Il ritiro centenario della cardiopatia coronarica
Cosa è successo realmente, quanto ha contribuito la cardiologia moderna e cosa dovrebbe accadere dopo
Una revisione narrativa e sistematica delle prove, c. 1925–2026
Peter Megdal, PhD 24 agosto 2026
Sommario
Il ritiro centenario della cardiopatia coronarica. 3
Sintesi esecutiva in linguaggio semplice. 3
La risposta in un paragrafo.. 4
Conclusioni quantitative centrali. 5
Parte I. La storia: come una malattia è sorta e decaduta 7
Un'epidemia che doveva essere scoperta prima di poter essere contata (c. 1900–1949). 7
Il picco e la svolta (1950–1969). 7
La ripida discesa (1970–1989). 8
Il consolidamento farmacologico (1990–2009). 9
Tabella 1 — La cronologia centenaria. 10
Figura 1 — Traiettoria della mortalità coronarica corretta per l'età negli Stati Uniti. 11
Figura 2 — Quando sono arrivati gli strumenti. 12
Parte II. Misurare il declino correttamente. 13
Cosa mostra realmente la sorveglianza. 14
Parte III. Perché è successo: la letteratura sull'attribuzione. 15
Come funzionano i modelli e cosa possono e non possono dirti.. 15
Il problema del doppio conteggio e come viene gestito. 16
Ritardi biologici: perché le finestre di attribuzione sono importanti. 16
Tabella 2 — Principali studi di attribuzione. 17
Figura 3 — Una scomposizione concreta (Stati Uniti, 1980–2000). 20
Quali fattori di rischio sono stati più importanti?. 20
Tabella 3 — Contributo dei singoli fattori di rischio. 20
Parte IV. Prevenzione: cosa dimostrano realmente le prove randomizzate. 23
Riduzione delle LDL e dell'apolipoproteina B. 23
Terapia antiaggregante e il pacchetto di prevenzione secondaria. 24
Tabella 4 — Grandi progressi medici. 25
Parte V. Soccorso: come un attacco cardiaco ha smesso di essere una condanna a morte. 29
L'equazione che separa la prevenzione dal salvataggio. 29
Tabella 5 — Sopravvivenza da infarto miocardico acuto attraverso le ere. 30
Gli interventi, in prospettiva causale. 31
Giappone: il controesempio decisivo. 32
Parte VI. Rivascolarizzazione: tre diversi interventi con lo stesso nome. 32
Tabella 6 — Prevenzione rispetto al salvataggio. 33
Parte VII. Controfattuali e vite salvate. 35
E se una popolazione moderna avesse cure mediche antiche – o vecchi fattori di rischio?. 35
Quante vite sono state salvate?. 36
Parte VIII. Esperimenti naturali internazionali. 36
Finlandia e Carelia Settentrionale. 37
Polonia: un esperimento nazionale accidentale nella fornitura di generi alimentari. 38
La Russia e l'ondata post-sovietica: l'esperimento al contrario. 38
Tabella 7 — Esperimenti naturali nell'epidemiologia cardiovascolare. 39
Parte IX. La stallo, e chi è stato lasciato indietro. 40
Parte X. Cosa viene dopo: fare meglio di quanto stiamo facendo oggi. 41
- Trattare l'esposizione cumulativa nel corso della vita, non le soglie di mezza età. 41
- Finalmente trattare la lipoproteina(a). 42
- Espandere la gamma di trattamenti ipolipemizzanti e risolvere il problema dell'aderenza. 42
- Tratta direttamente il fattore di rischio cardiometabolico. 42
- Affrontare il rischio infiammatorio residuo. 43
- Trova le persone a rischio prima dell'evento. 43
- La politica demografica conserva una leva eccezionalmente ampia. 43
E soprattutto: colmare il divario di attuazione. 44
Tabella 8 — L'agenda futura. 44
Gerarchia delle prove e registro delle prove. 45
Sedi di sintesi strutturate in cui è stata utilizzata evidenza a livello di abstract. 50
Lacune nelle prove e incertezza residua. 51
Livelli di affidabilità delle principali conclusioni. 52
Sintesi esecutiva in linguaggio semplice
Per la maggior parte della storia della medicina, a nessuno è stato diagnosticato di essere in punto di morte per infarto — non perché infarto miocardico non si era verificato, ma perché non era ancora stato riconosciuto come sindrome clinica. Trombosi coronarica fu descritta come sindrome clinica in un paziente in vita solo nel 1912.[1] Nel giro di quattro decenni era diventata la principale causa di morte nel mondo industrializzato. Nel giro di altri quattro decenni era ormai in netto declino. Questo è uno dei casi più straordinari inversioni nella storia della medicina, e viene spesso spiegato in modo errato.
La versione popolare — secondo cui la cardiologia avrebbe inventato statine e stent e che, in tal modo, abbia sconfitto le malattie cardiache — è errata già solo dal punto di vista cronologico. La mortalità per malattie coronariche negli Stati Uniti ha raggiunto il picco intorno al 1968 ed era già diminuita di circa un terzo prima che venisse approvata la prima statina, prima che Inibitori dell'ACE, prima delle primarie angioplastica, e prima che qualcuno avesse condotto uno studio randomizzato su aspirina nell’infarto miocardico acuto. La versione opposta — secondo cui il calo fosse dovuto esclusivamente al fatto che le persone fumo mangiare meno e mangiare meglio, con l’aiuto dei farmaci — è altrettanto sbagliato. Le terapie moderne rappresentano una minoranza molto consistente, e in alcuni paesi e periodi quasi la metà, di tale calo.
La verità è che si sono verificati contemporaneamente due fatti distinti, che non vanno mai confusi tra loro:
Innanzitutto, il numero di persone colpite da infarto è diminuito. Le popolazioni hanno ridotto la loro esposizione nel corso della vita a tre dei principali fattori modificabili responsabili di aterosclerosi: fumo di tabacco, livelli elevati pressione sanguigna, e aterogenico colesterolo. Questi non sono gli unici fattori causali — diabete, anche l’adiposità e le disfunzioni metaboliche hanno la loro importanza, e le tendenze relative a questi fattori hanno preso una piega negativa. In parte ciò è dovuto al comportamento individuale, in gran parte alle politiche e all’offerta alimentare, mentre una quota sempre maggiore nel corso del tempo è da attribuire ai farmaci — antiipertensivi a partire dagli anni '70, le statine dalla metà degli anni '90.
In secondo luogo, le persone che hanno avuto infarti hanno smesso di morirne. Nel 1960, il ricovero in ospedale per un infarto miocardico acuto comportava una probabilità, compresa tra circa una su tre e una su cinque, di non uscirne vivo. Attualmente, la mortalità ospedaliera a seguito di infarto con sopraslivellamento del tratto ST nei sistemi sanitari dei paesi ad alto reddito si aggira spesso intorno al 4–7%, sebbene tale dato vari notevolmente a seconda della composizione dei casi e non rappresenti un valore universale valido per tutti i casi di infarto miocardico acuto (AMI). Unità di terapia coronarica, defibrillazione, rianimazione cardiopolmonare, sistemi di emergenza medica, aspirina, trombolisi, e ciò è stato possibile grazie all’intervento coronarico percutaneo primario. Questi interventi di soccorso acuto migliorano principalmente la sopravvivenza dopo un evento, piuttosto che prevenire i primi infarti miocardici.
Entrambi questi fattori contribuiscono a ridurre il tasso di mortalità coronarica, ma il tasso di mortalità da solo non è sufficiente per stabilire quale dei due sia responsabile. I dati internazionali più attendibili indicano che, durante i decenni in cui si è registrato il classico calo, circa due terzi della riduzione della mortalità coronarica derivavano dalla diminuzione degli eventi coronarici e circa un terzo dal fatto che le persone sopravvivevano a tali eventi.
E poi c'è quella parte della storia che non è ancora stata inserita nei libri di testo. Il calo si è arrestato. Negli Stati Uniti e nel Regno Unito, i progressi hanno subito un netto rallentamento a partire dal 2011 circa e, tra gli adulti di età inferiore ai 55 anni, alcuni esiti clinici acuti hanno iniziato a registrare un andamento negativo. Obesità e il diabete di tipo 2 stanno pesando sul bilancio da trent'anni; il controllo della pressione arteriosa a livello nazionale si è deteriorato; e i risultati più facili da ottenere nella lotta al tabagismo sono stati in gran parte già raggiunti. I progressi dei prossimi cento anni non deriveranno dal ripetere quelli degli ultimi cento. Probabilmente dipenderanno sempre più dal trattamento dell’esposizione aterogenica cumulativa nel corso della vita piuttosto che dalle soglie di rischio relative alla mezza età, da lipoproteina(a) se gli studi clinici confermeranno i benefici, sulla rivoluzione cardiometabolica attualmente in corso con incretina terapie, su rischio infiammatorio residuo, e soprattutto sul colmare l’enorme divario tra ciò che sappiamo funzionare e ciò che i pazienti ricevono effettivamente.
La risposta in un paragrafo
Malattia coronarica è aumentata nella prima metà del XX secolo, ha raggiunto il picco nella maggior parte dei paesi ad alto reddito negli anni ’60 e ha poi registrato uno dei più consistenti cali prolungati della mortalità mai documentati per una delle principali cause di morte. Negli Stati Uniti, il tasso di mortalità aggiustato per l’età cardiopatia ischemica la mortalità è scesa da Da 693 a 135 decessi ogni 100.000 abitanti tra il 1970 e il 2022 — una riduzione dell'81% — mentre la mortalità attribuita specificatamente all’infarto miocardico acuto è scesa da Da 354 a 40 ogni 100.000, con una riduzione dell'89% [2]. I migliori modelli di attribuzione disponibili non consentono di attribuire tale risultato esclusivamente alla “medicina” o allo “stile di vita”. Negli Stati Uniti e in diversi paesi europei, durante i periodi di maggiore declino, all’incirca Il 44–73% registrato in autunno è stato attribuito a un'evoluzione favorevole dei fattori di rischio a livello di popolazione, mentre circa Il codice 23–47% è stato attribuito al trattamento medico e chirurgico; il trattamento coronarico acuto di per sé rappresentava solitamente solo circa 4–12% della riduzione complessiva della mortalità nei modelli di tipo IMPACT [3,4,5,6,7,8]. Parallelamente, i dati MONICA dell’OMS indicano che all’incirca due terzi della riduzione della mortalità coronarica negli anni ’80 e ’90 sono da attribuire alla diminuzione degli eventi coronarici e un terzo al miglioramento della sopravvivenza dopo un evento, con notevoli differenze tra le popolazioni [9].
La conclusione pratica: gran parte della riduzione storica dell’incidenza degli eventi coronarici sembra derivare dai cambiamenti nell’esposizione di fondo della popolazione al rischio aterosclerotico — in particolare il fumo, pressione arteriosa e colesterolo — mentre la cardiologia moderna ha fornito un contributo aggiuntivo molto significativo riducendo farmacologicamente quegli stessi rischi, prevenendo gli eventi ricorrenti e trasformando l’infarto da un evento con una mortalità a breve termine pari a circa il 20–30% in uno che, nei sistemi sanitari contemporanei dei paesi ad alto reddito, presenta una sopravvivenza molto più elevata.
Conclusioni quantitative centrali
| Domanda | La sintesi più difendibile | Fiducia |
| Di quanto è diminuita la mortalità per CHD/IHD negli Stati Uniti? | La mortalità per cardiopatia ischemica, corretta in base all'età, è diminuita 81% dal 1970 al 2022; la mortalità associata all’infarto miocardico acuto è diminuita 89%. Nell’intervallo temporale meglio documentato, la mortalità per cardiopatia ischemica, corretta per l’età, è diminuita di circa 50% tra il 1980 e il 2000. Le serie storiche precedenti mostrano che la mortalità per malattie cardiache ha raggiunto un picco a metà del secolo, prima di registrare un calo costante. | Alto |
| Di quanto è diminuita l’incidenza dell’infarto miocardico? | Non esiste un dato universale valido che copra un arco temporale di un secolo. Il primo infarto miocardico definito in base all’ECG nello studio Framingham si verificava circa 50% dal 1960 al 1999; l'incidenza della MI in Islanda è diminuita 66% dal 1981 al 2006; ARIC hanno registrato cali annuali pari a circa 3–4% nella maggior parte dei gruppi di sesso/razza nel periodo 1987–2008. Il Giappone dimostra che l’incidenza non deve necessariamente diminuire: a Miyagi si è registrato un aumento da Da 7,4 a 27,0 ogni 100.000 tra il 1979 e il 2008. | Moderato |
| Di quanto è diminuita la letalità dell'MI? | Il tasso di mortalità a 30 giorni, a 1 anno e a 5 anni, corretto per età e sesso, secondo lo studio di Framingham, è sceso di circa 60% dal 1960 al 1999; la mortalità ospedaliera nella prefettura di Miyagi è scesa da Da 20,01 TP9T a 7,81 TP9T nel periodo 1979–2008. La mortalità ospedaliera prima del ricovero in unità di terapia coronarica, pari a circa 30% rispetto all’attuale tasso di mortalità ospedaliera per STEMI, pari a circa 4–7%. | Alto per indicazioni; Moderato per la magnitudine tra epoche diverse |
| Contributo dei fattori di rischio della popolazione | In generale ~45–70%, con stime individuali di IMPACT che vanno da 44% (Stati Uniti) a 73% (Islanda). | Moderato |
| Contributo per tutte le cure mediche e chirurgiche | In generale ~25–45%, con un intervallo di circa 23–47% nelle principali analisi IMPACT. | Moderato |
| Contributo per cure acute/di emergenza | Di solito ~5–10% della riduzione complessiva della mortalità per cardiopatia coronarica nei modelli di attribuzione (circa 4–12% nei vari paesi). Tuttavia, il miglioramento del tasso di mortalità — al quale hanno contribuito in modo sostanziale i progressi nei sistemi di assistenza acuta — rappresenta all’incirca un terzo della diminuzione della mortalità coronarica nella scomposizione di tipo MONICA. | Moderato |
| Altro/diagnostica/contributo al sistema sanitario | Non identificabili in modo indipendente. I residui IMPACT sono comunemente ~5–10%, ma questo residuo deve non essere equiparati ai servizi di emergenza medica, alla diagnosi o al miglioramento del sistema sanitario, poiché molti di questi effetti sono già inclusi nelle stime relative al trattamento. | Basso |
| Si sono registrati ulteriori progressi? | No. Il calo ha subito un netto rallentamento dopo il 2011 circa negli Stati Uniti e nel Regno Unito e si è arrestato nella fascia dei giovani adulti, con recenti evidenze di un aumento della mortalità ospedaliera dopo un primo STEMI negli adulti di età compresa tra i 18 e i 54 anni. L’obesità, il diabete e ipertensione Il controllo rimane un importante contrappeso a livello di popolazione. | Da moderato a elevato |
Un punto fondamentale relativo alla terminologia è alla base di tutto ciò che segue: La categoria “fattori di rischio” non è sinonimo di scelte di vita personali. Il calo della prevalenza del fumo è dovuto alla tassazione, alle leggi antifumo, alle restrizioni sulla pubblicità, alla consulenza medica e alle decisioni individuali. Il calo del colesterolo nella popolazione è dovuto alla riformulazione dei prodotti alimentari, ai cambiamenti nelle abitudini alimentari e alle statine. Il calo della pressione arteriosa riflette sia i cambiamenti secolari nella popolazione sia la prescrizione di farmaci antipertensivi. Le analisi più solide separano esplicitamente questi meccanismi invece di considerarli due volte. Nello studio svedese IMPACT, ad esempio, un calo del colesterolo nella popolazione pari a 0,64 mmol/L è stato scomposto in circa 5.210 decessi evitati o ritardati grazie a un cambiamento delle abitudini alimentari e 810 grazie alle statine, mentre un calo di 2,6 mmHg della pressione sistolica è stato suddiviso approssimativamente in 900 decessi dovuti a cambiamenti nel corso del tempo e 575 dovuti al trattamento antipertensivo [10].
Parte I. La storia: come una malattia è sorta e decaduta
Un'epidemia che doveva essere scoperta prima di poter essere contata (c. 1900–1949)
La prima difficoltà nel scrivere una storia centenaria dell’infarto miocardico è che, per il primo quarto di questo periodo, la diagnosi era praticamente inesistente. La descrizione della malattia coronarica fornita da James Herrick nel 1912 trombosi nel paziente in vita — aspetto in gran parte ignorato per un decennio — ha dimostrato che un'occlusione coronarica arteria era una condizione da cui si poteva sopravvivere e quindi diagnosticabile, piuttosto che un semplice riscontro post mortem.[1] L'elettrocardiografo ne ha permesso l'identificazione direttamente al capezzale del paziente. Solo allora è stato possibile iniziare a contare.
Quello che possiamo affermare con certezza è che le malattie cardiache sono diventate la principale causa di morte negli Stati Uniti nel 1921, e che la mortalità coronarica continuò ad aumentare negli anni ’30, ’40 e ’50. Ciò che non possiamo stabilire è in che misura tale apparente aumento fosse dovuto a un reale incremento degli eventi aterosclerotici e in che misura fosse invece attribuibile a una maggiore consapevolezza, a una migliore certificazione dei decessi e al semplice fatto che la popolazione vivesse abbastanza a lungo — superando le malattie infettive, la tubercolosi e i rischi legati al parto — da sviluppare effettivamente una malattia coronarica. Quasi certamente si trattò di entrambi i fattori, con l’adozione di massa del fumo, le tendenze negative della pressione arteriosa e un’alimentazione in evoluzione che probabilmente contribuirono in modo sostanziale — sebbene la ripartizione causale per questo primo periodo sia intrinsecamente incerta.
Le terapie coronariche efficaci e basate su dati scientifici erano estremamente limitate. Il trattamento standard per l'infarto acuto consisteva in sei settimane di rigoroso riposo a letto, in base alla teoria secondo cui il tessuto danneggiato miocardio era necessario evitare loro di lavorare. Non esisteva alcun monitoraggio, nessun modo per trattare l’aritmia che uccideva una parte consistente dei pazienti nelle prime ore, nessun modo per riaprire l’arteria e nessun quadro moderno e convalidato dei fattori di rischio per la prevenzione coronarica: dieta, esercizio fisico, tabacco e pressione sanguigna erano stati tutti discussi, ma la scienza prospettica dei fattori di rischio non esisteva ancora. Un paziente che arrivava vivo in ospedale aveva forse una probabilità compresa tra due su tre e quattro su cinque di uscirne vivo.
Il picco e la svolta (1950–1969)
Affinché l'epidemia potesse essere arginata, dovevano verificarsi due eventi, ed entrambi si sono verificati in quel periodo.
Il fattori di rischio sono stati scoperti. Il Studio sul cuore di Framingham, avviato nel 1948, ha introdotto nel mondo il concetto stesso di “fattore di rischio” e ha individuato nella pressione arteriosa, nel colesterolo e nel fumo i principali fattori modificabili. Lo studio sui sette paesi di Ancel Keys ha messo in relazione le abitudini alimentari della popolazione con il colesterolo sierico e l’incidenza delle malattie coronariche.[11] Il rapporto del 1964 del Surgeon General degli Stati Uniti ha trasformato il ruolo causale del tabacco da semplice opinione accademica a politica ufficiale. Nulla di tutto ciò ha curato un solo paziente. Tutto ciò, però, ha reso possibile tutto ciò che ne è seguito.
Il soccorso è stato inventato. L’unità di terapia coronarica — proposta da Desmond Julian e realizzata a Kansas City, Toronto, Filadelfia e Sydney nei primi anni ’60 — fu una delle innovazioni più significative nel trattamento acuto dell’infarto miocardico e non prevedeva l’uso di alcun farmaco. L’intuizione alla base era semplice: gran parte dei decessi precoci per infarto miocardico era causata da fibrillazione ventricolare, la fibrillazione ventricolare è immediatamente reversibile se ci si trova sul posto con un defibrillatore; pertanto, i pazienti dovrebbero essere tenuti sotto costante sorveglianza da personale addestrato a somministrare la scarica elettrica. Il massaggio cardiaco a torace chiuso fu descritto nel 1960; la defibrillazione esterna era stata dimostrata nel decennio precedente. Le serie storiche suggeriscono che la mortalità ospedaliera per infarto miocardico acuto sia scesa da circa da 30% a 15% con l'avvento della terapia coronarica.[12]
Le prove scientifiche a sostegno di questa tesi sono meno solide di quanto la sua importanza potrebbe far supporre: si tratta per lo più di studi osservazionali “prima e dopo”, e una nota linea di ricerca britannica ha sostenuto che l’assistenza domiciliare non fosse peggiore per determinati pazienti. Uno studio prospettico randomizzato che ha messo a confronto il ricovero in unità coronarica con quello in reparto generale ha rilevato una mortalità complessiva pari a 15,31 TP9T (17/111) contro 29,31 TP9T (27/92), con il rischio di decesso nel reparto comune rispetto all’unità di 2,3 (95% CI 1,1–4,8), e la morte improvvisa è più frequente nel reparto di degenza generale.[13] Si tratta di uno studio di piccole dimensioni, condotto in un unico centro e in un contesto assistenziale diverso da quello odierno, mentre la base di evidenze più ampia è in gran parte di natura osservazionale;[14] ma il segnale temporale osservato in molte istituzioni è coerente e di ampia portata.
