摘要

VESALIUS-CV一项随机对照试验，入组了12,257名患有高危糖尿病或动脉粥样硬化但既往无心肌梗死或卒中病史的成年人，在优化降脂治疗的基础上，将其随机分配至每两周接受140毫克依洛尤单抗或安慰剂治疗。 在中位数为4.6年的随访期间，该研究显示，三点主要不良心血管事件（MACE）减少了25%，首次心肌梗死减少了36%。. 将12,257名患有……的患者随机分组 动脉粥样硬化动脉粥样硬化是导致大多数心脏病发作和许多中风的疾病。胆固醇颗粒卡在动脉壁内，身体派出免疫细胞进行清理，经过多年，这些杂质硬化成斑块。. 或高风险 糖尿病糖尿病是一种血糖持续过高的疾病，其原因要么是身体产生的胰岛素太少，要么是身体对自身产生的胰岛素停止产生反应。. 但此前没有 心肌梗死请参阅“心脏病发作”以获取完整条目。. 或 中风当大脑某一部分的血液供应因血管阻塞或出血而中断时，就会发生中风。. 到 依洛尤单抗依洛尤单抗是一种属于PCSK9抑制剂类别的注射用降胆固醇药物，通常每两到四周给药一次。. 每两周140毫克，或 安慰剂安慰剂是一种假治疗手段——比如糖丸或生理盐水注射——其目的是让研究人员能够确定真实药物的实际疗效。., ，作为优化降脂治疗的补充 [1]. 在中位数为4.6年的随访期间，依洛尤单抗使三项主要不良心血管事件（MACE）发生率降低了25%，四项主要不良心血管事件（MACE）发生率降低了19%，并使首次心肌梗死发生率降低了36% [1]. 在预先指定的、患有糖尿病且无已知显著动脉粥样硬化的亚组中，两个主要终点均下降了31% [2]. 本文将该结果置于更广泛的一级预防证据基础之中，该证据基础源于 WOSCOPS“苏格兰西部冠心病预防研究”是一项于1995年开展的随机试验，研究对象为约6,595名低密度脂蛋白胆固醇水平升高但既往无心肌梗死病史的中年男性，试验内容为普伐他汀与安慰剂的对比。该研究是首批证明降胆固醇治疗可预防未曾发生过心肌梗死的人群发生心肌梗死的大型试验之一。. 通过 木星JUPITER 试验在胆固醇正常但 CRP 升高（提示隐匿性炎症）的人群中测试了一种他汀类药物。., HOPE-3, EWTOPIA 75一项日本随机开放标签试验，比较了依折麦布单药治疗与仅进行饮食指导的效果，入组对象为约3,796名75岁及以上、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平≥140 mg/dL且无冠状动脉疾病病史的成年人。 结果显示，在五年内，动脉粥样硬化性心血管事件的相对减少率为34%。. 和 胆固醇胆固醇是身体所需的一种蜡状物质。它存在于细胞壁、荷尔蒙、维生素D以及消化食物的胆汁中。没有它，你就会死亡。. Treatment Trialists 对这一观点进行了分析和探讨，即这些试验所作用的对象是一个共同的量：即 载脂蛋白载脂蛋白是附着在你血液中脂质运载颗粒上的一种蛋白质。由于脂肪和水不相溶，这些蛋白质就像一层包装，让脂肪能够在血液中安全地运输。. B (载脂蛋白B载脂蛋白B（ApoB）是一种存在于每个可能卡在动脉壁并导致斑块形成的胆固醇颗粒外侧的蛋白质。其中每一个颗粒都恰好携带一个ApoB。.) 可被动脉滞留的颗粒，按时间积分。我推导出了将apoB与 低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇，简称LDL-C，是指存在于低密度脂蛋白颗粒内部的胆固醇量。它是几乎每份标准实验室化验报告上都会显示的数据。., ，解释这两种指标为何出现差异以及由此产生的后果，提供基于具体情况的参考值，并探讨两个实际问题——依洛尤单抗是否优于一种 他汀他汀类药物可减缓肝脏用于制造胆固醇的酶的活性。作为回应，肝脏会从血液中清除更多的胆固醇，这正是真正益处所在。., ，以及在已使用他汀类药物的情况下，该疗法能带来哪些额外益处。这一经得起推敲的结论比媒体头条所报道的更为有限：针对特定高危患者，通过PCSK9介导的强化降脂治疗可预防首次心血管事件的发生，但该试验并未证明该疗法适用于中等风险患者的常规治疗。 一级预防一级预防是指对从未发生过心脏病发作或中风的人进行治疗，以防止首次发作。., ，未能证实单药治疗的有效性，也未能验证定量的“载脂蛋白B年ApoB-years（载脂蛋白B年）是一个提出的研究指标，表示随时间推移累积的载脂蛋白B暴露量，以mg/dL·年为单位，即ApoB对年龄曲线下的面积；旨在比任何单次测量更直接地捕捉综合致动脉粥样硬化颗粒负荷，但尚未被验证为临床工具或治疗阈值。.”治疗方案”。.

1. 为何这场审判改变了问题

三十年来，关于……的争论 降脂降低血脂是指通过饮食、药物或两者结合，减少血液中携带载脂蛋白B（ApoB）的有害颗粒。. 对于从未发生过心血管事件的患者，关于阈值的争论一直存在：风险必须达到多高，治疗才值得？VESALIUS-CV 试验虽未解决这一问题，但推动了这一讨论。这是首个表明添加 PCSK9 抑制剂PCSK9抑制剂是一种能够阻断这种降胆固醇蛋白的药物，从而腾出更多的结合位点，以清除血液中的胆固醇颗粒。. 优化降脂治疗可降低未曾发生过心肌梗死或脑卒中高危患者发生重大心血管事件的风险 [1].

这一说法比“首个在一级预防中有效的非他汀类药物”更为狭窄，而较狭窄的说法才是正确的。EWTOPIA 75 试验已经表明， 依折麦布依折麦布是一种阻止肠道吸收胆固醇的药丸。. 单药治疗可降低75岁及以上、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平≥140 mg/dL且无冠心病病史的日本患者发生动脉粥样硬化性心血管事件的风险，尽管该试验为开放标签试验，且以饮食指导作为对照组 [18].

VESALIUS-CV 的贡献并非在于提出一种新机制，而是证实了在先前未进行过相关测试的人群中，一种已确立的机制。 PCSK9PCSK9 是由您的肝脏制造的一种蛋白质，它会破坏肝脏用于将胆固醇从血液中清除的对接位点。. 抑制剂，其效应量接近他汀类药物文献中预测的同等程度LDL-C降低所对应的效应量 [1,19].

