Wat is causaliteit, wat is correlatie en in hoeverre speelt gewicht een rol?

BEOORDELING VAN WETENSCHAPPELIJK GECONTROLEERD BEWIJSMATERIAAL

Het korte antwoord

ObesitasObesitas betekent dat men zoveel overtollig lichaamsvet heeft dat dit de gezondheid beïnvloedt. — met name overtollig visceraal vet en ectopisch vetOnder ectopisch vet verstaan we vetafzettingen die zich ophopen in organen die niet bedoeld zijn voor vetopslag — waaronder de lever, de alvleesklier, de skeletspieren en het hartspierweefsel — en die lokale lipotoxiciteit veroorzaken en de orgaanfunctie aantasten wanneer de opslagcapaciteit onderhuids is overschreden. — is niet louter een aanwijzing voor ongezond gedrag. Het geheel van prospectief, mechanistisch, genetisch en gerandomiseerd bewijs ondersteunt het als een medeveroorzaker naar hart- en vaatziektenCardiovasculaire aandoeningen is de verzamelnaam voor problemen met het hart en de bloedvaten, waaronder hartinfarcten, beroertes en verstopte beenslagaders.. Maar de oorzakelijke keten is niet simpelweg “meer lichaamsgewicht → meer LDL-cholesterolLDL-cholesterol, of LDL-C, is de hoeveelheid cholesterol in je LDL-deeltjes. Het is het getal op bijna elk standaard laboratoriumrapport. → meer tandplakPlaque is de opbouw van cholesterol, immuuncellen, littekenweefsel en calcium in een slagaderwand..” Een stoornis in het vetweefsel kan leiden tot een toename van bloeddrukBloeddruk is de kracht van het bloed dat tegen de wanden van je slagaders duwt. Het wordt genoteerd als twee getallen, zoals 120/80. Het bovenste getal is de druk wanneer je hart samensmelt, het onderste wanneer het ontspant., insulineresistentieInsulinresistentie is wanneer uw cellen niet meer goed reageren op insuline, waardoor uw alvleesklier steeds meer insuline moet aanmaken om dezelfde taak te volbrengen., diabetesDiabetes is een aandoening waarbij de bloedsuikerspiegel te hoog blijft, doordat het lichaam te weinig insuline aanmaakt of niet meer reageert op de insuline die het aanmaakt., ontstekingOntsteking is de reactie van je immuunsysteem op letsel of iets dat het als een indringer beschouwt. Het brengt zwelling, warmte en opruimingscellen teweeg., tromboseTrombose is een bloedstolsel dat zich vormt in een bloedvat., slaapapneuSlaapapneu is het herhaaldelijk stilvallen van de ademhaling tijdens de slaap, meestal doordat de luchtwegen dichtklappen., nierziekteNierziekte betekent dat de nieren een deel van hun vermogen hebben verloren om afvalstoffen uit uw bloed te filteren., boezemfibrillerenAtriumfibrilleren, vaak afgekort tot AFib, is een snelle en onregelmatige hartslag die begint in de bovenste hartkamers., en hartremodellering. Een aantal van deze processen speelt een rol, zelfs wanneer LDLLDL, of lage-dichtheid-lipoproteïne, is het belangrijkste deeltje dat cholesterol door uw bloed vervoert — en het belangrijkste dat vast komt te zitten in de wanden van slagaders. cholesterolCholesterol is een wasachtige stof die je lichaam nodig heeft. Het zit in celwanden, hormonen, vitamine D en de gal die je voedsel verteert. Je zou zonder sterven. (LDL-C) is normaal.[1,2]

Obesitas leidt tot leidt niet altijd tot een hoog LDL-C-gehalte. Het kenmerkende lipidenpatroon is doorgaans hoger triglyceridenTriglyceriden zijn de belangrijkste vorm van vet in uw bloed en in de opslag van uw lichaam., VLDLVLDL, of very-low-density lipoprotein, is het deeltje dat uw lever aanmaakt om triglyceriden naar de rest van het lichaam te transporteren. en resterende deeltjesCholesterolrijke lipoproteïnedeeltjes die overblijven nadat triglyceriderijke VLDL en chylomicronen in de bloedbaan gedeeltelijk zijn afgebroken; hiertoe behoren IDL en chylomicronresten. Net als LDL dragen ze een apolipoproteïne B-molecuul en kunnen ze de slagaderwand binnendringen, waardoor ze bijdragen aan atherosclerose., een lager HDL-C-gehalte en meer kleine LDL-deeltjes met een laag cholesterolgehalte. Omdat elk VLDL-deeltje, IDLIDL, oftewel lipoproteïne met gemiddelde dichtheid, is een deeltje dat ontstaat halverwege het proces waarbij een groot deeltje dat triglyceriden vervoert, krimpt tot een LDL-deeltje., LDL en lipoproteïne(a)Lipoproteïne(a), afgekort als Lp(a) en uitgesproken als "L-P-little-a", is een LDL-achtig deeltje waaraan een extra kleverig eiwit is gebonden. deeltje draagt er één apolipoproteïneEen apolipoproteïne is een eiwit dat is gehecht aan een vettransporterend deeltje in je bloed. Vet en water mengen niet, dus deze eiwitten fungeren als een verpakking waardoor vet veilig door de bloedbaan kan reizen. B-molecuul, ApoBApoB is een eiwit dat zich aan de buitenkant bevindt van elk cholesteroldeeltje dat vast kan komen te zitten in je slagaderwand en plaque kan veroorzaken. Elk van die deeltjes draagt precies één ApoB. schat het totale aantal in omloop zijnde atherogene deeltjesAtherogene deeltjes zijn de ApoB-bevattende lipoproteïnen – waaronder LDL, IDL, VLDL en lipoproteïne(a) – die de vaatwand kunnen binnendringen en daarin worden vastgehouden om de groei van plaque te initiëren en in stand te houden; het artikel gebruikt de term om te beschrijven wat aanzienlijk en duurzaam moet worden verlaagd om plaque-regressie te bereiken.. Iemand met viscerale obesitas kan daarom een LDL-C-waarde hebben die op het eerste gezicht acceptabel lijkt, maar een onverwacht hoog aantal ApoB-deeltjes hebben.[10-13]

