Leeftijdsgebonden atherosclerose: Mechanismen van vasculaire veroudering, cellulaire senescentie en multimodale mitigatie

Verhalend overzichtEen narratief overzicht is een type wetenschappelijk artikel dat bestaand onderzoek over een onderwerp synthetiseert door middel van expertselectie en -interpretatie in plaats van via een vooraf geregistreerde, uitputtende zoekopdracht met formele bias-scoring; in tegenstelling tot een systematisch overzicht of meta-analyse kunnen de conclusies ervan het redactionele oordeel van de auteurs weerspiegelen bij het kiezen welke studies worden benadrukt.

Abstract

atherosclerotisch hart- en vaatziektenCardiovasculaire aandoeningen is de verzamelnaam voor problemen met het hart en de bloedvaten, waaronder hartinfarcten, beroertes en verstopte beenslagaders. stijgt sterk met de toenemende leeftijd, maar de chronologische leeftijd is geen enkele causale blootstelling. Dit narratieve overzicht onderzoekt hoe cumulatieve apolipoproteïneEen apolipoproteïne is een eiwit dat is gehecht aan een vettransporterend deeltje in je bloed. Vet en water mengen niet, dus deze eiwitten fungeren als een verpakking waardoor vet veilig door de bloedbaan kan reizen. boorhoudend lipoproteïneEen lipoproteïne is een klein pakketje dat vet en cholesterol door je bloedbaan vervoert. Omdat vet niet oplost in water, heeft het een eiwitomhulling nodig om te kunnen reizen. blootstelling heeft een wisselwerking met leeftijdsgebonden vasculaire remodellering, cellulaire senescentieCellulaire senescentie is een toestand waarin beschadigde cellen permanent stoppen met delen maar metabolisch actief blijven, waarbij ze ontstekingssignalen uitscheiden die lokale weefselschade kunnen bevorderen; in verouderende slagaders clusteren senescente cellen zich op plaatsen met plaque en dragen ze bij aan chronische, laaggradige vasculaire ontsteking., mitochondriale disfunctie, verminderde mitochondriale kwaliteitscontrole en klonale hematopoëse. Bewijs wordt expliciet opgesplitst in gerandomiseerde humane, humane observationele/histologische/genetische en preklinische niveaus. Humane data ondersteunen ouderdomsgerelateerde extracellulaire-matrixremodellering, arteriële stijfheid, senescentiegerelateerde fenotypes en klonale hematopoëse als bijdragers aan vasculair risico, terwijl verschillende mitochondriale en senotherapeutische mechanismen hoofdzakelijk preklinisch blijven. Klinische mitigatie blijft multimodaal: gerandomiseerd bewijs ondersteunt lipidenverlagendLipidverlaging betekent het verminderen van de schadelijke, ApoB-dragende deeltjes in je bloed — door voeding, medicatie, of beide. in secundaire preventieSecundaire preventie is het behandelen van iemand die al een hartinfarct, beroerte of stent heeft gehad, om de volgende te voorkomen., bloeddrukregulatie bij oudere volwassenen en geselecteerde dieet- en ontstekingsremmende strategieën bij bepaalde populaties, terwijl specifieke bewijzen voor statineEen statine remt het enzym dat uw lever gebruikt om cholesterol aan te maken. Uw lever reageert hierop door meer cholesterol uit uw bloed te halen, en dat is precies waar het echte voordeel vandaan komt. inwijding in primaire preventiePrimaire preventie is het behandelen van iemand die nooit een hartinfarct of beroerte heeft gehad, om te voorkomen dat de eerste zich voordoet. boven de leeftijd van 75 blijft beperkt. SenolyticaSenolytica zijn een klasse geneesmiddelen of verbindingen die zijn ontworpen om selectief senescente cellen te doden; ze worden onderzocht als potentiële anti-verouderingstherapieën, maar zijn nog niet getest in menselijke studies voor cardiovasculaire resultaten, en dierproeven suggereren dat ze de stabiliteit van plaques in een gevorderd stadium van de ziekte kunnen verslechteren., mitofagieMitofagie is het cellulaire proces waarbij beschadigde of disfunctionele mitochondriën selectief worden geïdentificeerd en afgebroken, wat dient als kwaliteitscontrolemechanisme; verminderde mitofagie is gesuggereerd als bijdragende factor aan vasculaire veroudering, hoewel het bewijs bij mensen grotendeels preklinisch blijft. versterkers en andere geroprotectieve strategieën hebben geen klinisch gunstig effect op atherosclerose aangetoond bij de mens. Vasculaire verouderingDe progressieve structurele en functionele achteruitgang van slagaders in de tijd, gekenmerkt door verlies van elasticiteit, toenemende stijfheid en de ophoping van microscopische beschadiging die de vaatwanden gevoeliger maakt voor lipidenafzetting en chronische ontsteking. voegt mechanismen toe aan, in plaats van vervangt, cumulatieve lipoproteïne-gemedieerde atherogeneseAtherogenese is het stapsgewijze proces van de vorming van een plaque., en de bewijskracht varieert aanzienlijk tussen de voorgestelde trajecten.

Trefwoorden aderverkalkingAtherosclerose is de ziekte achter de meeste hartaanvallen en vele beroertes. Cholesteroldeeltjes raken vast in de vaatwand van een slagader, het lichaam stuurt immuuncellen om op te ruimen, en in de loop van jaren verhardt die bende tot plaque.; vasculaire veroudering; cellulaire senescentie; klonale hematopoëse; mitochondriale disfunctie; ouderen; cardiovasculaire preventie.

Beoordelingsaanpak en bewijsgradatie

Dit is eerder een verhaal dan een systematische literatuurstudieEen systematische review zoekt naar elke studie over een vraag met behulp van een vooraf bepaalde methode en beoordeelt deze vervolgens aan de hand van consistente criteria.. Bronnen werden geselecteerd om de belangrijkste mechanistische en klinische literatuur met betrekking tot leeftijdsgebonden atherosclerose te vertegenwoordigen, en kwantitatieve beweringen werden gecontroleerd aan de hand van primaire publicaties indien beschikbaar in plaats van geaccepteerd uit secundaire of overzichtscitaties.

Claims zijn afkomstig uit drie categorieën, die overal gescheiden worden gehouden: (i) bewijs uit gerandomiseerde onderzoeken bij mensen; (ii) menselijk observationeel, histologisch en genetisch-epidemiologisch bewijs; en (iii) mechanistisch en preklinisch bewijs in cel- en diermodellen. Bevindingen van categorie (iii) worden overal waar ze voorkomen gelabeld als preklinisch en zijn niet klinisch toepasbaar. Observationele associaties bij mensen worden niet geïnterpreteerd als bewijs voor een causaal verband, tenzij dit wordt ondersteund door interventie-, genetisch of convergent experimenteel bewijs. Labels voor bewijscategorieën in tabellen verwijzen naar de bronnen die in die rij worden geciteerd, niet naar het vakgebied in het algemeen.

Dit verhalende overzichtsartikel betrof geen oorspronkelijke werving van menselijke deelnemers of dieren en geen generatie van identificeerbare gegevens op deelnemersniveau.

1. Epidemiologische kinetiek en de ziektelast op latere leeftijd

Atherosclerose is een progressieve inflammatoire aandoening van de vaatwand die al op jonge leeftijd begint, en de incidentie van klinisch manifeste atherosclerotische gebeurtenissen stijgt sterk met het vorderen van de leeftijd [2Leeftijdsgebonden veranderingen in de vaatwand — waaronder matrix remodeling, senescentie, mitochondriale disfunctie en verminderde mitochondriale kwaliteitscontrole, en klonale hematopoëse — zijn betrokken bij atherogenese en, in experimentele modellen en humane observationele studies, bij kenmerken die geassocieerd zijn met tandplakPlaque is de opbouw van cholesterol, immuuncellen, littekenweefsel en calcium in een slagaderwand. kwetsbaarheid. Dit toont niet aan dat de longitudinale snelheid van menselijke plaqueminimalisatie zelf niet-lineair toeneemt met de kalenderleeftijd; die stelling is niet aangetoond, en klinisch zinvolle drempels voor de progressie van coronaire plaque blijven onopgelost.

Leeftijd is een van de sterkste bijdragers aan het absolute voorspelde ASCVD-risico in hedendaagse risicomodellen32]. Dit is een uitspraak over gewicht binnen risicomodellen, geen aantoonbaarheid dat leeftijd belangrijker is dan cumulatieve lipidenblootstelling als een causale drijfveer; de twee zijn niet vergelijkbaar, omdat leeftijd de blootstellingstijd deels integreert. VetstrepenEen vetafzetting is het vroegst zichtbare stadium van atherosclerose — een platte, gele vlek van met cholesterol gevulde immuuncellen net onder de vaatwand. en diffuus intimale verdikkingIntimale verdikking is een vroege adaptieve of pathologische toename van de dikte van de binnenste laag van een slagader (de intima), wat een weerspiegeling kan zijn van normale ontwikkelingsveranderingen of de ophoping van gladde spiercellen, lipiden en ontstekingscellen die voorafgaan aan duidelijke plaquevorming. Het is niet-invasief meetbaar via echografie van de carotis intima-media dikte. ontwikkelen in de adolescentie en vroege volwassenheid, terwijl ze klinisch obstructief, instabiel en verkalkt zijn laesiesIn de cardiologie verwijst een laesie naar een afgegrensde zone van atherosclerotische plaque die een kransslagader vernauwt, meestal beschreven aan de hand van het percentage luminale obstructie dat deze veroorzaakt. Het artikel beschrijft vier restlaesies die qua vaatdiameter te klein zijn om een stent te plaatsen nadat de meest kritieke was behandeld. steeds vaker voorkomen na de leeftijd van zestig jaar2].

De bijdrage van extra aan veroudering gerelateerde mechanismen kan na verloop van de levensduur steeds relevanter worden2]. Bij jongvolwassenen en mensen van middelbare leeftijd is atherogenese vereist cumulatieve blootstellingCumulatieve blootstelling is de totale hoeveelheid schadelijke cholesteroldeeltjes waarin je slagaders gedurende je hele leven zijn ondergedompeld — hoe hoog, vermenigvuldigd met hoe lang. tot apolipoproteïne B-bevattende lipoproteïnen6] en wordt in belangrijke mate gedreven door die blootstelling samen met rokenRoken beschadigt de wand van je bloedvaten, verhoogt de bloeddruk, zorgt ervoor dat het bloed sneller stolt en versneld de groei van plak., bloeddrukBloeddruk is de kracht van het bloed dat tegen de wanden van je slagaders duwt. Het wordt genoteerd als twee getallen, zoals 120/80. Het bovenste getal is de druk wanneer je hart samensmelt, het onderste wanneer het ontspant., diabetesDiabetes is een aandoening waarbij de bloedsuikerspiegel te hoog blijft, doordat het lichaam te weinig insuline aanmaakt of niet meer reageert op de insuline die het aanmaakt., en andere causale factoren, tegen de achtergrond van een relatief intact vaatherstel2]. De relatieve bijdrage van deze blootstellingen kan niet worden gerangschikt op basis van de hier verzamelde gegevens. Bij oudere volwassenen zet het lipidegedreven proces zich voort en is het gesuperponeerd op cel-autonome vasculaire senescentie, hematopoëtische somatische mutatie, verminderde autofagische kwaliteitscontrole en extracellulaire-matrixdegradatie [2Het onderscheid betreft een toegevoegd mechanisme, geen vervangen mechanisme.

De leeftijdsgroepen die in dit overzicht worden gebruikt — 20-39, 40-59, 60-79 en 80 jaar en ouder — zijn een illustratief ordeningskader in plaats van empirisch afgeleide biologische drempels. Er is geen buigingspunt in de besproken mechanismen gekoppeld aan een specifieke chronologische leeftijd bij de mens; de groepen dienen als hulpmiddel voor de uiteenzetting en komen grosso modo overeen met vaak gerapporteerde bewakingsstrata.

1.0 Wat “acceleratie” in dit overzicht betekent

Omdat de term inconsistent wordt gebruikt, wordt versnelde atherosclerose hier operationeel gedefinieerd als atherosclerotische laesies, vasculaire dysfunctie, een biologische-verouderingssignatuur, of klinische ASCVD die vroeger, in ernstigere mate of sneller optreedt dan verwacht op basis van de chronologische leeftijd en de gemeten blootstelling aan conventionele risicofactoren.

