L'aterosclerosi è biologicamente eliminata a livelli di LDL ultrabassi per tutta la vita?

Una valutazione critica dell'ipotesi del “rischio zero”

Aterosclerotico malattia cardiovascolareLe malattie cardiovascolari sono il termine generico per indicare i problemi al cuore e ai vasi sanguigni, tra cui infarti, ictus e ostruzione delle arterie delle gambe. è stata a lungo considerata una conseguenza inevitabile della senescenza umana, tuttavia la biologia molecolare e la genetica contemporanee epidemiologiaL'epidemiologia è lo studio dei modelli di salute in grandi gruppi di persone: chi si ammala, dove e cosa avevano in comune. convergono sempre più su un modello dipendente dal substrato in cui la malattia è, in linea di principio, biologicamente evitabile1], [2. La premessa dell'ipotesi del “rischio zero” è che aterosclerosiL'aterosclerosi è la malattia responsabile della maggior parte degli attacchi cardiaci e di molti ictus. Le particelle di colesterolo rimangono intrappolate nella parete di un'arteria, il corpo invia cellule immunitarie per ripulire e, nel corso degli anni, questo accumulo si indurisce trasformandosi in placca. è principalmente un apolipoproteinaUn'apolipoproteina è una proteina legata a una particella di trasporto dei grassi nel sangue. I grassi e l'acqua non si mescolano, quindi queste proteiche agiscono come un involucro che consente ai grassi di viaggiare in sicurezza attraverso il flusso sanguigno. B (ApoBL'ApoB è una proteina che si trova sulla superficie di ogni particella di colesterolo che può depositarsi nella parete arteriosa e causare la formazione di placca. Ognuna di queste particelle trasporta esattamente una molecola di ApoB.disturbo guidato da [2], [3Mantenendo un'esposizione per tutta la vita a livelli bassissimi di bassissima densità lipoproteinaUna lipoproteina è una piccola struttura che trasporta grassi e colesterolo attraverso il flusso sanguigno. Poiché i grassi non si dissolvono in acqua, hanno bisogno di un rivestimento proteico per viaggiare. colesteroloIl colesterolo è una sostanza cerosa di cui il corpo ha bisogno. Entra nelle pareti cellulari, negli ormoni, nella vitamina D e nella bile che digerisce il cibo. Moriresti senza di esso. (LDL-C) e la sua corrispondente concentrazione di particelle di ApoB—circa 10–20 mg/dL (0,26–0,52 mmol/L), vicino al valore basale fisiologico del neonato—la probabilità di iniziare il patognomonicoUn segno patognomonico è così specificamente caratteristico di una particolare malattia che la sua sola presenza è sufficiente a confermare la diagnosi; nell'HoFH, gli xantomi cutanei e tendinei che compaiono prima dei quattro anni sono considerati patognomonici perché sono causati da un accumulo di colesterolo così estremo da essere riscontrato quasi esclusivamente in questa condizione. lesioneIn cardiologia, una lesione si riferisce a un'area distinta di placca aterosclerotica che restringe un'arteria coronaria, tipicamente descritta dalla percentuale di ostruzione luminale che provoca. L'articolo descrive quattro lesioni residue troppo piccole nel diametro del vaso per accogliere uno stent dopo che quella più critica è stata trattata. dell'aterosclerosi (ritenzione subendotelialeLa ritenzione subendoteliale è il processo mediante il quale le particelle lipoproteiche contenenti ApoB che hanno attraversato la barriera endoteliale si legano elettrostaticamente ai proteoglicani nell'intima arteriosa e non sono in grado di diffondere nuovamente nel flusso sanguigno; essa è considerata il primo passo non ridondante dell'aterosclerosi nell'ambito del modello di risposta alla ritenzione. delle lipoproteine aterogene) può essere ridotto a un livello biologicamente trascurabile [2], [4]. Questo rapporto valuta se un'esposizione così bassissima elimini efficacemente l'insorgenza della malattia o se vie residue che coinvolgono infiammazioneL'infiammazione è la risposta del sistema immunitario a una lesione o a qualcosa che esso tratta come un aggressore. Porta gonfiore, calore e cellule di pulizia., lipoproteina(a)La lipoproteina(a), scritta Lp(a) e pronunciata "L-P-piccola-a", è una particella simile alle LDL con una proteina extra appiccicosa attaccata. [Lp(a)], e disfunzione endotelialeLa disfunzione endoteliale si verifica quando quel sottile rivestimento smette di fare bene il suo lavoro. I vasi non si dilatano adeguatamente e la barriera diventa più permeabile. mantenere la capacità di seminare placca arteriosaUn deposito all'interno della parete arteriosa costituito da lipidi, cellule immunitarie, detriti cellulari e tessuto fibroso che si accumula nel tempo e può restringere o bloccare il flusso sanguigno; chiamato anche lesione aterosclerotica o ateroma. indipendentemente da ApoB [5], [6].

Il Modello di Risposta alla Ritenzione: Un Quadro Deterministico per l'Iniziazione

Le basi teoriche per l'eliminazione biologica dell'aterosclerosi poggiano su ipotesi della risposta alla ritenzioneL'ipotesi della risposta alla ritenzione è la principale spiegazione meccanicistica della fase iniziale dell'aterosclerosi, secondo cui l'evento scatenante è il legame e la intrappolamento di particelle lipoproteiche contenenti apoB ai proteoglicani nell'intima arteriosa, prima che si verifichino infiammazione o formazione di cellule schiumose., che identifica la ritenzione subendoteliale di lipoproteine contenenti ApoB come l'evento iniziale necessario e sufficiente per aterogenesiL'aterogenesi è il processo graduale di formazione di una placca. [1], [7Mentre i modelli tradizionali enfatizzavano il danno endoteliale manifesto come innesco primario, le prove attuali indicano che un endotelio integro, sebbene disfunzionale, endotelioL'endotelio è il rivestimento ultrasottile e scivoloso all'interno di ogni vaso sanguigno. È spesso un solo strato di cellule. di solito si sovrappone a lesioni precoci e intermedie1], [8]. L'insorgenza della malattia si verifica quando le lipoproteine con un diametro inferiore a circa 70 nm, comprese LDLL'LDL, o lipoproteina a bassa densità, è la principale particella che trasporta il colesterolo nel sangue ed è la principale a bloccarsi nelle pareti delle arterie., i residui ricchi di trigliceridi e la Lp(a) attraversano la barriera endoteliale ed entrano nella tonaca intimaL'intima è lo strato più interno della parete di un'arteria, situato appena al di sotto del rivestimento liscio. [2], [7].