Nel frattempo, fece la sua comparsa una terapia antipertensiva efficace. Gli studi cooperativi della Veterans Administration (1967, 1970) dimostrarono che il trattamento dell’ipertensione grave e, successivamente, di quella moderata preveniva ictus, insufficienza cardiaca, e la morte — dati clinici randomizzati di riferimento che dimostrano come la modifica farmacologica di un fattore di rischio cardiovascolare abbia modificato gli esiti clinici.[15]
La mortalità coronarica negli Stati Uniti ha raggiunto il picco intorno al 1968 e cominciò a cadere.
La ripida discesa (1970–1989)
Questa è l’epoca che smentisce in modo più netto la tesi secondo cui “è stata la cardiologia moderna a determinare tutto ciò”, poiché per gran parte di quel periodo la cardiologia moderna non esisteva ancora. Non c’erano statine fino al 1987 né studi clinici sugli esiti delle statine fino al 1994. Non c’era alcuno studio clinico sugli ACE-inibitori nell’insufficienza cardiaca fino al 1987 né nel periodo post-infarto fino al 1992. Angioplastica con palloncino fu eseguita per la prima volta nel 1977 e rimase una procedura di nicchia per un decennio. L'efficacia dell'aspirina nell'infarto miocardico acuto non fu dimostrata fino al 1988.
Il calo era stato notato prima ancora che se ne trovasse una spiegazione. La Conferenza di Bethesda del 1978, convocata dal National Heart, Lung, and Blood Institute, fu organizzata specificatamente per documentare e spiegare un calo inaspettato della mortalità per malattie coronariche e ictus negli Stati Uniti che nessuno aveva previsto e a cui nessuno era ancora riuscito ad attribuire una causa. Quella conferenza rappresenta il punto di partenza dell’intera letteratura sulle cause, esaminata di seguito.[16]
Eppure, la mortalità per cardiopatia ischemica negli Stati Uniti, corretta in base all'età, 693 ogni 100.000 nel 1970, ha subito un calo netto e costante per tutto il periodo. Ciò che è cambiato, invece, è stata l’esposizione. La prevalenza del fumo tra gli uomini è diminuita in modo sostanziale sulla scia del rapporto del Surgeon General e delle successive restrizioni pubblicitarie. Il colesterolo sierico è sceso con il cambiamento dell’offerta alimentare. Il Programma Nazionale di Educazione sull’Ipertensione (1972) ha portato l’individuazione e il trattamento dell’ipertensione a diventare parte integrante dell’assistenza sanitaria di base. E nella Carelia del Nord, in Finlandia — dove all’epoca si registravano tassi di mortalità coronarica tra i più elevati mai documentati, in particolare tra gli uomini in età lavorativa — nel 1972 fu avviato un programma di prevenzione esplicitamente basato sulla comunità che dimostrò come fosse possibile modificare deliberatamente il profilo dei fattori di rischio di una popolazione.
Verso la fine di quell’epoca, la rivoluzione terapeutica finalmente arrivò, e lo fece proprio nel pronto soccorso. GISSI (1986)[17] e poi ISIS-2 (1988)[18] hanno dimostrato che sia la streptochinasi che l’aspirina, ciascuna in modo indipendente, riducevano la mortalità nell’infarto miocardico acuto e che, insieme, la riducevano in modo drastico. Gli studi randomizzati sul bypass aortocoronarico condotti tra il 1972 e il 1984 hanno dimostrato che il beneficio in termini di sopravvivenza era limitato alla malattia del tronco principale sinistro e a quella multivasale estesa, con scarsi benefici dimostrabili nei casi di malattia meno estesa — sebbene il beneficio variasse anche in base alla funzione ventricolare sinistra e all’anatomia.[19]
Il consolidamento farmacologico (1990–2009)
Se gli anni ’70 e ’80 sono stati caratterizzati dalla prevenzione a livello di popolazione e dal soccorso in casi acuti, questa epoca è stata invece caratterizzata dalla farmacoterapia cronica e dai sistemi di assistenza.
Lo studio 4S (1994) ha dimostrato che la simvastatina riduceva la mortalità nei pazienti affetti da malattia coronarica e, nel giro di un decennio, le statine erano diventate tra i farmaci più prescritti al mondo.[20] Gli ACE-inibitori sono passati dal trattamento dell’insufficienza cardiaca a quello post-infarto. I beta-bloccanti, l’aspirina e ipolipemizzante raccolti in un pacchetto standard di prevenzione secondaria. Gli stent coronarici hanno ridotto il recoil acuto e la chiusura improvvisa, oltre a ridurre in modo sostanziale la ristenosi rispetto all’angioplastica con palloncino — sebbene la ristenosi sia stata ridotta, ma non eliminata, e gli stent a rilascio di farmaci l’abbiano successivamente ridotta ulteriormente. Doppio terapia antiaggregante ha ridotto in modo sostanziale le complicanze trombotiche e ha contribuito a rendere praticabile l'impianto di stent di routine. La PCI primaria ha progressivamente sostituito la trombolisi nel trattamento dell'infarto con elevazione del tratto ST[21], e le reti organizzate per lo STEMI — ECG preospedaliero, attivazione del laboratorio di cateterizzazione direttamente dall’ambulanza, misurazione dei tempi “door-to-balloon” — hanno reso la reperfusione tempestiva una sfida sempre più legata ai sistemi e alla logistica che le strutture sanitarie potevano ottimizzare.
Sia l’incidenza che la letalità sono diminuite in modo misurabile durante questo periodo, ed è proprio in questa fase che l’attribuzione quantitativa risulta più solida, poiché l’adesione alle terapie era documentata, l’efficacia degli studi clinici era nota e il monitoraggio dei fattori di rischio era sistematico. È anche il periodo in cui sono emersi i fattori di contrappeso: l’obesità e il diabete di tipo 2 hanno iniziato a incidere negativamente sul bilancio, e molti dei principali modelli di attribuzione di quel periodo li hanno registrati come contributi negativi.
La bancarella (2010–2026)
La mortalità rimane ben al di sotto del suo picco storico — la mortalità per cardiopatia ischemica negli Stati Uniti ha raggiunto 135 ogni 100.000 nel 2022 — ma l’andamento ha cambiato natura. Negli Stati Uniti e nel Regno Unito, il tasso di declino ha subito un netto rallentamento dopo il 2011 circa. Negli adulti sotto i 55 anni, e in particolare nelle donne, il declino a lungo termine ha subito un rallentamento o si è arrestato, con alcuni studi che segnalano andamenti negativi in specifici esiti coronarici.[22] Il carico assoluto rimane enorme: gli Stati Uniti hanno registrato 915.973 decessi per cause cardiovascolari nel 2023, un tasso di mortalità per malattie cardiovascolari (CVD) corretto per l'età pari a 218,3 ogni 100.000[23], e a livello globale, secondo le stime del GBD 2023 19,2 milioni di decessi per cause cardiovascolari[24], poiché la crescita demografica e l'invecchiamento della popolazione possono determinare un aumento del numero assoluto di decessi anche se il rischio individuale, corretto in base all'età, diminuisce.
Le possibili spiegazioni di questo stallo sono poco lusinghiere e in gran parte non di natura tecnica: livelli di obesità e diabete mai registrati nelle generazioni precedenti; l’esaurimento delle opportunità di ottenere facili risultati nella lotta al tabagismo in popolazioni in cui il fumo è già poco diffuso; e, negli Stati Uniti, un documentato peggioramento nel controllo dell’ipertensione dovuto a Da 53,81 TP9T (2013–2014) a 43,71 TP9T (2017–2018)[25]. La pandemia di COVID-19 ha poi determinato un’inversione di tendenza improvvisa: il tasso di mortalità per malattie cardiovascolari (CVD) negli Stati Uniti, corretto per età, era pari a 330,8 nel 2019, 346,0 nel 2020 e 359,6 nel 2021 per 100.000 tra gli adulti di età pari o superiore a 25 anni — vanificando in due anni i progressi compiuti in diversi anni. Questa serie riguarda gli adulti di età pari o superiore a 25 anni e non è direttamente comparabile con il tasso di 218,3 per 100.000, relativo all’intera popolazione adulta e standardizzato in modo diverso, citato sopra; i due dati non devono essere interpretati come un unico andamento.
Tabella 1 — La cronologia centenaria
| Era | CHD/MI epidemiologia | Andamento della popolazione e dei fattori di rischio | Sviluppi in ambito medico e di emergenza | Interpretazione probatoria |
| 1925–1949 | Aumento delle cardiopatie congenite; dati comparabili sull’incidenza dell’infarto miocardico in popolazioni simili sono in gran parte assenti. Nel 1921 le cardiopatie divennero la principale causa di morte negli Stati Uniti. | Il consumo di sigarette e altre esposizioni coronariche dannose aumentarono vertiginosamente; la teoria dei fattori di rischio non era ancora stata formulata. | L'ECG veniva utilizzato sempre più spesso in ambito clinico; il trattamento dell'infarto miocardico consisteva nel riposo a letto e nelle cure di supporto. | Livello 3/5. I dati sulla mortalità sono nel complesso affidabili; l'attribuzione causale è però molto meno certa rispetto al periodo successivo al 1950. |
| 1950–1969 | La mortalità per malattie cardiache è rimasta elevata, raggiungendo il picco negli Stati Uniti intorno al 1968. | Gli studi di Framingham e Seven Countries hanno individuato nel fumo, nella pressione arteriosa e nel colesterolo dei fattori di rischio modificabili; rapporto del Surgeon General del 1964. | Defibrillazione esterna, RCP, unità di terapia coronarica, terapia efficace dell’ipertensione, primo intervento di bypass aortocoronarico. Le unità di terapia coronarica sono associate a una diminuzione della mortalità ospedaliera per infarto miocardico da circa 30% a circa 15%. | Livello 2–5. La variazione nella sopravvivenza precoce è significativa, ma di natura prevalentemente osservazionale. |
| 1970–1989 | Inizia un calo repentino e prolungato; la mortalità per cardiopatia ischemica (IHD) negli Stati Uniti, corretta per età, era 693/100.000 nel 1970. | Il fumo registra un calo sostanziale; la pressione arteriosa e i livelli di colesterolo della popolazione migliorano; la Carelia del Nord avvia un programma intensivo di prevenzione a livello comunitario. | Diffusione del trattamento antipertensivo, bypass aortocoronarico (CABG), angioplastica coronarica percutanea (PTCA) (1977), beta-bloccanti, aspirina, riabilitazione cardiaca, trombolisi; le prime statine alla fine di quel periodo. Lo studio ISIS-2 conferma l’efficacia dell’aspirina e della streptochinasi. | Livelli da 1 a 4. La prevenzione a livello di popolazione e la cardiologia basata sull’evidenza iniziano a dare il proprio contributo contemporaneamente. |
| 1990–2009 | Nell'ARIC e nello studio di Framingham si osservano cali significativi sia nell'incidenza dell'infarto miocardico che nella mortalità per infarto miocardico. | Ulteriori miglioramenti riguardo al fumo, al colesterolo e alla pressione arteriosa, sempre più controbilanciati dall’obesità e dal diabete. | Statine, inibitori dell’ACE, stent, terapia antiaggregante doppia, servizi di emergenza medica moderni, PCI primaria come trattamento standard. La PCI primaria risulta più efficace della trombolisi in una sintesi di studi randomizzati. | Livelli da 1 a 4. L'epoca d'oro dell'attribuzione quantitativa. |
| 2010–2026 | La mortalità è ben al di sotto del picco, ma il calo si arresta; si registra una stagnazione nei giovani adulti, con un recente peggioramento della mortalità per primo STEMI tra i pazienti ospedalizzati di età compresa tra i 18 e i 54 anni. Mortalità per cardiopatia ischemica negli Stati Uniti 135/100.000 nel 2022. | Il consumo di tabacco continua a diminuire nei paesi ad alto reddito; l’obesità, il diabete e il rischio metabolico vanificano i progressi compiuti; negli Stati Uniti il controllo dell’ipertensione peggiora. | Statine ad alto dosaggio, ezetimibe, PCSK9 inibizione, sistemi ACS ottimizzati, PCI radiale, alta sensibilità troponina, agonisti dei recettori del GLP-1, colchicina. | Livelli 1–3. Prove solide a sostegno dell'efficacia del trattamento individuale; prove molto più deboli per quanto riguarda la suddivisione recente tendenze nazionali. |
Figura 1 — Traiettoria della mortalità coronarica corretta per l'età negli Stati Uniti
Dati osservati sulla mortalità a livello nazionale. Le serie storiche e quelle attuali non sono state volutamente allineate numericamente, poiché gli standard di età e la codifica delle malattie sono cambiati.
Pannello A — Dati chiave osservati
| Serie | Anno | Tasso corretto per età ogni 100.000 | Modifica |
| Malattie cardiache (norma del 1940) | 1950 | 307.4 | — |
| Malattie cardiache (norma del 1940) | 1996 | 134.6 | −56% |
| Cardiopatia ischemica (serie moderna) | 1970 | 693 | — |
| Cardiopatia ischemica (serie moderna) | 2022 | 135 | −81% |
| Infarto miocardico acuto | 1970 | 354 | — |
| Infarto miocardico acuto | 2022 | 40 | −89% |
| Tutte le malattie cardiovascolari, adulti dai 25 anni in su | 2019 | 330.8 | — |
| Tutte le malattie cardiovascolari, adulti dai 25 anni in su | 2020 | 346.0 | +4.6% |
| Tutte le malattie cardiovascolari, adulti dai 25 anni in su | 2021 | 359.6 | +8,71 TP9T rispetto al 2019 |
Pannello B — Forma della traiettoria
Le malattie cardiache diventano la principale causa di morte negli Stati Uniti ………. 1921
La mortalità aumenta nel periodo ……………………………. tra gli anni ’30 e gli anni ’60
PEAK (cardiopatia coronarica) ………………………. ~1968
Forti cali costanti ……………………………. 1968-2010
Il calo rallenta o si arresta nei giovani adulti;
alcuni esiti acuti peggiorano …………………….. dal 2011 in poi
Interruzione dovuta alla pandemia ……………………………… 2020-2021
Cardiopatia ischemica, dati corretti per età, per 100.000:
1970 693 ####################################
2022 135 #######
Infarto miocardico acuto, dati corretti per età, per 100.000:
1970 354 ##################
2022 40 ##
Fonti: analisi storiche sulla mortalità nazionale negli Stati Uniti (CDC/NCHS)[26]; King et al. 2025[2] per le serie IHD e AMI relative al periodo 1970–2022.
Figura 2 — Quando sono arrivati gli strumenti
Tempistica approssimativa dell'adozione clinica. Le date indicano la comparsa o l'arrivo di prove scientifiche significative, non una singola data di inizio universale.
| Punto | Prevenzione e terapia delle malattie croniche | Interventi di soccorso d'urgenza e sistemi |
| Anni '50 | L’emergere di farmaci antipertensivi efficaci | Defibrillazione esterna |
| Primi anni '60 | Definizione del concetto di fattore di rischio (Framingham) | Rianimazione cardiopolmonare (RCP); unità di terapia coronarica e monitoraggio continuo del ritmo cardiaco |
| Fine degli anni '60 | Rapporto del 1964 del Surgeon General sul fumo | Il CABG entra nella pratica clinica |
| Anni '70 | Beta-bloccanti; Programma nazionale di educazione sull’ipertensione; Carelia del Nord | Angioplastica coronarica con palloncino (1977); si espande il servizio di emergenza medica organizzato |
| Anni Ottanta | Introduzione delle statine (1987); istituzione della riabilitazione cardiaca | L’uso dell’aspirina e della trombolisi si è affermato nel trattamento dell’infarto miocardico acuto (GISSI 1986, ISIS-2 1988) |
| Anni '90 | Studi clinici sugli esiti delle statine (4S 1994); basati sugli ACE-inibitori prevenzione secondaria | Stent coronarici; la PCI primaria sostituisce sempre più spesso la trombolisi |
| Anni 2000 | Terapia intensiva con statine; concetto di “polipill” | Programmi di accesso pubblico ai defibrillatori automatici esterni (DAE); moderne reti STEMI; ECG preospedaliero |
| Anni 2010 | Risultati relativi all'ezetimibe (2015); Inibitori di PCSK9 (2017–18); Inibitori di SGLT2 | Troponina ad alta sensibilità ampiamente diffusa; accesso radiale standard |
| Anni '20 del 2000 | Prevenzione secondaria con livelli molto bassi di LDL; colchicina; agonisti del recettore del GLP-1 (SELECT 2023); inclisiran; acido bempedoico | Sistemi ACS/EMS integrati e consolidati; agenti per la riduzione dei livelli di Lp(a) negli studi clinici sugli esiti |
Parte II. Misurare il declino correttamente
Quasi tutti gli errori più comuni su questo argomento derivano dalla confusione tra quattro grandezze diverse. Sono correlate, ma si comportano in modo indipendente e per ragioni diverse.
Incidenza degli eventi coronarici è la frequenza con cui le persone hanno un infarto. Tasso di mortalità è la percentuale di coloro che muoiono una volta che ne hanno uno. Mortalità per cardiopatia congenita è approssimativamente il prodotto dei due, più gli eventi ricorrenti e i casi di morte improvvisa fuori dall’ospedale. Mortalità cardiovascolare totale comprende inoltre l’ictus, l’insufficienza cardiaca e altre cause di morte di origine vascolare ed è quindi un indicatore più ampio e meno specifico. Una terapia che dimezza la letalità e una politica che dimezza l’incidenza possono determinare cali identici nella mortalità per cardiopatia coronarica, pur rappresentando risultati del tutto diversi.
In tutto il testo occorre tenere presenti quattro avvertenze metodologiche.
La standardizzazione per età è obbligatoria. I tassi di mortalità grezzi in una popolazione che invecchia possono aumentare, mentre il rischio individuale diminuisce drasticamente. Ogni affermazione relativa alle tendenze contenuta in questa rassegna è corretta per l’età o specifica per età, salvo diversamente specificato. Questo spiega anche perché il numero assoluto di decessi cardiovascolari a livello globale continui ad aumentare, mentre i tassi standardizzati per età diminuiscono.
I criteri diagnostici sono cambiati più volte, e non si tratta di un aspetto di secondaria importanza. L'infarto miocardico ha attraversato diverse fasi successive biomarcatore epoche: AST, LDH e CK totale negli anni ’70; dosaggi della massa e dell’attività della CK-MB negli anni ’80 e ’90; troponina I e T cardiaca convenzionale nei primi anni 2000; e test della troponina ad alta sensibilità a partire dagli anni 2010 — il tutto in linea con le successive Definizioni Universali di IM (2000, 2007, 2012, 2018).[27] Con l’abbassamento del limite analitico di rilevabilità da microgrammi a sub-nanogrammi per litro, è diventato possibile rilevare aumenti dei livelli di troponina in pazienti che in precedenza non soddisfacevano alcun criterio relativo ai biomarcatori. È necessario mantenere una distinzione netta tra queste categorie. Lesione miocardica — qualsiasi aumento della troponina superiore al 99° percentile — non costituisce di per sé un infarto miocardico; diventa infarto solo se accompagnato da segni clinici di infarto miocardico acuto ischemia. Infarto miocardico di tipo 1 è indicativo di aterotrombosi; infarto miocardico di tipo 2 richiede un aumento e/o una diminuzione marcata della troponina inoltre evidenza clinica di ischemia derivante da uno squilibrio tra offerta e domanda; e lesione miocardica non ischemica (sepsi, miocardite, malattia renale, insufficienza cardiaca) rimane un danno e non costituisce affatto un infarto miocardico. La transizione del test ha ampliato la popolazione in cui la troponina è misurabile e presenta valori anomali, aumentando le diagnosi registrate di NSTEMI e, al contempo, migliorando il riconoscimento di un danno che non è un infarto. Questo fenomeno viene talvolta definito diagnostica indotta dalla troponina riclassificazione, e produce due effetti opposti: in modo artificiale aumenti incidenza registrata di NSTEMI nelle banche dati amministrative, e ciò abbassa mortalità apparente complessiva, ampliando il denominatore con pazienti a basso rischio. Quando si applicano algoritmi storici standardizzati in modo longitudinale — criteri ECG rigorosi basati sull’onda Q e soglie costanti dei biomarcatori, come nello studio MONICA — il calo degli infarti definiti in base all’ECG standardizzato appare più ripido rispetto a quanto suggeriscono i dati amministrativi grezzi. Lo studio di Framingham ne ha dimostrato direttamente la portata: tra il 1960 e il 1999, L'incidenza di infarti miocardici definiti dall'ECG è diminuita di circa il 50%, mentre gli infarti individuati prevalentemente tramite biomarcatori sempre più sensibili è quasi raddoppiata.[28] Gli studi di sorveglianza che adottano criteri ECG standardizzati o che tengono esplicitamente conto dell’era dei biomarcatori — Framingham, ARIC, MONICA — meritano quindi un peso di gran lunga maggiore rispetto alla codifica non corretta delle dimissioni ospedaliere.
