ApoB, resistência à insulina e risco cardiovascular

Uma análise de pesquisa sobre Resistência à InsulinaA resistência à insulina é quando as suas células param de responder bem à insulina, fazendo com que o seu pâncreas precise produzir cada vez mais para fazer o mesmo trabalho., ApolipoproteínaUma apolipoproteina é uma proteína ligada a uma partícula transportadora de gordura no sangue. A gordura e a água não se misturam, portanto, essas proteínas agem como um invólucro que permite que a gordura viaje com segurança pela corrente sanguínea. B (ApoBApoB é uma proteína presente na parte externa de cada partícula de colesterol que pode ficar presa na parede da sua artéria e causar placa. Cada uma dessas partículas carrega exatamente uma ApoB.), e Risco Cardiovascular

1. A ApoB como fator de risco cardiovascular causal

Aterosclerótico doença cardiovascularDoença cardiovascular é o termo abrangente para problemas no coração e nos vasos sanguíneos, incluindo ataques cardíacos, derrames e artérias das pernas bloqueadas. (ASCVD) é uma das principais ameaças globais à saúde humana, causada em grande parte por dislipidemiaDislipidemia é o termo médico para um padrão prejudicial de gorduras no sangue. Pode se referir a níveis elevados de LDL, triglicerídeos, níveis baixos de HDL ou alguma combinação desses..^[1] Tradicionalmente, a avaliação clínica do risco associado aos lipídios tem se baseado no colesterol de baixa densidade lipoproteínaUma lipoproteína é um pequeno pacote que transporta gordura e colesterol através da sua corrente sanguínea. Como a gordura não se dissolve em água, ela precisa de um invólucro de proteína para viajar. colesterolO colesterol é uma substância cerosa de que seu corpo precisa. Ele vai para as paredes celulares, hormônios, vitamina D e a bile que digere sua comida. Você morreria sem ele. (LDL-C) em massa.^[1] No entanto, uma compreensão fisiológica mais abrangente revela que a apolipoproteína B-100 (ApoB) oferece uma representação superior e mais direta de partícula aterogênicaPartículas aterogênicas são as lipoproteínas contendo ApoB — incluindo LDL, IDL, VLDL e a lipoproteína(a) — que podem entrar e ficar retidas na parede arterial para iniciar e sustentar o crescimento da placa; o artigo usa o termo para descrever o que deve ser reduzido de forma substancial e sustentável para alcançar a regressão da placa. fardo.^[3]

Biologia das lipoproteínas contendo ApoB

Cada partícula de lipoproteína aterogênica sintetizada pelo fígado transporta exatamente uma molécula de ApoB-100ApoB-100 é a forma de comprimento total da apolipoproteína B encontrada nas lipoproteínas LDL, VLDL, IDL e remanescentes; seus domínios de aminoácidos carregados positivamente ligam-se ionicamente às cadeias laterais de proteoglicanos carregadas negativamente na parede arterial, prendendo fisicamente a partícula na íntima e iniciando a formação de placas. em sua superfície.^[4] Essas partículas abrangem um espectro contínuo de densidade e tamanho, incluindo:

• Lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDLVLDL, ou lipoproteína de muito baixa densidade, é a partícula que seu fígado produz para enviar triglicerídeos para o resto do corpo.): partículas grandes e ricas em triglicerídeos secretadas pelo fígado que transportam ácidos graxos para os tecidos periféricos.^[4]
• Lipoproteínas de densidade intermediária (IDLA IDL, ou lipoproteína de densidade intermediária, é uma partícula que se forma no meio do processo em que uma grande partícula transportadora de triglicerídeos se reduz, transformando-se em uma partícula de LDL.): partículas de transição formadas durante a lipólise das VLDL.^[4]
• Lipoproteínas de baixa densidade (LDLO LDL, ou lipoproteína de baixa densidade, é a principal partícula que transporta colesterol pelo sangue — e a principal que fica presa nas paredes das artérias.): os resíduos finais, ricos em colesterol, da lipólise das VLDL e os principais transportadores do colesterol circulante.^[4]
• Partículas residuaisPartículas de lipoproteínas ricas em colesterol que sobram após a degradação parcial, na corrente sanguínea, das VLDL e dos quilomicrões ricos em triglicerídeos; entre elas estão as IDL e os remanescentes de quilomicrões. Assim como o LDL, elas transportam uma molécula de apolipoproteína B e podem penetrar na parede arterial, contribuindo para a aterosclerose.: VLDL parcialmente lipolisado e quilomícronsUm quilomicrão é uma partícula muito grande que transporta a gordura da refeição dos intestinos para a corrente sanguínea. (este último contendo ApoB-48ApoB-48 é uma isoforma truncada da apolipoproteína B produzida no intestino e encontrada exclusivamente nos quilomícrons e seus remanescentes; ao contrário da ApoB-100, ela não é medida pelos ensaios clínicos padrão de ApoB em estado de jejum, o মানে que os testes de rotina de ApoB refletem a carga de partículas aterogênicas de lipoproteínas derivadas do fígado em vez da absorção de gordura da dieta.) que são altamente aterogênicos.^[6]
• Lipoproteína(a)Lipoproteína(a), escrita como Lp(a) e pronunciada como "L-P-minúsculo-a", é uma partícula semelhante ao LDL com uma proteína extra pegajosa anexada. [Lp(a)]: uma partícula semelhante ao LDL com uma porção adicional de apolipoproteína (a) ligada covalentemente à molécula de ApoB.^[5]

Devido a essa relação estequiométrica rígida, a medição da concentração sérica total de ApoB fornece uma contagem exata de todas as partículas aterogênicas circulantes, independentemente de sua carga lipídica.^[4]

ApoB x LDL-C: Número de partículas x massa de colesterol

O LDL-C mede a massa total de colesterol contida nas partículas de LDL, e não a concentração das próprias partículas.^[3] No entanto, o teor de colesterol por partícula é altamente variável, sendo influenciado pelas condições metabólicas sistêmicas e pela remodelação lipídica.^[4] Em pacientes com disfunção metabólica, níveis elevados de triglicerídeosOs triglicerídeos são a principal forma de gordura presente no sangue e nas reservas do corpo., ou insulinaA insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas. Sua principal função é permitir que o açúcar saia do sangue e entre nas células para servir de fonte de energia. Devido à resistência, as partículas de LDL frequentemente sofrem uma redução de seu núcleo de colesterol, se remodelando em partículas menores e mais densas.^[9] Consequentemente, um indivíduo pode apresentar uma massa de LDL-C normal ou até mesmo baixa, embora tenha um número altamente elevado de partículas de LDL pequenas e densas.^[9]

Nesses cenários contraditórios, o LDL-C subestima sistematicamente a verdadeira carga aterogênica, enquanto a ApoB quantifica corretamente a contagem absoluta de partículas.^[1]

Isso não significa que a ApoB seja universalmente superior em todas as situações. O colesterol não-HDL é uma alternativa econômica, validada e amplamente recomendada pelas diretrizes, que abrange todas as lipoproteínas contendo ApoB sem a necessidade de um exame adicional; além disso, várias análises indicam que a ApoB, o colesterol não-HDL e número de partículas de LDLA contagem de partículas de LDL indica quantas partículas de LDL estão circulando, e não a quantidade de colesterol que elas contêm. apresentam desempenho semelhante quando os níveis lipídicos são concordantes; o valor incremental da ApoB é maior justamente no fenótipo discordante e resistente à insulina, que é o foco desta revisão. O consenso entre os especialistas favorece cada vez mais a ApoB como a medida mais direta do número de partículas aterogênicas, mas ainda há um debate razoável sobre seu valor incremental em populações não selecionadas e concordantes.^{[13] [22]}

Evidências epidemiológicas causais e prospectivas

Estudos genéticos e observacionais estabeleceram de forma conclusiva que a ApoB é um fator causal de ateroscleroseA aterosclerose é a doença por trás da maioria dos ataques cardíacos e de muitos acidentes vasculares cerebrais. Partículas de colesterol ficam presas na parede de uma artéria, o corpo envia células imunológicas para limpar e, ao longo dos anos, essa bagunça endurece, transformando-se em placa. em vez de ser um mero indicador de risco.^[3]

Randomização mendelianaA randomização mendeliana é um método de pesquisa inteligente que usa os genes com os quais as pessoas nasceram como um experimento natural. (MR): Um projeto europeu em grande escala estudo de associação do genoma completo (GWAS)Um estudo de associação do genoma completo (GWAS) analisa centenas de milhares a milhões de variantes genéticas em todo o genoma humano para identificar posições estatisticamente associadas a uma característica ou doença; na pesquisa cardiovascular, o GWAS identificou variantes comuns próximas a genes como o HMGCR e o NPC1L1 que apontam alvos terapêuticos, mesmo quando o efeito individual de cada variante é pequeno. A análise de MR com duas amostras demonstrou que os aumentos na ApoB determinados geneticamente estão causalmente associados a doença cardíaca coronarianaA doença arterial coronariana é o estreitamento ou bloqueio das artérias que fornecem sangue para o músculo cardíaco, causado pelo acúmulo de placa aterosclerótica; é a principal causa de ataque cardíaco e morte cardíaca em todo o mundo. (CHD) (OR 1,71, IC 95% 1,53–1,91; P = 0,010), aterosclerose das grandes artérias acidente vascular cerebralUm AVC ocorre quando o fluxo sanguíneo para uma parte do cérebro é interrompido, seja por um bloqueio ou por sangramento. (ISL) (OR 1,43, IC 95% 1,23–1,66; P = 2,7×10⁻⁶) e acidente vascular cerebral de pequenos vasos (ISS) (OR 1,22, IC 95% 1,06–1,41; P = 0,005).^[1] A análise de MR multivariável indica ainda que o benefício clínico de hipolipemianteA redução dos níveis de lipídios significa diminuir as partículas nocivas que transportam a ApoB no sangue — por meio da alimentação, de medicamentos ou de ambos. é fundamentalmente proporcional à redução absoluta alcançada no número de partículas contendo ApoB, e não à massa de LDL-C removida.^{[15] [16]}