In hoeverre speelt het gewicht een rol? Er is geen verdedigbare, algemene stijging van LDL-C, ApoB of triglyceriden vast te stellen voor elke stijging van de BMI met vijf eenheden — of voor elke 5 of 10 cm toename van de tailleomtrek — omdat de BMI en de tailleomtrek slechts indicatoren zijn, en geen directe metabolische blootstellingen. In onderzoeken naar gewichtverliesGewichtsverlies betekent het verminderen van lichaamsvet, hetzij door aanpassingen in de voeding, lichaamsbeweging, medicatie of een operatie., triglyceriden dalen doorgaans sterker dan LDL-C. A meta-analyseEen meta-analyse combineert de resultaten van vele afzonderlijke onderzoeken statistisch tot één algemene schatting. Uit een analyse van 73 gerandomiseerde studies bleek dat, na 12 maanden, elke kilo die door een levensstijlinterventie was afgevallen, op onderzoeksniveau gepaard ging met een daling van de triglyceriden met 4,0 mg/dL, een daling van het LDL-C met 1,28 mg/dL en een stijging van het HDL-C met 0,46 mg/dL; de verbanden verschilden voor medicatie en chirurgie en mogen niet lineair worden geëxtrapoleerd naar een individu.[14]

Genetisch bewijs biedt nu een gedeeltelijk antwoord op de vraag naar de bemiddelende rol. In een Mendeliaanse randomisatie bemiddelingsanalyseEen statistische methode waarmee wordt gekwantificeerd in hoeverre het verband tussen een blootstelling (zoals een hoge BMI) en een uitkomst (zoals coronaire hartziekte) wordt verklaard door tussenliggende variabelen – zogenaamde mediatoren – zoals bloeddruk, bloedsuikerspiegel of lipidenwaarden. Deze methode bewijst geen causaal verband, maar helpt wel vast te stellen via welke mechanismen het risico ontstaat., elke toename met één standaardafwijking in de genetisch voorspelde BMI ging gepaard met een oddsratio voor coronaire hartziekte van 1,49 (95% BI 1,39–1,60); waarbij gelijktijdig werd gecorrigeerd voor de genetisch voorspelde systolische bloeddrukSystolische bloeddruk is het bovenste getal — de druk in je slagaders terwijl je hart samendrukt., diabetes, lipidenprofiel en rokenRoken beschadigt de wand van je bloedvaten, verhoogt de bloeddruk, zorgt ervoor dat het bloed sneller stolt en versneld de groei van plak. dit werd teruggebracht tot 1,14 (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,04–1,26), wat inhoudt dat ongeveer 66% (95%-betrouwbaarheidsinterval 42%–91%) van het effect via die stroomafwaartse factoren tot stand komt risicofactorenEen risicofactor is iets dat de kans vergroot dat u een ziekte ontwikkelt — deeltjes met een hoog cholesterolgehalte, hoge bloeddruk, roken, diabetes, familiale belasting. — en dat ongeveer een derde dat niet doet.[57]

Moderne geneesmiddelen tegen obesitas bieden aanzienlijke hulp. Bij volwassenen zonder diabetes, semaglutideSemaglutide is het medicijn dat wordt verkocht als Ozempic en Wegovy. Het imiteert een darmhormoon dat de eetlust vermindert en de bloedsuikerspiegel verbetert. leidde tot een gemiddeld gewichtsverlies van ongeveer 15% na 68–104 weken in STEP 1 en STEP 5, terwijl tirzepatideTirzepatide, verkocht als Mounjaro en Zepbound, werkt in op twee darmhormoonreceptoren in plaats van één. produceerde ongeveer 15% tot 21% na 72 weken, over alle doseringen heen, in SURMOUNT-1Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie naar tirzepatide – een dubbele GIP/GLP-1-receptoragonist – voor gewichtsverlies bij volwassenen met obesitas of overgewicht zonder diabetes. De deelnemers bereikten na 72 weken een gemiddeld gewichtsverlies van ongeveer 15% tot 21%, afhankelijk van de dosis..[25,26,28] Nog belangrijker is dat semaglutide in de SELECT-studie het aantal ernstige cardiovasculaire voorvallen over een gemiddelde periode van 39,8 maanden terugbracht van 8,0% naar 6,5% — een absolute afname van 1,5 procentpunt en een hazardratioEen hazardratio vergelijkt hoe snel gebeurtenissen plaatsvinden in twee groepen. Een ratio van 0,75 betekent dat gebeurtenissen zich in de behandelde groep voordeden aan driekwart van de snelheid. van 0,80 — bij patiënten met een vastgestelde hart- en vaatziekte, overgewicht of obesitas, en zonder diabetes.[30] Dat is direct, gerandomiseerd bewijs van cardiovasculaire voordelen, maar geen bewijs dat elk GLP-1-geneesmiddel bij elke populatie voorvallen voorkomt.

Maak eerst een onderscheid tussen gewicht en vet — en tussen vetmassa en de plaats waar het vet zich bevindt

Het lichaamsgewicht bestaat uit vet, spieren, botten, organen en water. De BMI — het gewicht in kilogram gedeeld door de lengte in meter in het kwadraat — is nuttig voor bevolkingsonderzoek, maar geeft geen inzicht in waaruit het gewicht precies bestaat of waar het vet is opgeslagen. Het kan ervoor zorgen dat een gespierde atleet als zwaarlijvig wordt aangemerkt, dat een oudere volwassene met weinig spiermassa en te veel vet over het hoofd wordt gezien, en dat iemand met veel buikvet als “normaal gewicht” wordt geclassificeerd.”

