Il ritiro centenario della cardiopatia coronarica

Cosa è successo realmente, quanto ha contribuito la cardiologia moderna e cosa dovrebbe accadere dopo

Una revisione narrativa e sistematica delle prove, c. 1925–2026

Peter Megdal, PhD 24 agosto 2026

Sommario

Il ritiro centenario della cardiopatia coronarica. 3

Cosa è successo realmente, quanto ha contribuito la cardiologia moderna e cosa dovrebbe accadere dopo  3

Sintesi esecutiva in linguaggio semplice. 3

La risposta in un paragrafo.. 4

Conclusioni quantitative centrali. 5

Parte I. La storia: come una malattia è sorta e decaduta 7

Un'epidemia che doveva essere scoperta prima di poter essere contata (c. 1900–1949). 7

Il picco e la svolta (1950–1969). 7

La ripida discesa (1970–1989). 8

Il consolidamento farmacologico (1990–2009). 9

La bancarella (2010–2026). 9

Tabella 1 — La cronologia centenaria. 10

Figura 1 — Traiettoria della mortalità coronarica corretta per l'età negli Stati Uniti. 11

Figura 2 — Quando sono arrivati gli strumenti. 12

Parte II. Misurare il declino correttamente. 13

Cosa mostra realmente la sorveglianza. 14

Parte III. Perché è successo: la letteratura sull'attribuzione. 15

Come funzionano i modelli e cosa possono e non possono dirti.. 15

Il problema del doppio conteggio e come viene gestito. 16

Ritardi biologici: perché le finestre di attribuzione sono importanti. 16

Tabella 2 — Principali studi di attribuzione. 17

Una sintesi difendibile. 19

Figura 3 — Una scomposizione concreta (Stati Uniti, 1980–2000). 20

Quali fattori di rischio sono stati più importanti?. 20

Tabella 3 — Contributo dei singoli fattori di rischio. 20

Parte IV. Prevenzione: cosa dimostrano realmente le prove randomizzate. 23

Antiipertensivo. 23

Riduzione delle LDL e dell'apolipoproteina B. 23

Terapia antiaggregante e il pacchetto di prevenzione secondaria. 24

Tabella 4 — Grandi progressi medici. 25

Parte V. Soccorso: come un attacco cardiaco ha smesso di essere una condanna a morte. 29

L'equazione che separa la prevenzione dal salvataggio. 29

Tabella 5 — Sopravvivenza da infarto miocardico acuto attraverso le ere. 30

Gli interventi, in prospettiva causale. 31

Giappone: il controesempio decisivo. 32

Parte VI. Rivascolarizzazione: tre diversi interventi con lo stesso nome. 32

Tabella 6 — Prevenzione rispetto al salvataggio. 33

Parte VII. Controfattuali e vite salvate. 35

E se una popolazione moderna avesse cure mediche antiche – o vecchi fattori di rischio?. 35

Quante vite sono state salvate?. 36

Parte VIII. Esperimenti naturali internazionali. 36

Finlandia e Carelia Settentrionale. 37

Islanda. 37

Svezia.. 37

Inghilterra e Galles. 37

Stati Uniti. 38

Polonia: un esperimento nazionale accidentale nella fornitura di generi alimentari. 38

La Russia e l'ondata post-sovietica: l'esperimento al contrario. 38

Paesi Bassi. 38

Giappone.. 39

Divergenza globale. 39

Tabella 7 — Esperimenti naturali nell'epidemiologia cardiovascolare. 39

Parte IX. La stallo, e chi è stato lasciato indietro. 40

Parte X. Cosa viene dopo: fare meglio di quanto stiamo facendo oggi. 41

1. Trattare l'esposizione cumulativa nel corso della vita, non le soglie di mezza età. 41
2. Finalmente trattare la lipoproteina(a). 42
3. Espandere la gamma di trattamenti ipolipemizzanti e risolvere il problema dell'aderenza. 42
4. Tratta direttamente il fattore di rischio cardiometabolico. 42
5. Affrontare il rischio infiammatorio residuo. 43
6. Trova le persone a rischio prima dell'evento. 43
7. La politica demografica conserva una leva eccezionalmente ampia. 43

E soprattutto: colmare il divario di attuazione. 44

Tabella 8 — L'agenda futura. 44

Gerarchia delle prove e registro delle prove. 45

Registro delle prove. 46

Sedi di sintesi strutturate in cui è stata utilizzata evidenza a livello di abstract. 50

Lacune nelle prove e incertezza residua. 51

Livelli di affidabilità delle principali conclusioni. 52

Sintesi generale. 53

Il succo della questione. 54

Riferimenti. 56

Sintesi esecutiva in linguaggio semplice

Per la maggior parte della storia della medicina, a nessuno è stato diagnosticato di essere in punto di morte per infarto — non perché infarto miocardico non si era verificato, ma perché non era ancora stato riconosciuto come sindrome clinica. Trombosi coronarica fu descritta come sindrome clinica in un paziente in vita solo nel 1912.[1] Nel giro di quattro decenni era diventata la principale causa di morte nel mondo industrializzato. Nel giro di altri quattro decenni era ormai in netto declino. Questo è uno dei casi più straordinari inversioni nella storia della medicina, e viene spesso spiegato in modo errato.

La versione popolare — secondo cui la cardiologia avrebbe inventato statine e stent e che, in tal modo, abbia sconfitto le malattie cardiache — è errata già solo dal punto di vista cronologico. La mortalità per malattie coronariche negli Stati Uniti ha raggiunto il picco intorno al 1968 ed era già diminuita di circa un terzo prima che venisse approvata la prima statina, prima che Inibitori dell'ACE, prima delle primarie angioplastica, e prima che qualcuno avesse condotto uno studio randomizzato su aspirina nell’infarto miocardico acuto. La versione opposta — secondo cui il calo fosse dovuto esclusivamente al fatto che le persone fumo mangiare meno e mangiare meglio, con l’aiuto dei farmaci — è altrettanto sbagliato. Le terapie moderne rappresentano una minoranza molto consistente, e in alcuni paesi e periodi quasi la metà, di tale calo.

La verità è che si sono verificati contemporaneamente due fatti distinti, che non vanno mai confusi tra loro:

Innanzitutto, il numero di persone colpite da infarto è diminuito. Le popolazioni hanno ridotto la loro esposizione nel corso della vita a tre dei principali fattori modificabili responsabili di aterosclerosi: fumo di tabacco, livelli elevati pressione sanguigna, e aterogenico colesterolo. Questi non sono gli unici fattori causali — diabete, anche l’adiposità e le disfunzioni metaboliche hanno la loro importanza, e le tendenze relative a questi fattori hanno preso una piega negativa. In parte ciò è dovuto al comportamento individuale, in gran parte alle politiche e all’offerta alimentare, mentre una quota sempre maggiore nel corso del tempo è da attribuire ai farmaci — antiipertensivi a partire dagli anni '70, le statine dalla metà degli anni '90.

In secondo luogo, le persone che hanno avuto infarti hanno smesso di morirne. Nel 1960, il ricovero in ospedale per un infarto miocardico acuto comportava una probabilità, compresa tra circa una su tre e una su cinque, di non uscirne vivo. Attualmente, la mortalità ospedaliera a seguito di infarto con sopraslivellamento del tratto ST nei sistemi sanitari dei paesi ad alto reddito si aggira spesso intorno al 4–7%, sebbene tale dato vari notevolmente a seconda della composizione dei casi e non rappresenti un valore universale valido per tutti i casi di infarto miocardico acuto (AMI). Unità di terapia coronarica, defibrillazione, rianimazione cardiopolmonare, sistemi di emergenza medica, aspirina, trombolisi, e ciò è stato possibile grazie all’intervento coronarico percutaneo primario. Questi interventi di soccorso acuto migliorano principalmente la sopravvivenza dopo un evento, piuttosto che prevenire i primi infarti miocardici.

Entrambi questi fattori contribuiscono a ridurre il tasso di mortalità coronarica, ma il tasso di mortalità da solo non è sufficiente per stabilire quale dei due sia responsabile. I dati internazionali più attendibili indicano che, durante i decenni in cui si è registrato il classico calo, circa due terzi della riduzione della mortalità coronarica derivavano dalla diminuzione degli eventi coronarici e circa un terzo dal fatto che le persone sopravvivevano a tali eventi.

E poi c'è quella parte della storia che non è ancora stata inserita nei libri di testo. Il calo si è arrestato. Negli Stati Uniti e nel Regno Unito, i progressi hanno subito un netto rallentamento a partire dal 2011 circa e, tra gli adulti di età inferiore ai 55 anni, alcuni esiti clinici acuti hanno iniziato a registrare un andamento negativo. Obesità e il diabete di tipo 2 stanno pesando sul bilancio da trent'anni; il controllo della pressione arteriosa a livello nazionale si è deteriorato; e i risultati più facili da ottenere nella lotta al tabagismo sono stati in gran parte già raggiunti. I progressi dei prossimi cento anni non deriveranno dal ripetere quelli degli ultimi cento. Probabilmente dipenderanno sempre più dal trattamento dell’esposizione aterogenica cumulativa nel corso della vita piuttosto che dalle soglie di rischio relative alla mezza età, da lipoproteina(a) se gli studi clinici confermeranno i benefici, sulla rivoluzione cardiometabolica attualmente in corso con incretina terapie, su rischio infiammatorio residuo, e soprattutto sul colmare l’enorme divario tra ciò che sappiamo funzionare e ciò che i pazienti ricevono effettivamente.

La risposta in un paragrafo

Malattia coronarica è aumentata nella prima metà del XX secolo, ha raggiunto il picco nella maggior parte dei paesi ad alto reddito negli anni ’60 e ha poi registrato uno dei più consistenti cali prolungati della mortalità mai documentati per una delle principali cause di morte. Negli Stati Uniti, il tasso di mortalità aggiustato per l’età cardiopatia ischemica la mortalità è scesa da Da 693 a 135 decessi ogni 100.000 abitanti tra il 1970 e il 2022 — una riduzione dell'81% — mentre la mortalità attribuita specificatamente all’infarto miocardico acuto è scesa da Da 354 a 40 ogni 100.000, con una riduzione dell'89% [2]. I migliori modelli di attribuzione disponibili non consentono di attribuire tale risultato esclusivamente alla “medicina” o allo “stile di vita”. Negli Stati Uniti e in diversi paesi europei, durante i periodi di maggiore declino, all’incirca Il 44–73% registrato in autunno è stato attribuito a un'evoluzione favorevole dei fattori di rischio a livello di popolazione, mentre circa Il codice 23–47% è stato attribuito al trattamento medico e chirurgico; il trattamento coronarico acuto di per sé rappresentava solitamente solo circa 4–12% della riduzione complessiva della mortalità nei modelli di tipo IMPACT [3,4,5,6,7,8]. Parallelamente, i dati MONICA dell’OMS indicano che all’incirca due terzi della riduzione della mortalità coronarica negli anni ’80 e ’90 sono da attribuire alla diminuzione degli eventi coronarici e un terzo al miglioramento della sopravvivenza dopo un evento, con notevoli differenze tra le popolazioni [9].

La conclusione pratica: gran parte della riduzione storica dell’incidenza degli eventi coronarici sembra derivare dai cambiamenti nell’esposizione di fondo della popolazione al rischio aterosclerotico — in particolare il fumo, pressione arteriosa e colesterolo — mentre la cardiologia moderna ha fornito un contributo aggiuntivo molto significativo riducendo farmacologicamente quegli stessi rischi, prevenendo gli eventi ricorrenti e trasformando l’infarto da un evento con una mortalità a breve termine pari a circa il 20–30% in uno che, nei sistemi sanitari contemporanei dei paesi ad alto reddito, presenta una sopravvivenza molto più elevata.

Conclusioni quantitative centrali

Domanda	La sintesi più difendibile	Fiducia
Di quanto è diminuita la mortalità per CHD/IHD negli Stati Uniti?	La mortalità per cardiopatia ischemica, corretta in base all'età, è diminuita 81% dal 1970 al 2022; la mortalità associata all’infarto miocardico acuto è diminuita 89%. Nell’intervallo temporale meglio documentato, la mortalità per cardiopatia ischemica, corretta per l’età, è diminuita di circa 50% tra il 1980 e il 2000. Le serie storiche precedenti mostrano che la mortalità per malattie cardiache ha raggiunto un picco a metà del secolo, prima di registrare un calo costante.	Alto
Di quanto è diminuita l’incidenza dell’infarto miocardico?	Non esiste un dato universale valido che copra un arco temporale di un secolo. Il primo infarto miocardico definito in base all’ECG nello studio Framingham si verificava circa 50% dal 1960 al 1999; l'incidenza della MI in Islanda è diminuita 66% dal 1981 al 2006; ARIC hanno registrato cali annuali pari a circa 3–4% nella maggior parte dei gruppi di sesso/razza nel periodo 1987–2008. Il Giappone dimostra che l’incidenza non deve necessariamente diminuire: a Miyagi si è registrato un aumento da Da 7,4 a 27,0 ogni 100.000 tra il 1979 e il 2008.	Moderato
Di quanto è diminuita la letalità dell'MI?	Il tasso di mortalità a 30 giorni, a 1 anno e a 5 anni, corretto per età e sesso, secondo lo studio di Framingham, è sceso di circa 60% dal 1960 al 1999; la mortalità ospedaliera nella prefettura di Miyagi è scesa da Da 20,01 TP9T a 7,81 TP9T nel periodo 1979–2008. La mortalità ospedaliera prima del ricovero in unità di terapia coronarica, pari a circa 30% rispetto all’attuale tasso di mortalità ospedaliera per STEMI, pari a circa 4–7%.	Alto per indicazioni; Moderato per la magnitudine tra epoche diverse
Contributo dei fattori di rischio della popolazione	In generale ~45–70%, con stime individuali di IMPACT che vanno da 44% (Stati Uniti) a 73% (Islanda).	Moderato
Contributo per tutte le cure mediche e chirurgiche	In generale ~25–45%, con un intervallo di circa 23–47% nelle principali analisi IMPACT.	Moderato
Contributo per cure acute/di emergenza	Di solito ~5–10% della riduzione complessiva della mortalità per cardiopatia coronarica nei modelli di attribuzione (circa 4–12% nei vari paesi). Tuttavia, il miglioramento del tasso di mortalità — al quale hanno contribuito in modo sostanziale i progressi nei sistemi di assistenza acuta — rappresenta all’incirca un terzo della diminuzione della mortalità coronarica nella scomposizione di tipo MONICA.	Moderato
Altro/diagnostica/contributo al sistema sanitario	Non identificabili in modo indipendente. I residui IMPACT sono comunemente ~5–10%, ma questo residuo deve non essere equiparati ai servizi di emergenza medica, alla diagnosi o al miglioramento del sistema sanitario, poiché molti di questi effetti sono già inclusi nelle stime relative al trattamento.	Basso
Si sono registrati ulteriori progressi?	No. Il calo ha subito un netto rallentamento dopo il 2011 circa negli Stati Uniti e nel Regno Unito e si è arrestato nella fascia dei giovani adulti, con recenti evidenze di un aumento della mortalità ospedaliera dopo un primo STEMI negli adulti di età compresa tra i 18 e i 54 anni. L’obesità, il diabete e ipertensione Il controllo rimane un importante contrappeso a livello di popolazione.	Da moderato a elevato

Un punto fondamentale relativo alla terminologia è alla base di tutto ciò che segue: La categoria “fattori di rischio” non è sinonimo di scelte di vita personali. Il calo della prevalenza del fumo è dovuto alla tassazione, alle leggi antifumo, alle restrizioni sulla pubblicità, alla consulenza medica e alle decisioni individuali. Il calo del colesterolo nella popolazione è dovuto alla riformulazione dei prodotti alimentari, ai cambiamenti nelle abitudini alimentari e alle statine. Il calo della pressione arteriosa riflette sia i cambiamenti secolari nella popolazione sia la prescrizione di farmaci antipertensivi. Le analisi più solide separano esplicitamente questi meccanismi invece di considerarli due volte. Nello studio svedese IMPACT, ad esempio, un calo del colesterolo nella popolazione pari a 0,64 mmol/L è stato scomposto in circa 5.210 decessi evitati o ritardati grazie a un cambiamento delle abitudini alimentari e 810 grazie alle statine, mentre un calo di 2,6 mmHg della pressione sistolica è stato suddiviso approssimativamente in 900 decessi dovuti a cambiamenti nel corso del tempo e 575 dovuti al trattamento antipertensivo [10].

Parte I. La storia: come una malattia è sorta e decaduta

Un'epidemia che doveva essere scoperta prima di poter essere contata (c. 1900–1949)

La prima difficoltà nel scrivere una storia centenaria dell’infarto miocardico è che, per il primo quarto di questo periodo, la diagnosi era praticamente inesistente. La descrizione della malattia coronarica fornita da James Herrick nel 1912 trombosi nel paziente in vita — aspetto in gran parte ignorato per un decennio — ha dimostrato che un'occlusione coronarica arteria era una condizione da cui si poteva sopravvivere e quindi diagnosticabile, piuttosto che un semplice riscontro post mortem.[1] L'elettrocardiografo ne ha permesso l'identificazione direttamente al capezzale del paziente. Solo allora è stato possibile iniziare a contare.

Quello che possiamo affermare con certezza è che le malattie cardiache sono diventate la principale causa di morte negli Stati Uniti nel 1921, e che la mortalità coronarica continuò ad aumentare negli anni ’30, ’40 e ’50. Ciò che non possiamo stabilire è in che misura tale apparente aumento fosse dovuto a un reale incremento degli eventi aterosclerotici e in che misura fosse invece attribuibile a una maggiore consapevolezza, a una migliore certificazione dei decessi e al semplice fatto che la popolazione vivesse abbastanza a lungo — superando le malattie infettive, la tubercolosi e i rischi legati al parto — da sviluppare effettivamente una malattia coronarica. Quasi certamente si trattò di entrambi i fattori, con l’adozione di massa del fumo, le tendenze negative della pressione arteriosa e un’alimentazione in evoluzione che probabilmente contribuirono in modo sostanziale — sebbene la ripartizione causale per questo primo periodo sia intrinsecamente incerta.

Le terapie coronariche efficaci e basate su dati scientifici erano estremamente limitate. Il trattamento standard per l'infarto acuto consisteva in sei settimane di rigoroso riposo a letto, in base alla teoria secondo cui il tessuto danneggiato miocardio era necessario evitare loro di lavorare. Non esisteva alcun monitoraggio, nessun modo per trattare l’aritmia che uccideva una parte consistente dei pazienti nelle prime ore, nessun modo per riaprire l’arteria e nessun quadro moderno e convalidato dei fattori di rischio per la prevenzione coronarica: dieta, esercizio fisico, tabacco e pressione sanguigna erano stati tutti discussi, ma la scienza prospettica dei fattori di rischio non esisteva ancora. Un paziente che arrivava vivo in ospedale aveva forse una probabilità compresa tra due su tre e quattro su cinque di uscirne vivo.

Il picco e la svolta (1950–1969)

Affinché l'epidemia potesse essere arginata, dovevano verificarsi due eventi, ed entrambi si sono verificati in quel periodo.

Il fattori di rischio sono stati scoperti. Il Studio sul cuore di Framingham, avviato nel 1948, ha introdotto nel mondo il concetto stesso di “fattore di rischio” e ha individuato nella pressione arteriosa, nel colesterolo e nel fumo i principali fattori modificabili. Lo studio sui sette paesi di Ancel Keys ha messo in relazione le abitudini alimentari della popolazione con il colesterolo sierico e l’incidenza delle malattie coronariche.[11] Il rapporto del 1964 del Surgeon General degli Stati Uniti ha trasformato il ruolo causale del tabacco da semplice opinione accademica a politica ufficiale. Nulla di tutto ciò ha curato un solo paziente. Tutto ciò, però, ha reso possibile tutto ciò che ne è seguito.

