بروتين ApoB، ومقاومة الأنسولين، ومخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية

تحليل بحثي لـ مقاومة الإنسولين, أبروليبوبروتين بأبوبروتين ب)، والمخاطر القلبية الوعائية

1. بروتين ApoB كعامل خطر سببي للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية

تصلب الشرايين أمراض القلب والأوعية الدموية (ASCVD) هو تهديد عالمي رئيسي لصحة الإنسان، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى اضطراب شحميات الدم.^[1] تقليديًّا، كان التقييم السريري للمخاطر المرتبطة بالدهون يعتمد على الكوليسترول منخفض الكثافة بروتين دهني كوليسترول كتلة (LDL-C).^[1] ومع ذلك، فإن الفهم الفسيولوجي الأكثر شمولاً يُظهر أن البروتين الدهني B-100 (ApoB) يُعد مؤشراً أفضل وأكثر مباشرةً لـ جزيء مُتصلِّب الشرايين عبء.^[3]

بيولوجيا البروتينات الدهنية المحتوية على بروتين ApoB

كل جسيم من البروتينات الدهنية المسببة لتصلب الشرايين التي يُنتجها الكبد يحمل جزيئًا واحدًا بالضبط من أبو بروتين-100 على سطحه.^[4] تتراوح هذه الجسيمات عبر طيف متواصل من حيث الكثافة والحجم، وتشمل:

• البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جدًّا (بروتين دهني منخفض الكثافة جداً): جزيئات كبيرة غنية بالدهون الثلاثية يفرزها الكبد وتقوم بنقل الأحماض الدهنية إلى الأنسجة الطرفية.^[4]
• البروتينات الدهنية متوسطة الكثافة (لغة IDL): جزيئات انتقالية تتشكل أثناء عملية تحلل الدهون في جزيئات VLDL.^[4]
• البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (البروتين الدهني منخفض الكثافة): البقايا النهائية الغنية بالكوليسترول الناتجة عن تحلل دهون جزيئات الدهون منخفضة الكثافة جدًّا (VLDL)، وهي الناقلات الرئيسية للكوليسترول المتداول في الدم.^[4]
• الجسيمات المتبقية: VLDL التي خضعت لتحلل دهني جزئي و الكيلومكرونات (ويحتوي هذا الأخير على أبو بروتين دهني-48) التي تتسم بدرجة عالية من التسبب في تصلب الشرايين.^[6]
• بروتين دهني (أ) [Lp(a)]: جسيم شبيه بـ LDL يحتوي على جزء إضافي من البروتين الشحمي (أ) مرتبط تساهميًّا بجزيء ApoB.^[5]

ونظرًا لهذه العلاقة المتكافئة الصارمة، فإن قياس التركيز الكلي لبروتين ApoB في مصل الدم يوفر قراءة دقيقة لجميع الجسيمات المسببة لتصلب الشرايين المتداولة في الدم، بغض النظر عن حمولتها من الدهون.^[4]

ApoB مقابل LDL-C: عدد الجسيمات مقابل كتلة الكوليسترول

يقيس LDL-C الكتلة الإجمالية للكوليسترول الموجود داخل جزيئات LDL، وليس تركيز الجزيئات نفسها.^[3] ومع ذلك، فإن محتوى الكوليسترول في كل جسيم يتفاوت تباينًا كبيرًا، حيث يتأثر بالظروف الأيضية الجهازية وإعادة تشكيل الدهون.^[4] في المرضى الذين يعانون من خلل استقلابي، ترتفع الدهون الثلاثية, أو الأنسولين في حالة المقاومة، غالبًا ما تفقد جزيئات الكوليسترول الضار (LDL) نواة الكوليسترول الخاصة بها، لتتحول إلى جزيئات أصغر حجمًا وأكثر كثافة.^[9] وبالتالي، قد يكون لدى الشخص مستوى طبيعي أو حتى منخفض من كتلة الكوليسترول الضار (LDL-C)، في حين أنه يحتوي على عدد مرتفع للغاية من جزيئات الكوليسترول الضار (LDL) الصغيرة والكثيفة.^[9]

في ظل هذه السيناريوهات المتضاربة، يُقلل الكوليسترول من النوع LDL بشكل منهجي من تقدير العبء الحقيقي المسبب لتصلب الشرايين، في حين أن بروتين ApoB يحدد بشكل صحيح العدد المطلق للجسيمات.^[1]

وهذا لا يعني أن ApoB يُعد خيارًا أفضل بشكل عام في جميع الحالات. يُعد الكوليسترول غير المرتبط بالـHDL (non-HDL-C) بديلاً غير مكلف ومُثبت الفعالية ويحظى بتأييد واسع في المبادئ التوجيهية الطبية، حيث يقيس جميع البروتينات الدهنية التي تحتوي على ApoB دون الحاجة إلى إجراء اختبار إضافي، وقد توصلت عدة دراسات إلى أن ApoB والكوليسترول غير المرتبط بالـHDL (non-HDL-C) و عدد جزيئات البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة تُظهر نتائج مماثلة عندما تكون مستويات الدهون متوافقة؛ وتبلغ القيمة الإضافية لبروتين ApoB ذروتها بالضبط في النمط الظاهري غير المتوافق والمقاوم للأنسولين، وهو ما يمثل محور هذه المراجعة. يتجه توازن آراء الخبراء بشكل متزايد لصالح البروتين ApoB باعتباره المقياس الوحيد الأكثر مباشرة لعدد الجسيمات المسببة لتصلب الشرايين، ولكن لا يزال هناك نقاش معقول حول قيمته الإضافية في المجموعات السكانية غير المختارة والمتوافقة.^{[13] [22]}

الأدلة الوبائية السببية والمستقبلية

أثبتت الدراسات الجينية والرصدية بشكل قاطع أن بروتين ApoB هو العامل المسبب لـ تصلب الشرايين بدلاً من أن يكون مجرد مؤشر على المخاطر.^[3]

الوراثة العشوائية المندلية (MR): مشروع أوروبي واسع النطاق دراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) أظهرت دراسة MR ذات العينتين أن الارتفاعات في مستويات البروتين ApoB، التي تحددها العوامل الوراثية، ترتبط ارتباطًا سببيًّا بـ مرض الشريان التاجي (CHD) (نسبة الأرجحية 1.71، نطاق الثقة 95% 1.53–1.91؛ P = 0.010)، تصلب الشرايين الكبيرة سكتة دماغية (ISL) (نسبة الاحتمالات 1.43، نطاق الثقة 95% 1.23–1.66؛ P = 2.7×10⁻⁶)، والسكتة الدماغية الناتجة عن الأوعية الدموية الصغيرة (ISS) (نسبة الأرجحية 1.22، نطاق الثقة 95% 1.06–1.41؛ P = 0.005).^[1] كما تشير تحليلات MR متعددة المتغيرات إلى أن الفائدة السريرية لـ خافض للدهون وهي تتناسب بشكل أساسي مع الانخفاض المطلق الذي تم تحقيقه في عدد الجسيمات المحتوية على البروتين ApoB، وليس مع كتلة الكوليسترول LDL التي تمت إزالتها.^{[15] [16]}

الدراسات الأترابية المستقبلية: في التحليلات المستقبلية التي شملت البنك الحيوي البريطاني وبالنسبة لمجموعات الوقاية الثانوية، برزت بروتينات ApoB باعتبارها المؤشر الدهني الأكثر ارتباطًا بشكل ثابت بـ احشاء عضلة القلب (MI) بعد تعديل القيم وفقًا لتركيز الجسيمات ونوعها ومحتواها.^[2] في المجموعات السكانية الخاضعة للوقاية الأولية (N = 389,529؛ الوسيط 11.1 سنة)، ارتبط كل ارتفاع في تركيز البروتين ApoB بمقدار انحراف معياري واحد بـ... (بعد تعديل) نسبة الخطر بمقدار 1.27 (نطاق الثقة 95%: 1.15–1.40؛ P < 0.001) بالنسبة لحالات النوبة القلبية الجديدة، وكان ApoB هو المقياس الدهني الوحيد الذي ظل ذو دلالة إحصائية بعد إجراء التعديل الكامل.^[2]

عدم توافق التحليلات: عندما تكون مستويات البروتين ApoB وLDL-C أو non-HDL-C غير متوافقة، تُظهر التحليلات المستقبلية أن البروتين ApoB يحتفظ بقيمته التنبؤية، في حين تتضاءل قيمة قياسات الكوليسترول.^[3] في بنك البيانات الحيوية البريطاني (N = 41,099؛ 9,663 حالة من الأحداث القلبية الوعائية الكبرى (MACE) و1,754 حالة جديدة من مرض الشريان التاجي (CAD) على مدى حوالي 10 سنوات)، تفوق بروتين ApoB على عدد جسيمات LDL: عند عدم التوافق 30%، بلغ معدل الخطر 1.4 بالنسبة لحالات MACE و2.5 بالنسبة لحالات CAD، في حين أن الارتفاع غير المتوافق في عدد جسيمات LDL لم يكن مؤشراً مستقلاً للتنبؤ بالمخاطر.^[3]

الجدول 1. الأدلة الجينية والمستقبلية على أن بروتين ApoB هو عامل مسبب لأمراض القلب والأوعية الدموية عامل خطر.