TailleomtrekDe tailleomtrek is simpelweg de omtrek van je middel, gemeten ter hoogte van je navel. voegt informatie toe omdat het gedeeltelijk de buik- en visceraal vetZie ‘Buikvet’ voor het volledige artikel.. Een veelgebruikte klinische drempelwaarde voor mensen van Europese afkomst ligt bij ten minste 102 cm (40 inch) voor mannen en 88 cm (35 inch) voor vrouwen; voor verschillende Aziatische bevolkingsgroepen worden vaak drempelwaarden van rond de 90 cm voor mannen en 80 cm voor vrouwen gehanteerd. Dit zijn drempelwaarden voor screening, geen biologische grenzen, en de optimale waarden variëren naargelang geslacht, etniciteit, leeftijd en BMI.[3] A verhouding tussen tailleomvang en lengteEen eenvoudige screeningindex die wordt berekend door de tailleomtrek te delen door de lichaamslengte in dezelfde eenheden; een waarde van meer dan ongeveer 0,5 wordt beschouwd als een waarschuwingssignaal voor overmatig buikvet. Deze index houdt rekening met de lichaamsgrootte en is een betere voorspeller van cardiometabool risico dan de BMI alleen. Een waarde boven 0,5 is een praktisch waarschuwingssignaal, maar ook dit is eerder een screeningscriterium dan een diagnose.[56]

Onderhuids vet bevindt zich onder de huid. Wanneer dit weefsel kan uitzetten terwijl het relatief insulineInsuline is een hormoon dat door je alvleesklier wordt gemaakt. De belangrijkste taak is ervoor te zorgen dat suiker uit je bloed kan worden opgenomen in je cellen voor energie. gevoelig is, kan het dienen als een veiliger opslagruimte. Visceraal vet omgeeft de buikorganen en geeft vetzuren en signaalmoleculen af aan de portale bloedsomloop. Ectopisch vet hoopt zich op in organen en weefsels die niet in de eerste plaats bedoeld zijn voor energieopslag — waaronder de lever, de alvleesklier, de skeletspieren, het epicardium en de perivasculaire ruimtes. Visceraal en ectopisch vet zijn sterker gekoppeld aan insulineresistentie en hart- en vaatziekten dan de totale vetmassa alleen.[3,4]

Hoe je in de praktijk de vetheid meet

Maat	Belangrijkste troef	Belangrijkste beperking
BMI	Voordelig, gestandaardiseerd en sterk gerelateerd aan resultaten op populatieniveau	Kan vet niet van spierweefsel scheiden of vet niet lokaliseren
Tailleomtrek	Eenvoudige indicator voor abdominale/viscerale vetophoping; vult de BMI aan met aanvullende informatie	Techniek- en etniciteitsspecifieke drempelwaarden zijn van belang
Verhouding tussen tailleomvang en lichaamslengte	Pas de taille aan de lichaamsmaat aan; eenvoudige beoordelingsregel	Er is geen enkele drempelwaarde die perfect bij elke bevolkingsgroep past
Verhouding tussen taille en heupen	Geeft de lichaamsvorm weer en voorspelt myocardinfarctZie Hartinfarct voor de volledige vermelding. beter dan de BMI bij INTERHEARTINTERHEART was een grootschalig internationaal case-controlonderzoek waarin risicofactoren bij mensen die een eerste hartaanval hadden gehad, werden vergeleken met die van een op de populatie afgestemde controlegroep in 52 landen. Het artikel vermeldt de bevinding dat aanhoudende algemene stress een odds ratio van 2,17 voor een hartinfarct met zich meebracht, waarbij psychosociale factoren samen verantwoordelijk waren voor een aan de populatie toe te schrijven risico van ongeveer 32,5%.	De heupomtrek geeft deels de spiermassa en het lichaamsbouw weer; de meetmethode varieert[15]
Lichaamsvetpercentage	Maakt onderscheid tussen vet en massa zonder vetHet deel van het lichaamsgewicht dat te danken is aan spieren, botten en organen in plaats van vet; een grotere spiermassa is geassocieerd met een betere metabole gezondheid en wordt in het artikel geïdentificeerd als een upstream genetische aanjager van zowel VO₂ max als een lang leven. beter dan de BMI	De nauwkeurigheid hangt af van de methode en de hydratatie; de locatie blijft onzeker
DEXA	Bepaalt de totale en regionale vetmassa, spiermassa en botmassa	Beperkte directe afbraak van orgaan- en visceraal vet; de straling is laag, maar niet nul
CT of MRI	De beste klinisch-onderzoeksmaatstaven voor visceraal en ectopisch vet	Kosten, toegankelijkheid en, in het geval van CT-scans, stralingsblootstelling vormen een belemmering voor routinematige screening
MRI of spectroscopie van levervet	Gevoelige meting van leververvetting	Gespecialiseerd; geen algemene test voor het risico op hart- en vaatziekten
Fitnessonderzoek	Geeft inzicht in de functionele cardiovasculaire reserve en beïnvloedt de prognose	Meet geen tandplak, ApoB of vetverdeling
Spiermassa en spierkracht	Brengt kwetsbaarheid in kaart en sarcopenische obesitasSarcopenische obesitas is een toestand van de lichaamssamenstelling waarbij iemand een lage spiermassa heeft in combinatie met overtollig lichaamsvet, ook al lijkt het totale lichaamsgewicht normaal; deze aandoening wordt in verband gebracht met kwetsbaarheid, insulineresistentie en een verhoogd sterfterisico.	Vereist aanvullende tests; massa en sterkte zijn niet onderling uitwisselbaar

Veroorzaakt obesitas hart- en vaatziekten?

Wat elk soort bewijs wel — en niet — kan aantonen

Aan vereniging betekent dat twee bevindingen samen voorkomen. A dosis-effectrelatieEen dosis-responarelatie betekent dat een grotere hoeveelheid van iets een groter effect oplevert, in een consistent verloop. vereniging betekent dat het risico over het algemeen toeneemt naarmate de blootstelling toeneemt. Biologische aannemelijkheid betekent dat er betrouwbare mechanismen bestaan. Bemiddeling vraagt in hoeverre een verband via gemeten tussenliggende factoren tot stand komt. Een onafhankelijke statistische vereniging betekent dat er een verband blijft bestaan nadat de variabelen in een bepaald model zijn gecorrigeerd; het bewijst niet dat er onafhankelijkheid is ten opzichte van alle confoundersEen verstorende factor is een variabele die verband houdt met zowel de onderzochte blootstelling (zoals TMAO) als de uitkomst (zoals hartziekte), waardoor het lijkt alsof het ene het andere veroorzaakt, terwijl in werkelijkheid een derde factor hiervoor verantwoordelijk is. In het artikel worden nierfunctie, insulineresistentie, systemische ontsteking en leeftijd genoemd als belangrijke verstorende factoren die het schijnbare cardiovasculaire risico van een hoog TMAO-gehalte in… of causaliteitOorzakelijkheid houdt in dat het ene daadwerkelijk het andere veroorzaakt. Dit is iets anders dan correlatie, wat alleen betekent dat twee zaken vaak samen voorkomen.. Mendeliana randomisatieMendel-randomisering is een slimme onderzoeksmethode waarbij de genen waarmee mensen zijn geboren, worden gebruikt als een natuurlijk experiment. maakt gebruik van genetische varianten die verband houden met een blootstelling als instrumenten en kan de causale conclusie versterken, maar dit hangt af van aannames over pleiotropie en de validiteit van de instrumenten. RandomisatieRandomisatie is het proces waarbij proefdeelnemers willekeurig worden ingedeeld in behandelings- of controlegroepen, zodat bekende en onbekende verstorende factoren gelijkmatig worden verdeeld; wanneer de randomisatie mislukt – zoals de controleurs bij PREDIMED hebben vastgesteld – kunnen de groepen op zodanige wijze van elkaar verschillen dat het waargenomen behandelingseffect wordt vertekend. Dit is de beste manier om na te gaan of een behandeling invloed heeft op de uitkomsten, hoewel een medicijn ook andere effecten kan hebben dan alleen gewichtsverlies.