Dit zijn alternatieve operationele fenotypes van versnelde vasculaire en atherosclerotische veroudering in plaats van manifestaties van een enkel gevalideerd construct. Ze zijn niet uitwisselbaar, worden gemeten met verschillende instrumenten en een persoon kan aan de ene voldoen en niet aan de andere. Vasculaire functionele stoornissen en biologische verouderingskenmerken zijn geen maten voor atherosclerotische belasting; ze zijn hier alleen gegroepeerd omdat dezelfde terminologie erop wordt toegepast in de literatuur. Gedurende dit overzicht duidt vasculaire veroudering op leeftijdsgebonden structurele en functionele verandering in de slagaderEen slagader is een bloedvat dat bloed van het hart wegvoert naar de rest van het lichaam. vaand ongeacht plaque; atherosclerotic veroudering duidt op de subset van die verandering die betrekking heeft op plaquevorming of -samenstelling; en versnelde atherosclerose is gereserveerd voor de hierboven gedefinieerde operationele fenotypes.

Tabel 1. Alternatieve operationele fenotypes gegroeid onder “versnelde atherosclerose.” Dit zijn verschillende constructen met verschillende meetgronden; de tabel is geen stadiëringssysteem en geen enkele drempelwaarde is klinisch gevalideerd voor individuele besluitvorming.

Fenotype	Typische meetgrondslag	Wat een afwijkend resultaat vaststelt	Belangrijkste beperking
Overmatige anatomische belasting voor de leeftijd	Coronair calciumscoreEen coronaire arteriële calciumbiscore, of CAC-score, is afkomstig van een snelle CT-scan die meet hoeveel verkalkte plaque er in de aderen van uw hart zit. Geen contrastvloeistof, geen naalde, ongeveer tien minuten., carotisplaqueoppervlakte of -aantal, CCTA plaquevolumePlaquevolume is de totale fysieke hoeveelheid plaque in een traject van een slagader, gemeten in kubieke millimeter.	De belasting overschrijdt een naar leeftijd en geslacht gerefereerde verdeling; sommige referentiegroepen zijn daarnaast gestratificeerd naar ras of etniciteit.	Percentielpositie is geen voortgangssnelheid; referentieverdelingen zijn cohortspecifiek
Versnelde structurele progressie	Serialoïde IMT, seriale CAC, seriale CCTA-plavolumede, voornamelijk in onderzoekssettings	Verandering in de tijd overtreft de waargenomen verandering in een geschikte referentiepopulatie of een vooraf gespecificeerde onderzoeksdrempel	Vereist twee gestandaardiseerde metingen; verandering kan de resolutie van een individueel onderzoek benaderen of daaronder dalen
Vasculaire functiestoornis	PolsgolfsnelheidPolsgolfsnelheid meet hoe snel de drukgolf van elke hartslag door je slagaders reist. Stijvere slagaders geleiden deze sneller., flow-mediated dilation, centrale drukaugmentatie	Arteriële stijfheid of endotheeldisfunctieEndotheeldisfunctie is wanneer die dunne bekleding zijn werk niet meer goed doet. Bloedvatten verwijden zich niet goed en de barrière wordt lekkerder. het overschrijden van een leeftijdsreferentie	Functionele maten correleren onvolmaakt met plaquebelastingPlaquebelasting is de totale hoeveelheid plaque in je slagaders, overal — niet alleen op de slechtste plek.
biologische verouderingssignatuur	Epigenetische en proteomische leeftijdsestimators, telomeerlengte, senescentiemarkers	Een biologische-verouderingsschatter duidt op een grotere leeftijdsgerelateerde moleculaire verandering dan verwacht voor de chronologische leeftijd	Onderzoeksmaatregelen; geen ge valideerde behandelingsdrempel
Voortijdige klinische ASCVD	Gebeurtenis die optreedt op een ongebrukelijk jonge leeftijd volgens de gebruikte definitie in de studie of richtlijn	Klinische ziekte eerder dan te verwachten in de populatie	Een gebeurtenis is een discreet eindpunt, geen snelheid

1.1 Prevalentie en incidentie — met aandacht voor de casusdefinitie

Prevalentiecijfers voor “hart- en vaatziekten” bij ouderen worden routinematig aangehaald zonder het definitievoorbehoud dat eraan ten grondslag ligt. In de surveillance van de American Heart Association omvat de samengestelde categorie hart- en vaatziekten hypertensieHypertensie is de medische term voor een hoge bloeddruk.. Op basis van de NHANES-gegevens voor 2015-2018, zoals gerapporteerd in het AHA-surveillanceverslag, bedraagt de prevalentie van hart- en vaatziekten bij 60- tot 79-jarigen 77,5% bij mannen en 75,4% bij vrouwen, en stijgt deze tot respectievelijk 89,4% en 90,8% bij 80-plussers [3]. Het toespitsen van de casusdefinitie op kransslagaderziekteCoronaire hartziekte is de vernauwing of blokkade van de slagaders die bloed aan de hartspier leveren, veroorzaakt door de opbouw van atherosclerotische plaque; het is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van hartaanvallen en hartdood. uit dezelfde gegevens komen aanzienlijk lagere cijfers naar voren: 22,0% mannen en 13,4% vrouwen in de leeftijdsgroep van 60-79 jaar, en 33,9% en 21,6% bij 80-plussers [3]. Aangezien dit overzicht betrekking heeft op atherosclerose en niet op bloeddruk, zijn de cijfers over coronaire hartziekten relevanter; de veel geciteerde schattingen van rond de 86-90% moeten worden opgevat als inclusief hypertensie.

De NHANES-cyclus van 2015-2018 wordt gebruikt omdat deze de hier vereiste naar geslacht en leeftijd gestratificeerde vergelijking biedt. Recentere surveillance is beschikbaar in de Statistische Update van 2026 [4Leeftijdsspecifieke percentages van eerste cardiovasculaire gebeurtenissen stijgen eveneens aanzienlijk in latere decennia van het leven4]. Absolute ratio's zijn specifiek voor geslacht, kalenderperiode, vaststellingsmethode en casusdefinitie, dus hier wordt geen enkele set puntschattingen vermeld.

1.2 De “lipidenparadox” bij zeer oude mensen

Een epidemiologische nuance bij tachtig- en negentigplussers is de verzwakking, en soms omkering, van traditionele risicofactorassociaties — de zogenaamde lipidenparadoxThe lipid paradox refers to the observation in people in their 80s and 90s that the usual positive association between LDL cholesterol and heart disease weakens or even reverses, an apparent anomaly explained by reverse causation from illness lowering cholesterol, survivorship selection, and competing causes of death rather than any change in LDL's underlying biology., dertig jaar geleden in vroege vorm beschreven [5] en nog steeds bediscussieerd [34Drie verklaringen voeren de boventoon en sluiten elkaar niet uit: omgekeerde causaliteitOmgekeerde causaliteit treedt op wanneer de pijl de andere kant op wijst — de ziekte veroorzaakte de blootstelling in plaats van dat de blootstelling de ziekte veroorzaakte. en verwarrendVerstorende vertekening treedt op wanneer een verborgen derde factor twee ongerelateerde dingen met elkaar verbonden doet lijken. door ziekte, vanwege kwetsbaarheid, occulte maligniteit, chronische infectie, hartfalenHartfalen betekent dat het hart niet goed genoeg kan pompen om aan de behoeften van het lichaam te voldoen. De naam is misleidend — het betekent niet dat het hart is gestopt., en eiwit-energiewerving kan verlagen cholesterolCholesterol is een wasachtige stof die je lichaam nodig heeft. Het zit in celwanden, hormonen, vitamine D en de gal die je voedsel verteert. Je zou zonder sterven. [5]; overlevingsselectie, omdat degenen die het meest vatbaar zijn voor LDL-gedreven atherogenese onevenredig vaak gebeurtenissen hebben meegemaakt of zijn overleden vóór het negende decennium; en concurrerend risico, omdat een stijgend risico op niet-atherosclerotische sterfte de waargenomen oorzaakspecifieke en cumulatieve incidentierelaties verandert.

Verzwakking van een observationele associatie bij de zeer oudsten is geen bewijs tegen LDLLDL, of lage-dichtheid-lipoproteïne, is het belangrijkste deeltje dat cholesterol door uw bloed vervoert — en het belangrijkste dat vast komt te zitten in de wanden van slagaders. causaliteit. Genetisch bewijs ondersteunt LDL-causaliteit gedurende het hele leven, en gerandomiseerd statinebewijs toont vermindering van grote vasculaire gebeurtenissen aan bij ouderen, in het bijzonder bij hen met gevestigde vasculaire ziekte [6,7]. Absolute ASCVD-last blijft het hoogst bij oudere volwassenen [3,4], wat de leeftijdsgebonden vasculaire remodellering weerspiegelt die is geënt op decennia van blootstelling aan lipoproteïnen [2].

1.3 Risicomodellen en biologische drempelwaarden

Hedendaagse voorspellingskaders nemen leeftijd op als een continue covariabele en specificeren geen discrete biologische leeftijdsdrempel. Dit is een eigenschap van de modelstructuur in plaats van een bevinding over de vasculaire biologie: de afwezigheid van een drempelterm in een voorspellingsvergelijking is geen bewijs dat er geen biologisch buigpunt bestaat, en een sterke leeftijdscoëfficiënt is geen bewijs dat dit wel zo is.

Tabel 2. Leeftijdgestratificeerde ziektelast en illustratieve mechanismen. Prevalentiewaarden zijn afkomstig van AHA-surveillance3] en worden alleen getoond voor de strata die de bron direct rapporteert; een kastje geeft aan dat er geen direct gerapporteerde, naar leeftijd en geslacht gestratificeerde waarde beschikbaar was. Leeftijdstoewijzingen zijn illustratief en duiden niet op een biologisch begin, exclusiviteit of een gevalideerd stadiëringssysteem.

Leeftijdscohort (jaren)	Prevalentie van hart- en vaatziekten, inclusief hypertensie3]	Prevalentie van CHD [3]	Mechanismen gemarkeerd in deze leeftijdscategorie (sec.)	Veelvoorkomende uitingen van ASCVD
20-39	—	—	Endotheel-dysfunctie, diffuse intimadiktevergroting, vroege lipideretentie (2.1)	Stille vetafzettingen, vroegtijdige lipiderijke laesies
40-59	—	—	Het bovenstaande, plus cumulatief apoBApoB is een eiwit dat zich aan de buitenkant bevindt van elk cholesteroldeeltje dat vast kan komen te zitten in je slagaderwand en plaque kan veroorzaken. Elk van die deeltjes draagt precies één ApoB. blootstelling, VSMC-migratie en fenotypische omschakeling (1, 2,2)	Stabiel anginaAngina is een onaangenaam gevoel op de borst dat optreedt wanneer de hartspier onvoldoende zuurstof krijgt. Mensen beschrijven het als druk, beklemming, een knijpend of brandend gevoel, en het kan uitstralen naar de arm, nek of kaak., acute coronaire syndromenAcuut coronair syndroom (ACS) is de verzamelnaam voor elke plotselinge afname van de bloedtoevoer naar het hart — van onstabiele angina pectoris tot een volwaardig hartinfarct — veroorzaakt door een plotseling gescheurde of geërodeerde plaque.
60-79	77,51 TP9T M / 75,41 TP9T V	22,01 TP9T M / 13,41 TP9T V	Het bovenstaande, plus vasculaire senescentie, stijving, mitochondriale ROS, verkalkingVerkalking is wanneer calcium in een plaque wordt afgezet, waardoor een deel daarvan hard en botachtig wordt. (2.1-2.4)	MyocardinfarctZie Hartinfarct voor de volledige vermelding., ischemisch cerebrovasculair accidentAn ischemic stroke happens when blood flow to part of the brain is blocked and brain tissue starts to die., etalagebenen
80+	89,41 TP9T M / 90,81 TP9T V	33,91 TP9T M / 21,61 TP9T V	Het bovenstaande, plus de stijgende prevalentie van CHIP, cumulatief elastineElastine is een structureel eiwit in de vaatwand waardoor bloedvatten bij elke hartslag kunnen uitzetten en terugveren; met het ouder worden breekt het af en wordt het vervangen door stijvere collageen, wat bijdraagt aan vaatstijfheid en een stijgende systolische bloeddruk. en matrixremodeling, en leeftijdsgerelateerde aantasting van vasculair herstel (2.5-2.6)	Complexe coronaria-aandoening van meerdere vaten; ischemisch beroerteEen beroerte ontstaat wanneer de bloedtoevoer naar een deel van de hersenen stopt, hetzij door een blokkade of door een bloeding.; perifere of multiterritoriale atherosclerotische aandoening

2. Intrinsieke en extrinsieke mechanismen van vasculaire veroudering

2.1 Remodellering van de extracellulaire matrix, glycatie en hemodynamische afschuifspanning

Veroudering verandert de mechanische eigenschappen van centrale elastische arteriën, wat een biofysische terugkoppelingslus tot stand brengt waarvan wordt verondersteld dat deze atherogenese bevordert8Chronische pulsatiele stress leidt tot elastolyse, opregulatie van elastase en rafelig worden van elastinefibrillen, met compensatoire collageenafzetting en -cross-linking8]. Cumulatieve glycemische blootstelling draagt bij aan de vorming en accumulatie van advanced glycation end-products (AGEs)AGE's zijn verbindingen die ontstaan wanneer eiwitten of vetten worden blootgesteld aan suikers of hoge kooktemperaturen; in vlees dat op hoge temperatuur is bereid, binden ze zich aan een receptor genaamd RAGE op bloedvatcellen, wat een ontstekingscascade teweegbrengt. Het artikel vermeldt ze als een van de verschillende componenten van rood vlees — naast verzadigd vet en heemijzer — die de cardiovasculaire gezondheid kunnen schaden, los van TMAO. op langlevende structurele eiwittenEiwit is de voedingsstof die je lichaam gebruikt om spieren en weefsel op te bouwen en te herstellen.; deze wijzigingen zijn onderhevig aan een trage omzetsnelheid in plaats van strikt onomkeerbaar te zijn8]. AGE cross-linking van collageen vermindert de elasticiteit [8], terwijl AGE-RAGE-binding endotheel NF-kB-signalering activeert en de expressie van ontstekings- en adhesiemoleculen amplificeert [61]. AGE-accumulatie is slechts één van de bijdragers aan de ouderdomsgerelateerde verstijving van de slagaders.