مقياس النتائج	نوع الدراسة ومصدرها	التقدير الإحصائي	الأهمية
مرض القلب التاجي (CHD)	دراسات GWAS الأوروبية / المندلية عشوائية [1]	نسبة الأرجحية (OR) 1.71 (1.53–1.91)	P = 0.010
السكتة الدماغية الناتجة عن تصلب الشرايين الكبيرة (ISL)	دراسات الارتباط الجيني على نطاق واسع (GWAS) الأوروبية / التوزيع العشوائي المندلي [1]	نسبة الأرجحية (OR) 1.43 (1.23–1.66)	P = 2.7×10⁻⁶
السكتة الدماغية في الأوعية الدموية الصغيرة (ISS)	دراسات الارتباط الجيني على نطاق واسع (GWAS) الأوروبية / التوزيع العشوائي المندلي [1]	نسبة الأرجحية 1.22 (1.06–1.41)	P = 0.005
احتشاء عضلة القلب (MI)	مجموعة الدراسة الخاصة بالوقاية الأولية [2]	1.27 (1.15–1.40) في كل انحراف معياري من ApoB	P < 0,001
المخاطر المتضاربة (ApoB مقابل عدد جسيمات LDL)	تحليل التباين في «بنك البيانات الحيوية البريطاني» [3]	نسبة HR تصل إلى 2.5 (CAD) في حالة عدم التوافق بين ApoB و30%	P < 0.0001

2. مقاومة الأنسولين ومرحلة ما قبل السكري: الفيزيولوجيا المرضية لاضطراب تنظيم السكر في الدم واضطراب التمثيل الغذائي للدهون

تمثل مقاومة الأنسولين حالة من ضعف الاستجابة الفسيولوجية للخلايا للأنسولين، لا سيما في العضلات الهيكلية والأنسجة الدهنية والكبد.^[4] وللتغلب على هذه المقاومة، تعمل خلايا بيتا في البنكرياس على زيادة إفراز الأنسولين، مما يؤدي إلى فرط الأنسولين المزمن التعويضي. ومع مرور الوقت، تصبح قدرة البنكرياس غير كافية، مما يؤدي في النهاية إلى خلل تدريجي في تنظيم مستوى السكر في الدم عن المستوى الطبيعي جلوكوز التسامح مع ما قبل السكري والنوع الثاني الصريح مرض السكري (داء السكري من النوع الثاني).^[10]

تطور اضطراب تنظيم نسبة السكر في الدم

تؤكد البيانات السريرية المستعرضة أن ارتفاع مستويات البروتين ApoB يرتبط بشكل مستقل بتدهور مؤشرات نسبة السكر في الدم، حتى لدى الأفراد غير المصابين بداء السكري.^[5] يرتبط ارتفاع مستوى بروتين ApoB بارتفاع مستوى الجلوكوز في البلازما أثناء الصيام (β ≈ 2.07 مجم/ديسيلتر لكل انحراف معياري واحد في مستوى ApoB)، وارتفاع مستوى الهيموجلوبين السكري (β ≈ 0.06%)، وزيادة مؤشر مقاومة الانسولين (HOMA-IR) (β ≈ 0.54؛ جميع قيم P < 0.001).^[5] الأفراد الذين لديهم أعلى مستويات من بروتين ApoB الربيع يُظهرون احتمالات أعلى بكثير للإصابة بمرحلة ما قبل السكري مقارنةً بمن ينتمون إلى الشريحة الربعية الدنيا (نسبة الاحتمالات المُعدَّلة 1.53، نطاق الثقة 95% 1.22–1.91؛ P < 0.001).^[5]

في مجموعات من الأشخاص الذين يبدون بصحة جيدة ويتمتعون بمستويات سكر دم طبيعية (N = 7,427)، توجد علاقات ارتباط إيجابية بين متلازمة الأيض, ، ومقاومة الأنسولين، وعلامات تصلب الشرايين (ApoB،, الكوليسترول الكلي/الكوليسترول الحميد (HDL-C)، ونسب الكوليسترول الضار (LDL-C) إلى الكوليسترول الحميد (HDL-C))، في حين لوحظت ارتباطات سلبية لمؤشرات الحماية القلبية مثل ApoA-I، وApoA-I/ApoB، ونسبة الكوليسترول الحميد (HDL-C) إلى ApoA-I.^[6] وهذا يؤكد أن عملية إعادة تشكيل الدهون المرتبطة بمقاومة الأنسولين تكون نشطة وواسعة الانتشار قبل أي تشخيص رسمي لمرض السكري.^[6]

التغيرات في استقلاب البروتينات الدهنية

تؤدي مقاومة الأنسولين إلى إعادة تشكيل عملية التمثيل الغذائي للدهون في الجسم من خلال عدة مسارات:

• تحلل الدهون غير المقيد: في الأنسجة الدهنية المقاومة للأنسولين، يفشل الأنسولين في كبح الليباز الحساس للهرمونات (HSL), ، مما يؤدي إلى تدفق غير منضبط من الأحماض الدهنية الحرة (FFAs) إلى الدورة الدموية البابية.^[7]
• الإفراط في إنتاج جزيئات الدهون منخفضة الكثافة جدًّا (VLDL) في الكبد: يحفز تدفق الأحماض الدهنية الحرة إلى الكبد تخليق وإفراز جزيئات VLDL₁ الكبيرة الغنية بالدهون الثلاثية.^[7]
• فرط ثلاثي الغليسريدات في الدم: ارتفاع إفراز الجسيمات الدهنية منخفضة الكثافة جدًّا (VLDL) في الكبد، مصحوبًا بانخفاض نشاط الجزيئات التي يحفزها الأنسولين ليباز البروتينات الدهنية (LPL) يعيق إزالة البروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية, ، مما يؤدي إلى ارتفاع مستمر في مستويات الدهون الثلاثية.^[7]
• إعادة تشكيله إلى جزيئات LDL صغيرة وكثيفة: في حالات فرط ثلاثي الغليسريدات في الدم،, إستر الكوليسترول التحويل بروتين (CETP) ينقل الدهون الثلاثية من البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جدًّا (VLDL) إلى البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) و HDL في مقابل إسترات الكوليسترول. ويؤدي التحلل المائي اللاحق لهذه الجسيمات الغنية بالدهون الثلاثية بواسطة الليباز الكبدي إلى تكوين جزيئات LDL صغيرة وكثيفة (sdLDL) وجزيئات HDL غير مستقرة يتم إزالتها بسرعة عن طريق الكلى، مما يؤدي إلى انخفاض مستوى الكوليسترول HDL (HDL-C).^[9]
• تضخيم جسيمات ApoB: ونظرًا لارتفاع إفراز جزيئات VLDL الكبدية وتدهور عملية التخلص من البقايا، فإن العدد المطلق للجزيئات المتداولة في الدم الجسيمات المحتوية على أبوليبوبروتين ب يزداد بشكل كبير، حتى لو بقيت كتلة الكوليسترول الضار (LDL-C) ثابتة أو انخفضت.^[7]

الآليات الفيزيولوجية المرضية الجهازية

تؤدي مقاومة الأنسولين إلى تسريع تطور الأمراض الوعائية من خلال عدة مسارات غير مرتبطة بالدهون:

• اختلال وظيفة الخلايا البطانية: ضعف إشارات مستقبلات الأنسولين في الخلايا البطانية يقلل من التعبير الجيني أكسيد النيتريك البطاني المولد للنوتريه, ، مما يؤدي إلى تقليل توافر أكسيد النيتريك الحيوي, ، مما يعيق توسع الأوعية الدموية، ويؤدي إلى ظهور نمط ظاهري للخلايا البطانية يميل إلى التخثر والالتصاق.^[8]
• الإجهاد التأكسدي والمزمنة التهاب: ارتفاع سكر الدم ويؤدي فائض الدهون إلى زيادة إنتاج الميتوكوندريا لـ أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، مما يؤدي إلى تنشيط عوامل النسخ المؤدية للالتهاب وارتفاع المؤشرات الجهازية مثل المؤشر عالي الحساسية البروتين التفاعلي C (hsCRP) و إنترلوكين-6 (IL-6).^[10]
• لوحة عدم الاستقرار: الالتهاب الوعائي المزمن يساهم في بالعمى التسلل وتكوّن الخلايا الرغوية؛ وتفرز هذه الخلايا ميتالوبروتينازات المصفوفة (MMPs) التي تؤدي إلى تدهور الأنسجة الكولاجينية غِلاف ليفي, ، مما يزيد من احتمالية آفات حتى يتمزق و خُثْرَة.^[8]

3. لماذا يُعد ارتفاع مستوى بروتين ApoB خطيرًا بشكل خاص لدى الأشخاص الذين يعانون من مقاومة الأنسولين

يؤدي التعايش بين مقاومة الأنسولين وارتفاع مستويات بروتين ApoB إلى خلق بيئة وعائية شديدة التدمير. فمقاومة الأنسولين لا تقتصر على زيادة تركيز جزيئات ApoB المسببة لتصلب الشرايين فحسب، بل إنها تغير أيضًا الخصائص الفيزيائية لهذه الجزيئات والبيولوجيا الهيكلية لجدار الشريان، مما يضاعف خطر انحباس الجزيئات وتكوّن اللويحات بعد ذلك.^[7]

إعادة تشكيل البروتيوغليكان الشرياني

في حالات مقاومة الأنسولين، فإن الطبقة تحت البطانية المصفوفة خارج الخلية يخضع جدار الشريان لعملية إعادة تشكيل جذرية. ويؤدي الارتفاع المزمن في مستويات الأنسولين والسيتوكينات الالتهابية إلى تحفيز خلايا العضلات الملساء الوعائية على الإفراط في إنتاج بروتيوغليكانات معينة، ولا سيما بيغليكان وبروتيوغليكانات كبريتات الكوندرويتين.^[7] كما تؤدي مقاومة الأنسولين إلى تغيير العملية الإنزيمية لهذه البروتيوغليكانات، مما يؤدي إلى إنتاج سلاسل أطول الجليكوزامينوجلايكان سلاسل (GAG) وزيادة كبريتات GAG.^[7]