I rischi concorrenti sono importanti. Man mano che il cancro, l’ictus e altre cause di morte subiscono variazioni, cambia anche la popolazione a rischio di morte per cause coronariche. Il calo della mortalità coronarica comporta in parte una ridistribuzione dei decessi verso altre cause e verso età più avanzate, piuttosto che la loro eliminazione; “decessi evitati o posticipati” è l’espressione scientificamente corretta.
Non esiste una serie di dati sull'incidenza dell'infarto miocardico che copra un secolo e non si dovrebbe crearne una. La verità è che una sorveglianza affidabile dell’incidenza a livello nazionale ha avuto inizio tra gli anni ’60 e gli anni ’80, a seconda del Paese, e che tutto ciò che precede quel periodo consiste in dati sulla mortalità e in deduzioni.
Cosa mostra realmente la sorveglianza
Stati Uniti, mortalità. La mortalità per cardiopatia ischemica, corretta per età, è scesa da 693 a 135 per 100.000 tra il 1970 e il 2022 (−81%), mentre la mortalità codificata come infarto miocardico acuto (IMA) è scesa da 354 a 40 (−89%) [2]. All’interno di tale arco temporale, il periodo meglio documentato è quello compreso tra il 1980 e il 2000, durante il quale i tassi di mortalità per cardiopatia coronarica, corretti per età, sono scesi da da 542,9 a 266,8 ogni 100.000 negli uomini e da 263,3 a 134,4 nelle donne [3]. Utilizzando il vecchio standard di età del 1940, la mortalità per “malattie cardiache” è scesa da Da 307,4 ogni 100.000 nel 1950 a 134,6 nel 1996; questi valori non devono essere inseriti numericamente nelle serie moderne conformi allo standard 2000.[26]
Stati Uniti, incidenza e mortalità. Lo studio di Framingham, che ha seguito 9.824 partecipanti per un totale di 212.539 anni-persona, ha rilevato che l’incidenza del primo infarto miocardico (MI) definito dall’ECG è diminuita di circa 50% dal 1960 al 1999, mentre il tasso di letalità grezzo su 30 giorni è passato da da 20% a 14%, a un anno da 24% a 21% e a cinque anni da 45% a 41%; dopo l’adeguamento per età e sesso, la letalità in tutti e tre gli orizzonti temporali è diminuita di circa 60% [28]. Lo studio ARIC, che ha monitorato quattro comunità statunitensi dal 1987 al 2008 con un aggiustamento esplicito dei biomarcatori per la transizione dall’enzima alla troponina, ha rilevato che l’incidenza di infarti miocardici con ricovero ospedaliero è diminuita ogni anno di circa 4,31 TP9T negli uomini bianchi, 3,81 TP9T nelle donne bianche, 3,41 TP9T nelle donne di colore — ma solo 1,51 TP9T negli uomini di colore, con un tasso di mortalità su 28 giorni in calo di circa 2,6–3,61 TP9T all’anno per gruppo [29]. L’ARIC ha inoltre documentato che gli infarti stessi sono diventati più piccoli e meno gravi nel corso del tempo.[30]
Il peso dei tempi moderni. Nonostante il calo, gli Stati Uniti hanno registrato 915.973 decessi per cause cardiovascolari nel 2023, con un tasso di mortalità per malattie cardiovascolari (CVD) aggiustato per l'età pari a 218,3 ogni 100.000 rispetto ai 224,3 del 2022.[23] A livello globale, il GBD ha stimato circa 9,0 milioni di decessi per cardiopatia ischemica nel 2021 con un tasso di mortalità per cardiopatia ischemica standardizzato per età pari a circa 108,7 ogni 100.000, pari a circa 32%: calo del tasso standardizzato per età dal 1990 — e 19,2 milioni di decessi per cause cardiovascolari nel 2023.[24] Il rischio standardizzato per età è in calo; il carico assoluto, invece, no.
Parte III. Perché è successo: la letteratura sull'attribuzione
Come funzionano i modelli e cosa possono e non possono dirti
La risposta diretta più chiara alla domanda “quanto è dipeso dalla cura e quanto dalla prevenzione” proviene da Modelli di tipo IMPACT, sviluppato da Capewell e colleghi a partire dal 1996 e applicato in più di venti paesi[3,4]. Il metodo prende in considerazione le variazioni osservate nei fattori di rischio della popolazione, l’adesione osservata alle terapie, le stime di efficacia ricavate dagli studi clinici, il numero di pazienti e la letalità, e si chiede quante “morti evitate o posticipate” rispetto a un anno di riferimento possano essere attribuite a ciascuna componente. È stato dimostrato che i modelli spiegano la maggior parte della variazione osservata nella mortalità in Inghilterra, Scozia, Irlanda, Nuova Zelanda, Finlandia, Svezia e Stati Uniti, nel senso che la somma delle componenti modellizzate riproduce tipicamente l’85–100% della variazione osservata. Si tratta di calibrazione e di rendicontazione interna, non di una validazione indipendente dell’attribuzione causale in sé: un modello può riprodurre un totale aggregato pur ripartendolo in modo errato tra le componenti.
Questi sono Modelli di attribuzione di livello 4 che integrano valori di effetto causale stimati esternamente, non basati su esperimenti randomizzati, e le percentuali che ne derivano dipendono dal modello utilizzato. Il loro valore risiede nel fatto che lo stesso risultato generale si ripete in popolazioni con storie molto diverse: La variazione dei fattori di rischio spiega solitamente in misura leggermente maggiore il calo della mortalità rispetto al trattamento, ma entrambi i fattori hanno un impatto significativo.
Il problema del doppio conteggio e come viene gestito
Si tratta della questione metodologica più importante in questo campo, ed è proprio qui che falliscono la maggior parte delle analisi superficiali. Il calo della pressione arteriosa media della popolazione è in parte causato dai farmaci antipertensivi[10], in parte grazie alla dieta e all’assunzione di sodio, in parte grazie al peso corporeo e in parte grazie ad altri fattori di tendenza a lungo termine. Il calo del colesterolo nella popolazione è in parte dovuto alle statine, in parte ai cambiamenti nella dieta e in parte all’eliminazione dei grassi trans dalla catena alimentare. Se si attribuisce alla “medicina” l’effetto dei farmaci e separatamente allo “stile di vita” l’intero cambiamento osservato nei fattori di rischio, si finisce per contare due volte lo stesso miglioramento biologico.
Ben realizzato Modelli IMPACT Questo aspetto viene gestito in tre modi. Innanzitutto, in implementazioni ben specificate come l’analisi svedese, gli individui sottoposti a un trattamento rilevante vengono esclusi dal calcolo dei fattori di rischio a livello di popolazione, per cui la riduzione del colesterolo in un paziente trattato con statine viene attribuita alle statine stesse e non alla “dieta”. Questo approccio è specifico dell’implementazione e non viene applicato in modo identico in tutti i modelli IMPACT. In secondo luogo, i benefici derivanti da terapie concomitanti vengono combinati in modo moltiplicativo anziché sommati, utilizzando l’approccio di Mant–Hicks, in modo che a un paziente in terapia con aspirina, beta-bloccante e statina non venga attribuita la somma aritmetica dei tre rischio relativo riduzioni. In terzo luogo, le popolazioni di trattamento che si sovrappongono vengono esplicitamente elencate e adeguate.
L'analisi svedese è l'esempio più trasparente. Tra il 1986 e il 2002, colesterolo totale è sceso di 0,64 mmol/L nella popolazione svedese. Il modello ha attribuito circa 5.210 decessi evitati o ritardati grazie a un cambiamento delle abitudini alimentari e 810 grazie alle statine. La riduzione del fumo ha causato circa 1.195 decessi. Un calo di 2,6 mmHg della pressione sistolica è stato suddiviso approssimativamente in 900 decessi dovuti a cambiamenti nel corso del tempo e 575 dovuti al trattamento antipertensivo. Circa tre quarti della riduzione della mortalità attribuita ai tre principali fattori di rischio si è verificata tra le persone senza una malattia coronarica diagnosticata — ovvero, in prevenzione primaria.[10]
Si applicano anche i modelli sconti per conformità per rispecchiare la persistenza nel mondo reale piuttosto che quella sperimentale adesione — ipotizzando convenzionalmente un’aderenza pari a 100% durante il ricovero ospedaliero per fase acuta, circa 70% nei pazienti ambulatoriali sintomatici e circa 50% nelle popolazioni asintomatiche in prevenzione primaria. Questo è importante: applicare l’efficacia emersa dagli studi clinici ai dati sulle prescrizioni senza applicare uno sconto sistematico comporta una sovrastima della quota di trattamento.
Anche nelle implementazioni ben realizzate rimane la possibilità di un doppio conteggio residuo, e questa è una limitazione dichiarata piuttosto che un problema risolto.
Ritardi biologici: perché le finestre di attribuzione sono importanti
Un’ulteriore complicazione, raramente affrontata in modo esplicito, è che interventi diversi agiscono su scale temporali diverse, per cui lo stesso intervallo di tempo può favorire o penalizzare un determinato intervento a seconda del momento in cui è stato adottato.
Da settimane a mesi. Smettere di fumare e seguire una terapia antiaggregante piastrinica riducono rapidamente il rischio coronarico — prima che si verifichino alterazioni anatomiche significative placca ci si aspetterebbe un cambiamento.
Da uno a due anni. La terapia farmacologica ipolipemizzante produce curve di eventi separate negli studi randomizzati entro un periodo compreso approssimativamente tra i 12 e i 18 mesi[31], il che è antecedente rispetto a quanto ci si aspetterebbe per i grandi cambiamenti nella geometria luminale — il meccanismo è generalmente attribuito a stabilizzazione della placca piuttosto che una regressione anatomica, sebbene i dati dello studio dimostrino l’effetto sul risultato piuttosto che il meccanismo.
Decenni. Cumulativo ApoB esposizione[32] e il carico ipertensivo a lungo termine agiscono nel corso di decenni influenzando lo sviluppo dell’aterosclerosi e il danno vascolare. È proprio questa la scala temporale su cui ha agito il calo dei livelli di colesterolo a livello di popolazione registrato negli anni ’70 e ’80 — ed è per questo che un modello che metta a confronto il 1980 con il 2000 potrebbe cogliere il conseguenza in termini di mortalità di un cambiamento nelle abitudini alimentari iniziato due decenni prima, attribuendolo però a un periodo errato.
Tabella 2 — Principali studi di attribuzione
| Studio / popolazione | Punto | Diminuzione osservata della mortalità per cardiopatia coronarica | Contributo dei fattori di rischio | Contributo alle cure | Altro / inspiegabile | Accesso, livello, identificatore |
| Ford et al., Stati Uniti | 1980–2000 | Uomini 542,9→266,8/100.000; donne 263,3→134,4; 341.745 decessi in meno nel 2000 | 44% | 47% | ~9% | Testo completo revisionato; Livello 4. NEJM 2007; DOI 10.1056/NEJMsa053935; PMID 17554120[3] |
| Unal et al., Inghilterra e Galles | 1981–2000 | −62% uomini, −45% donne; 68.230 decessi in meno | 58% | 42% | Modello pressoché completo nonostante le tendenze sfavorevoli | Abstract revisionato; Livello 4. Circolazione 2004; PMID 14993137[4] |
| Laatikainen et al., Finlandia | 1982–1997 | −63% | 53–72% | 23% | Errore residuo/incertezza del modello | Abstract revisionato; Livello 4. Am J Epidemiol 2005; DOI 10.1093/aje/kwi274; PMID 16150890[5] |
| Björck et al., Svezia | 1986–2002 | −53,41 TP9T uomini, −52,01 TP9T donne; 13.180 decessi in meno | 55% | 36% | ~9% | Abstract + testo completo di follow-up accessibile; Livello 4. DOI 10.1093/eurheartj/ehn554; PMID 19141562[6] |
| Aspelund et al., Islanda | 1981–2006 | −80%; incidenza di infarto miocardico −66% | 73% (sensibilità 54–93%) | 25% (8–40%) | ~2% | Abstract/risultati esaminati, testo completo disponibile; Livello 4. DOI 10.1371/journal.pone.0013957; PMID 21103050[7] |
| Irlanda IMPACT | 1985–2000 | −47% | 48.1% | 43.6% | ~8.3% | Abstract revisionato; Livello 4. PMID 16537349[8] |
| Bandosz et al., Polonia | 1991–2005 | −54%; 26.200 decessi in meno nel 2005 | 54% (colesterolo/grassi alimentari 39%, attività fisica 10%, fumo negli uomini 15%) | 37% | Resto | Abstract revisionato; Livello 4. BMJ 2012 |
| Koopman et al., Paesi Bassi | 1997–2007 | −48% (269→141/100.000); circa 11.200 decessi in meno | ~36% (SBP 30%, colesterolo 10%, fumo 5%) | ~37% | ~27% (modello spiegato ~72%) | Abstract revisionato; Livello 4. PLoS One 2016 |
| Carelia del Nord (all'interno della comunità) | 1972–1986 | Significativo calo dell’incidenza della cardiopatia ischemica nelle prime fasi | I cambiamenti osservati nei tre principali fattori di rischio hanno determinato la maggior parte del calo precoce dell'incidenza, superando di gran lunga i valori dell'area di riferimento (per determinare la percentuale esatta di attribuzione è necessaria la verifica delle fonti primarie) | Non assegnato separatamente | — | Livello 2/4 esperimento naturale. Int J Epidemiol 1989; DOI 10.1093/ije/18.3.595[35] |
Queste percentuali non devono essere mediate per ottenere una costante universale. Tali differenze sono dovute al fatto che la prevalenza iniziale del fumo, del colesterolo e dell’ipertensione variava; che l’adesione alle terapie variava; che i paesi sono stati studiati in fasi diverse della diffusione tecnologica; che le fasce d’età variavano; e che i modelli includono componenti leggermente diverse. L’Inghilterra e il Galles appaiono dominati dal fumo perché l’epidemia di tabagismo britannica è stata insolitamente grave e la sua inversione insolitamente rapida. Gli Stati Uniti mostrano la quota di trattamento più elevata, in parte perché sono stati studiati proprio nei decenni in cui l’adozione del trattamento negli Stati Uniti ha registrato la crescita più rapida.
Una sintesi difendibile
Per i paesi ad alto reddito, durante il principale periodo di declino tra gli anni ’70 e gli anni 2000:
- Variazione dei fattori di rischio nella popolazione: circa 45–70%
- Trattamento preventivo e delle malattie croniche (compresa la prevenzione secondaria, la gestione dell'insufficienza cardiaca, il trattamento dell'ipertensione e dei disturbi lipidici, rivascolarizzazione per le forme croniche angina): circa 15–40%
- Trattamento immediato dell’infarto miocardico acuto (IMA) o della sindrome coronarica acuta (SCA): circa 5–10%, occasionalmente fino a ~12%
- Residuo esplicito del modello: da una piccola percentuale a ~10%
Il confronto tra il gruppo A e il trattamento totale è di gran lunga più attendibile rispetto alla suddivisione in gruppi B e C, che non è standardizzata tra i vari studi. Per quanto riguarda specificatamente gli Stati Uniti, la quota di trattamento totale 47% pubblicata includeva 10% per il trattamento iniziale dell’AMI e angina instabile, consentendo una versione specifica per gli Stati Uniti — non universale — riclassificazione di circa 44% A, 37% B, 10% C, 9% D. Il dato relativo al 37% è un riclassificazione dell'autore ricavata per sottrazione dai dati di Ford et al., che non è una categoria pubblicata in quell’articolo.
Figura 3 — Una scomposizione concreta (Stati Uniti, 1980–2000)
Si tratta di una stima del modello, non di una scomposizione randomizzata, né di un grafico a torta universale su cento anni.
A Variazione del fattore di rischio-variazione del fattore di rischio 44% ######################
B Trattamento preventivo / cronico* 37% ###################
C Infarto miocardico acuto iniziale / angina instabile 10% #####
D Inexplicabile / residuo del modello 9% ####
* RICLASSIFICAZIONE DELL'AUTORE, categoria non pubblicata.
B = trattamento totale pubblicato 47% meno il 10% pubblicato
componente di infarto miocardico acuto / angina instabile. Comprende quindi
prevenzione secondaria, cura dell'insufficienza cardiaca, ipertensione
trattamento e rivascolarizzazione dell'angina cronica — non solo
farmaci che prevengono un primo infarto miocardico.
All’interno della categoria “acuta”, Ford e colleghi hanno calcolato separatamente che I trattamenti iniziali per l’infarto miocardico acuto (AMI) hanno da soli contribuito a prevenire o posticipare circa 21.570 decessi, pari al 6,31 TP9T della riduzione complessiva, con limiti di sensibilità pari a 2.6–11.0%.[3] Questo è l’argomento più efficace per confutare l’intuizione secondo cui l’angioplastica d’urgenza spiegherebbe il calo della mortalità coronarica a livello di popolazione. A livello di popolazione, ciò chiaramente non è vero — per quanto drammatico possa essere il suo effetto sul singolo paziente che hai davanti.
Quali fattori di rischio sono stati più importanti?