Het hemodynamische gevolg is verstijving, wat zich manifesteert als een stijgende carotis-femorale pulsgolfsnelheid en centrale systolische druk, waarbij de diastolische druk op populatieniveau na het zestigste decennium doorgaans daalt en de polsdruk breder wordt8].

Gebieden die blootgesteld worden aan lage of oscillerende endotheelwandschuifspanning (ESS) — de tangentiële wrijvingskracht van stromend bloed, uitgedrukt in dyn/cm2 — zijn bij voorkeur atheroproner9]. Gerapporteerde fysiologische en lage-ESS-bereiken variëren per vat, methodologie, soort en temporele gemiddelden, en moeten worden beschouwd als experimentele referentiebereiken in plaats van universele drempelwaarden. Waarden van ongeveer 15-70 dyn/cm2 zijn gerapporteerd voor relatief rechte segmenten onder pulserende unidirectionele stroming, terwijl verstoorde stromingsgebieden bij bifurcaties, theken en buitenste vaatwanden tijdgemiddelde grootheden kunnen vertonen onder ongeveer 10-12 dyn/cm2 of oscillatorische ESS met een tijdgemiddelde dat nabij nul ligt [9]. Lage WSS downreguleert eNOS, upreguleert VCAM-1VCAM-1 is een kleverig molecuul dat verschijnt op een ontstoken vaatwand en voorbijkomende witte bloedcellen grijpt zodat ze in de wand kunnen binnendringen. en ICAM-1ICAM-1 is een molecuul dat verschijnt op het oppervlak van de bekleding van de bloedvaten en werkt als klittenband, dat passerende immuunellen vangt., en vergemakkelijkt de retentie van lipoproteïnen en de transendotheliale migratie van monocyten9].

Een leeftijdspecifieke kwalificatie is belangrijk. Veroudering verwijdt en verstijft slagaders [8], en regio's met een lage ESS zijn atherogeen [9], maar de samengestelde bewering dat veroudering het gebied met lage ESS vergroot, is niet duidelijk aangetoond in verouderingsspecifieke humane hemodynamische studies. Leeftijdsgebonden geometrische en mechanische verandering kan zones met lage ESS uitbreiden; dit direct testen in leeftijdsgestratificeerde coronaire CT-angiografieCoronaire CT-angiografie, of CCTA, is een CT-scan die wordt uitgevoerd met contrastvloeistof in je aderen en gedetailleerde afbeeldingen oplevert van de slagaders van je hart. cohorten met computational fluid dynamics zouden informatief zijn.

2.2 Lokale renine-angiotensine-signaaltransductie in de verouderde arteriële wand

Twee feiten worden in de secundaire literatuur vaak verward en worden hier van elkaar gescheiden. Ten eerste wordt angiotensine II (Ang-II) in de vaatwand lokaal gereguleerd en kan dit aanzienlijk verschillen van circulerende niveaus [10]. Weefsel- en plasmabepalingen zijn methodologisch niet equivalent, dus dit moet worden begrepen als compartimentele scheiding in plaats van als een eenvoudige concentratieverhouding. Die scheiding is aanwezig gedurende het volwassen leven en is op zich geen leeftijdsgebonden toename.

Ten tweede is gerapporteerd dat meerdere componenten van het lokale renine-angiotensinesysteem — waaronder angiotensinogeen, ACE- en chymase-activiteit, de hoeveelheid Ang-II en AT1-receptorsignalering — toenemen in verouderd arteriële weefsel in diermodellen en menselijke weefselstudies, terwijl de plasmarenineactiviteit en circulerend Ang-II de neiging hebben te dalen met de leeftijd [10,11]. De intramurale, met de leeftijd samenhangende stijging moet niet worden verward met het weefsel-naar-plasma compartimentverschil.

Lokaal Ang-II fungeert als mitogeen en vasoconstrictor, en stimuleert hypertrofie van vasculaire gladde spiercellen (VSMC), overgang naar een synthetisch fenotyp, migratie en matrix-metalloproteïnaseMatrixmetalloproteïnasen zijn enzymen die door de collageensteun van weefsel snijden. Immuuncellen in plaques maken ze vrij. secretie, in het bijzonder MMP-2 [10,11].

In een 16-jarige longitudinale follow-up van het Malmö Diet and Cancer-cohort was de gemiddelde linker halsslagader intima-mediadikteIntima-media dikte, of IMT, is een meting van hoe dik de binnenlagen van een slagader zijn geworden, meestal gemeten in de hals met echografie. vooruitging met 0,011 mm/jaar bij mannen en 0,010 mm/jaar bij vrouwen, met een snellere vooruitgang bij de bifurcatie (respectievelijk 0,036 en 0,030 mm/jaar) [12]. Ongeveer 0,01 mm/jaar, of 0,1 mm per decennium voor de a. carotis communis, is daarom een redelijke samenvatting van deze longitudinale gegevens. Dwarsdoorsnede-leeftijdsreferentiestudies melden grotere verschillen tussen leeftijden [8,13], maar dwarsdoorsnede- en longitudinale grootheden mogen niet arithmetisch in elkaar worden omgezet. Carotische IMT omvat bovendien niet-atherosclerotische mediale hypertrofie en adaptieve vaatwandverdikking en is daarom een structurele uitlezing in plaats van een directe meting van plaque-accumulatie.

2.3 Cellulaire senescentie en het senescentie-geassocieerde secretiefenotype

DNA-schade, telomeerslijtage en chronische oxidatieve stressOxidatieve stress is een disbalans tussen schadelijke reactieve moleculen en het vermogen van het lichaam om ze te neutraliseren. upreguleren van de cycline-afhankelijke kinase-remmers p16INK4a en p21CIP1/WAF1, wat leidt tot een langdurige replicatieve arrestatie in vasculair endotheelcellenDe dunne laag cellen die het binnenoppervlak van alle bloedvaten bekleedt; ze reguleren de vasculaire tonus, voorkomen stolling en controleren de doorgang van stoffen naar de slagaderwand — en hun disfunctie is een vroege, kritieke stap in atherosclerose. en VSMC's [1,14In menselijke atherectomie- en endarterectomiemonsters concentreren cellen die positiviteit voor senescence-geassocieerde beta-galactosidase vertonen samen met verkorte telomeren zich op atherosclerotische locaties en zijn ze grotendeels afwezig in aangrenzend niet-aangetast weefsel14]. Geen van beide markers is individueel specifiek voor veroudering, dus deze bevindingen identificeren een verouderingsgerelateerd fenotype in plaats van definitief te identificeren verouderde cellenCellen die permanent zijn gestopt met delen als reactie op stress of schade en in plaats daarvan een cocktail van ontstekingscytokines, proteasen en groeifactoren uitscheiden; in de vaatwand stimuleert hun ophoping met de jaren chronische ontsteking en versnelt het de groei van plaques..

Verouderde cellen ontwikkelen een pro-inflammatoire verouderingsgeassocieerde secretoire fenotype (SASP), inclusief de secretie van IL-6Interleukine-6, of IL-6, is een signaalmolecuul dat het immuunsysteem gebruikt om een ontstekingsboodschap door het lichaam te verspreiden., IL-1beta, TNF-alpha, MCP-1/CCL2, en matrixafbrekende enzymen zoals MMP-2 en MMP-9 [1,15Menselijke observationele gegevens tonen aan dat aan veroudering gerelateerde markers co-lokaliseren met gevorderde laesiegebieden en intraplaque calcificatie14-16Dierstudies tonen aan dat genetische of farmacologische targeting van senescente cellen SASP-gerelateerde signalering, matrixdegradatie, verkalking of vasculaire dysfunctie kan verminderen [15,45]. Verdunning van het fibreuze kapje en een verstoorde re-endothelialisering zijn mechanistisch samenhangende gevolgen, maar causale reeksen zijn niet vastgesteld bij de mens [15].

Senescentie in plaque is niet eenduidig schadelijk. VSMC's zijn essentieel voor de matrix en stabiliteit van de fibreuze cap, terwijl VSMC-senescentie het proliferatieve en matrixproducerende herstel belemmert15]. Dienovereenkomstig zijn de effecten van de klaring van senescente cellen stadium- en modelafhankelijk. Bij Ldlr-/- muizen verminderde p16-gerichte genetische klaring de plaquelast en vergrootte de cap-dikte, terwijl navitoclaxNavitoclax is an experimental senolytic drug that promotes apoptosis in senescent cells; in animal studies of advanced atherosclerosis it reduced the cells maintaining the fibrous cap, leading to thinner caps and increased mortality — an outcome opposite to its intended benefit. verminderde aortale plaquebelasting57]. Bij Apoe-/- muizen leidde p16-gedreven klaring niet tot vermindering van plaquebelasting, cap-dikte of necrotische kernDe necrotische kern is het dode, papperige centrum van een gevorderde plaque, opgebouwd uit immuuncellen die ingesloten cholesterol hebben opgegeten en vervolgens ter plekke zijn gestorven. gebied en toegenomen apoptotische cellen en ontstekingOntsteking is de reactie van je immuunsysteem op letsel of iets dat het als een indringer beschouwt. Het brengt zwelling, warmte en opruimingscellen teweeg., terwijl navitoclax de laesiegrootte verkleinde zonder de dikte van de kap te vergroten [58]. Bij Apoe-/- muizen met gevorderde laesies en aanhoudende hyperlipidemie verminderde navitoclax van gladde spieren afkomstige cellen binnen de fibreuze kapDe vezelige kap is de stevige weefsellaag die een plaque bedekt en de vette kern ervan scheidt van de bloedbaan., verminderde kapdikte en een verhoogde mortaliteit [59]. Farmacologische senolyse bij gevorderde experimentele atherosclerose kan derhalve herstellende kapcellen uitputten en de plaque-stabiliteit in gevaar brengen, wat de therapeutische conclusies wezenlijk relativeert.

2.4 Mitochondriale dysfunctie, mitofagie en vasculaire inflammaging

In muizende modellen van vasculaire veroudering vertoont verouderd arteriële weefsel een afnemend mtDNA-kopieergetal en een verminderde expressie van de kopieergetalregulatoren TFAM, PGC-1alpha en het mtDNA-helicase Twinkle [17]. Deze veranderingen gaan gepaard met een verminderde mitochondriale respiratie, een verlaagde compliantie en rektolerantie van de carotis, en een stijgende aortapolsnelheid [17Transgene Twinkle-overexpressie verhoogt het mtDNA-kopiegetal, verbetert de arteriële ademhaling en vertraagt vaatveroudering in dat model, terwijl polymerase-gamma-mutante muizen met een aangetaste mtDNA-integriteit sneller verouderen17]. Bij ApoE-/- muizen vermindert gerelateerde mitochondriale redding het necrosekerngebied en verhoogt het de relatieve vezelige-kapdikte [18]. Dit bewijsmateriaal is overwegend muizen; equivalente longitudinale humane vasculaire Twinkle-gegevens bestaan niet.

Beschadigde mitochondriën worden opgeruimd via mitofagie. In de canonieke PINK1/Parkin-route stabiliseert depolarisatie PINK1 op het buitenste membraan en rekruteert het Parkin, dat eiwitten van het buitenste membraan, waaronder MFN1, MFN2 en VDAC1, ubiquityleert en het organel richt op autofagisch-lysosomale degradatie [19]. Er bestaan ook Parkin-onafhankelijke routes.