ونظرًا لأن مركبات GAGs تحمل شحنة سالبة عالية، فإن هذا التغيير الهيكلي يزيد بشكل كبير من “اللزوجة” لـ الحيز تحت البطانة, ، مما يؤدي إلى تكوين مصيدة مادية تلتقط البروتينات الدهنية المُسببة لتصلب الشرايين المتداولة في الدم — وهو امتداد مباشر لـ نموذج الاستجابة للاحتفاظ من تكون العصيد الشرياني.^{[7] [17]}

تحسن قابلية الارتباط للبروتينات الدهنية الصغيرة الكثيفة

وفي الوقت نفسه، تتغير الخصائص الفيزيائية للبروتينات الدهنية المحتوية على البروتين ApoB. وتكشف جزيئات sdLDL وبقايا VLDL — التي تسود في حالات مقاومة الأنسولين — عن مقاطع من الأحماض الأمينية ذات الشحنة الموجبة على الغلاف البروتيني لبروتين ApoB-100.^[18] تشكل هذه المجالات الموجبة مجمعات كهروستاتيكية قوية مع مجموعات الكبريتات سالبة الشحنة الموجودة على سلاسل GAG الممدودة للبروتيوغليكانات الشريانية.^[7]

وبالتالي، تُظهر جزيئات sdLDL والجزيئات المتبقية قدرة ارتباط أعلى بشكل ملحوظ بجدار الأوعية الدموية مقارنةً بجزيئات LDL الأكبر حجمًا والتي تتمتع بقدرة على الطفو.^[7]

أدلة بينية على الانحباس عبر الأوعية الدموية

لاختبار نموذج الانحباس هذا على البشر، قام الباحثون بقياس تركيزات البروتينات الدهنية في الدم المحيطي السائل الخلالي (IF) بالنسبة إلى المصل.^[19] ونظرًا لأن السائل الخلالي يتسرب عبر جدار الأوعية الدموية، فإن الجسيمات التي تعبر بطانة الأوعية الدموية يجب أن تظهر عبارة «دون أن يُحصر» في جملة الشرط.^[19]

تشير الدراسات إلى أن نسبة بروتين ApoB في السائل الخلالي مقارنةً بالسائل المصل أقل بنحو 58% لدى مرضى السكري من النوع 2 مقارنةً بمجموعة المراقبة الصحية (≈0.14 مقابل ≈0.33).^[19] يُعد هذا التباين دليلاً مادياً مباشراً على زيادة احتباس البروتينات الدهنية المحتوية على ApoB عبر الأوعية الدموية وحبسها داخل المصفوفة تحت البطانة لدى الأفراد الذين يعانون من مقاومة الأنسولين.^[19] كما كشفت دراسات خزعات الجلد عن ارتفاع مستويات الكوليسترول غير المُستَرِّب في المرضى المصابين بالسكري مقارنةً بمجموعة الضابطة، مما يؤكد تراكم الكوليسترول في الأنسجة.^[19]

يؤدي الاحتجاز المطول تحت البطانة إلى تضخيم سلسلة التفاعلات المسببة لتصلب الشرايين: حيث تتعرض الجسيمات المحتجزة للإنزيمات المؤكسدة المحلية،, السبينغوميليناز الإفرازي (SMase)، والبروتيازات المصفوفية التي تُحوّلها إلى البروتين الدهني منخفض الكثافة المؤكسد, ، مما يؤدي إلى تجنيد الخلايا البلعمية وتكوين الخلايا الرغوية، ويؤدي إلى تصلب الشرايين السريع والصامت.^[19] وهذا يفسر سبب كونها متقدمة،, لويحات ضعيفة العرضة للاستقرار أو الانفجار / لويحات عصيدية عرضة للخطر يمكن أن تتراكم بسرعة لدى المرضى الذين يعانون من مقاومة الأنسولين حتى قبل أن يتطور مرضهم إلى داء السكري السريري.^[7]

التفاعل التآزري والمخاطر القلبية الوعائية المتبقية

عندما تتزامن مقاومة الأنسولين وارتفاع مستويات بروتين ApoB، تشير الأدلة الآلية وما قبل السريرية إلى أن تأثيرهما المشترك على تكوّن اللويحات الشريانية قد يكون مضاعفاً وليس مجرد تأثير تراكمي.^[7] في ظل الظروف الأيضية الطبيعية، قد تدور في الدورة الدموية تركيزات عالية من الجسيمات المحتوية على البروتين ApoB مع انخفاض احتمالية احتباسها في الشرايين. غير أنه في حالة مقاومة الأنسولين، فإن التغير الذي يطرأ على مصفوفة البروتيوغليكان وانتشار جسيمات sdLDL شديدة الالتصاق يعني أن حتى التركيزات المعتدلة من البروتين ApoB المتداولة في الدورة الدموية يتم احتجازها بسرعة، مما يؤدي إلى تصلب الشرايين الصامت.^[7]

التباين بين مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) الطبيعية وارتفاع مستويات البروتين ApoB

ويكون هذا التفاعل أكثر إثارة للمشاكل عندما يكون لدى المرضى كتلة كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) طبيعية أو مثالية، مع ارتفاع في مستوى البروتين الدهني ApoB ومقاومة الأنسولين الكامنة.^[9] تشير الفحوصات القياسية للدهون إلى انخفاض المخاطر، في حين أن ارتفاع عدد جسيمات ApoB، إلى جانب الخلل الأيضي، يؤدي إلى تلف تدريجي في الأوعية الدموية.^[1] تُعد نسبة ApoB/LDL-C مؤشراً بديلاً موثوقاً لهذا النمط الظاهري لـ LDL الصغير الكثيف، وترتفع هذه النسبة في حالات داء السكري من النوع 2 (≈0.81 ± 0.18 مقابل ≈0.74 ± 0.15 لدى غير المصابين بالسكري؛ P < 0.001).^[9]

ويسهم هذا التآزر بشكل كبير في “المخاطر القلبية الوعائية المتبقية” — معدل حدوث المرض المستمر لدى المرضى المصابين بداء السكري أو المتلازمة الأيضية أو مقاومة الأنسولين الذين وصلوا إلى المستوى المستهدف من الكوليسترول الضار (LDL-C) باتباع العلاج القياسي ستاتين العلاج.^[11] تعمل الستاتينات على زيادة التعبير الجيني مستقبلات البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة وتعمل على إزالة جزيئات LDL الكبيرة الغنية بالكوليسترول، لكنها غالبًا ما تترك تركيزًا عاليًا من جزيئات LDL الصغيرة الكثيفة، وبقايا جزيئات VLDL، وLp(a) في الدورة الدموية.^[20]

المخاطر المتبقية ومع ذلك، فهي ناجمة عن عوامل متعددة، وتحتوي على البروتين ApoB عبء الجسيمات وهو مجرد أحد العوامل المسببة له. البروتين الدهني (أ)، والالتهاب الجهازي (الذي ينعكس في ارتفاع مستوى hsCRP)،, ارتفاع ضغط الدم, مرض الكلى المزمن, ، والسمنة الحشوية، وعوامل نمط الحياة، كلها عوامل تسهم بشكل مستقل، وغالبًا ما تترافق مع النمط الظاهري للبروتينات الدهنية المقاومة للأنسولين.^[11] وبالتالي، فإن استراتيجية شاملة للحد من المخاطر تعالج هذه العوامل المساهمة جنبًا إلى جنب مع خفض مستويات بروتين ApoB، بدلاً من معالجة حمل الجسيمات بمعزل عن غيره.^[26]

حساب قيمة ApoB المرجحة بالمخاطر

ولمعالجة هذا القصور، صاغ الباحثون مقياس “ApoB المرجح بالمخاطر” (RW-apoB)، الذي يُقيِّم الأجزاء الفرعية المحتوية على ApoB (بقايا البروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية، وLp(a)، وLDL ApoB) وفقًا لدرجة تسببها النسبي لتصلب الشرايين، بهدف التعبير عن الخطر المتزايد الذي تشكله البقايا والجسيمات المعدلة في قيمة واحدة.^[20]

في مجموعة استقراء من بنك البيانات الحيوية البريطاني (UK Biobank) لا تتلقى علاجًا لخفض مستويات الدهون في الدم (N = 285,060)، أعاد مؤشر RW-apoB تصنيف ما يقارب ثلث الأفراد في الخمس الأعلى مقارنةً بمستوى ApoB المقاس وحده، مما أدى إلى تحديد المرضى الذين تم تصنيفهم خطأً على أنهم من ذوي المخاطر المنخفضة، والذين مع ذلك سجلوا معدلًا مرتفعًا لأحداث أمراض القلب التاجية بلغ حوالي 5.4% (مقابل 3.9% في الخُمس الأعلى من مستويات ApoB المقاسة).^[20] تفوق RW-apoB باستمرار على ApoB في التنبؤ بمرض القلب التاجي (CHD) في كل من المجموعات التي تتلقى العلاج بالستاتين والمجموعات عالية الخطورة (مؤشر C لـ Harrell أعلى؛ P < 0.0001)، مما يوفر أداة عملية لتحديد المخاطر المتبقية.^[20]

الجدول 2. مقارنة بين ApoB وApoB المرجح حسب المخاطر (RW-apoB) في تصنيف المخاطر المتبقية.