Prospectief bewijs toont een tijdsverband en een gradueel verband aan. In analyses die beperkt waren tot mensen die nooit hadden gerookt en geen chronische aandoeningen hadden, was de sterfte het laagst bij een BMI van ongeveer 20–25 kg/m² en steeg deze met 31% voor elke 5 kg/m² boven de 25; de sterfte aan coronaire hartziekten steeg met 49% en beroerteEen beroerte ontstaat wanneer de bloedtoevoer naar een deel van de hersenen stopt, hetzij door een blokkade of door een bloeding. sterfte met 38% per 5 kg/m².[5] Dit zijn verbanden, zij het zorgvuldig gecontroleerde. Ze geven geen uitsluitsel over de vraag of vet zelf, de metabolische gevolgen ervan of daarmee samenhangende blootstellingen aanleiding gaven tot elke gebeurtenis.

Een gepoolde analyse van 97 prospectieve cohortenEen prospectief cohortonderzoek includeert gezonde mensen, registreert hun kenmerken en wacht vervolgens af wat er gebeurt. met naar schatting 1,8 miljoen inwoners schatte dat de bloeddruk, het cholesterolgehalte en glucoseGlucose is de suiker die je bloed vervoert om je cellen van brandstof te voorzien. samen verklaarden ze ongeveer 46% van het verhoogde risico op coronaire hartziekten en 76% van het verhoogde risico op een beroerte in verband met een hoge BMI.[8] Dat is een mediatieanalyse, geen nauwkeurige uitsplitsing van de causaliteit. Enkele metingen, meetfouten, de behandeling tijdens de follow-up en niet-gemeten blootstelling gedurende het hele leven zorgen voor aanzienlijke resterende onzekerheid.

Genetisch bewijs versterkt deze conclusie nog verder, en wel op twee elkaar aanvullende manieren. Ten eerste, wat betreft de vraag of of vetgehalte is een oorzakelijke factor: analyses op basis van Mendeliaanse randomisatie hebben een verband aangetoond tussen genetisch beïnvloed vetgehalte en coronaire hartziekte en hebben een resterend verband vastgesteld na correctie voor de gemeten bloeddruk, dyslipidemieDyslipidemie is de medische term voor een ongezond patroon van vetten in het bloed. Het kan een hoog LDL, hoge triglyceriden, een laag HDL of een combinatie hiervan betekenen., en glykemische kenmerken.[9] Met name buikvet lijkt een oorzakelijke rol te spelen — een polygenische scoreEen enkel cijfer dat de genetische aanleg van een persoon voor een bepaalde eigenschap weergeeft, berekend door de effecten van talrijke genetische varianten die in genoomwijde associatiestudies zijn geïdentificeerd, bij elkaar op te tellen. In onderzoek naar obesitas worden polygene scores voor de BMI of de taille-heupverhouding gebruikt als instrumenten in Mendeliaanse randomisatiestudies om causale effecten te schatten. voor de voor BMI gecorrigeerde taille-heupverhouding, samengesteld uit 48 varianten, ging gepaard met een oddsratio van ongeveer 1,46 voor kransslagaderziekteCoronaire hartziekte is de vernauwing of verstopping van de slagaders die de hartspier van bloed voorzien, veroorzaakt door de opbouw van atherosclerotische plaque; het is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van een hartaanval en hartdood. per standaardafwijking, in combinatie met hogere triglyceridenwaarden, lagere HDL-C-waarden, hogere glucosewaarden en een hogere bloeddruk.[58] Dit vormt een genetische onderbouwing van de klinische intuïtie dat waar Het gaat erom hoe het vet wordt opgeslagen, niet alleen hoeveel er is.

Ten tweede, wat betreft de kwestie van hoeveel werkt via conventionele risicofactoren: een MR-mediatieanalyse op basis van genetische gegevens van 140.595 tot 898.130 deelnemers schatte een odds ratio voor CAD van 1,49 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,39–1,60) per standaardafwijking van de genetisch voorspelde BMI. Correctie voor uitsluitend de genetisch voorspelde systolische bloeddruk verzwakte dit tot 1,34 (27% gemedieerd); voor uitsluitend diabetes tot 1,27 (41% gemedieerd); voor lippidenkenmerken alleen tot 1,47 (3% gemedieerd); en voor roken alleen tot 1,46 (6% gemedieerd). Correctie voor alle mediatoren samen leverde 1,14 op (95%-BI 1,04–1,26), ofwel 66%-gemedieerd (95%-BI 42%–91%).[57] Bij het interpreteren van deze cijfers moet men rekening houden met twee belangrijke kanttekeningen. De lipidenmediatoren in die analyse waren genetisch voorspelde waarden voor LDL-C, HDL-C en triglyceriden — niet ApoB —; de 3%-schatting mag dus niet worden geïnterpreteerd als een schatting van ApoB-specifieke mediatie. En de grote betrouwbaarheidsintervalEen betrouwbaarheidsinterval is het bereik van waarden dat statistisch compatibel is met wat een studie heeft gevonden. “Rond 66%” betekent in feite: „een aanzienlijk deel, mogelijk een meerderheid, maar niet alles.”