De relatie tussen veroudering en mitofagische flux in de vaatwand is ingewikkelder dan een eenvoudige afname. Bij verouderde muizen aortaDe aorta is de grootste slagader in je lichaam. Het voert bloed uit het hart en naar beneden door de borst en de buik, en stuurt overal takken naartoe., Parkin-eiwit en mitofagiemarkers zijn verhoogd naast verhoogde IL-6 en verminderde ademhaling, consistent met compenserende of gestagneerde mitofagie die reageert op een toenemende last van beschadigde organellen in plaats van eenvoudig routeverlies [19]. Verhoogde markers voor de route tonen geen verhoogde succesvolle flux aan. De globale autofagische capaciteit neemt af met de leeftijd in veel weefsels, en de beschikbare gegevens zijn consistent met het feit dat de opruiming onvoldoende wordt ten opzichte van de belasting door beschadigde organellen in de verouderde slagader [50]. Aanhoudende beschadigde mitochondriën kunnen mitochondriale reactieve zuurstofcomponentenReactieve zuurstofcomponenten zijn instabiele zuurstofhoudende moleculen die als bijproduct van de normale stofwisseling worden geproduceerd. en mitochondriale schade-geassocieerde moleculaire patronen, waaronder ongemethyleerd CpG mtDNA, afgeven in het cytosol19].

Cytosolische mitochondriale schade-geassocieerde moleculaire patronen activeren NLRP3-inflammasoomHet NLRP3-inflammasoom is een intracellulair eiwitcomplex in immuuncellen dat, wanneer het wordt geactiveerd door cholesterolkristallen, geoxideerde lipiden of andere gevaarsignalen binnen een atherosclerotische plaque, de afgifte van de ontstekingscytokinen interleukine-1β en interleukine-6 triggert, wat de groei en instabiliteit van de plaque versnelt. en TLR9/MyD88-signalering. In het muizenmodel waarin deze route werd aangetoond, draagt deze signalering bij aan een zelfversterkende IL-6-geassocieerde inflammatoire lus die mitochondriale disfunctie koppelt aan een verhoogde atherogenese [19Een equivalente longitudinale causaalreeks is niet aangetoond bij mensen.

2.5 Clonale hematopoëse van onbepaald potentieel (CHIP)

Klonale hematopoëse met onbepaald potentieel (CHIP) duidt op het leeftijdsgebonden ontstaan van somatische mutaties in met leukemie geassocieerde drivergenen binnen hematopoëtische stam- en voorlopercellen, traditioneel vastgesteld door detectie van een drivermutatie bij een variant-allelfractie (VAF) >=2% bij afwezigheid van aanhoudende, onverklaarbare cytopenie en zonder een diagnosticeerbaar hematologisch neoplasma [20]. Wanneer aanhoudende, anderszins onverklaarde cytopenie samengaat met clonaliteit, duiden huidige classificaties dit aan als clonale cytopenie van onbepaalde betekenis (CCUS), wat een ander risico op maligne progressie met zich meebrengt [21]. De hier samengevatte cardiovasculaire literatuur heeft betrekking op CHIP, niet op CCUS. De prevalentie stijgt van <1% bij personen jonger dan 40 jaar tot ongeveer 10% bij volwassenen ouder dan 70 jaar in vroege sequencingcohorten, waarbij de schattingen hoger uitvallen wanneer bij diepe sequencing klonen worden gedetecteerd die onder de drempelwaarde van 2% liggen [20]. De 2% VAF-drempelwaarde is een standaard voor de uitvoering van de test en de rapportage, en geen biologische grens.

Dominante drijvers zijn onder meer DNMT3A, TET2 en ASXL1, waarbij JAK2 V617F minder vaak voorkomt maar functioneel onderscheidend is20,22]. Bij Tet2-deficiënte muizen macrofagenEen macrofaag is een grote immuuncel die vuur en indringers opslokt. De naam betekent letterlijk "grote eter".", verlies van functie versterkt de IL-1beta- en IL-6-signaaltransductie in samenhang met NLRP3NLRP3 is een alarmsysteem in immuuncellen. Wanneer het iets detecteert dat het als een bedreiging beschouwt, veroorzaakt het een uitbarsting van ontstekingssignalen. inflammasoomactivatie23].

Effectgroottes vereisen precisie. CHIP-dragers hadden een ongeveer 1,9- tot 2,0-voudig risico op incidente coronaire hartziekte in nested patiënt-controle-analyses van de BioImage- en Malmö Diet and Cancer-cohorten en ongeveer 4 keer zo hoge kans op vroegtijdige myocardinfarcten in ATVB en PROMIS [22]. Het vaak aangehaalde cijfer van ~12 keer is specifiek van toepassing op dragers van JAK2 V617F in de oorspronkelijke cohortschatting, terwijl DNMT3A, TET2 en ASXL1 geassocieerd waren met een ongeveer 1,7- tot 2,0-voudig risico [22]. Dit is genspecifiek, niet afhankelijk van de klongrootte, en mag niet worden geherformuleerd als “Een VAF boven 10% leidt tot een 12-voudige toename.” Grotere klonen (VAF >=10%) worden afzonderlijk in verband gebracht met een hoger cardiovasculair risico en een hoger risico op overlijden door alle oorzaken in observationele cohorten, en CHIP-dragers vertonen een hogere coronaire calciumscoresEen calciumbasisscore (coronair kalkscore) is een getal dat wordt afgeleid van een CT-scan en dat de totale hoeveelheid verkalkte plaque in de kransslagaders kwantificeert; een score van nul duidt op geen aantoonbare verkalkte plaque, terwijl hogere scores wijzen op een grotere plaquebelasting en een verhoogd cardiovasculair risico. dan niet-dragers [20,22].

Biologische causaliteit wordt ondersteund in muizen: in hyperlipidemische Ldlr-/- dieren leidt reconstitutie met Tet2-deficiënt beenmerg tot een toename van de laesiegrootte en de belasting van de necrosekeren23]. Deze experimenten tonen aan dat het mechanisme kan functioneren, niet de grootte of universaliteit van een causaal effect bij mensen.

In een verkennende genomische subgroepstudie naar ZangenCANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) was een groot gerandomiseerd onderzoek waarin canakinumab, een medicijn dat het ontstekingssignaal IL-1β blokkeert, werd getest tegenover een placebo; bij de vooraf gespecificeerde dosis van 150 mg verminderde het belangrijke cardiovasculaire voorvallen met ongeveer 15% zonder het LDL-cholesterol te verlagen, wat direct menselijk bewijs leverde dat ontsteking hartaanvallen stimuleert via een traject dat onafh…, 338 deelnemers bij wie het genoom was gesequenced (8,6%) vertoonden klonale hematopoëse; TET2-dragers leken een grotere afname van MACE te ervaren door canakinumabCanakinumab is een monoklonaal antilichaam dat gericht is op interleukine-1β (IL-1β), een belangrijk ontstekingseiwit; het was het actieve geneesmiddel in de CANTOS-studie, waarin het cardiovasculaire incidenten verminderde zonder het LDL-cholesterol te beïnvloeden. dan niet-dragers [24]. Dit is hypothesevormend subgroepbewijs, geen aangetoond behandeling-effectmodifier.

Tegenbewijs blijft belangrijk. In een gepoolde analyse van 63.700 deelnemers uit vijf gerandomiseerde onderzoeken naar cardiovasculaire uitkomsten bleek het dragen van het CHIP-gen geen significant verband te vertonen met ernstige cardiovasculaire voorvallen (gecorrigeerde HR 1,07, 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,99-1,16) [25]. In de PESA-cohortPESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) is een Spaans prospectief cohort van asymptomatische volwassenen in de leeftijd van 40 tot 54 jaar, waarbij vasculaire beeldvorming op meerdere plaatsen subklinische atherosclerose detecteerde bij 63 procent van de deelnemers, wat de hoge last van stille slagaderaandoeningen op middelbare leeftijd aantoont., basale clonale hematopoëse was geassocieerd met daaropvolgende de novo femorale atherosclerose over een periode van ongeveer zes jaar, terwijl de atherosclerotische last de expansie van de mutante kloon over dezelfde periode niet meetbaar versnelde26]. Deze bevindingen ondersteunen een overheersende richting van clonale hematopoëse naar atherosclerose, hoewel wederzijdse effecten in andere situaties niet worden uitgesloten. CHIP blijft biologisch fascinerend en experimenteel onderbouwd; de onafhankelijke prognostische waarde ervan in intensief behandelde secundaire-preventiepopulaties is minder zeker dan de literatuur over gemeenschapscohorten suggereert.

2.6 Endotheliale voorlopercellen en proteotoxische stress

Circulerende celpopulaties die historisch gezien werden geclassificeerd als endotheliale voorlopercellenUit beenmerg afkomstige precursorcellen die in de bloedbaan circuleren en zich nestelen op plaatsen van endotheelbeschadiging, waar ze deelnemen aan re-endothelialisatie en microvasculair herstel; hun mobilisatie wordt bevorderd door statines, aerobe inspanning en onbewerkte plantaardige voeding. laten leeftijdsgerelateerde afnames zien in aantal of functie in sommige assays, maar de bevindingen hangen af van de assay en het oppervlaktemarkerfenotype1“Endotheelprogenitorcel” duidt niet op een enkele gedefinieerde afstamming. Veel populaties die dat label krijgen, zijn hematopoëtische of angiogene cellen in plaats van bonafide endotheelprogenitors, en endotheelkolonievormende cellen zijn niet gelijkwaardig aan CD34/KDR-flowcytometrische of op kweek gebaseerde assays. Het verband tussen verminderde progenitor-metingen en vasculaire disfunctie bij oudere volwassenen is redelijkerwijs consistent; de gevolgtrekking dat het falen van progenitors leidt tot een verminderd herstel is niet vastgesteld.

Experimenteel en observationeel bewijs suggereert ook dat veroudering de vaatwand kan aantasten proteostaseDe cellulaire instandhouding van een stabiele, functionele eiwitvoorraad door de gecoördineerde balans tussen eiwitsynthese, vouwing en afbraakroutes, waaronder autofagie en het ubiquitine-proteasoomsysteem; de verslechtering hiervan met de leeftijd zorgt ervoor dat beschadigde eiwitten zich ophopen en is gekoppeld aan neurodegeneratie en andere leeftijdsgerelateerde ziekten.: een afnemende ubiquitin-proteasoomactiviteit en een verstoorde chaperonnefunctie kunnen de ophoping van misvouwde en geaggregeerde eiwitten in endotheelcellen en VSMC's mogelijk maken, wat proteotoxische stress, unfolded-protein-responsen en door ER-stress gemedieerde apoptose bevordert [1Individuele stappen zijn beter vastgesteld in niet-vasculair weefsel dan in de menselijke vaatwand, dus deze sequentie wordt gepresenteerd als een mechanistisch model in plaats van een aangetoonde menselijke route.

Tabel 3. Mechanismen van vasculaire veroudering, mediatoren en atherosclerose-gerelateerd fenotype of effect.