مقياس التقسيم الطبقي	الغرض السريري	إعادة تصنيف	معدل الإصابة بأمراض القلب التاجية (الخُمس الأعلى)
تركيز البروتين ApoB [20]	يحسب جميع الجسيمات المسببة لتصلب الشرايين	معيار مرجعي	~3.9% (يتجاهل البقايا عالية المخاطر)
بروتين البوليستيرول البشري (ApoB) المرجح بالمخاطر (RW-apoB) [20]	تباين مستويات بروتين ApoB، والبقايا، وLp(a) حسب القدرة على التسبب في تصلب الشرايين	أعيد تصنيف حوالي ثلث المشاركين المنتمين إلى الخُمس الأعلى	~5.4% (يعكس المخاطر المتبقية العالية)

4. التحليل الكمي للأحداث القلبية الوعائية السلبية الرئيسية (MACE)

دراسات الأتراب واسعة النطاق و التجارب السريرية وقد قمنا بتحديد القيمة التنبؤية الفردية والمشتركة لبروتين ApoB ومؤشرات مقاومة الأنسولين بالنسبة لـ الأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى (MACE)، واحتشاء عضلة القلب، والسكتة الدماغية، والوفيات.^[1]

أدلة مستمدة من دراسات الأتراب المستقبلية واسعة النطاق

في دراسة أتباعية مستقبلية شملت 11,918 مشاركًا في بنك البيانات الحيوية البريطاني (UK Biobank) مصابين بداء السكري من النوع 2 ولا يعانون من أي أمراض قلبية وعائية تصلبية (ASCVD) عند خط الأساس، وتم متابعتهم لمدة متوسطة بلغت 185 شهرًا (حوالي 15.4 سنة)، تبين أن كلًا من البروتين الدهني ApoB و“فائض البروتين الدهني ApoB” (مستوى البروتين الدهني ApoB الملحوظ مطروحًا منه المستوى المتوقع بناءً على مستوى الكوليسترول الضار LDL-C في مجموعة مرجعية لم تتناول الستاتينات من قبل) بارتباط مع الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (ASCVD) والأحداث القلبية الوعائية الخطيرة (MACE) — بشكل خطي بالنسبة لمستوى البروتين الدهني ApoB، وبعلاقة على شكل حرف J بالنسبة لـ«فائض البروتين الدهني ApoB».^[21]

بالمقارنة مع المرجع الخاص بالشريحة الخمسينية الدنيا، أظهر المشاركون الذين لديهم مستويات أعلى من بروتين ApoB وفائض في بروتين ApoB زيادة ملحوظة في المخاطر (لكل انحراف معياري واحد في مستوى بروتين ApoB: نسبة الخطر 1.61، الفاصل الثقة 95٪ 1.40–1.85؛ لكل انحراف معياري واحد في فائض بروتين ApoB: نسبة الخطر (HR) 1.18، نطاق الثقة 95٪ 1.13–1.23)، لا سيما بين المرضى الذين يتلقون العلاج بالستاتينات والذين يعانون من انخفاض مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C).^[21]

في مجموعة من المرضى المعرضين لمخاطر عالية من مرض الشريان التاجي (CAD) الذين تمت متابعتهم لمدة تقارب العقد، أظهرت النسبة الأساسية لـ ApoB/LDL-C (التي تعكس صغر حجم جسيمات LDL والخلل الأيضي) قدرة كبيرة على التنبؤ بالأحداث القلبية الوعائية المستقبلية بشكل مستقل عن حالة الإصابة بداء السكري من النوع 2.^[9]

في نموذج كوكس المُعدَّل وفقًا لمتغيرات متعددة، كانت كل من نسبة ApoB/LDL-C وداء السكري من النوع 2 (T2DM) عوامل قوية،, المؤشرات المستقلة للأحداث، مع نسب خطر معدلة وموحدة تبلغ 1.17 (نطاق الثقة 95٪ 1.05–1.30؛ P = 0.005) و1.49 (نطاق الثقة 95٪ 1.26–1.75؛ P < 0.001)، على التوالي.^[12]

القدرة التنبؤية لمؤشرات نسبة السكر في الدم والبروتينات الدهنية

تُظهر المؤشرات السريرية البديلة لمقاومة الأنسولين — مؤشر الدهون الثلاثية والجلوكوز ومؤشر كتلة الجسم (TyG-BMI)، ومؤشر الدهون الثلاثية والجلوكوز (TyG)، ونسبة الدهون الثلاثية إلى الكوليسترول الحميد عالي الكثافة (TG/HDL-C) — قيمة تنبؤية قوية بالنسبة للأحداث القلبية الوعائية الخطيرة (MACE).^[10] في دراسة أتباعية مستقبلية شملت 1,688 مريضًا مصابًا بنوبة قلبية مبكرة (PMI) تمت متابعتهم لمدة متوسطة بلغت 17.4 شهرًا، كان خطر الإصابة بأحداث قلبية وعائية خطيرة (MACE) لدى المرضى في الربع الأعلى من مؤشر TyG-BMI ما يقارب ثلاثة أضعاف خطر الإصابة لدى المرضى في الربع الأدنى (نسبة الخطر 2.88، 95% CI 1.83–4.53).^[10] وقد تزايدت هذه العلاقة لدى المرضى المصابين بمرض السكري المصاحب (نسبة الخطر 3.85، نطاق الثقة 95% 1.79–8.27) والذين يعانون من التهاب جهازي (ارتفاع مستوى hsCRP) (نسبة الخطر 3.38، نطاق الثقة 95% 1.78–6.43)؛ كما كان مؤشر TyG مؤشراً تنبؤياً (نسبة الخطر 1.77، 95% CI 1.11–2.82)، في حين لم يصل مؤشر TG/HDL-C إلى الدرجة الإحصائية المطلوبة (HR 1.44، 95% CI 0.93–2.22).^[10]

العلاقة بين انخفاض مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) وبروتين ApoB ومعدل الوفيات من جميع الأسباب

من الملاحظات الوبائية التي يُستشهد بها كثيرًا العلاقة التي تتخذ شكل حرف U أو العلاقة العكسية بين انخفاض مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) بشكل كبير ومعدل الوفيات، والتي تم الإبلاغ عنها في بعض الدراسات التي شملت عامة السكان ومجموعات من كبار السن، حيث يرتبط انخفاض مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) بالضعف وسوء التغذية والأمراض المزمنة.^[15] في تحليل أجري على بيانات المسح الوطني للصحة والتغذية في الولايات المتحدة (NHANES) (2005–2016؛ العدد الإجمالي للمشاركين: 15,380؛ متوسط مدة المتابعة: 101 شهرًا؛ عدد الوفيات: 1,771)، ارتبط كل من انخفاض مستوى البروتين ApoB وانخفاض مستوى الكوليسترول LDL-C بـ أعلى معدل الوفيات من جميع الأسباب والوفيات القلبية الوعائية: مقارنةً بمستوى ApoB أقل من 90 مجم/ديسيلتر، كان لمستوى ApoB يساوي أو يزيد عن 90 مجم/ديسيلتر نسبة خطر تبلغ 0.79 (نطاق الثقة 95% 0.69–0.89) بالنسبة لـ الوفيات لجميع الأسباب.^[15]

تحذير بشأن التفسير. يُعزى هذا الإشارة العكسية على نطاق واسع إلى السببية العكسية و ربط مربك بسبب الضعف والمرض غير السريري في مجموعات سكانية غير مختارة، وليس بسبب التأثير الوقائي لارتفاع حمل الجسيمات المسببة لتصلب الشرايين. ولا يتعارض ذلك مع العلاقة السببية التي تعتمد على الجرعة بين بروتين ApoB وتصلب الشرايين، والتي أثبتتها طريقة التوزيع العشوائي المندلي والتجارب العشوائية لخفض مستويات الدهون.^{[1] [16]} في المجموعات التي تتلقى العلاج بالستاتين ومجموعات الوقاية الثانوية، يظل البروتين ApoB مؤشراً مباشراً وإيجابياً على المخاطر المتبقية للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والوفاة، وهذا بالضبط هو السبب في أن خفض مستويات البروتين ApoB — وليس مجرد كتلة الكوليسترول LDL — هو الهدف العلاجي.^[22]

الجدول 3. تقديرات المخاطر الخاصة ببروتين ApoB وعلامات مقاومة الأنسولين عبر المجموعات السريرية.

المجموعة السريرية	تم تحليلها المؤشرات الحيوية	تقدير المخاطر المعدل (نطاق الثقة 95%)	نقطة النهاية
بنك البيانات الحيوية البريطاني، داء السكري من النوع الثاني [21]	ApoB مقابل فائض ApoB (لكل انحراف معياري واحد)	مخاطر الإصابة بـ ApoB: 1.61 (1.40–1.85)؛ مخاطر الإصابة بـ ApoB الزائد: 1.18 (1.13–1.23)	حالات الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (ASCVD) (2,548) وحالات المضاعفات القلبية الوعائية الخطيرة (MACE) (1,205)
مرض الشريان التاجي عالي الخطورة [12]	نسبة ApoB/LDL-C وحالة الإصابة بمرض السكري	نسبة الخطر (HR) لـ ApoB/LDL-C: 1.17 (1.05–1.30، P=0.005)؛ نسبة الخطر (HR) لـ T2DM: 1.49 (1.26–1.75، P<0.001)	الأحداث المتعلقة بالسيرة الذاتية على مدى حوالي 10 سنوات
الاحتشاء القلبي المبكر [10]	TyG-BMI، TyG، TG/HDL-C (الربع الرابع مقابل الربع الأول)	مؤشر TyG-BMI: 2.88 (1.83–4.53)؛ مؤشر TyG: 1.77 (1.11–2.82)؛ نسبة TG/HDL-C: 1.44 (0.93–2.22، غير ذي دلالة إحصائية)	حادثة MACE على مدى 17.4 شهرًا
الدراسة الوطنية الأمريكية للصحة والتغذية (NHANES) [15]	مستوى البروتين ApoB / الكوليسترول LDL-C في مصل الدم	ApoB ≥90 مقابل <90 مجم/ديسيلتر: نسبة الخطر 0.79 (0.69–0.89) — انخفاض مستوى ApoB يرتبط بارتفاع معدل الوفيات (علاقة عكسية السببية)	معدل الوفيات من جميع الأسباب (حوالي 8.4 سنة)