Coortes prospectivasUm coorte prospectivo recruta pessoas saudáveis, registra suas características e, em seguida, aguarda para ver o que acontece.: Em análises prospectivas que incluíram o UK BiobankO UK Biobank possui dados detalhados sobre genética, estilo de vida e saúde de meio milhão de voluntários britânicos, vinculados aos seus prontuários médicos. e nas populações em prevenção secundária, a ApoB revelou-se o parâmetro lipídico mais consistentemente associado a infarto do miocárdioVeja Ataque Cardíaco para o verbete completo. (MI) após ajuste para a concentração, o tipo e o teor das partículas.^[2] Em populações de prevenção primária (N = 389.529; mediana de 11,1 anos), cada aumento de 1 desvio-padrão na concentração de ApoB foi associado a um risco ajustado de razão de riscosUma razão de risco compara a rapidez com que os eventos ocorrem em dois grupos. Uma razão de 0,75 significa que os eventos ocorreram a três quartos da taxa no grupo tratado. de 1,27 (IC 95% 1,15–1,40; P < 0,001) para infarto do miocárdio incidente, e a ApoB foi o único parâmetro lipídico que permaneceu significativo após o ajuste completo.^[2]

DiscordânciaConsulte Discordância de ApoB para ver o verbete completo. análises: Quando os níveis de ApoB e de LDL-C ou de não-HDL-C apresentam discordância, análises prospectivas mostram que a ApoB mantém seu valor preditivo, enquanto o valor preditivo das medidas de colesterol diminui.^[3] No UK Biobank (N = 41.099; 9.663 eventos de MACE e 1.754 eventos incidentes de DAC ao longo de aproximadamente 10 anos), a ApoB apresentou melhor desempenho do que o número de partículas de LDL: na discordância 30%, a razão de risco atingiu 1,4 para MACE e 2,5 para CAD, enquanto o número de partículas de LDL discordantemente elevado não se mostrou um preditor independente de risco.^[3]

Tabela 1. Evidências genéticas e prospectivas de que a ApoB é um fator causal de doenças cardiovasculares fator de riscoUm fator de risco é algo que aumenta a sua chance de desenvolver uma doença — partículas de colesterol alto, pressão alta, tabagismo, diabetes, histórico familiar..

Medida de resultado	Tipo de estudo e fonte	Estimativa estatística	Importância
Doença cardíaca coronariana (DCC)	GWAS europeu / Mendeliano randomizaçãoA randomização é o processo de designar os participantes de um estudo aos grupos de tratamento ou de controle de forma aleatória, garantindo que os fatores de confusão conhecidos e desconhecidos sejam distribuídos uniformemente; quando a randomização falha — como os auditores constataram que ocorreu no estudo PREDIMED —, os grupos podem apresentar diferenças que distorcem o efeito aparente do tratamento. [1]	OR 1,71 (1,53–1,91)	P = 0,010
Acidente vascular cerebral aterosclerótico de grandes artérias (ISL)	GWAS europeu / randomização mendeliana [1]	OR 1,43 (1,23–1,66)	P = 2,7×10⁻⁶
Acidente vascular cerebral de pequenos vasos (ISS)	GWAS europeu / randomização mendeliana [1]	OR 1,22 (1,06–1,41)	P = 0,005
Infarto do miocárdio (IM)	Coorte de prevenção primária [2]	aHR 1,27 (1,15–1,40) por 1 desvio padrão de ApoB	P < 0,001
Risco discordante (ApoB vs. número de partículas de LDL)	Análise de discordância do UK Biobank [3]	HR de até 2,5 (CAD) para a discordância ApoB em 30%	P < 0,0001

2. Resistência à insulina e pré-diabetes: fisiopatologia da desregulação glicêmica e do distúrbio do metabolismo lipídico

A resistência à insulina representa um estado de comprometimento da capacidade fisiológica das células de responder à insulina, especialmente no músculo esquelético, no tecido adiposo e no fígado.^[4] Para superar essa resistência, as células beta pancreáticas aumentam a secreção de insulina, causando uma hiperinsulinemia compensatória crônica. Com o tempo, a capacidade do pâncreas fica sobrecarregada, culminando em uma desregulação glicêmica progressiva a partir dos níveis normais glicoseA glicose é o açúcar que o sangue transporta para fornecer energia às células. tolerância a pré-diabetesPré-diabetes significa que o nível de açúcar no sangue está acima do normal, mas ainda não alto o suficiente para ser considerado diabetes. e tipo 2 manifesto diabetesO diabetes é uma condição em que o açúcar no sangue permanece muito alto, seja porque o corpo produz pouca insulina ou porque para de responder à insulina que produz. (DM2).^[10]

A evolução da desregulação glicêmica

Dados clínicos transversais confirmam que níveis elevados de ApoB estão associados de forma independente ao agravamento dos parâmetros glicêmicos, mesmo em indivíduos não diabéticos.^[5] Níveis mais elevados de ApoB estão associados a níveis elevados de glicemia em jejum (β ≈ 2,07 mg/dL por 1 desvio-padrão de ApoB), níveis mais elevados de hemoglobina glicada (β ≈ 0,06%) e aumento de HOMA-IRO HOMA-IR (Avaliação do Modelo Homeostático da Resistência à Insulina) é um índice calculado a partir dos níveis de glicemia e insulina em jejum, utilizado para estimar o grau de resistência à insulina de uma pessoa; valores mais baixos indicam melhor sensibilidade à insulina. (β ≈ 0,54; todos com P < 0,001).^[5] Indivíduos com os níveis mais elevados de ApoB quartilUm dos quatro grupos iguais em que uma população é dividida quando classificada por uma variável medida; o artigo relata que os indivíduos no quartil de aptidão física mais baixo apresentaram uma mortalidade significativamente maior do que aqueles nos quartis superiores. apresentam uma probabilidade significativamente maior de pré-diabetes do que aqueles no quartil mais baixo (OR ajustado 1,53; IC 95% 1,22–1,91; P < 0,001).^[5]

Em coortes aparentemente saudáveis e normoglicêmicas (N = 7.427), existem correlações positivas entre síndrome metabólicaA síndrome metabólica é um conjunto de cinco problemas que tendem a ocorrer juntos: cintura grande, triglicerídeos altos, HDL baixo, pressão arterial alta e açúcar no sangue alto. Ter três ou mais conta., resistência à insulina e marcadores aterogênicos (ApoB, colesterol totalO colesterol total soma o colesterol em todas as suas partículas, tanto as prejudiciais quanto as benéficas./HDL-C e as razões LDL-C/HDL-C), enquanto se observam correlações negativas para índices cardioprotetores, como ApoA-I, ApoA-I/ApoB e HDL-C/ApoA-I.^[6] Isso ressalta que a remodelação lipídica associada à resistência à insulina já está em andamento e é prevalente antes mesmo de qualquer diagnóstico formal de diabetes.^[6]

Alterações no metabolismo das lipoproteínas

A resistência à insulina altera o metabolismo lipídico sistêmico por meio de várias vias:

• Lipólise descontroladaA lipólise descontrolada é a degradação excessiva e independente da insulina da gordura armazenada no tecido adiposo, liberando uma grande quantidade de ácidos graxos livres na corrente sanguínea; na resistência à insulina, a supressão normal da lipase sensível a hormônios pela insulina falha, tornando esse processo contínuo, em vez de rigorosamente regulado.: No tecido adiposo resistente à insulina, a insulina não consegue suprimir lipase sensível a hormônios (HSL)A lipase sensível a hormônios é uma enzima presente nas células adiposas que decompõe os triglicerídeos armazenados em ácidos graxos livres; normalmente, a insulina a inibe após uma refeição, mas, na resistência à insulina, essa inibição não ocorre, causando uma liberação contínua de ácidos graxos na circulação., gerando um fluxo descontrolado de ácidos graxos livresOs ácidos graxos livres são moléculas de gordura que circulam livremente no sangue após serem liberadas dos depósitos de gordura. (FFAs) para a circulação portal.^[7]
• Superprodução hepática de VLDL: O influxo de ácidos graxos livres (AGL) para o fígado estimula a síntese e a secreção de partículas VLDL₁ grandes e ricas em triglicerídeos.^[7]
• Hipertrigliceridemia: A secreção hepática elevada de VLDL, combinada com a regulação negativa da produção estimulada pela insulina lipase lipoproteicaA lipoproteína lipase é uma enzima fixada nas paredes dos pequenos vasos sanguíneos que retira os triglicerídeos das partículas que passam por ali e encaminha a gordura para os tecidos muscular e adiposo. (LPL) prejudica a eliminação de lipoproteínas ricas em triglicerídeosAs lipoproteínas ricas em triglicerídeos são uma classe de partículas contendo ApoB — principalmente VLDL e IDL — que transportam grandes quantidades de triglicerídeos e são produzidas em excesso quando o fígado está sobrecarregado, como nos casos de resistência à insulina ou obesidade; seus resíduos são diretamente aterogênicos e podem penetrar na íntima arterial, contribuindo para um risco que a medição padrão do LDL-C não detecta., causando hipertrigliceridemia persistente.^[7]
• Remodelação em LDL pequeno e denso: Em condições de hipertrigliceridemia, éster de colesterilaOs ésteres de colesterol são formas de armazenamento do colesterol nas quais um ácido graxo está ligado ao colesterol; eles se acumulam em grandes quantidades no interior das células espumosas e nos espaços extracelulares das placas, e sua redução — medida como regressão do reservatório rico em lipídios — é um marcador primário da melhora da placa em estudos de regressão em primatas. transferir proteínaA proteína é o nutriente que o seu corpo usa para construir e reparar músculos e tecidos. (CETPA CETP é uma proteína que promove a troca de colesterol e triglicerídeos entre o HDL e as partículas nocivas de ApoB.) transfere triglicerídeos do VLDL para o LDL e HDLHDL, ou lipoproteína de alta densidade, é a partícula frequentemente chamada de "bom colesterol". Ela coleta o colesterol dos tecidos e o transporta de volta para o fígado. em troca de ésteres de colesterol. A hidrólise subsequente dessas partículas enriquecidas com triglicerídeos pela lipase hepática resulta na formação de LDL pequeno e denso (sdLDL) e de HDL instável, que é rapidamente eliminado pelos rins, reduzindo o nível de HDL-C.^[9]
• Amplificação de partículas de ApoB: Como a secreção hepática de VLDL aumenta e a eliminação dos remanescentes fica comprometida, o número absoluto de partículas contendo ApoBLipoproteínas — incluindo LDL, IDL, VLDL e seus remanescentes —, cada uma carregando uma molécula de apolipoproteína B em sua superfície; o número de partículas (em vez da massa de colesterol isolada) é um fator determinante fundamental da aterosclerose, porque cada partícula pode ser retida na parede arterial. aumenta substancialmente, mesmo que a massa de LDL-C permaneça estável ou diminua.^[7]