2. VESALIUS-CV 实际测试了什么

该试验在33个国家的774个研究站点共入组了12,257名患者 [1]. 中位年龄为66岁，其中43%为女性，93%为白人，中位随访时间为4.6年。 入组标准要求在至少两周的优化治疗后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥90 mg/dL、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）≥120 mg/dL 或载脂蛋白B（apoB）≥80 mg/dL。 基线时，LDL-C的中位数约为122 mg/dL，apoB的中位数约为102 mg/dL；约87%正在服用他汀类药物，68%正在服用 高强度他汀类药物高强度他汀类药物是指预计能将低密度脂蛋白降低50%或更多的剂量——在实践中，即较高剂量的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀。., ，以及约19%依折麦布 [1].

研究对象包括已确诊动脉粥样硬化或曾接受过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）——但既往无心肌梗死或脑卒中病史——的患者，以及高危糖尿病患者（无明确记录的显著动脉粥样硬化）。 其中三分之二的患者有确诊的动脉粥样硬化（45%例冠状动脉病变、17%例外周动脉病变、10%例脑血管病变），另有59%例患者患有糖尿病[1]. 后一组的参与者被归类为无已知显著动脉粥样硬化；未对其进行系统性影像学检查以确认 斑块斑块是胆固醇、免疫细胞、瘢痕组织和钙质在动脉壁内部的沉积。. 缺席 [2].

在第48周时，依洛尤单抗使LDL-C降低了约55%（45 mg/dL 对比 109 mg/dL），非HDL-C降低了47%，apoB降低了44% [1]. Lp(a) 下降了约 27% [5].

5年后的结果	依洛尤单抗	安慰剂	效果	绝对获益
冠心病死亡、心肌梗死或 缺血性卒中缺血性中风是指流向部分大脑的血液受阻，导致脑组织开始坏死。. (3-P MACE)	6.2%	8.0%	HR 0.75（95% 置信区间 0.65–0.86）	1.8%；NNT ≈ 56（简体中文（大陆））
3-P MACE + 缺血驱动型 血运重建血运重建术是一种医疗或外科手术（例如冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗），旨在恢复通过阻塞或狭窄的冠状动脉的血流，解决的是物理性阻塞，而不是潜在的动脉粥样硬化病变过程。. (4-P)	13.4%	16.2%	HR 0.81（95% 置信区间 0.73–0.89）	2.8%；NNT ≈ 36（简体中文（大陆））
心肌梗死	2.7%	4.1%	HR 0.64（简体中文（大陆））	1.4%；NNT ≈ 71（简体中文（大陆））
全因死亡	7.9%	9.7%	HR 0.80	探索性

表1. VESALIUS-CV研究的主要结局和部分次要结局 [1,6]. 死亡率超出了 分层测试临床试验中预先规定的统计策略，其中次要和探索性终点按固定顺序进行检验，且只有当序列中所有先前终点均达到统计学显著性时，该终点才能被宣布具有统计学显著性。 在VESALIUS-CV研究中，全因死亡率被列为探索性终点，因为在该等级体系中，冠心病死亡率在此之前未达到统计学显著性。. 该序列，因为在此之前冠心病死亡率未达到统计学显著性；20%的相对降低幅度更多是用于提出假设，而非证实假设。.

2.1 统计每个事件，而不仅仅是第一个

一项预先指定的累积事件分析将复发事件和首次事件均计入其中 [3]. 在随访期间，共发生1,654例首次四点MACE事件和1,107例后续事件——共计2,761例，其事件负担比传统“至首次事件时间”分析记录的约高出三分之二。 依洛尤单抗使首次事件减少19%，后续事件减少约25%，总事件减少20%，每1,000名患者接受五年治疗可预防约55例首次或后续事件。 对于三点复合终点，总事件减少量为27% [3].

这关系到应如何评估预防的重要性。首次心肌梗死通常标志着向高风险状态的过渡，而非终点事件，而那些仅统计首次事件的分析往往低估了治疗所避免的疾病负担 [3].

2.2 无已知显著动脉粥样硬化的亚组

最明确的一级预防信号来自预先指定的亚组，该亚组包括3,655名糖尿病患者，且无已知显著动脉粥样硬化——定义为既往未进行过动脉血运重建术，且无 狭窄狭窄是指管腔变窄，通常以百分比来描述，例如百分之七十的阻塞。. 50%及以上，且无 冠状动脉钙化积分冠状动脉钙化积分（简称CAC积分）通过快速CT扫描测定心脏动脉中硬化斑块的含量。无需造影剂，无需扎针，大约需要十分钟。. 共 100 个 阿特斯通单位阿加特森单位是用于量化CT扫描中冠状动脉钙化的标准化评分单位，根据钙化病变的密度 and 面积计算得出；零分表示未检测到钙化斑块，而300分或更高（仅在英国大师研究的运动员组中发现）则反映了重度钙化。. 或更高 [2]. 受试者中位年龄为65岁，其中57%为女性。在第48周时，接受依洛尤单抗治疗组的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为52 mg/dL，而安慰剂组为111 mg/dL。.

• 三点MACE：5.0% 对比 7.1%（HR 0.69；95% 置信区间 0.52–0.91；P = 0.009）。五年NNT ≈ 48 [2].
• 四点MACE：7.6% 对比 10.5%（HR 0.69）。五年NNT ≈ 35 [2].
• 心血管死亡的HR为0.68（95%置信区间为0.46–0.99）；全因死亡的HR为0.76（95%置信区间为0.61–0.95）。鉴于分层检验顺序，这两项均为探索性分析 [2].
• 事件曲线的分离在第一年后更为明显，随后几年中，41%（3-P）和39%（4-P）的数值均有所下降 [2].

这种时间模式与以下情况一致，但并不能证明：当基线水平为 斑块负荷斑块负荷是指动脉中所有斑块的总量，遍布全身——而不仅仅是最严重的单一病灶处。. 较低。一项里程碑式的分析可以描述曲线何时出现分歧，但无法确定斑块负荷或作用机制。如果这种解释是正确的，那么它具有实际意义——即固定期限的一级预防试验在设计上较为保守——但这一结论取决于解释本身，而非仅基于数据。.

3. 此前关于一级预防的证据

VESALIUS-CV 试验并非凭空出现。此前已有若干项试验对无确诊冠心病患者的降脂疗效进行了测试，这些试验的结果模式具有足够的一致性，值得进行汇总。.