5. المبادئ التوجيهية وتصنيف المخاطر: دمج بروتين ApoB ومقاومة الأنسولين

وإدراكًا للقيمة التنبؤية الفائقة لبروتين ApoB مقارنةً بالدهون التقليدية، قامت الجمعيات الرئيسية المتخصصة في أمراض القلب والأوعية الدموية والدهون بدمج قياس بروتين ApoB والقيم المستهدفة له في إرشاداتها الخاصة بتصنيف المخاطر، لا سيما بالنسبة للمرضى الذين يعانون من خلل استقلابي.^[11]

مقارنة بين المبادئ التوجيهية والأهداف المتفق عليها

تقدم الجمعيات المهنية توصيات متنوعة بناءً على ملف مخاطر المريض:

الجمعية الوطنية للدهون (NLA): يوصي إجماع خبراء NLA لعام 2024 بشأن بروتين الببتيد الدهني (ApoB) بعتبات علاجية تبلغ ≈60 مجم/ديسيلتر (مخاطر عالية جدًّا)، ≈70 مجم/ديسيلتر (مخاطر عالية)، و≈90 مجم/ديسيلتر (مخاطر حدية إلى متوسطة)، ويصنف ApoB ≥130 مجم/ديسيلتر (≈الشريحة المئوية 90) كعامل يزيد من المخاطر. يُوصى باستخدام ApoB في التقييم الأولي لمخاطر الأمراض القلبية الوعائية أو كهدف ثانوي اختياري.^[23]

الجمعية الأوروبية لأمراض القلب / الجمعية الأوروبية لتصلب الشرايين (ESC/EAS): تحدد المبادئ التوجيهية الصادرة عن الجمعية الأوروبية لأمراض القلب (ESC) والجمعية الشرق أوسطية لأمراض القلب (EAS) لعام 2019 أهدافًا ثانوية لمستوى بروتين البتا (ApoB) تبلغ <65 مجم/ديسيلتر (مخاطر عالية جدًّا)، <80 ملغ/ديسيلتر (مخاطر عالية)، و<100 ملغ/ديسيلتر (مخاطر متوسطة)، بما يتوافق مع أهداف الكوليسترول الضار (LDL-C) التي تبلغ <55، <70، و<100 ملغ/ديسيلتر. وتؤيد هذه المبادئ التوجيهية استخدام البروتين B الدهني (ApoB) كمقياس بديل للفحص الأولي، خاصةً لدى المرضى المصابين بمتلازمة التمثيل الغذائي، وداء السكري من النوع 2،, السمنة, ، أو ارتفاع نسبة الدهون الثلاثية، أو انخفاض شديد في مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C).^[24]

الجمعية الكندية لأمراض القلب والأوعية الدموية (CCS): تفضل إرشادات CCS لعام 2021 استخدام ApoB أو non-HDL-C بدلاً من LDL-C عندما تتجاوز مستويات الدهون الثلاثية 1.5 مليمول/لتر (~133 ملغ/ديسيلتر)، سواء في الحالات الأولية أو الوقاية الثانوية, ، مع عتبات تكثيف تبلغ ApoB ≥0.8 غ/لتر (أضف إزيتيمايب) و≥0.7 غ/لتر (زيادة الكثافة).^[25]

الكلية الأمريكية لأمراض القلب / جمعية القلب الأمريكية (ACC/AHA): الـ إرشادات الجمعيات المتعددة لعام 2026 الصادرة عن ACC/AHA بشأن اضطرابات شحوم الدم تستخدم معادلات PREVENT-ASCVD لتقدير مخاطر الإصابة على مدى 10 و30 عامًا لدى البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 30 و79 عامًا والذين لا يعانون من مرض القلب والأوعية الدموية (ASCVD). الأهداف المستهدفة لـ LDL-C هي <100 مجم/ديسيلتر (حالة حدية/متوسطة)، و<70 مجم/ديسيلتر (مخاطر عالية)، و<55 مجم/ديسيلتر (الوقاية الثانوية للمخاطر العالية جدًّا). يُعد قياس البروتين الدهني ApoB أمرًا معقولًا (الفئة 2أ) لدى البالغين الذين يتلقون علاجًا لخفض الدهون — لا سيما أولئك الذين يعانون من ASCVD، أو متلازمة القلب والأوعية الدموية والكلى والتمثيل الغذائي (CKM)، أو داء السكري من النوع 2، أو ارتفاع الدهون الثلاثية — لتوجيه تكثيف العلاج بمجرد تحقيق الأهداف المستهدفة لـ LDL-C و non-HDL-C.^[26]

الجدول 4. مقارنة بين الأهداف المحددة لبروتين ApoB في المجتمع والتطبيقات الموصى بها.

المجتمع	مخاطر عالية جدًّا / الوقاية الثانوية	مخاطر عالية / الوقاية الأولية	الاستخدام الموصى به
NLA [23]	ApoB ~60 ملغ/ديسيلتر	ApoB ~70 ملغ/ديسيلتر (90 ملغ/ديسيلتر: حد فاصل - متوسط)	هدف ثانوي اختياري؛ ويُعد مستوى ≥130 ملغ/ديسيلتر عاملاً يزيد من مخاطر الإصابة.
ESC/EAS [24]	ApoB <65 مجم/ديسيلتر	ApoB <80 ملغ/ديسيلتر (<100 معتدل)	هدف بديل للفحص الأولي/التشخيص؛ يُفضل استخدامه في حالات متلازمة التمثيل الغذائي، وداء السكري من النوع 2، والسمنة.
CCS [25]	ApoB ≥0.7 غ/لتر (تكثيف الفحوصات)	ApoB ≥0.8 غ/لتر (يُضاف إزيتيميب)	يُفضل استخدامه بدلاً من LDL-C عندما تكون مستويات الدهون الثلاثية (TG) أعلى من 1.5 مليمول/لتر (~133 ملغ/ديسيلتر).
ACC/AHA [26]	بما يتوافق مع مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) أقل من 55 ملغ/ديسيلتر	LDL-C <70 مجم/ديسيلتر (مستوى مرتفع)؛ <100 مجم/ديسيلتر (مستوى متوسط)	الفئة 2أ؛ توجه إلى تكثيف العلاج بعد بلوغ الأهداف المستهدفة لـ LDL-C في حالات متلازمة CKM، والسكري، وارتفاع مستويات الدهون الثلاثية.

معايير القياس الروتينية في المجموعات السكانية المعرضة لخطر كبير

هناك أساس سريري قوي لقياس مستوى بروتين ApoB بشكل روتيني لدى المرضى الذين يعانون من مقاومة الأنسولين، أو السمنة، أو مرحلة ما قبل السكري، أو متلازمة التمثيل الغذائي.^[11] في هذه المجموعات السكانية، يؤدي الإفراط في إنتاج جزيئات VLDL في الكبد وإعادة تشكيل الدهون إلى ظهور تركيز عالٍ من جزيئات LDL الصغيرة والكثيفة.^[7]

ونظرًا لأن هذه الجسيمات تحتوي على كمية أقل من الكوليسترول لكل جسيم، فقد تظهر قياسات الكوليسترول الضار (LDL-C) القياسية طبيعية أو منخفضة، مما يخفي ارتفاع تركيز الجسيمات المسببة لتصلب الشرايين.^[1] يُتيح قياس بروتين ApoB تحديد كمية هذه الجسيمات بشكل مباشر، مما يساعد في تحديد الأفراد المعرضين لخطر كبير والذين قد يتم تصنيفهم خطأً على أنهم من ذوي المخاطر المنخفضة في حالة استخدام فحوصات الدهون التقليدية.^[1]

وقد تم الاعتراف بهذه الفائدة في المبادئ التوجيهية الخاصة باضطراب شحوم الدم الصادرة عن جمعية القلب الأمريكية (ACC) وجمعية القلب الأمريكية (AHA)، والتي تتضمن معادلات PREVENT-ASCVD لتقدير مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية على مدى 10 و30 عامًا، وتوصي بقياس بروتين ApoB (الفئة 2أ) لتقييم المخاطر المتبقية وتوجيه تكثيف العلاج لدى المرضى المصابين بمتلازمة CKM، أو داء السكري من النوع 2، أو ارتفاع الدهون الثلاثية الذين حققوا بالفعل أهدافهم المستهدفة لـ LDL-C و non-HDL-C.^[26]

6. الآثار السريرية والمسارات العلاجية

في حالة المريض الذي يعاني من مقاومة الأنسولين، قد يشير ارتفاع مستوى بروتين ApoB إلى خطر متبقي أكبر للإصابة بتصلب الشرايين مقارنة بما يشير إليه مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) وحده؛ ومع ذلك، ينبغي أن تستند شدة العلاج إلى المخاطر الإجمالية للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (ASCVD) والمؤشرات المحددة في المبادئ التوجيهية، بدلاً من افتراض وجود تكافؤ مع حالة داء السكري من النوع 2 المؤكدة.^[11] الآليات الفيزيولوجية المرضية الكامنة — إعادة تشكيل المصفوفة الوعائية، والخلل الوظيفي في البطانة، وتسارع الاحتباس تحت البطانة من الجسيمات المحتوية على بروتين ApoB — يكون نشطًا من الناحية الآلية خلال مرحلتي مقاومة الأنسولين وما قبل السكري، ويؤيد ذلك بحث آلي وما قبل السريري، مما قد يؤدي إلى تصلب الشرايين تحت السريري قبل التشخيص السريري لمرض السكري.^[7]