Mecanismos fisiopatológicos sistêmicos

A resistência à insulina acelera a patologia vascular por meio de várias vias não lipídicas:

• Disfunção endotelialA disfunção endotelial ocorre quando esse revestimento fino deixa de desempenhar bem sua função. Os vasos sanguíneos não se dilatam adequadamente, e a barreira se torna mais permeável.: Alteração na sinalização do receptor de insulina em células endoteliaisA fina camada de células que reveste a superfície interna de todos os vasos sanguíneos; elas regulam o tônus vascular, previnem a coagulação e controlam a passagem de substâncias para a parede da artéria — e sua disfunção é um passo inicial e crítico na aterosclerose. reduz a expressão sintase endotelial de óxido nítrico (eNOS)A sintase endotelial de óxido nítrico (eNOS) é a enzima presente nas células que revestem as artérias, responsável pela produção de óxido nítrico, que relaxa os vasos sanguíneos e inibe a formação de coágulos; na resistência à insulina, o comprometimento da sinalização do receptor de insulina reduz a expressão da eNOS, diminuindo a disponibilidade de óxido nítrico e promovendo uma superfície arterial aderente e pró-inflamatória., reduzindo biodisponibilidade de óxido nítricoO grau em que o endotélio pode produzir e manter níveis adequados de óxido nítrico, uma molécula sinalizadora que mantém os vasos sanguíneos dilatados, inibe a agregação plaquetária e impede que células inflamatórias adiram à parede arterial., prejudicando a vasodilatação e promovendo um fenótipo endotelial pró-coagulante e adesivo.^[8]
• Estresse oxidativoO estresse oxidativo é um desequilíbrio entre as moléculas reativas prejudiciais e a capacidade do organismo de neutralizá-las. e crônica inflamaçãoA inflamação é a resposta do seu sistema imunológico a uma lesão ou a algo que ele trata como um invasor. Ela traz inchaço, calor e células de limpeza.: HiperglicemiaConcentração de glicose no sangue anormalmente elevada; incluída como um dos fatores de risco modificáveis no sistema de pontuação PDAY, pois acelera a progressão das lesões arteriais em adolescentes e adultos jovens. e o excesso de lipídios estimula a superprodução mitocondrial de espécies reativas de oxigênioAs espécies reativas de oxigênio são moléculas instáveis que contêm oxigênio, produzidas como subproduto do metabolismo normal. (ROS), ativando fatores de transcrição pró-inflamatórios e elevando marcadores sistêmicos, como a proteína C-reativa de alta sensibilidade Proteína C-reativaA proteína C-reativa, ou PCR, é uma substância que o fígado produz quando há inflamação em alguma parte do corpo. Uma versão sensível do teste, a PCR-hs, é usada para estimar o risco cardíaco. (hsCRP) e interleucina-6 (IL-6)Uma proteína sinalizadora produzida em resposta à IL-1β durante a inflamação da placa que viaja para o fígado e estimula a produção de PCR; a IL-6 circulante elevada, portanto, reflete inflamação vascular ativa..^[10]
• PlacaPlaca é o acúmulo de colesterol, células imunológicas, tecido cicatricial e cálcio dentro da parede de uma artéria. instabilidade: A inflamação vascular crônica promove macrófagoUm macrófago é uma grande célula imune que engole detritos e invasores. O nome significa literalmente "comedor grande"." infiltração e formação de células espumosas; essas células secretam metaloproteinases da matriz (MMPs)As metaloproteinases da matriz são proteínas enzimáticas — notadamente a MMP-2 e a MMP-9 — que clivam proteínas estruturais, como a elastina e o colágeno; no aneurisma da aorta abdominal, a atividade das MMPs pode exceder em mais de dez vezes os níveis normais do tecido aórtico, desmantelando permanentemente a estrutura de suporte da parede, pois a elastina adulta não pode ser regenerada. que degradam o colágeno cápula fibrosaA capa fibrosa é a camada resistente de tecido que recobre uma placa, separando seu núcleo gorduroso da corrente sanguínea., que predispõem lesõesNa cardiologia, uma lesão refere-se a uma área delimitada de placa aterosclerótica que estreita uma artéria coronária, normalmente descrita pela porcentagem de obstrução luminal que causa. O artigo descreve quatro lesões residuais cujo diâmetro do vaso é pequeno demais para permitir a implantação de um stent após o tratamento da lesão mais crítica. até se romper e tromboseTrombose é um coágulo sanguíneo que se forma dentro de um vaso sanguíneo..^[8]

3. Por que os níveis elevados de ApoB são particularmente perigosos em indivíduos com resistência à insulina

A coexistência da resistência à insulina e dos níveis elevados de ApoB cria um ambiente vascular altamente destrutivo. A resistência à insulina não se limita a aumentar a concentração de partículas aterogênicas de ApoB; ela altera tanto as propriedades físicas das partículas quanto a biologia estrutural da parede arterial, multiplicando o risco de aprisionamento das partículas e o subsequente desenvolvimento de placas.^[7]

Remodelação dos proteoglicanos arteriais

Em estados de resistência à insulina, a camada subendotelial matriz extracelularA matriz extracelular é a estrutura formada por colágeno e outras fibras que mantém os tecidos unidos e confere resistência à parede arterial. da parede arterial sofre uma profunda remodelação. Níveis cronicamente elevados de insulina e citocinas inflamatórias estimulam as células do músculo liso vascular a produzir em excesso proteoglicanos específicos, notadamente biglicanaO biglicano é um pequeno proteoglicano rico em leucina presente na matriz subendotelial arterial que, juntamente com o versicano e a decorina, se liga a partículas de lipoproteínas contendo apoB por meio de interações iônicas, contribuindo para sua retenção na íntima como um passo inicial na aterosclerose. e proteoglicanos de sulfato de condroitina.^[7] A resistência à insulina também altera o processamento enzimático desses proteoglicanos, produzindo cadeias mais longas glicosaminoglicanoOs glicosaminoglicanos são longas cadeias de açúcares com carga negativa que constituem os principais componentes da matriz extracelular arterial e do tecido conjuntivo da placa; nas placas do macaco-cynomolgus, eles são constituintes estruturais proeminentes que persistem após a regressão dos componentes ricos em lipídios. cadeias de GAG e aumento da sulfatação dos GAG.^[7]

Como os GAGs apresentam uma carga negativa elevada, essa remodelação estrutural aumenta drasticamente a “viscosidade” do espaço subendotelialO espaço subendotelial é a estreita fenda localizada logo abaixo do revestimento interno da artéria, entre essa única camada de células e o músculo subjacente., criando uma armadilha física que captura as lipoproteínas aterogênicas em circulação — uma extensão direta do modelo de resposta à retençãoO modelo de resposta à retenção sustenta que a aterogênese se inicia quando as lipoproteínas contendo ApoB atravessam a barreira endotelial e ficam retidas pelos proteoglicanos na íntima arterial, desencadeando modificações oxidativas, o recrutamento de células imunes, a formação de células espumosas e, por fim, o desenvolvimento de placas. de aterogêneseA aterogênese é o processo gradual de formação de uma placa..^{[7] [17]}

Maior afinidade de ligação das lipoproteínas pequenas e densas

Simultaneamente, as propriedades físicas das lipoproteínas que contêm ApoB são alteradas. As partículas de sdLDL e os remanescentes de VLDL, predominantes na resistência à insulina, expõem segmentos de aminoácidos com carga positiva na camada proteica da ApoB-100.^[18] Esses domínios positivos formam complexos eletrostáticos fortes com os grupos sulfato carregados negativamente nas cadeias alongadas de GAG dos proteoglicanos arteriais.^[7]

Consequentemente, as partículas de sdLDL e as partículas remanescentes apresentam uma afinidade de ligação significativamente maior pela parede vascular do que as partículas de LDL maiores e flutuantes.^[7]

Evidências intersticiais de aprisionamento transvascular

Para testar esse modelo de retenção em seres humanos, os pesquisadores mediram as concentrações de lipoproteínas no sangue periférico fluido intersticial (FI)O líquido intersticial é o fluido transparente que ocupa os espaços entre as células nos tecidos do corpo; os pesquisadores utilizam seu conteúdo de lipoproteínas como uma janela para a biologia da parede vascular, partindo do princípio de que as partículas que atravessam o endotélio sem serem retidas devem aparecer no líquido intersticial, enquanto as partículas retidas não estão presentes nele. em relação ao soro.^[19] Como o líquido intersticial é drenado pela parede vascular, as partículas que atravessam o endotélioO endotélio é o revestimento ultrafino e escorregadio no interior de cada vaso sanguíneo. Ele tem a espessura de apenas uma célula. sem ficar preso deve aparecer no IF.^[19]

Estudos mostram que a relação entre os níveis de ApoB no líquido intersticial e no soro é aproximadamente 58% menor em pacientes com diabetes tipo 2 do que em controles saudáveis (≈0,14 vs. ≈0,33).^[19] Essa discrepância fornece evidência física direta de maior retenção transvascular e aprisionamento de lipoproteínas contendo ApoB na matriz subendotelial de indivíduos com resistência à insulina.^[19] Estudos com biópsias cutâneas revelam, além disso, níveis mais elevados de colesterol não esterificado em indivíduos diabéticos do que nos controles, o que corrobora o acúmulo de colesterol nos tecidos.^[19]