Interazioni molecolari all'interno della matrice intimale

All'interno dell'intima, le particelleritenute interagiscono con il matrice extracellulareLa matrice extracellulare è l'impalcatura di collagene e altre fibre che tiene insieme il tessuto e conferisce resistenza alla parete di un'arteria. (ECM), in particolare con i proteoglicani caricati negativamente come versicanoVersican is a large sulfated proteoglycan found in the arterial intima whose negatively charged glycosaminoglycan chains bind ionically to apoB-100 on lipoprotein particles, contributing to their retention in the artery wall as an early step in atherosclerosis., perlecano, biglicanoBiglycan is a small leucine-rich proteoglycan present in the arterial subendothelial matrix that, along with versican and decorin, binds apoB-containing lipoprotein particles through ionic interactions, contributing to their retention in the intima as an initiating step in atherosclerosis., e decorina [1], [7]. Regioni cariche positivamente di ApoB, in particolare sequenze ricche di lisina e argininaL'arginina è un amminoacido presente negli alimenti integrali come le noci che funge da precursore biochimico utilizzato dall'organismo per sintetizzare l'ossido nitrico, favorendo così il rilassamento endoteliale e la sana dilatazione dei vasi sanguigni. residui, si legano elettrostaticamente al glicosaminoglicanoI glicosaminoglicani sono lunghe catene di zuccheri cariche negativamente che costituiscono componenti principali della matrice extracellulare arteriosa e del tessuto connettivo della placca; nelle placche di macaco cynomolgus sono costituenti strutturali di primo piano che persistono dopo la regressione delle componenti ricche di lipidi. (GAG) catene di questi proteoglicani1]. Non si tratta di un intrappolamento passivo; è un evento biochimico critico che prolunga il tempo di residenza della lipoproteina all'interno della parete arteriosa di un ordine di grandezza rispetto al transito plasmatico [9].

Proteoglicano	Interazione con le lipoproteine ApoB	Ruolo nell'aterogenesi
Versican	Grande proteoglicano aggregante che espande il volume intimale	Promuove la cattura delle lipoproteine e cellula muscolare lisciaLe cellule della muscolatura liscia costituiscono lo strato medio di un'arteria e controllano quanto il vaso si contrae o si rilassa. migrazione7]
Perlecano	membrana basale eptaran solfatoL'eparan solfato è un glicosaminoglicano caricamente negativamente, simile al condroitin solfato, presente sui proteoglicani nella matrice extracellulare arteriosa; insieme al condroitin solfato, partecipa al legame elettrostatico delle lipoproteine contenenti ApoB-100 che dà inizio alla formazione della placca. proteoglicano	Palcatura strutturale che facilita la ritenzione precoce delle particelle7]
Biglicano	Proteoglicano ricco di leucina di piccole dimensioni con elevata affinità per ApoB	Si correla allo sviluppo di nucleo necrotico ricco di lipidiIl nucleo necrotico ricco di lipidi è l'interno molle, carico di grassi e di cellule infiammatorie di una placca aterosclerotica avanzata; è il compartimento più soggetto a rottura e quello più responsivo alla riduzione dei lipidi, che può ridurlo e stabilizzarlo anche quando il tessuto calcificato circostante rimane inalterato. [7]
Decorin	Interagisce con il collagene e le particelle di LDL	Modula la risposta fibrotica e l'aggregazione delle lipoproteine7]

La permanenza prolungata nell'intima rende le lipoproteine trattenute altamente suscettibili a modifiche chimiche, tra cui ossidazione, glicazione, scissione enzimatica e aggregazione1], [9]. Le particelle modificate scatenano una risposta immunitaria disadattiva [1], [7]. Cellule endotelialiIl sottile strato di cellule che riveste la superficie interna di tutti i vasi sanguigni; esse regolano il tono vascolare, prevengono la coagulazione e controllano il passaggio delle sostanze nella parete arteriosa — e la loro disfunzione è un passo iniziale e critico nell'aterosclerosi. attivati da lipidi modificati e stress meccanici esprimono molecole di adesioneVCAM-1La VCAM-1 è una molecola adesiva che compare sul rivestimento di un vaso infiammato e cattura i globuli bianchi di passaggio in modo che possano penetrare nella parete., ICAM-1L'ICAM-1 è una molecola che compare sulla superficie del rivestimento dei vasi sanguigni e agisce come il Velcro, catturando le cellule immunitarie di passaggio.) e secernono chemochine che reclutano monociti nel spazio sottendotelialeLo spazio subendoteliale è il sottile interstizio situato appena sotto il rivestimento interno dell'arteria, tra quel singolo strato di cellule e il muscolo sottostante. [1], [10]. Questi monociti si differenziano in macrofagiUn macrofago è una grande cellula immunitaria che inghiotte detriti e invasori. Il nome significa letteralmente "grande mangiatore"." che interiorizzano lipoproteine modificate tramite i recettori spazzini e si trasformano in cellule cariche di lipidi cellule schiumoseUna cellula schiumosa è una cellula immunitaria che ha inglobato così tanto colesterolo intrappolato da gonfiarsi e apparire spumosa al microscopio.—il segno morfologico distintivo del stria lipidicaUna stria lipidica è la prima fase visibile dell'aterosclerosi: una chiazza gialla piatta di cellule immunitarie cariche di colesterolo appena sotto il rivestimento dell'arteria. [10].

Limiti Termodinamici e Cinetici della Ritenzione

La probabilità di ritenzione delle particelle è una funzione della concentrazione locale delle particelle di ApoB e della disponibilità di legame proteoglicanicoProteoglycan binding is the electrochemical interaction by which positively charged lysine- and arginine-rich regions of ApoB latch onto the negatively charged glycosaminoglycan chains of intimal matrix proteins such as biglycan, versican, perlecan, and decorin. This binding dramatically prolongs the residence time of a lipoprotein particle within the artery wall, making it far more susceptible t… siti all'interno della matrice [7In un modello stocastico della parete arteriosa, il tasso di accumulo di lipidi è determinato dal flusso di lipoproteine nell'intima e dalla cinetica di legame dei proteoglicani9]. A concentrazioni circolanti bassissime (ad esempio, LDL-C ≈ 15 mg/dL), il numero di particelle disponibili per transcitosiLa transcitosi è il processo mediante il quale una cellula cattura qualcosa su un lato, la trasporta attraverso e la rilascia sull'altro. è notevolmente ridotto2], [11].

Se la velocità di ingresso delle particelle è sufficientemente bassa affinché i meccanismi di clearance endogena della parete arteriosa — la fagocitosi mediata da macrofagi e il sistema mediato da HDL trasporto inverso del colesteroloIl trasporto inverso del colesterolo è il processo che rimuove il colesterolo dai tessuti, comprese le pareti arteriose, e lo riporta al fegato per l'eliminazione. Le particelle di HDL svolgono il compito di trasporto.—possono rimuovere le particelle prima della modifica pro-infiammatoria, la cascata infiammatoria non viene mai innescata [1], [12]. Questa è la base meccanicistica per una soglia biologica di “effetto nullo” per la concentrazione di ApoB, al di sotto della quale la probabilità di iniziare una lesione si azzera [7].