试验（年份）	人口	养生方案	降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）	初选结果
WOSCOPS（1995）[11]	6,595名男性，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）约192 mg/dL，既往无心肌梗死病史	普伐他汀一种中等强度的他汀类药物，在常规批准剂量范围内可将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低约22–32%；由于其不通过CYP3A4途径代谢且具有亲水性，因此在担心肌肉耐受性问题时，通常更倾向于选用该药物。. 40 毫克	26%（约48 mg/dL）	非致死性心肌梗死或冠心病死亡 7.9% → 5.5%；4.9 年内相对风险降低（RRR）为 31%
AFCAPS/TexCAPS（1998）[13]	6,605，血脂水平正常，HDL-C偏低	洛伐他汀 20–40 毫克	25%	5.2年内首次发生急性重大冠状动脉事件的风险比（RR）为0.63
ASCOT-LLA (2003) [14]	10,305名患有≥3例高血压的患者 风险因素危险因素是指会增加您患病几率的因素——例如高胆固醇颗粒、高血压、吸烟、糖尿病、家族病史。.	阿托伐他汀阿托伐他汀（商品名立普妥）是效力最强的两种他汀类药物之一，也是世界上处方量最多的药物之一。. 10 毫克	~35 毫克/分升	非致死性心肌梗死＋致死性冠心病 风险比（HR）0.64；在3.3年时提前终止
《CARDS》（2004）[15]	2,838名2型糖尿病患者，无动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）	阿托伐他汀 10 毫克	~46 毫克/分升	3.9年内主要心血管事件发生率为0.63
《木星》（2008）[16]	17,802例，其中LDL-C <130，hsCRP ≥2 mg/L	瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀以可定（Crestor）之名销售，是目前最强效的他汀类药物，主要停留在肝脏中，而不会在全身扩散。. 20 毫克	108 → 55 毫克/分升	复合风险比（HR）为0.56；中位随访时间为1.9年
HOPE-3 (2016) [17]	12,705例中度风险患者，未筛选的血脂指标	罗苏伐他汀 10 毫克	26.5 毫克/分升	5.6 年内复合主要终点 HR 为 0.76
《EWTOPIA》第75期（2019年）[18]	3,796名≥75岁的日本成年人，LDL-C≥140，无冠心病	依折麦布 10 毫克单药治疗（开放标签）	161 → 120 毫克/分升	5年内复合ASCVD事件发生率为0.66
VESALIUS-CV (2026) [1]	12,257名患有动脉粥样硬化或高危糖尿病的患者，既往无心肌梗死/脑卒中病史	在优化治疗方案基础上加用依洛珠单抗 140 毫克，每两周一次；约 87% 正在服用他汀类药物	~63 毫克/分升	3-P MACE HR 0.75；4-P HR 0.81（4.6 年）

表2. 针对无既往心肌梗死病史人群的降脂试验。数据为近似值，摘自原始文献；各试验的终点定义存在差异，不能严格互换。.

由此显现出两个结构性特征。首先，在初级预防中，每清除单位LDL-C所带来的相对获益至少与在 二级预防二级预防是对已经发生过心脏病发作、中风或安放过支架的患者进行治疗，以阻止下一次发作。.. 胆固醇治疗试验者联盟2012年个体参与者 元分析Meta分析通过统计学方法将许多独立研究的结果合并为一个总体估计值。. 在27项试验中，报告了每1.0 mmol/L （38.7 mg/dL）时，风险比分别为0.62和0.69——相当于减少约38%和31%——而高风险组的风险比则为0.79至0.81 [9]. 仅限于既往无动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的受试者，其总体率比为0.75，而既往有ASCVD的受试者为0.80；在风险最低的两个分层中，相应的风险降低幅度分别为39%和34% [9,38]. 一种可能的解释是，早期降脂治疗在斑块发展至晚期之前就已发挥作用，尽管不同风险层级之间的差异尚无法证实这一机制。.

其次，绝对获益较小，因为未接受治疗者的事件发生率较低。对于五年主要血管事件风险低于10%的人群，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）每降低1.0 mmol/L，在五年内可使每1,000名接受治疗的患者中预防约11例事件 [9]. 由于基线事件风险较低，其绝对获益小于高风险人群或事件发生后人群；其确切程度取决于研究人群和终点定义。因此，在一级预防中，每一项研究设计决策本质上都是关于如何提高绝对获益率的决策：通过以下方式优化研究人群： 炎症炎症是免疫系统对损伤或被视为入侵物的物质所做出的反应。它会带来肿胀、发热和清理细胞。. (木星) [16], 糖尿病（CARDS 以及 VESALIUS-CV 糖尿病亚组）[15,2], 通过影像学检测到的斑块，或者——这是临床试验无法验证的选项——通过将治疗周期从五年延长至五十年。.

4. 跨试验标准化：每38.7 mg/dL的效应

当不同药物、疗程和终点指标的临床试验结果以每降低1 mmol/L的LDL-C为单位表示时，这些试验的结果便大致具有可比性。每降低1 mmol/L的近似率比可按H的1/D次方来计算，其中H为观察到的 风险比风险比用于比较两组事件发生的速度。0.75 的比率意味着治疗组的事件发生率是对照组的三分之四。. 其中 D 表示 LDL-C 均值差（单位：mmol/L），假设存在对数线性暴露-反应关系。这种标准化处理并不能消除随访时间、人群风险、基础治疗或终点定义方面的差异，因此应将其视为一种排序工具，而非调整后的估计值。.

若应用于VESALIUS-CV研究，63 mg/dL的差异约为1.63 mmol/L， 因此，三点MACE的危险比为0.75，相当于每mmol/L约0.84；四点MACE的危险比为0.75，相当于每mmol/L约0.88 [1]. 这些数值低于 CTT 基准值 0.75–0.80。随访时间、终点指标构成、研究人群特征及基础治疗方案的差异可能都是原因，但跨试验比较无法确定具体原因。 当研究者将观察到的降低幅度与基于他汀类药物试验中仅考虑LDL-C降低情况所预测的数值进行比较时，两者的一致性更高：主要冠心病事件的观察值为35%，预测值为31%；主要血管事件的观察值为27%，预测值为29% [1].

元回归分析发现结果总体上相似 相对危险度相对风险比较了两个组：与那一组相比，这一组的心脏病发作率低30%。. 他汀类药物以及通过上调LDL受体起作用的已确立的非他汀类疗法，每降低1 mmol/L的LDL-C所带来的降低幅度 [19]. 这支持了存在一种共同的脂质介导机制，但并未证明这一点。实际的解读是，目前尚无有力证据表明，除 脂蛋白脂蛋白是一种微小的颗粒，负责在血液中输送脂肪和胆固醇。由于脂肪不溶于水，它需要蛋白质外壳包裹才能在血液中运输。. 各自实现的减排量。.