O aprisionamento subendotelial prolongado amplifica a cascata aterogênica: as partículas aprisionadas ficam expostas a enzimas oxidativas locais, esfingomielinase secretoraA esfingomielinase secretora é uma enzima presente na parede arterial que modifica as partículas de LDL retidas após ficarem presas na íntima, promovendo sua agregação e tornando-as muito mais aterogênicas do que o LDL nativo. (SMase) e proteases da matriz que as modificam em LDL oxidadaLDL oxidada é uma partícula de LDL que foi quimicamente danificada após ficar presa na parede de uma artéria., induzindo o recrutamento de macrófagos e a formação de células espumosas e promovendo uma aterosclerose rápida e assintomática.^[19] Isso explica por que os avançados, placas vulneráveisUma placa vulnerável é aquela com alto risco de se romper: uma capa fina, um grande núcleo gorduroso, inflamação ativa e, frequentemente, abaulamento para fora da artéria. podem se acumular rapidamente em pacientes com resistência à insulina, mesmo antes de evoluírem para o diabetes clínico.^[7]

Interação sinérgica e risco cardiovascular residual

Quando a resistência à insulina e os níveis elevados de ApoB ocorrem simultaneamente, evidências mecanísticas e pré-clínicas sugerem que seu impacto combinado na aterogênese pode ser amplificador, e não meramente aditivo.^[7] Em condições metabólicas normais, uma alta concentração de partículas contendo ApoB pode circular com menor probabilidade de retenção arterial. Na presença de resistência à insulina, no entanto, a alteração da matriz de proteoglicanos e a prevalência de sdLDL altamente adesivas fazem com que mesmo concentrações moderadas de ApoB circulante sejam rapidamente capturadas, levando à aterosclerose silenciosa.^[7]

A incompatibilidade entre o nível normal de LDL-C e o nível elevado de ApoB

Essa interação se torna mais problemática quando os pacientes apresentam massa de LDL-C normal ou ideal, mas níveis elevados de ApoB e resistência à insulina subjacente.^[9] Um perfil lipídico padrão indica baixo risco, enquanto a contagem elevada de partículas de ApoB, combinada com disfunção metabólica, leva a danos vasculares progressivos.^[1] A relação ApoB/LDL-C serve como um indicador confiável desse fenótipo de LDL pequeno e denso e apresenta valores elevados no diabetes tipo 2 (≈0,81 ± 0,18 vs. ≈0,74 ± 0,15 em indivíduos não diabéticos; P < 0,001).^[9]

Essa sinergia contribui significativamente para “risco cardiovascular residualA probabilidade contínua de ocorrência de eventos cardiovasculares graves, que persiste mesmo após o controle de fatores de risco reconhecidos, como o colesterol LDL e a pressão arterial, é atribuível à calcificação persistente, à rigidez arterial, à inflamação de baixo grau e à estabilização incompleta da placa.” — a taxa de eventos persistentes em pacientes com diabetes, síndrome metabólica ou resistência à insulina que atingiram o nível-alvo de LDL-C com o tratamento padrão estatinaUma estatina desacelera a enzima que seu fígado usa para produzir colesterol. Seu fígado responde puxando mais colesterol do que está no seu sangue, que é de onde vem o verdadeiro benefício. terapia.^[11] As estatinas aumentam a expressão de Receptores de LDLO receptor de LDL é uma porta de ancoragem nas células do fígado que captura partículas de LDL do sangue e as puxa para serem decompostas. e eliminam as partículas grandes de LDL, ricas em colesterol, mas muitas vezes deixam uma alta concentração de partículas pequenas e densas de LDL, resíduos de VLDL e Lp(a) em circulação.^[20]

Risco residualO risco residual é o risco que permanece depois de você ter feito as coisas óbvias — colesterol tratado, pressão arterial controlada, não fumar. é, no entanto, multifatorial, e a que contém ApoB carga de partículasCarga de partículas refere-se ao número total de partículas de lipoproteínas aterogênicas circulando no plasma, mais bem medida pela ApoB; ela se distingue da massa de colesterol porque é a contagem física das partículas — e não a quantidade de colesterol que elas carregam — que determina com que frequência as lipoproteínas se infiltram e ficam retidas na parede arterial. é apenas um dos fatores que contribuem para isso. A lipoproteína (a), a inflamação sistêmica (refletida nos níveis elevados de hsCRP), hipertensãoHipertenção é o termo médico para pressão arterial alta., doença renal crônicaA doença renal crônica é uma redução duradoura da capacidade dos rins de filtrar resíduos do sangue., a adiposidade visceral e os fatores relacionados ao estilo de vida contribuem de forma independente e, frequentemente, coexistem com o fenótipo de lipoproteínas resistentes à insulina.^[11] Uma estratégia abrangente de redução de risco, portanto, aborda esses fatores contribuintes juntamente com a redução da ApoB, em vez de tratar a carga de partículas isoladamente.^[26]

Cálculo da ApoB ponderada pelo risco

Para superar essa limitação, os pesquisadores criaram o indicador “ApoB ponderada pelo risco” (RW-apoB), que pondera as subfrações contendo ApoB (resíduos de lipoproteínas ricas em triglicerídeos, Lp(a) e ApoB de LDL) de acordo com sua aterogenicidade relativa, a fim de capturar o risco elevado das partículas remanescentes e modificadas em um único valor.^[20]

Em uma coorte derivada do UK Biobank que não estava em tratamento hipolipemiante (N = 285.060), o RW-apoB reclassificou aproximadamente um terço dos indivíduos no seu quintil superior em relação à ApoB medida isoladamente, identificando pacientes classificados erroneamente como de baixo risco que, no entanto, apresentaram uma alta taxa de eventos de doença cardíaca coronariana (DCC) de cerca de 5,41 TP9T (contra 3,91 TP9T no quintil superior da ApoB medida).^[20] A RW-apoB apresentou desempenho consistentemente superior ao da ApoB na previsão de doença cardíaca coronariana (DCC) em coortes tratadas com estatinas e de alto risco (índice C de Harrell mais elevado; P < 0,0001), oferecendo uma ferramenta prática para identificar o risco residual.^[20]

Tabela 2. ApoB versus ApoB ponderada pelo risco (RW-apoB) para estratificação do risco residual.

Métrica de estratificação	Objetivo clínico	ReclassificaçãoNa avaliação de risco cardiovascular, a reclassificação refere-se ao processo pelo qual um exame adicional — como uma tomografia de CAC ou a medição da ApoB — faz com que um paciente passe de uma categoria de risco para outra, levando a uma mudança nas decisões terapêuticas que uma calculadora de risco padrão, por si só, não teria desencadeado.	Taxa de eventos de CHD (quintil superior)
Concentração de ApoB [20]	Conta todas as partículas aterogênicas	Padrão de referência	~3,91 TP9T (não leva em conta resquícios de alto risco)
ApoB ponderada pelo risco (RW-apoB) [20]	Ponderação da ApoB, dos remanescentes e da Lp(a) segundo a aterogenicidade	Reclassificou cerca de 1/3 dos participantes do quintil superior	~5,41 TP9T (reflete um alto risco residual)

4. Análise quantitativa dos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE)

Estudos de coorte em larga escala e ensaios clínicosUm ensaio clínico é um estudo em que os pesquisadores dão a um grupo um tratamento e a outro grupo um placebo ou tratamento padrão, e depois comparam o que acontece. quantificaram o valor preditivo individual e conjunto da ApoB e dos marcadores de resistência à insulina para eventos cardiovasculares adversos maioresUm evento cardiovascular adverso grave, ou MACE, é um conjunto de desfechos desfavoráveis contabilizados em conjunto em um estudo — geralmente morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. (MACE), infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e mortalidade.^[1]

Evidências provenientes de coortes prospectivas em grande escala

Em uma coorte prospectiva de 11.918 participantes do UK Biobank com diabetes tipo 2 e sem ASCVD basal, acompanhados por uma mediana de 185 meses (~15,4 anos), tanto a ApoB quanto o “excesso de ApoB” (ApoB observada menos a ApoB prevista a partir do LDL-C em uma população de referência que nunca havia recebido estatina) foram associados à incidência de ASCVD e MACE — de forma linear para a ApoB e com uma relação em forma de J para o excesso de ApoB.^[21]

Em comparação com a referência do 50º percentil mais baixo, os participantes com níveis mais elevados de ApoB e excesso de ApoB apresentaram aumentos acentuados no risco (por 1 DP de ApoB: HR 1,61, IC 95% 1,40–1,85; por 1 DP de excesso de ApoB: HR 1,18, IC 95% 1,13–1,23), especialmente entre pacientes em tratamento com estatinas e aqueles com baixo nível de LDL-C.^[21]

Em uma coorte de alto risco de doença arterial coronarianaA doença arterial coronariana é o acúmulo de placas nas artérias que irrigam o músculo cardíaco. (CAD) acompanhados por cerca de uma década, a relação ApoB/LDL-C inicial (que reflete o tamanho reduzido das partículas de LDL e a disfunção metabólica) predisse significativamente eventos cardiovasculares futuros, independentemente da presença ou ausência de diabetes tipo 2.^[9]

Em um modelo de Cox ajustado por múltiplas variáveis, tanto a razão ApoB/LDL-C quanto o DM2 foram fortes, fatores preditivos independentesUma variável que prevê estatisticamente um desfecho — como a mortalidade — mesmo após levar em conta outros fatores de risco conhecidos, como idade, IMC e colesterol, por meio de análise multivariável. de eventos, com razões de risco ajustadas padronizadas de 1,17 (IC 95% 1,05–1,30; P = 0,005) e 1,49 (IC 95% 1,26–1,75; P < 0,001), respectivamente.^[12]