Biologisch mechanisme	Primaire moleculaire mediatoren	Direct vaatvolgend gevolg	Atherosclerose-gerelateerd fenotype of effect	Bewijsniveau (zoals vermeld)
Matrixdegradatie en AGE-crosslinking8,9]	Collageen cross-linkingEen biochemisch proces waarbij collageenvezels in vaatwanden stabiele chemische bindingen vormen tussen aangrenzende moleculen, wat de elasticiteit van het weefsel vermindert en bijdraagt aan onomkeerbare vaatstijfheid; het wordt versneld door een sedentaire levensstijl en het ouder worden., AGE-RAGE, elastase, MMP's	Verstijving, stijgende PWV en systolische bloeddruk, verminderde compliancy	Lipoproteïneretentie en monocyteninfiltratie in regio's met lage ESS (<10-12 dyn/cm2 is een veel gebruikte onderzoeksdefinitie; afhankelijk van de methode)	Observationeel onderzoek bij mensen + mechanistisch
Lokale Ang-II-signalering10,11]	Lokaal gereguleerd intramuraal Ang-II; ACE, chymase, AT1	HVSC-hypertrofie, synthetische switch, MMP-2-activatie	Leeftijdsgebonden arteriële remodelleringRemodellering is de manier waarop een slagader van vorm verandert naarmate plaque zich ophoopt. Vaak puilt de slagader naar buiten uit om ruimte te maken, waardoor de opening in het midden wijd genoeg blijft voor de doorstroming van bloed.; de carotiden-IMT neemt longitudinaal toe met ~0,01 mm/jaar in populatiegegevens [12]	Dierlijk + menselijk weefsel
Cellulaire senescentie en SASP1,14-16]	p16INK4a, p21CIP1, SA-beta-gal, MMP-2/9, IL-6, IL-1beta	Replicatieve arrestatie, ECM-degradatie, paracriene verspreiding	Co-lokalisatie met gecalcificeerde en gevorderde laesiegebieden in menselijk weefsel; causale effecten primair in diermodellen, waarbij capeffecten model- en stadiumafhankelijk zijn	Menselijke histologie14] + dier [15,45]
Mitochondriale disfunctie en ontregelde of onvoldoende mitofagische kwaliteitscontrole17-19,50]	Verlaagd mtDNA-kopieënaantal, TFAM, PGC-1alpha, Twinkle; PINK1/Parkin-dysregulatie; mtDAMP's	Verhoogde activatie van mROS, NLRP3 en TLR9/MyD88	Feed-forward IL-6/mROS-signalering in diermodellen; verminderde compliantie; necrotische kern18]	Primair dierlijk; menselijk afgeleid
CHIP [20,22-24]	TET2, DNMT3A, ASXL1, JAK2 V617F (VAF >=2%)	Door driver-mutaties aangedreven myeloïde scheefgroei, monocyt-hyperreactiviteit, IL-1bèta/IL-6-overschot	~2x CHD; ~4x vroegtijdige MI; JAK2 V617F ~12x CHD-risico in de oorspronkelijke cohortschatting; hogere CAC; lesiegroei bij muizen	Mens epidemiologieEpidemiologie is de studie van gezondheidspatronen in grote groepen mensen — wie ziek wordt, waar en wat ze gemeen hadden. + causaal diermodel + longitudinale humane beeldvorming; prognostische grootteorde heterogeen in behandelde studiepopulaties25,26]
Voorouderlijke achteruitgang en proteotoxiciteit1]	Heterogene voorouderspopulaties, telomeerslijtage, UPS-disfunctie, UPR	Verband met verminderd endotheelherstel; intracellulaire proteotoxiciteit	Barriestoring en apoptose (model, niet aangetoond mechanisme)	Observationeel bij mensen, methodologisch heterogeen

3. Therapeutische mitigatiestrategieën

3.1 Voedingstherapie: het CORDIOPREV-bewijs

De gerandomiseerde, enkelblind CORDIOPREV-studieCORDIOPREV is een gerandomiseerde gecontroleerde studie die een mediterraan dieet vergeleek met een bescheiden vetarm dieet (ongeveer 28–30% van de calorieën uit vet) bij patiënten met vastgestelde coronaire hartziekte; het bevestigde de superioriteit van het mediterrane dieet ten opzichte van die vergelijker, maar testte niet het ultra-vetarme ( 1.002 patiënten met vastgestelde coronaire hartziekte werden geïncludeerd en gedurende een mediaan van 7 jaar gevolgd, waarbij een mediterraan voedingspatroon verrijkt met extra olijfolie van de eerste persing werd vergeleken olijfolieOlijfolie is het belangrijkste vet in het mediterrane dieet, rijk aan enkelvoudig onverzadigde vetten en, in de extra vierge vorm, aan plantenverbindingen die polyfenolen worden genoemd. (EVOO; 35% totaal vet, 22% enkelvoudig onverzadigde vetzuren, <50% koolhydraatKoolhydraten zijn de suikers en zetmelen in voeding — brood, rijst, pasta, fruit, aardappelen, snoep.) in combinatie met een vetarm dieet (28% vet, 12% enkelvoudig onverzadigde vetzuren, >55% complexe koolhydraten) [27,28]. De gemiddelde leeftijd van het cohort bedroeg 59,5 jaar (SD 8,7) en bestond voor 82,5% uit mannen [28], dus uitbreiding naar tachtigjarigen is extrapolatie. Het is belangrijk op te merken dat de arm met weinig vet hierin aanzienlijk hoger is dan andere diëten en slechts iets lager is dan de EVOO-component.

Van de 939 deelnemers met baseline halsslagaderbeeldvorming, mediterraan dieetHet mediterrane dieet legt de nadruk op groenten, fruit, bonen, volkorenproducten, noten en olijfolie, met vis en weinig rood vlees. verlaagde dikte van de intima-media van de A. carotis communis na 5 jaar (-0,027 +/- 0,008 mm; P<0,001) en behoud van de afname na 7 jaar (-0,031 +/- 0,008 mm; P<0,001) ten opzichte van de uitgangswaarde; het vetarme dieet veroorzaakte geen verandering [27]. De maximale hoogte van halsslagaderplaque was tijdens de follow-up verlaagd in de mediterrane arm ten opzichte van de vetarme arm, terwijl het aantal plaques niet verschilde [27]. Dit zijn structurele veranderingen op groepsniveau. De progressie van de intima-mediadikte van de a. carotis communis is geen gevalideerde surrogaatuitkomst voor een vermindering van cardiovasculaire events; in het PROG-IMT-onderzoek met individuele deelnemers meta-analyseEen meta-analyse combineert de resultaten van vele afzonderlijke onderzoeken statistisch tot één algemene schatting., IMT-progressie was geen onafhankelijke voorspeller van cardiovasculaire events [54].

De CORDIOPREVCORDIOPREV vergeleek een mediterraan dieet met een vetarm dieet bij mensen die al een coronaire aandoening hadden, en volgde hen gedurende zeven jaar. primair eindpunt was een vooraf gespecificeerd samengesteld eindpunt van myocardinfarct, revascularisatieRevascularisatie is een medische of chirurgische ingreep - zoals een coronaire bypassoperatie of een percutane coronaire interventie - die wordt uitgevoerd om de bloedstroom door een geblokkeerde of vernauwde kransslagader te herstellen, waarbij de fysieke obstructie wordt aangepakt in plaats van het onderliggende atherogene proces., ischemische beroerte, perifeer arteriaal vaatlijdenPerifeer arteriaal vaatlijden is plaque die de slagaders in uw benen vernauwt., en cardiovasculaire sterfte [28], niet dezelfde MACE-definitie die in veel farmacologische onderzoeken wordt gebruikt. Gebeurtenissen traden op bij 198 deelnemers: 87 in de mediterrane arm en 111 in de arm met een vetarm dieet (28,1 versus 37,7 per 1.000 persoonsjaren; log-rank P=0,039) [28]. Multivariabel-gecorrigeerd risicoverhoudingenEen hazardratio vergelijkt hoe snel gebeurtenissen plaatsvinden in twee groepen. Een ratio van 0,75 betekent dat gebeurtenissen zich in de behandelde groep voordeden aan driekwart van de snelheid. over de verschillende modelspecificaties varieerde van 0,719 (95%-betrouwbaarheidsinterval 0,541-0,957) tot 0,753 (95%-betrouwbaarheidsinterval 0,568-0,998), wat overeenkomt met een geschatte afname van het risico met ongeveer 25-28% [28]. De bovenste betrouwbaarheidsgrens in het minst gunstige model benadert één, en de trial was eencentraal en niet-geblindeerd voor deelnemers.

Langdurige consumptie van het met olijfolie verrijkte mediterrane dieet werd ook geassocieerd met een langzamere achteruitgang in de geschatte glomerulaire filtratieGlomerulaire filtratie is het proces waarbij de glomeruli van de nieren — kleine capillaire netwerken — afvalstoffen en kleine moleculen, waaronder TMAO, uit de bloedbaan filteren naar de urine; een adequate glomerulaire filtratie verwijdert uit vis afkomstige TMAO binnen ongeveer 24 uur, terwijl een chronische nierziekte deze klaring vermindert en ervoor zorgt dat TMAO zich ophoopt. percentage, met een groter verschil onder deelnemers met type 2-diabetes of een milde nierfunctiestoornis [29Dit is een secundaire nierfunctie-uitkomst, geen aangetoond nierbeschermend klinisch effect. MEDLIFE-analyses zijn observationeel binnen het gerandomiseerde cohort en worden besproken in Sectie 3.4.

CORDIOPREV testte een heel voedingspatroon en kan effecten niet toeschrijven aan geïsoleerde EVOO-componenten. biomarkerEen biomarker is iets meetbaars in het lichaam dat iets vertelt over gezondheid of ziekte — een labwaarde, een scanresultaat, een bloeddrukmeting. substudies tonen modulatie aan van circulerende AGE's in verband met IMT-verandering, maar stellen geen component-specifiek mechanisme vast31]. Beweringen dat individuele polyfenolenPolyfenolen zijn een brede klasse van plantaardige verbindingen met antioxiderende eigenschappen; extra vierge olijfolie is er bijzonder rijk aan, en ze worden vaak aangehaald als de reden waarom EVOO mogelijk meer beschermend is dan geraffineerde olijfolie, hoewel onderzoeken die harde cardiovasculaire eindpunten meten geen betekenisvol klinisch voordeel hebben bevestigd. het onderdrukken van de SASP-secretie vereist afzonderlijk primair experimenteel bewijs en wordt niet ondersteund door de klinische studieEen klinische studie is een onderzoek waarbij onderzoekers de ene groep een behandeling en een andere groep een placebo of standaardzorg geven, en vervolgens vergelijken wat er gebeurt. zelf.

3.2 Farmacologische interventies

De ACC/AHA/Multisociety van maart 2026 DyslipidemieDyslipidemie is de medische term voor een ongezond patroon van vetten in het bloed. Het kan een hoog LDL, hoge triglyceriden, een laag HDL of een combinatie hiervan betekenen. Richtlijn verving de bloedcholesterolrichtlijn van 2018. Het adopteert de PREVENT-vergelijkingenDe PREVENT-vergelijkingen (Predicting Risk of Cardiovascular Disease EVENTs) zijn een cardiovasculair risicomodel dat is opgenomen in de ACC/AHA-richtlijnen van 2026 en dat zowel het 10-jarige als het 30-jarige levenslange risico op ASCVD schat, ter vervanging van de oudere, op Framingham gebaseerde 'Pooled Cohort'-vergelijkingen, waardoor eerdere risicostratificatie mogelijk is vanaf de leeftijd van 30 jaar. om beslissingen over lipidenverlaging bij primaire preventie te sturen, herstelt de LDL-C- en niet-HDL-C-behandeldoelen met lagere streefwaarden voor groepen met een hoger risico, en vergroot de rol van de calciumscore van de kransslagaders voor risico herclassificatieBij de beoordeling van het cardiovasculaire risico verwijst herclassificatie naar het proces waarbij een aanvullende test — zoals een CAC-scan of ApoB-meting — een patiënt van de ene risicocategorie naar de andere verplaatst, wat aanzet tot een verandering in behandelingsbeslissingen die een standaard risicocalculator alleen niet zou hebben teweeggebracht., raadt aan te meten lipoproteïne(a)Lipoproteïne(a), geschreven als Lp(a) en uitgesproken als "L-P-kleine-a", is een op LDL lijkend deeltje waaraan een extra kleverig eiwit is bevestigd. ten minste eenmaal, en stelt dat na de leeftijd van 75 jaar farmacotherapie om het LDL-C te verlagen kan worden overwogen in combinatie met leefstijlinterventies om het ASCVD-risico te verminderen [32]. De populatie van 75-plussers ontbeert dus geen hedendaagse richtlijnen; wat beperkt blijft, is toegewijd gerandomiseerd bewijs dat specifiek ingaat op het starten van statines voor primaire preventie na de leeftijd van 75 jaar.

In de meta-analyse van de Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration van 28 onderzoeken leidde statinetherapie tot een significante proportionele afname van majeure vasculaire events per 1,0 mmol/L LDL-C-reductie bij deelnemers ouder dan 75 jaar met reeds bestaande vasculaire aandoeningen, zonder enig bewijs dat het proportionele voordeel teniet wordt gedaan door leeftijd [7Hogere basisevenementpercentages kunnen behouden gebleven relatieve effecten vertalen in grotere absolute voordelen, hoewel het gerealiseerde voordeel afhangt van concurrerende risico's, nalevingTrouw zijn aan de behandeling betekent dat je je medicijnen daadwerkelijk inneemt zoals ze zijn voorgeschreven, dag in, dag uit., en behandelingshorizon [7,34].

Er is nog steeds weinig specifiek gerandomiseerd bewijs voor primaire preventie bij personen ouder dan 75 jaar. In de STAREE-studie (NCT02099123) werden 9.971 thuiswonende Australiërs van 70 jaar of ouder (gemiddelde leeftijd 74,7; 40% 75 jaar of ouder; 52% vrouwen; gemiddeld LDL-C bij aanvang 126 mg/dL) zonder klinische hart- en vaatziekten, diabetes of dementie in twee groepen: atorvastatineAtorvastatine, verkocht als Lipitor, is een van de twee krachtigste statines en behoort tot de meest voorgeschreven medicijnen ter wereld. 40 mg of placeboEen placebo is een neppe behandeling – een suikerpil of een zoutwaterinjectie – die wordt gegeven zodat onderzoekers kunnen zien wat een echt medicijn daadwerkelijk doet., met als co-primaire eindpunten invaliditeitsevrije overleving en ernstige cardiovasculaire bijwerkingen35De werving liep van juli 2015 tot en met maart 2023. Per 13 augustus 2026 was er nog geen door collegiaal toetsingsorgaan beoordeeld rapport over de primaire uitkomstmaat gepubliceerd.

