例不耐受他汀类药物患者)	MACE-4 HR 0.87 (0.79–0.96)；一级预防 0.70 (0.55–0.89)	肌肉症状 ≈ 安慰剂；轻度 ↑ 尿酸、痛风、胆石症
司美格鲁肽 [34]	MACE降低；生物标志物效应不是主要终点	选择 (17,604 名肥胖 CVD 患者，无糖尿病)	3点MACE HR 0.80 (0.72–0.90)	耐受性良好；胃肠道不良反应常见；持续减重
替尔泊肽 [36]	ApoB 升至约 17%↓；TG 约 31–35%↓；↓LPIR	SURMOUNT / SURPASS / 2b期	LPIR评分降低，LDLP偏小，TRLP偏大	胃肠道副作用；体重减轻高达约20.9%
依维单抗（抗 ANGPTL3） [31]	高胆固醇血症（HoFH）患者的LDL-C ≈47–49%↓	ELIPSE HoFH	难治性纯合子家族性高胆固醇血症患者的 LDL-C 显著降低	耐受良好；静脉注射
乌帕奴森（ANGPTL3 反义寡核苷酸） [32]	TG ≈41–57%↓；LDL-C ≤16%↓	TRANSLATE-TIMI 70	没有明确的 LDL-C/ApoB 剂量-反应; 开发已暂停	剂量依赖性肝脏脂肪增加（相对增加幅度高达~76%）

7. 讨论与结论

本分析表明，评估心血管危险需要超越单纯的脂质浓度质量。.^[4] 当胰岛素抵抗和升高的载脂蛋白B（ApoB）共存时，它们通过几个相互关联的代谢和血管途径驱动隐匿、进行性的动脉粥样硬化发生。.^[7]

图1. 从慢性代谢应激到急性心血管事件的整合通路。.

慢性代谢应激（胰岛素抵抗）

▼

脂质失调途径 （肝脏 VLDL 过多）

血管重塑通路 内皮损伤

▼

载脂蛋白B计数升高 (小而密低密度脂蛋白和残粒)

内膜蛋白聚糖 重塑（粘性GAGs）

▼

加速跨血管滞留与内膜下捕获 （2型糖尿病患者中，空腹IF/血清ApoB比值较低，约为58%）

▼

氧化修饰与单核细胞招募

▼

泡沫细胞形成与斑块进展

▼

斑块破裂 与血栓形成

▼

急性心血管事件（MACE、心肌梗死、中风）

讨论：统一模型及其局限性

此处审查的证据汇聚成一个单一连贯的模型，总结见图1。慢性胰岛素抵抗驱动肝脏过度产生富含甘油三酯的极低密度脂蛋白（VLDL），并重塑为小型致密低密度脂蛋白（LDL），从而提高循环中载脂蛋白B（ApoB）颗粒计数，即使LDL-C质量浓度看起来正常亦是如此；与此同时，具胰岛素抵抗的动脉壁被重塑为一个更具粘附性、富含蛋白聚糖的表面，该表面优先滞留这些颗粒。更具动脉粥样硬化性的颗粒与更具滞留性的血管壁的汇聚，为为什么胰岛素抵抗和糖尿病前期个体的血管疾病风险会超过标准血脂检查的预测结果提供了一个统一的解释。.

基于潜在证据的力度，直接引出了两点解释性警示。首先，人类数据对于 协会 —载脂蛋白B的孟德尔随机化因果关系、前瞻性风险比以及细胞间液潴留信号——而逐步的蛋白多糖重塑和泡沫细胞序列则在很大程度上依赖于机制和临床前研究（包括动物模型）。这些机制步骤在生物学上是合理的且有支持依据的，但它们尚未在人类中得到同等程度的证实，因此在此被提出作为一种合理的机制，而非既定的临床事实。其次，载脂蛋白B是残余风险的多个驱动因素之一；脂蛋白(a)、炎症、高血压、慢性 肾病, ，肥胖和生活方式是独立起作用的，应与其一并进行管理。.

结论与临床转化

对于胰岛素抵抗患者，实际的临床启示在于：仅凭LDL-C可能会低估致粥样硬化负担，而ApoB（或在无法获得ApoB时采用非HDL-C）能更直接地反映生物学机制所涉及的脂蛋白颗粒数量。将其转化为实际护理并不需要将前期糖尿病视为确诊糖尿病来治疗，而是需要检测正确的指标并根据总体风险采取行动。.

四个原则总结了临床转化：

1. 测量颗粒物负荷。. 对于胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病前期或代谢综合征患者，应考虑检测ApoB（或非HDL-C），因为在这些人群中，LDL-C往往会低估致动脉粥样硬化颗粒的数量。.^[11]
2. 将强度与整体风险相匹配。. 利用升高的载脂蛋白B（ApoB）来完善（而非替代）基于指南的风险评估，根据总体ASCVD风险和学术团体定义的适应症来强化降脂治疗，而不是假设具有等同于糖尿病的风险。.^{[11] [26]}
3. 在有适应证的情况下，通过联合治疗降低载脂蛋白 B (ApoB)。. 高强度他汀类药物联合依折麦布、PCSK9抑制剂或贝佩酸可使含载脂蛋白B的颗粒清除率最大化，并在适宜人群中减少心血管事件的发生。.^{[27] [33]}
4. 应对代谢底物和协同驱动因素。. GLP-1 受体激动剂 例如司美格鲁肽可降低伴有已确诊心血管疾病的肥胖患者的心血管事件发生率,^[34] 双重GIP/GLP-1受体激动剂替尔泊肽可改善胰岛素敏感性和胰岛素抵抗脂蛋白标志物；;^[36] 这些，连同对脂蛋白(a)相关风险、炎症的控制，, 血压, ，以及生活方式，完善一项将颗粒物负担视为其中一部分而非全部的风险降低策略。.

综上所述，核心论点为：在胰岛素抵抗状态下，由ApoB定义的颗粒负荷与动脉潴留的生物学机制共同捕捉了LDL-C可能遗漏的风险。应对之策是进行更好的测量以及与风险相称的多重因素治疗——在有随机对照和遗传学证据支持的地方满怀信心地加以阐述，而在机制仍属推断性的地方则保持适当的谨慎。.

参考文献

引文采用IEEE编号格式。本参考文献列表优先收录同行评议的原始研究、官方指南文件以及已收录的试验报告，在原始报告并非最适宜来源的情况下，亦收录综述或共识文件；此类文件均已予以标明。.

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