La relazione quantitativa dell'esposizione cumulativa: anni-placca

Il rischio clinico di ASCVD non riflette l'LDL-C istantaneo, ma l'integrale dell'esposizione nel tempo, un concetto ora formalizzato come “esposizione cumulativa a LDL” o “anni placcaPlaque-years is a measure of cumulative lifetime exposure to LDL cholesterol, calculated as the integral of LDL-C concentration over time (approximated as LDL-C × age), used to quantify the total atherogenic burden an artery wall has experienced. Research has identified heuristic thresholds—around 5,000 for low risk and above 14,000 for very high risk—that correspond to progressively greater prob…” [13], [14]. In questo quadro, l'aterosclerosi è una malattia caratterizzata da un accumulo graduale di substrato e il tempo necessario per il verificarsi di un evento clinico è determinato dalla velocità con cui un individuo supera una soglia personale soglia della placcaThe plaque threshold is the individual-specific cumulative level of atherogenic lipoprotein exposure at which enough lesion burden has accumulated to produce a clinically meaningful cardiovascular event such as a heart attack or stroke. Risk factors such as hypertension, diabetes, and smoking effectively lower this threshold, meaning events occur at a smaller cumulative exposure, while a metaboli… [13]. Domanski e colleghi hanno dimostrato formalmente in un'analisi aggregata di 4.958 partecipanti provenienti da ARICARIC, the Atherosclerosis Risk in Communities study, has followed thousands of American adults since the late 1980s., CardiasCARDIA ha seguito i giovani adulti dai vent'anni fino all'età più avanzata, monitorando forma fisica, colesterolo, pressione sanguigna e ciò che alla fine è accaduto loro., MESAMESA, the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, followed thousands of adults with no known heart disease, scanning their arteries and tracking outcomes., e il Framingham Offspring Study che il carico cumulativo dell'esposizione al C-LDL, la durata di tale esposizione e la pendenza della variazione del C-LDL nel tempo hanno previsto ciascuno in modo indipendente gli eventi cardiovascolari incidenti [14].

Definizione delle soglie di placca-anno

Analisi epidemiologica e Randomizzazione mendelianaLa randomizzazione mendeliana è un metodo di ricerca ingegnoso che utilizza i geni con cui le persone sono nate come esperimento naturale. i dati consentono una quantificazione provvisoria delle soglie di esposizione cumulativa13], [15]. Le soglie pubblicate rimangono approssimative e dipendenti dalla coorte anziché formalmente validate tra le popolazioni, e i valori sottostanti sono da considerarsi al meglio come stime euristiche tratte da coorti a lungo termine e [dall'approccio] mendeliano randomizzazioneLa randomizzazione è il processo di assegnazione dei partecipanti alla sperimentazione a gruppi di trattamento o di controllo in modo casuale, garantendo che i fattori di confusione noti e sconosciuti siano distribuiti equamente; quando la randomizzazione fallisce, come hanno riscontrato i revisori nel PREDIMED, i gruppi possono differire in modi che distorcono l'effetto apparente del trattamento. dati13]–[15].

Metrica di rischio (Uomini)	Esposizione cumulativa approssimativa a LDL (g·yr/dL)	Rischio di eventi importanti nel corso della vita (circa)
Soglia di basso rischio	~ 5,000	< 10% probabilità dell'evento [13], [14]
Soglia Intermedia	~ 8,000	Età mediana approssimativa per CAC non zero (~55–60 anni)13], [16]
Soglia di alto rischio	~ 11,000	>20% probabilità dell'evento [13], [14]
Soglia di rischio molto elevato	~ 14,000	Età mediana approssimata per CAC ≥ 100 [13], [16]

Nota: Le soglie per le donne sono generalmente più elevate (stimabili in circa 20–30% a livelli di rischio comparabili), in linea con l’insorgenza più tardiva dell’ASCVD nelle donne e con l’attenuazione, in fase premenopausale, della transcitosi delle LDL e dei processi biologici a livello della parete arteriosa [13].

Influenza dei fattori di rischio secondari sulla soglia di ritenzione

L'esposizione cumulativa alle LDL richiesta per iniziare gli eventi non è statica; è modulata dall'ambiente biologico del arteriaUn'arteria è un vaso sanguigno che trasporta il sangue dal cuore al resto del corpo. [13]. IpertensioneL'ipertensione è il termine medico per la pressione alta., diabeteIl diabete è una condizione in cui la glicemia rimane troppo alta, o perché il corpo produce troppa poca insulina o perché smette di rispondere all'insulina che produce., e fumoIl fumo danneggia il rivestimento dei vasi sanguigni, aumenta la pressione sanguigna, fa coagulare il sangue più facilmente e accelera la crescita della placca. abbassare efficacemente la soglia aumentando la ritenzione delle particelle o accelerando la risposta infiammatoria ai lipidi ritenuti2], [17].

• Ipertensione: Elevato pressione sanguignaLa pressione sanguigna è la forza del sangue che preme contro le pareti delle arterie. È scritta come due numeri, come 120/80. Il numero superiore è la pressione quando il cuore si contrae, quello inferiore quando si rilassa. aumenta la transcitosi delle LDL attraverso l'endotelio e promuove la sintesi di proteoglicani con maggiore affinità per l'ApoB7]. Sforzo di taglio su elementi esistenti targheLa placca è l'accumulo di colesterolo, cellule immunitarie, tessuto cicatriziale e calcio all'interno della parete di un'arteria. aumenta la probabilità di rottura13].
• Diabete di tipo 2 insulino-resistenzaL'insulino-resistenza si verifica quando le cellule smettono di rispondere bene all'insulina, costringendo il pancreas a produrne sempre di più per svolgere la stessa funzione.: La disglicemia cronica e l'iperinsulinemia danneggiano la parete arteriosa, promuovono un rimodellamento sfavorevole e restringono le coronarie lumenIl lume è il canale aperto all'interno di un vaso sanguigno dove scorre effettivamente il sangue., quindi anche placche di piccole dimensioni diventano emodinamicamente significative e i trombi hanno maggiori probabilità di essere occlusi [14].
• Fumo: L'esposizione al tabacco provoca un danno endoteliale diretto e stress ossidativoLo stress ossidativo è uno squilibrio tra molecole reattive dannose e la capacità dell'organismo di neutralizzarle., accelerando la modificazione delle lipoproteine intimali [2].
• Abuso di androgeni: Negli utenti giovani di sesso maschile di steroidi anabolizzanti-androgeni, volume della placcaIl volume della placca è la quantità fisica totale di placca in un tratto di arteria, misurata in millimetri cubi. e punteggio di calcio coronaricoCoronary artery calcium is a measure of calcified plaque deposits in the walls of the coronary arteries, quantified by CT scan and expressed as an Agatston score; higher scores indicate greater cumulative plaque burden and predict future cardiovascular events. i punteggi correlano fortemente con l'esposizione cumulativa nel corso della vita, coerentemente con un'accelerazione indipendente dell'aterogenesi18].