Si riscontrano sempre gli stessi tre fattori di rischio — colesterolo, fumo, pressione arteriosa — ma la loro gerarchia varia notevolmente a seconda del contesto locale. Nel modello relativo agli Stati Uniti per il periodo 1980–2000, la riduzione del colesterolo totale ha contribuito per il 24% al calo, mentre la riduzione pressione arteriosa sistolica 20%, minore prevalenza del fumo 12% e riduzione dell’inattività fisica 5%; l’aumento dell’IMC e del diabete hanno annullato i benefici pari a 8% e 10% rispettivamente. In Islanda, il colesterolo, il fumo e la pressione arteriosa hanno contribuito con 32%, 22% e 22%. In Inghilterra e Galles, il fumo da solo ha rappresentato 48%.[4]
Tabella 3 — Contributo dei singoli fattori di rischio
| Fattore di rischio | Variazione media approssimativa della popolazione (vedi nota) | Quota approssimativa della riduzione osservata della mortalità per cardiopatia coronarica nelle principali analisi dell'IMPACT | Interpretazione | Fiducia |
| Riduzione del colesterolo totale nella popolazione (il che riflette, in parte, una minore esposizione alle lipoproteine aterogene) | Un calo significativo e di lungo periodo negli Stati Uniti e in altre serie relative ai paesi ad alto reddito | Informazioni 10–45%: Stati Uniti 24%, Islanda 32%, Irlanda 30,2%, Polonia 39%; predominante in Svezia | Uno dei principali fattori cumulativi, sebbene la classifica vari da paese a paese. La quota attribuibile all’ambiente alimentare rispetto a quella attribuibile ai farmaci varia notevolmente a seconda del periodo: prevalentemente non legata alle statine e probabilmente correlata in modo sostanziale ai cambiamenti nella dieta e nell’approvvigionamento alimentare prima della metà degli anni ’90, mentre in seguito è diventata sempre più legata ai farmaci. | Da moderato a elevato |
| Riduzione del fumo | La prevalenza tra gli adulti negli Stati Uniti è scesa da circa 42% nel 1965 a circa 12% negli ultimi anni | Circa 9–48%: Stati Uniti 12%, Islanda 22%, Irlanda 25,6%, Inghilterra/Galles 48% | Un'enorme eterogeneità che riflette le diverse situazioni epidemiche di partenza e il diverso ritmo delle misure di lotta al tabagismo. Dal punto di vista causale, è il più certo tra tutti i fattori di rischio. | Alto per la causalità; Moderato per l'attribuzione esatta |
| Riduzione della pressione arteriosa | La pressione sistolica media è diminuita in modo significativo in molte popolazioni dei paesi ad alto reddito | Circa 6–22%: Stati Uniti 20%, Islanda 22%, Inghilterra/Galles 9,5%, Irlanda 6% | Include il calo demografico di natura non demografica, a meno che gli effetti dei farmaci non siano stati considerati separatamente, come in Svezia. | Alto per la causalità; Moderato per la quota storica |
| Attività fisica / inattività | Si è registrato un modesto calo nella prevalenza dell’inattività fisica | In genere 1–10% ove previsto; Stati Uniti 5%, Polonia 10% | I dati ricavati dall'autovalutazione e dalla sorveglianza di routine sono notevolmente meno affidabili rispetto a quelli relativi al fumo, alla pressione arteriosa o al colesterolo. | Basso–Moderato |
| Dieta indipendente dal colesterolo e dalla pressione arteriosa | Non quantificato separatamente | Non è sicuro sommarlo ai dati relativi al colesterolo e alla pressione arteriosa | L’analisi svedese ha attribuito la maggior parte dei benefici legati al colesterolo all’alimentazione. Considerando l“”alimentazione” inoltre Il calo del colesterolo da esso provocato comporta un doppio conteggio di una via biologica. | Moderato |
| Obesità | L'IMC medio è aumentato in modo significativo; nel 2020 l'obesità tra gli adulti statunitensi ha superato i 42% | Negativo: da −1,5% a −8% su tutti i modelli; l’aumento dell’IMC negli Stati Uniti ha comportato un onere aggiuntivo pari a 8% del calo che altrimenti si sarebbe verificato | L'obesità ha attenuato il calo; non ne è stata la causa. | Moderato |
| Diabete | La prevalenza diagnosticata negli Stati Uniti è aumentata di diverse volte, superando i 11% | Negativo: da −2% a −10% su tutti i modelli; l'equivalente statunitense in termini di compensazione è pari a 10% | L'aumento dei casi di diabete ha impedito che la mortalità per malattie coronariche diminuisse in misura ancora più significativa. | Da moderato a elevato |
Nota sulla seconda colonna: si tratta di sintesi relative all’ordine di grandezza delle variazioni secolari ricavate da diverse serie nazionali, fasce d’età e periodi (prevalentemente dati provenienti dagli Stati Uniti e da altri paesi ad alto reddito). Il loro scopo è quello di illustrare la tendenza e l’ordine di grandezza approssimativo, non di fungere da misurazioni aggregate provenienti da un unico set di dati, e non dovrebbero essere citati come valori demografici precisi.
Un’osservazione merita di essere sottolineata in quanto è determinante per l’intera argomentazione: La riduzione significativa dei livelli di colesterolo nella popolazione era già in atto prima che l'uso delle statine diventasse diffuso — Le statine sono state immesse sul mercato solo nel 1987 e non sono state ampiamente utilizzate nella prevenzione primaria fino alla fine degli anni ’90. Un fattore determinante sembra essere stato il cambiamento nella composizione dei grassi alimentari e nell’offerta alimentare — la sostituzione dei grassi polinsaturi e grassi monoinsaturi per i grassi animali saturi e, successivamente, l’eliminazione normativa dei grassi industriali grassi trans, a partire dalla Danimarca nel 2003, seguita dalla normativa dell’UE e dalla revoca dello status GRAS da parte della FDA statunitense[36]. Nei modelli IMPACT, la riduzione dei livelli di colesterolo nella popolazione ha rappresentato circa 24–39% del calo complessivo registrato in diversi paesi; laddove è stata effettuata una scomposizione esplicita, gran parte del contributo precedente all’introduzione delle statine è stato attribuito a cambiamenti non farmacologici, mentre le statine hanno contribuito solo per una piccola percentuale alla variazione dei livelli di colesterolo nella popolazione fino al 2000.
Analogamente, una parte consistente del calo della pressione arteriosa osservato a livello della popolazione complessiva si è verificata tra le persone che non assumevano farmaci antipertensivi. I meccanismi alla base di tale componente non farmacologica non sono stati chiaramente identificati in letteratura e non dovrebbero essere attribuiti con certezza a una singola causa alimentare o ambientale.
Vale la pena ribadire la distinzione su cui insiste la memoria: si tratta di esposizione della popolazione, non categorie morali. La tassazione sul tabacco, la legislazione antifumo, l’eliminazione dei grassi trans dall’industria, la riformulazione del contenuto di sodio negli alimenti trasformati e i cambiamenti più ampi nella disponibilità e nella composizione degli alimenti non sono “scelte di stile di vita”. Si tratta di interventi politici e sulla catena di approvvigionamento che hanno modificato la distribuzione del rischio nell’intera popolazione e che vanno inseriti nella colonna dei fattori di rischio insieme al cambiamento dei comportamenti individuali.
Parte IV. Prevenzione: cosa dimostrano realmente le prove randomizzate
L'attribuzione storica si chiede cosa ha fatto si verifichi in una popolazione. Gli studi randomizzati rispondono alla domanda complementare relativa a quali siano gli effetti di un trattamento lattina nei pazienti che lo assumono. Si tratta di questioni distinte che non devono mai essere confuse. Un farmaco può essere estremamente efficace per un singolo paziente e tuttavia non spiegare quasi per nulla il calo storico della mortalità, semplicemente perché non era ancora disponibile quando tale calo si è verificato.
Antiipertensivo
La Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration ha raggruppato i dati individuali dei partecipanti provenienti da 344.716 partecipanti in 48 studi randomizzati. Per ogni riduzione di 5 mmHg della pressione sistolica, gli eventi cardiovascolari gravi sono diminuiti di circa 10%: hazard ratio 0,91 (95%, intervallo di confidenza 0,89–0,94) nei partecipanti senza precedenti malattia cardiovascolare e 0.89 (0.86–0.92) nei soggetti con una storia di malattia. Il beneficio è risultato evidente in tutti gli strati di pressione arteriosa basale, comprese le persone la cui pressione non rientrava nei criteri convenzionali di “ipertensione” [37] (Livello 1). Le stime dei singoli fattori derivanti da questo studio e da altri lavori correlati del BPLTTC indicano una riduzione di circa 13% per l’ictus, 7% per la cardiopatia ischemica, 14% per l’insufficienza cardiaca e 5% per la mortalità cardiovascolare ogni 5 mmHg.
Ciò conferisce un’interpretazione causale a tale associazione storica. Parte del calo della mortalità attribuito alla “variazione della pressione arteriosa” nei modelli di attribuzione era effettivamente dovuto alla medicina; parte era invece dovuta a cambiamenti demografici di lungo periodo. La Svezia è un caso di riferimento proprio perché ha cercato di distinguere i due fattori.
Riduzione delle LDL e dell'apolipoproteina B
Lo studio scandinavo sulla sopravvivenza con simvastatina (4S, 1994) ha inaugurato questa era, riducendo mortalità per tutte le cause da 30% e la mortalità coronarica per 42% nei pazienti con malattia coronarica accertata[20] — una dimostrazione fondamentale del fatto che la riduzione del colesterolo indotta dalle statine prolungasse la vita, anziché limitarsi a modificare un valore di laboratorio.
La Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration ha poi quantificato tale relazione. Su un campione di 26 studi clinici e circa 170.000 partecipanti, ciascuno Riduzione di 1,0 mmol/L (38,7 mg/dL) del colesterolo LDL ha prodotto un Riduzione del 22% degli eventi vascolari maggiori (RR 0,78, IC 95% 0,76–0,80), a Riduzione del 20% della mortalità coronarica (RR 0,80, IC 99% 0,74–0,87), e un Riduzione del 10% della mortalità per tutte le cause (RR 0,90, IC 95% 0,87–0,93) — quest’ultimo determinato esclusivamente dai decessi di origine vascolare, senza alcun aumento della mortalità per cancro o per cause non vascolari.[31] Per quanto riguarda il singolo partecipante meta-analisi di 27 studi randomizzati considerando i partecipanti a basso rischio, il rapporto di incidenza degli eventi vascolari maggiori era 0,79 (intervallo di confidenza 95% 0,77–0,81) per 1,0 mmol/L; tra i partecipanti senza precedenti patologie vascolari, la mortalità vascolare è diminuita con un RR 0.85 (0.77–0.95) e la mortalità per tutte le cause con RR 0.91 (0.85–0.97) per 1 mmol/L [38] (Livello 1). Il beneficio proporzionale risulta notevolmente costante indipendentemente dal rischio basale, dall’età e dal sesso, e non è stata dimostrata alcuna soglia minima di beneficio all’interno degli intervalli valutati negli studi randomizzati.
Gli studi clinici su farmaci non a base di statine confermano che il beneficio è proporzionale all’entità di LDL rappresenta piuttosto un effetto di riduzione, anziché una proprietà peculiare delle statine. In IMPROVE-IT, aggiungendo l'ezetimibe dopo sindrome coronarica acuta ha ridotto il tasso composito di eventi su sette anni da da 34,7% a 32,7%, Risorse umane 0,936 (95%, intervallo di confidenza 0,89–0,99) [39]. In Fourier, evolocumab ha ridotto l'indice composito primario da Da 11,31 TP9T a 9,81 TP9T, Risorse umane 0.85 (0.79–0.92), e morte cardiovascolare/infarto miocardico/ictus causati da Da 7,41 TP9T a 5,91 TP9T, Risorse umane 0.80 (0.73–0.88) [40]. In Odissea RISULTATI, alirocumab dopo la riduzione da parte di ACS eventi avversi cardiovascolari maggiori da Da 11,11 TP9T a 9,51 TP9T, Risorse umane 0.85 (0.78–0.93) [41]. Sono tutti Livello 1.
È proprio qui che la cronologia assume la massima importanza. Queste terapie sono tra gli strumenti più importanti della pratica medica contemporanea e non possono essere ritenute responsabili, a posteriori, di un declino iniziato decenni prima della loro comparsa. Il modello islandese, relativo al periodo 1981–2006, attribuiva solo 0,5% del calo storico della mortalità associato al trattamento con statine durante l'assegnazione 32% per ridurre il colesterolo in generale[7] — poiché, durante la maggior parte di quel periodo, il calo del colesterolo nella popolazione è stato in gran parte non farmacologico e, verosimilmente, sostanzialmente legato ai cambiamenti nell’alimentazione e nell’approvvigionamento alimentare. La conclusione corretta non è che le statine non siano importanti, bensì che le statine sono importanti ora, ed erano in gran parte assenti quindi. Qualsiasi analisi che attribuisca alle statine il merito del calo registrato nel XX secolo interpreta la direzione del tempo in modo errato.
Terapia antiaggregante e il pacchetto di prevenzione secondaria
Lo studio ISIS-2 rimane uno dei risultati più chiari nel campo della medicina cardiovascolare. Su 17.187 pazienti con sospetto infarto miocardico acuto, la streptochinasi da sola ha ridotto la mortalità vascolare a cinque settimane da Da 12.0% a 9.2%; solo l'aspirina da Da 11,81 TP9T a 9,41 TP9T; e la combinazione a partire da circa Da 13,21 TP9T a 8,01 TP9T, con una riduzione delle probabilità di circa 42% [18] (Livello 1). Il fatto che un farmaco dal costo irrisorio abbia prodotto un beneficio in termini di mortalità di tale portata rimane un utile freno all’entusiasmo terapeutico nei confronti di alternative costose.
Per quanto riguarda l’uso cronico, l’Antithrombotic Trialists’ Collaboration ha tracciato una distinzione netta tra i diversi contesti di prevenzione. In prevenzione secondaria, l'aspirina ha ridotto gli eventi vascolari gravi del 19% (6,71 TP9T contro 8,21 TP9T all’anno), con un beneficio assoluto che supera di gran lunga il rischio di sanguinamento. In prevenzione primaria, la riduzione è stata solo 12% per quanto riguarda gli eventi vascolari maggiori (0,511 TP9T contro 0,571 TP9T all’anno), determinati esclusivamente dall’infarto miocardico non fatale, senza alcun effetto significativo sulla mortalità vascolare e controbilanciati da circa un 42%: aumento delle emorragie gastrointestinali e extracraniche gravi[42]. Ecco perché le linee guida attuali hanno abbandonato la somministrazione di routine dell’aspirina a scopo di prevenzione primaria: un raro esempio in cui le evidenze scientifiche hanno ristretto, anziché ampliare, un’indicazione terapeutica.
La prevenzione secondaria combinata secondo le linee guida — agente antiaggregante piastrinico, statina, inibitore dell’ACE o ARB e beta-bloccante — è stimata nei modelli di attribuzione come in grado di produrre una sostanziale riduzione cumulativa del rischio relativo quando i componenti vengono combinati in modo moltiplicativo anziché additivo. I dati compositi pubblicati dovrebbero essere considerati come stime modellizzate che raggruppano endpoint eterogenei e periodi di sperimentazione diversi, piuttosto che come una quantità misurata. L’aderenza nella pratica clinica ai regimi farmacologici multifarmacologici diminuisce in modo significativo nel corso degli anni successivi alla dimissione, il che costituisce la logica alla base della polipillola.
A livello di popolazione, la prevenzione secondaria pacchetto ha dato un contributo sostanziale. Negli Stati Uniti, le terapie somministrate dopo un infarto miocardico o una rivascolarizzazione hanno rappresentato circa 11% della riduzione complessiva dei decessi per cardiopatia ischemica nel periodo 1980–2000 — più che il solo trattamento iniziale dell’infarto miocardico acuto. I moderni studi clinici sulla terapia combinata a dosaggio fisso confermano il valore di questo pacchetto di misure e dimostrano l’importanza dell’aderenza terapeutica come principale fattore limitante modificabile: il SICURO sperimentazione di una polipillola post-infarto miocardico (aspirina, ramipril, atorvastatina) ha ridotto l’endpoint composito primario del 24% (HR 0,76, IC 95% 0,60–0,96) e la mortalità cardiovascolare del 33% (HR 0,67, 0,47–0,97) [43]
Tabella 4 — Grandi progressi medici
| Intervento | Adozione / era delle prove | Effetto sull'incidenza dell'infarto miocardico | Effetto sulla mortalità per infarto miocardico | Prove e identificativo |
| Terapia antipertensiva | In uso dagli anni ’60; diffuso dagli anni ’70 | Prevenzione efficace: ~9–11% di riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori per ogni riduzione di 5 mmHg della pressione sistolica | Riduce gli eventi vascolari fatali e non fatali; contributo significativo alla popolazione storica | Livello 1 Meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati. DOI 10.1016/S0140-6736(21)00590-0; PMID 33933205[37] |
| Statine | Introdotto nel 1987; dati sugli esiti nel 1994; diffusione su larga scala tra la fine degli anni ’90 e gli anni 2000 | Prevenzione efficace: RR 0,79 (0,77–0,81) eventi vascolari maggiori per ogni riduzione di 1 mmol/L di LDL; ~22% per mmol/L nell’intero programma | Benefici in termini di mortalità vascolare e per tutte le cause nelle popolazioni appropriate | Livello 1 Meta-analisi IPD. DOI 10.1016/S0140-6736(12)60367-5; PMID 22607822[38] |
| Ezetimibe | Dati sugli esiti 2015 | Prevenzione incrementale dopo una sindrome coronarica acuta (SCA): 34,71 TP9T → 32,71 TP9T (endpoint composito) a 7 anni | Beneficio composito; non è principalmente un risultato relativo alla mortalità | Livello 1. DOI 10.1056/NEJMoa1410489; PMID 26039521[39] |
| Inibizione della PCSK9 | Dati sui risultati 2017–2018 | FOURIER HR 0,85; ODYSSEY HR 0,85 dopo ACS | Prevenzione efficace degli eventi; l'effetto sulla mortalità dipende dalla popolazione e dalla durata del follow-up | Livello 1. PMID 28304224; DOI 10.1056/NEJMoa1801174[40] |
| Aspirina (prevenzione acuta e secondaria) | Definitive 1988 | Riduce gli eventi ischemici ricorrenti; la prevenzione primaria su larga scala è limitata dal rischio di emorragia | ISIS-2: l’aspirina ha ridotto il rischio di morte vascolare acuta di circa 23%; con la streptochinasi di circa 42% | Livello 1. PMID 2899772[18] |
| Aspirina (prevenzione primaria) | Rivalutato nel periodo 2009–2019 | Riduzione di soli 121 TP9T degli eventi vascolari maggiori, determinata dall’infarto miocardico non fatale | Nessun effetto significativo sulla mortalità vascolare; compensato da circa 42% emorragie gravi in più | Livello 1, Antithrombotic Trialists’ Collaboration, Lancet 2009[42] |
| Beta-bloccanti, inibitori dell'ACE / antagonisti dei recettori dell'angiotensina (ARB) | Anni '80 / Anni '90 | Effetto modesto sull'incidenza | I benefici in termini di mortalità post-infarto miocardico (IM) e in caso di scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) sono stati dimostrati in studi randomizzati e meta-analisi; le attuali indicazioni a lungo termine dopo un IM dipendono dalla funzione ventricolare sinistra e da altri fattori | Livello 1[44,45,46] |
| Trombolisi | 1986–anni ’90 | Nessuna — ripristina la pervietà di un’arteria dopo l’insorgenza dell’evento | circa 30 decessi in meno ogni 1.000 pazienti trattati entro 0–6 ore; circa 20 ogni 1.000 tra le 7 e le 12 ore nei pazienti idonei con elevazione del tratto ST o infarto miocardico esteso | Livello 1, Fibrinolytic Therapy Trialists; PMID 7905143[47] |
| PCI primario per STEMI | Dagli anni ’90 in poi | Nessuna nei primi stadi; riduce il rischio di reinfarto rispetto alla lisi | Sintesi di 23 studi: mortalità a breve termine 7% contro 9%; reinfarto 3% vs 7%; ictus 1% vs 2% | Livello 1. DOI 10.1016/S0140-6736(03)12113-7; PMID 12517460[21] |
| CCU / telemetria / defibrillazione | Dall’inizio degli anni ’60 in poi | Nessuna | Mortalità ospedaliera storica 30%→15%; un confronto randomizzato tra 15,3% e 29,3% (RR per il reparto di medicina generale 2,3, IC 95% 1,1–4,8)[13] | Livello 2 (un unico piccolo studio clinico randomizzato controllato)[13] oltre a Livello 5 serie storica[14] |
| DAE ad accesso pubblico | Anni '90–Anni 2000 | Nessuna | Studio PAD: 30 sopravvissuti su 128 arresti accertati con RCP+DAE rispetto a 15 su 107 solo con la rianimazione cardiopolmonare | Livello 1. DOI 10.1056/NEJMoa040566[48] |
| CABG | Dal 1968 in poi; prove dal 1972 al 1984 | Riduce l’infarto miocardico spontaneo in determinate aree anatomiche | Il beneficio in termini di sopravvivenza si concentra nella malattia del tronco principale sinistro e nella malattia a tre vasi; è invece minimo o nullo nella malattia a uno o due vasi | Livello 1, Yusuf et al.[19] Lancet 1994[19] |
| PCI per la malattia coronarica stabile | Dagli anni '80 in poi | Nessun ruolo preventivo nella popolazione generale | Ischemia: nessuna riduzione degli eventi ischemici o della mortalità per tutte le cause nell'arco di una mediana di 3,2 anni; HR per la mortalità 1.05 (0.83–1.32) | Livello 1. DOI 10.1056/NEJMoa1915922; PMID 32227755[49] |
| agonisti dei recettori del GLP-1 | Dati sui risultati 2016–2023 | Prevenzione nell'obesità senza diabete (SELECT): MACE 6,5% vs 8,0%, HR 0,80 (0,72–0,90); esistono dati separati sugli esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2 | Riduce gli eventi cardiovascolari maggiori (MACE); SELECT lo ha fatto non ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa della sola mortalità cardiovascolare (2,5% vs 3,0%, HR 0,85, IC 95% 0,71–1,01) | Livello 1. NEJM 2023; DOI 10.1056/NEJMoa2307563[50] |
| Colchicina | Dati sui risultati 2019–2020 | Riduce il rischio di recidive nella malattia conclamata | COLCOT ha ridotto il suo indicatore composito primario di circa 23% (HR 0,77, IC 95% 0,61–0,96)[51]; LoDoCo2 di ~31% (HR 0,69)[52] | Livello 1, mentre CLEAR SYNERGY/OASIS-9 ha mostrato un risultato neutro (HR 0,99, IC 95% 0,85–1,16)[53] |
Parte V. Soccorso: come un attacco cardiaco ha smesso di essere una condanna a morte
L'equazione che separa la prevenzione dal salvataggio
A livello di popolazione:
Mortalità per cardiopatia congenita ≈ incidenza di eventi coronarici × tasso di mortalità
con ulteriori contributi derivanti da eventi ricorrenti, morte improvvisa fuori dall’ospedale, rischi concorrenti e codifica. Questa è l’equazione che permette di rispondere alla domanda centrale. Se la mortalità diminuisce e l’incidenza rimane stabile, il miglioramento è dovuto alle misure di soccorso. Se la mortalità diminuisce e il tasso di letalità rimane stabile, il miglioramento è dovuto alla prevenzione. Di solito entrambi i parametri subiscono variazioni.