Il soccorso è stato inventato. L’unità di terapia coronarica — proposta da Desmond Julian e realizzata a Kansas City, Toronto, Filadelfia e Sydney nei primi anni ’60 — fu una delle innovazioni più significative nel trattamento acuto dell’infarto miocardico e non prevedeva l’uso di alcun farmaco. L’intuizione alla base era semplice: gran parte dei decessi precoci per infarto miocardico era causata da fibrillazione ventricolare, la fibrillazione ventricolare è immediatamente reversibile se ci si trova sul posto con un defibrillatore; pertanto, i pazienti dovrebbero essere tenuti sotto costante sorveglianza da personale addestrato a somministrare la scarica elettrica. Il massaggio cardiaco a torace chiuso fu descritto nel 1960; la defibrillazione esterna era stata dimostrata nel decennio precedente. Le serie storiche suggeriscono che la mortalità ospedaliera per infarto miocardico acuto sia scesa da circa da 30% a 15% con l'avvento della terapia coronarica.[12]

Le prove scientifiche a sostegno di questa tesi sono meno solide di quanto la sua importanza potrebbe far supporre: si tratta per lo più di studi osservazionali “prima e dopo”, e una nota linea di ricerca britannica ha sostenuto che l’assistenza domiciliare non fosse peggiore per determinati pazienti. Uno studio prospettico randomizzato che ha messo a confronto il ricovero in unità coronarica con quello in reparto generale ha rilevato una mortalità complessiva pari a 15,31 TP9T (17/111) contro 29,31 TP9T (27/92), con il rischio di decesso nel reparto comune rispetto all’unità di 2,3 (95% CI 1,1–4,8), e la morte improvvisa è più frequente nel reparto di degenza generale.[13] Si tratta di uno studio di piccole dimensioni, condotto in un unico centro e in un contesto assistenziale diverso da quello odierno, mentre la base di evidenze più ampia è in gran parte di natura osservazionale;[14] ma il segnale temporale osservato in molte istituzioni è coerente e di ampia portata.

Nel frattempo, fece la sua comparsa una terapia antipertensiva efficace. Gli studi cooperativi della Veterans Administration (1967, 1970) dimostrarono che il trattamento dell’ipertensione grave e, successivamente, di quella moderata preveniva ictus, insufficienza cardiaca, e la morte — dati clinici randomizzati di riferimento che dimostrano come la modifica farmacologica di un fattore di rischio cardiovascolare abbia modificato gli esiti clinici.[15]

La mortalità coronarica negli Stati Uniti ha raggiunto il picco intorno al 1968 e cominciò a cadere.

La ripida discesa (1970–1989)

Questa è l’epoca che smentisce in modo più netto la tesi secondo cui “è stata la cardiologia moderna a determinare tutto ciò”, poiché per gran parte di quel periodo la cardiologia moderna non esisteva ancora. Non c’erano statine fino al 1987 né studi clinici sugli esiti delle statine fino al 1994. Non c’era alcuno studio clinico sugli ACE-inibitori nell’insufficienza cardiaca fino al 1987 né nel periodo post-infarto fino al 1992. Angioplastica con palloncino fu eseguita per la prima volta nel 1977 e rimase una procedura di nicchia per un decennio. L'efficacia dell'aspirina nell'infarto miocardico acuto non fu dimostrata fino al 1988.

Il calo era stato notato prima ancora che se ne trovasse una spiegazione. La Conferenza di Bethesda del 1978, convocata dal National Heart, Lung, and Blood Institute, fu organizzata specificatamente per documentare e spiegare un calo inaspettato della mortalità per malattie coronariche e ictus negli Stati Uniti che nessuno aveva previsto e a cui nessuno era ancora riuscito ad attribuire una causa. Quella conferenza rappresenta il punto di partenza dell’intera letteratura sulle cause, esaminata di seguito.[16]

Eppure, la mortalità per cardiopatia ischemica negli Stati Uniti, corretta in base all'età, 693 ogni 100.000 nel 1970, ha subito un calo netto e costante per tutto il periodo. Ciò che è cambiato, invece, è stata l’esposizione. La prevalenza del fumo tra gli uomini è diminuita in modo sostanziale sulla scia del rapporto del Surgeon General e delle successive restrizioni pubblicitarie. Il colesterolo sierico è sceso con il cambiamento dell’offerta alimentare. Il Programma Nazionale di Educazione sull’Ipertensione (1972) ha portato l’individuazione e il trattamento dell’ipertensione a diventare parte integrante dell’assistenza sanitaria di base. E nella Carelia del Nord, in Finlandia — dove all’epoca si registravano tassi di mortalità coronarica tra i più elevati mai documentati, in particolare tra gli uomini in età lavorativa — nel 1972 fu avviato un programma di prevenzione esplicitamente basato sulla comunità che dimostrò come fosse possibile modificare deliberatamente il profilo dei fattori di rischio di una popolazione.

Verso la fine di quell’epoca, la rivoluzione terapeutica finalmente arrivò, e lo fece proprio nel pronto soccorso. GISSI (1986)[17] e poi ISIS-2 (1988)[18] hanno dimostrato che sia la streptochinasi che l’aspirina, ciascuna in modo indipendente, riducevano la mortalità nell’infarto miocardico acuto e che, insieme, la riducevano in modo drastico. Gli studi randomizzati sul bypass aortocoronarico condotti tra il 1972 e il 1984 hanno dimostrato che il beneficio in termini di sopravvivenza era limitato alla malattia del tronco principale sinistro e a quella multivasale estesa, con scarsi benefici dimostrabili nei casi di malattia meno estesa — sebbene il beneficio variasse anche in base alla funzione ventricolare sinistra e all’anatomia.[19]

Il consolidamento farmacologico (1990–2009)

Se gli anni ’70 e ’80 sono stati caratterizzati dalla prevenzione a livello di popolazione e dal soccorso in casi acuti, questa epoca è stata invece caratterizzata dalla farmacoterapia cronica e dai sistemi di assistenza.

Lo studio 4S (1994) ha dimostrato che la simvastatina riduceva la mortalità nei pazienti affetti da malattia coronarica e, nel giro di un decennio, le statine erano diventate tra i farmaci più prescritti al mondo.[20] Gli ACE-inibitori sono passati dal trattamento dell’insufficienza cardiaca a quello post-infarto. I beta-bloccanti, l’aspirina e ipolipemizzante raccolti in un pacchetto standard di prevenzione secondaria. Gli stent coronarici hanno ridotto il recoil acuto e la chiusura improvvisa, oltre a ridurre in modo sostanziale la ristenosi rispetto all’angioplastica con palloncino — sebbene la ristenosi sia stata ridotta, ma non eliminata, e gli stent a rilascio di farmaci l’abbiano successivamente ridotta ulteriormente. Doppio terapia antiaggregante ha ridotto in modo sostanziale le complicanze trombotiche e ha contribuito a rendere praticabile l'impianto di stent di routine. La PCI primaria ha progressivamente sostituito la trombolisi nel trattamento dell'infarto con elevazione del tratto ST[21], e le reti organizzate per lo STEMI — ECG preospedaliero, attivazione del laboratorio di cateterizzazione direttamente dall’ambulanza, misurazione dei tempi “door-to-balloon” — hanno reso la reperfusione tempestiva una sfida sempre più legata ai sistemi e alla logistica che le strutture sanitarie potevano ottimizzare.

Sia l’incidenza che la letalità sono diminuite in modo misurabile durante questo periodo, ed è proprio in questa fase che l’attribuzione quantitativa risulta più solida, poiché l’adesione alle terapie era documentata, l’efficacia degli studi clinici era nota e il monitoraggio dei fattori di rischio era sistematico. È anche il periodo in cui sono emersi i fattori di contrappeso: l’obesità e il diabete di tipo 2 hanno iniziato a incidere negativamente sul bilancio, e molti dei principali modelli di attribuzione di quel periodo li hanno registrati come contributi negativi.

La bancarella (2010–2026)

La mortalità rimane ben al di sotto del suo picco storico — la mortalità per cardiopatia ischemica negli Stati Uniti ha raggiunto 135 ogni 100.000 nel 2022 — ma l’andamento ha cambiato natura. Negli Stati Uniti e nel Regno Unito, il tasso di declino ha subito un netto rallentamento dopo il 2011 circa. Negli adulti sotto i 55 anni, e in particolare nelle donne, il declino a lungo termine ha subito un rallentamento o si è arrestato, con alcuni studi che segnalano andamenti negativi in specifici esiti coronarici.[22] Il carico assoluto rimane enorme: gli Stati Uniti hanno registrato 915.973 decessi per cause cardiovascolari nel 2023, un tasso di mortalità per malattie cardiovascolari (CVD) corretto per l'età pari a 218,3 ogni 100.000[23], e a livello globale, secondo le stime del GBD 2023 19,2 milioni di decessi per cause cardiovascolari[24], poiché la crescita demografica e l'invecchiamento della popolazione possono determinare un aumento del numero assoluto di decessi anche se il rischio individuale, corretto in base all'età, diminuisce.

Le possibili spiegazioni di questo stallo sono poco lusinghiere e in gran parte non di natura tecnica: livelli di obesità e diabete mai registrati nelle generazioni precedenti; l’esaurimento delle opportunità di ottenere facili risultati nella lotta al tabagismo in popolazioni in cui il fumo è già poco diffuso; e, negli Stati Uniti, un documentato peggioramento nel controllo dell’ipertensione dovuto a Da 53,81 TP9T (2013–2014) a 43,71 TP9T (2017–2018)[25]. La pandemia di COVID-19 ha poi determinato un’inversione di tendenza improvvisa: il tasso di mortalità per malattie cardiovascolari (CVD) negli Stati Uniti, corretto per età, era pari a 330,8 nel 2019, 346,0 nel 2020 e 359,6 nel 2021 per 100.000 tra gli adulti di età pari o superiore a 25 anni — vanificando in due anni i progressi compiuti in diversi anni. Questa serie riguarda gli adulti di età pari o superiore a 25 anni e non è direttamente comparabile con il tasso di 218,3 per 100.000, relativo all’intera popolazione adulta e standardizzato in modo diverso, citato sopra; i due dati non devono essere interpretati come un unico andamento.

Tabella 1 — La cronologia centenaria

Era	CHD/MI epidemiologia	Andamento della popolazione e dei fattori di rischio	Sviluppi in ambito medico e di emergenza	Interpretazione probatoria
1925–1949	Aumento delle cardiopatie congenite; dati comparabili sull’incidenza dell’infarto miocardico in popolazioni simili sono in gran parte assenti. Nel 1921 le cardiopatie divennero la principale causa di morte negli Stati Uniti.	Il consumo di sigarette e altre esposizioni coronariche dannose aumentarono vertiginosamente; la teoria dei fattori di rischio non era ancora stata formulata.	L'ECG veniva utilizzato sempre più spesso in ambito clinico; il trattamento dell'infarto miocardico consisteva nel riposo a letto e nelle cure di supporto.	Livello 3/5. I dati sulla mortalità sono nel complesso affidabili; l'attribuzione causale è però molto meno certa rispetto al periodo successivo al 1950.
1950–1969	La mortalità per malattie cardiache è rimasta elevata, raggiungendo il picco negli Stati Uniti intorno al 1968.	Gli studi di Framingham e Seven Countries hanno individuato nel fumo, nella pressione arteriosa e nel colesterolo dei fattori di rischio modificabili; rapporto del Surgeon General del 1964.	Defibrillazione esterna, RCP, unità di terapia coronarica, terapia efficace dell’ipertensione, primo intervento di bypass aortocoronarico. Le unità di terapia coronarica sono associate a una diminuzione della mortalità ospedaliera per infarto miocardico da circa 30% a circa 15%.	Livello 2–5. La variazione nella sopravvivenza precoce è significativa, ma di natura prevalentemente osservazionale.
1970–1989	Inizia un calo repentino e prolungato; la mortalità per cardiopatia ischemica (IHD) negli Stati Uniti, corretta per età, era 693/100.000 nel 1970.	Il fumo registra un calo sostanziale; la pressione arteriosa e i livelli di colesterolo della popolazione migliorano; la Carelia del Nord avvia un programma intensivo di prevenzione a livello comunitario.	Diffusione del trattamento antipertensivo, bypass aortocoronarico (CABG), angioplastica coronarica percutanea (PTCA) (1977), beta-bloccanti, aspirina, riabilitazione cardiaca, trombolisi; le prime statine alla fine di quel periodo. Lo studio ISIS-2 conferma l’efficacia dell’aspirina e della streptochinasi.	Livelli da 1 a 4. La prevenzione a livello di popolazione e la cardiologia basata sull’evidenza iniziano a dare il proprio contributo contemporaneamente.
1990–2009	Nell'ARIC e nello studio di Framingham si osservano cali significativi sia nell'incidenza dell'infarto miocardico che nella mortalità per infarto miocardico.	Ulteriori miglioramenti riguardo al fumo, al colesterolo e alla pressione arteriosa, sempre più controbilanciati dall’obesità e dal diabete.	Statine, inibitori dell’ACE, stent, terapia antiaggregante doppia, servizi di emergenza medica moderni, PCI primaria come trattamento standard. La PCI primaria risulta più efficace della trombolisi in una sintesi di studi randomizzati.	Livelli da 1 a 4. L'epoca d'oro dell'attribuzione quantitativa.
2010–2026	La mortalità è ben al di sotto del picco, ma il calo si arresta; si registra una stagnazione nei giovani adulti, con un recente peggioramento della mortalità per primo STEMI tra i pazienti ospedalizzati di età compresa tra i 18 e i 54 anni. Mortalità per cardiopatia ischemica negli Stati Uniti 135/100.000 nel 2022.	Il consumo di tabacco continua a diminuire nei paesi ad alto reddito; l’obesità, il diabete e il rischio metabolico vanificano i progressi compiuti; negli Stati Uniti il controllo dell’ipertensione peggiora.	Statine ad alto dosaggio, ezetimibe, PCSK9 inibizione, sistemi ACS ottimizzati, PCI radiale, alta sensibilità troponina, agonisti dei recettori del GLP-1, colchicina.	Livelli 1–3. Prove solide a sostegno dell'efficacia del trattamento individuale; prove molto più deboli per quanto riguarda la suddivisione recente tendenze nazionali.

Figura 1 — Traiettoria della mortalità coronarica corretta per l'età negli Stati Uniti

Dati osservati sulla mortalità a livello nazionale. Le serie storiche e quelle attuali non sono state volutamente allineate numericamente, poiché gli standard di età e la codifica delle malattie sono cambiati.

Pannello A — Dati chiave osservati

Serie	Anno	Tasso corretto per età ogni 100.000	Modifica
Malattie cardiache (norma del 1940)	1950	307.4	—
Malattie cardiache (norma del 1940)	1996	134.6	−56%
Cardiopatia ischemica (serie moderna)	1970	693	—
Cardiopatia ischemica (serie moderna)	2022	135	−81%
Infarto miocardico acuto	1970	354	—
Infarto miocardico acuto	2022	40	−89%
Tutte le malattie cardiovascolari, adulti dai 25 anni in su	2019	330.8	—
Tutte le malattie cardiovascolari, adulti dai 25 anni in su	2020	346.0	+4.6%
Tutte le malattie cardiovascolari, adulti dai 25 anni in su	2021	359.6	+8,71 TP9T rispetto al 2019

Pannello B — Forma della traiettoria

Le malattie cardiache diventano la principale causa di morte negli Stati Uniti ………. 1921
La mortalità aumenta nel periodo ……………………………. tra gli anni ’30 e gli anni ’60
PEAK (cardiopatia coronarica) ………………………. ~1968
Forti cali costanti ……………………………. 1968-2010
Il calo rallenta o si arresta nei giovani adulti;
alcuni esiti acuti peggiorano …………………….. dal 2011 in poi
Interruzione dovuta alla pandemia ……………………………… 2020-2021

Cardiopatia ischemica, dati corretti per età, per 100.000:
1970  693  ####################################
2022  135  #######

Infarto miocardico acuto, dati corretti per età, per 100.000:
1970  354  ##################
2022   40  ##

Fonti: analisi storiche sulla mortalità nazionale negli Stati Uniti (CDC/NCHS)[26]; King et al. 2025[2] per le serie IHD e AMI relative al periodo 1970–2022.

Figura 2 — Quando sono arrivati gli strumenti

Tempistica approssimativa dell'adozione clinica. Le date indicano la comparsa o l'arrivo di prove scientifiche significative, non una singola data di inizio universale.

Punto	Prevenzione e terapia delle malattie croniche	Interventi di soccorso d'urgenza e sistemi
Anni '50	L’emergere di farmaci antipertensivi efficaci	Defibrillazione esterna
Primi anni '60	Definizione del concetto di fattore di rischio (Framingham)	Rianimazione cardiopolmonare (RCP); unità di terapia coronarica e monitoraggio continuo del ritmo cardiaco
Fine degli anni '60	Rapporto del 1964 del Surgeon General sul fumo	Il CABG entra nella pratica clinica
Anni '70	Beta-bloccanti; Programma nazionale di educazione sull’ipertensione; Carelia del Nord	Angioplastica coronarica con palloncino (1977); si espande il servizio di emergenza medica organizzato
Anni Ottanta	Introduzione delle statine (1987); istituzione della riabilitazione cardiaca	L’uso dell’aspirina e della trombolisi si è affermato nel trattamento dell’infarto miocardico acuto (GISSI 1986, ISIS-2 1988)
Anni '90	Studi clinici sugli esiti delle statine (4S 1994); basati sugli ACE-inibitori prevenzione secondaria	Stent coronarici; la PCI primaria sostituisce sempre più spesso la trombolisi
Anni 2000	Terapia intensiva con statine; concetto di “polipill”	Programmi di accesso pubblico ai defibrillatori automatici esterni (DAE); moderne reti STEMI; ECG preospedaliero
Anni 2010	Risultati relativi all'ezetimibe (2015); Inibitori di PCSK9 (2017–18); Inibitori di SGLT2	Troponina ad alta sensibilità ampiamente diffusa; accesso radiale standard
Anni '20 del 2000	Prevenzione secondaria con livelli molto bassi di LDL; colchicina; agonisti del recettore del GLP-1 (SELECT 2023); inclisiran; acido bempedoico	Sistemi ACS/EMS integrati e consolidati; agenti per la riduzione dei livelli di Lp(a) negli studi clinici sugli esiti

Parte II. Misurare il declino correttamente

Quasi tutti gli errori più comuni su questo argomento derivano dalla confusione tra quattro grandezze diverse. Sono correlate, ma si comportano in modo indipendente e per ragioni diverse.

Incidenza degli eventi coronarici è la frequenza con cui le persone hanno un infarto. Tasso di mortalità è la percentuale di coloro che muoiono una volta che ne hanno uno. Mortalità per cardiopatia congenita è approssimativamente il prodotto dei due, più gli eventi ricorrenti e i casi di morte improvvisa fuori dall’ospedale. Mortalità cardiovascolare totale comprende inoltre l’ictus, l’insufficienza cardiaca e altre cause di morte di origine vascolare ed è quindi un indicatore più ampio e meno specifico. Una terapia che dimezza la letalità e una politica che dimezza l’incidenza possono determinare cali identici nella mortalità per cardiopatia coronarica, pur rappresentando risultati del tutto diversi.

In tutto il testo occorre tenere presenti quattro avvertenze metodologiche.

La standardizzazione per età è obbligatoria. I tassi di mortalità grezzi in una popolazione che invecchia possono aumentare, mentre il rischio individuale diminuisce drasticamente. Ogni affermazione relativa alle tendenze contenuta in questa rassegna è corretta per l’età o specifica per età, salvo diversamente specificato. Questo spiega anche perché il numero assoluto di decessi cardiovascolari a livello globale continui ad aumentare, mentre i tassi standardizzati per età diminuiscono.

I criteri diagnostici sono cambiati più volte, e non si tratta di un aspetto di secondaria importanza. L'infarto miocardico ha attraversato diverse fasi successive biomarcatore epoche: AST, LDH e CK totale negli anni ’70; dosaggi della massa e dell’attività della CK-MB negli anni ’80 e ’90; troponina I e T cardiaca convenzionale nei primi anni 2000; e test della troponina ad alta sensibilità a partire dagli anni 2010 — il tutto in linea con le successive Definizioni Universali di IM (2000, 2007, 2012, 2018).[27] Con l’abbassamento del limite analitico di rilevabilità da microgrammi a sub-nanogrammi per litro, è diventato possibile rilevare aumenti dei livelli di troponina in pazienti che in precedenza non soddisfacevano alcun criterio relativo ai biomarcatori. È necessario mantenere una distinzione netta tra queste categorie. Lesione miocardica — qualsiasi aumento della troponina superiore al 99° percentile — non costituisce di per sé un infarto miocardico; diventa infarto solo se accompagnato da segni clinici di infarto miocardico acuto ischemia. Infarto miocardico di tipo 1 è indicativo di aterotrombosi; infarto miocardico di tipo 2 richiede un aumento e/o una diminuzione marcata della troponina inoltre evidenza clinica di ischemia derivante da uno squilibrio tra offerta e domanda; e lesione miocardica non ischemica (sepsi, miocardite, malattia renale, insufficienza cardiaca) rimane un danno e non costituisce affatto un infarto miocardico. La transizione del test ha ampliato la popolazione in cui la troponina è misurabile e presenta valori anomali, aumentando le diagnosi registrate di NSTEMI e, al contempo, migliorando il riconoscimento di un danno che non è un infarto. Questo fenomeno viene talvolta definito diagnostica indotta dalla troponina riclassificazione, e produce due effetti opposti: in modo artificiale aumenti incidenza registrata di NSTEMI nelle banche dati amministrative, e ciò abbassa mortalità apparente complessiva, ampliando il denominatore con pazienti a basso rischio. Quando si applicano algoritmi storici standardizzati in modo longitudinale — criteri ECG rigorosi basati sull’onda Q e soglie costanti dei biomarcatori, come nello studio MONICA — il calo degli infarti definiti in base all’ECG standardizzato appare più ripido rispetto a quanto suggeriscono i dati amministrativi grezzi. Lo studio di Framingham ne ha dimostrato direttamente la portata: tra il 1960 e il 1999, L'incidenza di infarti miocardici definiti dall'ECG è diminuita di circa il 50%, mentre gli infarti individuati prevalentemente tramite biomarcatori sempre più sensibili è quasi raddoppiata.[28] Gli studi di sorveglianza che adottano criteri ECG standardizzati o che tengono esplicitamente conto dell’era dei biomarcatori — Framingham, ARIC, MONICA — meritano quindi un peso di gran lunga maggiore rispetto alla codifica non corretta delle dimissioni ospedaliere.