Genetische instrumenten geven een schatting van de blootstelling gedurende het hele leven en zijn geen gerandomiseerde onderzoeken naar gewichtsverlies; niettemin komt hun conclusie overeen met bevindingen uit langetermijncohortonderzoeken en mechanistisch bewijs.

Bewijs uit gerandomiseerde studies was voorheen het ontbrekende stukje van de puzzel. Intensieve levensstijlbehandeling in het Look AHEAD-onderzoek leidde bij volwassenen met diabetes type 2 tot verbeteringen op het gebied van gewicht, conditie, bloedglucose, bloeddruk en diverse lipidenwaarden, maar zorgde gedurende een mediane periode van 9,6 jaar niet voor een significante afname van het primaire uitkomstmeting, namelijk het aantal cardiovasculaire voorvallen.[38] Dat neutrale resultaat bewijst niet dat overgewicht onschadelijk is: het verschil in bereikt gewicht nam in de loop van de tijd af, de behandeling van risicofactoren was in beide groepen intensief en de interventie bracht in veel variabelen slechts bescheiden veranderingen teweeg. Uit een post-hocanalyse van hetzelfde onderzoek bleek dat deelnemers die in het eerste jaar ten minste 10% aan lichaamsgewicht verloren, een 21% lager risico hadden op de primaire uitkomstmaat (gecorrigeerde HR 0,79, 95% BI 0,64–0,98) dan degenen met een stabiel gewicht of gewichtstoename — dit is eerder hypothesevormend dan bevestigend, omdat post-hocgroepen op basis van gewichtsverandering geen gerandomiseerde vergelijkingen zijn en mensen die met succes afvallen, verschillen van degenen die dat niet doen.[59] SELECT toonde daarentegen aan dat er bij mensen met overgewicht of obesitas en een bestaande hart- en vaatziekte, maar zonder diabetes, minder ernstige cardiovasculaire voorvallen optraden bij gebruik van semaglutide.[30] Metabolo-bariatrische chirurgie gaat gepaard met minder cardiovasculaire voorvallen en sterfgevallen, maar het bewijs voor deze voorvallen is grotendeels afkomstig uit prospectieve, gecontroleerde of gematchte observationele studies in plaats van uit geblindeerde, gerandomiseerde onderzoeken.[41-43]

Causale conclusie: Het samenvallende bewijs wijst erop dat overmatige vetophoping — met name viscerale en ectopische vetophoping — een oorzakelijke rol speelt bij hart- en vaatziekten. Het cardiovasculaire effect lijkt in aanzienlijke mate, en wellicht grotendeels, te worden gemedieerd door factoren verderop in de keten, zoals bloeddruk, diabetes/glykemie, conventionele lipidenkenmerken en roken; in de beschikbare mediatiestudies werd geen ApoB-specifieke mediatie gemeten, waardoor er een residueel effect overblijft. Bijkomend risico komt tot uiting via hartfalen, aritmie, respiratoire, renale en structurele pathways.[1,2,57]

Wat kan deze samenhang verstoren?

Roken leidt tot een lager lichaamsgewicht en verhoogt tegelijkertijd het sterfterisico. Chronische ziekten, kanker, kwetsbaarheid en preklinische aandoeningen kunnen onbedoeld gewichtsverlies veroorzaken. Sociaaleconomische omstandigheden beïnvloeden de voeding, lichaamsbeweging, stress, slaap en toegang tot zorg. Lichaamsbeweging en cardiorespiratoire conditieCardiorespiratoire fitheid is hoe goed je hart, longen en spieren samenwerken om zuurstof te gebruiken tijdens zware inspanning. Het wordt vaak gemeten als VO2 max. worden vaak onvoldoende gemeten. Het baseren van analyses op de aanwezigheid van een vastgestelde ziekte kan leiden tot selectie- of colliderbias. De BMI houdt geen rekening met de vetverdeling en spiermassa. Een korte follow-up-periode laat decennia van eerdere blootstelling buiten beschouwing. Deze problemen kunnen waargenomen verbanden overdrijven, afzwakken of zelfs omkeren; geen enkel probleem wordt opgelost door simpelweg variabelen aan een regressiemodel toe te voegen.

Verhoogt obesitas het “cholesterolgehalte”?

“Cholesterol” is niet één enkele blootstelling. Totaal cholesterolTotaal cholesterol telt het cholesterol in al je deeltjes bij elkaar op, zowel schadelijke als nuttige. wordt het cholesterol in alle lipoproteïnenEen lipoproteïne is een klein pakketje dat vet en cholesterol door je bloedbaan vervoert. Omdat vet niet oplost in water, heeft het een eiwitomhulling nodig om te kunnen reizen.. LDL-C is de hoeveelheid cholesterol in LDL-deeltjes. Non-HDL-C is het totale cholesterol minus HDL-C en omvat het cholesterol dat in alle ApoB-bevattende deeltjesLipoproteïnen, waaronder LDL, IDL, VLDL en hun remnanten, die elk één molecuul apolipoproteïne B op hun oppervlak dragen; het deeltjesaantal (in plaats van alleen de cholesterolmassa) is een belangrijke drijvende kracht achter atherosclerose omdat elk deeltje in de vaatwand kan worden vastgehouden.. Resterend cholesterolRestcholesterol is het cholesterol dat wordt meegevoerd in de restanten van triglyceriderijke deeltjes, nadat deze het grootste deel van hun vet hebben afgegeven. geeft een schatting van het cholesterolgehalte in triglyceriderijke restdeeltjes. ApoB geeft een schatting van het aantal atherogene deeltjes.