Il Progetto MONICA dell’OMS ha sfruttato proprio questo aspetto in tutto il 37 popolazioni in 21 paesi nel periodo compreso approssimativamente tra il 1983 e il 1993, con un sistema standardizzato di rilevazione degli eventi coronarici — un risultato logistico straordinario che non è mai stato replicato su quella scala. Il risultato principale è stato che, nelle popolazioni in cui la mortalità è diminuita, circa due terzi di tale calo erano attribuibili alla diminuzione dei tassi di eventi coronarici e circa un terzo al miglioramento del tasso di mortalità, con notevoli differenze a seconda del Paese e del sesso [9] (Livello 3). Un’analisi complementare ha collegato direttamente i miglioramenti nella cura delle patologie coronariche e nella prevenzione secondaria alla diminuzione della letalità: per una variazione comune di 20 punti nel punteggio relativo al trattamento, il tasso di mortalità è sceso di circa 19% negli uomini e 16% nelle donne, i tassi di evento di circa 25% e 23% e la mortalità coronarica di circa 42% e 34%.[54]
Poiché la fascia d’età dello studio MONICA era principalmente compresa tra i 25 e i 64 anni, tali proporzioni non dovrebbero essere estese meccanicamente alle popolazioni anziane odierne, nelle quali l’equilibrio potrebbe essere diverso.
Tabella 5 — Sopravvivenza da infarto miocardico acuto attraverso le ere
DATI STORICI INDICATIVI — NON DIRETTAMENTE COMPARABILI. Questa tabella rappresenta una sintesi storica schematica, non un insieme di dati proveniente da un’unica fonte. Le fasce sono state definite sulla base di coorti, criteri diagnostici e popolazioni eterogenee relative a sette decenni; i valori relativi alle diverse epoche sono quindi indicativi piuttosto che misurazioni direttamente comparabili. Il confronto tra le diverse epoche deve essere interpretato con cautela, poiché la troponina ad alta sensibilità utilizzata oggi rileva infarti di dimensioni più ridotte che in epoche precedenti non sarebbero mai stati conteggiati — il che, di per sé, riduce il tasso di mortalità misurato. Le coorti provenienti da fonti individuali riportate nel pannello sottostante costituiscono il fondamento probatorio; le fasce temporali servono a orientare il lettore.
| Era | Tasso di mortalità ospedaliera | Tasso di mortalità su 28/30 giorni | Principali cause di morte prematura | Ambiente terapeutico |
| Prima della CCU, 1950–1961 | ~30% | ~40% | Fibrillazione ventricolare primaria improvvisa | Riposo assoluto a letto, morfina, ossigeno |
| I primi anni della CCU, 1962–1975 | ~15% | ~25% | Shock cardiogeno; insufficienza progressiva della funzione di pompaggio | Telemetria continua, defibrillazione in corrente continua, lidocaina |
| Reperfusione precoce, 1976–1989 | ~10% | ~15–20% | Shock cardiogeno; rottura della parete libera | Trombolisi endovenosa, assunzione orale di aspirina in fase acuta, terapia con beta-bloccanti |
| PCI primaria e stent, 1990–2009 | ~5–7% | ~10% | Shock cardiogeno; insufficienza multiorganica | PCI primaria (<90 min dalla presentazione in ospedale al palloncino), DAPT, inibizione dell’ACE |
| Reti contemporanee, 2010–2026 | ~4–6% | ~7–9% | Comorbidità non cardiaca; shock refrattario | PPCI con approccio radiale, supporto circolatorio meccanico selettivo, potenti inibitori del P2Y12, prevenzione secondaria conforme alle linee guida |
Dati della comunità e di coorte a conferma
| Origine | Scoprimento |
| Studio di Worcester sull’infarto, 1975–2005 | La sopravvivenza ospedaliera dopo un primo infarto miocardico acuto è migliorata rispetto a Da 81% (1975) a 91% (2005) — ovvero, i decessi in ospedale sono scesi da circa 19% a 9% — a livello comunitario, non in centri selezionati[55]. Il tasso di mortalità ospedaliera, corretto in base all’età, era già sceso da Da 22.2% (1975) a 15.1% (1984) nella stessa comunità[56] |
| Framingham, anni '60→anni '90 | Tasso grezzo a 30 giorni 20%→14%; mortalità per caso a 30 giorni, 1 anno e 5 anni, corretta per età e sesso, pari a circa ~60% inferiore |
| ARIC, 1987–2008 | Il tasso di mortalità su 28 giorni è sceso a ~2,6–3,61 TP9T all’anno a seconda del sesso o dell'etnia |
| MIYAGI, Giappone, 1979→2008 | Mortalità ospedaliera corretta per età 20,01 TP9T → 7,81 TP9T — mentre l'incidenza rosa |
| Confronto randomizzato tra CCU[13] | 15,31 TP9T (17/111, CCU) contro 29,31 TP9T (27/92, reparto comune); RR per decesso nel reparto di degenza generale 2,3 (95%, IC 1,1–4,8) |
Un ulteriore miglioramento, seppur modesto, è derivato dal Studio clinico SHOCK,[57] che ha evidenziato un beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine derivante dalla rivascolarizzazione precoce rispetto alla stabilizzazione medica iniziale, sebbene il confronto relativo alla mortalità primaria a 30 giorni non abbia raggiunto la significatività statistica. Lo studio ha affrontato la modalità di fallimento che aveva sostituito la fibrillazione ventricolare come principale causa di decesso ospedaliero, una volta che l’unità di terapia coronarica aveva in gran parte risolto il problema delle aritmie.
Gli interventi, in prospettiva causale
L'unità di terapia coronarica ha affrontato la patologia che ha causato la morte di alcune persone nelle prime ore: la fibrillazione ventricolare. Non richiedeva alcun farmaco, ma solo un monitoraggio continuo e la presenza di un defibrillatore nella stanza. Le prove scientifiche a sostegno di questa ipotesi sono meno solide della sua plausibilità, ma il segnale temporale è forte e coerente.
Rianimazione cardiopolmonare e defibrillazione di accesso pubblico affrontare la stessa causa di insuccesso al di fuori dell'ospedale, dove la maggior parte morti cardiache improvvise si verifichi. Lo studio randomizzato “Public Access Defibrillation Trial” ha rilevato che 30 sopravvissuti ricoverati in ospedale su 128 casi accertati arresti cardiaci nelle comunità a cui è stata assegnata la formazione in RCP e uso del DAE, rispetto a 15 su 107 nelle comunità in cui si pratica solo la rianimazione cardiopolmonare [48] (Livello 1). Si tratta di una categoria di benefici che non emerge dalle statistiche ospedaliere, poiché in passato i pazienti in questione sarebbero deceduti prima ancora di arrivare in ospedale; tale fenomeno riduce la mortalità coronarica senza tuttavia diminuire l’incidenza dell’evento aterosclerotico sottostante.
Fibrinolisi ha rappresentato una vera e propria svolta in termini di mortalità. L’analisi complessiva condotta dal Fibrinolytic Therapy Trialists su circa 58.600 pazienti randomizzati ha evidenziato un beneficio assoluto dell’ordine di 30 decessi in meno ogni 1.000 quando la terapia è stata avviata entro sei ore e circa 20 su 1.000 tra le 7 e le 12 ore, nei pazienti con sopraslivellamento del tratto ST o blocco di branca — senza alcun beneficio e con possibili effetti negativi in quelli che non ne presentano [47] La riduzione percentuale della mortalità a 35 giorni è stata pari a circa 18%.
PCI primario con un conseguente miglioramento della fibrinolisi. La meta-analisi condotta da Keeley e colleghi su 23 studi clinici e 7.739 pazienti ha rilevato una mortalità a breve termine pari a 7% con angioplastica primaria rispetto a 9% con trombolisi, reinfarto 3% rispetto a 7%, ictus 1% rispetto a 2%, e l'esito composito costituito da decesso, nuovo infarto o ictus 8% rispetto a 14% [21]
Sistemi di emergenza medica, ECG preospedaliero e reti STEMI non sono trattamenti, ma il meccanismo di somministrazione che determina se i trattamenti giungono a destinazione in tempo. Il loro contributo è reale e in gran parte invisibile ai modelli di attribuzione, poiché è incorporato nel miglioramento osservato del tasso di letalità piuttosto che apparire come una voce separata.
Giappone: il controesempio decisivo
L’affermazione secondo cui il calo della mortalità coronarica implichi necessariamente una diminuzione degli infarti miocardici è smentita dai dati giapponesi. Nel registro MIYAGI-AMI, che conta 22.551 pazienti, l’incidenza dell’infarto miocardico acuto, corretta per età, è passato da 7,4 a 27,0 ogni 100.000 tra il 1979 e il 2008, mentre la mortalità ospedaliera corretta per l'età è sceso da 20,01 TP9T a 7,81 TP9T con l’aumento dell’uso delle ambulanze e della PCI primaria [58]. Il registro ha inoltre segnalato un tasso di mortalità nel 2008 nettamente più elevato tra le donne rispetto agli uomini — 12,21 TP9T contro 6,31 TP9T — una disparità di genere riscontrata anche in altre popolazioni, compresi i dati recenti relativi ai giovani adulti negli Stati Uniti.[59]
Lo studio Akita–Osaka[60] ha riscontrato analogamente andamenti eterogenei a lungo termine in Giappone, con un’incidenza di infarto miocardico (IM) corretta per età negli uomini residenti in aree urbane in aumento da 45 per 100.000 nel periodo 1964–1971 a 90 per 100.000 nel periodo 1996–2003, a fronte di un peggioramento dei livelli di colesterolo e dell’IMC, ma con un calo del fumo. Le traiettorie occidentali non sono universali, e un paese può ottenere notevoli miglioramenti in termini di sopravvivenza pur perdendo terreno sul fronte della prevenzione.
Parte VI. Rivascolarizzazione: tre diversi interventi con lo stesso nome
“La ”rivascolarizzazione” non costituisce un’unica categoria causale, e considerarla tale è uno degli errori analitici più comuni presenti in questa letteratura.
PCI primario per infarto con sopraslivellamento del tratto ST consiste nella riperfusione d’urgenza di un’arteria occlusa in un paziente che sta subendo un infarto in quel momento. Come già detto, salva vite umane.
CABG in aree anatomiche selezionate allunga la vita. Non si dovrebbero unire due basi scientifiche distinte. Su anatomia coronarica, lo studio CASS e lo studio cooperativo dell’Amministrazione dei Veterani hanno confermato i benefici in termini di sopravvivenza nel tronco principale sinistro stenosi e malattia a tre vasi con coinvolgimento della LAD prossimale. Su ischemico cardiomiopatia con grave disfunzione ventricolare sinistra — una popolazione diversa, definita in base alla funzione ventricolare piuttosto che all’anatomia — lo studio STICH e il suo follow-up esteso hanno dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine derivante dalla revascolarizzazione chirurgica in aggiunta alla terapia medica.[61] Lo studio FREEDOM ha successivamente dimostrato che, nei pazienti diabetici affetti da malattia coronarica multivasale, il bypass aortocoronarico (CABG) riduceva il rischio di morte e di infarto miocardico rispetto all’impianto di stent.[62] La meta-analisi condotta da Yusuf su sette studi randomizzati e 2.649 pazienti nel periodo 1972–1984 ha rilevato che il beneficio in termini di sopravvivenza era concentrato in malattia dell'arteria principale sinistra (odds ratio a cinque anni 0,32) e malattia coronarica a tre vasi (OR 0,58), con benefici minimi o nulli nei casi di malattia a uno o due vasi, e un vantaggio complessivo in termini di sopravvivenza assoluta pari a circa 4% a dieci anni.[19]
PCI elettivo per la malattia coronarica stabile è principalmente una procedura volta ad alleviare i sintomi. Lo studio COURAGE (2007) non ha riscontrato alcuna riduzione della mortalità o dell’infarto miocardico rispetto alla terapia medica ottimale.[63] Lo studio ORBITA, condotto con un disegno clinico controllato con trattamento simulato, ha rilevato un effetto sui sintomi di gran lunga inferiore alle aspettative.[64] Ischemia — lo studio clinico più ampio e autorevole — ha randomizzato pazienti con ischemia moderata o grave e ha rilevato stime relative all’esito primario a cinque anni pari a 16,41 TP9T contro 18,21 TP9T per quanto riguarda le strategie invasive rispetto a quelle conservative, si riscontra una differenza di −1,8 punti percentuali (intervallo di confidenza 95% −4,7 a 1,0), con l'HR per la mortalità per tutte le cause 1.05 (0.83–1.32) [49] ISCHEMIA-EXTEND, con una mediana di 5,7 anni, non ha evidenziato alcuna differenza nella mortalità per tutte le cause, con una modesta riduzione della mortalità cardiovascolare compensata da un aumento della mortalità non cardiovascolare.[65]
Nei modelli IMPACT, gli interventi di bypass aortocoronarico (CABG) nelle coorti con malattia cronica e post-infarto miocardico rappresentavano circa 3–5% del calo complessivo della mortalità per cardiopatia coronarica, mentre la PCI elettiva in pazienti con malattia stabile ha contribuito in misura pari a 1–2%.
Questo spiega un dato altrimenti sconcertante: nonostante un’enorme crescita del volume delle procedure, La rivascolarizzazione per l'angina cronica ha contribuito solo per circa il 5% alla riduzione della mortalità per cardiopatia coronarica registrata negli Stati Uniti nel periodo 1980–2000 nel modello IMPACT. Gran parte dell’aumento del volume delle procedure si è verificato in contesti in cui non era stato dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza della popolazione.
Tabella 6 — Prevenzione rispetto al salvataggio
| Intervento | Previene il primo infarto miocardico? | Previene l’infarto miocardico ricorrente? | Riduce la mortalità durante e dopo l’infarto miocardico? | Ruolo storico principale |
| Lotta al tabagismo e smettere di fumare | Sì | Sì | Indirettamente | Prevenzione a livello di popolazione |
| Ridurre i livelli di LDL/ApoB nella popolazione attraverso l’approvvigionamento alimentare e la dieta | Sì | Sì | Indirettamente | Prevenzione a livello di popolazione |
| Riduzione del sale / sostituzione del sale | Sì (fonte: BP) | Sì | Indirettamente | Prevenzione a livello di popolazione |
| Statine e riduzione intensiva dei livelli di LDL | Sì nella prevenzione primaria adeguata | Sì, assolutamente | Sì, riducendo il numero di eventi | Medicina preventiva / cronica |
| Terapia antipertensiva | Sì | Sì | Sì, grazie a un minor numero di eventi vascolari | Medicina preventiva / cronica |
| agonisti dei recettori del GLP-1 | Riduce gli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) in specifiche popolazioni ad alto rischio affette da obesità e diabete di tipo 2 | Sì | Indirettamente | Prevenzione / cardiometabolico |
| Aspirina | Con controindicazioni legate al sanguinamento; non indicato in tutti i casi | Sì | Sì, in caso di infarto miocardico acuto | Prevenzione secondaria associata alla terapia acuta |
| Riabilitazione cardiaca e prevenzione secondaria completa | Nessun effetto su un evento già in corso | Sì | Migliora la prognosi a lungo termine | Prevenzione secondaria |
| CCU e telemetria | No | Non direttamente | Sì | Intervento di emergenza |
| RCP, DAE, defibrillazione | No | No | Sì, in caso di arresto cardiaco grave con possibilità di defibrillazione | Soccorso d'emergenza |
| Servizi di emergenza medica (EMS), ECG preospedaliero, reti STEMI | No | Non direttamente | Sì, riducendo i tempi di attesa per le cure | Sistema sanitario / pronto soccorso |
| Trombolisi | No | Riduce le conseguenze del reinfarto acuto | Sì | Salvataggio mediante riperfusione |
| PCI primario per STEMI | No | Riduce il rischio di reinfarto rispetto alla lisi | Sì | Riperfusione acuta |
| PCI elettivo per cardiopatia coronarica stabile | Nessun ruolo dimostrato a livello di popolazione | Non sostituisce la prevenzione medica intensiva | Nessun chiaro vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto a una terapia medica adeguata | Alleviamento dei sintomi; anatomia selezionata |
| CABG | Prevenzione dell’infarto miocardico non orientata alla popolazione | Migliora la prognosi in casi selezionati caratterizzati da un'anatomia ad alto rischio | Sì, in alcune patologie; anche per alleviare i sintomi | Rivascolarizzazione in caso di malattia cronica |
| La troponina e una diagnosi più accurata | Nessuna prevenzione biologica | Consente di personalizzare il trattamento | Potrebbe migliorare l'assistenza in modo indiretto | Diagnosi; inoltre variazioni rilevate incidenza e mortalità |
Parte VII. Controfattuali e vite salvate
E se una popolazione moderna avesse cure mediche antiche – o vecchi fattori di rischio?
Nessuna delle due domande è mai stata oggetto di uno studio randomizzato, e a nessuna delle due è possibile dare una risposta precisa. I calcoli più attendibili disponibili provengono dal modello statunitense IMPACT, l’unico che riporta dati in termini assoluti. Quello che segue è un controfattuale aritmetico derivato da quel modello di attribuzione — sommando ai decessi osservati quelli che, secondo il modello, sarebbero stati evitati o posticipati. Si tratta di una ricostruzione illustrativa, non di una simulazione convalidata di ciò che accadrebbe se un intervento venisse interrotto.
Fattori di rischio moderni, trattamento in stile anni ’80. I decessi per cardiopatia coronarica osservati nella fascia d’età oggetto del modello nel 2000 sono stati circa 337.658. Se si escludesse il beneficio stimato derivante dai miglioramenti terapeutici registrati dal 1980, si aggiungerebbe all’incirca 159.330 decessi, per un totale di circa 496,988 — Informazioni su 47% superiore al valore osservato, mantenendo al contempo i miglioramenti relativi ai fattori di rischio modellizzati.
Trattamento moderno, fattori di rischio tipici degli anni ’80. Mantenendo il trattamento del 2000 ma invertendo il miglioramento dei fattori di rischio simulato per il periodo 1980–2000, si ottiene un aumento di circa 149.635 decessi, per un totale di circa 487,293 — Informazioni su 44% superiore al valore osservato.
È necessario tenere presenti due avvertenze. Innanzitutto, si tratta di scenari controfattuali relativi agli anni ’80 (in termini di assistenza e di rischio), non quelli relativi agli anni ’50. L’assistenza sanitaria della metà del secolo scorso era priva di unità di terapia coronarica, sistemi moderni di defibrillazione, trombolisi, PCI, statine e, in sostanza, di tutte le misure di prevenzione secondaria basate sull’evidenza; pertanto, uno scenario controfattuale realistico degli anni ’50 sarebbe notevolmente peggiore — ma nessun modello convalidato supporta una cifra specifica, e un’estrapolazione a ritroso sarebbe pura fantasia. Allo stesso modo, riportare le distribuzioni effettive degli anni ’50 relative al fumo, al colesterolo e alla pressione arteriosa produrrebbe un effetto maggiore rispetto alla semplice inversione dei cambiamenti avvenuti tra il 1980 e il 2000.
In secondo luogo, e cosa ancora più interessante, i due scenari controfattuali sono quasi simmetrici. Negli Stati Uniti, tra il 1980 e il 2000, l’esclusione dei progressi ottenuti grazie alle terapie moderne o dei miglioramenti legati ai fattori di rischio avrebbe annullato una parte altrettanto consistente dei progressi compiuti. Questa simmetria costituisce un argomento forte contro l’intera impostazione del dibattito “medicina contro stile di vita”: entrambi hanno dato un contributo altrettanto significativo, e presentare la storia come oppure medicina o Il cambiamento dei fattori di rischio è fuorviante. Non dimostra infatti che uno dei due percorsi, preso singolarmente, avrebbe fallito: ciascuno di essi, da solo, avrebbe comunque determinato una riduzione sostanziale della mortalità.