I rischi concorrenti sono importanti. Man mano che il cancro, l’ictus e altre cause di morte subiscono variazioni, cambia anche la popolazione a rischio di morte per cause coronariche. Il calo della mortalità coronarica comporta in parte una ridistribuzione dei decessi verso altre cause e verso età più avanzate, piuttosto che la loro eliminazione; “decessi evitati o posticipati” è l’espressione scientificamente corretta.

Non esiste una serie di dati sull'incidenza dell'infarto miocardico che copra un secolo e non si dovrebbe crearne una. La verità è che una sorveglianza affidabile dell’incidenza a livello nazionale ha avuto inizio tra gli anni ’60 e gli anni ’80, a seconda del Paese, e che tutto ciò che precede quel periodo consiste in dati sulla mortalità e in deduzioni.

Cosa mostra realmente la sorveglianza

Stati Uniti, mortalità. La mortalità per cardiopatia ischemica, corretta per età, è scesa da 693 a 135 per 100.000 tra il 1970 e il 2022 (−81%), mentre la mortalità codificata come infarto miocardico acuto (IMA) è scesa da 354 a 40 (−89%) [2]. All’interno di tale arco temporale, il periodo meglio documentato è quello compreso tra il 1980 e il 2000, durante il quale i tassi di mortalità per cardiopatia coronarica, corretti per età, sono scesi da da 542,9 a 266,8 ogni 100.000 negli uomini e da 263,3 a 134,4 nelle donne [3]. Utilizzando il vecchio standard di età del 1940, la mortalità per “malattie cardiache” è scesa da Da 307,4 ogni 100.000 nel 1950 a 134,6 nel 1996; questi valori non devono essere inseriti numericamente nelle serie moderne conformi allo standard 2000.[26]

Stati Uniti, incidenza e mortalità. Lo studio di Framingham, che ha seguito 9.824 partecipanti per un totale di 212.539 anni-persona, ha rilevato che l’incidenza del primo infarto miocardico (MI) definito dall’ECG è diminuita di circa 50% dal 1960 al 1999, mentre il tasso di letalità grezzo su 30 giorni è passato da da 20% a 14%, a un anno da 24% a 21% e a cinque anni da 45% a 41%; dopo l’adeguamento per età e sesso, la letalità in tutti e tre gli orizzonti temporali è diminuita di circa 60% [28]. Lo studio ARIC, che ha monitorato quattro comunità statunitensi dal 1987 al 2008 con un aggiustamento esplicito dei biomarcatori per la transizione dall’enzima alla troponina, ha rilevato che l’incidenza di infarti miocardici con ricovero ospedaliero è diminuita ogni anno di circa 4,31 TP9T negli uomini bianchi, 3,81 TP9T nelle donne bianche, 3,41 TP9T nelle donne di colore — ma solo 1,51 TP9T negli uomini di colore, con un tasso di mortalità su 28 giorni in calo di circa 2,6–3,61 TP9T all’anno per gruppo [29]. L’ARIC ha inoltre documentato che gli infarti stessi sono diventati più piccoli e meno gravi nel corso del tempo.[30]

Il peso dei tempi moderni. Nonostante il calo, gli Stati Uniti hanno registrato 915.973 decessi per cause cardiovascolari nel 2023, con un tasso di mortalità per malattie cardiovascolari (CVD) aggiustato per l'età pari a 218,3 ogni 100.000 rispetto ai 224,3 del 2022.[23] A livello globale, il GBD ha stimato circa 9,0 milioni di decessi per cardiopatia ischemica nel 2021 con un tasso di mortalità per cardiopatia ischemica standardizzato per età pari a circa 108,7 ogni 100.000, pari a circa 32%: calo del tasso standardizzato per età dal 1990 — e 19,2 milioni di decessi per cause cardiovascolari nel 2023.[24] Il rischio standardizzato per età è in calo; il carico assoluto, invece, no.

Parte III. Perché è successo: la letteratura sull'attribuzione

Come funzionano i modelli e cosa possono e non possono dirti

La risposta diretta più chiara alla domanda “quanto è dipeso dalla cura e quanto dalla prevenzione” proviene da Modelli di tipo IMPACT, sviluppato da Capewell e colleghi a partire dal 1996 e applicato in più di venti paesi[3,4]. Il metodo prende in considerazione le variazioni osservate nei fattori di rischio della popolazione, l’adesione osservata alle terapie, le stime di efficacia ricavate dagli studi clinici, il numero di pazienti e la letalità, e si chiede quante “morti evitate o posticipate” rispetto a un anno di riferimento possano essere attribuite a ciascuna componente. È stato dimostrato che i modelli spiegano la maggior parte della variazione osservata nella mortalità in Inghilterra, Scozia, Irlanda, Nuova Zelanda, Finlandia, Svezia e Stati Uniti, nel senso che la somma delle componenti modellizzate riproduce tipicamente l’85–100% della variazione osservata. Si tratta di calibrazione e di rendicontazione interna, non di una validazione indipendente dell’attribuzione causale in sé: un modello può riprodurre un totale aggregato pur ripartendolo in modo errato tra le componenti.

Questi sono Modelli di attribuzione di livello 4 che integrano valori di effetto causale stimati esternamente, non basati su esperimenti randomizzati, e le percentuali che ne derivano dipendono dal modello utilizzato. Il loro valore risiede nel fatto che lo stesso risultato generale si ripete in popolazioni con storie molto diverse: La variazione dei fattori di rischio spiega solitamente in misura leggermente maggiore il calo della mortalità rispetto al trattamento, ma entrambi i fattori hanno un impatto significativo.

Il problema del doppio conteggio e come viene gestito

Si tratta della questione metodologica più importante in questo campo, ed è proprio qui che falliscono la maggior parte delle analisi superficiali. Il calo della pressione arteriosa media della popolazione è in parte causato dai farmaci antipertensivi[10], in parte grazie alla dieta e all’assunzione di sodio, in parte grazie al peso corporeo e in parte grazie ad altri fattori di tendenza a lungo termine. Il calo del colesterolo nella popolazione è in parte dovuto alle statine, in parte ai cambiamenti nella dieta e in parte all’eliminazione dei grassi trans dalla catena alimentare. Se si attribuisce alla “medicina” l’effetto dei farmaci e separatamente allo “stile di vita” l’intero cambiamento osservato nei fattori di rischio, si finisce per contare due volte lo stesso miglioramento biologico.

Ben realizzato Modelli IMPACT Questo aspetto viene gestito in tre modi. Innanzitutto, in implementazioni ben specificate come l’analisi svedese, gli individui sottoposti a un trattamento rilevante vengono esclusi dal calcolo dei fattori di rischio a livello di popolazione, per cui la riduzione del colesterolo in un paziente trattato con statine viene attribuita alle statine stesse e non alla “dieta”. Questo approccio è specifico dell’implementazione e non viene applicato in modo identico in tutti i modelli IMPACT. In secondo luogo, i benefici derivanti da terapie concomitanti vengono combinati in modo moltiplicativo anziché sommati, utilizzando l’approccio di Mant–Hicks, in modo che a un paziente in terapia con aspirina, beta-bloccante e statina non venga attribuita la somma aritmetica dei tre rischio relativo riduzioni. In terzo luogo, le popolazioni di trattamento che si sovrappongono vengono esplicitamente elencate e adeguate.

L'analisi svedese è l'esempio più trasparente. Tra il 1986 e il 2002, colesterolo totale è sceso di 0,64 mmol/L nella popolazione svedese. Il modello ha attribuito circa 5.210 decessi evitati o ritardati grazie a un cambiamento delle abitudini alimentari e 810 grazie alle statine. La riduzione del fumo ha causato circa 1.195 decessi. Un calo di 2,6 mmHg della pressione sistolica è stato suddiviso approssimativamente in 900 decessi dovuti a cambiamenti nel corso del tempo e 575 dovuti al trattamento antipertensivo. Circa tre quarti della riduzione della mortalità attribuita ai tre principali fattori di rischio si è verificata tra le persone senza una malattia coronarica diagnosticata — ovvero, in prevenzione primaria.[10]

Si applicano anche i modelli sconti per conformità per rispecchiare la persistenza nel mondo reale piuttosto che quella sperimentale adesione — ipotizzando convenzionalmente un’aderenza pari a 100% durante il ricovero ospedaliero per fase acuta, circa 70% nei pazienti ambulatoriali sintomatici e circa 50% nelle popolazioni asintomatiche in prevenzione primaria. Questo è importante: applicare l’efficacia emersa dagli studi clinici ai dati sulle prescrizioni senza applicare uno sconto sistematico comporta una sovrastima della quota di trattamento.

Anche nelle implementazioni ben realizzate rimane la possibilità di un doppio conteggio residuo, e questa è una limitazione dichiarata piuttosto che un problema risolto.

Ritardi biologici: perché le finestre di attribuzione sono importanti

Un’ulteriore complicazione, raramente affrontata in modo esplicito, è che interventi diversi agiscono su scale temporali diverse, per cui lo stesso intervallo di tempo può favorire o penalizzare un determinato intervento a seconda del momento in cui è stato adottato.

Da settimane a mesi. Smettere di fumare e seguire una terapia antiaggregante piastrinica riducono rapidamente il rischio coronarico — prima che si verifichino alterazioni anatomiche significative placca ci si aspetterebbe un cambiamento.

Da uno a due anni. La terapia farmacologica ipolipemizzante produce curve di eventi separate negli studi randomizzati entro un periodo compreso approssimativamente tra i 12 e i 18 mesi[31], il che è antecedente rispetto a quanto ci si aspetterebbe per i grandi cambiamenti nella geometria luminale — il meccanismo è generalmente attribuito a stabilizzazione della placca piuttosto che una regressione anatomica, sebbene i dati dello studio dimostrino l’effetto sul risultato piuttosto che il meccanismo.

Decenni. Cumulativo ApoB esposizione[32] e il carico ipertensivo a lungo termine agiscono nel corso di decenni influenzando lo sviluppo dell’aterosclerosi e il danno vascolare. È proprio questa la scala temporale su cui ha agito il calo dei livelli di colesterolo a livello di popolazione registrato negli anni ’70 e ’80 — ed è per questo che un modello che metta a confronto il 1980 con il 2000 potrebbe cogliere il conseguenza in termini di mortalità di un cambiamento nelle abitudini alimentari iniziato due decenni prima, attribuendolo però a un periodo errato.

Tabella 2 — Principali studi di attribuzione

Studio / popolazione	Punto	Diminuzione osservata della mortalità per cardiopatia coronarica	Contributo dei fattori di rischio	Contributo alle cure	Altro / inspiegabile	Accesso, livello, identificatore
Ford et al., Stati Uniti	1980–2000	Uomini 542,9→266,8/100.000; donne 263,3→134,4; 341.745 decessi in meno nel 2000	44%	47%	~9%	Testo completo revisionato; Livello 4. NEJM 2007; DOI 10.1056/NEJMsa053935; PMID 17554120[3]
Unal et al., Inghilterra e Galles	1981–2000	−62% uomini, −45% donne; 68.230 decessi in meno	58%	42%	Modello pressoché completo nonostante le tendenze sfavorevoli	Abstract revisionato; Livello 4. Circolazione 2004; PMID 14993137[4]
Laatikainen et al., Finlandia	1982–1997	−63%	53–72%	23%	Errore residuo/incertezza del modello	Abstract revisionato; Livello 4. Am J Epidemiol 2005; DOI 10.1093/aje/kwi274; PMID 16150890[5]
Björck et al., Svezia	1986–2002	−53,41 TP9T uomini, −52,01 TP9T donne; 13.180 decessi in meno	55%	36%	~9%	Abstract + testo completo di follow-up accessibile; Livello 4. DOI 10.1093/eurheartj/ehn554; PMID 19141562[6]
Aspelund et al., Islanda	1981–2006	−80%; incidenza di infarto miocardico −66%	73% (sensibilità 54–93%)	25% (8–40%)	~2%	Abstract/risultati esaminati, testo completo disponibile; Livello 4. DOI 10.1371/journal.pone.0013957; PMID 21103050[7]
Irlanda IMPACT	1985–2000	−47%	48.1%	43.6%	~8.3%	Abstract revisionato; Livello 4. PMID 16537349[8]
Bandosz et al., Polonia	1991–2005	−54%; 26.200 decessi in meno nel 2005	54% (colesterolo/grassi alimentari 39%, attività fisica 10%, fumo negli uomini 15%)	37%	Resto	Abstract revisionato; Livello 4. BMJ 2012
Koopman et al., Paesi Bassi	1997–2007	−48% (269→141/100.000); circa 11.200 decessi in meno	~36% (SBP 30%, colesterolo 10%, fumo 5%)	~37%	~27% (modello spiegato ~72%)	Abstract revisionato; Livello 4. PLoS One 2016
Carelia del Nord (all'interno della comunità)	1972–1986	Significativo calo dell’incidenza della cardiopatia ischemica nelle prime fasi	I cambiamenti osservati nei tre principali fattori di rischio hanno determinato la maggior parte del calo precoce dell'incidenza, superando di gran lunga i valori dell'area di riferimento (per determinare la percentuale esatta di attribuzione è necessaria la verifica delle fonti primarie)	Non assegnato separatamente	—	Livello 2/4 esperimento naturale. Int J Epidemiol 1989; DOI 10.1093/ije/18.3.595[35]

Queste percentuali non devono essere mediate per ottenere una costante universale. Tali differenze sono dovute al fatto che la prevalenza iniziale del fumo, del colesterolo e dell’ipertensione variava; che l’adesione alle terapie variava; che i paesi sono stati studiati in fasi diverse della diffusione tecnologica; che le fasce d’età variavano; e che i modelli includono componenti leggermente diverse. L’Inghilterra e il Galles appaiono dominati dal fumo perché l’epidemia di tabagismo britannica è stata insolitamente grave e la sua inversione insolitamente rapida. Gli Stati Uniti mostrano la quota di trattamento più elevata, in parte perché sono stati studiati proprio nei decenni in cui l’adozione del trattamento negli Stati Uniti ha registrato la crescita più rapida.

Una sintesi difendibile

Per i paesi ad alto reddito, durante il principale periodo di declino tra gli anni ’70 e gli anni 2000:

• Variazione dei fattori di rischio nella popolazione: circa 45–70%
• Trattamento preventivo e delle malattie croniche (compresa la prevenzione secondaria, la gestione dell'insufficienza cardiaca, il trattamento dell'ipertensione e dei disturbi lipidici, rivascolarizzazione per le forme croniche angina): circa 15–40%
• Trattamento immediato dell’infarto miocardico acuto (IMA) o della sindrome coronarica acuta (SCA): circa 5–10%, occasionalmente fino a ~12%
• Residuo esplicito del modello: da una piccola percentuale a ~10%

Il confronto tra il gruppo A e il trattamento totale è di gran lunga più attendibile rispetto alla suddivisione in gruppi B e C, che non è standardizzata tra i vari studi. Per quanto riguarda specificatamente gli Stati Uniti, la quota di trattamento totale 47% pubblicata includeva 10% per il trattamento iniziale dell’AMI e angina instabile, consentendo una versione specifica per gli Stati Uniti — non universale — riclassificazione di circa 44% A, 37% B, 10% C, 9% D. Il dato relativo al 37% è un riclassificazione dell'autore ricavata per sottrazione dai dati di Ford et al., che non è una categoria pubblicata in quell’articolo.

Figura 3 — Una scomposizione concreta (Stati Uniti, 1980–2000)

Si tratta di una stima del modello, non di una scomposizione randomizzata, né di un grafico a torta universale su cento anni.

A Variazione del fattore di rischio-variazione del fattore di rischio 44% ######################
B Trattamento preventivo / cronico*    37% ###################
C Infarto miocardico acuto iniziale / angina instabile 10% #####
D Inexplicabile / residuo del modello 9% ####

* RICLASSIFICAZIONE DELL'AUTORE, categoria non pubblicata.
B = trattamento totale pubblicato 47% meno il 10% pubblicato
componente di infarto miocardico acuto / angina instabile. Comprende quindi
prevenzione secondaria, cura dell'insufficienza cardiaca, ipertensione
trattamento e rivascolarizzazione dell'angina cronica — non solo
farmaci che prevengono un primo infarto miocardico.

All’interno della categoria “acuta”, Ford e colleghi hanno calcolato separatamente che I trattamenti iniziali per l’infarto miocardico acuto (AMI) hanno da soli contribuito a prevenire o posticipare circa 21.570 decessi, pari al 6,31 TP9T della riduzione complessiva, con limiti di sensibilità pari a 2.6–11.0%.[3] Questo è l’argomento più efficace per confutare l’intuizione secondo cui l’angioplastica d’urgenza spiegherebbe il calo della mortalità coronarica a livello di popolazione. A livello di popolazione, ciò chiaramente non è vero — per quanto drammatico possa essere il suo effetto sul singolo paziente che hai davanti.

Quali fattori di rischio sono stati più importanti?

Si riscontrano sempre gli stessi tre fattori di rischio — colesterolo, fumo, pressione arteriosa — ma la loro gerarchia varia notevolmente a seconda del contesto locale. Nel modello relativo agli Stati Uniti per il periodo 1980–2000, la riduzione del colesterolo totale ha contribuito per il 24% al calo, mentre la riduzione pressione arteriosa sistolica 20%, minore prevalenza del fumo 12% e riduzione dell’inattività fisica 5%; l’aumento dell’IMC e del diabete hanno annullato i benefici pari a 8% e 10% rispettivamente. In Islanda, il colesterolo, il fumo e la pressione arteriosa hanno contribuito con 32%, 22% e 22%. In Inghilterra e Galles, il fumo da solo ha rappresentato 48%.[4]

Tabella 3 — Contributo dei singoli fattori di rischio

Fattore di rischio	Variazione media approssimativa della popolazione (vedi nota)	Quota approssimativa della riduzione osservata della mortalità per cardiopatia coronarica nelle principali analisi dell'IMPACT	Interpretazione	Fiducia
Riduzione del colesterolo totale nella popolazione (il che riflette, in parte, una minore esposizione alle lipoproteine aterogene)	Un calo significativo e di lungo periodo negli Stati Uniti e in altre serie relative ai paesi ad alto reddito	Informazioni 10–45%: Stati Uniti 24%, Islanda 32%, Irlanda 30,2%, Polonia 39%; predominante in Svezia	Uno dei principali fattori cumulativi, sebbene la classifica vari da paese a paese. La quota attribuibile all’ambiente alimentare rispetto a quella attribuibile ai farmaci varia notevolmente a seconda del periodo: prevalentemente non legata alle statine e probabilmente correlata in modo sostanziale ai cambiamenti nella dieta e nell’approvvigionamento alimentare prima della metà degli anni ’90, mentre in seguito è diventata sempre più legata ai farmaci.	Da moderato a elevato
Riduzione del fumo	La prevalenza tra gli adulti negli Stati Uniti è scesa da circa 42% nel 1965 a circa 12% negli ultimi anni	Circa 9–48%: Stati Uniti 12%, Islanda 22%, Irlanda 25,6%, Inghilterra/Galles 48%	Un'enorme eterogeneità che riflette le diverse situazioni epidemiche di partenza e il diverso ritmo delle misure di lotta al tabagismo. Dal punto di vista causale, è il più certo tra tutti i fattori di rischio.	Alto per la causalità; Moderato per l'attribuzione esatta
Riduzione della pressione arteriosa	La pressione sistolica media è diminuita in modo significativo in molte popolazioni dei paesi ad alto reddito	Circa 6–22%: Stati Uniti 20%, Islanda 22%, Inghilterra/Galles 9,5%, Irlanda 6%	Include il calo demografico di natura non demografica, a meno che gli effetti dei farmaci non siano stati considerati separatamente, come in Svezia.	Alto per la causalità; Moderato per la quota storica
Attività fisica / inattività	Si è registrato un modesto calo nella prevalenza dell’inattività fisica	In genere 1–10% ove previsto; Stati Uniti 5%, Polonia 10%	I dati ricavati dall'autovalutazione e dalla sorveglianza di routine sono notevolmente meno affidabili rispetto a quelli relativi al fumo, alla pressione arteriosa o al colesterolo.	Basso–Moderato
Dieta indipendente dal colesterolo e dalla pressione arteriosa	Non quantificato separatamente	Non è sicuro sommarlo ai dati relativi al colesterolo e alla pressione arteriosa	L’analisi svedese ha attribuito la maggior parte dei benefici legati al colesterolo all’alimentazione. Considerando l“”alimentazione” inoltre Il calo del colesterolo da esso provocato comporta un doppio conteggio di una via biologica.	Moderato
Obesità	L'IMC medio è aumentato in modo significativo; nel 2020 l'obesità tra gli adulti statunitensi ha superato i 42%	Negativo: da −1,5% a −8% su tutti i modelli; l’aumento dell’IMC negli Stati Uniti ha comportato un onere aggiuntivo pari a 8% del calo che altrimenti si sarebbe verificato	L'obesità ha attenuato il calo; non ne è stata la causa.	Moderato
Diabete	La prevalenza diagnosticata negli Stati Uniti è aumentata di diverse volte, superando i 11%	Negativo: da −2% a −10% su tutti i modelli; l'equivalente statunitense in termini di compensazione è pari a 10%	L'aumento dei casi di diabete ha impedito che la mortalità per malattie coronariche diminuisse in misura ancora più significativa.	Da moderato a elevato

Nota sulla seconda colonna: si tratta di sintesi relative all’ordine di grandezza delle variazioni secolari ricavate da diverse serie nazionali, fasce d’età e periodi (prevalentemente dati provenienti dagli Stati Uniti e da altri paesi ad alto reddito). Il loro scopo è quello di illustrare la tendenza e l’ordine di grandezza approssimativo, non di fungere da misurazioni aggregate provenienti da un unico set di dati, e non dovrebbero essere citati come valori demografici precisi.