الستاتينات والتحدي المتمثل في المخاطر المتبقية

تثبط الستاتينات الكبدية إنزيم HMG-CoA المختزل, ، مما يقلل من المستوى داخل الخلية تصنيع الكوليسترول وزيادة التعبير الجيني لمستقبلات LDL في الكبد، مما يعزز إزالة الجسيمات المتداولة في الدم التي تحتوي على بروتين ApoB.^[27] الستاتينات عالية الفعالية يُنصح باتباعها لتحقيق انخفاض كبير في مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C).^[26] ومع ذلك، في حالة المرضى الذين يعانون من مقاومة الأنسولين، يمكن أن تتسبب عقاقير الستاتينات في بقاء تركيز عالٍ من جزيئات LDL الصغيرة والكثيفة المتبقية والجزيئات المتبقية، مما يؤكد الحاجة إلى العلاج المركب.^[11]

العلاجات الموجهة لخفض مستويات الدهون في الدم غير القائمة على الستاتين

تساهم العلاجات غير المستندة إلى الستاتينات في خفض مستويات البروتين الدهني ApoB بشكل أكبر وتقليل حدوث الأحداث القلبية الوعائية:

• إزيتيميب من خلال تثبيط NPC1L1 من خلال عمله كناقل في الأمعاء الدقيقة، يقلل الإزيتيميب من امتصاص الكوليسترول.^[27] في النماذج الحيوانية التي تعاني من مقاومة الأنسولين، أدى الإزيتيميب — سواء بمفرده أو مع السيمفاستاتين — إلى تقليل احتباس البروتينات الدهنية المتبقية ApoB-48 وApoB-100 المشتقة من الأمعاء في الشرايين خارج الجسم الحي، مما حدّ من ترسب الكوليسترول.^[28]
• مثبطات PCSK9: تشمل هذه الفئة الأجسام المضادة أحادية النسيلة أليروكوماب و إيفولوكوماب (والعقار الناشئ تافوليسيماب) والحمض النووي الريبي الصغير المتداخل إِنْكِليصيران.^[29] من خلال منع التحلل الذي يتوسطه بروتين PCSK9 لمستقبلات LDL، تحافظ هذه العوامل على عملية إعادة تدوير المستقبلات، مما يؤدي إلى خفض مستوى الكوليسترول LDL بنسبة تتراوح بين 50 و60% تقريبًا، مع انخفاضات مقابلة في مستوى البروتين ApoB.^[29] الشفوي PCSK9 أدى مثبط «إنليسيتيد ديكانوات» (20 مجم مرة واحدة يوميًا) إلى خفض الكوليسترول الضار (LDL-C) بنسبة ~55.8% مقارنةً بـ دواء موهم في الأسبوع الـ24 من تجربة «كورالريف ليبدز» (CORALreef Lipids) للمرحلة الثالثة، مع انخفاض مصاحب في مستوى البروتين ApoB.^[30]
• ANGPTL3 مثبطات ينظم البروتين الشبيه بالأنجيوبويتين 3 (ANGPTL3) استقلاب الدهون في البلازما عن طريق تثبيط إنزيم ليباز البروتينات الدهنية وليباز الخلايا البطانية.^[31] إيفينوكوماب, ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة موجه ضد ANGPTL3 (وهو هدف مختلف عن PCSK9)، يخفض مستوى الكوليسترول الضار (LDL-C) بنسبة تتراوح بين 47 و49% تقريبًا لدى المرضى الذين يعانون من حالات مقاومة العلاج فرط كوليستيرول الدم العائلي متماثل اللواقح (HoFH).^[31] تستهدف العلاجات الناشئة القائمة على أوليغونوكليوتيدات مضادة (فوبانورسن) و siRNA (زوداسيران، سولبينسيران) عملية التمثيل الغذائي للدهون الثلاثية، مما يؤدي إلى انخفاض في مستويات الدهون الثلاثية يتجاوز 50% إلى جانب انخفاضات متواضعة في مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) (≤16%).^[32] في دراسة TRANSLATE-TIMI 70، لم يُظهر عقار فوبانورسن أي فائدة واضحة تعتمد على الجرعة فيما يتعلق بنسبة LDL-C/ApoB، وارتبط بزيادة تعتمد على الجرعة في محتوى الدهون الكبدية (زيادة نسبية تصل إلى ~76%)، مما أدى إلى وقف تطويره.^[32]
• حمض البيمبيدويك: شفهي دواء مقدم يتم تنشيطه بشكل خاص في الكبد بواسطة إنزيم ACSVL1 — وهو إنزيم غير موجود في العضلات الهيكلية، مما يمنع الإصابة باعتلال العضلات المرتبط بالستاتينات — والذي يثبط إنزيم لياز السيترات المرتبط بـ ATP (ACLY) قبل مرحلة إنزيم HMG-CoA ريدوكتاز.^[27]

في نتائج CLEAR الدراسة (13,970 مريضًا يعانون من عدم تحمل الستاتينات أو المعرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية الشريانية)، أدى حمض البيمبيدويك (180 مجم مرة واحدة يوميًا) إلى خفض الكوليسترول الضار (LDL-C) بنسبة ~21.1% والبروتين C التفاعلي عالي الحساسية (hsCRP) بنسبة ~22.2% بعد 6 أشهر.^[33] وعلى مدى فترة متوسطة بلغت 40.6 شهرًا، أدى ذلك إلى خفض معدل حدوث النتيجة النهائية الأولية المكونة من 4 عناصر (الوفاة القلبية الوعائية، والنوبة القلبية غير المميتة، والسكتة الدماغية غير المميتة، أو مرض الشريان التاجي) إعادة التروية) بمقدار 13% (نسبة الخطر 0.87، نطاق الثقة 95% 0.79–0.96؛ P = 0.004).^[33] كما أدى ذلك إلى انخفاض معدل حدوث الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة (MACE) المكونة من ثلاثة عناصر (نسبة المخاطر 0.85، 0.76–0.96)، والنوبة القلبية (HR 0.77، 0.66–0.91)، وإعادة التوعية التاجية (HR 0.81، 0.72–0.92)؛ وفي المجموعة الفرعية الخاصة بالوقاية الأولية، بلغ معدل خطر (HR) الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة (MACE) ذات المكونات الأربعة 0.70 (نطاق الثقة 95% 0.55–0.89).^[33]

التعديل الأيضي القائم على الإنكريتين

العلاجات القائمة على الإنكريتين مثل سيماغلوتايد و تيرزيباتيد تحقيق فقدان الوزن وتحسين مؤشرات مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.^[34]

• سيماجلوتيد: في اختر التجربة (N = 17,604 مريضًا يعانون من زيادة الوزن أو السمنة ولديهم أمراض قلبية وعائية موجودة مسبقًا ولكن دون إصابة بداء السكري)، أدى استخدام سيماجلوتيد بجرعة 2.4 مجم أسبوعيًا إلى خفض معدل حدوث الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة (MACE) ذات النقاط الثلاث بنسبة 20% (نسبة الخطر 0.80، 95% CI 0.72–0.90؛ P < 0.001) على مدى متوسط 39.8 شهرًا. وقد أُبلغ عن انخفاض في المؤشرات الالتهابية والمسببة لتصلب الشرايين (بما في ذلك hsCRP وApoB) في تحليلات SELECT، إلا أن ذلك كان ثانويًا بالنسبة للفائدة الأولية المتعلقة بنتائج القلب والأوعية الدموية، وينبغي الإشارة إلى تلك التحليلات المحددة.^[34]
• تيرزيباتيد: في SURMOUNT-1 في إطار البرنامج، أدى عقار تيرزيباتيد إلى خسارة في الوزن بلغت حوالي 20.9% وتحسّن في حساسية الأنسولين.^[35] في تحليل للبروتينات الدهنية أُجري في إطار المرحلة 2ب لداء السكري من النوع 2، أدى تيرزيباتيد إلى خفض جزيئات البروتين الدهني الكبيرة الغنية بالدهون الثلاثية، وجزيئات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) الصغيرة، ومؤشر مقاومة الأنسولين للبروتين الدهني (LPIR)، مع انخفاضات في البروتين الدهني ApoB تصل إلى ~17% وانخفاضات في الدهون الثلاثية تتراوح بين ~31–35%، وهو ما يتوافق مع التصحيح الأيضي الجهازي وعلى مستوى الجزيئات.^[36]
• مثبطات SGLT2: من خلال تعزيز إدرار البول الغلوكوزي والإدرار التناضحي، تعمل مثبطات SGLT2 على تحسين ضبط السكر في الدم, ، وخفض وزن الجسم ونسبة الدهون، والحد من معدلات الوفيات الناجمة عن أمراض القلب والأوعية الدموية والكلى؛ كما أنها تغير طريقة استخدام المواد الأولية من كربوهيدرات في عملية أكسدة الدهون وأجسام الكيتون.^[37]
• التدخلات المتعلقة بالنظام الغذائي ونمط الحياة: يُنصح بإحالة المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات الدهون الثلاثية (مستوى الدهون الثلاثية على الريق ≥1000 مجم/ديسيلتر، الفئة 1؛ أو 150–999 مجم/ديسيلتر مع متلازمة CKM، الفئة 2أ) إلى أخصائي تغذية مسجل (RDN) لتقديم المشورة القائمة على الأدلة والحد من مخاطر الإصابة بالتهاب البنكرياس.^[26]

الجدول 5. ملخص للعلاجات الخافضة للدهون والعلاجات الأيضية ذات الصلة بخفض مستوى البروتين ApoB.