5. ApoB 和 LDL-C 与 MACE 的关系

5.1 颗粒作为暴露单位

每种低密度脂蛋白、中密度脂蛋白、, 极低密度脂蛋白VLDL，即极低密度脂蛋白，是肝脏合成并向全身输送甘油三酯的颗粒。. 残余，以及 脂蛋白(a)脂蛋白(a)，写作 Lp(a)，读作"L-P-小-a"，是一种带有额外粘性蛋白质的类 LDL 颗粒。. 该颗粒携带一个载脂蛋白B-100分子。. 乳糜微粒乳糜微粒是一种极大的颗粒，它将餐后脂肪从肠道输送到血液中。. 而它们的残余则承载着 载脂蛋白B-48ApoB-48 是载脂蛋白 B 的一种截短同工 isoform，在肠道中产生，专一性地存在于乳糜微粒及其残余颗粒上；与 ApoB-100 不同，它在空腹状态下不会被标准临床 ApoB 检测所测得，这意味着常规的 ApoB 检测反映的是来自肝脏的脂蛋白所带来的致动脉粥样硬化颗粒负荷，而不是饮食脂肪的吸收。., ，其在空腹状态下仅占总apoB的一小部分。因此，血浆总apoB的数值大致为 致动脉粥样硬化颗粒致动脉粥样硬化颗粒是指含ApoB的脂蛋白——包括LDL、IDL、VLDL和脂蛋白(a)——它们能够进入并滞留在动脉壁中，从而引发并维持斑块的生长；文章用该术语来描述必须大幅且持续降低以实现斑块逆转的物质。., ，表示为 蛋白质蛋白质是身体用于构建和修复肌肉与组织的营养素。. 质量 [24,33].

低密度脂蛋白低密度脂蛋白（LDL）是将胆固醇输送至全身血液的主要颗粒，也是积聚在动脉壁上的主要颗粒。. 胆固醇是一个不同的量：即低密度脂蛋白（LDL）组分中携带的胆固醇质量。由于每个颗粒中的胆固醇含量因人而异，因此相同的LDL-C值可能对应着差异显著的颗粒数量 [26].

其机理上的意义在于，该反应的起始步骤是 动脉粥样硬化发生动脉粥样硬化形成是斑块形成的逐步过程。. 是一个粒子级事件。粒子穿过 内皮内皮是每条血管内侧极薄、光滑的内膜。它只有单细胞厚。. 其速率与血浆浓度相关；在 内皮下间隙内皮下间隙是动脉内膜正下方的一个狭窄间隙，位于单层细胞与下方的肌肉之间。., 带正电区域之间的相互作用 载脂蛋白B-100ApoB-100是存在于LDL、VLDL、IDL和残粒脂蛋白上的全长载脂蛋白B；其带正电荷的氨基酸结构域与动脉壁中带负电荷的蛋白聚糖侧链发生离子结合，从而将颗粒物理性地 atrap（截留）在内膜中并启动斑块形成。. 带负电荷的动脉蛋白多糖在颗粒滞留过程中起着关键作用，尽管滞留情况也会因颗粒大小、组成及其他颗粒特性而有所不同 [24]. 被截留的颗粒经氧化修饰后，被 巨噬细胞巨噬细胞是一种吞噬细胞碎片和入侵者的庞大免疫细胞。这个名字的字面意思是"大食客"。", ，并转换为 泡沫细胞泡沫细胞是一种免疫细胞，它吞噬了大量被捕获的胆固醇，导致其膨胀并在显微镜下呈现出泡沫状。., ，从而引发一系列炎症反应，导致 坏死核心坏死核心是晚期斑块的坏死、糜烂中心，由吞噬了被困胆固醇随后在原地死亡的免疫细胞组成。. 随着时间的推移，容易破裂的斑块。该 保留反应模型滞留反应学说认为，动脉粥样硬化的发生始于含ApoB的脂蛋白穿过内皮屏障并被动脉内膜中的蛋白聚糖截留，从而引发氧化修饰、免疫细胞募集、泡沫细胞形成以及最终的斑块发展。., ……该模型已正式纳入欧洲动脉粥样硬化学会的共识声明，因此预测风险应与颗粒数量密切相关 [22,24].

遗传学和观察性证据均支持这一观点。在多变量 孟德尔随机化孟德尔随机化是一种巧妙的研究方法，它利用人们天生携带的基因作为自然实验。., 在对LDL-C进行条件处理后，apoB与冠心病仍保持着显著的相关性，并且 甘油三酯甘油三酯是你血液中以及身体储存脂肪的主要形式。., ，而LDL-C的独立关联并未持续存在——尽管作者指出，由于脂质特征之间存在高度相关性，因此无法将这一关联完全归因于apoB [25]. 在将低密度脂蛋白受体变异与脂蛋白脂酶变异进行比较的遗传分析中，无论该变异主要改变了哪种脂质组分，其与冠心病风险的相关性均与载脂蛋白B的绝对变化呈一致趋势 [23]. 在接受他汀类药物治疗的参与者中，该 哥本哈根一般人群研究一项规模非常庞大的丹麦研究，对数万人的脂质（包括脂蛋白(a)和残余胆固醇）进行了测量，并对其健康状况进行了多年的追踪。., 与LDL-C不同，apoB和非HDL-C能够识别出残余的心肌梗死风险 [27]. 而且在 英国生物样本库英国生物样本库（UK Biobank）拥有五十万名英国志愿者的详细基因、生活方式和健康数据，这些数据与他们的医疗记录相连。. 结合 傅里叶FOURIER试验在已经患有心血管疾病且正在服用他汀类药物的患者中评估了PCSK9抑制剂依洛尤单抗。. 以及 IMPROVE-ITIMPROVE-IT 研究在心脏病发作后于他汀类药物的基础上加用了依折麦布，旨在测试通过非他汀机制降低低密度脂蛋白（LDL）是否有助于改善病情。., apoB 携带了风险信号，而一旦将 apoB 纳入模型，LDL-C 和甘油三酯对风险预测的贡献则微乎其微 [28].

合理的总结并非认为LDL-C是错误的，而是认为LDL-C可能低估了致动脉粥样硬化的 颗粒物负荷颗粒负荷是指循环血浆中致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的总数，最好通过ApoB来测量；它与胆固醇质量不同，因为正是颗粒的物理数量——而不是它们所携带的胆固醇量——决定了脂蛋白渗入并滞留在动脉壁中的频率。. 在具有临床重要性的群体中，包括糖尿病患者，, 胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指您的细胞对胰岛素的反应变差，因此您的胰腺必须分泌越来越多的胰岛素来完成相同的工作。., 、甘油三酯升高、他汀类药物治疗，或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降至极低[26,33].