Capacidade preditiva dos marcadores glicêmicos e de lipoproteínas

Marcadores clínicos alternativos de resistência à insulina — o índice de triglicerídeos e glicose por índice de massa corporal (TyG-IMC), o índice de triglicerídeos e glicose (TyG) e a relação TG/HDL-C — apresentam forte valor prognóstico para eventos cardiovasculares graves (MACE).^[10] Em uma coorte prospectiva de 1.688 pacientes com infarto do miocárdio prematuro (IMP), acompanhados por uma mediana de 17,4 meses, aqueles no quartil mais alto do TyG-IMC apresentaram um risco de MACE quase três vezes maior do que o quartil mais baixo (HR 2,88, IC 95% 1,83–4,53).^[10] Essa associação foi amplificada em pacientes com diabetes comórbido (HR 3,85, IC 95% 1,79–8,27) e naqueles com inflamação sistêmica (hsCRP elevada) (HR 3,38, IC 95% 1,78–6,43); o índice TyG também se mostrou preditivo (HR 1,77, IC 95% 1,11–2,82), enquanto a relação TG/HDL-C não atingiu significância estatística (HR 1,44, IC 95% 0,93–2,22).^[10]

A relação entre baixos níveis de LDL-C/ApoB e a mortalidade por todas as causas

Uma observação epidemiológica frequentemente citada é a associação em forma de U ou inversa entre níveis muito baixos de LDL-C e mortalidade, relatada em algumas coortes da população geral e de idosos, nas quais níveis baixos de LDL-C estão associados à fragilidade, à desnutrição e a doenças crônicas.^[15] Em uma análise do NHANES dos EUA (2005–2016; N = 15.380; tempo médio de acompanhamento de 101 meses; 1.771 óbitos), tanto níveis baixos de ApoB quanto de LDL-C foram associados a mais alto mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular: em comparação com ApoB < 90 mg/dL, um nível de ApoB ≥ 90 mg/dL apresentou uma razão de risco de 0,79 (IC 95% 0,69–0,89) para mortalidade por todas as causasMortalidade por todas as causas significa morte por qualquer causa, não apenas doenças cardíacas — o desfecho mais amplo e difícil de manipular que um estudo pode medir..^[15]

Cuidado na interpretação. Esse sinal inverso é amplamente atribuído a causalidade reversaCausação reversa é quando a seta aponta para o outro lado — a doença causou a exposição em vez de a exposição causar a doença. e confundívelConfusão é quando um terceiro fator oculto faz com que duas coisas não relacionadas pareçam conectadas. pela fragilidade e pela doença subclínica em populações não selecionadas, e não por um efeito protetor da elevada carga de partículas aterogênicas. Isso não contradiz a relação causal e dependente da dose entre a ApoB e a aterosclerose, estabelecida por meio da randomização mendeliana e de ensaios clínicos randomizados de redução de lipídios.^{[1] [16]} Em populações tratadas com estatinas e em programas de prevenção secundária, a ApoB continua sendo um indicador direto e positivo do risco cardiovascular residual e do risco de mortalidade; e é exatamente por isso que a redução da ApoB — e não apenas da massa de LDL-C — é o objetivo terapêutico.^[22]

Tabela 3. Estimativas de risco para a ApoB e marcadores de resistência à insulina em diferentes coortes clínicas.

Coorte clínica	Analisado biomarcadoresUm biomarcador é algo mensurável no corpo que informa sobre saúde ou doença — um valor laboratorial, o resultado de um exame de imagem, uma leitura da pressão arterial.	Estimativa ajustada do risco (IC 95%)	Ponto final
UK Biobank, DM2 [21]	ApoB vs. excesso de ApoB (por 1 desvio-padrão)	ApoB HR 1,61 (1,40–1,85); excesso de ApoB HR 1,18 (1,13–1,23)	Incidentes de ASCVD (2.548) e MACE (1.205)
Doença arterial coronariana de alto risco [12]	Relação ApoB/LDL-C e presença de diabetes	ApoB/LDL-C: HR 1,17 (1,05–1,30, P = 0,005); DM2: HR 1,49 (1,26–1,75, P < 0,001)	Eventos cardiovasculares ao longo de cerca de 10 anos
Infarto do miocárdio prematuro [10]	TyG-BMI, TyG, TG/HDL-C (4º quartil vs. 1º quartil)	TyG-IMC HR 2,88 (1,83–4,53); TyG 1,77 (1,11–2,82); TG/HDL-C 1,44 (0,93–2,22, NS)	Incidente MACE ao longo de 17,4 meses
NHANES dos EUA [15]	ApoB sérica / LDL-C	ApoB ≥90 vs <90 mg/dL: HR 0,79 (0,69–0,89) — níveis baixos de ApoB estão associados a maior mortalidade (reverso causaçãoCausalidade significa que uma coisa realmente faz com que outra coisa aconteça. É diferente de correlação, que significa apenas que duas coisas tendem a ocorrer juntas.)	Mortalidade por todas as causas (~8,4 anos)

5. Diretrizes e estratificação de risco: integração da ApoB e da resistência à insulina

Reconhecendo o valor preditivo superior da ApoB em relação aos lipídios convencionais, as principais sociedades especializadas em doenças cardiovasculares e lipídicas integraram a medição da ApoB e os valores-alvo em suas diretrizes de estratificação de risco, especialmente para pacientes com disfunção metabólica.^[11]

Comparação entre diretrizes de consenso e metas

As sociedades profissionais oferecem recomendações variadas com base no perfil de risco do paciente:

Associação Nacional de Lipídios (NLA): O consenso de especialistas da NLA de 2024 sobre a ApoB recomenda limites para o início do tratamento de ≈60 mg/dL (risco muito alto), ≈70 mg/dL (risco alto) e ≈90 mg/dL (risco limítrofe a intermediário), e classifica a ApoB ≥130 mg/dL (≈90º percentil) como um fator de aumento do risco. Recomenda-se a ApoB para a avaliação inicial do risco de DCV ou como meta secundária opcional.^[23]

Sociedade Europeia de Cardiologia / Sociedade Europeia de Aterosclerose (ESC/EAS): A diretriz da ESC/EAS de 2019 estabelece metas secundárias de ApoB de <65 mg/dL (risco muito alto), <80 mg/dL (risco alto) e <100 mg/dL (risco moderado), correspondentes a metas de LDL-C de <55, <70 e <100 mg/dL. Ela recomenda a ApoB como uma medida alternativa de triagem primária, especialmente em pacientes com síndrome metabólica, diabetes tipo 2, obesidadeObesidade significa carregar gordura corporal excessiva o suficiente para afetar a saúde., hipertrigliceridemia ou nível muito baixo de LDL-C.^[24]

Sociedade Canadense de Cardiologia (CCS): A diretriz da CCS de 2021 recomenda a utilização da ApoB ou do colesterol não-HDL em vez do colesterol LDL quando os triglicerídeos excedem 1,5 mmol/L (~133 mg/dL), tanto na prevenção primária quanto na prevenção secundáriaA prevenção secundária consiste no tratamento de alguém que já sofreu um ataque cardíaco, um AVC ou recebeu um stent, com o objetivo de evitar que isso se repita., com limites de intensificação de ApoB ≥0,8 g/L (adicionar ezetimibaA ezetimiba é um comprimido que impede que o intestino absorva o colesterol.) e ≥0,7 g/L (intensificação adicional).^[25]

Colégio Americano de Cardiologia / Associação Americana do Coração (ACC/AHA): O Diretriz multissociativa da ACC/AHA sobre dislipidemia de 2026Uma diretriz clínica conjunta da Associação Americana do Coração e do Colégio Americano de Cardiologia que, entre outras recomendações, apresenta em tabela os aumentos estimados do risco relativo de ASCVD para concentrações de Lp(a) entre 50 e 180 mg/dL, derivados de modelagem do UK Biobank. adota as equações do PREVENT-ASCVD para estimar o risco em 10 e 30 anos em adultos de 30 a 79 anos sem ASCVD. As metas de LDL-C são <100 mg/dL (limítrofe/intermediário), <70 mg/dL (alto risco) e <55 mg/dL (prevenção secundária de risco muito alto). A medição da ApoB é recomendada (Classe 2a) em adultos em terapia hipolipemiante — particularmente aqueles com ASCVD, síndrome cardiovascular-renal-metabólica (CKM), DM2 ou triglicerídeos elevados — para orientar a intensificação do tratamento assim que as metas de LDL-C e não-HDL-C forem atingidas.^[26]

Tabela 4. Comparação das metas de ApoB estabelecidas pelas sociedades médicas e das recomendações de aplicação.

Sociedade	Risco muito alto / prevenção secundária	Alto risco / prevenção primáriaA prevenção primária consiste em tratar uma pessoa que nunca sofreu um ataque cardíaco ou um derrame, a fim de evitar que o primeiro ocorra.	Aplicação recomendada
NLA [23]	ApoB ~60 mg/dL	ApoB ~70 mg/dL (90 mg/dL: limite-intermediário)	Meta secundária opcional; ≥130 mg/dL é um fator que aumenta o risco.
ESC/EAS [24]	ApoB <65 mg/dL	ApoB <80 mg/dL (<100 moderado)	Alvo alternativo para triagem primária/diagnóstico; recomendado na síndrome metabólica, DM2 e obesidade.
CCS [25]	ApoB ≥ 0,7 g/L (intensificar)	ApoB ≥ 0,8 g/L (adicionar ezetimiba)	É preferível ao LDL-C quando os triglicerídeos (TG) são >1,5 mmol/L (~133 mg/dL).
ACC/AHA [26]	Em conformidade com LDL-C <55 mg/dL	LDL-C <70 mg/dL (alto); <100 mg/dL (intermediário)	Classe 2a; orienta a intensificação do tratamento após o alcance das metas de LDL-C na síndrome de CKM, diabetes e triglicerídeos elevados.