Per un individuo metabolicamente sano con pressione sanguigna controllata e nessuna comorbilità infiammatoria, la parete arteriosa può tollerare un carico cumulativo maggiore prima che si manifesti la malattia clinica13]. Sotto il ipotesi di rischio zeroThe zero-risk hypothesis proposes that atherosclerosis is not an inevitable consequence of aging but a substrate-dependent disease that requires sustained exposure to ApoB-containing lipoproteins to initiate; if lifelong circulating ApoB and LDL-C are kept near newborn baseline levels (roughly 10–20 mg/dL), the probability of initiating any atherosclerotic lesion approaches zero., il mantenimento di LDL-C ≈ 15 mg/dL per un arco di vita di 80 anni produce solo circa 1.200 g·yr/dL di esposizione cumulativaL'esposizione cumulativa è la quantità totale di particelle di colesterolo dannoso in cui le vostre arterie sono state immerse nel corso di tutta la vostra vita: quanto sono alte, moltiplicato per quanto tempo.—ben al di sotto della soglia euristica di basso rischio di ~5.000 g·yr/dL e all'incirca di un ordine di grandezza inferiore alle soglie associate a probabilità di eventi clinicamente significative [13].

Modelli Nulli Genetici: Esperimenti della Natura

Il test più rigoroso per stabilire se l'aterosclerosi possa essere eliminata risiede nei modelli genetici umani di esposizione ultrabassa all'ApoB per tutta la vita2], [3]. Questi “esperimenti della natura” forniscono le prove più forti disponibili che, in quasi totale assenza di particelle aterogeneLe particelle aterogene sono le lipoproteine contenenti ApoB — tra cui LDL, IDL, VLDL e la lipoproteina(a) — che possono penetrare ed essere trattenute nella parete arteriosa per iniziare e sostenere la crescita della placca; l'articolo usa questo termine per descrivere ciò che deve essere abbassato in modo sostanziale e sostenuto per ottenere la regressione della placca., l'insorgenza della malattia è profondamente attenuata [19], [20]. Il numero di casi clinici rimane limitato e i dati autoptici sono scarsi, pertanto le affermazioni di un'assenza “completa” dovrebbero essere interpretate come “un carico marcatamente ridotto oltre quanto plausibilmente attribuibile al solo caso” piuttosto che come matematicamente pari a zero.

Abetalipoproteinemia (ABL) e deficit di MTTP

L'abetalipoproteinemia è un disturbo autosomico recessivo causato da mutazioni bialleliche con perdita di funzione nel gene MTTP, che è essenziale per l'assemblaggio e la secrezione delle lipoproteine contenenti ApoB nel fegato e nell'intestino [19], [21]. Gli individui affetti presentano un'assenza quasi totale di lipoproteine contenenti ApoB in circolazione; colesterolo totaleIl colesterolo totale somma il colesterolo presente in tutte le tue particelle, sia quelle dannose che quelle utili. è tipicamente < 30 mg/dL e LDL-C < 5 mg/dL (spesso non rilevabile) [19].

Nonostante una grave patologia non cardiaca (malassorbimento dei grassi, acantocitosi, degenerazione spinocerebellare, retinite pigmentosa), le evidenze cliniche e autoptiche limitate indicano una sorprendente scarsità di lesioni aterosclerotiche nei pazienti con ABL [19], [21]. CardiomiopatiaCardiomyopathy is disease of the heart muscle itself, rather than of the arteries feeding it. e le aritmie, quando si verificano, sono attribuite prevalentemente alla carenza di vitamine liposolubili (vitamina E) piuttosto che ischemiaL'ischemia si verifica quando un tessuto non riceve abbastanza sangue e ossigeno per il lavoro che gli viene richiesto. [19]. L'ABL funge così dal più vicino modello nullo umano disponibile per l'aterosclerosi guidata da ApoB.

Ipobetalipoproteinemia Familiare (FHBL)

L'ipobetalipoproteinemia familiare (FHBL) risulta da mutazioni eterozigoti o bialleliche del gene APOB che producono proteine troncate e incapaci di essere secrete proteineLe proteine sono il nutriente che il corpo utilizza per costruire e riparare muscoli e tessuti. [22].

• FHBL eterozigote: C-LDL tipicamente 20–50 mg/dL, con rischio di ASCVD nel corso della vita marcatamente ridotto [22], [23].
• Omozigote eterozigote compostoEterozigote composto descrive uno stato genetico in cui un individuo eredita due diverse mutazioni patogenetiche nello stesso gene — una da ciascun genitore — anziché due copie della mutazione identica; nell'HoFH, l'eterozigosi composta per due distinte mutazioni del gene LDLR abolisce o compromette gravemente la funzione del recettore delle LDL e produce il fenotipo completo dell'HoFH. FHBL: LDL-C spesso < 10 mg/dL; il fenotipo somiglia all'ABL e mostra una protezione altrettanto marcata contro la malattia aterosclerotica all'imaging e nei rapporti autoptici disponibili22], [23].

Disturbo genetico	Meccanismo	LDL-C (mg/dL)	Fenotipo ASCVD
Abetalipoproteinemia	MTTP LOF; nessun assemblaggio di particelle	< 5	Placca notevolmente ridotta / assente19]
FHBL omozigote	APOB LOF; proteine troncate	< 10	Placca notevolmente ridotta / assente22], [23]
PCSK9La PCSK9 è una proteina prodotta dal fegato che distrugge i punti di attacco utilizzati dal fegato per rimuovere il colesterolo dal sangue. LOF (eterozigote composto)	Migliorato LDLRLDLR è il gene che costruisce il recettore delle LDL, il punto di attracco che il fegato utilizza per rimuovere le particelle di colesterolo dalla circolazione. riciclaggio; rapida clearance delle LDL	~ 14–15	Fenotipo sano; nessuna ASCVD documentata nel caso indice24]
ANGPTL3ANGPTL3 è una proteina che rallenta la scomposizione delle particelle ricche di trigliceridi nel sangue. Carenza	Aumentata attività di LPL/EL; bassi TG e LDL	~ 30–40	Riduzione significativa del rischio di CAD (odds inferiori di circa 34–41%) [25], [26]

PCSK9 e ANGPTL3: Il fenotipo ultra-basso “sano”