Un’osservazione merita di essere sottolineata in quanto è determinante per l’intera argomentazione: La riduzione significativa dei livelli di colesterolo nella popolazione era già in atto prima che l'uso delle statine diventasse diffuso — Le statine sono state immesse sul mercato solo nel 1987 e non sono state ampiamente utilizzate nella prevenzione primaria fino alla fine degli anni ’90. Un fattore determinante sembra essere stato il cambiamento nella composizione dei grassi alimentari e nell’offerta alimentare — la sostituzione dei grassi polinsaturi e grassi monoinsaturi per i grassi animali saturi e, successivamente, l’eliminazione normativa dei grassi industriali grassi trans, a partire dalla Danimarca nel 2003, seguita dalla normativa dell’UE e dalla revoca dello status GRAS da parte della FDA statunitense[36]. Nei modelli IMPACT, la riduzione dei livelli di colesterolo nella popolazione ha rappresentato circa 24–39% del calo complessivo registrato in diversi paesi; laddove è stata effettuata una scomposizione esplicita, gran parte del contributo precedente all’introduzione delle statine è stato attribuito a cambiamenti non farmacologici, mentre le statine hanno contribuito solo per una piccola percentuale alla variazione dei livelli di colesterolo nella popolazione fino al 2000.

Analogamente, una parte consistente del calo della pressione arteriosa osservato a livello della popolazione complessiva si è verificata tra le persone che non assumevano farmaci antipertensivi. I meccanismi alla base di tale componente non farmacologica non sono stati chiaramente identificati in letteratura e non dovrebbero essere attribuiti con certezza a una singola causa alimentare o ambientale.

Vale la pena ribadire la distinzione su cui insiste la memoria: si tratta di esposizione della popolazione, non categorie morali. La tassazione sul tabacco, la legislazione antifumo, l’eliminazione dei grassi trans dall’industria, la riformulazione del contenuto di sodio negli alimenti trasformati e i cambiamenti più ampi nella disponibilità e nella composizione degli alimenti non sono “scelte di stile di vita”. Si tratta di interventi politici e sulla catena di approvvigionamento che hanno modificato la distribuzione del rischio nell’intera popolazione e che vanno inseriti nella colonna dei fattori di rischio insieme al cambiamento dei comportamenti individuali.

Parte IV. Prevenzione: cosa dimostrano realmente le prove randomizzate

L'attribuzione storica si chiede cosa ha fatto si verifichi in una popolazione. Gli studi randomizzati rispondono alla domanda complementare relativa a quali siano gli effetti di un trattamento lattina nei pazienti che lo assumono. Si tratta di questioni distinte che non devono mai essere confuse. Un farmaco può essere estremamente efficace per un singolo paziente e tuttavia non spiegare quasi per nulla il calo storico della mortalità, semplicemente perché non era ancora disponibile quando tale calo si è verificato.

Antiipertensivo

La Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration ha raggruppato i dati individuali dei partecipanti provenienti da 344.716 partecipanti in 48 studi randomizzati. Per ogni riduzione di 5 mmHg della pressione sistolica, gli eventi cardiovascolari gravi sono diminuiti di circa 10%: hazard ratio 0,91 (95%, intervallo di confidenza 0,89–0,94) nei partecipanti senza precedenti malattia cardiovascolare e 0.89 (0.86–0.92) nei soggetti con una storia di malattia. Il beneficio è risultato evidente in tutti gli strati di pressione arteriosa basale, comprese le persone la cui pressione non rientrava nei criteri convenzionali di “ipertensione” [37] (Livello 1). Le stime dei singoli fattori derivanti da questo studio e da altri lavori correlati del BPLTTC indicano una riduzione di circa 13% per l’ictus, 7% per la cardiopatia ischemica, 14% per l’insufficienza cardiaca e 5% per la mortalità cardiovascolare ogni 5 mmHg.

Ciò conferisce un’interpretazione causale a tale associazione storica. Parte del calo della mortalità attribuito alla “variazione della pressione arteriosa” nei modelli di attribuzione era effettivamente dovuto alla medicina; parte era invece dovuta a cambiamenti demografici di lungo periodo. La Svezia è un caso di riferimento proprio perché ha cercato di distinguere i due fattori.

Riduzione delle LDL e dell'apolipoproteina B

Lo studio scandinavo sulla sopravvivenza con simvastatina (4S, 1994) ha inaugurato questa era, riducendo mortalità per tutte le cause da 30% e la mortalità coronarica per 42% nei pazienti con malattia coronarica accertata[20] — una dimostrazione fondamentale del fatto che la riduzione del colesterolo indotta dalle statine prolungasse la vita, anziché limitarsi a modificare un valore di laboratorio.

La Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration ha poi quantificato tale relazione. Su un campione di 26 studi clinici e circa 170.000 partecipanti, ciascuno Riduzione di 1,0 mmol/L (38,7 mg/dL) del colesterolo LDL ha prodotto un Riduzione del 22% degli eventi vascolari maggiori (RR 0,78, IC 95% 0,76–0,80), a Riduzione del 20% della mortalità coronarica (RR 0,80, IC 99% 0,74–0,87), e un Riduzione del 10% della mortalità per tutte le cause (RR 0,90, IC 95% 0,87–0,93) — quest’ultimo determinato esclusivamente dai decessi di origine vascolare, senza alcun aumento della mortalità per cancro o per cause non vascolari.[31] Per quanto riguarda il singolo partecipante meta-analisi di 27 studi randomizzati considerando i partecipanti a basso rischio, il rapporto di incidenza degli eventi vascolari maggiori era 0,79 (intervallo di confidenza 95% 0,77–0,81) per 1,0 mmol/L; tra i partecipanti senza precedenti patologie vascolari, la mortalità vascolare è diminuita con un RR 0.85 (0.77–0.95) e la mortalità per tutte le cause con RR 0.91 (0.85–0.97) per 1 mmol/L [38] (Livello 1). Il beneficio proporzionale risulta notevolmente costante indipendentemente dal rischio basale, dall’età e dal sesso, e non è stata dimostrata alcuna soglia minima di beneficio all’interno degli intervalli valutati negli studi randomizzati.

Gli studi clinici su farmaci non a base di statine confermano che il beneficio è proporzionale all’entità di LDL rappresenta piuttosto un effetto di riduzione, anziché una proprietà peculiare delle statine. In IMPROVE-IT, aggiungendo l'ezetimibe dopo sindrome coronarica acuta ha ridotto il tasso composito di eventi su sette anni da da 34,7% a 32,7%, Risorse umane 0,936 (95%, intervallo di confidenza 0,89–0,99) [39]. In Fourier, evolocumab ha ridotto l'indice composito primario da Da 11,31 TP9T a 9,81 TP9T, Risorse umane 0.85 (0.79–0.92), e morte cardiovascolare/infarto miocardico/ictus causati da Da 7,41 TP9T a 5,91 TP9T, Risorse umane 0.80 (0.73–0.88) [40]. In Odissea RISULTATI, alirocumab dopo la riduzione da parte di ACS eventi avversi cardiovascolari maggiori da Da 11,11 TP9T a 9,51 TP9T, Risorse umane 0.85 (0.78–0.93) [41]. Sono tutti Livello 1.

È proprio qui che la cronologia assume la massima importanza. Queste terapie sono tra gli strumenti più importanti della pratica medica contemporanea e non possono essere ritenute responsabili, a posteriori, di un declino iniziato decenni prima della loro comparsa. Il modello islandese, relativo al periodo 1981–2006, attribuiva solo 0,5% del calo storico della mortalità associato al trattamento con statine durante l'assegnazione 32% per ridurre il colesterolo in generale[7] — poiché, durante la maggior parte di quel periodo, il calo del colesterolo nella popolazione è stato in gran parte non farmacologico e, verosimilmente, sostanzialmente legato ai cambiamenti nell’alimentazione e nell’approvvigionamento alimentare. La conclusione corretta non è che le statine non siano importanti, bensì che le statine sono importanti ora, ed erano in gran parte assenti quindi. Qualsiasi analisi che attribuisca alle statine il merito del calo registrato nel XX secolo interpreta la direzione del tempo in modo errato.

Terapia antiaggregante e il pacchetto di prevenzione secondaria

Lo studio ISIS-2 rimane uno dei risultati più chiari nel campo della medicina cardiovascolare. Su 17.187 pazienti con sospetto infarto miocardico acuto, la streptochinasi da sola ha ridotto la mortalità vascolare a cinque settimane da Da 12.0% a 9.2%; solo l'aspirina da Da 11,81 TP9T a 9,41 TP9T; e la combinazione a partire da circa Da 13,21 TP9T a 8,01 TP9T, con una riduzione delle probabilità di circa 42% [18] (Livello 1). Il fatto che un farmaco dal costo irrisorio abbia prodotto un beneficio in termini di mortalità di tale portata rimane un utile freno all’entusiasmo terapeutico nei confronti di alternative costose.

Per quanto riguarda l’uso cronico, l’Antithrombotic Trialists’ Collaboration ha tracciato una distinzione netta tra i diversi contesti di prevenzione. In prevenzione secondaria, l'aspirina ha ridotto gli eventi vascolari gravi del 19% (6,71 TP9T contro 8,21 TP9T all’anno), con un beneficio assoluto che supera di gran lunga il rischio di sanguinamento. In prevenzione primaria, la riduzione è stata solo 12% per quanto riguarda gli eventi vascolari maggiori (0,511 TP9T contro 0,571 TP9T all’anno), determinati esclusivamente dall’infarto miocardico non fatale, senza alcun effetto significativo sulla mortalità vascolare e controbilanciati da circa un 42%: aumento delle emorragie gastrointestinali e extracraniche gravi[42]. Ecco perché le linee guida attuali hanno abbandonato la somministrazione di routine dell’aspirina a scopo di prevenzione primaria: un raro esempio in cui le evidenze scientifiche hanno ristretto, anziché ampliare, un’indicazione terapeutica.

La prevenzione secondaria combinata secondo le linee guida — agente antiaggregante piastrinico, statina, inibitore dell’ACE o ARB e beta-bloccante — è stimata nei modelli di attribuzione come in grado di produrre una sostanziale riduzione cumulativa del rischio relativo quando i componenti vengono combinati in modo moltiplicativo anziché additivo. I dati compositi pubblicati dovrebbero essere considerati come stime modellizzate che raggruppano endpoint eterogenei e periodi di sperimentazione diversi, piuttosto che come una quantità misurata. L’aderenza nella pratica clinica ai regimi farmacologici multifarmacologici diminuisce in modo significativo nel corso degli anni successivi alla dimissione, il che costituisce la logica alla base della polipillola.

A livello di popolazione, la prevenzione secondaria pacchetto ha dato un contributo sostanziale. Negli Stati Uniti, le terapie somministrate dopo un infarto miocardico o una rivascolarizzazione hanno rappresentato circa 11% della riduzione complessiva dei decessi per cardiopatia ischemica nel periodo 1980–2000 — più che il solo trattamento iniziale dell’infarto miocardico acuto. I moderni studi clinici sulla terapia combinata a dosaggio fisso confermano il valore di questo pacchetto di misure e dimostrano l’importanza dell’aderenza terapeutica come principale fattore limitante modificabile: il SICURO sperimentazione di una polipillola post-infarto miocardico (aspirina, ramipril, atorvastatina) ha ridotto l’endpoint composito primario del 24% (HR 0,76, IC 95% 0,60–0,96) e la mortalità cardiovascolare del 33% (HR 0,67, 0,47–0,97) [43]

Tabella 4 — Grandi progressi medici

Intervento	Adozione / era delle prove	Effetto sull'incidenza dell'infarto miocardico	Effetto sulla mortalità per infarto miocardico	Prove e identificativo
Terapia antipertensiva	In uso dagli anni ’60; diffuso dagli anni ’70	Prevenzione efficace: ~9–11% di riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori per ogni riduzione di 5 mmHg della pressione sistolica	Riduce gli eventi vascolari fatali e non fatali; contributo significativo alla popolazione storica	Livello 1 Meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati. DOI 10.1016/S0140-6736(21)00590-0; PMID 33933205[37]
Statine	Introdotto nel 1987; dati sugli esiti nel 1994; diffusione su larga scala tra la fine degli anni ’90 e gli anni 2000	Prevenzione efficace: RR 0,79 (0,77–0,81) eventi vascolari maggiori per ogni riduzione di 1 mmol/L di LDL; ~22% per mmol/L nell’intero programma	Benefici in termini di mortalità vascolare e per tutte le cause nelle popolazioni appropriate	Livello 1 Meta-analisi IPD. DOI 10.1016/S0140-6736(12)60367-5; PMID 22607822[38]
Ezetimibe	Dati sugli esiti 2015	Prevenzione incrementale dopo una sindrome coronarica acuta (SCA): 34,71 TP9T → 32,71 TP9T (endpoint composito) a 7 anni	Beneficio composito; non è principalmente un risultato relativo alla mortalità	Livello 1. DOI 10.1056/NEJMoa1410489; PMID 26039521[39]
Inibizione della PCSK9	Dati sui risultati 2017–2018	FOURIER HR 0,85; ODYSSEY HR 0,85 dopo ACS	Prevenzione efficace degli eventi; l'effetto sulla mortalità dipende dalla popolazione e dalla durata del follow-up	Livello 1. PMID 28304224; DOI 10.1056/NEJMoa1801174[40]
Aspirina (prevenzione acuta e secondaria)	Definitive 1988	Riduce gli eventi ischemici ricorrenti; la prevenzione primaria su larga scala è limitata dal rischio di emorragia	ISIS-2: l’aspirina ha ridotto il rischio di morte vascolare acuta di circa 23%; con la streptochinasi di circa 42%	Livello 1. PMID 2899772[18]
Aspirina (prevenzione primaria)	Rivalutato nel periodo 2009–2019	Riduzione di soli 121 TP9T degli eventi vascolari maggiori, determinata dall’infarto miocardico non fatale	Nessun effetto significativo sulla mortalità vascolare; compensato da circa 42% emorragie gravi in più	Livello 1, Antithrombotic Trialists’ Collaboration, Lancet 2009[42]
Beta-bloccanti, inibitori dell'ACE / antagonisti dei recettori dell'angiotensina (ARB)	Anni '80 / Anni '90	Effetto modesto sull'incidenza	I benefici in termini di mortalità post-infarto miocardico (IM) e in caso di scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) sono stati dimostrati in studi randomizzati e meta-analisi; le attuali indicazioni a lungo termine dopo un IM dipendono dalla funzione ventricolare sinistra e da altri fattori	Livello 1[44,45,46]
Trombolisi	1986–anni ’90	Nessuna — ripristina la pervietà di un’arteria dopo l’insorgenza dell’evento	circa 30 decessi in meno ogni 1.000 pazienti trattati entro 0–6 ore; circa 20 ogni 1.000 tra le 7 e le 12 ore nei pazienti idonei con elevazione del tratto ST o infarto miocardico esteso	Livello 1, Fibrinolytic Therapy Trialists; PMID 7905143[47]
PCI primario per STEMI	Dagli anni ’90 in poi	Nessuna nei primi stadi; riduce il rischio di reinfarto rispetto alla lisi	Sintesi di 23 studi: mortalità a breve termine 7% contro 9%; reinfarto 3% vs 7%; ictus 1% vs 2%	Livello 1. DOI 10.1016/S0140-6736(03)12113-7; PMID 12517460[21]
CCU / telemetria / defibrillazione	Dall’inizio degli anni ’60 in poi	Nessuna	Mortalità ospedaliera storica 30%→15%; un confronto randomizzato tra 15,3% e 29,3% (RR per il reparto di medicina generale 2,3, IC 95% 1,1–4,8)[13]	Livello 2 (un unico piccolo studio clinico randomizzato controllato)[13] oltre a Livello 5 serie storica[14]
DAE ad accesso pubblico	Anni '90–Anni 2000	Nessuna	Studio PAD: 30 sopravvissuti su 128 arresti accertati con RCP+DAE rispetto a 15 su 107 solo con la rianimazione cardiopolmonare	Livello 1. DOI 10.1056/NEJMoa040566[48]
CABG	Dal 1968 in poi; prove dal 1972 al 1984	Riduce l’infarto miocardico spontaneo in determinate aree anatomiche	Il beneficio in termini di sopravvivenza si concentra nella malattia del tronco principale sinistro e nella malattia a tre vasi; è invece minimo o nullo nella malattia a uno o due vasi	Livello 1, Yusuf et al.[19] Lancet 1994[19]
PCI per la malattia coronarica stabile	Dagli anni '80 in poi	Nessun ruolo preventivo nella popolazione generale	Ischemia: nessuna riduzione degli eventi ischemici o della mortalità per tutte le cause nell'arco di una mediana di 3,2 anni; HR per la mortalità 1.05 (0.83–1.32)	Livello 1. DOI 10.1056/NEJMoa1915922; PMID 32227755[49]
agonisti dei recettori del GLP-1	Dati sui risultati 2016–2023	Prevenzione nell'obesità senza diabete (SELECT): MACE 6,5% vs 8,0%, HR 0,80 (0,72–0,90); esistono dati separati sugli esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2	Riduce gli eventi cardiovascolari maggiori (MACE); SELECT lo ha fatto non ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa della sola mortalità cardiovascolare (2,5% vs 3,0%, HR 0,85, IC 95% 0,71–1,01)	Livello 1. NEJM 2023; DOI 10.1056/NEJMoa2307563[50]
Colchicina	Dati sui risultati 2019–2020	Riduce il rischio di recidive nella malattia conclamata	COLCOT ha ridotto il suo indicatore composito primario di circa 23% (HR 0,77, IC 95% 0,61–0,96)[51]; LoDoCo2 di ~31% (HR 0,69)[52]	Livello 1, mentre CLEAR SYNERGY/OASIS-9 ha mostrato un risultato neutro (HR 0,99, IC 95% 0,85–1,16)[53]

Parte V. Soccorso: come un attacco cardiaco ha smesso di essere una condanna a morte

L'equazione che separa la prevenzione dal salvataggio

A livello di popolazione:

Mortalità per cardiopatia congenita ≈ incidenza di eventi coronarici × tasso di mortalità

con ulteriori contributi derivanti da eventi ricorrenti, morte improvvisa fuori dall’ospedale, rischi concorrenti e codifica. Questa è l’equazione che permette di rispondere alla domanda centrale. Se la mortalità diminuisce e l’incidenza rimane stabile, il miglioramento è dovuto alle misure di soccorso. Se la mortalità diminuisce e il tasso di letalità rimane stabile, il miglioramento è dovuto alla prevenzione. Di solito entrambi i parametri subiscono variazioni.