5.2 并列的数字

根据12,688名未服用他汀类药物的NHANES参与者数据，通过低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与载脂蛋白B（apoB）的群体中位数对应关系，得出了以下实用换算表 [26]:

低密度脂蛋白胆固醇 (mg/dL)	apoB中位数（mg/dL）	在该LDL-C水平下，95%的apoB范围	解释
55	49	—	当低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较低时，该比例接近1:1
70	60	—	LDL-C 为 70 时，人群中apoB的中位数接近 60，而非 80——传统指南中的配对值并不等同于百分位数
100	80	66–99	一半的人口数值介于75至86 mg/dL之间；外侧的5%覆盖了33 mg/dL的范围
190	140	—	随着颗粒中胆固醇含量的增加，该比例进一步扩大

表3. 不同LDL-C水平范围内人群的apoB中位数（NHANES 2005–2016，未服用他汀类药物的成年人，Martin-Hopkins LDL-C）[26]. 当采用Friedewald公式估算LDL-C时，变异性最大；采用Sampson或Martin-Hopkins公式时变异性较低；而非HDL-C的变异性最低。.

由此得出的几点结论：

• 在正常水平下，apoB（mg/dL）大致为0.8 × LDL-C（mg/dL）；当LDL-C极低时，该比值接近1.0 [26].
• 由于每个致动脉粥样硬化颗粒通常含有一个apoB分子，因此apoB浓度大致等同于颗粒浓度。 根据理论分子质量换算，100 mg/dL 的 apoB 约相当于 1,820–1,950 nmol/L，即每升约 1.1–1.2 × 10¹⁸ 个颗粒； 该范围反映了已发表的apoB-100分子量估计值（约512–550 kDa）。此换算仅为近似值，通常无需用于临床解读。.
• 不和谐请参见 ApoB 不一致性 以获取完整条目。. 这反映了每个含apoB颗粒的胆固醇质量以及颗粒在LDL、残余颗粒和Lp(a)之间的分布差异。仅凭常规的LDL-C和总apoB测定结果，无法精确计算出每个颗粒中的胆固醇分子数。.
• 异常升高的apoB（即颗粒数量多于LDL-C所暗示的）与甘油三酯升高、糖尿病、HbA1c升高有关，, 肥胖肥胖是指体内脂肪过多，从而影响健康。., 年龄较大以及使用他汀类药物 [26]. 他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的效果比降低载脂蛋白B（apoB）的效果更为显著，因此，LDL-C水平已达标患者的脂蛋白颗粒数量可能尚未达标 [33].

5.3 为何apoB的测定方法各不相同

在大多数实验室中，LDL-C 并非直接测定，而是根据 总胆固醇总胆固醇将您所有颗粒中的胆固醇加在一起，无论有害还是有益。., ，HDL-C 和甘油三酯，采用弗里德瓦尔德（Friedewald）、马丁-霍普金斯（Martin-Hopkins）或桑普森（Sampson）公式进行计算。这些公式对 VLDL 的组成都做出了某些假设，而在甘油三酯水平较高和 LDL-C 水平较低的情况下，这些假设的准确性会下降——而这两种情况正是治疗决策最为困难的 [26].

ApoB可通过免疫浊度法或免疫散射法直接测定，并参照WHO/IFCC SP3-07标准物质进行标准化。 该检测无需空腹，且采用直接测定法，从而避免了可能影响低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）估算值的甘油三酯依赖性计算误差；尽管如此，apoB检测仍存在分析变异性——通常变异系数在3–5%量级 [33]. 所报告的数值是蛋白质质量浓度；鉴于每颗粒子含一个apoB的化学计量关系，该数值可作为颗粒数的替代指标。.

其弊端包括报销不充分、不同实验室的参考范围存在差异，以及临床医生对这些数值不够熟悉。该 2026年ACC/AHA多学会血脂异常指南美国心脏协会和美国心脏病学会联合发布的临床实践指南中，除其他建议外，还列出了根据英国生物银行（UK Biobank）建模结果得出的、Lp(a)浓度在50至180 mg/dL范围内动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相对风险增加量的估算值。. 针对这一问题，建议有针对性地而非普遍地检测apoB：以改善风险评估，辅助诊断特定的脂蛋白代谢紊乱，并且在达到LDL-C和非HDL-C目标后——特别是当甘油三酯高于200 mg/dL时， 糖尿病患者，或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平已降至70 mg/dL以下时[32].

6. 参考值：阈值，而非等级

人们很容易 年级GRADE（推荐分级、评估、发展与评价）是一个广泛使用的框架，用于评定临床发现背后证据的确定性，根据研究设计、偏倚风险、一致性、直接性和结果精确度等因素，将其划分为高、中、低或极低。. 将脂质指标分为“良好”、“更好”和“优秀”三类。这种表述混淆了三类不同的概念：指南规定的治疗目标、人群百分位数以及推测性的终身目标。一种有说服力的表述方式是将治疗目标与考虑加强治疗的阈值区分开来，并将这些目标视为因情境而异的，而非放之四海皆准的。.

风险背景	低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值	非HDL-C目标值	支持强化治疗的ApoB阈值
临界风险或中等风险	<100 mg/dL	<130 mg/dL	≥90 mg/dL
高风险（家族性高胆固醇血症、多种危险因素、, 亚临床动脉粥样硬化亚临床动脉粥样硬化是指虽然存在斑块，但尚未引起任何症状或事件。.)	<70 毫克/分升	<100 mg/dL	≥70 mg/dL
确诊为极高风险的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）	<55 毫克/分升	<85 毫克/分升	≥60 mg/dL

表4. 2026年ACC/AHA多学会指南中的LDL-C和非HDL-C目标值 血脂异常血脂异常是血液中脂肪成分不健康的一种医学术语。它可能意味着高低密度脂蛋白、高甘油三酯、低高密度脂蛋白，或者是这些情况的某种组合。. 指南 [32], 其中apoB阈值用于判断是否需要加强降脂治疗，该阈值来自2024年美国国家脂质协会专家共识 [33]. 这些是基于具体情况的阈值，而非通用的分级标准。2019年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）指南针对中度、高度和极高风险人群，分别给出了<100、<80和<65 mg/dL的apoB目标值 [31]; 从表3可以看出，这些配对与相应的LDL-C配对在百分位数上并不等价。.

Lp(a) 位于该结构之外，应单独处理。 一生中至少应检测一次该指标；若水平达到125 nmol/L或以上（约50 mg/dL），则会增加风险，而约250 nmol/L的水平则与长期风险增加约两倍相关[32]. 质量单位和摩尔单位并非完全可以互换，因为不同个体间apo(a)同工型的大小存在差异。.

除了指南中的数值外，还有两项校准数据值得参考，但需谨慎区分它们所暗示的内容与未暗示的内容。足月新生儿的脐带血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平通常报告在约20–45 mg/dL的范围内，但不同研究队列和检测方法之间存在显著差异[40]。而在 ARICARIC（动脉粥样硬化风险社区研究）自20世纪80年代末以来一直在对数千名美国成年人进行追踪调查。. 在该队列中，携带罕见PCSK9无义突变的黑人患者的LDL-C水平约低28%，且低88% 冠心病冠心病是因动脉粥样硬化斑块积聚导致为心肌供血的动脉狭窄或阻塞，它是全球心脏病发作和心脏性死亡的主要原因。. 15年内的风险 [30]. 这种孟德尔关联反映的是终生的暴露情况，不应被解读为中年开始用药所产生的预期治疗效果，也不应被视为确立了50–70 mg/dL这一通用的LDL-C目标值。.