A differenza dell'ABL, che comporta una grave morbilità non cardiaca, le varianti con perdita di funzione in PCSK9 e ANGPTL3 producono livelli ultra-bassi di LDL-C senza malassorbimento dei grassi o steatosi epatica [3], [27]. Il primo individuo noto con eterozigosi composta per LOF di PCSK9, una donna afroamericana sana e fertile descritta da Zhao e colleghi, aveva un C-LDL di circa 14 mg/dL (0,36 mmol/L) ed era clinicamente senza note, dimostrando che la quasi totale assenza per tutta la vita di PCSK9 circolante è compatibile con la normale fisiologia umana [24]. Nella coorte ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), le varianti eterozigoti di perdita di funzione (LOF) del gene PCSK9 (PCSK9 Y142X e C679X) sono risultate associate a una riduzione del 28% dei livelli di colesterolo LDL e a una riduzione dell'88% in malattia coronaricaLa cardiopatia coronarica è il restringimento o l'occlusione delle arterie che forniscono sangue al muscolo cardiaco, causato dall'accumulo di placca aterosclerotica; è la principale causa di infarto e morte cardiaca in tutto il mondo. incidenza nell’arco di circa 15 anni nei partecipanti di etnia nera, con una riduzione più modesta (~47%) associata ai portatori della mutazione PCSK9 R46L nei partecipanti di etnia bianca [28]. Estesa lungo l'arco di una vita di esposizione, la riduzione del rischio si avvicina alla protezione quasi completa osservata nell'ABL e nell'FHBL omozigote [2].

Il deficit di ANGPTL3 produce “ipolipemia combinata” con LDL-C, HDL-C e trigliceridi bassi trigliceridiI trigliceridi sono la principale forma di grasso nel sangue e nelle riserve dell'organismo. [27]. Nell’analisi di Stitziel del 2017, tre soggetti eterozigoti composti presentavano un’assenza totale di placche coronariche all’angiografia TC, contro una media di 39% carico di placcaIl carico di placca è la quantità totale di placca nelle arterie, ovunque, e non solo nel punto peggiore. nei parenti appaiati; i portatori eterozigoti di LOF presentavano un rischio inferiore di circa 34% di malattia coronaricaLa malattia coronarica è l'accumulo di placca nelle arterie che alimentano il muscolo cardiaco. (OR 0,66; IC 95% 0,44–0,98) [25]. Dewey e colleghi hanno replicato questo risultato in 58.335 partecipanti allo studio DiscovEHR, riportando un rischio 41% inferiore di CAD (OR 0,59; 95% IC 0,41–0,85; p = 0,004) [26In modo critico, l'imaging quantitativo conferma che i portatori di LOF di ANGPTL3 non presentano un aumento del grasso epatico, distinguendo questo percorso come un bersaglio favorevole per il mimetismo farmacologico a lungo termine27].

Prove farmacologiche: il paradigma “più basso è meglio”

I modelli genetici fanno riferimento a un'esposizione per tutta la vita; gli studi farmacologici testano l'effetto della riduzione del C-LDL più tardi nella vita, tipicamente in individui con malattia subclinica o clinica già esistente2].

Meta-regressione e la linearità del beneficio

I dati della Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration e dei successivi studi sui farmaci non statinici (ezetimibeL'ezetimibe è una pillola che impedisce all'intestino di assorbire il colesterolo., Inibitori di PCSK9A PCSK9 inhibitor is a medicine that blocks that cholesterol-destroying protein, leaving more docking ports available to clear particles from the blood.dimostrano una coerenza notevole dose-rispostaUna relazione dose-risposta significa che una maggiore quantità di qualcosa produce un maggiore effetto, secondo un gradiente costante.: ogni riduzione di 1 mmol/L (38,7 mg/dL) del colesterolo LDL corrisponde a una riduzione di circa 22% degli eventi vascolari maggiori per ogni anno di trattamento, con una relazione che rimane lineare anche ai livelli più bassi raggiunti esaminati [29], [30Questa relazione è di fatto agnostica rispetto al meccanismo con cui viene abbassato il C-LDL15], [31].

Sperimentazione clinicaUna sperimentazione clinica è uno studio in cui i ricercatori somministrano un trattamento a un gruppo e un placebo o le cure standard a un altro, per poi confrontare i risultati. / Analisi	LDL-C raggiunto (mg/dL)	Risultato chiave
CTT Meta-analisiUna meta-analisi combina statisticamente i risultati di molti studi separati in una stima complessiva.	Intervallo 60–180	~22% Riduzione della RR per 1 mmol/L (38,7 mg/dL) [29]
IMPROVE-ITIMPROVE-IT added ezetimibe to a statin after a heart attack, testing whether lowering LDL by a non-statin mechanism would help. (ezetimibe + simvastatina)	53,7 contro 69,5 (TWA)	HR 0,936 (0,89–0,99) per l'endpoint primario; beneficio oltre statinaUna statina rallenta l'enzima che il fegato usa per produrre il colesterolo. Il fegato risponde prelevando più colesterolo dal sangue, ed è qui che risiede il beneficio reale. da solo30]
FourierFOURIER ha testato l'evolocumab, un inibitore di PCSK9, in pazienti che avevano già una malattia cardiovascolare ed erano in trattamento con statine. (evolocumabL'evolocumab è un farmaco iniettabile per il colesterolo appartenente alla famiglia degli inibitori della PCSK9, solitamente somministrato ogni due o quattro settimane.)	Mediana ~30 (sottogruppo <20)	Beneficio lineare continuato fino a LDL-C < 20 mg/dL [32], [33]
OdisseaODYSSEY OUTCOMES tested alirocumab in patients recovering from a recent heart attack. RISULTATI (alirocumabAlirocumab, sold as Praluent, is an injectable antibody that blocks PCSK9, given every two to four weeks.)	~53 (media a 48 settimane)	HR 0,85 MACE; primo segnale di mortalità per gli inibitori di PCSK9 (HR 0,85) [34]
PROLONG-ANG3 (solbinsiran)	Fase 2; riduzione sostenuta	siRNA mirato contro ANGPTL3; riduzione duratura di ApoB e TG35]
Lipidi CORALreef (enlicitide)	~60 in trattamento con statina di fondo	Inibitore orale di PCSK9; Riduzione dell'LDL-C di Fase 3 [36]

L'importanza di questi dati farmacologici risiede nell'osservazione del “mancato plateau” [32], [37La riduzione degli eventi continua linearmente anche a livelli di LDL-C inferiori a 20 mg/dL, suggerendo che i fattori biologici dell'aterosclerosi rimangono limitati dal substrato agli estremi dello spettro lipidico2], [32].