Il Progetto MONICA dell’OMS ha sfruttato proprio questo aspetto in tutto il 37 popolazioni in 21 paesi nel periodo compreso approssimativamente tra il 1983 e il 1993, con un sistema standardizzato di rilevazione degli eventi coronarici — un risultato logistico straordinario che non è mai stato replicato su quella scala. Il risultato principale è stato che, nelle popolazioni in cui la mortalità è diminuita, circa due terzi di tale calo erano attribuibili alla diminuzione dei tassi di eventi coronarici e circa un terzo al miglioramento del tasso di mortalità, con notevoli differenze a seconda del Paese e del sesso [9] (Livello 3). Un’analisi complementare ha collegato direttamente i miglioramenti nella cura delle patologie coronariche e nella prevenzione secondaria alla diminuzione della letalità: per una variazione comune di 20 punti nel punteggio relativo al trattamento, il tasso di mortalità è sceso di circa 19% negli uomini e 16% nelle donne, i tassi di evento di circa 25% e 23% e la mortalità coronarica di circa 42% e 34%.[54]

Poiché la fascia d’età dello studio MONICA era principalmente compresa tra i 25 e i 64 anni, tali proporzioni non dovrebbero essere estese meccanicamente alle popolazioni anziane odierne, nelle quali l’equilibrio potrebbe essere diverso.

Tabella 5 — Sopravvivenza da infarto miocardico acuto attraverso le ere

DATI STORICI INDICATIVI — NON DIRETTAMENTE COMPARABILI. Questa tabella rappresenta una sintesi storica schematica, non un insieme di dati proveniente da un’unica fonte. Le fasce sono state definite sulla base di coorti, criteri diagnostici e popolazioni eterogenee relative a sette decenni; i valori relativi alle diverse epoche sono quindi indicativi piuttosto che misurazioni direttamente comparabili. Il confronto tra le diverse epoche deve essere interpretato con cautela, poiché la troponina ad alta sensibilità utilizzata oggi rileva infarti di dimensioni più ridotte che in epoche precedenti non sarebbero mai stati conteggiati — il che, di per sé, riduce il tasso di mortalità misurato. Le coorti provenienti da fonti individuali riportate nel pannello sottostante costituiscono il fondamento probatorio; le fasce temporali servono a orientare il lettore.

Era	Tasso di mortalità ospedaliera	Tasso di mortalità su 28/30 giorni	Principali cause di morte prematura	Ambiente terapeutico
Prima della CCU, 1950–1961	~30%	~40%	Fibrillazione ventricolare primaria improvvisa	Riposo assoluto a letto, morfina, ossigeno
I primi anni della CCU, 1962–1975	~15%	~25%	Shock cardiogeno; insufficienza progressiva della funzione di pompaggio	Telemetria continua, defibrillazione in corrente continua, lidocaina
Reperfusione precoce, 1976–1989	~10%	~15–20%	Shock cardiogeno; rottura della parete libera	Trombolisi endovenosa, assunzione orale di aspirina in fase acuta, terapia con beta-bloccanti
PCI primaria e stent, 1990–2009	~5–7%	~10%	Shock cardiogeno; insufficienza multiorganica	PCI primaria (<90 min dalla presentazione in ospedale al palloncino), DAPT, inibizione dell’ACE
Reti contemporanee, 2010–2026	~4–6%	~7–9%	Comorbidità non cardiaca; shock refrattario	PPCI con approccio radiale, supporto circolatorio meccanico selettivo, potenti inibitori del P2Y12, prevenzione secondaria conforme alle linee guida

Dati della comunità e di coorte a conferma

Origine	Scoprimento
Studio di Worcester sull’infarto, 1975–2005	La sopravvivenza ospedaliera dopo un primo infarto miocardico acuto è migliorata rispetto a Da 81% (1975) a 91% (2005) — ovvero, i decessi in ospedale sono scesi da circa 19% a 9% — a livello comunitario, non in centri selezionati[55]. Il tasso di mortalità ospedaliera, corretto in base all’età, era già sceso da Da 22.2% (1975) a 15.1% (1984) nella stessa comunità[56]
Framingham, anni '60→anni '90	Tasso grezzo a 30 giorni 20%→14%; mortalità per caso a 30 giorni, 1 anno e 5 anni, corretta per età e sesso, pari a circa ~60% inferiore
ARIC, 1987–2008	Il tasso di mortalità su 28 giorni è sceso a ~2,6–3,61 TP9T all’anno a seconda del sesso o dell'etnia
MIYAGI, Giappone, 1979→2008	Mortalità ospedaliera corretta per età 20,01 TP9T → 7,81 TP9T — mentre l'incidenza rosa
Confronto randomizzato tra CCU[13]	15,31 TP9T (17/111, CCU) contro 29,31 TP9T (27/92, reparto comune); RR per decesso nel reparto di degenza generale 2,3 (95%, IC 1,1–4,8)

Un ulteriore miglioramento, seppur modesto, è derivato dal Studio clinico SHOCK,[57] che ha evidenziato un beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine derivante dalla rivascolarizzazione precoce rispetto alla stabilizzazione medica iniziale, sebbene il confronto relativo alla mortalità primaria a 30 giorni non abbia raggiunto la significatività statistica. Lo studio ha affrontato la modalità di fallimento che aveva sostituito la fibrillazione ventricolare come principale causa di decesso ospedaliero, una volta che l’unità di terapia coronarica aveva in gran parte risolto il problema delle aritmie.

Gli interventi, in prospettiva causale

L'unità di terapia coronarica ha affrontato la patologia che ha causato la morte di alcune persone nelle prime ore: la fibrillazione ventricolare. Non richiedeva alcun farmaco, ma solo un monitoraggio continuo e la presenza di un defibrillatore nella stanza. Le prove scientifiche a sostegno di questa ipotesi sono meno solide della sua plausibilità, ma il segnale temporale è forte e coerente.

Rianimazione cardiopolmonare e defibrillazione di accesso pubblico affrontare la stessa causa di insuccesso al di fuori dell'ospedale, dove la maggior parte morti cardiache improvvise si verifichi. Lo studio randomizzato “Public Access Defibrillation Trial” ha rilevato che 30 sopravvissuti ricoverati in ospedale su 128 casi accertati arresti cardiaci nelle comunità a cui è stata assegnata la formazione in RCP e uso del DAE, rispetto a 15 su 107 nelle comunità in cui si pratica solo la rianimazione cardiopolmonare [48] (Livello 1). Si tratta di una categoria di benefici che non emerge dalle statistiche ospedaliere, poiché in passato i pazienti in questione sarebbero deceduti prima ancora di arrivare in ospedale; tale fenomeno riduce la mortalità coronarica senza tuttavia diminuire l’incidenza dell’evento aterosclerotico sottostante.

Fibrinolisi ha rappresentato una vera e propria svolta in termini di mortalità. L’analisi complessiva condotta dal Fibrinolytic Therapy Trialists su circa 58.600 pazienti randomizzati ha evidenziato un beneficio assoluto dell’ordine di 30 decessi in meno ogni 1.000 quando la terapia è stata avviata entro sei ore e circa 20 su 1.000 tra le 7 e le 12 ore, nei pazienti con sopraslivellamento del tratto ST o blocco di branca — senza alcun beneficio e con possibili effetti negativi in quelli che non ne presentano [47] La riduzione percentuale della mortalità a 35 giorni è stata pari a circa 18%.

PCI primario con un conseguente miglioramento della fibrinolisi. La meta-analisi condotta da Keeley e colleghi su 23 studi clinici e 7.739 pazienti ha rilevato una mortalità a breve termine pari a 7% con angioplastica primaria rispetto a 9% con trombolisi, reinfarto 3% rispetto a 7%, ictus 1% rispetto a 2%, e l'esito composito costituito da decesso, nuovo infarto o ictus 8% rispetto a 14% [21]

Sistemi di emergenza medica, ECG preospedaliero e reti STEMI non sono trattamenti, ma il meccanismo di somministrazione che determina se i trattamenti giungono a destinazione in tempo. Il loro contributo è reale e in gran parte invisibile ai modelli di attribuzione, poiché è incorporato nel miglioramento osservato del tasso di letalità piuttosto che apparire come una voce separata.

Giappone: il controesempio decisivo

L’affermazione secondo cui il calo della mortalità coronarica implichi necessariamente una diminuzione degli infarti miocardici è smentita dai dati giapponesi. Nel registro MIYAGI-AMI, che conta 22.551 pazienti, l’incidenza dell’infarto miocardico acuto, corretta per età, è passato da 7,4 a 27,0 ogni 100.000 tra il 1979 e il 2008, mentre la mortalità ospedaliera corretta per l'età è sceso da 20,01 TP9T a 7,81 TP9T con l’aumento dell’uso delle ambulanze e della PCI primaria [58]. Il registro ha inoltre segnalato un tasso di mortalità nel 2008 nettamente più elevato tra le donne rispetto agli uomini — 12,21 TP9T contro 6,31 TP9T — una disparità di genere riscontrata anche in altre popolazioni, compresi i dati recenti relativi ai giovani adulti negli Stati Uniti.[59]

Lo studio Akita–Osaka[60] ha riscontrato analogamente andamenti eterogenei a lungo termine in Giappone, con un’incidenza di infarto miocardico (IM) corretta per età negli uomini residenti in aree urbane in aumento da 45 per 100.000 nel periodo 1964–1971 a 90 per 100.000 nel periodo 1996–2003, a fronte di un peggioramento dei livelli di colesterolo e dell’IMC, ma con un calo del fumo. Le traiettorie occidentali non sono universali, e un paese può ottenere notevoli miglioramenti in termini di sopravvivenza pur perdendo terreno sul fronte della prevenzione.

Parte VI. Rivascolarizzazione: tre diversi interventi con lo stesso nome

“La ”rivascolarizzazione” non costituisce un’unica categoria causale, e considerarla tale è uno degli errori analitici più comuni presenti in questa letteratura.

PCI primario per infarto con sopraslivellamento del tratto ST consiste nella riperfusione d’urgenza di un’arteria occlusa in un paziente che sta subendo un infarto in quel momento. Come già detto, salva vite umane.

CABG in aree anatomiche selezionate allunga la vita. Non si dovrebbero unire due basi scientifiche distinte. Su anatomia coronarica, lo studio CASS e lo studio cooperativo dell’Amministrazione dei Veterani hanno confermato i benefici in termini di sopravvivenza nel tronco principale sinistro stenosi e malattia a tre vasi con coinvolgimento della LAD prossimale. Su ischemico cardiomiopatia con grave disfunzione ventricolare sinistra — una popolazione diversa, definita in base alla funzione ventricolare piuttosto che all’anatomia — lo studio STICH e il suo follow-up esteso hanno dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine derivante dalla revascolarizzazione chirurgica in aggiunta alla terapia medica.[61] Lo studio FREEDOM ha successivamente dimostrato che, nei pazienti diabetici affetti da malattia coronarica multivasale, il bypass aortocoronarico (CABG) riduceva il rischio di morte e di infarto miocardico rispetto all’impianto di stent.[62] La meta-analisi condotta da Yusuf su sette studi randomizzati e 2.649 pazienti nel periodo 1972–1984 ha rilevato che il beneficio in termini di sopravvivenza era concentrato in malattia dell'arteria principale sinistra (odds ratio a cinque anni 0,32) e malattia coronarica a tre vasi (OR 0,58), con benefici minimi o nulli nei casi di malattia a uno o due vasi, e un vantaggio complessivo in termini di sopravvivenza assoluta pari a circa 4% a dieci anni.[19]

PCI elettivo per la malattia coronarica stabile è principalmente una procedura volta ad alleviare i sintomi. Lo studio COURAGE (2007) non ha riscontrato alcuna riduzione della mortalità o dell’infarto miocardico rispetto alla terapia medica ottimale.[63] Lo studio ORBITA, condotto con un disegno clinico controllato con trattamento simulato, ha rilevato un effetto sui sintomi di gran lunga inferiore alle aspettative.[64] Ischemia — lo studio clinico più ampio e autorevole — ha randomizzato pazienti con ischemia moderata o grave e ha rilevato stime relative all’esito primario a cinque anni pari a 16,41 TP9T contro 18,21 TP9T per quanto riguarda le strategie invasive rispetto a quelle conservative, si riscontra una differenza di −1,8 punti percentuali (intervallo di confidenza 95% −4,7 a 1,0), con l'HR per la mortalità per tutte le cause 1.05 (0.83–1.32) [49] ISCHEMIA-EXTEND, con una mediana di 5,7 anni, non ha evidenziato alcuna differenza nella mortalità per tutte le cause, con una modesta riduzione della mortalità cardiovascolare compensata da un aumento della mortalità non cardiovascolare.[65]

Nei modelli IMPACT, gli interventi di bypass aortocoronarico (CABG) nelle coorti con malattia cronica e post-infarto miocardico rappresentavano circa 3–5% del calo complessivo della mortalità per cardiopatia coronarica, mentre la PCI elettiva in pazienti con malattia stabile ha contribuito in misura pari a 1–2%.

Questo spiega un dato altrimenti sconcertante: nonostante un’enorme crescita del volume delle procedure, La rivascolarizzazione per l'angina cronica ha contribuito solo per circa il 5% alla riduzione della mortalità per cardiopatia coronarica registrata negli Stati Uniti nel periodo 1980–2000 nel modello IMPACT. Gran parte dell’aumento del volume delle procedure si è verificato in contesti in cui non era stato dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza della popolazione.

Tabella 6 — Prevenzione rispetto al salvataggio

Intervento	Previene il primo infarto miocardico?	Previene l’infarto miocardico ricorrente?	Riduce la mortalità durante e dopo l’infarto miocardico?	Ruolo storico principale
Lotta al tabagismo e smettere di fumare	Sì	Sì	Indirettamente	Prevenzione a livello di popolazione
Ridurre i livelli di LDL/ApoB nella popolazione attraverso l’approvvigionamento alimentare e la dieta	Sì	Sì	Indirettamente	Prevenzione a livello di popolazione
Riduzione del sale / sostituzione del sale	Sì (fonte: BP)	Sì	Indirettamente	Prevenzione a livello di popolazione
Statine e riduzione intensiva dei livelli di LDL	Sì nella prevenzione primaria adeguata	Sì, assolutamente	Sì, riducendo il numero di eventi	Medicina preventiva / cronica
Terapia antipertensiva	Sì	Sì	Sì, grazie a un minor numero di eventi vascolari	Medicina preventiva / cronica
agonisti dei recettori del GLP-1	Riduce gli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) in specifiche popolazioni ad alto rischio affette da obesità e diabete di tipo 2	Sì	Indirettamente	Prevenzione / cardiometabolico
Aspirina	Con controindicazioni legate al sanguinamento; non indicato in tutti i casi	Sì	Sì, in caso di infarto miocardico acuto	Prevenzione secondaria associata alla terapia acuta
Riabilitazione cardiaca e prevenzione secondaria completa	Nessun effetto su un evento già in corso	Sì	Migliora la prognosi a lungo termine	Prevenzione secondaria
CCU e telemetria	No	Non direttamente	Sì	Intervento di emergenza
RCP, DAE, defibrillazione	No	No	Sì, in caso di arresto cardiaco grave con possibilità di defibrillazione	Soccorso d'emergenza
Servizi di emergenza medica (EMS), ECG preospedaliero, reti STEMI	No	Non direttamente	Sì, riducendo i tempi di attesa per le cure	Sistema sanitario / pronto soccorso
Trombolisi	No	Riduce le conseguenze del reinfarto acuto	Sì	Salvataggio mediante riperfusione
PCI primario per STEMI	No	Riduce il rischio di reinfarto rispetto alla lisi	Sì	Riperfusione acuta
PCI elettivo per cardiopatia coronarica stabile	Nessun ruolo dimostrato a livello di popolazione	Non sostituisce la prevenzione medica intensiva	Nessun chiaro vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto a una terapia medica adeguata	Alleviamento dei sintomi; anatomia selezionata
CABG	Prevenzione dell’infarto miocardico non orientata alla popolazione	Migliora la prognosi in casi selezionati caratterizzati da un'anatomia ad alto rischio	Sì, in alcune patologie; anche per alleviare i sintomi	Rivascolarizzazione in caso di malattia cronica
La troponina e una diagnosi più accurata	Nessuna prevenzione biologica	Consente di personalizzare il trattamento	Potrebbe migliorare l'assistenza in modo indiretto	Diagnosi; inoltre variazioni rilevate incidenza e mortalità

Parte VII. Controfattuali e vite salvate

E se una popolazione moderna avesse cure mediche antiche – o vecchi fattori di rischio?

Nessuna delle due domande è mai stata oggetto di uno studio randomizzato, e a nessuna delle due è possibile dare una risposta precisa. I calcoli più attendibili disponibili provengono dal modello statunitense IMPACT, l’unico che riporta dati in termini assoluti. Quello che segue è un controfattuale aritmetico derivato da quel modello di attribuzione — sommando ai decessi osservati quelli che, secondo il modello, sarebbero stati evitati o posticipati. Si tratta di una ricostruzione illustrativa, non di una simulazione convalidata di ciò che accadrebbe se un intervento venisse interrotto.

Fattori di rischio moderni, trattamento in stile anni ’80. I decessi per cardiopatia coronarica osservati nella fascia d’età oggetto del modello nel 2000 sono stati circa 337.658. Se si escludesse il beneficio stimato derivante dai miglioramenti terapeutici registrati dal 1980, si aggiungerebbe all’incirca 159.330 decessi, per un totale di circa 496,988 — Informazioni su 47% superiore al valore osservato, mantenendo al contempo i miglioramenti relativi ai fattori di rischio modellizzati.

Trattamento moderno, fattori di rischio tipici degli anni ’80. Mantenendo il trattamento del 2000 ma invertendo il miglioramento dei fattori di rischio simulato per il periodo 1980–2000, si ottiene un aumento di circa 149.635 decessi, per un totale di circa 487,293 — Informazioni su 44% superiore al valore osservato.

È necessario tenere presenti due avvertenze. Innanzitutto, si tratta di scenari controfattuali relativi agli anni ’80 (in termini di assistenza e di rischio), non quelli relativi agli anni ’50. L’assistenza sanitaria della metà del secolo scorso era priva di unità di terapia coronarica, sistemi moderni di defibrillazione, trombolisi, PCI, statine e, in sostanza, di tutte le misure di prevenzione secondaria basate sull’evidenza; pertanto, uno scenario controfattuale realistico degli anni ’50 sarebbe notevolmente peggiore — ma nessun modello convalidato supporta una cifra specifica, e un’estrapolazione a ritroso sarebbe pura fantasia. Allo stesso modo, riportare le distribuzioni effettive degli anni ’50 relative al fumo, al colesterolo e alla pressione arteriosa produrrebbe un effetto maggiore rispetto alla semplice inversione dei cambiamenti avvenuti tra il 1980 e il 2000.

In secondo luogo, e cosa ancora più interessante, i due scenari controfattuali sono quasi simmetrici. Negli Stati Uniti, tra il 1980 e il 2000, l’esclusione dei progressi ottenuti grazie alle terapie moderne o dei miglioramenti legati ai fattori di rischio avrebbe annullato una parte altrettanto consistente dei progressi compiuti. Questa simmetria costituisce un argomento forte contro l’intera impostazione del dibattito “medicina contro stile di vita”: entrambi hanno dato un contributo altrettanto significativo, e presentare la storia come oppure medicina o Il cambiamento dei fattori di rischio è fuorviante. Non dimostra infatti che uno dei due percorsi, preso singolarmente, avrebbe fallito: ciascuno di essi, da solo, avrebbe comunque determinato una riduzione sostanziale della mortalità.

Quante vite sono state salvate?

Il termine scientificamente fondato è decessi evitati o posticipati, poiché nessun modello è in grado di stabilire che una persona che abbia evitato un decesso per infarto in un determinato anno abbia guadagnato un numero specifico di anni di vita.

Tre scenari controfattuali statunitensi ne illustrano la portata:

1. Se i tassi di mortalità per cardiopatia ischemica specifici per fascia d’età del 1980 fossero rimasti invariati nella popolazione del 2000, si sarebbero registrati ulteriori 341.745 decessi per cardiopatia ischemica in quel solo anno. Di questi, circa 159,330 sono stati attribuiti al trattamento e 149,635 alla variazione dei fattori di rischio; il modello spiegava circa il 90% della differenza osservata.
2. Se avessimo avuto il 1963Se il tasso di mortalità per cardiopatia coronarica negli Stati Uniti fosse rimasto invariato, ci sarebbero stati all’incirca 1,076 milioni di decessi per cardiopatia nel 1994 anziché circa 482.000 — circa 594.000 decessi evitati o ritardati solo in quell’anno.
3. Anche l'analisi storica del CDC ha stimato circa 621.000 decessi per cardiopatia ischemica in meno nel 1996 rispetto a quanto sarebbe avvenuto se il tasso massimo del 1963 fosse rimasto invariato.