Critérios de medição de rotina em populações de alto risco

Há uma sólida justificativa clínica para a medição rotineira da ApoB em pacientes com resistência à insulina, obesidade, pré-diabetes ou síndrome metabólica.^[11] Nessas populações, a superprodução hepática de VLDL e a remodelação lipídica resultam em uma alta concentração de partículas pequenas e densas de LDL.^[7]

Como essas partículas transportam menos colesterol por partícula, as medições padrão de LDL-C podem parecer normais ou baixas, ocultando uma alta concentração de partículas aterogênicas.^[1] A medição da ApoB quantifica diretamente essa carga de partículas, identificando indivíduos de alto risco que, de outra forma, seriam erroneamente classificados como de baixo risco pelos exames lipídicos tradicionais.^[1]

Essa utilidade é reconhecida na diretriz sobre dislipidemia da ACC/AHA, que incorpora as equações do estudo PREVENT-ASCVD para estimar o risco cardiovascular em 10 e 30 anos e recomenda a medição da ApoB (Classe 2a) para avaliar o risco residual e orientar a intensificação do tratamento em pacientes com síndrome de CKM, diabetes tipo 2 ou triglicerídeos elevados que já tenham atingido suas metas de LDL-C e não-HDL-C.^[26]

6. Implicações clínicas e percursos terapêuticos

Em um paciente com resistência à insulina, níveis elevados de ApoB podem indicar um risco aterogênico residual maior do que o indicado apenas pelo LDL-C; no entanto, a intensidade do tratamento deve ser orientada pelo risco geral de ASCVD e pelas indicações definidas nas diretrizes, em vez de se partir do pressuposto de equivalência com o diabetes tipo 2 diagnosticado.^[11] A fisiopatologia subjacente — remodelação da matriz vascular, disfunção endotelial e aceleração retenção subendotelialA retenção subendotelial é o processo pelo qual as partículas de lipoproteínas contendo ApoB que atravessaram a barreira endotelial ficam ligadas eletrostaticamente aos proteoglicanos na íntima arterial e são incapazes de se difundir de volta para a corrente sanguínea; ela é considerada o primeiro passo indispensável na aterosclerose, de acordo com o modelo de “resposta à retenção”. das partículas contendo ApoB — é mecanicamente ativa durante as fases de resistência à insulina e pré-diabética e é corroborada por estudos mecanísticos e pré-clínicos, o que pode impulsionar aterosclerose subclínicaAterosclerose subclínica significa que há presença de placa, mas ela ainda não causou nenhum sintoma ou evento. antes que o diabetes seja clinicamente diagnosticado.^[7]

As estatinas e o desafio do risco residual

As estatinas inibem a função hepática Redutase de HMG-CoAA HMG-CoA redutase é a enzima limitante da velocidade na via biossintética do colesterol (do mevalonato) no fígado; as estatinas atuam bloqueando-a competitivamente, reduzindo a produção do próprio colesterol pelo fígado e induzindo-o a retirar mais LDL da corrente sanguínea., reduzindo a concentração intracelular síntese de colesterolA síntese de colesterol é o processo pelo qual o corpo produz seu próprio colesterol, principalmente no fígado. Quase todas as células são capazes de fazer isso. e aumentando a expressão dos receptores de LDL no fígado, o que melhora a eliminação das partículas circulantes contendo ApoB.^[27] Estatinas de alta intensidadeUma estatina de alta intensidade é uma dose que se espera que reduza o LDL em 50% ou mais — na prática, doses mais altas de atorvastatina ou rosuvastatina. são recomendadas para alcançar uma redução substancial do LDL-C.^[26] No entanto, em pacientes com resistência à insulina, as estatinas podem deixar uma alta concentração de partículas residuais de LDL pequenas e densas e de partículas remanescentes, o que ressalta a necessidade de terapia combinada.^[11]

Terapias hipolipemiantes direcionadas sem o uso de estatinas

As terapias direcionadas sem estatinas reduzem ainda mais a ApoB e diminuem a incidência de eventos cardiovasculares:

• Ezetimiba: Ao inibir o NPC1L1O NPC1L1 é o transportador presente no intestino que absorve o colesterol dos alimentos e da bile. A ezetimiba bloqueia essa ação. Ao inibir o transportador no intestino delgado, a ezetimiba reduz a absorção do colesterol.^[27] Em modelos animais com resistência à insulina, a ezetimiba — isoladamente ou em associação com a sinvastatina — reduziu a retenção arterial ex vivo das lipoproteínas remanescentes ApoB-48 e ApoB-100 derivadas do intestino, limitando a deposição de colesterol.^[28]
• Inibidores da PCSK9Um inibidor da PCSK9 é um medicamento que bloqueia essa proteína destruidora de colesterol, deixando mais pontos de ancoragem disponíveis para remover partículas do sangue.: Essa classe inclui os anticorpos monoclonais alirocumabeAlirocumab, vendido como Praluent, é um anticorpo injetável que bloqueia a PCSK9, administrado a cada duas a quatro semanas. e evolocumabeEvolocumabe é um medicamento injetável para o colesterol da família dos inibidores da PCSK9, geralmente administrado a cada duas a quatro semanas. (e o agente emergente tafolecimab) e o RNA pequeno interferente inclisiranO inclisirana é uma injeção para reduzir o colesterol administrada apenas duas vezes por ano após as duas primeiras doses..^[29] Ao impedir a degradação dos receptores de LDL mediada pela PCSK9, esses agentes preservam a reciclagem dos receptores, reduzindo o LDL-C em cerca de 50–60%, com reduções correspondentes na ApoB.^[29] A apresentação oral PCSK9A PCSK9 é uma proteína produzida pelo seu fígado que destrói os pontos de ancoragem que o fígado usa para retirar o colesterol do seu sangue. O inibidor decanoato de enlicitida (20 mg uma vez ao dia) reduziu o LDL-C em ~55,8% em comparação com placeboUm placebo é um tratamento falso — uma pílula de açúcar ou uma injeção de solução salina — administrado para que os pesquisadores possam determinar o que um medicamento real realmente faz. na 24ª semana do estudo de fase 3 CORALreef Lipids, acompanhada de uma redução na ApoB.^[30]
• ANGPTL3ANGPTL3 é uma proteína que desacelera a quebra de partículas ricas em triglicerídeos no sangue. inibidores: A proteína 3 semelhante à angiopoietina (ANGPTL3) regula o metabolismo lipídico plasmático por meio da inibição da lipoproteína lipase e da lipase endotelial.^[31] EvinacumabeO evinacumab é um anticorpo injetável que bloqueia a ANGPTL3, utilizado no tratamento das formas mais graves de distúrbios hereditários do colesterol., um anticorpo monoclonal contra o ANGPTL3 (um alvo distinto do PCSK9), reduz o LDL-C em aproximadamente 47–49% em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigóticaA hipercolesterolemia familiar homozigótica, ou HoFH, é a forma rara e grave de colesterol alto hereditário, na qual a criança herda o gene defeituoso de ambos os pais, em vez de apenas de um. (HoFH).^[31] As terapias emergentes com oligonucleotídeos antissenso (vupanorsen) e siRNA (zodasiran, solbinsiran) têm como alvo o metabolismo dos triglicerídeos, alcançando reduções nos níveis de triglicerídeos superiores a 50%, juntamente com reduções modestas no LDL-C (≤16%).^[32] No estudo TRANSLATE-TIMI 70, o vupanorsen não produziu nenhum benefício claro, dependente da dose, em relação ao LDL-C/ApoB e foi associado a aumentos dependentes da dose no teor de gordura hepática (aumento relativo de até ~76%), o que levou à interrupção de seu desenvolvimento.^[32]
• Ácido bempedoicoO ácido bempedoico é um comprimido para baixar o colesterol que atua no fígado, em um ponto logo antes de onde as estatinas agem.: Um exame oral pró-fármacoUm pró-fármaco é um composto farmacologicamente inativo que é convertido em sua forma ativa por meio de processos metabólicos após a administração; o ácido bempedóico é um pró-fármaco ativado especificamente no fígado, razão pela qual evita causar os efeitos colaterais musculares observados com as estatinas. ativada especificamente no fígado pela ACSVL1 — uma enzima ausente no músculo esquelético, o que evita a miopatia associada às estatinas — que inibe ATP-citrato liase (ACLY)A ATP-citrato liase é uma enzima que atua duas etapas a montante da HMG-CoA redutase na via do mevalonato, clivando o citrato para fornecer a matéria-prima para a síntese do colesterol; o ácido bempedóico inibe essa enzima para reduzir a produção hepática de colesterol. a montante da HMG-CoA redutase.^[27]

No Resultados CLEARO CLEAR Outcomes foi um grande estudo clínico que avaliou o ácido bempedóico em pessoas que não toleravam estatinas, com o objetivo de verificar se ele reduzia o risco de infarto e acidente vascular cerebral da mesma forma que as estatinas. estudo clínico (13.970 pacientes com intolerância às estatinas ou com alto risco de ASCVD), o ácido bempedóico (180 mg uma vez ao dia) reduziu o LDL-C em ~21,1% e a hsCRP em ~22,2% aos 6 meses.^[33] Ao longo de uma mediana de 40,6 meses, o tratamento reduziu o desfecho primário de MACE de quatro componentes (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou doença coronariana revascularizaçãoA revascularização é um procedimento médico ou cirúrgico — como a cirurgia de revascularização do miocárdio ou a intervenção coronária percutânea — realizado para restaurar o fluxo sanguíneo através de uma artéria coronária obstruída ou estreitada, tratando a obstrução física em vez do processo aterogênico subjacente.) por 13% (HR 0,87, IC 95% 0,79–0,96; P = 0,004).^[33] Além disso, reduziu os MACE de três componentes (HR 0,85; 0,76–0,96), o infarto do miocárdio (HR 0,77; 0,66–0,91) e a revascularização coronária (HR 0,81; 0,72–0,92); no subgrupo de prevenção primária, o HR para MACE de quatro componentes foi de 0,70 (IC 95% 0,55–0,89).^[33]

Modificação metabólica baseada em incretinas

Terapias à base de incretinas, tais como semaglutidaA semaglutida é o medicamento comercializado sob os nomes Ozempic e Wegovy. Ela imita um hormônio intestinal que reduz o apetite e melhora os níveis de açúcar no sangue. e tirzepatidaA tirzepatida, comercializada como Mounjaro e Zepbound, atua em dois receptores de hormônios intestinais, em vez de apenas um. alcançar perda de pesoA perda de peso significa reduzir a gordura corporal, seja por meio de mudanças na alimentação, exercícios físicos, medicamentos ou cirurgia. e melhorar os perfis de risco cardiovascular.^[34]