Malattia residua versus Nuova insorgenza

È necessario tracciare una distinzione fondamentale tra primario e prevenzione secondariaLa prevenzione secondaria consiste nel curare una persona che ha già avuto un infarto, un ictus o l'inserimento di uno stent, per impedirne il successivo. [13Tra i partecipanti allo studio che hanno raggiunto livelli molto bassi di LDL-C, una frazione significativa sperimenta ancora eventi38]. Questo rischio residuoIl rischio residuo è il rischio che rimane dopo aver fatto le cose ovvie: colesterolo trattato, pressione controllata, assenza di fumo. non è un fallimento dell'ipotesi del rischio zero, bensì la conseguenza prevedibile delle caratteristiche strutturali irreversibili della placca avanzata2Una volta che si è sviluppata una lesione centro necroticoIl nucleo necrotico è il centro morto e poltaceo di una placca avanzata, costituito da cellule immunitarie che hanno ingerito colesterolo intrappolato e sono poi morte sul posto. e uno assottigliato cappuccio fibrosoIl cappuccio fibroso è il robusto strato di tessuto che riveste una placca, separandone il nucleo lipidico dal flusso sanguigno., la rottura può essere scatenata da forze meccaniche locali o da infiammazione sistemica in gran parte indipendente dall'LDL-C attuale2], [39L'ipotesi del rischio zero riguarda l'insorgenza della malattia, non la rottura terminale di una placca preesistente1Se fossero stati mantenuti livelli di lipoproteine bassissimi fin dalla nascita, il substrato per eventi acuti (maturi, placca instabileUna placca instabile è una lesione aterosclerotica con un cappuccio fibroso sottile, un ampio nucleo necrotico ricco di lipidi e un'infiammazione attiva, il che la rende prona alla rottura anche quando non è abbastanza grande da limitare significativamente il flusso sanguigno o causare sintomi.) semplicemente non riuscirebbe a formarsi2], [14].

Percorsi di rischio residuo: l'infiammazione o la Lp(a) possono dare inizio alla malattia da sole?

La falsificazione dell'ipotesi del rischio zero richiede l'identificazione di una via non-ApoB capace di iniziare autonomamente l'aterosclerosi in assenza di lipoproteine aterogeniche5], [6].

Lipoproteina(a) e la necessità strutturale di ApoB

L'Lp(a) è una particella complessa costituita da una simile alle LDL ApoB-100L'ApoB-100 è la forma a lunghezza intera dell'apolipoproteina B presente su LDL, VLDL, IDL e lipoproteine remnant; i suoi domini di amminoacidi caricati positivamente si legano ionicamente alle catene laterali di proteoglicani cariche negativamente nella parete arteriosa, intrappolando fisicamente la particella nell'intima e dando inizio alla formazione della placca. nucleo covalentemente legato all'apolipoproteina(a)40È indipendentemente associato al rischio di ASCVD anche quando l'LDL-C è controllato in modo ottimale5]. Meccanisticamente, la Lp(a) è più aterogenica delle LDL su base per-particella a causa della sua propensione al legame con la matrice e del suo carico di fosfolipidi ossidati (OxPL), che guidano una forte infiammazione [40], [41]. Fondamentalmente, tuttavia, ogni particella di Lp(a) richiede uno "scaffold" di ApoB-100; nell'ABL e nella FHBL omozigote, la Lp(a) non può essere sintetizzata poiché la secrezione di ApoB è assente [19], [22]. Di conseguenza, la Lp(a) non rappresenta una via di iniziazione non-ApoB, ma una sottoclasse quantitativamente più aterogenica della famiglia delle lipoproteine contenenti ApoB.

Infiammazione come potenziatore, non come iniziatore

Il ruolo dell'infiammazione (IL-6L'interleuchina-6, o IL-6, è una molecola di segnalazione che il sistema immunitario utilizza per diffondere un messaggio infiammatorio in tutto il corpo., IL-1β, hsCRP) nell'ASCVD è ben stabilito, e il Studio CANTOSThe CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) trial was a landmark randomized controlled trial that tested whether canakinumab, an IL-1β inhibitor, could reduce cardiovascular events in high-risk patients with elevated hs-CRP after myocardial infarction; its positive results provided the first direct clinical evidence that inflammation is a causal, therapeutically modifiabl… ha dimostrato che il blocco di IL-1β mediato da canakinumab riduce gli eventi cardiovascolari senza modificare i livelli lipidici42Tuttavia, il consenso attuale è che l'infiammazione operi come una risposta fisiologica della parete arteriosa alle lipoproteine ritenute piuttosto che come un iniziatore autonomo7Nei modelli animali di tipo selvatico, l'infiammazione sistemica non genera aterosclerosi in assenza di iperlipidemia43L'infiammazione della parete arteriosa, il reclutamento di monociti e la formazione di cellule schiumose sono conseguenze a valle della ritenzione di lipoproteine1]. Malattie infiammatorie croniche (ad es., artrite reumatoideL'artrite reumatoide è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca le articolazioni., SLE) abbassano la soglia per la formazione di lesioni guidate dalla ritenzione, ma non iniziano l'aterosclerosi in assenza del substrato di ApoB [7].

Immaginare l'estremità ultra-bassa: evidenze subcliniche

Punteggio del calcio delle arterie coronarieA non-contrast, ECG-gated CT scan that detects and quantifies calcified plaque in the coronary arteries; the resulting Agatston score reflects the extent of coronary calcification and serves as a direct, disease-based measure of atherosclerotic burden rather than a statistical estimate of risk., ecografia intravascolareIntravascular ultrasound, or IVUS, uses a tiny ultrasound probe threaded inside a coronary artery to photograph the wall from within. (IVUS), tomografia a coerenza otticaLa tomografia a coerenza ottica, o OCT, inserisce una sonda basata sulla luce in un'arteria coronaria. Offre un livello di dettaglio circa dieci volte superiore rispetto all'ecografia. (OCT), e angio-TAC coronaricaL'angio-TC coronarica, o CCTA, è una tomografia computerizzata eseguita con mezzo di contrasto nelle vene che produce immagini dettagliate delle arterie del cuore. (CCTA) forniscono finestre complementari sulla presenza e sulla composizione della placca subclinica a strati lipidici estremi16], [44].

Il potere del CAC a zero

Un punteggio CAC pari a zero è un marcatore solido di basso rischio di eventi a breve termine, ma la sua interpretazione dipende dall'età [16], [45]. Nelle popolazioni più giovani (età < 45 anni), un punteggio CAC pari a zero è comune anche tra coloro che presentano un'esposizione significativa alle LDL poiché calcificazioneLa calcificazione è il processo in cui il calcio si deposita in una placca, rendendone una parte dura e simile a un osso. è un marcatore di stabilizzazione tardiva45Al contrario, un CAC pari a zero in un individuo anziano è insolito e identifica un'eccezionale resistenza all'aterogenesi, spesso associata a livelli geneticamente bassi di ApoB o a una biologia della matrice favorevole16], [46].