Obesitas leidt gemiddeld vaak tot een stijging van het totale cholesterol, LDL-C, non-HDL-C, restcholesterol, triglyceriden en ApoB — maar niet in gelijke mate, en niet bij iedereen. Het meest reproduceerbare patroon bij viscerale obesitas en insulineresistentie is:

• een hogere nuchtere waarde en postprandiaalPostprandiaal betekent 'na een maaltijd'; bij postprandiale onderzoeken wordt gemeten hoe het lichaam – met inbegrip van de bloedvaten, de vetwaarden en de ontstekingsmarkers – reageert in de uren direct na het eten, in plaats van bij een nuchtere uitgangswaarde. triglyceriden;
• een hogere productie van VLDL in de lever en meer restdeeltjes;
• lager HDL-C;
• omzetting in kleinere LDL-deeltjes met een lager cholesterolgehalte; en
• Een ApoB-waarde die hoger is dan de LDL-C-waarde zou voorspellen.[1,2,13]

Dit begint wanneer insuline-resistent vetweefsel meer afgeeft vrije vetzurenVrije vetzuren zijn vetmoleculen die los in het bloed circuleren nadat ze uit de vetreserves zijn vrijgekomen.. De lever neemt dit substraat op, hoopt vet op en geeft meer triglyceriden af via VLDL. Door de insulineresistentie in de lever wordt de productie van VLDL ook niet geremd. De afvoer van triglyceriderijke lipoproteïnen kan vertraging oplopen. CholesterylesterCholesterylesters zijn opslagvormen van cholesterol waarin een vetzuur aan cholesterol is gebonden; ze accumuleren in grote hoeveelheden in schuimcellen en de extracellulaire ruimten van plaques, en hun afname – gemeten als regressie van de lipidenrijke pool – is een primaire marker voor plaqueverbetering in regressiestudies bij primaten. overdragen eiwitEiwit is de voedingsstof die je lichaam gebruikt om spieren en weefsel op te bouwen en te herstellen. zet triglyceriden uit VLDL om in LDL en HDLHDL, of high-dichtheid-lipoproteïne, is het deeltje dat vaak "goed cholesterol" wordt genoemd. Het verzamelt cholesterol uit weefsels en transporteert dit terug naar de lever.; hepatische lipaseHepatische lipase is een door de lever geproduceerd enzym dat triglyceride-rijke LDL-deeltjes in de bloedsomloop hydrolyseert en deze omzet in kleinere, dichtere LDL-deeltjes; de activiteit ervan wordt verhoogd bij insulineresistentie, waardoor de productie van kleine, dichte LDL-deeltjes en de discrepantie tussen LDL-C en ApoB worden versneld. Vervolgens worden deze met triglyceriden verrijkte deeltjes omgevormd tot kleinere LDL- en HDL-deeltjes. Dit kan leiden tot een groot aantal LDL-deeltjes die elk minder cholesterol bevatten. Het LDL-C-gehalte kan daarom normaal of slechts licht verhoogd zijn, terwijl ApoB en non-HDL-C een grotere deeltjesbelastingOnder ‘deeltjesbelasting’ wordt het totale aantal atherogene lipoproteïnedeeltjes verstaan dat in het plasma circuleert; dit wordt het best gemeten aan de hand van ApoB. Dit begrip onderscheidt zich van de cholesterolmassa, omdat het de fysieke telling van de deeltjes is — en niet de hoeveelheid cholesterol die ze vervoeren — die bepaalt hoe vaak lipoproteïnen de slagaderwand binnendringen en daarin vast komen te zitten..[10-13]

Een tweede, vaak over het hoofd geziene bron van atherogene deeltjes bij obesitas is de darm. Na de maaltijd komen de enterocyten bijeen chylomicronenEen chylomicron is een zeer groot deeltje dat vet uit een maaltijd vanuit je darmen naar je bloedbaan transporteert. rond apolipoproteïne B-48. Bij insulineresistentie zijn zowel de darm- apoB-48ApoB-48 is een ingekorte isovorm van apolipoproteïne B die in de darm wordt geproduceerd en uitsluitend wordt aangetroffen op chylomicronen en hun remnanten; in tegenstelling tot ApoB-100 wordt het niet gemeten door standaard klinische ApoB-tests in nuchtere toestand, wat betekent dat routinematige ApoB-tests de atherogene deeltjesbelasting van door de lever afgeleide lipoproteïnen weergeven in plaats van de opname van dieetvet. de productie en afvoer van deeltjes worden verstoord, waardoor er apoB-48-bevattende restdeeltjes bijkomen die bij een standaard lipidenprofiel na vasten niet afzonderlijk worden gekwantificeerd en mogelijk ondervertegenwoordigd zijn, omdat de periode na de maaltijd daarbij buiten beschouwing blijft. Dit is klinisch van belang omdat het een van de specifieke afwijkingen is die incretinetherapieIncretinebehandelingen vormen een klasse van geneesmiddelen — waaronder GLP-1-receptoragonisten zoals semaglutide en tirzepatide — die darmhormonen nabootsen om de bloedsuikerspiegel te verlagen, de eetlust te verminderen en gewichtsverlies te bevorderen. In het artikel worden ze aangemerkt als een cruciaal onderdeel van de 'cardiometabole revolutie', die waarschijnlijk bepalend zal zijn voor het volgende tijdperk van cardiovasculaire preventie. lijkt correct te zijn (zie hieronder).[72-74]

Dit is discordantieZie ‘ApoB-discordantie’ voor het volledige artikel.: LDL-C en ApoB geven verschillende risiconiveaus aan. LDL-C geeft antwoord op de vraag: “Hoeveel cholesterol zit er in LDL?” ApoB geeft een nauwkeuriger antwoord op de vraag: “Hoeveel atherogene deeltjes circuleren er?” Omdat het binnendringen en vastzetten van deeltjes in de slagaderwand het begin vormt van aderverkalkingAtherosclerose is de ziekte achter de meeste hartaanvallen en vele beroertes. Cholesteroldeeltjes raken vast in de vaatwand van een slagader, het lichaam stuurt immuuncellen om op te ruimen, en in de loop van jaren verhardt die bende tot plaque., ApoB-bevattende lipoproteïnen zijn oorzakelijk, wat wordt ondersteund door overeenstemmende bevindingen uit gerandomiseerde studies, genetisch onderzoek en epidemiologische studies.[10-12] In de klinische consensusverklaring van de National Lipid Association uit 2024 werd geconcludeerd dat, wanneer LDL-C en apoB niet met elkaar in overeenstemming zijn, het cardiovasculaire risico beter overeenkomt met apoB, en dat apoB dan het therapeutische streefdoel moet zijn.[61]

Hoe groot zijn de veranderingen in de lipidenwaarden?