• Semaglutida: No SELECIONAR trialO SELECT foi um grande ensaio clínico randomizado e controlado que comparou a administração semanal de semaglutida (2,4 mg) com placebo em adultos com sobrepeso ou obesidade e doença cardiovascular estabelecida, mas sem diabetes; o estudo constatou uma redução de 20% nos eventos adversos cardiovasculares graves, sugerindo benefícios cardiovasculares que vão além da mera perda de peso. (N = 17.604 pacientes com sobrepeso ou obesidade, com DCV pré-existente, mas sem diabetes), a semaglutida na dose de 2,4 mg semanal reduziu os eventos cardiovasculares graves (MACE) de 3 pontos em 20% (HR 0,80, IC 95% 0,72–0,90; P < 0,001) ao longo de uma média de 39,8 meses. Foram relatadas reduções nos marcadores inflamatórios e aterogênicos (incluindo hsCRP e ApoB) nas análises do SELECT, mas elas foram secundárias ao benefício primário no desfecho cardiovascular e devem ser referidas a essas análises específicas.^[34]
• Tirzepatida: No SURMOUNT-1Um estudo randomizado e controlado por placebo que avaliou a tirzepatida — um agonista duplo dos receptores GIP/GLP-1 — para a perda de peso em adultos com obesidade ou sobrepeso, sem diabetes. Os participantes alcançaram uma perda de peso média de aproximadamente 15% a 21% às 72 semanas, dependendo da dose. No estudo, a tirzepatida provocou perda de peso de até ~20,9% e melhorou sensibilidade à insulinaA sensibilidade à insulina é a capacidade das células de responderem à insulina. É o oposto da resistência à insulina..^[35] Em uma análise de lipoproteínas da fase 2b em pacientes com diabetes tipo 2, a tirzepatida reduziu as partículas grandes de lipoproteínas ricas em triglicerídeos, as partículas pequenas de LDL e o escore de resistência à insulina das lipoproteínas (LPIR), com reduções da ApoB de até ~17% e reduções dos triglicerídeos de ~31–35%, o que é consistente com uma correção metabólica sistêmica e no nível das partículas.^[36]
• Inibidores da SGLT2Os inibidores de SGLT2 são medicamentos orais para diabetes que fazem com que os rins eliminem o excesso de açúcar pela urina.: Ao promover a glicosúria e a diurese osmótica, os inibidores de SGLT2 melhoram controle glicêmicoO controle glicêmico é a capacidade de manter o nível de açúcar no sangue dentro de uma faixa saudável de forma constante ao longo do tempo., diminuem o peso corporal e a gordura corporal e reduzem a mortalidade cardiovascular e renal; além disso, alteram a utilização de substratos, passando de carboidratoOs carboidratos são os açúcares e amidos presentes nos alimentos — pão, arroz, macarrão, frutas, batatas, doces. para a oxidação de lipídios e corpos cetônicos.^[37]
• Intervenções alimentares e relacionadas ao estilo de vida: Recomenda-se o encaminhamento a um nutricionista registrado (RDN) para pacientes com triglicerídeos elevados (TG em jejum ≥ 1.000 mg/dL, COR 1; 150–999 mg/dL com síndrome de CKM, COR 2a), a fim de oferecer aconselhamento baseado em evidências e reduzir o risco de pancreatite.^[26]

Tabela 5. Resumo das terapias hipolipemiantes e metabólicas relevantes para a redução da ApoB.

Agente	Eficácia sobre a ApoB / lipídios	Avaliação	Resultado final	Segurança / tolerabilidade
Ácido bempedoico [33]	LDL-C −21,1%, hsCRP −22,2%	Resultados do estudo CLEAR (13.970 pacientes com intolerância às estatinas)	MACE-4O MACE-4 (Eventos Cardiovasculares Adversos Graves, 4 componentes) é um desfecho clínico composto que inclui morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e revascularização coronária, utilizado como desfecho primário no estudo CLEAR Outcomes. HR 0,87 (0,79–0,96); prevenção primária 0,70 (0,55–0,89)	Sintomas musculares ≈ placebo; leve aumento do ácido úrico, gota, colelitíase
Semaglutida [34]	Redução do MACE; os efeitos dos biomarcadores não constituem o desfecho primário	SELECT (17.604 pacientes obesos com DCV, sem diabetes)	MACE HR de 3 pontos: 0,80 (0,72–0,90)	Bem tolerado; efeitos gastrointestinais comuns; perda de peso sustentada
Tirzepatida [36]	ApoB até ~17%↓; TG ~31–35%↓; ↓LPIR	SURMOUNT / SURPASS / fase 2b	↓ Pontuação no LPIR, LDLP pequenas, TRLP grandes	Efeitos colaterais gastrointestinais; perda de peso de até ~20,9%
Evinacumab (anti-ANGPTL3) [31]	LDL-C ≈47–49%↓ na HoFH	ELIPSE HoFH	Redução acentuada do LDL-C na HoFH refratária	Bem tolerado; administração intravenosa
Vupanorsen (ASO de ANGPTL3) [32]	TG ≈41–57%↓; LDL-C ≤16%↓	TRANSLATE-TIMI 70	Sem valor definido para LDL-C/ApoB dose-respostaUma relação dose-resposta significa que uma quantidade maior de algo produz um efeito maior, em um gradiente consistente.; desenvolvimento suspenso	Aumento da gordura hepática dependente da dose (relativo de até ~76%)

7. Discussão e Conclusão

Esta análise demonstra que a avaliação do risco cardiovascular exige ir além da simples concentração de lipídios no sangue.^[4] Quando a resistência à insulina e os níveis elevados de ApoB coexistem, elas provocam uma aterogênese silenciosa e progressiva por meio de várias vias metabólicas e vasculares interligadas.^[7]

Figura 1. Via integrada que vai do estresse metabólico crônico aos eventos cardiovasculares agudos.

ESTRESSE METABÓLICO CRÔNICO (Resistência à insulina)

▼

Via de desregulação lipídica (Excesso de VLDL no fígado)

Via de remodelação vascular (Lesão endotelial)

▼

Nível elevado de ApoB (sdLDL e resíduos)

Proteoglicano da íntima Reforma (Tópicos fixados do GAG)

▼

RETENÇÃO TRANSVASCULAR ACELERADA E RETENÇÃO SUBENDOTELIAL (~58%: menor relação IF/ApoB sérica no DM2)

▼

MODIFICAÇÃO OXIDATIVA E RECRUTAMENTO DE MONOCITOS

▼

FORMAÇÃO DE CÉLULAS ESPUMOSAS E PROGRESSÃO DA PLACA

▼

RUPTURA DA PLACAA ruptura da placa ocorre quando a camada protetora que recobre a placa se rompe, liberando seu conteúdo na corrente sanguínea. & TROMBOSE

▼

EVENTOS CARDIOVASCULARES AGUDOS (MACE, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral)

Discussão: um modelo unificado e seus limites

As evidências analisadas aqui convergem para um único modelo coerente, resumido na Figura 1. A resistência crônica à insulina leva à superprodução hepática de VLDL rico em triglicerídeos e à sua remodelação em LDL pequeno e denso, aumentando a contagem de partículas de ApoB circulantes mesmo quando a massa de LDL-C parece normal; paralelamente, a parede arterial resistente à insulina é remodelada em uma superfície mais adesiva e rica em proteoglicanos, que retém preferencialmente essas partículas. A convergência de partículas mais aterogênicas e de uma parede vascular mais retentiva oferece uma explicação unificadora para o motivo pelo qual o risco cardiovascular em indivíduos com resistência à insulina e pré-diabéticos pode superar o que um perfil lipídico padrão prevê.

Duas ressalvas interpretativas decorrem diretamente da solidez das evidências subjacentes. Em primeiro lugar, os dados em humanos são mais sólidos para o associações — a causalidade por randomização mendeliana da ApoB, as razões de risco prospectivas e o sinal de retenção de líquido intersticial — enquanto a sequência passo a passo da remodelação dos proteoglicanos e das células espumosas se baseia substancialmente em trabalhos mecanísticos e pré-clínicos, incluindo um modelo animal. Essas etapas mecanísticas são biologicamente plausíveis e têm respaldo, mas não foram comprovadas no mesmo grau em seres humanos e são apresentadas aqui como um mecanismo plausível, e não como um fato clínico estabelecido. Em segundo lugar, a ApoB é um dos fatores que contribuem para o risco residual entre vários outros, como a lipoproteína (a), a inflamação, a hipertensão e a doença crônica doença renalDoença renal significa que os rins perderam parte de sua capacidade de filtrar os resíduos do seu sangue., a adiposidade e o estilo de vida atuam de forma independente e devem ser controlados em conjunto com ela.

Conclusão e aplicação clínica

Para o paciente com resistência à insulina, a mensagem prática é que o LDL-C, por si só, pode subestimar a carga aterogênica, e que a ApoB (ou, quando a ApoB não estiver disponível, o não-HDL-C) reflete de forma mais direta a contagem de partículas sugerida pela biologia. Traduzir isso na prática clínica não significa tratar o pré-diabetes como se fosse um diabetes já estabelecido; significa medir o parâmetro correto e agir com base no risco global.

Quatro princípios resumem a aplicação clínica:

1. Medir a carga de partículas. Considere a ApoB (ou colesterol não-HDL) em pacientes com resistência à insulina, obesidade, pré-diabetes ou síndrome metabólica, nos quais o colesterol LDL, na maioria das vezes, subestima o número de partículas aterogênicas.^[11]
2. Adapte a intensidade ao risco geral. Utilize os níveis elevados de ApoB para refinar — e não substituir — a avaliação de risco baseada em diretrizes, intensificando o tratamento hipolipemiante de acordo com o risco geral de ASCVD e as indicações definidas pela sociedade, em vez de presumir um risco equivalente ao da diabetes.^{[11] [26]}
3. Reduzir os níveis de ApoB por meio de terapia combinada, quando indicado. As estatinas de alta intensidade, em associação com ezetimiba, inibidores da PCSK9 ou ácido bempedóico, maximizam a eliminação das partículas contendo ApoB e reduzem a incidência de eventos nas populações indicadas.^{[27] [33]}
4. Aborde o substrato metabólico e os fatores associados. Agonistas do receptor do GLP-1Os agonistas do receptor do GLP-1 são medicamentos injetáveis — sendo a semaglutida e a tirzepatida os mais conhecidos — que imitam um hormônio intestinal responsável pelo controle do apetite e da glicemia. como a semaglutida, reduzem os eventos cardiovasculares na obesidade com DCV já diagnosticada,^[34] e o tirzepatida, um agonista duplo de GIP/GLP-1, melhora a sensibilidade à insulina e os marcadores de lipoproteínas associados à resistência à insulina;^[36] esses fatores, juntamente com o controle do risco relacionado à Lp(a) e da inflamação, pressão arterialA pressão arterial é a força do sangue empurrando as paredes das artérias. Ela é escrita como dois números, como 120/80. O número superior é a pressão quando o coração se contrai, o inferior é quando ele relaxa., e o estilo de vida, completam uma estratégia de redução de riscos que trata a carga de partículas como um componente, e não como o todo.