PREVENTABLE (NCT04262206) randomisedert 20.000 Amerikaanse volwassenen van 75 jaar en ouder zonder klinisch manifeste hart- en vaatziekten, invaliditeit of dementie naar atorvastatine 40 mg of placebo in ongeveer 100 centra. Het primaire eindpunt is overleving zonder nieuwe dementie of aanhoudende invaliditeit; cardiovasculaire events zijn secundaire eindpunten [36]. Er waren per 13 augustus 2026 geen door vakgenoten getoetste primaire resultaten gepubliceerd. De asymmetrie van het eindpunt is belangrijk: het primaire eindpunt van PREVENTABLE is een geriatrisch functioneel samengesteld eindpunt in plaats van conventionele MACE. De US Preventive Services Task Force blijft van oordeel dat het bewijs onvoldoende is om de baten en schadelijke gevolgen van het starten met statines voor primaire preventie te beoordelen bij volwassenen van 76 jaar en ouder [37].

Een afzonderlijke Franse pragmatische, open-label non-inferioriteitsstudie uit 2026 richtte zich op het stoppen in plaats van het starten. Onder 1160 volwassenen van 75 jaar en ouder die ten minste één jaar een statine hadden gebruikt voor primaire preventie en geen geschiedenis van ASCVD hadden, was de duur van drie jaar sterfte door alle oorzakenSterfte door alle oorzaken betekent overlijden door welke oorzaak dan ook, en niet alleen door hartaandoeningen — de meest omvattende en minst te manipuleren uitkomst die een studie kan meten. bedroeg 7,21 TP9T bij stopzetting van de behandeling, tegenover 7,91 TP9T bij voortzetting, waarmee aan het vooraf vastgestelde non-inferioriteitscriterium werd voldaan [55]. Deze bevinding stelt geen gelijkwaardigheid van cardiovasculaire events vast, beantwoordt de initiatievraag niet, en moet worden geïnterpreteerd in het licht van het open-label opzet en de lager dan verwachte mortaliteit.

Leeftijdsgebonden farmacokinetische veranderingen zijn heterogeen. Verminderd totaal lichaamswater en massa zonder vetHet deel van het lichaamsgewicht dat te danken is aan spieren, botten en organen in plaats van vet; een grotere spiermassa is geassocieerd met een betere metabole gezondheid en wordt in het artikel geïdentificeerd als een upstream genetische aanjager van zowel VO₂ max als een lang leven., een kleiner functioneel levervolume en een afnemende nierfunctie kunnen de distributie en klaring veranderen [33,38Nierklaring draagt meer bij aan verschillende hydrofiele statines, terwijl atorvastatine en simvastatine voornamelijk afhankelijk zijn van hepatisch metabolisme en transporter-gemedieerde verwerking [38Oudere volwassenen melden vaker statine-geassocieerde spiersymptomen in observationele settings, maar dit duidt niet op een grotere aan statines toeschrijfbare spiertoxiciteit omdat multimorbiditeit, wisselwerkende medicijnen, achterliggende musculoskeletale symptomen en vaststelling verschillen38De SAMS-CI kan gestructureerde beoordeling ondersteunen39]. In de SAMSONSAMSON was een ongebruikelijke studie waarin patiënten die waren gestopt met statines vanwege bijwerkingen in willekeurige volgorde de statine, een identiek placebo en helemaal geen pil kregen. In een n-of-1-crossover-studie werd het grootste deel van de extra ziektelast die deelnemers toeschreven aan statines, ook waargenomen tijdens de blootstelling aan placebo40]. Behandelingsopties omvatten dosisverlaging, om de dag doserenEen doseringsstrategie waarbij in plaats van dagelijks om de dag een statine wordt ingenomen, klinisch toegepast om spierklachten bij intolerante patiënten te verminderen met behoud van een aanzienlijk deel van het LDL-verlagende effect, met name bij statines met een langere halfwaardetijd., agentswitches en niet-statine adjuvante therapie [38]. In JupiterJUPITER tested a statin in people whose cholesterol was normal but whose CRP was elevated, suggesting hidden inflammation., rosuvastatineRosuvastatine, verkocht als Crestor, is het krachtigste beschikbare statine en blijft grotendeels in de lever in plaats van zich door het lichaam te verspreiden. ging gepaard met een relatieve toename van 28% in het aantal nieuwe gevallen van diabetes bij deelnemers met ten minste één ernstige vorm van diabetes risicofactorEen risicofactor is iets dat de kans vergroot dat u een ziekte ontwikkelt — deeltjes met een hoog cholesterolgehalte, hoge bloeddruk, roken, diabetes, familiale belasting., waarbij er geen significante toename was onder degenen zonder dergelijke risicofactoren; het aantal voorkomen vasculaire aandoeningen en sterfgevallen was groter dan het aantal nieuwe gevallen van diabetes in die populatie [41].

Uit de CANTOS-studie bleek dat een driemaandelijkse behandeling met canakinumab het aantal recidiverende cardiovasculaire voorvallen bij patiënten na een hartinfarct met een hsCRP-waarde van ≥ 2 mg/l verminderde, onafhankelijk van de lipidenverlagende behandeling [42]. Een secundaire analyse associeerde grotere hsCRP-reducties tijdens de behandeling met een grotere afname van het aantal events, maar omdat deze was gestratificeerd naar de respons na randomisatie, levert dit geen voorspellende biomarkerstrategie op [60Canakinumab verhoogde fatale infecties en is niet goedgekeurd voor een cardiovasculaire indicatie.

LoDoCo2 toonde aan dat colchicineColchicine is een oud, goedkoop ontstekingsremmend medicijn dat al eeuwenlang wordt gebruikt bij jicht en nu een nieuwe toepassing heeft gevonden bij hartaandoeningen. 0,5 mg eenmaal daags verminderde het primaire samengesteld eindpuntEen samengesteld eindpunt bundelt verschillende diverse uitkomsten en telt welke er als eerste optreedt. bij chronische coronaire aandoeningen (HR 0,69, 95%-BI 0,57–0,83) [43], waarbij het numerieke overschot aan niet-cardiovasculaire sterfgevallen nog niet volledig is verklaard. Daarentegen werd in de CLEAR SYNERGY-studie (OASIS 9) geen afname vastgesteld van cardiovasculaire sterfte, recidiverend myocardinfarct, beroerte of door ischemie veroorzaakte revascularisatie na een acuut MI dat met PCI werd behandeld: 9,1% versus 9,3% bij placebo (HR 0,99, 95% CI 0,85-1,16; P = 0,93) [56]. De discordantieZie ApoB-discordantie voor de volledige beschrijving. biedt geen ondersteuning voor een uniform voordeelverhaal. Verschillen in ziektefase, doseringsschema, achtergrondtherapie, eventratio's en opzet van de studie zijn weliswaar voorgesteld, maar niet vastgesteld als verklaringen.

De veiligheid van colchicine is met name relevant bij geriatrische polyfarmacie. Nier- of leverfunctiestoornissen en gelijktijdige sterke remmers van CYP3A4 of P-glycoproteïne zijn van ingrijpende invloed op de toxiciteit en dosering. Interacterende geneesmiddelen omvatten claritromycine, verschillende azool-antimycotica, verapamil, diltiazem en ciclosporine; de huidige productinformatie en de richtlijn voor chronische coronairlijden van 2023 dienen te worden geraadpleegd [44]. De richtlijn kent aan lage dosering colchicine een Klasse 2b-aanbeveling toe bij chronische coronaire hartziekte [44]. LoDoCo2 selecteerde patiënten niet op hsCRP of een andere ontstekingsbiomarker; het moet daarom niet worden omschreven als biomarker-gericht.

3.3 Geroprotectieve strategieën: preklinische status

Alle benaderingen in deze sectie zijn preklinisch of bevinden zich in een vroeg stadium wat betreft atherosclerotische eindpunten. Geen enkele is klinisch geïndiceerd voor atherosclerose.

Dasatinib plus quercetine en de BCL-2-familieremmer navitoclax kunnen bij voorkeur apoptose induceren in bepaalde populaties senescente cellen. “Senolytisch” is geen mechanisme met een voorspelbaar klasse-effect: deze middelen verschillen aanzienlijk in moleculair doelwit en in de populaties senescente cellen die ze uitputten. Bij verouderde en atherosclerotische muizen kan chronische senolytische behandeling de vasomotorische disfunctie verlichten en aortakalkafzetting en intrinsieke vaatwandstijfheid verminderen [45]. Effecten op de stabiliteit van de plaque zijn echter stadium- en modelafhankelijk. In gevorderde laesies heeft navitoclax gladde-spiercel-afgeleide vezelige-kapcellen verminderd, de dikte van de kap verkleind en de mortaliteit verhoogd, wat in strijd is met eerdere rapporten over kapverdikking [57-59]. Menselijke ervaring is beperkt tot kleine, open-label en vroege-fase-studies bij idiopathische pulmonale fibrose [46] en diabetisch nierziekteNierziekte betekent dat de nieren een deel van hun vermogen hebben verloren om afvalstoffen uit uw bloed te filteren. [47], met eindpunten voor fysieke functie of de belasting van senescente cellen. Geen enkele humane trial heeft een senolyticum getest tegen een atherosclerotisch klinisch eindpunt.

Orale spermidine verbeterde de aortapolsgolfsnelheid en door stikmonoxide gemedieerde endotheeldilatatie en verminderde aorta AGE's, collageen I, nitrotyrosine en superoxide bij oude muizen48]. Bij oudere hyperlipidemische muizen verminderde spermidine mitochondriale dysfunctie en atherogenese [19]. Bij ApoE-/- muizen verminderde spermidine de vorming van de necrotische kern en de lipidenaccumulatie zonder de plaquegrootte of cellulaire samenstelling te veranderen, en dit effect vereiste intacte gladde spieren autofagieAutofagie is een cellulair opruimproces waarbij cellen beschadigde eiwitten en organellen afbreken en recyclen; in arteriële macrofagen helpt het bij het opruimen van lipidenresten en voorkomt het de ophoping van plaque. De bevinding uit het Nature Metabolism-artikel uit 2024 suggereert dat hoge eiwitdoseringen in één maaltijd de autofagie in deze immuuncellen kunnen onderdrukken, wat atherosclerose in diermodellen mogelijk kan verergeren… [49].

Metformine is voorgesteld als een geroprotectief middel, en het Targeting Aging with Metformin (TAME)-concept blijft een raamwerk om te testen of ingrijpen in de verouderingsbiologie multimorbiditeit kan vertragen [51]. TAME is nog steeds een onderzoeksontwerp en geen afgeronde studie, en op 13 augustus 2026 waren er nog geen gegevens over de werkzaamheid van TAME gepubliceerd. Er is geen klinisch bewijs dat aantoont dat metformine atherosclerotische uitkomsten verbetert via een specifiek geroprotectief mechanisme. mTOR-remmers verminderen mitochondriale ROS en moduleren SASP in modelsystemen, maar vasculair-specifiek bewijs is schaarser en rapalogs hebben immunosuppressieve en dyslipidemische effecten die bij ouderen niet te verwaarlozen zijn.

3.4 Hemodynamische en levensstijlgerichte maatregelen

Psychosociale stress wordt in verband gebracht met ongunstige cardiovasculaire uitkomsten via interacties tussen gedragsmatige, autonome, neuro-endocriene, inflammatoire en hemodynamische mechanismen [62]. De bijdrage van individuele mechanismen van vasculaire veroudering bij de mens blijft onzeker.

Bloeddrukcontrole heeft direct gerandomiseerd steunbewijs bij ouderen. In HYVET, bloeddrukverlagendEen antihypertensivum is elk geneesmiddel dat wordt gebruikt om een hoge bloeddruk te verlagen. Het artikel onderscheidt bloeddrukverlagende middelen — die vanaf de jaren zeventig algemeen in gebruik raakten — van statines, en merkt op dat bloeddrukmedicatie aanzienlijk heeft bijgedragen aan de daling van de coronaire sterfte lang voordat statinetherapie beschikbaar was. Behandeling bij patiënten van 80 jaar en ouder leidde tot een afname van het aantal beroertes, gevallen van hartfalen en sterfte door alle oorzaken [52]. In de SprintSPRINT testte of het verlagen van de systolische bloeddruk tot onder de 120 beter was dan de gebruikelijke streefwaarde van onder de 140. subgroep van 75 jaar en ouder, intensieve systolische doelstelling verminderde ingrijpende cardiovasculaire events en sterfte door alle oorzaken, met in grote lijnen consistente bevindingen over de frailty-strata heen53Intensieve behandeling vereist controle op hypotensie, syncope, elektrolytafwijkingen en acuut nierletsel; SPRINT toonde geen overmaat aan letsel veroorzakende vallen aan53Remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem vermindert bovendien de Ang-II-signaaltransductie en kan een gunstig effect hebben op vasculaire remodellering en centrale hemodynamiek8,10], maar HYVET en SPRINT tonen niet aan dat deze vaatverouderingsmechanismen klinisch voordeel bewerkstelligen.