7. 以累积ApoB暴露量为框架

累积暴露累积暴露量是指你的一生中动脉所浸泡的有害胆固醇颗粒的总量——即浓度乘以时间。. 将风险与含apoB的脂蛋白相关联，是一种理解终身风险的生物学上连贯的框架。然而，它并非经过前瞻性验证的临床单位或风险方程，且已形成的斑块在治疗过程中可能会稳定或消退 [36]. 下文应被视为对证据的一种整理方式，而非计算工具。.

有三条证据支持这一框架。那些从出生起就能将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低38.7 mg/dL的自然变异，与冠心病风险降低约54.5%相关——这一降幅大约是晚年开始治疗的临床试验中观察到的降幅的三倍 [21]. 这是由终身遗传暴露所产生的关联，并非对今天开始服药效果的直接估算。其次，从青年期到中年期的累计低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）暴露量，可以独立于最近一次的测量结果，预测日后的冠心病事件 [29]. 第三，在FOURIER开放标签扩展研究中，最初被随机分配至依洛尤单抗组的患者，其事件发生率和心血管死亡率始终低于约两年后才开始接受该治疗的患者 [8]; 这与早期治疗带来的益处是一致的，尽管扩展阶段的比较无法证明延迟会导致固定且不可逆的损害。.

情景（20–70岁）	ApoB 变化趋势（mg/dL）	累计暴露量（mg/dL·y）	减量与未处理的对比
未处理的	全书100页	5,000	—
50岁起开始治疗	100 到 50 岁，然后是 60 岁简体中文（大陆）	4,200	16%
40岁起开始治疗	100 到 40 岁，然后是 60 岁	3,800	24%
30岁起开始治疗	100 到 30 岁，然后是 60	3,400	32%
30岁起的高强度课程	100到30岁，然后到40岁	2,600	48%
先天性终身低水平	全书共60页	3,000	40%

表 5. 累积暴露量的示例性计算。这些是在假设轨迹下的暴露积分，并非经过验证的风险方程，也不包含任何隐含的事件发生率。列出这些数据是为了说明问题的结构——即时间点和持续时间与暴露水平一样，都会直接影响暴露量的计算。.

VESALIUS-CV 试验的结果应在此框架下进行定性分析，而非单纯的算术比较。该试验在为期中位数 4.6 年的随访期间，在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白 B（apoB）两方面均显示出显著差异，并降低了心血管事件的发生率 [1]. 这表明，即使在晚年才开始实施强化降糖治疗，仍能产生显著的益处。但这并不意味着可以将治疗效果按线性关系与假设的五十年暴露记录进行换算，而且 LDL-C年数LDL-C-years 是一种累积暴露指标，它将个人的低密度脂蛋白胆固醇水平乘以其携带该水平的时间（以年为单位），从而反映终身动脉负担，而非单一时刻的状况；通常采用约 5,000 mg/dL-years 的阈值来确定临床显著的斑块风险开始累积的临界点。. 而且，apoB-years 无论如何都不是可以互换的单位。.

该框架针对糖尿病亚组中曲线分离延迟现象提出了一种假设：当晚期斑块负荷较低时，治疗获益可能更多地取决于能否防止进一步的累积暴露。亚组分析无法证实这一机制。.

8. 依洛尤单抗比他汀类药物更有效吗？

该问题可分为若干独立的主张，其中部分主张已得到解决，部分则尚未解决。.

维度	他汀类药物	依洛尤单抗
每清除38.7 mg/dL LDL-C所带来的益处	在27项试验中，RR约为0.79/mmol/L [9]	没有随机头对头比较；荟萃回归分析发现，在各种LDL受体介导的治疗方法中，每mmol/L的降值幅度总体上相似 [19]
可达震级	30–55% 降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；随着剂量增加，降脂效果趋于平稳	在最大剂量他汀类药物基础上加用55–60% [1]; ~57% 作为单药治疗，仅配合饮食 [34]
VESALIUS-CV研究中ApoB水平的降低	—	在现有治疗基础上加用44% [1]
脂蛋白(a)	不会下降；可能会小幅上涨	20–27% 还原 [5]
新发糖尿病	略有超标，主要集中在那些已接近阈值的地区 [37]	无信号 [1]
肌肉症状	这是他汀类药物治疗期间常被报告的症状，也是停药的常见原因，尽管在盲法试验中，从药理学角度可归因于他汀类药物的肌肉症状超额发生率较低 [39]	在无法耐受他汀类药物的患者中可耐受 [35]
抗炎作用	显著降低hsCRP水平	对hsCRP的影响微乎其微
单药治疗疗效证据	多项一级预防试验 [11,13–17]	无；VESALIUS-CV研究中非他汀类药物亚组的HR约为0.87–0.88，置信区间跨越1，统计功效不足 [1]
路线、费用、交通方式	口服、仿制药、价格低廉	每两周注射一次，价格昂贵，通常需要事先获得批准

表6. 他汀类药物与依洛尤单抗在各差异维度上的对比。.

目前尚无随机头对头研究证据表明，在降低相同水平apoB的情况下，依洛尤单抗比他汀类药物更能降低事件发生率。其实际优势在于，当基础治疗效果不足时，它能进一步显著降低LDL-C和apoB水平 [1,19].

Lp(a)是这两类患者在药理学上存在明显差异的唯一指标。Lp(a)水平升高支持采取更积极的总体风险降低措施 [32]. 然而，在结局试验中，选择性降低Lp(a)对心血管的益处尚未得到证实。在VESALIUS-CV Lp(a)分析中，基线Lp(a)水平较高仍与较高的 绝对风险绝对风险是指某事发生在您身上的真实几率，以百分比表示。如果您在未来十年内患心脏病的绝对风险是 12%，这意味着每 100 个与您相似的人中，大约有 12 人会患病。., ，但未发现具有统计学意义的治疗交互作用，表明Lp(a)的轻微降低是该获益的中介因素 [5].

9. 它比他汀类药物额外提供了什么

他汀类药物上调肝脏 低密度脂蛋白受体LDL受体是肝细胞上的一个对接端口，它从血液中抓取LDL颗粒并将其拉入体内进行分解。. 但也会增加PCSK9的水平，从而促使其中一部分受体发生降解。这就是他汀类药物 剂量-反应剂量-效应关系意味着某事物的剂量增加会以稳定的梯度产生更大的效应。. 曲线趋于平缓。阻断 PCSK9 消除了这一限制，因此降幅在很大程度上是累加的。.