Anche il calo della mortalità cardiovascolare ha contribuito in modo significativo all’aumento della longevità degli adulti: le malattie cardiovascolari erano la principale causa di morte negli adulti e il loro declino è uno dei fattori che hanno maggiormente contribuito all’aumento della sopravvivenza degli adulti nel XX secolo nei paesi ad alto reddito. La presente revisione non fornisce una stima del numero cumulativo globale di decessi evitati, né di un numero specifico di anni di vita guadagnati, poiché non riporta alcuna analisi demografica specifica in grado di avvalorare tale dato. Il dato globale aggregato relativo ai “decessi evitati” è molto più approssimativo, dipende interamente dallo scenario controfattuale di riferimento scelto e non dovrebbe essere citato come dato preciso senza una verifica indipendente.

Questi dati non devono essere semplicemente sommati di anno in anno per ottenere un conteggio cumulativo delle persone salvate. La morte di uno stesso individuo può essere posticipata per molti anni controfattuali; la struttura per età della popolazione cambia; la mortalità non coronarica concorrente varia; e lo stesso tasso di riferimento è di per sé un dato controfattuale. Un totale cumulativo rigoroso delle “vite salvate” nell’arco di un secolo è quindi non specificato piuttosto che falsamente precise. Ciò che si può affermare è che le stime relative a un singolo anno rispetto allo scenario controfattuale del tasso massimo del 1963 sono dell’ordine di da mezzo milione a seicentomila decessi evitati o ritardati a metà degli anni ’90 — una portata di benefici che trova pochi eguali nella storia della medicina. Non esistono serie annuali continue e verificate relative ai tre decenni successivi, e nessuna di esse viene qui riportata.

Parte VIII. Esperimenti naturali internazionali

I modelli di attribuzione sono basati sull’inferenza. Gli esperimenti naturali — in cui i fattori di rischio di una popolazione hanno subito un brusco cambiamento, seguito da un aumento della mortalità — forniscono prove triangolari più solide, sebbene rimangano non randomizzati e potenzialmente soggetti a confondimento dovuto a cambiamenti secolari concomitanti.

Finlandia e Carelia Settentrionale

L'esperienza finlandese rappresenta uno degli esperimenti naturali a livello di popolazione più istruttivi in questo campo, poiché le variazioni dei fattori di rischio sono state deliberatamente indotte, documentate in modo prospettico e preceduto la variazione della mortalità.

All’inizio degli anni ’70, la Carelia del Nord registrava uno dei tassi di mortalità per malattie coronariche più elevati mai documentati, in particolare tra gli uomini di mezza età in età lavorativa nella Finlandia orientale. Un programma a livello comunitario avviato nel 1972 — che operava attraverso le organizzazioni di villaggio, le scuole, i produttori alimentari, le cooperative lattiero-casearie e, infine, la legislazione nazionale — ha ridotto sistematicamente il fumo, grassi saturi assunzione e pressione arteriosa. La mortalità coronarica tra gli uomini in età lavorativa nella Finlandia orientale è scesa da da 643 a 118 ogni 100.000 tra i primi anni '70 e il 2012 (−82%), e la mortalità femminile dovuta a da 114 a 17 (−84%).[66]

Le analisi intra-comunitarie hanno stimato che le riduzioni osservate nei tre fattori di rischio classici fossero alla base della gran parte del calo dell’incidenza della cardiopatia ischemica registrato nel primo periodo nella Carelia del Nord — in misura di gran lunga superiore rispetto all’area di riferimento[35] — prove relative a incidenza, non solo la mortalità, e quindi dati relativi alla prevenzione piuttosto che al soccorso.[67] Anche negli ultimi decenni del periodo di follow-up, i tre fattori di rischio classici hanno continuato a spiegare una quota sostanziale del calo in atto. L’analisi nazionale finlandese IMPACT ha tuttavia attribuito al trattamento un ruolo significativo 23% quota relativa al periodo 1982–1997[5], a dimostrazione, ancora una volta, che non si tratta di una scelta esclusiva.

Islanda

L’Islanda offre la prova quantitativa più chiara del fatto che a determinare il calo della mortalità sia stato un minor numero di eventi, e non semplicemente una migliore sopravvivenza: la mortalità per malattie coronariche è diminuita 80% e l'incidenza di infarto miocardico è diminuita 66% tra il 1981 e il 2006. Il modello ha attribuito 73% del calo della mortalità attribuibile alla variazione dei fattori di rischio e 25% al trattamento, con il colesterolo che contribuisce per 32%, il fumo per 22% e la pressione sistolica per 22%.[7] All’interno della quota di trattamento: prevenzione secondaria 8%, trattamento dell’insufficienza cardiaca 6%, trattamento della sindrome coronarica acuta 5%, rivascolarizzazione 3%, trattamento dell’ipertensione 2% e statine 0.5%.

Svezia

La mortalità coronarica è diminuita di circa 53% negli uomini e 52% nelle donne nel periodo 1986–2002, di cui 55% attribuibili alla riduzione dei fattori di rischio e 36% al trattamento.[6] L'analisi di follow-up approfondita offre il miglior esempio concreto, in questo campo, di come separare l'alimentazione dalla farmacologia all'interno di un unico fattore di rischio, e ha dimostrato che circa tre quarti del beneficio attribuibile al fattore di rischio si è verificato nelle persone senza malattia coronarica diagnosticata.

Inghilterra e Galles

Il calo registrato nel periodo 1981–2000 è stato 62% negli uomini e 45% nelle donne di età compresa tra i 25 e gli 84 anni, di cui 42% attribuibili al trattamento e 58% alla variazione dei fattori di rischio.[4] La caratteristica distintiva è che la riduzione del fumo da sola ha rappresentato 48% del calo previsto dal modello — a ricordarci che, quando l’esposizione dominante di una popolazione è insolitamente grave, la sua inversione prevale su ogni altro fattore. Il trattamento dell’infarto miocardico acuto ha contribuito per circa 8%.

Stati Uniti

Il conteggio più completo, basato su cifre assolute, come descritto sopra: 44% fattori di rischio, 47% trattamenti, ~9% casi inspiegabili, 341.745 decessi evitati o ritardati nel solo anno 2000.

Polonia: un esperimento nazionale accidentale nella fornitura di generi alimentari

La Polonia offre un esperimento naturale particolarmente illuminante riguardo all’ipotesi alimentare, poiché il cambiamento è stato di natura economica piuttosto che medica e non è stato avviato principalmente come intervento sanitario in ambito cardiovascolare. Non si è trattato assolutamente di un test controllato: la transizione post-comunista ha modificato contemporaneamente i redditi, l’occupazione, l’assistenza sanitaria e molti altri aspetti. Dopo la transizione economica del 1991, i sussidi ai consumatori per il burro e lo strutto sono stati aboliti, mentre la liberalizzazione del commercio ha reso disponibili a prezzi contenuti gli oli di colza e di soia importati. Nel giro di circa tre anni, il consumo di grassi animali è diminuito di circa il 20%, quello di oli vegetali è raddoppiato e il consumo di frutta e verdura è aumentato.

Tra il 1991 e il 2005, la mortalità coronarica corretta per età in Polonia è diminuita 54%, corrispondente a circa 26.200 decessi evitati nel 2005. Il modello polacco IMPACT ha stimato approssimativamente 54% dovuto alla riduzione del consumo di grassi alimentari e all'aumento dell'attività fisica, e 37% alla terapia farmacologica [33] Il caso della Polonia è significativo perché il cambiamento nell'esposizione è stato improvviso, imposto dall'esterno, non concepito come un intervento sanitario, e seguito da una variazione della mortalità che ha confermato la direzione e l'entità previste.

La Russia e l'ondata post-sovietica: l'esperimento al contrario

Lo scioglimento dell’Unione Sovietica ha prodotto l’effetto opposto. Il crollo economico, lo sconvolgimento sociale, il consumo smodato e pericoloso di alcolici ad alta gradazione e l’interruzione dell’assistenza sanitaria di routine per le malattie croniche sono stati seguiti da un aumento molto consistente della mortalità cardiovascolare nel corso degli anni ’90 nella Federazione Russa, con incrementi segnalati pari a circa 35–45%.[68] Un peggioramento analogo si è verificato in diversi Stati post-sovietici limitrofi, anche se per determinarne l’entità esatta occorrono fonti specifiche per ciascun Paese.

Ciò costituisce una prova particolarmente convincente del fatto che i progressi compiuti nel corso del secolo non siano automatici, irreversibili o puramente tecnologici. Una popolazione con conoscenze mediche sostanzialmente immutate ha perso decenni di progressi nel campo cardiovascolare in meno di dieci anni a causa del deterioramento delle condizioni sociali e comportamentali. Qualsiasi interpretazione che consideri il declino coronarico come un processo a molla innescato dal progressivo accumulo di competenze mediche non è in grado di spiegare il caso della Russia.

Paesi Bassi

La mortalità coronarica è diminuita 48% tra il 1997 e il 2007 (da 269 a 141 ogni 100.000), con circa 37% attribuibile al trattamento e 36% alla variazione dei fattori di rischio — con la pressione sistolica che domina la quota dei fattori di rischio con circa 30%. Il modello ha spiegato circa 72% del calo osservato, lasciando un residuo insolitamente elevato.[34]

Giappone

Come già illustrato in precedenza: aumento dell’incidenza, forte calo della mortalità per caso. Il Giappone evidenzia inoltre i limiti dell’estrapolazione delle percentuali di attribuzione occidentali a popolazioni con diete di base, distribuzioni lipidiche e rapporti tra ictus e malattie coronariche diversi.

Divergenza globale

La situazione dei paesi ad alto reddito non rispecchia quella del resto del mondo. Sebbene negli ultimi decenni i paesi ad alto reddito abbiano registrato un forte calo della mortalità cardiovascolare standardizzata per età, il quadro nel resto del mondo risulta eterogeneo a livello di regioni GBD, piuttosto che essere semplicemente suddiviso in due categorie binarie: paesi ad alto reddito e paesi a basso reddito. Molti paesi hanno registrato aumento in termini assoluti il carico cardiovascolare dovuto alla crescita demografica e all'invecchiamento della popolazione, mentre i loro tassi standardizzati per età sono diminuiti; in alcune regioni i tassi standardizzati per età hanno invece registrato una stagnazione o un aumento, a causa dell'urbanizzazione, del tabagismo, della diffusione degli alimenti trasformati e dell'accesso limitato sia alla prevenzione che alle cure acute.[24] L'epidemia coronarica globale non sta volgendo al termine in modo uniforme; in gran parte del mondo continua a crescere in termini assoluti.

Tabella 7 — Esperimenti naturali nell'epidemiologia cardiovascolare

Regione / contesto	Finestra	Fattore strutturale	Andamento della mortalità	Principali fattori individuati
Carelia del Nord e Finlandia	1972–2012	Intervento comunitario mirato; sostituzione del grasso lattiero-caseario con oli vegetali; riduzione del sale	>Calo dell'80% nella mortalità per CHD nella popolazione in età lavorativa	Riduzione del colesterolo come obiettivo principale; smettere di fumare; controllo della pressione arteriosa
Polonia	1991–2005	Eliminazione dei sussidi sui grassi animali; oli vegetali importati	−54%	Sostituzione dei grassi saturi con acidi grassi polinsaturi (PUFA); aumento dell'attività fisica
Islanda	1981–2006	Modernizzazione, assistenza sanitaria universale, politiche in materia di tabacco e alimentazione	−80%; incidenza −66%	Colesterolo −32%, fumo −22%, SBP −22%; trattamento 25%
Federazione Russa	1990–1998	Crollo socioeconomico; interruzione dell'assistenza ai malati cronici	Aumento da +35% a +45%	Pericoloso alcol utilizzo; squilibri socioeconomici; deterioramento del sistema sanitario
Giappone (Miyagi)	1979–2008	Occidentalizzazione del profilo di rischio con una rapida modernizzazione dell'assistenza acuta	Incidenza +265%; mortalità ospedaliera −61%	I soccorsi sono migliorati, mentre la prevenzione ha subito un peggioramento
Divergenza regionale a livello globale	1990–2026	Transizione dei rischi divergenti e capacità del sistema sanitario	Significativi cali standardizzati per età nelle regioni ad alto reddito; andamento eterogeneo altrove, con un aumento del carico assoluto nella maggior parte delle regioni	Prevenzione e adesione alle terapie basate sulle linee guida rispetto all’urbanizzazione, al tabacco e agli alimenti trasformati; si vedano le stime specifiche per regione del GBD[24]

Parte IX. La stallo, e chi è stato lasciato indietro

In ogni resoconto onesto non possono mancare tre osservazioni scomode.

I progressi hanno subito un rallentamento e, in alcuni casi, si è assistito a un’inversione di tendenza. Il tasso di calo della mortalità coronarica negli Stati Uniti e nel Regno Unito ha subito un netto rallentamento a partire all’incirca dal 2011. Tra gli adulti sotto i 55 anni — in particolare tra le donne — si osserva un appiattimento o un’inversione di tendenza. Wilmot e colleghi hanno documentato una stagnazione tra i giovani adulti fino al 2011,[22] e un’analisi del 2026 su 945.977 ricoveri per primo infarto miocardico acuto in adulti statunitensi di età compresa tra i 18 e i 54 anni ha rilevato che, dopo l’aggiustamento in ospedale mortalità dopo un primo infarto miocardico con sopraslivellamento del segmento ST (STEMI) rosa di 1,2 punti percentuali in termini assoluti tra il 2011 e il 2022, mentre la mortalità per primo NSTEMI è rimasta sostanzialmente invariata.[59] Le giovani donne hanno registrato esiti peggiori rispetto ai giovani uomini (STEMI 3,11 TP9T contro 2,61 TP9T; NSTEMI 1,01 TP9T contro 0,81 TP9T), e i fattori di rischio non tradizionali — basso reddito, malattia renale, il consumo di sostanze stupefacenti diverse dal tabacco — erano associati in misura maggiore al decesso rispetto a quelli tradizionali. Si noti che questo dato misura la mortalità tra i pazienti ricoverati, non il tasso di mortalità della popolazione. Le cause di questo aumento della mortalità ospedaliera per STEMI non sono state ancora accertate; lo studio stesso ha rilevato che i fattori non tradizionali sono più fortemente associati alla mortalità rispetto a quelli tradizionali. A livello di popolazione, l’obesità e il diabete di tipo 2 rimangono i principali fattori che ostacolano il progresso a lungo termine nella malattia coronarica, e molti importanti modelli di attribuzione li hanno segnalati come fattori negativi sin dagli anni ’90 — ma non si dovrebbe presumere che siano la causa dell’aumento specifico della mortalità ospedaliera per STEMI nei giovani adulti.

Negli Stati Uniti la gestione dell'ipertensione è peggiorata. Utilizzando la soglia tradizionale di <140/90 mmHg, il controllo dell’ipertensione negli adulti statunitensi ha raggiunto il picco intorno al 2013–2014, attestandosi a circa 53.8% e cadde su 43,71 TP9T entro il 2017–2018.[25] Secondo la definizione più rigorosa dell’ACC/AHA del 2017 (<130/80 mmHg), solo 20.7% degli adulti statunitensi affetti da ipertensione era sotto controllo nel periodo compreso tra agosto 2021 e agosto 2023, senza variazioni significative rispetto al periodo 2017-marzo 2020.[69] È necessario specificare sempre la soglia e il denominatore, poiché questi valori non sono intercambiabili: si tratta di un’inversione di tendenza rispetto a decenni di progressi in uno dei maggiori rischi cardiovascolari attribuibili alla popolazione a livello globale.[24] Si tratta sostanzialmente di un fallimento a livello di attuazione e del sistema sanitario, piuttosto che di una mancanza di terapie efficaci — ed è una situazione reversibile, sebbene contribuiscano anche fattori socioeconomici, di misurazione e biologici.

I benefici non sono stati distribuiti equamente. L'ARIC ha riscontrato che l'incidenza di infarto miocardico è in calo solo del 1,51 TP9T all’anno negli uomini di colore rispetto a 3,4–4,31 TP9T in altri gruppi nel periodo 1987–2008.[29] Il registro di Miyagi ha rilevato una mortalità ospedaliera pari a 12,21 TP9T nelle donne contro 6,31 TP9T negli uomini nel 2008.[58] I gradienti socioeconomici e geografici nella mortalità coronarica persistono e in diversi paesi si sono accentuati, nonostante il miglioramento delle medie nazionali. Una media nazionale in miglioramento mentre un sottogruppo rimane fermo rappresenta un successo parziale presentato come completo.

A livello globale, il GBD individua la pressione sistolica elevata, i rischi alimentari, l’elevato Colesterolo LDL, e l'inquinamento atmosferico sono tra i principali fattori che contribuiscono al carico cardiovascolare, mentre un indice di massa corporea (BMI) elevato e iperglicemia sono peggiorate.[24] In gran parte del mondo, l’epidemia coronarica non è affatto in fase di regressione: si trova invece in fase ascendente, in paesi con una capacità di attuare misure di prevenzione o di soccorso di gran lunga inferiore.

Parte X. Cosa viene dopo: fare meglio di quanto stiamo facendo oggi

Gli ultimi cento anni sono stati caratterizzati da progressi significativi nella lotta al tabagismo, nell’alimentazione, nella gestione della pressione arteriosa e del colesterolo e nella reperfusione d’urgenza delle arterie occluse. I progressi futuri non possono basarsi esclusivamente sulla ripetizione di tali strategie, sebbene sia ancora possibile ottenere risultati sostanziali migliorandone l’attuazione, in particolare al di fuori dei paesi ad alto reddito.

Un dato strutturale dovrebbe guidare la pianificazione. I benefici marginali in termini di popolazione derivanti da un’ulteriore riduzione della mortalità ospedaliera per STEMI, già bassa, sono probabilmente inferiori a quelli ottenibili attraverso la prevenzione. Con la mortalità ospedaliera per STEMI ridotta a circa 4–7%, anche dimezzarla ulteriormente inciderebbe solo in misura modesta sulla mortalità coronarica della popolazione. Ciò non significa che l’assistenza acuta sia superata: permangono opportunità significative in materia di sopravvivenza all’arresto cardiaco extraospedaliero, shock cardiogeno, ritardo nella riperfusione, sistemi di assistenza e disparità sopra documentate — e i dati relativi ai giovani adulti del 2026 mostrano che gli esiti acuti possono peggiorare. Ma Probabilmente, una quota maggiore dei benefici futuri dovrà derivare dalla prevenzione degli eventi piuttosto che dalla capacità di sopravvivere ad essi.

Sono sette le direzioni che vantano i diritti più solidi.

1. Considerare l’esposizione cumulativa nel corso della vita, non le soglie relative alla mezza età

Si tratta di un importante cambiamento concettuale, che non richiede l'uso di alcun nuovo farmaco. Randomizzazione mendeliana alcuni studi indicano che un livello di LDL più basso per tutta la vita, determinato geneticamente, comporta una riduzione del rischio di parecchie volte superiore per unità di LDL rispetto alla stessa riduzione ottenuta nell’arco di cinque anni in una popolazione di studio di mezza età — la differenza tra circa 22% per mmol/L nel corso di uno studio[31] e un impatto di gran lunga maggiore nel corso della vita.[32] Il rischio aterosclerotico dipende in larga misura dall’esposizione cumulativa alle particelle aterogene nel corso del tempo — oltre che dalla pressione arteriosa, dal fumo e dalla glicemia, infiammazione, e sui fattori genetici — piuttosto che sul valore del colesterolo misurato in una determinata mattina all’età di 55 anni.

Le implicazioni pratiche sono notevoli: si consideri apolipoproteina B oltre al colesterolo LDL — in particolare nei casi in cui il colesterolo LDL e l’ApoB presentano valori discordanti, oppure nei pazienti ad alto rischio metabolico — poiché i livelli di ApoB sono importanti particelle aterogene direttamente;[32] avviare il trattamento in una fase più precoce nei soggetti con un’esposizione complessiva chiaramente elevata, anziché basarsi esclusivamente su una soglia di rischio decennale che dipende fortemente dall’età e può sottostimare il rischio complessivo nei pazienti più giovani; e utilizzare i punteggi di rischio a breve termine insieme a una valutazione dell’esposizione complessiva, anziché lasciare che sia il punteggio da solo a determinare il trattamento.

2. Trattamento della lipoproteina (a)

Circa una persona su cinque presenta livelli elevati di Lp(a); a seconda della soglia utilizzata, tale condizione è determinata quasi interamente da fattori genetici ed è causalmente associata alla malattia aterosclerotica e stenosi aortica, e né le statine né l’ezetimibe lo riducono in modo significativo. Si tratta di un importante fattore di rischio causale comune per il quale non è ancora disponibile una terapia mirata di comprovata efficacia, e che rimane sostanzialmente sottostimato nella pratica clinica di routine — nonostante richieda, nella maggior parte dei casi, un solo esame nel corso della vita.