Quante vite sono state salvate?
Il termine scientificamente fondato è decessi evitati o posticipati, poiché nessun modello è in grado di stabilire che una persona che abbia evitato un decesso per infarto in un determinato anno abbia guadagnato un numero specifico di anni di vita.
Tre scenari controfattuali statunitensi ne illustrano la portata:
- Se i tassi di mortalità per cardiopatia ischemica specifici per fascia d’età del 1980 fossero rimasti invariati nella popolazione del 2000, si sarebbero registrati ulteriori 341.745 decessi per cardiopatia ischemica in quel solo anno. Di questi, circa 159,330 sono stati attribuiti al trattamento e 149,635 alla variazione dei fattori di rischio; il modello spiegava circa il 90% della differenza osservata.
- Se avessimo avuto il 1963Se il tasso di mortalità per cardiopatia coronarica negli Stati Uniti fosse rimasto invariato, ci sarebbero stati all’incirca 1,076 milioni di decessi per cardiopatia nel 1994 anziché circa 482.000 — circa 594.000 decessi evitati o ritardati solo in quell’anno.
- Anche l'analisi storica del CDC ha stimato circa 621.000 decessi per cardiopatia ischemica in meno nel 1996 rispetto a quanto sarebbe avvenuto se il tasso massimo del 1963 fosse rimasto invariato.
Anche il calo della mortalità cardiovascolare ha contribuito in modo significativo all’aumento della longevità degli adulti: le malattie cardiovascolari erano la principale causa di morte negli adulti e il loro declino è uno dei fattori che hanno maggiormente contribuito all’aumento della sopravvivenza degli adulti nel XX secolo nei paesi ad alto reddito. La presente revisione non fornisce una stima del numero cumulativo globale di decessi evitati, né di un numero specifico di anni di vita guadagnati, poiché non riporta alcuna analisi demografica specifica in grado di avvalorare tale dato. Il dato globale aggregato relativo ai “decessi evitati” è molto più approssimativo, dipende interamente dallo scenario controfattuale di riferimento scelto e non dovrebbe essere citato come dato preciso senza una verifica indipendente.
Questi dati non devono essere semplicemente sommati di anno in anno per ottenere un conteggio cumulativo delle persone salvate. La morte di uno stesso individuo può essere posticipata per molti anni controfattuali; la struttura per età della popolazione cambia; la mortalità non coronarica concorrente varia; e lo stesso tasso di riferimento è di per sé un dato controfattuale. Un totale cumulativo rigoroso delle “vite salvate” nell’arco di un secolo è quindi non specificato piuttosto che falsamente precise. Ciò che si può affermare è che le stime relative a un singolo anno rispetto allo scenario controfattuale del tasso massimo del 1963 sono dell’ordine di da mezzo milione a seicentomila decessi evitati o ritardati a metà degli anni ’90 — una portata di benefici che trova pochi eguali nella storia della medicina. Non esistono serie annuali continue e verificate relative ai tre decenni successivi, e nessuna di esse viene qui riportata.
Parte VIII. Esperimenti naturali internazionali
I modelli di attribuzione sono basati sull’inferenza. Gli esperimenti naturali — in cui i fattori di rischio di una popolazione hanno subito un brusco cambiamento, seguito da un aumento della mortalità — forniscono prove triangolari più solide, sebbene rimangano non randomizzati e potenzialmente soggetti a confondimento dovuto a cambiamenti secolari concomitanti.
Finlandia e Carelia Settentrionale
L'esperienza finlandese rappresenta uno degli esperimenti naturali a livello di popolazione più istruttivi in questo campo, poiché le variazioni dei fattori di rischio sono state deliberatamente indotte, documentate in modo prospettico e preceduto la variazione della mortalità.
All’inizio degli anni ’70, la Carelia del Nord registrava uno dei tassi di mortalità per malattie coronariche più elevati mai documentati, in particolare tra gli uomini di mezza età in età lavorativa nella Finlandia orientale. Un programma a livello comunitario avviato nel 1972 — che operava attraverso le organizzazioni di villaggio, le scuole, i produttori alimentari, le cooperative lattiero-casearie e, infine, la legislazione nazionale — ha ridotto sistematicamente il fumo, grassi saturi assunzione e pressione arteriosa. La mortalità coronarica tra gli uomini in età lavorativa nella Finlandia orientale è scesa da da 643 a 118 ogni 100.000 tra i primi anni '70 e il 2012 (−82%), e la mortalità femminile dovuta a da 114 a 17 (−84%).[66]
Le analisi intra-comunitarie hanno stimato che le riduzioni osservate nei tre fattori di rischio classici fossero alla base della gran parte del calo dell’incidenza della cardiopatia ischemica registrato nel primo periodo nella Carelia del Nord — in misura di gran lunga superiore rispetto all’area di riferimento[35] — prove relative a incidenza, non solo la mortalità, e quindi dati relativi alla prevenzione piuttosto che al soccorso.[67] Anche negli ultimi decenni del periodo di follow-up, i tre fattori di rischio classici hanno continuato a spiegare una quota sostanziale del calo in atto. L’analisi nazionale finlandese IMPACT ha tuttavia attribuito al trattamento un ruolo significativo 23% quota relativa al periodo 1982–1997[5], a dimostrazione, ancora una volta, che non si tratta di una scelta esclusiva.
Islanda
L’Islanda offre la prova quantitativa più chiara del fatto che a determinare il calo della mortalità sia stato un minor numero di eventi, e non semplicemente una migliore sopravvivenza: la mortalità per malattie coronariche è diminuita 80% e l'incidenza di infarto miocardico è diminuita 66% tra il 1981 e il 2006. Il modello ha attribuito 73% del calo della mortalità attribuibile alla variazione dei fattori di rischio e 25% al trattamento, con il colesterolo che contribuisce per 32%, il fumo per 22% e la pressione sistolica per 22%.[7] All’interno della quota di trattamento: prevenzione secondaria 8%, trattamento dell’insufficienza cardiaca 6%, trattamento della sindrome coronarica acuta 5%, rivascolarizzazione 3%, trattamento dell’ipertensione 2% e statine 0.5%.
Svezia
La mortalità coronarica è diminuita di circa 53% negli uomini e 52% nelle donne nel periodo 1986–2002, di cui 55% attribuibili alla riduzione dei fattori di rischio e 36% al trattamento.[6] L'analisi di follow-up approfondita offre il miglior esempio concreto, in questo campo, di come separare l'alimentazione dalla farmacologia all'interno di un unico fattore di rischio, e ha dimostrato che circa tre quarti del beneficio attribuibile al fattore di rischio si è verificato nelle persone senza malattia coronarica diagnosticata.
Inghilterra e Galles
Il calo registrato nel periodo 1981–2000 è stato 62% negli uomini e 45% nelle donne di età compresa tra i 25 e gli 84 anni, di cui 42% attribuibili al trattamento e 58% alla variazione dei fattori di rischio.[4] La caratteristica distintiva è che la riduzione del fumo da sola ha rappresentato 48% del calo previsto dal modello — a ricordarci che, quando l’esposizione dominante di una popolazione è insolitamente grave, la sua inversione prevale su ogni altro fattore. Il trattamento dell’infarto miocardico acuto ha contribuito per circa 8%.
Stati Uniti
Il conteggio più completo, basato su cifre assolute, come descritto sopra: 44% fattori di rischio, 47% trattamenti, ~9% casi inspiegabili, 341.745 decessi evitati o ritardati nel solo anno 2000.
Polonia: un esperimento nazionale accidentale nella fornitura di generi alimentari
La Polonia offre un esperimento naturale particolarmente illuminante riguardo all’ipotesi alimentare, poiché il cambiamento è stato di natura economica piuttosto che medica e non è stato avviato principalmente come intervento sanitario in ambito cardiovascolare. Non si è trattato assolutamente di un test controllato: la transizione post-comunista ha modificato contemporaneamente i redditi, l’occupazione, l’assistenza sanitaria e molti altri aspetti. Dopo la transizione economica del 1991, i sussidi ai consumatori per il burro e lo strutto sono stati aboliti, mentre la liberalizzazione del commercio ha reso disponibili a prezzi contenuti gli oli di colza e di soia importati. Nel giro di circa tre anni, il consumo di grassi animali è diminuito di circa il 20%, quello di oli vegetali è raddoppiato e il consumo di frutta e verdura è aumentato.
Tra il 1991 e il 2005, la mortalità coronarica corretta per età in Polonia è diminuita 54%, corrispondente a circa 26.200 decessi evitati nel 2005. Il modello polacco IMPACT ha stimato approssimativamente 54% dovuto alla riduzione del consumo di grassi alimentari e all'aumento dell'attività fisica, e 37% alla terapia farmacologica [33] Il caso della Polonia è significativo perché il cambiamento nell'esposizione è stato improvviso, imposto dall'esterno, non concepito come un intervento sanitario, e seguito da una variazione della mortalità che ha confermato la direzione e l'entità previste.
La Russia e l'ondata post-sovietica: l'esperimento al contrario
Lo scioglimento dell’Unione Sovietica ha prodotto l’effetto opposto. Il crollo economico, lo sconvolgimento sociale, il consumo smodato e pericoloso di alcolici ad alta gradazione e l’interruzione dell’assistenza sanitaria di routine per le malattie croniche sono stati seguiti da un aumento molto consistente della mortalità cardiovascolare nel corso degli anni ’90 nella Federazione Russa, con incrementi segnalati pari a circa 35–45%.[68] Un peggioramento analogo si è verificato in diversi Stati post-sovietici limitrofi, anche se per determinarne l’entità esatta occorrono fonti specifiche per ciascun Paese.
Ciò costituisce una prova particolarmente convincente del fatto che i progressi compiuti nel corso del secolo non siano automatici, irreversibili o puramente tecnologici. Una popolazione con conoscenze mediche sostanzialmente immutate ha perso decenni di progressi nel campo cardiovascolare in meno di dieci anni a causa del deterioramento delle condizioni sociali e comportamentali. Qualsiasi interpretazione che consideri il declino coronarico come un processo a molla innescato dal progressivo accumulo di competenze mediche non è in grado di spiegare il caso della Russia.
Paesi Bassi
La mortalità coronarica è diminuita 48% tra il 1997 e il 2007 (da 269 a 141 ogni 100.000), con circa 37% attribuibile al trattamento e 36% alla variazione dei fattori di rischio — con la pressione sistolica che domina la quota dei fattori di rischio con circa 30%. Il modello ha spiegato circa 72% del calo osservato, lasciando un residuo insolitamente elevato.[34]
Giappone
Come già illustrato in precedenza: aumento dell’incidenza, forte calo della mortalità per caso. Il Giappone evidenzia inoltre i limiti dell’estrapolazione delle percentuali di attribuzione occidentali a popolazioni con diete di base, distribuzioni lipidiche e rapporti tra ictus e malattie coronariche diversi.
Divergenza globale
La situazione dei paesi ad alto reddito non rispecchia quella del resto del mondo. Sebbene negli ultimi decenni i paesi ad alto reddito abbiano registrato un forte calo della mortalità cardiovascolare standardizzata per età, il quadro nel resto del mondo risulta eterogeneo a livello di regioni GBD, piuttosto che essere semplicemente suddiviso in due categorie binarie: paesi ad alto reddito e paesi a basso reddito. Molti paesi hanno registrato aumento in termini assoluti il carico cardiovascolare dovuto alla crescita demografica e all'invecchiamento della popolazione, mentre i loro tassi standardizzati per età sono diminuiti; in alcune regioni i tassi standardizzati per età hanno invece registrato una stagnazione o un aumento, a causa dell'urbanizzazione, del tabagismo, della diffusione degli alimenti trasformati e dell'accesso limitato sia alla prevenzione che alle cure acute.[24] L'epidemia coronarica globale non sta volgendo al termine in modo uniforme; in gran parte del mondo continua a crescere in termini assoluti.
Tabella 7 — Esperimenti naturali nell'epidemiologia cardiovascolare
| Regione / contesto | Finestra | Fattore strutturale | Andamento della mortalità | Principali fattori individuati |
| Carelia del Nord e Finlandia | 1972–2012 | Intervento comunitario mirato; sostituzione del grasso lattiero-caseario con oli vegetali; riduzione del sale | >Calo dell'80% nella mortalità per CHD nella popolazione in età lavorativa | Riduzione del colesterolo come obiettivo principale; smettere di fumare; controllo della pressione arteriosa |
| Polonia | 1991–2005 | Eliminazione dei sussidi sui grassi animali; oli vegetali importati | −54% | Sostituzione dei grassi saturi con acidi grassi polinsaturi (PUFA); aumento dell'attività fisica |
| Islanda | 1981–2006 | Modernizzazione, assistenza sanitaria universale, politiche in materia di tabacco e alimentazione | −80%; incidenza −66% | Colesterolo −32%, fumo −22%, SBP −22%; trattamento 25% |
| Federazione Russa | 1990–1998 | Socioeconomic collapse; disruption of chronic care | +35% to +45% increase | Hazardous alcol use; socioeconomic disruption; health-system deterioration |
| Japan (Miyagi) | 1979–2008 | Westernizing risk profile with rapidly modernizing acute care | Incidence +265%; in-hospital mortality −61% | Rescue improved while prevention deteriorated |
| Global regional divergence | 1990–2026 | Divergent risk transition and health-system capacity | Large age-standardized declines in high-income regions; heterogeneous elsewhere, with absolute burden rising in most regions | Prevention and guideline-directed therapy uptake versus urbanization, tobacco, processed foods; see GBD region-specific estimates[24] |
Parte IX. La stallo, e chi è stato lasciato indietro
Three uncomfortable observations belong in any honest account.
Progress has slowed and, in places, reversed. The rate of decline in U.S. and U.K. coronary mortality attenuated markedly after roughly 2011. Adults under 55 — particularly women — show flattening or reversal. Wilmot and colleagues documented stagnation in young adults through 2011,[22] and a 2026 analysis of 945,977 first acute myocardial infarction hospitalizations in U.S. adults aged 18–54 found that adjusted in-hospital mortality after a first STEMI rosa by 1.2 percentage points in absolute terms between 2011 and 2022, while first-NSTEMI mortality was essentially unchanged.[59] Young women fared worse than young men (STEMI 3.1% vs 2.6%; NSTEMI 1.0% vs 0.8%), and non-traditional risk factors — low income, malattia renale, non-tobacco drug use — were more strongly associated with death than traditional ones. Note that this measures case fatality among those hospitalized, not a population death rate. The causes of this worsening in-hospital STEMI mortality are not established; the study itself found non-traditional factors more strongly associated with death than traditional ones. At the population level, obesity and type 2 diabetes remain major counterweights to long-term coronary progress, and many major attribution models have flagged them as negative contributions since the 1990s — but they should not be assumed to explain the specific rise in young-adult in-hospital STEMI mortality.
Hypertension control has deteriorated in the United States. Using the traditional <140/90 mmHg threshold, control among U.S. adults with hypertension peaked around 2013–2014 at approximately 53.8% and fell to 43.7% by 2017–2018.[25] Under the stricter 2017 ACC/AHA definition (<130/80 mmHg), only 20.7% of U.S. adults with hypertension were controlled during August 2021–August 2023, with no significant change from 2017–March 2020.[69] The threshold and denominator must always be specified, because these figures are not interchangeable — a reversal of decades of improvement in one of the largest population-attributable cardiovascular risks globally.[24] This is substantially an implementation and health-system failure rather than a lack of effective therapy — and it is reversible, though socioeconomic, measurement, and biological factors also contribute.
The gains have not been shared equally. ARIC found incident MI declining at only 1.5% per year in Black men versus 3.4–4.3% in other groups over 1987–2008.[29] The Miyagi registry found in-hospital mortality of 12.2% in women versus 6.3% in men in 2008.[58] Socioeconomic and geographic gradients in coronary mortality persist and in several countries have widened, even as national averages improved. A national average that improves while a subgroup stagnates is a partial success being reported as a complete one.
Globally, GBD identifies high systolic blood pressure, dietary risk, high Colesterolo LDL, and air pollution among the largest contributors to cardiovascular burden, while high BMI and iperglicemia have worsened.[24] In much of the world, the coronary epidemic is not in retreat at all — it is in its ascending phase, in countries with far less capacity to deploy either prevention or rescue.
Parte X. Cosa viene dopo: fare meglio di quanto stiamo facendo oggi
The last hundred years were won with tobacco control, the food supply, blood pressure, cholesterol, and the emergency reperfusion of occluded arteries. Future progress cannot rely solely on repeating those strategies — though substantial gains remain available from implementing them better, particularly outside high-income countries.
One structural fact should govern planning. The marginal population gains available from further reducing already-low in-hospital STEMI mortality are likely smaller than those available from prevention. With in-hospital STEMI case fatality compressed to roughly 4–7%, even halving it again would move population coronary mortality only modestly. This does not mean acute care is finished: substantial opportunity remains in out-of-hospital cardiac arrest survival, cardiogenic shock, reperfusion delay, systems of care, and the disparities documented above — and the 2026 young-adult data show acute outcomes can deteriorate. But a larger share of future gains will probably need to come from preventing events rather than surviving them.
Seven directions have the strongest claim.
1. Treat cumulative lifetime exposure, not middle-aged thresholds
This is an important conceptual shift, and it requires no new drug. Randomizzazione mendeliana studies indicate that genetically mediated lifelong lower LDL confers a risk reduction several-fold greater per unit of LDL than the same reduction achieved for five years in a middle-aged trial population — the difference between roughly 22% per mmol/L over a trial[31] and a far larger effect over a lifetime.[32] Atherosclerotic risk depends strongly on cumulative atherogenic-particle exposure over time — along with blood pressure, smoking, glycemia, infiammazione, and genetic factors — rather than on a cholesterol value measured on a given morning at age 55.
The practical implications are substantial: consider apolipoproteina B in addition to LDL-C — particularly where LDL-C and ApoB are discordant, or in metabolically high-risk patients — since ApoB counts particelle aterogene directly;[32] initiate treatment earlier in people with clearly elevated lifetime exposure rather than relying solely on a ten-year risk threshold that is strongly age-dependent and can understate lifetime risk in younger patients; and use short-term risk scores alongside an assessment of cumulative lifetime exposure, rather than allowing the score alone to determine treatment.
2. Finally treat lipoprotein(a)
Roughly one in five people carries an elevated Lp(a) depending on the threshold used, it is almost entirely genetically determined, it is causally associated with atherosclerotic disease and stenosi aortica, and neither statins nor ezetimibe lower it meaningfully. It is a major common causal risk factor for which outcome-proven targeted therapy remains unavailable, and it remains substantially undermeasured in routine practice — despite requiring, in most people, only a single lifetime test.
RNA-targeted therapeutics now lower it dramatically: pelacarsen (antisense) by roughly 80%, olpasiran and lepodisiran (siRNA) by approximately 90–94%, with oral small-molecule approaches such as muvalaplin in earlier development.[70,71,72,73,74] Phase 3 cardiovascular outcome trials are ongoing; as of August 2026, definitive cardiovascular outcome results have not been reported, and the field should not pre-commit to a result. One-time measurement in adulthood is already endorsed by major contemporary society and consensus statements;[75] the outcome trials are needed principally to establish whether targeted treatment improves outcomes. Positive results would strongly reinforce systematic one-time measurement and could make Lp(a) lowering a major addition to preventive cardiology.
3. Extend the lipid-lowering toolkit and solve adherence
Inclisiran offers siRNA-based LDL lowering with twice-yearly maintenance dosing after initial and three-month doses, converting adherence from a daily behavioral problem into a scheduled clinical event; a direct cardiovascular outcome benefit has not yet been established, with ORION-4 ongoing. Bempedoic acid provides a non-statin option with demonstrated outcome benefit for the statin-intolerant.[76] Obicetrapib and other agents remain investigational, with cardiovascular outcome data still pending.
Fixed-dose combination therapy addresses the same problem from the other direction. SICURO (post-MI polypill) reduced the primary composite by 24%;[43] PolyIran reduced major cardiovascular events with HR 0.66 in a primary-prevention population;[77] TIPS-3 showed HR 0.69 for polypill plus aspirin.[78] The consistent finding is that adherence is one of the major limiting factors in secondary prevention — alongside rischio residuo, undertreatment, clinical inertia, and access.