VESALIUS-CV 研究对残余风险进行了定量评估。根据常规标准，该研究的参与者均已接受治疗：约 87% 正在服用他汀类药物，68% 接受高强度治疗，19% 正在服用依折麦布。 但他们的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）中位数仍为 122 mg/dL，载脂蛋白 B（apoB）中位数为 102 mg/dL [1]. 添加依洛尤单抗可使apoB降低44%，并在4.6年内使三点MACE发生率降低25%，其中三点和四点项终点，即在计入复发事件后，每1,000名受试者中约有55例总事件发生[1,3].

在各项随机试验的人群中，心血管获益在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降至约20–30 mg/dL时仍保持稳定，且在现有试验随访期间未观察到任何抵消该获益的安全性信号 [20]. 随着已达到水平的下降，主要发生变化的是绝对收益，因为 剩余风险残余风险是指在采取了常规干预措施（如治疗胆固醇、控制血压、戒烟）之后依然存在的风险。. 可减少的部分较小。.

10. 当前一级预防应采取何种形式

1. 检测正确的指标。一生中至少检测一次Lp(a)。当甘油三酯超过200 mg/dL、患有糖尿病或 胰岛素胰岛素是由胰腺产生的一种激素。它的主要功能是让血液中的糖分进入细胞以提供能量。. 胰岛素抵抗，且当低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至70 mg/dL以下时——在这些情况下，LDL-C往往会低估颗粒负荷 [32,33].
2. 根据影像学结果进行分层，确定需要调整治疗方案的情况。冠状动脉 钙化积分钙化积分（冠状动脉钙化积分）是通过CT扫描得出的一项数值，用于量化冠状动脉内钙化斑块的总量；得分为零表示未检测到钙化斑块，而较高的得分则反映出更重的斑块负荷以及升高的心血管疾病风险。. 若数值为100或以上，或狭窄程度为50%或以上，则该VESALIUS-CV研究参与者将被归入“无已知动脉粥样硬化”分层之外 [2]. 2026年指南建议采用选择性钙化评分，而非普遍性钙化评分 [32].
3. 一旦确认存在风险，应尽早进行治疗。2026年指南将此表述为减少终生对致动脉粥样硬化性脂蛋白的暴露，建议在年轻成年期，当低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平达到160 mg/dL或以上，或存在明显 家族史家族史是指您的近亲是否患过心脏病，以及他们发病时的年龄有多大。. [32].
4. 根据风险等级设定目标，并在指定情况下与apoB核对：边界风险或中等风险者的LDL-C应低于100，高风险者应低于70，确诊为极高风险疾病者应低于55 [32].
5. 根据具体情况调整治疗方案。根据基线风险、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的治疗反应、他汀类药物耐受性、合并症、费用及可及性等因素，可考虑追加以下治疗方案：依折麦布，, 贝普多酸苯培酸是一种降胆固醇药丸，在肝脏中发挥作用，其作用点略早于他汀类药物的作用机制。., ，或一种针对PCSK9的药物。VESALIUS-CV研究支持对与试验人群特征相似的特定高危患者更早考虑采用PCSK9治疗；但该研究并未确立该疗法应常规用于所有糖尿病患者或中等风险人群的一级预防[1,2].
6. 应将治疗持续时间视为一个变量，而非常量。遗传学和累积暴露方面的证据表明，治疗开始的时间点至关重要，而不仅仅是水平下降了多少[21,29] — 同时承认，这些证据仅为相关性证据，无法转化为治疗效果的估计值。.

11. 限制

• VESALIUS-CV 并非一项中介分析试验。该研究无法证实所预防的事件是特异性地归因于降低 apoB 水平，而非归因于干预措施的相关效应。.
• “无既往病史”这一表述不够准确。三分之二的参与者有经确诊的动脉粥样硬化病史，其中45%患有冠心病；只有约三分之一属于无动脉粥样硬化病史的高危初级预防人群 [1,2].
• 对于被归类为无已知显著动脉粥样硬化的患者，未对其进行系统性影像学检查以排除斑块 [2].
• 糖尿病亚组证实了该方法在高危人群一级预防中的益处。但对于没有糖尿病、动脉粥样硬化或apoB水平显著升高的中等风险人群，该研究并未证实其益处 [2].
• 试验人群为93%白人，这限制了研究结果的普适性 [1].
• 死亡率分析结果不属于分层检验序列，属于探索性分析 [1,6].
• 非他汀类药物亚组样本量过小，无法证明依洛尤单抗单药治疗在预后方面具有益处；在统计效能不足的亚组中未观察到显著性，并不意味着该疗法无效 [1].
• 第4节中采用的每mmol/L标准化方法基于对数线性假设，且未对持续时间、人群风险或终点构成进行调整。.
• 表5中的累积暴露量计算具有说明性。“ApoB-年”并非经验证的临床单位，且LDL-C-年与ApoB-年不可互换。.

12. 结论

VESALIUS-CV 研究将强化降脂治疗的实施时间提前至首次重大事件发生之前，并表明决定动脉粥样硬化风险的暴露-反应关系并非始于心肌梗死发生之时 [1,2]. 其效应量总体上与他汀类药物文献中关于同等程度降低动脉粥样硬化性脂蛋白所作的预测相一致，这支持了——尽管尚未证明——一种共同的脂质介导机制 [19].

只要将其作为一种框架来呈现，对含apoB脂蛋白的累积暴露量仍是整理这些证据最连贯的框架。 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是一个可行的替代指标，也是几乎所有结局证据所依据的衡量标准，但在某些临床重要人群中，它可能会低估动脉粥样硬化性颗粒的负担，这些人群包括糖尿病患者、胰岛素抵抗患者、甘油三酯升高患者、正在接受他汀类药物治疗的患者，或已达到极低LDL-C水平的患者。 可行的综合方案是将LDL-C视为操作目标——因为临床试验证据均围绕此指标展开——并有选择性地将apoB用作验证LDL-C数值是否真实反映颗粒负荷的依据 [32,33].

VESALIUS-CV 研究证实，在优化后的降脂治疗基础上加用依洛尤单抗，可降低特定高危患者（既往无心肌梗死或卒中病史）首次发生主要心血管事件的风险 [1]. 尽管如此，大多数经确诊患有动脉粥样硬化或曾接受过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的受试者通常仍会被归类为二级预防患者；而那组由3,655名糖尿病患者组成的亚组（无已知显著动脉粥样硬化），则提供了最明确的直接一级预防证据 [2]. 该试验显示，36%显著降低了心肌梗死的发生率，而缺血性脑卒中的发生率降低则仅呈现出非显著性趋势 [1]. 该研究未确立依洛尤单抗用于中等风险人群的一级预防的常规治疗方案、其作为单药治疗的有效性，也未确立经过验证的累积暴露量治疗算法。.