In een prospectieve analyse van vijf jaar bij 851 CORDIOPREV-deelnemers werd een hoge mate van therapietrouw aan de MEDLIFE-score (>13 punten) geassocieerd met lagere gecorrigeerde kansen op het ontwikkelen van metabool syndroomMetabool syndroom is een cluster van vijf problemen die vaak samen voorkomen: een grote taille, hoge triglyceriden, lage HDL-cholesterol, een hoge bloeddruk en een hoge bloedsuikerspiegel. Het hebben van drie of meer telt. (OR 0,37, 95% BI 0,19-0,75) en een grotere kans op het omkeren van een reeds bestaand metabool syndroom (OR 2,08, 95% BI 1,11-3,91) in vergelijking met de groep met lage therapietrouw (<12 punten) [30]. These are observational associations within a randomized cohort: participants were not randomized to the lifestyle index, adherence was self-reported, and residuele confoundingDe bias die overblijft in een observationeel onderzoek, zelfs na statistische correctie, omdat sommige gedeelde risicofactoren — zoals armoede, roken of diabetes — niet volledig gemeten of verwijderd kunnen worden; bij een bescheiden relatief risico zoals 1,20 zou residuele confounding alleen al de gehele waargenomen associatie aannemelijk kunnen verklaren. is likely. Regular aerobic activity is associated with better-preserved endotheelfunctieHet vermogen van de binnenwand van bloedvaten om de vaattonus, ontsteking en stolling te reguleren; gezonde endotheelcellen geven stikmonoxide af om slagaders ontspannen en weerstand tegen plaquevorming te houden. bij oudere volwassenen [1Voorgestelde mechanismen — waaronder eNOS-signalering gerelateerd aan afschuifspanning, lagere circulerende inflammatoire cytokines en verbeterde mitochondriale kwaliteitscontrole — worden voornamelijk ondersteund door fysiologische en dierstudies in plaats van gerandomiseerde vasculaire-uitkomstgegevens.

Tabel 4. Mitigatiestrategieën naar domein, mechanisme, uitkomst en bewijsniveau. Labels voor het bewijsniveau beschrijven de bronnen die in elke rij worden geciteerd.

Domein	Interventie	Gericht mechanisme	Belangrijkste uitkomst	Bewijsniveau (zoals vermeld)
Voedingswaarde27-29,31]	Met olijfolie verrijkt mediterraan voedingspatroon	Ontstekingsremmende en endotheeleffecten van het gehele voedingspatroon; modulatie van AGE's	CORDIOPREV: aangepaste HR 0,719–0,753 (~25–281 TP9T lager geschat risico) voor de vooraf gespecificeerde samengestelde cardiovasculaire uitkomst; IMT-CC −0,031 mm na 7 jaar (structurele uitkomst op groepsniveau, geen gevalideerde surrogaatmarker voor een gebeurtenis); langzamere afname van de eGFR als secundaire uitkomst	RCT (gemiddelde leeftijd 59,5 jaar; extrapolatie naar oudere volwassenen)
Lipidenbeheer7,32,35-38,55]	Gemiddeld/krachtig statineEen hoog-intensieve statine is een dosering waarvan wordt verwacht dat deze de LDL met 50 procent of meer verlaagt — in de praktijk hogere doseringen atorvastatine of rosuvastatine. en andere LDL-verlagingstherapie indien van toepassing	HMG-CoA-reductaseHMG-CoA-reDUCTase is het snelheidsbeperkende enzym in de biosynthetische cholesterolroute (mevalonaatroute) van de lever; statines werken door dit competitief te blokkeren, waardoor de eigen cholesterolproductie van de lever wordt verminderd en deze wordt aangezet om meer LDL uit de bloedbaan te halen. remming, verlaging van apoB, plaquestabilisatiePlaque-stabilisatie zorgt ervoor dat een bestaande plaque minder snel openbarst — door de kap dikker te maken, de vette kern te laten krimpen en de ontsteking erin te kalmeren.	Vastgesteld secundair-preventievoordeel bij ouderen; richtlijn van 2026 staat overweging van LDL-C-verlaging met medicatie toe na de leeftijd van 75 jaar; gerichte startonderzoeken zijn nog in afwachting; stopzettingsonderzoek heeft noch cardiovasculaire gelijkwaardigheid aangetoond, noch antwoord gegeven op het starten	RCT/meta-analyse + huidige richtlijn
Ontstekingsremmende42-44,56]	colchicine 0,5 mg per dag; canakinumab (niet goedgekeurd voor CVR-gebruik)	Microtubulus-afhankelijke inflammatoire signalering; IL-1beta/NLRP3-gerelateerde trajecten	LoDoCo2: HR 0,69 bij chronische coronaire hartziekte; CLEAR SYNERGY: 9,1% versus 9,3% na een hartinfarct; bij geen van beide colchicine-onderzoeken vond selectie op basis van biomarkers plaats	RCT (discordant) + richtlijn (Klasse 2b)
Geroprotectief15,19,45-51,57-59]	Senolytica, spermidine, metformine, rapalogen	Opruimen van verouderde cellen, modulatie van autofagie/mitofagie, mTOR-remming	Preklinische effecten omvatten een verminderde necrotische kern, calcificatie of vasomotorische disfunctie; capeffecten zijn stadium- en modelafhankelijk en tegenstrijdig; geen aangetoond voordeel voor humane atherosclerotische uitkomsten	Preklinisch; vroegtijdige humane fase bij andere indicaties
Hemodynamisch8,10,52,53]	Antihypertensieve therapie; ACE-remming/ARB	Bloeddrukverlaging; blokkade van intramurale Ang-II-signaaltransductie	HYVET en SPRINT >=75 subgroep: verminderde klinische events en mortaliteit	RCT + mechanistisch
Levensstijl1,30]	MEDLIFE-trouw, aërobe oefeningAerobische training is een gelijkmatige activiteit waarbij je ademhaling een tijdje versnelt, zoals stevig wandelen, fietsen, zwemmen of joggen.	Gunstige endotheel-gerelateerde shear stress signalering, eNOS opregulatie, verminderd inflammagingA chronic, low-grade, sterile inflammatory state that develops with advancing age as the immune system loses its ability to fully resolve acute inflammatory responses; in the arteries it promotes endothelial dysfunction, lipid retention, and plaque progression.	MEDLIFE observationele associaties: incident metabool syndroom OR 0,37; omkeringREVERSAL vergeleek matige en intensieve statinetherapie en gebruikte intravasculaire echografie om te meten wat er met de kransslagaderplaque gebeurde. OF 2.08	Observationeel binnen een gerandomiseerd cohort

4. Beperkingen

Ten eerste betreft dit een narratief overzicht. Bronnen werden geselecteerd op representativiteit in plaats van via een vooraf bepaald zoek- en screeningsprotocol, en selectiebias naar goed geciteerde mechanistische literatuur kan niet worden uitgesloten.

Ten tweede berust de mechanistische architectuur van vasculaire veroudering aanzienlijk op onderzoek bij knaagdieren en niet-menselijke primaten. Voor verschillende trajecten blijft het bewijs bij de mens overwegend cross-sectioneel weefsel-, biomarker- of associatiegegevens in plaats van directe longitudinale interventie.

Ten derde is het gerandomiseerde dieetbewijs dat ten grondslag ligt aan Sectie 3.1 afkomstig van een monocenterstudie met een overwegend mannelijke cohort van middelbare leeftijd, en de generalisatie ervan naar geriatrische populaties is inferentieel.

Ten vierde is de literatuur over CHIP nog steeds in beweging. Causale diergegevens zijn sterk, associaties in op gemeenschap en bevolking gebaseerde cohorten zijn robuust, en gegevens van behandelde trialpopulaties zijn vergelijkbaar nul. Eindpuntheterogeniteit, kloonsamenstelling, achtergrondtherapie, statistische onderscheidingsvermogenStatistische power is het vermogen van een studie om een reëel effect te detecteren als dat er is. Het hangt voornamelijk af van hoeveel gebeurtenissen er plaatsvinden., en de selectie voor gerandomiseerde onderzoeken verschillen allemaal tussen deze datasets; het toeschrijven van discordantie aan één enkele verklaring zou voorbarig zijn.

Ten slotte wordt carotide IMT gebruikt als een structurele uitlezing, maar is niet aangetoond dat IMT-progressie gebeurtenissen onafhankelijk voorspelt in een meta-analyse met individuele deelnemers [54]; structurele regressie moet niet worden gelijkgesteld aan gebeurtenisreductie.

5. Conclusies

De incidentie van klinische atherosclerotische events stijgt sterk met het vorderen van de leeftijd4Leeftijdsgebonden vasculaire mechanismen kunnen bijdragen aan een eerdere klinische ziekte en een grotere atherosclerotische belasting dan zou worden voorspeld op basis van gemeten conventionele risicofactoren alleen — twee van de operationele fenotypes gedefinieerd in Sectie 1.0. Of de longitudinale snelheid van de menselijke plaque-accumulatie zelf versnelt met de kalenderleeftijd, is nog niet aangetoond. De stijging van de incidentie van gebeurtenissen bij oudere volwassenen kan het best worden begrepen als leeftijdgerelateerde vasculaire processen die bovenop een cumulatieve apoB-blootstelling komen, in plaats de vervanging van door lipoproteïnen gemedieerde atherogenese.2,6].

In de verouderende vaatwand vormen matrixdegradatie, AGE-cross-linking, veranderde intramurale angiotensine II-signaaltransmissie, mitochondriale disfunctie, verminderde mitochondriale kwaliteitscontrole en cellulaire senescentie kandidaat- of experimenteel onderbouwde pathways die in staat zijn atherogenese te bevorderen of bij te dragen aan kenmerken die geassocieerd zijn met plaquekwetsbaarheid [16]. Het bewijsniveau is niet uniform: humane weefsel- en histologische gegevens ondersteunen matrix-, angiotensine-II- en verouderingsroutes, terwijl het bewijs voor mitochondriën en mitofagie primair muisachtig is en een equivalent longitudinaal oraal of vasculair menselijk equivalent ontbeert.

Leeftijdsgebonden somatische mutaties in hematopoëtische stamcellen, die zich manifesteren als CHIP, kunnen driver-afhankelijke ontstekingssignalen bevorderen en zijn causaal voldoende om atherogenese in experimentele modellen te versnellen. Menselijke beeldvorming ondersteunt een overheersende richting van klonale hematopoëzie naar atherosclerose, zonder wederzijdse bijdrage uit te sluiten, terwijl het onafhankelijke prognostische gewicht van CHIP in intensief behandelde humane populaties omstreden blijft [22-26].

Mitigatie is multimodale. CORDIOPREV ondersteunt een mediterraan voedingspatroon bij secundaire preventie, maar was geen geriatrische studie [27,28]. Statinavotherapie heeft een bewezen secundair-preventief voordeel bij oudere volwassenen, en de richtlijn van meerdere verenigingen uit 2026 stelt dat farmacotherapie om LDL-C te verlagen kan worden overwogen na de leeftijd van 75 jaar, naast leefstijlinterventie; STAREE en PREVENTABLE zijn bedoeld om resterende onzekerheid over primaire preventie weg te nemen [32,35,36Laaggedoseerde colchicine verminderde het aantal gebeurtenissen in LoDoCo2 bij chronische coronaire hartziekte, maar had geen effect in CLEAR SYNERGY na een hartinfarct43,56]. Bloeddrukverlaging wordt direct ondersteund door gerandomiseerd onderzoek bij volwassenen van 75 jaar en ouder [52,53Senotherapeutische en op mitofagie gerichte strategieën bevinden zich nog in de onderzoeksfase, zonder aangetoond klinisch voordeel voor de atherosclerotische uitkomst bij mensen15,19,45-51,57-59].