Le terapie mirate all'RNA ora lo riducono drasticamente: pelacarsen (antisenso) di circa 80%, olpasiran e il lepodisiran (siRNA) di circa il 90–94%, con approcci basati su piccole molecole per via orale come il muvalaplin, attualmente in fase di sviluppo iniziale.[70,71,72,73,74] Sono attualmente in corso studi clinici di fase 3 sugli esiti cardiovascolari; Ad agosto 2026 non erano ancora stati riportati i risultati definitivi relativi agli esiti cardiovascolari, e il settore non dovrebbe sbilanciarsi in anticipo su un risultato. La misurazione una tantum in età adulta è già sostenuta dalle principali società scientifiche contemporanee e dalle dichiarazioni di consenso;[75] gli studi clinici di esito sono necessari principalmente per stabilire se trattamento mirato migliora gli esiti clinici. Risultati positivi rafforzerebbero notevolmente l’adozione di una misurazione sistematica una tantum e potrebbero rendere la riduzione dei livelli di Lp(a) un importante contributo alla cardiologia preventiva.

3. Ampliare la gamma di strumenti per la riduzione dei lipidi e risolvere il problema dell'aderenza terapeutica

Inclisiran offre una riduzione dei livelli di LDL basata su siRNA con una somministrazione di mantenimento due volte all’anno dopo la dose iniziale e quella a tre mesi, trasformando l’aderenza alla terapia da un problema comportamentale quotidiano a un evento clinico programmato; non è stato ancora dimostrato un beneficio diretto sugli esiti cardiovascolari, con lo studio ORION-4 ancora in corso. L’acido bempedoico rappresenta un’opzione non a base di statine con benefici clinici dimostrati per i pazienti intolleranti alle statine.[76] L’obicetrapib e altri farmaci sono ancora in fase di sperimentazione e i dati relativi agli esiti cardiovascolari non sono ancora disponibili.

La terapia combinata a dose fissa affronta lo stesso problema da un’altra prospettiva. SICURO (polipill post-infarto miocardico) ha ridotto l'endpoint composito primario di 24%;[43] PolyIran riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori con un HR pari a 0,66 in una popolazione in prevenzione primaria;[77] CONSIGLI-3 ha mostrato un HR pari a 0,69 per la polipillola associata all’aspirina.[78] È ormai assodato che l’aderenza terapeutica sia uno dei principali fattori limitanti nella prevenzione secondaria — insieme a rischio residuo, trattamento insufficiente, inerzia clinica e accesso.

4. Agire direttamente sul fattore cardiometabolico determinante

Da trent’anni l’obesità e il diabete rappresentano i principali ostacoli al progresso e, fino a poco tempo fa, non esisteva alcuna terapia farmacologica in grado di produrre perdita di peso di questa entità, migliorando al contempo il rischio cardiometabolico e gli esiti cardiovascolari. SELECT la situazione è cambiata: su 17.604 pazienti affetti da obesità e malattie cardiovascolari ma non diabetici, semaglutide riduzione degli eventi cardiovascolari avversi gravi da da 8,01 TP9T a 6,51 TP9T, HR 0,80 (IC 95% 0,72–0,90).[50] La mortalità cardiovascolare da sola non ha registrato una riduzione significativa (2,5% vs 3,0%; HR 0,85, IC 95% 0,71–1,01), pertanto il beneficio è dimostrato per l’endpoint composito piuttosto che per la mortalità cardiovascolare in senso stretto. Gli inibitori SGLT2 riducono gli eventi di insufficienza cardiaca e la mortalità cardiovascolare nei pazienti con insufficienza cardiaca e malattia renale cronica popolazioni, comprese le persone non affette da diabete; il loro impiego non è ancora stato stabilito come prevenzione primaria generica in tutti gli adulti non diabetici. Gli agonisti duali e tripli delle incretine sono attualmente oggetto di studi clinici orientati agli esiti.

Se questi agenti potessero essere distribuiti su larga scala — il che al momento è una questione legata ai prezzi, all’approvvigionamento e al sistema sanitario ben più che una questione scientifica — essi affronterebbero il fattore specifico che dal 1990 ha contribuito a ridurre il bilancio. Questa è una strada plausibile per contribuire a riavviare il calo che si è arrestato.

5. Affrontare il rischio infiammatorio residuo

Canti ha fornito prove provenienti da studi randomizzati a sostegno dell'ipotesi infiammatoria: canakinumab ha ridotto gli eventi ricorrenti di circa 15% senza alterazioni dei lipidi, sebbene non abbia comportato alcun beneficio in termini di mortalità per tutte le cause e non sia mai stato approvato per questa indicazione.[79] La colchicina alla dose di 0,5 mg al giorno ha ridotto l’endpoint composito primario di circa 23% nello studio COLCOT (HR 0,77, IC 95% 0,61–0,96)[51] e circa 31% nel LoDoCo2 (HR 0,69)[52]. Il successivo studio CLEAR SYNERGY (OASIS-9), condotto su 7.062 pazienti dopo un infarto miocardico acuto, ha dato risultati neutri (9,11 TP9T vs 9,31 TP9T; HR 0,99, IC 95% 0,85–1,16),[53] creando una reale incertezza su quali pazienti ne traggano beneficio. Ziltivekimab, mirato all’interleuchina-6, è attualmente oggetto di studi clinici sugli esiti. Il rischio infiammatorio residuo è reale; non è ancora stato stabilito quale sia il farmaco ottimale né quale sia il paziente ideale.

6. Individuare le persone a rischio prima dell’evento

Il calcolo del punteggio di calcio coronarico può affinare la classificazione del rischio quando le stime convenzionali a dieci anni lasciano incerte le decisioni terapeutiche, e un punteggio pari a zero costituisce un potente fattore predittivo negativo.[80] Punteggi di rischio poligenico forniscono informazioni indipendenti, in particolare nei soggetti giovani, sebbene la loro utilità clinica nei diversi gruppi etnici rimanga disomogenea.

Ancora più importante: ipercolesterolemia familiare colpisce circa una persona su 250, causa morte coronarica prematura, è facilmente individuabile tramite un profilo lipidico, è altamente curabile e rimane in gran parte non diagnosticata.[81] La diagnosi richiede un quadro clinico, anamnestico e spesso genetico, oltre all’esclusione di cause secondarie, ma lo screening in sé è semplice. Lo screening lipidico universale nell’infanzia, con screening a cascata delle famiglie, è raccomandato da diverse società scientifiche, sebbene il consenso sulle linee guida e la loro attuazione rimangano entrambi incompleti.

7. La politica demografica continua a esercitare un’influenza eccezionalmente forte

Le politiche demografiche agiscono sull’intera distribuzione della popolazione anziché limitarsi alla minoranza motivata che si rivolge alle cliniche, e pertanto hanno un potenziale impatto particolarmente rilevante. Le prove scientifiche a loro sostegno non sono uniformi: l’eliminazione dei grassi trans nell’industria alimentare, la riduzione del sodio e la lotta al tabagismo godono del sostegno più solido per quanto riguarda gli esiti cardiovascolari oggettivi, mentre la tassazione dello zucchero e alcune politiche di riformulazione degli alimenti si basano attualmente su prove più indirette.

Il SSaSS Lo studio clinico lo ha dimostrato con dati randomizzati: su 20.995 partecipanti seguiti per una media di 4,74 anni, la sostituzione del sale con un sostituto composto da 75% di cloruro di sodio e 25% di cloruro di potassio ha ridotto l'incidenza di ictus (rapporto di incidenza 0,86, intervallo di confidenza 95% 0,77–0,96, P = 0,006), gli eventi cardiovascolari maggiori di 13% e la mortalità per tutte le cause di 12%.[82] In questa popolazione rurale ad alto rischio, una sostituzione alimentare a basso costo ha prodotto benefici clinicamente rilevanti; la generalizzabilità a contesti a rischio inferiore è meno certa.

E soprattutto: colmare il divario di attuazione

Uno dei maggiori margini di miglioramento potenzialmente disponibili oggi non è una nuova molecola. È il divario tra ciò che le evidenze scientifiche sostengono e ciò che i pazienti ricevono effettivamente. Meno della metà degli adulti americani affetti da ipertensione raggiunge i valori target convenzionali.[25] La sorveglianza dei pazienti coronarici condotta dai registri europei ha ripetutamente evidenziato gravi carenze nel controllo dei fattori di rischio e una scarsa adesione alla riabilitazione cardiaca dopo un evento acuto.[83] Molti pazienti ad alto rischio vengono dimessi dall’ospedale dopo un infarto senza aver seguito la terapia ipolipemizzante intensiva raccomandata dalle linee guida; la Lp(a) continua a essere sottostimata nella pratica clinica di routine; e la forma familiare ipercolesterolemia spesso non viene diagnosticata per decenni.[81]

La “cascata” di sensibilizzazione, trattamento e controllo dell’ipertensione e dei lipidi presenta lacune in ogni fase, e molte di queste possono essere colmate con politiche consolidate e interventi a livello operativo. Colmare tali lacune con farmaci che sono stati ritirati dal mercato brevetto Se fosse stato attuato anni fa, avrebbe plausibilmente comportato un beneficio molto significativo in termini di mortalità. Non viene citato alcun modello che metta a confronto tale beneficio con i risultati attesi dal prossimo decennio di innovazione farmaceutica, e tale confronto va interpretato come un giudizio non quantificato piuttosto che come una stima.

Tabella 8 — L'agenda futura

Leva	Meccanismo	Stato attuale delle evidenze	Entità plausibile del beneficio
Riduzione dell’esposizione a vita all’ApoB/LDL, inizio precoce del trattamento	Riduce il numero cumulativo di anni-particella aterogeniche	Mendeliano randomizzazione più l'estrapolazione dei dati della fase di prova; nessun RCT a lungo termine	Potenzialmente molto grande; il più difficile da dimostrare
Riduzione dell'Lp(a)	Agisce su uno dei principali fattori di rischio lipidico di origine comune non trattato dalla terapia convenzionale per la riduzione dei livelli di LDL	È stata dimostrata la sua efficacia nell'abbassare i livelli; studi clinici di fase 3 in corso; risultati definitivi non ancora comunicati ad agosto 2026	Grande se positivo; sconosciuto fino ad allora
Terapie a base di GLP-1 e incretine	Affronta il tema dell’obesità e del diabete	Livello 1 (SELECT); lettura di ulteriori studi clinici	Di grandi dimensioni; vincolato da costi e accessibilità
Polypill e ingegneria dell'aderenza terapeutica	Trasforma l'efficacia comprovata in un vantaggio concreto	Livello 1 (SECURE, PolyIran, TIPS-3)	Da moderata a elevata, soprattutto nella prevenzione secondaria
Terapia antinfiammatoria	Affronta il rischio infiammatorio residuo	Livello 1 ma eterogenea; la selezione dei pazienti rimane irrisolta	Moderato
Sostituzione del sale e politica sul sodio	Riduzione della pressione arteriosa a livello della popolazione	Livello 1 (SSaSS)	Su larga scala demografica, a costi molto contenuti
Politica per l'eliminazione graduale del tabacco	Riduce l'impatto residuo del fumo	Solide prove di natura politica	Moderato nei paesi ad alto reddito, molto elevato a livello globale
CAC, punteggi poligenici, screening a cascata FH	Individua le persone ad alto rischio prima che si verifichino gli eventi	Dati convincenti; attuazione carente	Moderato; si riscontra soprattutto nei giovani
Chiusura della cascata di controllo	Fornisce la terapia già in corso ai pazienti già in cura	Forte; l'attuazione rappresenta un importante fattore limitante	Potenziale guadagno a breve termine di entità molto elevata

Gerarchia delle prove e registro delle prove

Livello 1 — studi randomizzati e meta-analisi dimostrano che la riduzione dei livelli di LDL, l’abbassamento della pressione arteriosa, la somministrazione di aspirina e la riperfusione nell’infarto miocardico acuto, nonché l’esecuzione tempestiva di una PCI primaria anziché della fibrinolisi nei pazienti con STEMI idonei, riducono in modo causale gli eventi clinici o la mortalità. Essi dimostrano non ci dica in che misura il calo della mortalità registrato in un paese nell’arco di quarant’anni sia stato determinato da ciascun intervento, poiché ciò richiede inoltre dati sull’adesione della popolazione.

Livello 2 — coorti ed esperimenti naturali (Framingham, Carelia del Nord) evidenziano i cambiamenti a lungo termine nell’incidenza, nei fattori di rischio e nella sopravvivenza, e rafforzano l’interpretazione causale della prevenzione a livello di popolazione.

Livello 3 — sorveglianza (CDC/NCHS, ARIC, MONICA, registri nazionali) fornisce le prove più solide del fatto che i tassi di incidenza e di mortalità a livello di popolazione siano effettivamente cambiati.

Livello 4 — Modelli di attribuzione IMPACT, che incorporano valori di effetto causale stimati esternamente anziché identificare in modo indipendente gli effetti causali, rappresentano l’unico modo pratico per ripartire un calo osservato a livello nazionale tra decine di trattamenti e fattori di rischio contemporaneamente. Le loro percentuali dipendono dal modello e non devono mai essere presentate come se derivassero da esperimenti randomizzati.

Livello 5 — inferenza storica è inevitabile per i primi anni dell’era CCU e per il periodo 1925–1950, quando non esistevano ancora definizioni moderne degli eventi né sistemi di sorveglianza.

Registro delle prove

Studio	Principale risultato quantitativo qui utilizzato	Stato dell'accesso	Livello	Identificatore
Ford e altri, NEJM 2007	Stati Uniti 1980–2000: 471 TP9T di trattamento, 441 TP9T di fattori di rischio; 341.745 decessi in meno	Testo completo revisionato	4	DOI 10.1056/NEJMsa053935; PMID 17554120
Unal et al., Circolazione 2004	Inghilterra/Galles: 42% in trattamento, 58% con fattori di rischio; fumatori 48%	Abstract revisionato	4	PMID 14993137
Laatikainen et al., Am J Epidemiol 2005	Finlandia: trattamento 23%, fattori di rischio 53–72%	Abstract revisionato	4	DOI 10.1093/aje/kwi274; PMID 16150890
Björck et al., Eur Heart J 2009	Svezia: 361 casi di trattamento con TP9T, 551 casi di fattori di rischio per TP9T	Abstract revisionato	4	DOI 10.1093/eurheartj/ehn554; PMID 19141562[6]
Björck et al., PLoS One 2015	Ripartizione tra dieta, statine e pressione arteriosa nello studio svedese; metodo del doppio conteggio	Testo completo revisionato	4	DOI 10.1371/journal.pone.0124769; PMID 25942424[10]
Aspelund et al., PLoS One 2010	Islanda: mortalità −80%, incidenza −66%; fattori di rischio 73%, trattamento 25%, statine 0,5%	Testo completo liberamente accessibile	4	DOI 10.1371/journal.pone.0013957; PMID 21103050[7]
Tunstall-Pedoe et al., Lancet 1999	MONICA: ~due terzi di incidenza, ~un terzo di letalità	Abstract/scheda bibliografica esaminata	3	DOI 10.1016/S0140-6736(99)04021-0; PMID 10334252
Parikh et al., Circolazione 2009	Framingham: incidenza di infarto miocardico rilevato all’ECG −50%; mortalità aggiustata −60%	Testo completo del PMC revisionato	2	DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.825364; PMID 19237656[28]
Rosamond e altri, Circolazione 2012	L'incidenza dell'ARIC e la letalità a 28 giorni sono in calo; uomini di colore: 1,51 TP9T/anno	Apri il testo completo	3	DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.047480; PMID 22420957[29]
King et al., J Am Heart Assoc 2025	Stati Uniti 1970–2022: cardiopatia ischemica (IHD) −81%, mortalità per infarto miocardico acuto (AMI) −89%	Record completo/aperto dell'articolo esaminato	3	DOI 10.1161/JAHA.124.038644; PMID 40557798[2]
BPLTTC, Lancet 2021	~10% Riduzione del MACE per ogni 5 mmHg di SBP; 344.716 partecipanti	Scheda dettagliata; PMCID gratuito	1	DOI 10.1016/S0140-6736(21)00590-0; PMID 33933205[37]
Collaborazione CTT, Lancet 2012	MVE RR 0,79 per ogni riduzione di 1 mmol/L di LDL	Metadati dell'abstract e del testo completo revisionati	1	DOI 10.1016/S0140-6736(12)60367-5; PMID 22607822[38]
ISIS-2, Lancet 1988	Effetti dell'aspirina e della streptochinasi sulla mortalità per infarto miocardico acuto	Abstract/risultati esaminati	1	PMID 2899772
Ricercatori della sperimentazione sulla terapia fibrinolitica, Lancet 1994	circa 30 decessi in meno ogni 1.000 pazienti trattati entro 6 ore	Abstract revisionato	1	PMID 7905143
Keeley et al., Lancet 2003	PCI primario vs trombolisi: decessi 7% vs 9%	Abstract completo sottoposto a revisione	1	DOI 10.1016/S0140-6736(03)12113-7; PMID 12517460[21]
Studio PAD, NEJM 2004	La RCP+DAE ha quasi raddoppiato il numero di sopravvissuti rispetto alla sola RCP	Abstract dell'editore/metodi sottoposti a revisione	1	DOI 10.1056/NEJMoa040566
Maron et al. (ISCHEMIA), NEJM 2020	La strategia invasiva di routine non comporta alcun vantaggio in termini di mortalità o eventi ischemici	Testo completo revisionato	1	DOI 10.1056/NEJMoa1915922; PMID 32227755[49]
Yusuf e altri, Lancet 1994	Beneficio in termini di sopravvivenza derivante dal bypass aortocoronarico (CABG) nella malattia del tronco principale sinistro e nella malattia a tre vasi	Abstract revisionato	1	Collaborazione tra i ricercatori del studio CABG
Cannon et al. (IMPROVE-IT), NEJM 2015	Ezetimibe + statina 32,7% vs 34,7% a 7 anni	Abstract completo sottoposto a revisione	1	DOI 10.1056/NEJMoa1410489; PMID 26039521[39]
Sabatine et al. (FOURIER), NEJM 2017	Evolocumab HR 0,85 – endpoint primario	Abstract completo sottoposto a revisione	1	PMID 28304224
Schwartz et al. (ODYSSEY OUTCOMES), NEJM 2018	Alirocumab: HR 0,85 per gli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) dopo una sindrome coronarica acuta (ACS)	Abstract completo sottoposto a revisione	1	DOI 10.1056/NEJMoa1801174; PMID 30403574
Lincoff et al. (SELECT), NEJM 2023	Semaglutide: MACE 6,5% vs 8,0%, HR 0,80	Abstract completo sottoposto a revisione	1	DOI 10.1056/NEJMoa2307563[50]
Neal et al. (SSaSS), NEJM 2021	Sostituto del sale: rischio relativo (RR) di ictus 0,86; mortalità per tutte le cause −12%	Abstract completo sottoposto a revisione	1	DOI 10.1056/NEJMoa2105675[82]
Castellano et al. (SECURE), NEJM 2022	Polypill dopo infarto miocardico: HR composito 0,76; HR per morte cardiovascolare 0,67	Abstract completo sottoposto a revisione	1	DOI 10.1056/NEJMoa2208275[43]
Takii et al. (MIYAGI-AMI), Circ J 2010	Incidenza 7,4→27,0/100.000; decessi in ospedale 20,0→7,8%	Abstract completo sottoposto a revisione	3	DOI 10.1253/circj.CJ-09-0619; PMID 19942783[58]
Collaborazione tra ricercatori nel campo degli studi antitrombotici, Lancet 2009[42]	Aspirina: riduzione secondaria degli eventi 19%; riduzione primaria 12%, compensata dal rischio di emorragia	Abstract revisionato	1	Collaborazione ATT
Bandosz et al., BMJ 2012	[33] Polonia 1991–2005: −54%; 54% fattori di rischio, 37% trattamento	Abstract revisionato	4	BMJ 2012;344:d8136
Studio di Worcester sull'infarto	Sopravvivenza ospedaliera dopo un primo infarto miocardico acuto (AMI) 81% (1975) → 91% (2005); mortalità ospedaliera aggiustata per età 22,2% (1975) → 15,1% (1984)	Livello astratto	3	Floyd et al.[55]; Goldberg et al.[56]
Leon et al., Lancet 1997 e GBD	Aumento della mortalità per malattie cardiovascolari nel periodo post-sovietico, pari a circa 35–45% negli anni ’90	Livello secondario/astratto	3	PMID 9269215
Collaboratori del progetto GBD 2023 sulle malattie cardiovascolari, JACC 2025	19,2 milioni di decessi per malattie cardiovascolari nel 2023; incidenza dei fattori di rischio	Record dell'editore verificato	3	DOI 10.1016/j.jacc.2025.08.015[24]

Sedi di sintesi strutturate in cui è stata utilizzata evidenza a livello di abstract

IMPACT per l'Inghilterra e il Galles — Unal, Critchley & Capewell. Il modello di mortalità IMPACT è stato applicato ai dati nazionali relativi all’adesione terapeutica, all’efficacia clinica e all’andamento dei fattori di rischio nella popolazione nel periodo 1981–2000. La mortalità per cardiopatia ischemica è diminuita di 62% negli uomini e di 45% nelle donne di età compresa tra i 25 e gli 84 anni, il che corrisponde a 68.230 decessi in meno nel 2000. Alla terapia è stato attribuito un contributo di 42% e alla riduzione dei fattori di rischio nella popolazione di 58%; il fumo da solo ha contribuito per 48%, mentre la pressione arteriosa e il colesterolo per circa 9,5% ciascuno; l’obesità, il diabete e l’inattività fisica hanno in parte vanificato tali benefici. Dati a livello di abstract; non sono stati ricavati dettagli numerici oltre a quelli riportati nell’abstract.