参考文献

1. Bohula EA, Marston NA, Bhatia AK, et al; VESALIUS-CV Investigators. Evolocumab in patients without a previous myocardial infarction or stroke. N Engl J Med. 2026;394(2):117–127. doi:10.1056/NEJMoa2514428
2. Marston NA, Bohula EA, Bhatia AK, et al; VESALIUS-CV Investigators. Evolocumab to reduce first major cardiovascular events in patients without known significant atherosclerosis and with diabetes: results from the VESALIUS-CV trial. JAMA. 2026;335(16):1400–1407. doi:10.1001/jama.2026.3277
3. Nicolau JC, Murphy SA, Giugliano RP, et al. Cumulative benefit with evolocumab in patients with no prior myocardial infarction or stroke in the VESALIUS-CV study. J Am Coll Cardiol. 2026 Aug 28:S0735-1097(26)07440-1. doi:10.1016/j.jacc.2026.08.015. PMID: 42663360
4. Bergmark BA, Bohula EA, Marston NA, et al. Evolocumab in patients with prior percutaneous coronary intervention and no prior MI: results from the VESALIUS-CV trial. Circulation. 2026;154(1):28–36. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.126.080616
5. Monguillon V, Marston NA, Bohula EA, et al. Lipoprotein(a) levels, risk of cardiovascular events, and benefit of evolocumab: findings from the VESALIUS-CV trial. Circulation. 2026;153(25):1960–1968. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.126.080999
6. Giugliano RP, Bohula EA, Bellavia A, et al. Effects of evolocumab on mortality outcomes in patients without previous myocardial infarction or stroke: a prespecified analysis of the VESALIUS-CV randomized clinical trial. Circulation. 2026. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.126.082436
7. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713–1722.
8. O’Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Long-term evolocumab in patients with established atherosclerotic cardiovascular disease (FOURIER-OLE). Circulation. 2022;146(15):1109–1119.
9. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380(9841):581–590.
10. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670–1681.
11. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia (WOSCOPS). N Engl J Med. 1995;333(20):1301–1307.
12. Ford I, Murray H, McCowan C, Packard CJ. Long-term safety and efficacy of lowering low-density lipoprotein cholesterol with statin therapy: 20-year follow-up of the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2016;133(11):1073–1080.
13. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: AFCAPS/TexCAPS. JAMA. 1998;279(20):1615–1622.
14. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al; ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations (ASCOT-LLA). Lancet. 2003;361(9364):1149–1158.
15. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al; CARDS Investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes (CARDS). Lancet. 2004;364(9435):685–696.
16. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195–2207.
17. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, et al; HOPE-3 Investigators. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374(21):2021–2031.
18. Ouchi Y, Sasaki J, Arai H, et al. Ezetimibe lipid-lowering trial on prevention of atherosclerotic cardiovascular disease in 75 or older (EWTOPIA 75): a randomized, controlled trial. Circulation. 2019;140(12):992–1003. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039415
19. Silverman MG, Ference BA, Im K, et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2016;316(12):1289–1297.
20. Sabatine MS, Wiviott SD, Im K, Murphy SA, Giugliano RP. Efficacy and safety of further lowering of low-density lipoprotein cholesterol in patients starting with very low levels: a meta-analysis. JAMA Cardiol. 2018;3(9):823–828.
21. Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2631–2639.
22. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459–2472.
23. Ference BA, Kastelein JJP, Ray KK, et al. Association of triglyceride-lowering LPL variants and LDL-C-lowering LDLR variants with risk of coronary heart disease. JAMA. 2019;321(4):364–373.
24. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41(24):2313–2330.
25. Richardson TG, Sanderson E, Palmer TM, et al. Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: a multivariable Mendelian randomisation analysis. PLoS Med. 2020;17(3):e1003062.
26. Sayed A, Peterson ED, Virani SS, et al. Individual variation in the distribution of apolipoprotein B levels across the spectrum of LDL-C or non-HDL-C levels. JAMA Cardiol. 2024;9(8):741–747. doi:10.1001/jamacardio.2024.1310
27. Johannesen CDL, Mortensen MB, Langsted A, Nordestgaard BG. Apolipoprotein B and non-HDL cholesterol better reflect residual risk than LDL cholesterol in statin-treated patients. J Am Coll Cardiol. 2021;77(11):1439–1450.
28. Marston NA, Giugliano RP, Melloni GEM, et al. Association of apolipoprotein B-containing lipoproteins and risk of myocardial infarction in individuals with and without atherosclerosis. JAMA Cardiol. 2022;7(3):250–256.
29. Zhang Y, Pletcher MJ, Vittinghoff E, et al. Association between cumulative low-density lipoprotein cholesterol exposure during young adulthood and middle age and risk of cardiovascular events. JAMA Cardiol. 2021;6(12):1406–1413.
30. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264–1272.
31. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188.
32. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of dyslipidemia: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2026. doi:10.1161/CIR.0000000000001423
33. Soffer DE, Marston NA, Maki KC, et al. Role of apolipoprotein B in the clinical management of cardiovascular risk in adults: an expert clinical consensus from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2024;18(5):e647–e663. doi:10.1016/j.jacl.2024.08.013
34. Blom DJ, Hala T, Bolognese M, et al; DESCARTES Investigators. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med. 2014;370(19):1809–1819.
35. Nissen SE, Stroes E, Dent-Acosta RE, et al; GAUSS-3 Investigators. Efficacy and tolerability of evolocumab vs ezetimibe in patients with muscle-related statin intolerance. JAMA. 2016;315(15):1580–1590.
36. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial. JAMA. 2016;316(22):2373–2384.
37. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of statin therapy on diagnoses of new-onset diabetes and worsening glycaemia: individual participant meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12(5):306–319.
38. Kalra DK, Ray KK, Bajaj A, et al. Low-density lipoprotein cholesterol lowering and risk of major adverse cardiovascular events in primary prevention trials: a meta-analysis. J Clin Lipidol. 2026;20(4):738–749. doi:10.1016/j.jacl.2026.02.006
39. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Effect of statin therapy on muscle symptoms: an individual participant data meta-analysis of large-scale, randomised, double-blind trials. Lancet. 2022;400(10355):832–845. doi:10.1016/S0140-6736(22)01545-8
40. Fetal and neonatal cholesterol metabolism. In: Feingold KR, Ahmed SF, Blackman MR, et al., eds. Endotext. South Dartmouth, MA: MDText.com, Inc.; updated 2023. NCBI Bookshelf NBK395580.

本文是为 curingheartdisease.com 准备的教育内容，不构成医疗建议。治疗方案应由合格的临床医生制定。.