الوكيل	الفعالية على بروتين ApoB / الدهون	المحاكمة	النتيجة النهائية	السلامة / التحمل
حمض البيمبيدويك [33]	LDL-C −21.1%، hsCRP −22.2%	نتائج دراسة CLEAR (13,970 مريضًا يعانون من عدم تحمل الستاتينات)	مايس-4 نسبة الخطر (HR) 0.87 (0.79–0.96)؛ الوقاية الأولية 0.70 (0.55–0.89)	الأعراض العضلية ≈ الدواء الوهمي؛ ارتفاع طفيف في حمض اليوريك، النقرس، تحص صفراوي
سيماغلوتايد [34]	تقليل استخدام مادة MACE؛ تأثيرات المؤشرات الحيوية ليست النقطة النهائية الرئيسية	مجموعة مختارة (17,604 مريضًا يعانون من السمنة وأمراض القلب والأوعية الدموية، ولا يعانون من مرض السكري)	مؤشر MACE HR ذو النقاط الثلاث: 0.80 (0.72–0.90)	جيد التحمل؛ الآثار الجانبية المعوية شائعة؛ فقدان الوزن المستمر
تيرزيباتيد [36]	ارتفاع ApoB إلى حوالي 17%↓؛ TG حوالي 31–35%↓؛ انخفاض LPIR	SURMOUNT / SURPASS / المرحلة 2b	↓ درجة LPIR، جسيمات LDLP صغيرة، جسيمات TRLP كبيرة	الآثار الجانبية على الجهاز الهضمي؛ فقدان الوزن يصل إلى ~20.9%
إيفيناكوماب (مضاد لـ ANGPTL3) [31]	LDL-C ≈47–49%↓ في حالة فرط كوليسترول الدم العائلي (HoFH)	ELIPSE HoFH	انخفاض ملحوظ في مستويات الكوليسترول الضار (LDL-C) في حالات فرط الكوليسترول العائلي الشديد المقاوم للعلاج	جيد التحمل؛ يُعطى عن طريق الوريد
فوبانورسن (مثبط الترجمة العكسي لـ ANGPTL3) [32]	TG ≈41–57%↓؛ LDL-C ≤16%↓	TRANSLATE-TIMI 70	لا توجد قيم واضحة لـ LDL-C/ApoB استجابة الجرعة; ؛ توقف التطوير	زيادة في الدهون الكبدية تعتمد على الجرعة (نسبة تصل إلى حوالي 76%)

7. المناقشة والخلاصة

يوضح هذا التحليل أن تقييم مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية يتطلب النظر إلى ما هو أبعد من مجرد تركيز الدهون في الدم.^[4] عندما تتزامن مقاومة الأنسولين وارتفاع مستوى بروتين ApoB، فإنهما يؤديان إلى تكوّن التصلب الشرياني الصامت والمتفاقم عبر عدة مسارات استقلابية ووعائية مترابطة.^[7]

الشكل 1. المسار المتكامل من الإجهاد الأيضي المزمن إلى الأحداث القلبية الوعائية الحادة.

الإجهاد الأيضي المزمن (مقاومة الأنسولين)

▼

مسار خلل تنظيم الدهون (زيادة مستويات الجزيئات الدهنية منخفضة الكثافة جدًّا في الكبد)

مسار إعادة تشكيل الأوعية الدموية (إصابة الخلايا البطانية)

▼

ارتفاع مستوى بروتين ApoB (الكوليسترول من جزيئات LDL الصغيرة وبقاياها)

البروتيوغليكان الباطني إعادة التصميم (المواضيع المثبتة في قسم GAGs)

▼

الاحتباس عبر الأوعية الدموية المتسارع والاحتجاز تحت البطانة (انخفاض نسبة IF إلى ApoB في مصل الدم بمقدار ~58% في مرض السكري من النوع 2)

▼

التغيرات التأكسدية وتجنيد الخلايا الأحادية

▼

تكوُّن الخلايا الرغوية وتطور اللويحات

▼

تمزق اللويحة & والتخثر

▼

الأحداث القلبية الوعائية الحادة (MACE، احتشاء عضلة القلب، السكتة الدماغية)

مناقشة: نموذج موحد وحدوده

تتفق الأدلة التي تم استعراضها هنا على نموذج واحد متماسك، تم تلخيصه في الشكل 1. تؤدي مقاومة الأنسولين المزمنة إلى فرط إنتاج الكبد لـ VLDL الغنية بالدهون الثلاثية وإعادة تشكيلها إلى LDL صغيرة وكثيفة، مما يرفع عدد جزيئات ApoB المتداولة حتى عندما تبدو كتلة LDL-C طبيعية؛ وبالتوازي مع ذلك، يتم إعادة تشكيل جدار الشريان المقاوم للأنسولين ليصبح سطحًا أكثر التصاقًا وغنيًا بالبروتيوغليكان، والذي يحتفظ بتلك الجزيئات بشكل تفضيلي. ويقدم التقاء الجسيمات الأكثر تسببًا لتصلب الشرايين مع جدار الأوعية الدموية الأكثر احتفاظًا تفسيرًا موحدًا لسبب تجاوز مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى الأفراد الذين يعانون من مقاومة الأنسولين ومرحلة ما قبل السكري التوقعات التي تنبأ بها فحص الدهون القياسي.

ينبثق تحذيران تفسيريان بشكل مباشر من قوة الأدلة الأساسية. أولاً، تُعد البيانات البشرية أقوى فيما يتعلق بـ الجمعيات — علاقة السببية المستندة إلى التوزيع العشوائي المندلي لبروتين ApoB، ونسب الخطر المستقبلية، وإشارة احتباس السائل الخلالي — في حين أن التسلسل التدريجي لإعادة تشكيل البروتيوغليكان والخلايا الرغوية يعتمد بشكل كبير على الأبحاث الآلية وما قبل السريرية، بما في ذلك نموذج حيواني. هذه الخطوات الآلية معقولة بيولوجيًا ومدعومة بالأدلة، لكنها لم تثبت بنفس الدرجة عند البشر، وتُعرض هنا كآلية معقولة وليس كحقيقة سريرية مؤكدة. ثانيًا، يُعد البروتين ApoB أحد العوامل المساهمة في المخاطر المتبقية من بين عدة عوامل؛ مثل البروتين الدهني (أ)، والالتهاب، وارتفاع ضغط الدم، و[الأمراض المزمنة] مرض الكلى, ، والسمنة، ونمط الحياة، وهي عوامل تؤثر بشكل مستقل، وينبغي معالجتها جنبًا إلى جنب مع ذلك.

الخلاصة والتطبيق السريري

بالنسبة للمريض الذي يعاني من مقاومة الأنسولين، فإن الرسالة العملية هي أن الكوليسترول من النوع LDL وحده قد يقلل من تقدير العبء التصلبي، وأن بروتين ApoB (أو، في حالة عدم توفر ApoB، الكوليسترول غير المرتبط بالـHDL) يعكس بشكل أكثر مباشرة عدد الجسيمات الذي تشير إليه الآليات البيولوجية. ولا يتطلب تطبيق هذا الأمر في الرعاية الصحية معالجة مرحلة ما قبل السكري كما لو كانت حالة سكري مؤكدة؛ بل يتطلب قياس العنصر الصحيح واتخاذ الإجراءات بناءً على المخاطر الإجمالية.

تتلخص عملية التطبيق السريري في أربعة مبادئ:

1. قياس حجم الجسيمات. يجب أخذ مستوى بروتين ApoB (أو الكوليسترول غير المرتبط بالـHDL) في الاعتبار لدى المرضى الذين يعانون من مقاومة الأنسولين، أو السمنة، أو مرحلة ما قبل السكري، أو متلازمة التمثيل الغذائي، حيث غالبًا ما يُقدَّر مستوى الكوليسترول LDL لديهم بأقل من العدد الفعلي للجسيمات المسببة لتصلب الشرايين.^[11]
2. مواءمة شدة التدريب مع المخاطر الإجمالية. استخدم مستويات البروتين الدهني ApoB المرتفعة لتحسين — وليس استبدال — تقييم المخاطر القائم على المبادئ التوجيهية، مع تكثيف العلاج الخافض للدهون وفقًا لمخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية الأوعية الدموية (ASCVD) الإجمالية والمؤشرات المحددة من قبل الجمعيات الطبية، بدلاً من افتراض وجود مخاطر تعادل مخاطر مرض السكري.^{[11] [26]}
3. خفض مستوى بروتين ApoB عن طريق العلاج المركب عند الحاجة. تعمل عقاقير الستاتينات عالية الفعالية، عند استخدامها بالاقتران مع الإزيتيميب أو مثبطات بروتين PCSK9 أو حمض البيمبيدويك، على تعظيم معدل إزالة الجسيمات المحتوية على البروتين ApoB وتقليل حدوث الأحداث السلبية لدى الفئات السكانية المناسبة.^{[27] [33]}
4. تناول الركيزة الأيضية والعوامل المساعدة. منبهات مستقبلات GLP-1 مثل سيماجلوتيد، الذي يقلل من الأحداث القلبية الوعائية لدى المصابين بالسمنة الذين يعانون من أمراض قلبية وعائية مؤكدة،,^[34] كما أن تيرزيباتيد، وهو ناهض مزدوج لـ GIP وGLP-1، يحسّن حساسية الأنسولين ومؤشرات البروتينات الدهنية المرتبطة بمقاومة الأنسولين؛;^[36] هذه العوامل، إلى جانب السيطرة على المخاطر المرتبطة بـ Lp(a) والالتهاب،, ضغط الدم, ، ونمط الحياة، تشكل معًا استراتيجية للحد من المخاطر تعامل «عبء الجسيمات» كعنصر واحد وليس ككل.