Em resumo, a tese central é a seguinte: em estados de resistência à insulina, a carga de partículas definida pela ApoB e a biologia da retenção arterial, em conjunto, capturam o risco que o LDL-C pode deixar de identificar. A resposta adequada consiste em uma melhor avaliação e em um tratamento multifatorial proporcional ao risco — afirmado com confiança quando evidências de estudos randomizados e genéticos o corroborarem, e com a devida cautela quando o mecanismo ainda for inferencial.

Referências

As citações seguem a numeração do IEEE. Esta lista de referências dá prioridade a estudos primários revisados por pares, documentos oficiais de diretrizes e relatórios de ensaios clínicos indexados, bem como a documentos de revisão ou de consenso nos casos em que um relatório primário completo não fosse a fonte mais adequada; esses documentos são identificados como tal.

1. Kong X, Cai Y, Li Y, Wang P. Causal relationship between apolipoprotein B and risk of atherosclerotic cardiovascular disease: a mendelian randomization analysis. Health Inf Sci Syst. 2025;13(1):13. Published 2025 Jan 3. doi:10.1007/s13755-024-00323-5
2. Marston NA, Giugliano RP, Melloni GEM, et al. Association of Apolipoprotein B-Containing Lipoproteins and Risk of Myocardial Infarction in Individuals With and Without Atherosclerosis: Distinguishing Between Particle Concentration, Type, and Content. JAMA Cardiol. 2022;7(3):250-256. doi:10.1001/jamacardio.2021.5083
3. Epstein E, Ekpo E, Evans D, et al. Apolipoprotein B outperforms low density lipoprotein particle number as a marker of cardiovascular risk in the UK Biobank. Eur J Prev Cardiol. Published online September 1, 2025. doi:10.1093/eurjpc/zwaf554
4. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41(24):2313-2330. doi:10.1093/eurheartj/ehz962
5. Bekbossynova M, Ivanova-Razumova T, Kali A, et al. Apolipoprotein B and Glycemic Dysregulation: New Predictors of Type 2 Diabetes in High-Cardiovascular-Risk Populations. J Pers Med. 2025;15(5):163. Published 2025 Apr 23. doi:10.3390/jpm15050163
6. Sung KC, Hwang ST. Association between insulin resistance and apolipoprotein B in normoglycemic Koreans. Atherosclerosis. 2005;180(1):161-169. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2004.11.009
7. Mangat R, Warnakula S, Borthwick F, et al. Arterial retention of remnant lipoproteins ex vivo is increased in insulin resistance because of increased arterial biglycan and production of cholesterol-rich atherogenic particles that can be improved by ezetimibe in the JCR:LA-cp rat. J Am Heart Assoc. 2012;1(5):e003434. doi:10.1161/JAHA.112.003434
8. Borén J, Williams KJ. The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis: a triumph of simplicity. Curr Opin Lipidol. 2016;27(5):473-483. doi:10.1097/MOL.0000000000000330
9. BARBARA LARCHER, THOMAS PLATTNER, ARTHUR MADER, ALEXANDER VONBANK, ANDREAS LEIHERER, AXEL MUENDLEIN, HEINZ DREXEL, CHRISTOPH H. SAELY; 456-P: The ApoB/LDL-C Ratio Predicts Cardiovascular Events in Coronary Artery Disease Patients Independent of Type 2 Diabetes Status. Diabetes 14 June 2024; 73 (Supplement_1): 456–P. https://doi.org/10.2337/db24-456-P
10. Zhou Y, Wang Y, Chen J, Jiang L, Chu R, Tian W, Wang J, Liu Y and Gao J (2026) The association between insulin resistance indices and the occurrence of major adverse cardiovascular events in patients with premature myocardial infarction: a prospective cohort study. Front. Nutr. 13:1724362. doi: 10.3389/fnut.2026.1724362
11. Soffer DE, Marston NA, Maki KC, et al. Role of apolipoprotein B in the clinical management of cardiovascular risk in adults: An Expert Clinical Consensus from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2024;18(5):e647-e663. doi:10.1016/j.jacl.2024.08.013
12. BARBARA LARCHER, MAXIMILIAN MAECHLER, LUKAS SPRENGER, ARTHUR MADER, ALEXANDER VONBANK, THOMAS PLATTNER, ANDREAS LEIHERER, AXEL MUENDLEIN, HEINZ DREXEL, CHRISTOPH H. SAELY; 260-OR: The ApoB/LDL-C Ratio Predicts Major Cardiovascular Events in Cardiovascular Disease Patients Independent of Type 2 Diabetes Status. Diabetes 20 June 2023; 72 (Supplement_1): 260–OR. https://doi.org/10.2337/db23-260-OR
13. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol. 2019;4(12):1287-1295. doi:10.1001/jamacardio.2019.3780
14. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
15. Yu X, Yuan Y, Dong X, et al. Low apolipoprotein B and LDL-cholesterol are associated with the risk of cardiovascular and all-cause mortality: a prospective cohort. Ann Med. 2025;57(1):2529565. doi:10.1080/07853890.2025.2529565
16. Richardson TG, Sanderson E, Palmer TM, et al. Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: A multivariable Mendelian randomisation analysis. PLoS Med. 2020;17(3):e1003062. Published 2020 Mar 23. doi:10.1371/journal.pmed.1003062
17. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(5):551-561. doi:10.1161/01.atv.15.5.551
18. Camejo G, Hurt-Camejo E, Wiklund O, Bondjers G. Association of apo B lipoproteins with arterial proteoglycans: pathological significance and molecular basis. Atherosclerosis. 1998;139(2):205-222. doi:10.1016/s0021-9150(98)00107-5
19. Björklund P, Härdfeldt J, Äikäs L, et al. Increased transvascular retention of atherogenic lipoproteins in type 2 diabetes relates to their enhanced proteoglycan binding. JCI Insight. 2026;11(10):e177849. Published 2026 Apr 7. doi:10.1172/jci.insight.177849
20. Rehman MB, Björnson E, Adiels M, et al. Risk-weighted apoB: a novel summary metric outperforming traditional lipid biomarkers in predicting coronary heart disease. Eur Heart J. Published online January 22, 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehaf1124
21. Lyu L, Kao C, Su J, et al. Association of apolipoprotein B and excess apolipoprotein B with cardiovascular risk in type 2 diabetes: a prospective cohort study of the UK Biobank. Lipids Health Dis. 2026;25(1):55. Published 2026 Jan 15. doi:10.1186/s12944-025-02852-8
22. Sniderman AD, Navar AM, Thanassoulis G. Apolipoprotein B vs Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol as the Primary Measure of Apolipoprotein B Lipoprotein-Related Risk: The Debate Is Over. JAMA Cardiol. 2022;7(3):257-258. doi:10.1001/jamacardio.2021.5080
23. Soffer DE, Marston NA, Maki KC, et al. Role of apolipoprotein B in the clinical management of cardiovascular risk in adults: An Expert Clinical Consensus from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2024;18(5):e647-e663. doi:10.1016/j.jacl.2024.08.013
24. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. doi:10.1093/eurheartj/ehz455
25. Pearson GJ, Thanassoulis G, Anderson TJ, et al. 2021 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in Adults. Can J Cardiol. 2021;37(8):1129-1150. doi:10.1016/j.cjca.2021.03.016
26. Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, et al. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026;87(19):2624-2757. doi:10.1016/j.jacc.2025.11.016
27. Albosta M, Grant JK, Michos ED. Bempedoic Acid: Lipid Lowering for Cardiovascular Disease Prevention. Heart Int. 2023;17(2):27-34. Published 2023 Nov 1. doi:10.17925/HI.2023.17.2.1
28. Mangat R, Warnakula S, Borthwick F, et al. Arterial retention of remnant lipoproteins ex vivo is increased in insulin resistance because of increased arterial biglycan and production of cholesterol-rich atherogenic particles that can be improved by ezetimibe in the JCR:LA-cp rat. J Am Heart Assoc. 2012;1(5):e003434. doi:10.1161/JAHA.112.003434
29. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664
30. Ballantyne CM, Gellis L, Tardif JC, et al. Efficacy and Safety of Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide in Adults With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2026;335(2):129-139. doi:10.1001/jama.2025.20620
31. Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF, et al. Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;383(8):711-720. doi:10.1056/NEJMoa2004215
32. Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, et al. Effect of Vupanorsen on Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels in Statin-Treated Patients With Elevated Cholesterol: TRANSLATE-TIMI 70. Circulation. 2022;145(18):1377-1386. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059266
33. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-1364. doi:10.1056/NEJMoa2215024
34. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232. doi:10.1056/NEJMoa2307563
35. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216. doi:10.1056/NEJMoa2206038
36. Wilson JM, Nikooienejad A, Robins DA, et al. The dual glucose-dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist, tirzepatide, improves lipoprotein biomarkers associated with insulin resistance and cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2020;22(12):2451-2459. doi:10.1111/dom.14174
37. Szekeres Z, Toth K, Szabados E. The Effects of SGLT2 Inhibitors on Lipid Metabolism. Metabolites. 2021;11(2):87. Published 2021 Feb 1. doi:10.3390/metabo11020087