4. Treat the cardiometabolic driver directly
Obesity and diabetes have been major counterweights to progress for thirty years, and until recently there was no pharmacotherapy producing perdita di peso of this magnitude while also improving cardiometabolic risk and cardiovascular outcomes. SELECT changed that: in 17,604 patients with obesity and cardiovascular disease but without diabetes, semaglutide reduced major adverse cardiovascular events from 8.0% to 6.5%, HR 0.80 (95% CI 0.72–0.90).[50] Cardiovascular death alone was not significantly reduced (2.5% vs 3.0%; HR 0.85, 95% CI 0.71–1.01), so the benefit is established for the composite rather than for cardiovascular mortality specifically. SGLT2 inhibitors reduce heart failure events and cardiovascular death in heart-failure and malattia renale cronica populations, including people without diabetes; they are not established as generic primary prevention in all non-diabetic adults. Dual and triple incretin agonists are in outcome trials.
If these agents can be deployed at population scale — which is at present a pricing, supply, and health-system question far more than a scientific one — they address the specific factor that has been subtracting from the ledger since 1990. That is one plausible route to helping restart the stalled decline.
5. Address residual inflammatory risk
Canti provided randomized evidence supporting the inflammatory hypothesis: canakinumab reduced recurrent events by roughly 15% with no lipid change, though without an all-cause mortality benefit and without ever being approved for this indication.[79] Colchicine at 0.5 mg daily reduced the primary composite by about 23% in COLCOT (HR 0.77, 95% CI 0.61–0.96)[51] and about 31% in LoDoCo2 (HR 0.69)[52]. The subsequent CLEAR SYNERGY (OASIS-9) trial in 7,062 patients after acute MI was neutral (9.1% vs 9.3%; HR 0.99, 95% CI 0.85–1.16),[53] introducing genuine uncertainty about which patients benefit. Ziltivekimab, targeting interleukin-6, is in outcome trials. Residual inflammatory risk is real; the optimal agent and the right patient are not yet settled.
6. Find the people at risk before the event
Coronary artery calcium scoring can refine risk classification when conventional ten-year estimates leave treatment decisions uncertain, and a score of zero is a powerful negative predictor.[80] Punteggi di rischio poligenico add independent information, particularly in the young, though their clinical utility across ancestries remains uneven.
More consequentially: ipercolesterolemia familiare affects roughly one in 250 people, causes premature coronary death, is readily screenable with a lipid panel, is highly treatable, and remains largely undiagnosed.[81] Diagnosis requires clinical, family, and often genetic context plus exclusion of secondary causes, but screening itself is simple. Universal lipid screening in childhood with cascade screening of families is recommended by several professional societies, though guideline consensus and implementation both remain incomplete.
7. Population policy retains exceptionally large leverage
Population policies shift exposure across entire distributions rather than acting only on the motivated minority who attend clinics, and therefore carry unusually large potential leverage. The evidence base is not uniform across them: industrial trans-fat elimination, sodium reduction, and tobacco control have the strongest support for hard cardiovascular outcomes, whereas sugar taxation and some dietary reformulation policies currently rest on more indirect evidence.
Il SSaSS trial demonstrated this with randomized evidence: in 20,995 participants followed a mean 4.74 years, replacing salt with a 75% sodium chloride / 25% potassium chloride substitute reduced stroke (rate ratio 0.86, 95% CI 0.77–0.96, P=0.006), major cardiovascular events by 13%, and all-cause death by 12%.[82] In this high-risk rural population, a low-cost dietary substitution produced clinically important outcome benefits; generalizability to lower-risk settings is less certain.
E soprattutto: colmare il divario di attuazione
One of the largest potentially available gains today is not a new molecule. It is the distance between what the evidence supports and what patients actually receive. Fewer than half of American adults with hypertension are controlled to conventional targets.[25] European registry surveillance of coronary patients has repeatedly documented large shortfalls in risk-factor control and low uptake of cardiac rehabilitation after an acute event.[83] Many high-risk patients leave hospital after an infarction without guideline-recommended intensive lipid lowering; Lp(a) remains undermeasured in routine practice; and familial ipercolesterolemia commonly goes undiagnosed for decades.[81]
The awareness–treatment–control cascade for hypertension and lipids leaks at every stage, and many of these gaps are amenable to established policy and delivery interventions. Closing those gaps with drugs that came off brevetto years ago would plausibly yield a very large mortality benefit. No model is cited here comparing that benefit against the expected yield of the next decade of pharmaceutical innovation, and the comparison should be read as an unquantified judgment rather than an estimate.
Tabella 8 — L'agenda futura
| Lever | Meccanismo | Current evidence status | Plausible scale of benefit |
| Lifetime ApoB/LDL exposure reduction, earlier initiation | Reduces cumulative atherogenic particle-years | Mendeliano randomizzazione plus trial extrapolation; no long-horizon RCT | Potentially very large; hardest to prove |
| Lp(a) lowering | Targets a major common causal lipid risk not addressed by conventional LDL-lowering therapy | Potent lowering proven; phase 3 outcome trials ongoing, definitive results not reported as of August 2026 | Large if positive; unknown until then |
| GLP-1 and incretin therapies | Addresses the obesity/diabetes counterweight | Livello 1 (SELECT); more trials reading out | Large; constrained by cost and access |
| Polypill and adherence engineering | Converts proven efficacy into realized benefit | Livello 1 (SECURE, PolyIran, TIPS-3) | Moderate–large, especially in secondary prevention |
| Anti-inflammatory therapy | Addresses residual inflammatory risk | Livello 1 but heterogeneous; patient selection unresolved | Moderato |
| Salt substitution and sodium policy | Population-wide BP reduction | Livello 1 (SSaSS) | Large at population scale, very low cost |
| Tobacco endgame policy | Reduces residual smoking burden | Strong policy evidence | Moderate in high-income, very large globally |
| CAC, punteggi poligenici, FH cascade screening | Finds high-risk individuals before events | Good evidence; poor implementation | Moderate; concentrated in the young |
| Closing the control cascade | Delivers existing therapy to existing patients | Strong; implementation is a major limiting factor | Potentially very large near-term gain |
Gerarchia delle prove e registro delle prove
Tier 1 — randomized trials and meta-analyses establish that lowering LDL, lowering blood pressure, giving aspirin and reperfusion in acute MI, and providing primary PCI promptly rather than fibrinolysis in appropriate STEMI patients, causally reduce events or death. They do non tell us how much of a country’s forty-year mortality decline came from each intervention, because that additionally requires population uptake data.
Tier 2 — cohorts and natural experiments (Framingham, North Karelia) reveal long-term changes in incidence, risk factors, and survival, and strengthen causal interpretation of population prevention.
Tier 3 — surveillance (CDC/NCHS, ARIC, MONICA, national registries) provides the strongest evidence that population event and mortality rates actually changed.
Tier 4 — IMPACT attribution models, which incorporate externally estimated causal effect sizes rather than independently identifying causal effects, are the only practical way to partition an observed national decline among dozens of treatments and risk factors simultaneously. Their percentages are model-dependent and must never be presented as though they came from randomized experiments.
Tier 5 — historical inference is unavoidable for the early CCU era and for 1925–1950, when modern event definitions and surveillance did not exist.
Registro delle prove
| Studio | Main quantitative finding used here | Access status | Livello | Identifier |
| Ford et al., NEJM 2007 | U.S. 1980–2000: 47% treatment, 44% risk factors; 341,745 fewer deaths | Full text reviewed | 4 | DOI 10.1056/NEJMsa053935; PMID 17554120 |
| Unal et al., Circolazione 2004 | England/Wales: 42% treatment, 58% risk factors; smoking 48% | Abstract reviewed | 4 | PMID 14993137 |
| Laatikainen et al., Am J Epidemiol 2005 | Finland: treatment 23%, risk factors 53–72% | Abstract reviewed | 4 | DOI 10.1093/aje/kwi274; PMID 16150890 |
| Björck et al., Eur Heart J 2009 | Sweden: 36% treatment, 55% risk factors | Abstract reviewed | 4 | DOI 10.1093/eurheartj/ehn554; PMID 19141562[6] |
| Björck et al., PLoS One 2015 | Swedish diet/statin/BP partition; double-counting method | Full text reviewed | 4 | DOI 10.1371/journal.pone.0124769; PMID 25942424[10] |
| Aspelund et al., PLoS One 2010 | Iceland: mortality −80%, incidence −66%; risk factors 73%, treatment 25%, statins 0.5% | Full text openly available | 4 | DOI 10.1371/journal.pone.0013957; PMID 21103050[7] |
| Tunstall-Pedoe et al., Lancet 1999 | MONICA: ~two-thirds event rates, ~one-third case fatality | Abstract/reference record reviewed | 3 | DOI 10.1016/S0140-6736(99)04021-0; PMID 10334252 |
| Parikh et al., Circolazione 2009 | Framingham: ECG-MI incidence −50%; adjusted case fatality −60% | Full PMC text reviewed | 2 | DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.825364; PMID 19237656[28] |
| Rosamond et al., Circolazione 2012 | ARIC incidence and 28-day case-fatality declines; Black men 1.5%/yr | Open full text | 3 | DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.047480; PMID 22420957[29] |
| King et al., J Am Heart Assoc 2025 | U.S. 1970–2022: IHD −81%, AMI mortality −89% | Full/open article record reviewed | 3 | DOI 10.1161/JAHA.124.038644; PMID 40557798[2] |
| BPLTTC, Lancet 2021 | ~10% MACE reduction per 5 mmHg SBP; 344,716 participants | Detailed record; free PMCID | 1 | DOI 10.1016/S0140-6736(21)00590-0; PMID 33933205[37] |
| Collaborazione CTT, Lancet 2012 | MVE RR 0.79 per 1 mmol/L LDL reduction | Abstract/full-text metadata reviewed | 1 | DOI 10.1016/S0140-6736(12)60367-5; PMID 22607822[38] |
| ISIS-2, Lancet 1988 | Aspirin and streptokinase acute-MI mortality effects | Abstract/results reviewed | 1 | PMID 2899772 |
| Fibrinolytic Therapy Trialists, Lancet 1994 | ~30 fewer deaths/1,000 treated within 6 h | Abstract reviewed | 1 | PMID 7905143 |
| Keeley et al., Lancet 2003 | Primary PCI vs thrombolysis: death 7% vs 9% | Complete abstract reviewed | 1 | DOI 10.1016/S0140-6736(03)12113-7; PMID 12517460[21] |
| PAD Trial, NEJM 2004 | CPR+AED roughly doubled survivor count vs CPR-only | Publisher abstract/methods reviewed | 1 | DOI 10.1056/NEJMoa040566 |
| Maron et al. (ISCHEMIA), NEJM 2020 | No death/ischemic-event advantage from routine invasive strategy | Full text reviewed | 1 | DOI 10.1056/NEJMoa1915922; PMID 32227755[49] |
| Yusuf et al., Lancet 1994 | CABG survival benefit in left main and three-vessel disease | Abstract reviewed | 1 | CABG Trialists Collaboration |
| Cannon et al. (IMPROVE-IT), NEJM 2015 | Ezetimibe + statin 32.7% vs 34.7% at 7 years | Complete abstract reviewed | 1 | DOI 10.1056/NEJMoa1410489; PMID 26039521[39] |
| Sabatine et al. (FOURIER), NEJM 2017 | Evolocumab HR 0.85 primary endpoint | Complete abstract reviewed | 1 | PMID 28304224 |
| Schwartz et al. (ODYSSEY OUTCOMES), NEJM 2018 | Alirocumab HR 0.85 MACE after ACS | Complete abstract reviewed | 1 | DOI 10.1056/NEJMoa1801174; PMID 30403574 |
| Lincoff et al. (SELECT), NEJM 2023 | Semaglutide MACE 6.5% vs 8.0%, HR 0.80 | Complete abstract reviewed | 1 | DOI 10.1056/NEJMoa2307563[50] |
| Neal et al. (SSaSS), NEJM 2021 | Salt substitute: stroke RR 0.86; all-cause death −12% | Complete abstract reviewed | 1 | DOI 10.1056/NEJMoa2105675[82] |
| Castellano et al. (SECURE), NEJM 2022 | Polypill post-MI: composite HR 0.76; CV death HR 0.67 | Complete abstract reviewed | 1 | DOI 10.1056/NEJMoa2208275[43] |
| Takii et al. (MIYAGI-AMI), Circ J 2010 | Incidence 7.4→27.0/100k; hospital death 20.0→7.8% | Complete abstract reviewed | 3 | DOI 10.1253/circj.CJ-09-0619; PMID 19942783[58] |
| Antithrombotic Trialists’ Collaboration, Lancet 2009[42] | Aspirin: secondary 19% event reduction; primary 12%, offset by bleeding | Abstract reviewed | 1 | ATT Collaboration |
| Bandosz et al., BMJ 2012 | [33] Poland 1991–2005: −54%; 54% risk factors, 37% treatment | Abstract reviewed | 4 | BMJ 2012;344:d8136 |
| Worcester Heart Attack Study | Hospital survival after initial AMI 81% (1975) → 91% (2005); age-adjusted in-hospital case fatality 22.2% (1975) → 15.1% (1984) | Abstract level | 3 | Floyd et al.[55]; Goldberg et al.[56] |
| Leon et al., Lancet 1997 and GBD | Post-Soviet CVD mortality surge of ~35–45% in the 1990s | Secondary/abstract level | 3 | PMID 9269215 |
| GBD 2023 CVD Collaborators, JACC 2025 | 19.2 million CVD deaths in 2023; risk-factor burden | Publisher record reviewed | 3 | DOI 10.1016/j.jacc.2025.08.015[24] |
Sedi di sintesi strutturate in cui è stata utilizzata evidenza a livello di abstract
England and Wales IMPACT — Unal, Critchley & Capewell. The IMPACT mortality model was applied to national treatment uptake, clinical effectiveness data, and population risk-factor trends from 1981–2000. CHD mortality declined 62% in men and 45% in women aged 25–84, corresponding to 68,230 fewer deaths in 2000. Treatment was assigned 42% and population risk-factor reduction 58%; smoking alone contributed 48%, with blood pressure and cholesterol about 9.5% each, and obesity, diabetes, and inactivity offsetting some gains. Abstract-level evidence; no numerical detail beyond the reported abstract was inferred.
Finland IMPACT — Laatikainen et al. Finnish national death, hospital, and social-insurance records were combined with random-sample risk-factor surveys and IMPACT treatment-effect estimates for 1982–1997. CHD mortality declined 63%. Treatment explained approximately 23%; risk-factor changes approximately 53–72%. Abstract-level evidence.
MONICA — Tunstall-Pedoe et al. The project standardized coronary-event ascertainment across 37 populations and assessed how changes in event rates and survival related to falling CHD mortality over approximately a decade. The central result, as summarized in the subsequent peer-reviewed literature, is that roughly two-thirds of the mortality decline arose through reduced coronary-event rates and one-third through improved case fatality, with substantial population and sex heterogeneity. Bibliographic/abstract record plus later peer-reviewed summary; no unsupported subgroup extraction was made.
MIYAGI-AMI Registry. Among 22,551 acute MI patients registered from 1979–2008, age-adjusted incidence increased from 7.4 to 27.0 per 100,000 while age-adjusted hospital mortality declined from 20.0% to 7.8%; ambulance use and primary PCI increased over the period. The abstract also reports 2008 mortality of 12.2% in women versus 6.3% in men. Complete abstract reviewed.
Lacune nelle prove e incertezza residua
No valid single decomposition exists for the entire period 1925–2026. IMPACT analyses typically compare two years 15–25 years apart and are concentrated in high-income countries after 1980. Extrapolating their percentages backward through the pre-CCU era, or forward into the PCSK9 and high-sensitivity troponin era, is unjustified.
Diagnostic drift is a first-order problem, not a footnote. A modern high-sensitivity troponin assay detects infarctions that would have gone entirely unrecognized decades ago, simultaneously inflating apparent incidence and deflating apparent case fatality. Framingham demonstrated the effect directly. Biomarker-adjusted or ECG-standardized surveillance therefore deserves substantially greater weight than unadjusted hospital discharge coding.
The boundaries between categories are causally porous. A statin lowers a population cholesterol measurement; antihypertensive prescribing lowers population mean blood pressure; physician counseling changes smoking; EMS enables earlier aspirin and PCI; troponin changes both diagnosis and treatment eligibility. Good IMPACT implementations adjust known overlaps, but residual double-counting remains possible.
The “unexplained” residual is not the health-system contribution. Better ambulance networks, catheterization laboratory availability, nursing, time-to-treatment, prevention clinics, and diagnostic recognition are partly embedded in observed treatment uptake and case-fatality change. The honest statement for that category is “not separately quantifiable from the current attribution literature.”
Averages conceal disparities. Slower decline in Black men; higher case fatality in women; persistent and in places widening socioeconomic and geographic gradients.
Sex-specific evidence is weaker than it should be. Women were under-represented in the foundational trials of the 1980s and 1990s; the proportional benefits of lipid and blood-pressure lowering appear consistent by sex, but data on presentation, diagnosis, and acute management in women remain less complete, and the outcome gap has not closed.
The epidemic is not over. Rising obesity and diabetes repeatedly subtract from the benefits of reduced smoking, cholesterol, and blood pressure in many major attribution models. Globally, cardiovascular disease is still ascending in much of the world.
Figures deliberately removed or constrained in this version. An unverifiable pooled cross-cohort attribution estimate has been deleted rather than retained with a caveat. The global cumulative “deaths prevented” figure is stated non-numerically. The claim of rising heart-attack mortality in adults under 55 has been replaced with the specific 2026 in-hospital STEMI finding.[59] Two quantities remain flagged: the population mean risk-factor shifts in Table 3 are order-of-magnitude summaries across differing populations and periods rather than values from a single sourced series, and the era bands in Table 5 are a schematic synthesis rather than a single dataset.
Key quantities that remain genuinely unknown: the effect size of very early, lifelong lipid lowering; whether Lp(a) lowering translates into event reduction; which patients benefit from anti-inflammatory therapy; and whether incretin therapies can be deployed at sufficient scale to substantially reduce the cardiometabolic counterweight.
Livelli di affidabilità delle principali conclusioni
High confidence. Coronary and acute-MI mortality have fallen extraordinarily — roughly 80–90% from late-twentieth-century U.S. reference levels — and entrambi lower event incidence and lower case fatality contributed.
High confidence. Lowering LDL/ApoB, lowering blood pressure, stopping smoking, antiplatelet therapy in appropriate acute and secondary settings, and timely reperfusion causally reduce coronary events and/or death.
Moderate confidence. In the high-income populations best studied during the main 1970s–2000s decline, roughly one-half to two-thirds of the coronary mortality improvement arose from population risk-factor change and roughly one-quarter to two-fifths from treatment, with substantial country-specific departures.
Moderate confidence. Acute treatment itself typically explains only ~5–10% of the total historical CHD mortality decline in attribution models, even though acute care is responsible for a far larger share of improved survival among patients who actually have an infarction.
Moderate–high confidence. The direction of the international evidence is stable across the country-specific IMPACT analyses: risk factors somewhat ahead of treatment, with both large. No verified pooled point estimate is relied upon here.
Moderate–high confidence. Natural experiments in both directions — North Karelia and Poland downward, post-Soviet Russia upward — support a causal rather than merely associational reading of the population risk-factor contribution.
Moderate–high confidence. Progress has stalled since approximately 2011 in the U.S. and U.K., with stagnation in younger adults and recent evidence of worsening in-hospital mortality after first STEMI among adults aged 18–54,[59] and deteriorating hypertension control is a plausible contributor.
Low confidence. Any precise 1925–2026 partition into risk factors versus treatment; any exact cumulative century-long or global “lives saved” figure; any specific mortality estimate for a hypothetical modern population treated with literal 1950s medicine.
Sintesi generale
- How much has CHD mortality declined? U.S. age-adjusted ischemic heart disease mortality fell 81% between 1970 and 2022, and AMI-coded mortality 89%; age-adjusted CHD mortality fell roughly 50% tra il 1980 e il 2000 alone. Comparable declines of 47–84% are documented across high-income countries. Globally, age-standardized IHD mortality fell approximately 32% between 1990 and 2021 while absolute deaths rose.
- How much has MI incidence declined? Substantially, but with no valid universal figure and with major measurement caveats. Framingham ECG-defined first MI fell ~50% (1960–1999); Icelandic incidence fell 66% (1981–2006); ARIC found ~3–4% annual declines in most groups (1987–2008). Japan is the counterexample where incidence rose. Falling incidence was nonetheless the larger contributor during the classic MONICA era, averaging roughly two-thirds of the mortality decline.