باختصار، تتمثل الفكرة الرئيسية في ما يلي: في حالات مقاومة الأنسولين، فإن عبء الجسيمات المحدد بواسطة بروتين ApoB وخصائص الاحتباس الشرياني معًا يحددان المخاطر التي قد لا تلتقطها مستويات الكوليسترول LDL. والاستجابة المناسبة هي إجراء قياسات أفضل وتطبيق علاج متعدد العوامل يتناسب مع درجة الخطر — يتم إقراره بثقة عندما تدعمه الأدلة العشوائية والجينية، وبالحذر المناسب عندما تظل الآلية استنتاجية.

المراجع

تتبع الاقتباسات نظام ترقيم IEEE. وتُعطي قائمة المراجع هذه الأولوية للدراسات الأولية التي خضعت لمراجعة الأقران، ووثائق الإرشادات الرسمية، وتقارير التجارب المفهرسة، ووثائق المراجعة أو التوافق في الآراء في الحالات التي لا يكون فيها التقرير الأولي الكامل هو المصدر الأنسب؛ ويتم تحديد هذه المصادر على هذا النحو.

1. Kong X, Cai Y, Li Y, Wang P. Causal relationship between apolipoprotein B and risk of atherosclerotic cardiovascular disease: a mendelian randomization analysis. Health Inf Sci Syst. 2025;13(1):13. Published 2025 Jan 3. doi:10.1007/s13755-024-00323-5
2. Marston NA, Giugliano RP, Melloni GEM, et al. Association of Apolipoprotein B-Containing Lipoproteins and Risk of Myocardial Infarction in Individuals With and Without Atherosclerosis: Distinguishing Between Particle Concentration, Type, and Content. JAMA Cardiol. 2022;7(3):250-256. doi:10.1001/jamacardio.2021.5083
3. Epstein E, Ekpo E, Evans D, et al. Apolipoprotein B outperforms low density lipoprotein particle number as a marker of cardiovascular risk in the UK Biobank. Eur J Prev Cardiol. Published online September 1, 2025. doi:10.1093/eurjpc/zwaf554
4. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41(24):2313-2330. doi:10.1093/eurheartj/ehz962
5. Bekbossynova M, Ivanova-Razumova T, Kali A, et al. Apolipoprotein B and Glycemic Dysregulation: New Predictors of Type 2 Diabetes in High-Cardiovascular-Risk Populations. J Pers Med. 2025;15(5):163. Published 2025 Apr 23. doi:10.3390/jpm15050163
6. Sung KC, Hwang ST. Association between insulin resistance and apolipoprotein B in normoglycemic Koreans. Atherosclerosis. 2005;180(1):161-169. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2004.11.009
7. Mangat R, Warnakula S, Borthwick F, et al. Arterial retention of remnant lipoproteins ex vivo is increased in insulin resistance because of increased arterial biglycan and production of cholesterol-rich atherogenic particles that can be improved by ezetimibe in the JCR:LA-cp rat. J Am Heart Assoc. 2012;1(5):e003434. doi:10.1161/JAHA.112.003434
8. Borén J, Williams KJ. The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis: a triumph of simplicity. Curr Opin Lipidol. 2016;27(5):473-483. doi:10.1097/MOL.0000000000000330
9. BARBARA LARCHER, THOMAS PLATTNER, ARTHUR MADER, ALEXANDER VONBANK, ANDREAS LEIHERER, AXEL MUENDLEIN, HEINZ DREXEL, CHRISTOPH H. SAELY; 456-P: The ApoB/LDL-C Ratio Predicts Cardiovascular Events in Coronary Artery Disease Patients Independent of Type 2 Diabetes Status. Diabetes 14 June 2024; 73 (Supplement_1): 456–P. https://doi.org/10.2337/db24-456-P
10. Zhou Y, Wang Y, Chen J, Jiang L, Chu R, Tian W, Wang J, Liu Y and Gao J (2026) The association between insulin resistance indices and the occurrence of major adverse cardiovascular events in patients with premature myocardial infarction: a prospective cohort study. Front. Nutr. 13:1724362. doi: 10.3389/fnut.2026.1724362
11. Soffer DE, Marston NA, Maki KC, et al. Role of apolipoprotein B in the clinical management of cardiovascular risk in adults: An Expert Clinical Consensus from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2024;18(5):e647-e663. doi:10.1016/j.jacl.2024.08.013
12. BARBARA LARCHER, MAXIMILIAN MAECHLER, LUKAS SPRENGER, ARTHUR MADER, ALEXANDER VONBANK, THOMAS PLATTNER, ANDREAS LEIHERER, AXEL MUENDLEIN, HEINZ DREXEL, CHRISTOPH H. SAELY; 260-OR: The ApoB/LDL-C Ratio Predicts Major Cardiovascular Events in Cardiovascular Disease Patients Independent of Type 2 Diabetes Status. Diabetes 20 June 2023; 72 (Supplement_1): 260–OR. https://doi.org/10.2337/db23-260-OR
13. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol. 2019;4(12):1287-1295. doi:10.1001/jamacardio.2019.3780
14. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
15. Yu X, Yuan Y, Dong X, et al. Low apolipoprotein B and LDL-cholesterol are associated with the risk of cardiovascular and all-cause mortality: a prospective cohort. Ann Med. 2025;57(1):2529565. doi:10.1080/07853890.2025.2529565
16. Richardson TG, Sanderson E, Palmer TM, et al. Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: A multivariable Mendelian randomisation analysis. PLoS Med. 2020;17(3):e1003062. Published 2020 Mar 23. doi:10.1371/journal.pmed.1003062
17. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(5):551-561. doi:10.1161/01.atv.15.5.551
18. Camejo G, Hurt-Camejo E, Wiklund O, Bondjers G. Association of apo B lipoproteins with arterial proteoglycans: pathological significance and molecular basis. Atherosclerosis. 1998;139(2):205-222. doi:10.1016/s0021-9150(98)00107-5
19. Björklund P, Härdfeldt J, Äikäs L, et al. Increased transvascular retention of atherogenic lipoproteins in type 2 diabetes relates to their enhanced proteoglycan binding. JCI Insight. 2026;11(10):e177849. Published 2026 Apr 7. doi:10.1172/jci.insight.177849
20. Rehman MB, Björnson E, Adiels M, et al. Risk-weighted apoB: a novel summary metric outperforming traditional lipid biomarkers in predicting coronary heart disease. Eur Heart J. Published online January 22, 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehaf1124
21. Lyu L, Kao C, Su J, et al. Association of apolipoprotein B and excess apolipoprotein B with cardiovascular risk in type 2 diabetes: a prospective cohort study of the UK Biobank. Lipids Health Dis. 2026;25(1):55. Published 2026 Jan 15. doi:10.1186/s12944-025-02852-8
22. Sniderman AD, Navar AM, Thanassoulis G. Apolipoprotein B vs Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol as the Primary Measure of Apolipoprotein B Lipoprotein-Related Risk: The Debate Is Over. JAMA Cardiol. 2022;7(3):257-258. doi:10.1001/jamacardio.2021.5080
23. Soffer DE, Marston NA, Maki KC, et al. Role of apolipoprotein B in the clinical management of cardiovascular risk in adults: An Expert Clinical Consensus from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2024;18(5):e647-e663. doi:10.1016/j.jacl.2024.08.013
24. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. doi:10.1093/eurheartj/ehz455
25. Pearson GJ, Thanassoulis G, Anderson TJ, et al. 2021 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in Adults. Can J Cardiol. 2021;37(8):1129-1150. doi:10.1016/j.cjca.2021.03.016
26. Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, et al. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026;87(19):2624-2757. doi:10.1016/j.jacc.2025.11.016
27. Albosta M, Grant JK, Michos ED. Bempedoic Acid: Lipid Lowering for Cardiovascular Disease Prevention. Heart Int. 2023;17(2):27-34. Published 2023 Nov 1. doi:10.17925/HI.2023.17.2.1
28. Mangat R, Warnakula S, Borthwick F, et al. Arterial retention of remnant lipoproteins ex vivo is increased in insulin resistance because of increased arterial biglycan and production of cholesterol-rich atherogenic particles that can be improved by ezetimibe in the JCR:LA-cp rat. J Am Heart Assoc. 2012;1(5):e003434. doi:10.1161/JAHA.112.003434
29. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664
30. Ballantyne CM, Gellis L, Tardif JC, et al. Efficacy and Safety of Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide in Adults With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2026;335(2):129-139. doi:10.1001/jama.2025.20620
31. Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF, et al. Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;383(8):711-720. doi:10.1056/NEJMoa2004215
32. Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, et al. Effect of Vupanorsen on Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels in Statin-Treated Patients With Elevated Cholesterol: TRANSLATE-TIMI 70. Circulation. 2022;145(18):1377-1386. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059266
33. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-1364. doi:10.1056/NEJMoa2215024
34. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232. doi:10.1056/NEJMoa2307563
35. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216. doi:10.1056/NEJMoa2206038
36. Wilson JM, Nikooienejad A, Robins DA, et al. The dual glucose-dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist, tirzepatide, improves lipoprotein biomarkers associated with insulin resistance and cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2020;22(12):2451-2459. doi:10.1111/dom.14174
37. Szekeres Z, Toth K, Szabados E. The Effects of SGLT2 Inhibitors on Lipid Metabolism. Metabolites. 2021;11(2):87. Published 2021 Feb 1. doi:10.3390/metabo11020087