Er bestaat geen betrouwbare algemene hellingscoëfficiënt voor de verandering in lipiden per 5 BMI-eenheden of per 5–10 cm tailleomvang. In transversale studies wordt rekening gehouden met leeftijd, geslacht, etniciteit, voedingspatroon, alcoholAlcohol is het ingrediënt in bier, wijn en sterke drank dat ervoor zorgt dat ze bedwelmend zijn., genen, diabetes, levervet, lipidenverlagende behandeling en de duur van de overgewichtstoestand. Deze factoren zijn niet gelijk aan het effect van het aankomen of afvallen van die hoeveelheid vet. De tailleomtrek geeft bovendien zowel het onderhuidse als het viscerale vetweefsel weer, en dezelfde tailleomtrek kan wijzen op verschillende hoeveelheden visceraal vet.

De beste kwantitatieve synthese voor de behandeling is een meta-analyse van 73 gerandomiseerde studies (32.496 deelnemers). Na 12 maanden werd op basis van de metaregressie op studieniveau de volgende verandering geschat per kilogram gewichtsverlies:[14]

Methode om af te vallen	Triglyceriden	LDL-cholesterol	HDL-cholesterol	Interpretatie
Levensstijl	−4,0 mg/dL (95%-betrouwbaarheidsinterval −5,24 tot −2,77)	−1,28 mg/dL (−2,19 tot −0,37)	+0,46 mg/dL (+0,20 tot +0,71)	Een sterkere gemiddelde reactie van triglyceriden dan van LDL[14]
Farmacotherapie, onderzocht tot en met 2018	−1,25 mg/dL (−2,94 tot +0,43)	−1,67 mg/dL (−2,28 tot −1,06)	+0,37 mg/dL (+0,23 tot +0,52)	De TG-schatting is onder nul gekomen; dit gebeurde vóór de toediening van 2,4 mg semaglutide en tirzepatide[14]
Obesitaschirurgie	−2,47 mg/dL (−3,14 tot −1,80)	−0,33 mg/dL (−0,77 tot +0,10)	+0,42 mg/dL (+0,37 tot +0,47)	De geschatte LDL-waarde is boven nul gekomen; de procedure en de lipidenwaarden bij aanvang zijn van belang[14]

Deze coëfficiënten zijn samengevoegde verbanden op proefniveau, en geen aanwijzingen om met 20 te vermenigvuldigen na een gewichtsverlies van 20 kg. De reacties van de bloedlipiden zijn niet noodzakelijkerwijs lineair, en medicatiewijzigingen kunnen deze reacties vertroebelen. De synthese leverde geen vergelijkbare, universele coëfficiënten op voor totaal cholesterol, non-HDL-C, restcholesterol of ApoB.[14]

Wat betreft gewichtsverlies bij 5%, 10%, 15% en 20% is de wetenschappelijk eerlijke samenvatting genuanceerd in plaats van vals-precies. 5% zorgt doorgaans voor een verbetering van de triglyceriden, glucose, levervet en bloeddruk; 10% heeft meestal grotere metabolische effecten; gewichtsverlies in de orde van grootte van 15%–20% kan diabetes en slaapapneu omkeren, leververvettingEen leververvetting is een ophoping van vet in de levercellen; tegenwoordig wordt dit meestal aangeduid als ‘metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte’., en symptomen van hartfalen bij bepaalde patiënten. Toch kunnen de LDL-C- en ApoB-waarden nauwelijks, aanzienlijk of — bij een dieet dat rijk is aan verzadigde vetten — zelfs stijgen. Uit de STEP- en SURMOUNT-onderzoeken blijkt dat deze grotere gewichtsverliesbereiken haalbaar zijn met incretineIncretines zijn hormonen die in de darmen worden aangemaakt — voornamelijk GLP-1 en GIP — en die na het eten vrijkomen en de insulinesecretie op een glucoseafhankelijke manier versterken; de geneesmiddelengroepen die in dit artikel worden besproken, zijn bedoeld om de incretinesignalering na te bootsen of te versterken, vandaar de overkoepelende term 'op incretines gebaseerde therapieën'.' therapie, niet dat een bepaald percentage verlies een vaste ApoB-reactie garandeert.[25,26,28,53]