- How much has MI case fatality declined? Dramatically. Pre-CCU hospital mortality of roughly 30% compares with contemporary in-hospital figures of ~3–7%. Framingham found age- and sex-adjusted case fatality at 30 days, one year, and five years each about 60% inferiore across 1960–1999.
- Of the fall in CHD mortality, what fraction is explained by each source? Circa 45–70% population risk-factor improvement; approximately 15–40% preventive and chronic medical treatment; approximately 5–10% (up to ~12%) direct acute and emergency cardiac care; and a few percent to ~10% unexplained residual, which should not be interpreted as the health-system contribution. For the United States 1980–2000 specifically: 44% / 37% / 10% / 9%.
- Within risk-factor improvement, what were the contributions? Population total cholesterol approximately 10–45% (U.S. 24%) — historical models measured serum total cholesterol rather than ApoB; smoking approximately 9–48% (U.S. 12%, England/Wales 48%); blood pressure approximately 6–22% (U.S. 20%); physical activity and diet approximately 5–10% where separately modeled and not double-counted against cholesterol and blood pressure. Obesity and diabetes contributed negatively, offsetting the equivalent of roughly 8% e 10% of the U.S. decline respectively.
- The five advances that have probably prevented or postponed the most coronary (CHD) deaths. Note that the underlying attribution literature concerns coronary mortality specifically, not all cardiovascular mortality. This is inference from repeated attribution studies rather than a measured league table, and the ranking is order-of-magnitude rather than precise.
| Classifica | Advance | Base | Fiducia |
| 1 | Reduced serum cholesterol exposure — food supply and diet first, lipid-lowering pharmacotherapy later | 24% of the U.S. decline, 32% Iceland, ~30% Ireland, dominant in Sweden; randomized LDL lowering causally reduces major vascular events ~20% per mmol/L | Alto |
| 2 | Smoking reduction and tobacco control | 12% (U.S.) to 48% (England/Wales); acts directly on first-event incidence | Alto |
| 3 | Riduzione della pressione arteriosa, from both population change and medication | 6–22% across models; ~10% fewer major CV events per 5 mmHg in randomized evidence | Alto |
| 4 | Comprehensive secondary prevention — antiplatelet therapy, lipid lowering, BP treatment, ACE inhibition, rehabilitation | 8–11% of entire national mortality declines despite applying only to those with established disease | Da moderato a elevato |
| 5 | The acute coronary rescue system — CCU and defibrillation, aspirin and reperfusion, EMS and primary PCI | Smaller effect on incidence, transformative effect on case fatality; ~5–10% of total mortality decline, but a major reason short-term MI survival improved dramatically | Da moderato a elevato |
Ranks 1 and 2 could reasonably be reversed in a population such as England and Wales where smoking dominated. The acute rescue system would rank first if the outcome of interest were survival after a heart attack piuttosto che population coronary mortality.
Il succo della questione
People today are dramatically less likely to die of coronary heart disease than their grandparents for two fundamentally different reasons, and the failure to distinguish them is the source of nearly every misconception about this history.
First, they became less likely to have a heart attack at all. Smoking fell. Average blood pressure fell. Atherogenic cholesterol exposure fell. Food environments changed, tobacco policy changed, and, increasingly from the 1970s and 1990s, antihypertensive and lipid-lowering medicines pushed those biological risks lower still. In the international attribution literature, these changes generally explain more of the historical decline than acute cardiology does.
Second, when a heart attack does occur, medicine is vastly better at preventing it from being fatal. Coronary care units and defibrillation attacked malignant arrhythmia. Aspirin and antithrombotic therapy limited thrombosis. Thrombolysis and then primary PCI restored coronary flow. Emergency medical systems shortened delay. Secondary prevention lowered the probability of the next event.
The proposed summary — that the decline arose from fewer cardiovascular insults across the population, plus increasingly effective preventive medications, plus dramatic improvements in survival when heart attacks occurred — is therefore supported by the evidence, with three amendments:
- È not a timeless 50/50 law. The balance shifts by country and, decisively, by era. Risk-factor change probably accounted for a larger share before 1980, because most modern therapy did not yet exist — but coronary care units, hypertension treatment, and CABG were already contributing, and a precise partition for that period is unavailable.
- Acute rescue deserves both more and less credit than it usually receives — more, because it is a major reason heart attacks are now far more survivable; less, because it explains only around 5–10% of the population-level mortality decline.
- The story does not end in triumph, and it is not a ratchet. The decline has stalled, and in adults under 55 in-hospital mortality after a first STEMI rose between 2011 and 2022.[59] Post-Soviet Russia demonstrated that a population can lose decades of cardiovascular progress in under ten years without losing any medical knowledge at all. Progress is contingent on social and behavioral conditions, not guaranteed by accumulated technology.
The fairest quantitative summary is this:
During the best-studied decades of the coronary mortality decline, favorable population risk-factor changes commonly explain about 45–70% of the fall, while medical and surgical treatment explains about 25–45%. Within the treatment contribution, direct acute-MI rescue commonly represents only around 5–10% of the total population mortality decline; the remainder comes largely from chronic treatment, secondary prevention, and management of established cardiovascular disease. Approximately two-thirds of the decline in coronary mortality during the classic MONICA era reflected fewer coronary events, and about one-third better survival after them.
In other words: modern cardiology has prevented an enormous number of deaths, but the century’s cardiovascular achievement is broader than cardiology alone. Population prevention reduced how often the coronary catastrophe happened; modern medicine transformed what happened next.
And the corollary matters more than the history. A large share of the twentieth century’s gains came from reducing population exposure to smoking, elevated blood pressure, and atherogenic cholesterol — alongside the transformation of acute care. Future gains are likely to depend increasingly on treating cumulative lifetime exposure rather than middle-aged thresholds, on addressing lipoproteina(a) and residual inflammatory risk, on countering the obesity and diabetes counterweight that has been eroding progress for thirty years — and, most of all, on the unglamorous work of actually delivering to patients the therapies that were proven to work decades ago.
Riferimenti
Numbered in order of first appearance in the text.
- Herrick JB. Clinical features of sudden obstruction of the coronary arteries. 1912;59:2015–2020.
- King SJ, Wangdak Yuthok TY, Bacong AM, Khandelwal A, Kazi DS, Mussolino ME, Wong SS, Martin SS, Lewis EF, Rodriguez F, Palaniappan LP. Heart disease mortality in the United States, 1970 to 2022. J Am Heart Assoc. 2025;14(13):e038644. DOI 10.1161/JAHA.124.038644. PMID 40557798. (Adults aged 25 and older; National Vital Statistics System/CDC WONDER.)
- Ford ES, Ajani UA, Croft JB, et al. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980–2000. N Engl J Med. 2007;356:2388–2398. DOI 10.1056/NEJMsa053935. PMID 17554120.
- Unal B, Critchley JA, Capewell S. Explaining the decline in coronary heart disease mortality in England and Wales between 1981 and 2000. 2004;109:1101–1107. PMID 14993137.
- Laatikainen T, Critchley J, Vartiainen E, Salomaa V, Ketonen M, Capewell S. Explaining the decline in coronary heart disease mortality in Finland between 1982 and 1997. Am J Epidemiol. 2005;162:764–773. DOI 10.1093/aje/kwi274. PMID 16150890.
- Björck L, Rosengren A, Bennett K, Lappas G, Capewell S. Modelling the decreasing coronary heart disease mortality in Sweden between 1986 and 2002. Eur Heart J. 2009;30:1046–1056. DOI 10.1093/eurheartj/ehn554. PMID 19141562.
- Aspelund T, Gudnason V, Magnusdottir BT, et al. Analysing the large decline in coronary heart disease mortality in the Icelandic population aged 25–74 between 1981 and 2006. PLoS One. 2010;5:e13957. DOI 10.1371/journal.pone.0013957. PMID 21103050.
- Bennett K, Kabir Z, Unal B, et al. Explaining the recent decrease in coronary heart disease mortality rates in Ireland, 1985–2000. J Epidemiol Community Health. 2006;60:322–327. PMID 16537349.
- Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Mähönen M, Tolonen H, Ruokokoski E, Amouyel P. Contribution of trends in survival and coronary-event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA Project populations. 1999;353:1547–1557. DOI 10.1016/S0140-6736(99)04021-0. PMID 10334252.
- Björck L, Capewell S, O’Flaherty M, et al. Decline in coronary mortality in Sweden between 1986 and 2002: comparing contributions from primary and secondary prevention. PLoS One. 2015;10:e0124769. DOI 10.1371/journal.pone.0124769. PMID 25942424.
- Dawber TR, Meadors GF, Moore FE. Epidemiological approaches to heart disease: the Framingham Study. Am J Public Health. 1951;41:279–281. Keys A. Seven Countries: A Multivariate Analysis of Death and Coronary Heart Disease. Cambridge, MA: Harvard University Press; 1980.
- Julian DG. The history of coronary care units. Br Heart J. 1987;57:497–502; and Kouwenhoven WB, Jude JR, Knickerbocker GG. Closed-chest cardiac massage. 1960;173:1064–1067.
- Hu JS. The impact of coronary care unit on mortality from acute myocardial infarction in Hong Kong. A prospective randomized controlled study. Chin Med J (Engl). 1990;103(2):101–106. PMID 2118025.
- Killip T, Kimball JT. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit: a two year experience with 250 patients. Am J Cardiol. 1967;20:457–464. Mather HG, Pearson NG, Read KL, et al. Acute myocardial infarction: home and hospital treatment. Br Med J. 1971;3:334–338. Hill JD, Hampton JR, Mitchell JR. A randomised trial of home-versus-hospital management for patients with suspected myocardial infarction. 1978;1:837–841.
- Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. 1967;202:1028–1034; and 1970;213:1143–1152.
- Havlik RJ, Feinleib M, eds. Proceedings of the Conference on the Decline in Coronary Heart Disease Mortality. NIH Publication No. 79-1610. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 1979.
- Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’Infarto Miocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. 1986;1:397–402.
- ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction. 1988;2:349–360. PMID 2899772.
- Yusuf S, Zucker D, Peduzzi P, et al. Effect of coronary artery bypass graft surgery on survival: overview of 10-year results from randomised trials by the Coronary Artery Bypass Graft Surgery Trialists Collaboration. 1994;344:563–570.
- Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease (4S). 1994;344:1383–1389.
- Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. 2003;361:13–20. DOI 10.1016/S0140-6736(03)12113-7. PMID 12517460.
- Wilmot KA, O’Flaherty M, Capewell S, Ford ES, Vaccarino V. Coronary heart disease mortality declines in the United States from 1979 through 2011: evidence for stagnation in young adults, especially women. 2015;132:997–1002. PMID 26302759.
- American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics — 2025 Update: A Report from the American Heart Association. 2025.
- GBD 2023 Cardiovascular Diseases Collaborators. Global, regional, and national burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990–2023. J Am Coll Cardiol. DOI 10.1016/j.jacc.2025.08.015.
- Muntner P, Hardy ST, Fine LJ, et al. Trends in blood pressure control among US adults with hypertension, 1999–2000 to 2017–2018. 2020;324:1190–1200.
- National Center for Health Statistics / Centers for Disease Control and Prevention. Decline in deaths from heart disease and stroke — United States, 1900–1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1999;48:649–656.
- Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018). 2018;138:e618–e651.
- Parikh NI, Gona P, Larson MG, et al. Long-term trends in myocardial infarction incidence and case fatality in the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Framingham Heart Study. 2009;119:1203–1210. DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.825364. PMID 19237656.
- Rosamond WD, Chambless LE, Heiss G, et al. Twenty-two-year trends in incidence of myocardial infarction, coronary heart disease mortality, and case fatality in four US communities, 1987–2008. 2012;125:1848–1857. DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.047480. PMID 22420957.
- Myerson M, Coady S, Taylor H, Rosamond WD, Goff DC. Declining severity of myocardial infarction from 1987 to 2002: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. 2009;119:503–514.
- Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. 2010;376:1670–1681.
- Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38:2459–2472.
- Bandosz P, O’Flaherty M, Drygas W, et al. Decline in mortality from coronary heart disease in Poland after socioeconomic transformation: modelling study. 2012;344:d8136. PMID 22279114.
- Koopman C, Vaartjes I, van Dis I, et al. Explaining the decline in coronary heart disease mortality in the Netherlands between 1997 and 2007. PLoS One. 2016;11:e0166139.
- Salonen JT, Puska P, Kottke TE, Tuomilehto J, Nissinen A. Decline in mortality from coronary heart disease in Finland from 1969 to 1979. Int J Epidemiol. 1989;18:595–601. DOI 10.1093/ije/18.3.595.
- Restrepo BJ, Rieger M. Denmark’s policy on artificial trans fat and cardiovascular disease. Am J Prev Med. 2016;50:69–76.
- Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Pharmacological blood pressure lowering for primary and secondary prevention of cardiovascular disease across different levels of blood pressure: an individual participant-level data meta-analysis. 2021;397:1625–1636. DOI 10.1016/S0140-6736(21)00590-0. PMID 33933205.
- Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. 2012;380:581–590. DOI 10.1016/S0140-6736(12)60367-5. PMID 22607822.
- Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes (IMPROVE-IT). N Engl J Med. 2015;372:2387–2397. DOI 10.1056/NEJMoa1410489. PMID 26039521.
- Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease (FOURIER). N Engl J Med. 2017;376:1713–1722. PMID 28304224.
- Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome (ODYSSEY OUTCOMES). N Engl J Med. 2018;379:2097–2107. DOI 10.1056/NEJMoa1801174. PMID 30403574.
- Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. 2009;373:1849–1860.
- Castellano JM, Pocock SJ, Bhatt DL, et al. Polypill strategy in secondary cardiovascular prevention (SECURE). N Engl J Med. 2022;387:967–977. DOI 10.1056/NEJMoa2208275.
- Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. Beta blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. 1999;318:1730–1737.
- Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction (SAVE). N Engl J Med. 1992;327:669–677.
- SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991;325:293–302.
- Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. 1994;343:311–322. PMID 7905143.
- Hallstrom AP, Ornato JP, Weisfeldt M, et al. Public-access defibrillation and survival after out-of-hospital cardiac arrest (PAD Trial). N Engl J Med. 2004;351:637–646. DOI 10.1056/NEJMoa040566.
- Maron DJ, Hochman JS, Reynolds HR, et al. Initial invasive or conservative strategy for stable coronary disease (ISCHEMIA). N Engl J Med. 2020;382:1395–1407. DOI 10.1056/NEJMoa1915922. PMID 32227755.
- Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes (SELECT). N Engl J Med. 2023;389:2221–2232. DOI 10.1056/NEJMoa2307563.
- Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction (COLCOT). N Engl J Med. 2019;381:2497–2505.
- Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease (LoDoCo2). N Engl J Med. 2020;383:1838–1847.
- Jolly SS, d’Entremont MA, Lee SF, et al. Colchicine in acute myocardial infarction (CLEAR SYNERGY / OASIS-9). N Engl J Med. 2025;392:633–642. DOI 10.1056/NEJMoa2405922.
- Tunstall-Pedoe H, Vanuzzo D, Hobbs M, et al. Estimation of contribution of changes in coronary care to improving survival, event rates, and coronary heart disease mortality across the WHO MONICA Project populations. 2000;355:688–700. PMID 10703800.
- Floyd KC, Yarzebski J, Spencer FA, Lessard D, Dalen JE, Alpert JS, Gore JM, Goldberg RJ. A 30-year perspective (1975–2005) into the changing landscape of patients hospitalized with initial acute myocardial infarction: Worcester Heart Attack Study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009;2:88–95. DOI 10.1161/CIRCOUTCOMES.108.811828. PMID 20031820.
- Goldberg RJ, Gore JM, Alpert JS, Dalen JE. Incidence and case fatality rates of acute myocardial infarction (1975–1984): the Worcester Heart Attack Study. Am Heart J. 1988;115:761–767.
- Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, et al. Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock (SHOCK). N Engl J Med. 1999;341:625–634.
- Takii T, Yasuda S, Takahashi J, et al. Trends in acute myocardial infarction incidence and mortality over 30 years in Japan: report from the MIYAGI-AMI Registry Study. Circ J. 2010;74:93–100. DOI 10.1253/circj.CJ-09-0619. PMID 19942783.
- Satish M, Walters RW, Wenzl FA, Safford M, Kini V. Sex differences in outcomes of young adults hospitalized with first myocardial infarction from 2011 to 2022. J Am Heart Assoc. 2026;15(5):e046517. DOI 10.1161/JAHA.125.046517. PMID 41744115. (National Inpatient Sample; 945,977 weighted first-AMI hospitalizations, ages 18–54.)
- Kitamura A, Sato S, Kiyama M, et al. Trends in the incidence of coronary heart disease and stroke in Japan: the Akita–Osaka study. J Am Coll Cardiol. 2008;52:71–79.
- Velazquez EJ, Lee KL, Jones RH, et al. Coronary-artery bypass surgery in patients with ischemic cardiomyopathy (STICH Extension Study). N Engl J Med. 2016;374:1511–1520.
- Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, et al. Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes (FREEDOM). N Engl J Med. 2012;367:2375–2384.
- Boden WE, O’Rourke RA, Teo KK, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease (COURAGE). N Engl J Med. 2007;356:1503–1516.
- Al-Lamee R, Thompson D, Dehbi HM, et al. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. 2018;391:31–40.
- Hochman JS, Anthopolos R, Reynolds HR, et al. Survival after invasive or conservative management of stable coronary disease (ISCHEMIA-EXTEND). 2023;147:8–19.
- Vartiainen E. The North Karelia Project: cardiovascular disease prevention in Finland. Glob Cardiol Sci Pract. 2018;2018(2):13. Vartiainen E, Laatikainen T, Peltonen M, et al. Thirty-five-year trends in cardiovascular risk factors in Finland. Int J Epidemiol. 2010;39:504–518.
- Salonen JT, Puska P, Mustaniemi H. Changes in morbidity and mortality during a comprehensive community programme to control cardiovascular diseases during 1972–77 in North Karelia. Br Med J. 1979;2:1178–1183. DOI 10.1136/bmj.2.6199.1178.
- Leon DA, Chenet L, Shkolnikov VM, et al. Huge variation in Russian mortality rates 1984–94: artefact, alcohol, or what? 1997;350:383–388. PMID 9269215.
- Fryar CD, Kit B, Carroll MD, Afful J. Hypertension prevalence, awareness, treatment, and control among adults age 18 and older: United States, August 2021–August 2023. NCHS Data Brief511. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics; October 2024.
- Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease (pelacarsen, phase 2). N Engl J Med. 2020;382:244–255.
- O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al. Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease (OCEAN[a]-DOSE, olpasiran). N Engl J Med. 2022;387:1855–1864.
- Nissen SE, Linnebjerg H, Shen X, et al. Lepodisiran, an extended-duration short interfering RNA targeting lipoprotein(a). 2023;330:2075–2083.
- Nicholls SJ, Nissen SE, Fleming C, et al. Muvalaplin, an oral small molecule inhibitor of lipoprotein(a) formation. 2023;330:1042–1053.
- Phase 3 cardiovascular outcome trials of Lp(a)-lowering therapy — Lp(a)HORIZON (NCT04023552), OCEAN(a)-Outcomes (NCT05581303), and ACCLAIM-Lp(a) (NCT06292013) — were registered as ongoing without reported outcome results as of August 2026.
- Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43(39):3925–3946.
- Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients (CLEAR Outcomes). N Engl J Med. 2023;388:1353–1364.
- Roshandel G, Khoshnia M, Poustchi H, et al. Effectiveness of polypill for primary prevention of cardiovascular diseases (PolyIran): a pragmatic cluster-randomised trial. 2019;394:672–683.
- Yusuf S, Joseph P, Dans A, et al. Polypill with or without aspirin in persons without cardiovascular disease (TIPS-3). N Engl J Med. 2021;384:216–228.
- Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease (CANTOS). N Engl J Med. 2017;377:1119–1131.
- Greenland P, Blaha MJ, Budoff MJ, Erbel R, Watson KE. Coronary calcium score and cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol. 2018;72:434–447.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34:3478–3490.
- Neal B, Wu Y, Feng X, et al. Effect of salt substitution on cardiovascular events and death (SSaSS). N Engl J Med. 2021;385:1067–1077. DOI 10.1056/NEJMoa2105675.
- Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D, et al. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. Eur J Prev Cardiol. 2019;26(8):824–835.