Finlandia IMPACT — Laatikainen et al. I dati nazionali finlandesi relativi ai decessi, alle ospedalizzazioni e alla previdenza sociale sono stati integrati con indagini sui fattori di rischio condotte su campioni casuali e con le stime degli effetti terapeutici del programma IMPACT per il periodo 1982–1997. La mortalità per cardiopatia ischemica è diminuita del 63%. Il trattamento ha spiegato circa il 23% di tale riduzione; le variazioni dei fattori di rischio, circa il 53–72%. Prove a livello astratto.

MONICA — Tunstall-Pedoe et al. Il progetto ha standardizzato l’accertamento degli eventi coronarici in 37 popolazioni e ha valutato in che modo le variazioni nei tassi di evento e nella sopravvivenza fossero correlate al calo della mortalità per cardiopatia coronarica nell’arco di circa un decennio. Il risultato principale, come sintetizzato nella successiva letteratura sottoposta a revisione tra pari, è che circa due terzi del calo della mortalità sono da attribuire alla riduzione dei tassi di eventi coronarici e un terzo al miglioramento della letalità, con una sostanziale eterogeneità a livello di popolazione e di sesso. Scheda bibliografica/abstract più sintesi successiva sottoposta a revisione tra pari; non è stata effettuata alcuna estrazione di sottogruppi non supportata.

Registro MIYAGI-AMI. Tra i 22.551 pazienti con infarto miocardico acuto registrati nel periodo 1979–2008, l’incidenza aggiustata per età è aumentata da 7,4 a 27,0 per 100.000, mentre la mortalità ospedaliera aggiustata per età è diminuita da 20,0% a 7,8%; nel corso del periodo sono aumentati il ricorso all’ambulanza e l’intervento di PCI primaria. L’abstract riporta inoltre che nel 2008 la mortalità era pari a 12,21 TP9T nelle donne contro i 6,31 TP9T negli uomini. Abstract completo revisionato.

Lacune nelle prove e incertezza residua

Non esiste una singola scomposizione valida per l'intero periodo 1925–2026. Le analisi IMPACT mettono in genere a confronto due anni distanti tra loro di 15–25 anni e si concentrano sui paesi ad alto reddito a partire dal 1980. Non è giustificato estrapolare le percentuali ottenute in tali analisi a ritroso, all’epoca precedente all’introduzione della CCU, né in avanti, nell’era del PCSK9 e della troponina ad alta sensibilità.

La deriva diagnostica è un problema di primaria importanza, non una semplice nota a margine. Un moderno test della troponina ad alta sensibilità rileva infarti che, alcuni decenni fa, sarebbero passati del tutto inosservati, aumentando così l’incidenza apparente e riducendo al contempo la letalità apparente. Framingham ha dimostrato direttamente questo effetto. La sorveglianza corretta in base ai biomarcatori o standardizzata in base all’ECG merita quindi un peso sostanzialmente maggiore rispetto alla codifica delle dimissioni ospedaliere non corretta.

I confini tra le categorie sono causalmente permeabili. Una statina riduce il livello di colesterolo nella popolazione; la prescrizione di farmaci antipertensivi abbassa la pressione arteriosa media della popolazione; la consulenza medica influisce sulle abitudini relative al fumo; il servizio di emergenza medica (EMS) consente una somministrazione precoce di aspirina e l’esecuzione di una PCI; la troponina incide sia sulla diagnosi che sull’idoneità al trattamento. Una corretta implementazione del metodo IMPACT tiene conto delle sovrapposizioni note, ma rimane comunque possibile un doppio conteggio residuo.

Il residuo “inspiegabile” non corrisponde al contributo del sistema sanitario. Il miglioramento delle reti di ambulanze, la disponibilità di laboratori di cateterizzazione, l’assistenza infermieristica, i tempi di accesso alle cure, i centri di prevenzione e la diagnosi precoce sono in parte alla base dell’aumento osservato nel ricorso alle cure e della variazione del tasso di mortalità. L’affermazione corretta per quella categoria è “non quantificabile separatamente rispetto alla letteratura attuale in materia di attribuzione”.”

Le medie nascondono le disparità. Calo più lento tra gli uomini di colore; tasso di mortalità più elevato tra le donne; disparità socioeconomiche e geografiche persistenti e, in alcuni luoghi, in aumento.

Le prove relative alle differenze di genere sono meno solide di quanto dovrebbero essere. Le donne erano sottorappresentate negli studi clinici fondamentali condotti negli anni ’80 e ’90; i benefici proporzionali derivanti dalla riduzione dei lipidi e della pressione arteriosa sembrano essere simili per entrambi i sessi, ma i dati relativi alla presentazione clinica, alla diagnosi e alla gestione acuta nelle donne rimangono meno completi e il divario negli esiti non si è colmato.

L'epidemia non è finita. In molti dei principali modelli di attribuzione, l’aumento dell’obesità e del diabete riduce ripetutamente i benefici derivanti dalla riduzione del fumo, del colesterolo e della pressione arteriosa. A livello globale, le malattie cardiovascolari continuano ad aumentare in gran parte del mondo.

In questa versione alcune figure sono state deliberatamente rimosse o ridimensionate. Una stima aggregata dell’attribuzione tra coorti, non verificabile, è stata eliminata anziché mantenuta con una precisazione. Il dato cumulativo globale relativo ai “decessi evitati” è riportato in forma non numerica. L’affermazione relativa all’aumento della mortalità per infarto negli adulti sotto i 55 anni è stata sostituita con il dato specifico relativo agli STEMI ospedalieri del 2026.[59] Due grandezze rimangono contrassegnate: le variazioni medie dei fattori di rischio a livello di popolazione riportate nella Tabella 3 sono sintesi di ordine di grandezza relative a popolazioni e periodi diversi, piuttosto che valori tratti da una singola serie di dati, mentre le fasce temporali riportate nella Tabella 5 costituiscono una sintesi schematica piuttosto che un unico set di dati.

Grandezze chiave che rimangono effettivamente sconosciute: l'entità dell'effetto di una terapia ipolipemizzante avviata molto precocemente e protratta per tutta la vita; se la riduzione dei livelli di Lp(a) si traduca in una diminuzione degli eventi clinici; quali pazienti traggano beneficio dalla terapia antinfiammatoria; e se le terapie a base di incretine possano essere impiegate su scala sufficiente da ridurre in modo sostanziale il contrappeso cardiometabolico.

Livelli di affidabilità delle principali conclusioni

Elevato livello di affidabilità. La mortalità per malattie coronariche e per infarto miocardico acuto è diminuita in modo straordinario — di circa l’80–90% rispetto ai livelli di riferimento statunitensi della fine del XX secolo — e entrambi A ciò hanno contribuito una minore incidenza degli eventi e un tasso di mortalità più basso.

Elevato livello di affidabilità. La riduzione dei livelli di LDL/ApoB, l’abbassamento della pressione arteriosa, la cessazione del fumo, la terapia antiaggregante piastrinica nei contesti acuti e secondari appropriati e la riperfusione tempestiva riducono in modo causale gli eventi coronarici e/o la mortalità.

Fiducia moderata. Nelle popolazioni ad alto reddito, oggetto dei studi più approfonditi durante il principale periodo di declino registrato tra gli anni ’70 e gli anni 2000, all’incirca da la metà a due terzi il miglioramento della mortalità coronarica è derivato dalla variazione dei fattori di rischio a livello di popolazione e, all’incirca, da un quarto a due quinti dal trattamento, con notevoli differenze a livello nazionale.

Fiducia moderata. Il trattamento acuto di per sé spiega in genere solo ~5–10% della riduzione complessiva storica della mortalità per cardiopatia ischemica nei modelli di attribuzione, anche se l'assistenza acuta è responsabile di una quota di gran lunga maggiore del miglioramento della sopravvivenza tra i pazienti che hanno effettivamente subito un infarto.

Livello di confidenza da moderato a elevato. Il quadro emerso dalle evidenze internazionali risulta coerente nelle analisi IMPACT specifiche per ciascun Paese: i fattori di rischio precedono in qualche misura il trattamento, ed entrambi sono di ampia portata. In questa sede non ci si basa su alcuna stima puntuale aggregata verificata.

Livello di confidenza da moderato a elevato. Gli esperimenti naturali in entrambe le direzioni — la Carelia del Nord e la Polonia in senso discendente, la Russia post-sovietica in senso ascendente — avvalorano un’interpretazione causale, piuttosto che meramente associativa, del contributo dei fattori di rischio demografici.

Livello di confidenza da moderato a elevato. Negli Stati Uniti e nel Regno Unito i progressi si sono arrestati all’incirca dal 2011, con una stagnazione nella fascia dei giovani adulti e recenti evidenze di un peggioramento della mortalità ospedaliera dopo un primo STEMI tra gli adulti di età compresa tra i 18 e i 54 anni,[59] e il peggioramento del controllo dell'ipertensione è un fattore che potrebbe contribuire a tale fenomeno.

Bassa affidabilità. Qualsiasi suddivisione precisa, relativa al periodo 1925–2026, tra fattori di rischio e trattamenti; qualsiasi cifra esatta relativa al numero cumulativo di “vite salvate” nell’arco di un secolo o a livello globale; qualsiasi stima specifica della mortalità per un’ipotetica popolazione moderna trattata con la medicina degli anni ’50 nel senso stretto del termine.

Sintesi generale

1. Di quanto è diminuita la mortalità per cardiopatia congenita? La mortalità per cardiopatia ischemica negli Stati Uniti, al netto dell’effetto età, è diminuita 81% tra il 1970 e il 2022, e la mortalità codificata secondo l’AMI 89%; la mortalità per cardiopatia ischemica, corretta in base all'età, è diminuita di circa 50% tra il 1980 e il 2000 da sola. Nei paesi ad alto reddito si registrano cali analoghi compresi tra 47 e 841 TP9T. A livello globale, la mortalità per cardiopatia ischemica standardizzata per età è diminuita di circa 32% tra il 1990 e il 2021 mentre il numero assoluto di decessi è aumentato.
2. Di quanto è diminuita l’incidenza dell’infarto miocardico? In linea di massima, ma senza dati universalmente validi e con importanti limitazioni nella misurazione. Il primo infarto miocardico definito dall’ECG di Framingham è diminuito di circa 50% (1960–1999); l’incidenza in Islanda è diminuita del 66% (1981–2006); lo studio ARIC ha riscontrato cali annuali di circa 3–4% nella maggior parte dei gruppi (1987–2008). Il Giappone rappresenta il controesempio in cui l’incidenza è aumentata. La diminuzione dell’incidenza è stata comunque la più grande fattore determinante durante la fase classica del programma MONICA, contribuendo in media per circa due terzi alla riduzione della mortalità.
3. Di quanto è diminuita la letalità dell'MI? In modo drastico. La mortalità ospedaliera pre-CCU, pari a circa 30%, è da confrontare con i dati contemporanei relativi alla mortalità intraospedaliera, che si attestano su valori compresi tra ~3 e 7%. Lo studio di Framingham ha rilevato che il tasso di mortalità, corretto per età e sesso, a 30 giorni, a un anno e a cinque anni era rispettivamente di circa 60% inferiore nel periodo 1960-1999.
4. Per quanto riguarda il calo della mortalità per cardiopatia coronarica, quale percentuale è attribuibile a ciascuna causa? Circa 45–70%: miglioramento dei fattori di rischio nella popolazione; circa 15–40%: cure mediche preventive e per malattie croniche; circa 5–10% (fino a circa 12%) assistenza cardiaca diretta in casi acuti e di emergenza; e una percentuale minima fino a circa 10% di residuo inspiegabile, che non va interpretato come il contributo del sistema sanitario. Per quanto riguarda specificatamente gli Stati Uniti nel periodo 1980–2000: 44% / 37% / 10% / 9%.
5. Per quanto riguarda il miglioramento dei fattori di rischio, quali sono stati i contributi? Colesterolo totale della popolazione: circa 10–45% (U.S. 24%) — i modelli storici misuravano il colesterolo totale sierico anziché l’ApoB; il fumo, approssimativamente 9–48% (Stati Uniti 12%, Inghilterra/Galles 48%); pressione arteriosa pari a circa 6–22% (U.S. 20%); attività fisica e alimentazione approssimativamente 5–10% laddove siano stati modellizzati separatamente e non conteggiati due volte rispetto al colesterolo e alla pressione arteriosa. L’obesità e il diabete hanno contribuito in modo negativo, compensando l'equivalente di circa 8% e 10% del declino degli Stati Uniti, rispettivamente.
6. I cinque progressi che probabilmente hanno evitato o ritardato il maggior numero di decessi per malattia coronarica (CHD). Si noti che la letteratura sull’attribuzione a cui si fa riferimento riguarda specificamente la mortalità coronarica, non la mortalità cardiovascolare nel suo complesso. Si tratta di una deduzione tratta da studi di attribuzione ripetuti piuttosto che da una classifica basata su dati misurati, e la classificazione è indicativa dell’ordine di grandezza piuttosto che precisa.

Classifica	Avanti	Base	Fiducia
1	Riduzione dell'esposizione al colesterolo sierico — prima l’alimentazione e la dieta, poi la terapia farmacologica ipolipemizzante	24% negli Stati Uniti, 32% in Islanda, ~30% in Irlanda, prevalente in Svezia; la riduzione randomizzata dei livelli di LDL riduce in modo causale gli eventi vascolari maggiori di ~20% per mmol/L	Alto
2	Riduzione del fumo e lotta al tabagismo	Da 12% (Stati Uniti) a 48% (Inghilterra/Galles); agisce direttamente sull'incidenza del primo evento	Alto
3	Riduzione della pressione arteriosa, sia a causa delle variazioni demografiche che dei farmaci	6–221 TP9T in tutti i modelli; circa 101 TP9T in meno di eventi cardiovascolari gravi ogni 5 mmHg nei dati provenienti da studi randomizzati	Alto
4	Prevenzione secondaria completa — terapia antiaggregante piastrinica, terapia ipolipemizzante, trattamento della pressione arteriosa, inibitori dell'ACE, riabilitazione	L'indice 8–11% della mortalità nazionale complessiva registra un calo nonostante si applichi solo ai soggetti con malattia accertata	Da moderato a elevato
5	Il sistema di soccorso coronarico acuto — CCU e defibrillazione, aspirina e riperfusione, servizi di emergenza medica (EMS) e PCI primaria	Effetto minore sull’incidenza, effetto trasformativo sulla letalità; riduzione della mortalità totale di circa 5–10%, ma una delle ragioni principali per cui la sopravvivenza a breve termine in caso di infarto miocardico è migliorata notevolmente	Da moderato a elevato

In una popolazione come quella dell’Inghilterra e del Galles, dove il fumo era molto diffuso, le posizioni 1 e 2 potrebbero ragionevolmente essere invertite. Il sistema di pronto soccorso si classificherebbe al primo posto se l’esito di interesse fosse sopravvivenza dopo un infarto piuttosto che mortalità coronarica della popolazione.

Il succo della questione

Oggi le persone hanno una probabilità notevolmente inferiore di morire di cardiopatia coronarica rispetto ai propri nonni, poiché due ragioni fondamentalmente diverse, e il fatto di non riuscire a distinguerli è all’origine di quasi tutti i malintesi su questa storia.

Innanzitutto, il rischio di subire un infarto è diminuito. Il fumo è diminuito. La pressione arteriosa media è scesa. L’esposizione al colesterolo aterogenico è diminuita. Gli ambienti alimentari sono cambiati, le politiche sul tabacco sono cambiate e, in misura crescente a partire dagli anni ’70 e ’90, i farmaci antipertensivi e ipolipemizzanti hanno ridotto ulteriormente tali rischi biologici. Nella letteratura internazionale sull’attribuzione, questi cambiamenti spiegano generalmente in misura maggiore rispetto alla cardiologia acuta.

In secondo luogo, quando si verifica un infarto, la medicina è di gran lunga più efficace nell’impedire che abbia esito fatale. Le unità di terapia coronarica e la defibrillazione hanno permesso di contrastare le aritmie maligne. L’aspirina e la terapia antitrombotica hanno limitato la trombosi. La trombolisi e, successivamente, l’intervento coronarico percutaneo primario (PCI) hanno ripristinato il flusso coronarico. I sistemi di emergenza medica hanno ridotto i tempi di intervento. La prevenzione secondaria ha ridotto la probabilità di un nuovo evento.

La sintesi proposta — secondo cui il calo sarebbe dovuto alla diminuzione degli eventi cardiovascolari nella popolazione, all’uso di farmaci preventivi sempre più efficaci e ai notevoli miglioramenti nella sopravvivenza in caso di infarto — è quindi sulla base delle prove, con tre emendamenti:

1. È non è una legge intramontabile del 50/50. L'equilibrio varia a seconda del Paese e, soprattutto, a seconda del periodo storico. Probabilmente, prima del 1980, la variazione dei fattori di rischio rappresentava una quota maggiore, poiché la maggior parte delle terapie moderne non esisteva ancora — tuttavia, le unità di terapia coronarica, il trattamento dell'ipertensione e l'intervento di bypass aortocoronarico (CABG) stavano già dando il loro contributo, e non è disponibile una ripartizione precisa per quel periodo.
2. Il soccorso d’urgenza merita sia più che meno riconoscimento di quanto ne riceva di solito — in misura maggiore, poiché è uno dei motivi principali per cui oggi è molto più facile sopravvivere a un infarto; in misura minore, poiché spiega solo circa il 5–10% del calo della mortalità a livello di popolazione.
3. La storia non si conclude con un trionfo, e non è una storia a effetto. Il calo si è arrestato e, negli adulti di età inferiore ai 55 anni, la mortalità ospedaliera a seguito di un primo STEMI è aumentata tra il 2011 e il 2022.[59] La Russia post-sovietica ha dimostrato che una popolazione può perdere decenni di progressi in campo cardiovascolare in meno di dieci anni senza che ciò comporti alcuna perdita di conoscenze mediche. Il progresso dipende dalle condizioni sociali e comportamentali e non è garantito dal progresso tecnologico accumulato.

La sintesi quantitativa più accurata è la seguente:

Nei decenni in cui il calo della mortalità coronarica è stato studiato più approfonditamente, i cambiamenti favorevoli nei fattori di rischio a livello di popolazione spiegano comunemente circa il 45–70% di tale diminuzione, mentre i trattamenti medici e chirurgici ne spiegano circa il 25–45%. All’interno del contributo terapeutico, l’intervento diretto in caso di infarto miocardico acuto rappresenta comunemente solo circa il 5–10% del calo totale della mortalità nella popolazione; il resto deriva in gran parte dal trattamento delle malattie croniche, dalla prevenzione secondaria e dalla gestione delle malattie cardiovascolari già accertate. Circa due terzi del calo della mortalità coronarica durante l’era classica di MONICA riflettevano un minor numero di eventi coronarici, mentre circa un terzo era dovuto a una migliore sopravvivenza a seguito di tali eventi.

In altre parole: La cardiologia moderna ha evitato un numero enorme di decessi, ma i risultati ottenuti in questo secolo nel campo cardiovascolare vanno ben oltre la sola cardiologia. La prevenzione a livello di popolazione ha ridotto la frequenza delle crisi coronariche; la medicina moderna ha trasformato il modo in cui venivano gestite le conseguenze di tali eventi.

E il corollario è più importante della storia. Gran parte dei progressi del XX secolo è derivata dalla riduzione dell’esposizione della popolazione al fumo, all’ipertensione e al colesterolo aterogenico — insieme alla trasformazione dell’assistenza sanitaria acuta. I progressi futuri dipenderanno probabilmente sempre più dal trattamento dell’esposizione cumulativa nel corso della vita piuttosto che dalle soglie relative alla mezza età, dall’affrontare lipoproteina(a) e il rischio infiammatorio residuo, nel contrastare l’effetto di contrappeso rappresentato dall’obesità e dal diabete che da trent’anni sta minando i progressi compiuti — e, soprattutto, nel lavoro poco appariscente di fornire effettivamente ai pazienti le terapie la cui efficacia è stata dimostrata già decenni fa.

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