Categoria CAC	Unità AgatstonLe unità Agatston sono le unità di punteggio standardizzate utilizzate per quantificare il calcio delle arterie coronarie su una scansione TC, calcolate dalla densità e dall'area delle lesioni calcificate; un punteggio pari a zero indica assenza di placca calcificata rilevabile, mentre punteggi pari o superiori a 300 – riscontrati esclusivamente nel gruppo di atleti nello studio UK Masters – riflettono una pesante calcificazione.	Significato clinico
Zero	0	Nessuna calcificazione rilevabile; rischio ASCVD a breve termine molto basso16]
Mite	1–99	Carico aterosclerotico precoce; supporta la riclassificazione del rischio16]
Moderato	100–399	Plaque significativa; il rischio di evento a 10 anni supera in genere 7,5% [16]
Grave	≥ 400	Rischio molto alto; spesso trattato come equivalente di ASCVD16]

IVUS e la soglia per la regressione

Gli studi di imaging intravascolare dimostrano costantemente che una profonda riduzione del C-LDL può invertire il carico complessivo della placca47], [48]. Il Studio ASTEROIDA landmark 2006 serial IVUS study in which rosuvastatin 40 mg daily for 24 months produced statistically significant reductions in both percent atheroma volume and total atheroma volume, providing the first large-scale evidence that intensive statin therapy can regress coronary plaque. ha raggiunto un C-LDL medio di 60,8 mg/dL con rosuvastatinaLa rosuvastatina, venduta come Crestor, è la statina più potente disponibile e rimane in gran parte nel fegato anziché diffondersi in tutto il corpo. 40 mg e ha dimostrato la regressione di volume percentuale di ateromaPercent atheroma volume, or PAV, is the share of an artery segment taken up by plaque rather than open channel. (PAV) attraverso molteplici parametri di imaging47]. SaturnoSATURN compared the two strongest statins head to head at maximum dose, measuring coronary plaque with intravascular ultrasound. regressione corroborata del C-LDL nell'intervallo 60–70 mg/dL [48]. GLAGOVGLAGOV added a PCSK9 inhibitor to statin therapy and measured coronary plaque with intravascular ultrasound before and after. ha esteso la relazione all'era degli inibitori di PCSK9, mostrando una regressione lineare continua con evolocumab fino a livelli di LDL-C < 40 mg/dL, senza alcun plateau evidente49].

• Regressione Una riduzione del PAV viene osservata costantemente quando il C-LDL scende al di sotto di ~70 mg/dL, con l'entità della regressione che scala in base alla profondità della riduzione del C-LDL [47]–[49].
• Stabilizzazione A bassissimi livelli, le placche subiscono un rimodellamento favorevole; il nucleo ricco di lipidi si riduce e il cappuccio fibroso si ispessisce e diventa ricco di collagene, trasformando una lesione “vulnerabile” in una strutturalmente stabile [49], [50].

Ai sensi dell'ipotesi del rischio zero, il mantenimento precoce dell'LDL-C ≈ 15 mg/dL impedirebbe del tutto la formazione del nucleo ricco di lipidi; la regressione e la stabilizzazione diventano irrilevanti poiché non vi è alcuna lesione da far regredire [2].

Considerazioni temporali: esposizione nella prima infanzia rispetto all'intervento in età adulta

Il quadro dell'esposizione cumulativa enfatizza che l'età in cui inizia la riduzione delle LDL conta quanto la sua intensità13].

La finestra di opportunità

La storica analisi di randomizzazione mendeliana del 2012 condotta da Ference e colleghi ha raggruppato nove SNP in sei geni che regolano le LDL e ha scoperto che ogni unità standard di LDL-C geneticamente più bassa produceva una riduzione proporzionale della cardiopatia coronarica circa tre volte maggiore rispetto alla stessa entità di riduzione delle LDL-C indotta da statine in età avanzata [15]. Nello specifico, l’esposizione per tutta la vita a livelli di colesterolo LDL inferiori di circa 1 mmol/L è stata associata a una riduzione del rischio di cardiopatia coronarica compresa tra circa 54 e 55%, contro una riduzione di circa 22% rischio relativoIl rischio relativo confronta due gruppi: questo gruppo ha avuto il 30 percento in meno di attacchi cardiaci rispetto a quell'altro gruppo. riduzione per mmol/L con la terapia a base di statine iniziata nella mezza età15], [29Questa discrepanza sorge perché l'intervento precoce previene l'iniziazione delle lesioni, mentre l'intervento tardivo si limita a rallentare la progressione di placche già mature [2], [14].

Per un individuo metabolicamente sano:

• Mantenere i livelli di LDL-C ≈ 15 mg/dL per tutta la vita: Previene l'insorgenza della placca; il rischio nel corso della vita si avvicina allo zero2], [15].
• Riduzione dell'LDL-C a ≈ 15 mg/dL all'età di 40 anni: Arresta l'ulteriore progressione, stabilizza la placca subclinica esistente e ritarda gli eventi clinici di circa 10-20 anni a seconda del carico di placca basale13], [14].
• Riduzione del C-LDL a ≈ 15 mg/dL dopo un evento clinico: Riduce il rischio di recidiva stabilizzando placche vulnerabiliUna placca vulnerabile è quella ad alto rischio di rottura: un cappuccio sottile, un ampio nucleo grasso, infiammazione attiva e spesso un rigonfiamento verso l'esterno dell'arteria.; non elimina il rischio residuo derivante da danni strutturali irreversibili [34], [50].

Il primato biologico della prevenzione primaria — e idealmente primordiale — ne consegue direttamente: mantenere livelli fisiologici di lipoproteine fin dalle prime fasi della vita evita la transizione da un carico subclinico a un carico clinicamente pericoloso3].

Limiti Teorici e Meccanicisti: Stocastico versus Rischio Zero

L'eliminazione dell'aterosclerosi è assoluta o persiste una soglia biologica?

Ritenzione Stocastica a Minimi Estremi

L'inizio dell'aterosclerosi è fondamentalmente un processo probabilistico7]. Anche a livelli di C-LDL ≈ 15 mg/dL, una particella di ApoB potrebbe in linea di principio entrare nella parete arteriosa, legare un proteoglicano e subire ossidazione [7Tuttavia, la probabilità che un numero sufficiente di tali particelle venga trattenuto in una singola regione focale da innescare una risposta infiammatoria autoalimentata diventa estremamente ridotta a concentrazioni ultrabasse.7], [9].

La biologia della parete arteriosa incorpora molteplici meccanismi di sicurezza:

• Saccheggio da parte dei residenti: I macrofagi intimali sani possono eliminare piccole quantità di lipoproteine modificate senza diventare cellule schiumose o secernere citochine pro-infiammatorie1].
• HDLLe lipoproteine ad alta densità, o HDL, sono le particelle spesso definite "colesterolo buono". Raccolgono il colesterolo dai tessuti e lo trasportano al fegato.Efflusso di ApoA-I: L'HDL funge da vettore lipidico bidirezionale in grado di rimuovere il colesterolo in eccesso dall'intima; a un basso afflusso di ApoB, la capacità di efflusso mantiene facilmente l'equilibrio omeostatico [8], [51].
• Integrità della matrice: In assenza di una ritenzione lipidica sostenuta, l'intima rimane sottile e strutturalmente integra, con un comparto elastico conservato fibreLa fibra è la parte degli alimenti vegetali che il corpo non riesce a digerire. Si trova in fagioli, avena, verdure, frutta e cereali integrali. e minima espansione dei proteoglicani [9].