Het huidige beleid blijft derhalve gericht op het verlagen van de blootstelling aan apoB-bevattende lipoproteïnen, bloeddrukcontrole, het vermijden en staken van roken, de behandeling van diabetes en gerelateerde metabolieke risico's waar van toepassing, dieetkwaliteit en lichaamsbeweging. Lage doseringen colchicine kunnen worden overwogen bij geselecteerde patiënten met chronische coronaire aandoeningen in overeenstemming met de hedendaagse richtlijnen en patiëntspecifieke contra-indicaties.

Declaraties

Financiering. Dit werk ontving geen specifieke subsidie van financieringsinstanties in de publieke, commerciële of non-profitsector.

Belangenconflicten. De auteur verklaart geen belangenconflicten te hebben.

Gegevensbeschikbaarheid. Niet van toepassing. Dit artikel is een narratief overzicht en rapporteert geen originele gegevens op deelnemersniveau.

Ethische goedkeuring. Niet van toepassing. Deze narratieve literatuurstudie betrof geen oorspronkelijke inclusie van menselijke deelnemers of dieren en geen generatie van identificeerbare gegevens op individueel niveau van deelnemers.

Gebruik van generatieve AI. De auteur heeft een groot taalmodel gebruikt als hulp bij het opstellen, bewerken en formatteren van bronvermeldingen. De auteur heeft alle inhoud gecontroleerd en geverifieerd, is verantwoordelijk voor alle wetenschappelijke claims en citaten, en neemt de volledige verantwoordelijkheid voor de integriteit en nauwkeurigheid van het ingediende werk.

Referenties

1. Head T, Daunert S, Goldschmidt-Clermont PJ. The aging risk and atherosclerosis: a fresh look at arterial homeostasis. Front Genet. 2017;8:216.
2. Tyrrell DJ, Goldstein DR. Ageing and atherosclerosis: vascular intrinsic and extrinsic factors and potential role of IL-6. Nat Rev Cardiol. 2021;18(1):58-68.
3. Virani SS, Alonso A, Aparicio HJ, Benjamin EJ, Bittencourt MS, Callaway CW, et al. Heart disease and stroke statistics-2021 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(8):e254-e743.
4. Palaniappan LP, Allen NB, Almarzooq ZI, Anderson CAM, Arora P, Avery CL, et al. 2026 heart disease and stroke statistics: a report of US and global data from the American Heart Association. Circulation. 2026;153(9):e275-e906.
5. Hazzard WR, Ettinger WH Jr. Aging and atherosclerosis: changing considerations in cardiovascular disease prevention as the barrier to immortality is approached in old age. Am J Geriatr Cardiol. 1995;4(4):16-36.
6. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472.
7. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019;393(10170):407-415.
8. Fleg JL, Strait J. Age-associated changes in cardiovascular structure and function: a fertile milieu for future disease. Heart Fail Rev. 2012;17(4-5):545-554.
9. Chatzizisis YS, Coskun AU, Jonas M, Edelman ER, Feldman CL, Stone PH. Role of endothelial shear stress in the natural history of coronary atherosclerosis and vascular remodeling: molecular, cellular, and vascular behavior. J Am Coll Cardiol. 2007;49(25):2379-2393.
10. Lakatta EG, Wang M, Najjar SS. Arterial aging and subclinical arterial disease are fundamentally intertwined at macroscopic and molecular levels. Med Clin North Am. 2009;93(3):583-604.
11. Wang M, Takagi G, Asai K, et al. Aging increases aortic MMP-2 activity and angiotensin II in nonhuman primates. Hypertension. 2003;41(6):1308-1316.
12. Rosvall M, Persson M, Östling G, et al. Risk factors for the progression of carotid intima-media thickness over a 16-year follow-up period: the Malmö Diet and Cancer Study. Atherosclerosis. 2015;239(2):615-621.
13. Ebrahim S, Papacosta O, Whincup P, et al. Carotid plaque, intima-media thickness, cardiovascular risk factors, and prevalent cardiovascular disease in men and women: the British Regional Heart Study. Stroke. 1999;30(4):841-850.
14. Minamino T, Miyauchi H, Yoshida T, Ishida Y, Yoshida H, Komuro I. Endothelial cell senescence in human atherosclerosis: role of telomere in endothelial dysfunction. Circulation. 2002;105(13):1541-1544.
15. Molnár ÁÁ, Pásztor DT, Tarcza Z, Merkely B. Cells in atherosclerosis: focus on cellular senescence from basic science to clinical practice. Int J Mol Sci. 2023;24(24):17129.
16. Chakrabarti A, Goldstein DR, Sutton NR. Age-associated arterial calcification: the current pursuit of aggravating and mitigating factors. Curr Opin Lipidol. 2020;31(5):265-272.
17. Foote K, Reinhold J, Yu EPK, Figg NL, Finigan A, Murphy MP, et al. Restoring mitochondrial DNA copy number preserves mitochondrial function and delays vascular aging in mice. Aging Cell. 2018;17(4):e12773.
18. Yu EPK, Reinhold J, Yu H, et al. Mitochondrial respiration is reduced in atherosclerosis, promoting necrotic core formation and reducing relative fibrous cap thickness. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(12):2322-2332.
19. Tyrrell DJ, Blin MG, Song J, et al. Age-associated mitochondrial dysfunction accelerates atherogenesis. Circ Res. 2020;126(3):298-314.
20. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014;371(26):2488-2498.
21. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719.
22. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, et al. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(2):111-121.
23. Fuster JJ, MacLauchlan S, Zuriaga MA, et al. Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in mice. Science. 2017;355(6327):842-847.
24. Svensson EC, Madar A, Campbell CD, et al. TET2-driven clonal hematopoiesis and response to canakinumab: an exploratory analysis of the CANTOS randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2022;7(5):521-528.
25. Marston NA, Pirruccello JP, Melloni GEM, et al. Clonal hematopoiesis, cardiovascular events and treatment benefit in 63,700 individuals from five TIMI randomized trials. Nat Med. 2024;30(9):2641-2647.
26. Díez-Díez M, Ramos-Neble BL, de la Barrera J, et al. Unidirectional association of clonal hematopoiesis with atherosclerosis development. Nat Med. 2024;30(10):2857-2866.
27. Jimenez-Torres J, Alcala-Diaz JF, Torres-Peña JD, et al. Mediterranean diet reduces atherosclerosis progression in coronary heart disease: an analysis of the CORDIOPREV randomized controlled trial. Stroke. 2021;52(11):3440-3449.
28. Delgado-Lista J, Alcala-Diaz JF, Torres-Peña JD, et al.; CORDIOPREV Investigators. Long-term secondary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet and a low-fat diet (CORDIOPREV): a randomised controlled trial. Lancet. 2022;399(10338):1876-1885.
29. Podadera-Herreros A, Alcala-Diaz JF, Gutierrez-Mariscal FM, et al. Long-term consumption of a Mediterranean diet or a low-fat diet on kidney function in coronary heart disease patients: the CORDIOPREV randomized controlled trial. Clin Nutr. 2022;41(2):552-559.
30. Romero-Cabrera JL, Garcia-Rios A, Sotos-Prieto M, et al. Adherence to a Mediterranean lifestyle improves metabolic status in coronary heart disease patients: a prospective analysis from the CORDIOPREV study. J Intern Med. 2023;293(5):574-588.
31. Gutierrez-Mariscal FM, Lopez-Moreno A, Torres-Peña JD, et al. Modulation of circulating levels of advanced glycation end products and its impact on intima-media thickness of both common carotid arteries: CORDIOPREV randomised controlled trial. Cardiovasc Diabetol. 2024;23(1):361.
32. Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, Johnson HM, Anderson TS, Bittner VA, et al. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of dyslipidemia: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026;87(19):2624-2757.
33. Nguyen TN, Woodward M, Butt JH, McMurray JJV, Lip GYH, Kaski JC. Optimizing cardiovascular pharmacotherapy in older adults with frailty. Nat Rev Cardiol. 2026;23:433-443.
34. Baratta F, Moscucci F, Lospinuso I, Cocomello N, Bruno G, Cangemi R, et al. Lipid-lowering therapy and cardiovascular prevention in elderly. Drugs. 2025;85(6):801-812.
35. Zoungas S, Curtis A, Tonkin A, et al. Baseline characteristics of participants in STAREE: a randomized trial for primary prevention of cardiovascular disease events and prolongation of disability-free survival in older people. J Am Heart Assoc. 2024;13(23):e036357.
36. Joseph J, Pajewski NM, Dolor RJ, et al.; PREVENTABLE Trial Research Group. Pragmatic evaluation of events and benefits of lipid lowering in older adults (PREVENTABLE): trial design and rationale. J Am Geriatr Soc. 2023;71(6):1701-1713.
37. US Preventive Services Task Force. Statin use for the primary prevention of cardiovascular disease in adults: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2022;328(8):746-753.
38. Stone J, Kumar M, Orkaby AR. The role of statin therapy in older adults: best practices and unmet challenges. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2024;22(7):301-311.
39. Rosenson RS, Miller K, Bayliss M, et al. The Statin-Associated Muscle Symptom Clinical Index (SAMS-CI): revision for clinical use, content validation, and inter-rater reliability. Cardiovasc Drugs Ther. 2017;31(2):179-186.
40. Wood FA, Howard JP, Finegold JA, et al. N-of-1 trial of a statin, placebo, or no treatment to assess side effects. N Engl J Med. 2020;383(22):2182-2184.
41. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet. 2012;380(9841):565-571.
42. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al.; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131.
43. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al.; LoDoCo2 Trial Investigators. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med. 2020;383(19):1838-1847.
44. Virani SS, Newby LK, Arnold SV, et al. 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA guideline for the management of patients with chronic coronary disease. Circulation. 2023;148(9):e9-e119.
45. Roos CM, Zhang B, Palmer AK, et al. Chronic senolytic treatment alleviates established vasomotor dysfunction in aged or atherosclerotic mice. Aging Cell. 2016;15(5):973-977.
46. Justice JN, Nambiar AM, Tchkonia T, et al. Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine. 2019;40:554-563.
47. Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: preliminary report from a clinical trial of dasatinib plus quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019;47:446-456.
48. LaRocca TJ, Gioscia-Ryan RA, Hearon CM, Seals DR. The autophagy enhancer spermidine reverses arterial aging. Mech Ageing Dev. 2013;134(7-8):314-320.
49. Michiels CF, Kurdi A, Timmermans JP, De Meyer GRY, Martinet W. Spermidine reduces lipid accumulation and necrotic core formation in atherosclerotic plaques via induction of autophagy. Atherosclerosis. 2016;251:319-327.
50. Zeng Y, Buonfiglio F, Li J, Pfeiffer N, Gericke A. Mechanisms underlying vascular inflammaging: current insights and potential treatment approaches. Aging Dis. 2025;16(4):1889-1917.
51. Barzilai N, Crandall JP, Kritchevsky SB, Espeland MA. Metformin as a tool to target aging. Cell Metab. 2016;23(6):1060-1065.
52. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al.; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358(18):1887-1898.
53. Williamson JD, Supiano MA, Applegate WB, et al.; SPRINT Research Group. Intensive vs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged >=75 years: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;315(24):2673-2682.
54. Lorenz MW, Polak JF, Kavousi M, et al.; PROG-IMT Study Group. Carotid intima-media thickness progression to predict cardiovascular events in the general population (the PROG-IMT collaborative project): a meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2012;379(9831):2053-2062.
55. Bonnet F, Poulizac P, Rousselot N, Couffinhal T, Galli G, Berdaï D, et al.; SAGA/SITE Study Group. Discontinuation of statins for primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease in adults aged 75 years or older (SAGA/SITE): a multicentre, open-label, pragmatic, non-inferiority randomised trial. Lancet Healthy Longev. 2026;7:100884.
56. Jolly SS, d’Entremont MA, Lee SF, et al.; CLEAR Investigators. Colchicine in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2025;392(7):633-642.
57. Childs BG, Baker DJ, Wijshake T, Conover CA, Campisi J, van Deursen JM. Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis. Science. 2016;354(6311):472-477.
58. Garrido AM, Kaistha A, Uryga AK, et al. Efficacy and limitations of senolysis in atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2022;118(7):1713-1727.
59. Karnewar S, Karnewar V, Shankman LS, Owens GK. Treatment of advanced atherosclerotic mice with ABT-263 reduced indices of plaque stability and increased mortality. JCI Insight. 2024;9:e173863.
60. Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM, Libby P, Thuren T, Glynn RJ; CANTOS Trial Group. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10118):319-328.
61. Basta G, Lazzerini G, Massaro M, et al. Advanced glycation end products activate endothelium through signal-transduction receptor RAGE: a mechanism for amplification of inflammatory responses. Circulation. 2002;105(7):816-822.
62. Levine GN, Cohen BE, Commodore-Mensah Y, et al. Psychological health, well-being, and the mind-heart-body connection: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(10):e763-e783.