Al target di rischio zero di LDL-C ≈ 15 mg/dL, la probabilità di innesco della placca potrebbe non essere matematicamente zero, ma è effettivamente zero in termini biologici e clinici: l'accumulo non raggiungerebbe mai la massa critica richiesta per la malattia nell'arco della vita umana [2], [14]. Il Studio HorusThe Horus study used CT imaging to assess 137 mummies from four ancient populations spanning more than 4,000 years, finding probable or definite atherosclerosis in 34 percent, demonstrating that arterial disease predates modern industrialized diet and lifestyle. di 137 mummie in 4.000 anni di storia — inclusi popoli preindustriali e antichi simili agli Tsimane — documenta la calcificazione vascolare in ogni epoca esaminata, ma in modo notevole, le popolazioni preindustriali con LDL-C molto basso (ad esempio, i contemporanei TsimaneThe Tsimane are an indigenous forager-horticulturalist population of the Bolivian Amazon whose traditional lifestyle—characterized by high physical activity and low average LDL cholesterol of around 91 mg/dL—is associated with markedly low rates of coronary calcification, with 85 percent of adults over 40 showing no detectable coronary calcium., con un LDL-C medio di circa 91 mg/dL e la più bassa prevalenza di aterosclerosi coronarica misurata in qualsiasi popolazione umana) mostrano solo bassi tassi di CAC subclinica anche negli anziani [52], [53]. L'estrapolazione a livelli di c-LDL a lungo termine di 15 mg/dL implica un carico di gran lunga inferiore persino a questo valore di riferimento.

Sintesi dei risultati dell'ipotesi del rischio zero

Tre varianti di ipotesi possono essere testate rispetto alle prove esaminate sopra.

Forma forte: Ipotesi di rischio zero

Un livello di LDL-C per tutta la vita di ≈ 15 mg/dL in un individuo metabolicamente sano produce una probabilità effettivamente pari a zero di aterosclerosi clinicamente significativa. Valutazione: supportata da modelli genetici nulli umani (ABL, FHBL omozigote) in cui il carico aterosclerotico è marcamente ridotto o assente [19], [22], dal valore basale di LDL-C del neonato fisiologico e dalla costante assenza di eventi in coorti genetiche a bassissima esposizione [2], [24].

Forma debole: Ipotesi asintotica

Il rischio si avvicina allo zero ma non lo raggiunge mai completamente a causa della ritenzione stocastica o di percorsi non-ApoB. Valutazione: supportata dalla natura fondamentalmente probabilistica delle interazioni particella-parete [7]. L'età estrema o la grave infiammazione sistemica potrebbero, in linea di principio, causare minimi cambiamenti dell'intima, sebbene tali lesioni probabilmente rimarrebbero subcliniche nel corso della vita umana [7].

Ipotesi nulla

L'aterosclerosi si verifica ancora a tassi significativi indipendentemente da livelli molto bassi di LDL. Valutazione: confutata per il fenotipo ideale [2], [15]. Il rischio residuo osservato nelle popolazioni trattate in prevenzione secondaria è costantemente attribuibile alla placca preesistente e a fattori non legati alle LDL particelle contenenti ApoBLe lipoproteine, tra cui LDL, IDL, VLDL e i loro residui, che trasportano ciascuna una molecola di apolipoproteina B sulla loro superficie; il numero di particelle (anziché la sola massa di colesterolo) è un fattore chiave dell'aterosclerosi poiché ciascuna particella può essere trattenuta nella parete arteriosa. (residui ricchi di trigliceridi e Lp(a)) anziché a un meccanismo di inizio non dipendente da ApoB [5], [40].

Fenotipo clinico	Carico di placca atteso	Probabilità di rischio dell'evento
Fenotipo ideale (LDL-C per tutta la vita ~15 mg/dL)	Zero / non rilevabile	Praticamente zero15]
Adulto sano (cOL-LDL per tutta la vita ~70 mg/dL)	Minimale / legato all'invecchiamento	Basso (~5–10%) [14]
Adulto occidentale (c-LDL permanente ~130 mg/dL)	Progressivo / maturo	Alto2], [14]
Prevenzione secondaria (LDL-C raggiunto ~15 mg/dL)	Stabile / calcificato	Residuo significativo [34]

Conclusione: Ridefinire la soglia della salute umana

La valutazione dell'ipotesi del rischio zero supporta l'opinione che l'aterosclerosi sia una malattia dipendente dal substrato che richiede una minima esposizione cumulativa per tutta la vita alle lipoproteine contenenti ApoB per iniziare2], [14La relazione quantitativa tra l'esposizione cumulativa e la formazione di placca implica che il mantenimento dell'LDL-C nell'intervallo di 10–20 mg/dL fin dalla nascita ritardi l'insorgenza della malattia oltre i limiti biologici della longevità umana13], [15].

I modelli genetici (abetalipoproteinemia, iof omozigote e fenotipi sani a bassissimi livelli derivanti dalla perdita di funzione di PCSK9 e ANGPTL3) dimostrano che livelli così bassi sono sia sicuri sia compatibili con una marcata riduzione – e in alcuni casi con un'apparente assenza – di placca aterosclerotica, pur riconoscendo che il numero di casi rimane limitato [19], [22], [24], [25Mentre i rischi residui guidati da Lp(a), remnant e infiammazione persistono nei pazienti con malattia conclamata, questi fattori sono insufficienti a iniziare l'aterogenesi in presenza di una quasi totale assenza di particelle di ApoB2], [40].

L'implicazione per la cardiologia preventiva è sostanziale3Invece di gestire il rischio come una conseguenza inevitabile dell'invecchiamento, l'obiettivo corretto è prevenzione primordialeLa prevenzione primordiale è una strategia volta a bloccare lo sviluppo dei fattori di rischio cardiovascolare fin dall'inizio, anziché trattare i fattori di rischio o la malattia esistente, mantenendo le esposizioni aterogene prossime allo zero fin dalla nascita o dalla prima infanzia. Essa si distingue dalla prevenzione primaria, che si rivolge a persone che presentano già fattori di rischio ma non una malattia clinica.mantenere livelli fisiologici di lipoproteine durante le prime fasi della vita per eliminare il substrato dell'aterogenesi2], [15]. Questo paradigma suggerisce che le malattie cardiache, la principale causa di morte in tutto il mondo, siano biologicamente eradicabili se si previene la ritenzione delle particelle di ApoB per tutto l'arco della vita umana [2], [14].

Riferimenti

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