Overzichtstabel: blootstellingen, interventies en verwachte effecten

Blootstelling of interventie	Verwacht effect op lipiden/ApoB	Effect op het hart- en vaatstelsel	Type bewijs	Zelfvertrouwen
Hogere BMI	Gemiddeld hogere waarden voor TG, non-HDL en restdeeltjes en lagere waarden voor HDL; heterogene respons van LDL-C en ApoB	Een dosisafhankelijk hoger risico op ASCVD, hartfalen, atriumfibrilleren en sterfte	Grote prospectieve cohorten, MR, mechanismen	Hoog risico; matig risico bij een specifieke stijging van de lipidenwaarden
Grotere tailleomvang/visceraal vet	Een sterker patroon van insulineresistentie en een grotere discrepantie tussen ApoB en LDL-C dan bij alleen de BMI	Belangrijkere gebeurtenissen en plaquebelastingPlaquebelasting is de totale hoeveelheid plaque in je slagaders, overal — niet alleen op de slechtste plek. na correctie voor meerdere variabelen; MR ondersteunt het causale verband met abdominale adipositas (CHD OR ≈1,46 per SD WHRadjBMI)[58]	Cohorten, beeldvormend onderzoek, Mendeliaanse randomisatie	Matig tot hoog; het precieze onafhankelijke effect is onzeker
5% gewichtsverlies	Meestal aanzienlijke verbetering van de triglyceriden, de bloedglucose, de bloeddruk en het levervetgehalte; LDL-C/ApoB kan slechts in beperkte mate veranderen[14,39]	Risicofactoren verbeteren; er is geen vermindering van het aantal voorvallen vastgesteld voor 5% zelf	RCT’s en consensusoverzichten	Hoog voor risicofactoren; laag voor toeschrijving van voorvallen
10% gewichtsverlies	Meestal een hogere TG/non-HDL-verhouding en verbetering van de stofwisseling; ApoB kan boven de streefwaarde blijven[14,39]	Post-hoc-analyse van Look AHEAD: een verlies van ≥10% gaat gepaard met een HR van 0,79 voor cardiovasculaire voorvallen[59]	Post-hoc-analyses van gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) en cohortstudies	Gematigd
15%–20% gewichtsverlies	Vaak aanzienlijke verbetering van triglyceriden, restcholesterol, bloedglucose, bloeddruk, tailleomvang en ontstekingswaarden; LDL-C/ApoB nog steeds wisselend[25,26,28,53]	SELECT toont aan dat er bij gebruik van semaglutide minder MACE-gevallen optreden in secundaire preventieSecundaire preventie is het behandelen van iemand die al een hartinfarct, beroerte of stent heeft gehad, om de volgende te voorkomen.; het voordeel kan niet volledig aan het gewicht worden toegeschreven	RCT’s	Hoog voor semaglutide in de SELECT-populatie; matig wat betreft de generaliseerbaarheid
Trainen zonder veel gewicht te verliezen	Kan het vet rond de taille/visceraal vet, triglyceriden, bloeddruk en insulineresistentie verminderen; LDL-cholesterol verandert vaak nauwelijks	Een betere conditie hangt sterk samen met een lagere sterfte; in uitkomststudies wordt de invloed van lichaamsbeweging niet volledig in kaart gebracht	RCT-onderzoeken naar risicofactoren; prospectieve fitnesscohorten	Hoog voor conditie/risicofactoren; matig voor voorvallen
Metabole en bariatrische chirurgie	Het TG-gehalte daalt doorgaans en het HDL-C-gehalte stijgt; de reactie van het LDL-C/ApoB-gehalte hangt af van de ingreep en de medicatie[14]	Lagere incidentie en sterfte in gecontroleerd observationeel onderzoek	Prospectieve, gecontroleerde en gematchte cohorten; meta-analyse	Matig voor evenementen; verwarrendVerstorende vertekening treedt op wanneer een verborgen derde factor twee ongerelateerde dingen met elkaar verbonden doet lijken. overblijft
Semaglutide 2,4 mg	TG, non-HDL, bloeddruk, bloedglucose, tailleomvang en ontstekingswaarden verbeteren; de dalingen in LDL-C en ApoB zijn niet vergelijkbaar met die bij statines	Kies HR 0,80 voor MACE; 6,5% versus 8,0% over een periode van 39,8 maanden[30]	Groot, geblindeerd RCT met cardiovasculaire uitkomsten	Hoog voor de SELECT-populatie
GLP-1-receptoragonisten bij diabetes type 2 (klasse)	Geringe verandering in LDL-C; TG, restfracties en postprandiale apoB-48 vertonen verbetering	Gepoolde MACE-HR 0,86; sterfte door alle oorzakenSterfte door alle oorzaken betekent overlijden door welke oorzaak dan ook, en niet alleen door hartaandoeningen — de meest omvattende en minst te manipuleren uitkomst die een studie kan meten. 0,88; ziekenhuisopname wegens hartfalen 0,89[33]	Meta-analyse van 8 CVOT’s	Hoog bij mensen met diabetes type 2
Tirzepatide	Aanzienlijke verbeteringen op het gebied van gewicht/tailleomvang en stofwisseling; de triglyceriden (TG) en de restwaarden vertonen over het algemeen een sterkere verbetering dan het LDL-cholesterol (LDL-C)	Niet onderdoet voor dulaglutide wat betreft MACE bij SURPASS-CVOTSURPASS-CVOT was een gerandomiseerde studie met een actieve vergelijkingsgroep waarin tirzepatide werd vergeleken met de GLP-1-receptoragonist dulaglutide bij patiënten met diabetes type 2 en vastgestelde hart- en vaatziekte; tirzepatide bleek niet-inferieur te zijn wat betreft 3-punts MACE (HR 0,92) en verminderde de totale mortaliteit met 16%, hoewel het geen statistische superioriteit bereikte voor MACE. (HR 0,92); het aantal hartfalenincidenten nam af bij HFpEF als gevolg van obesitas	RCT’s naar gewichtsverlies; CVOT met actieve vergelijkingsgroep; RCT’s naar uitkomsten bij hartfalen	Sterk voor de uitkomst bij gewicht en HFpEF; onvolledig voor het voordeel van ASCVD ten opzichte van placebo
Retatrutide (drievoudige agonist)	In fase 2 werden verbeteringen in triglyceriden en non-HDL-cholesterol gemeld; de nuchtere ApoB-waarden en de cardiovasculaire uitkomsten zijn nog onvoldoende in kaart gebracht[75]	Er is geen door vakgenoten beoordeeld bewijs met betrekking tot cardiovasculaire uitkomsten	Gerandomiseerde studie in fase 2[75]	Matig voor gewichtsverlies op korte termijn; laag voor cardiovasculaire uitkomsten

Als het ApoB-gehalte hetzelfde is, verhoogt obesitas dan nog steeds het risico op hart- en vaatziekten?

Stel dat twee mensen werkelijk hetzelfde ApoB-gehalte hebben en hetzelfde cumulatieve blootstelling gedurende het hele leven ten opzichte van ApoB-bevattende deeltjes, maar één van hen lijdt aan obesitas. De persoon met obesitas heeft waarschijnlijk nog steeds een hogere algemeen cardiovasculair risico als obesitas heeft geleid tot hypertensieHypertensie is de medische term voor een hoge bloeddruk., diabetes, nierziekte, slaapapneu, ontstekingen, gebrek aan lichaamsbeweging, trombose of ongewenste hartremodellering. Obesitas houdt ook een bijzonder sterk verband met atriumfibrilleren en hartfalenHartfalen betekent dat het hart niet goed genoeg kan pompen om aan de behoeften van het lichaam te voldoen. De naam is misleidend — het betekent niet dat het hart is gestopt., waaronder HF met behouden ejectiefractieEjectiefracht is het percentage bloed dat de belangrijkste pompkamer bij elke slag naar buiten perskomt. Een normale waarde ligt ergens tussen de 55 en 70 procent.; volgens een meta-analyse is het risico op het ontstaan van hartfalen 42% hoger per 5 kg/m² BMI en 28% hoger per 10 cm tailleomtrek.[24]

Specifiek voor coronaire atherosclerose kan de omvang van een eventueel resterend effect niet met zekerheid worden gekwantificeerd. “Hetzelfde huidige ApoB”-gehalte is niet hetzelfde als “hetzelfde ApoB-gehalte gedurende het hele leven”: bij één bloedafname worden eerdere blootstelling aan VLDL/restdeeltjes en LDL, postprandiale deeltjes, lipoproteïne(a), behandelingsgeschiedenis en behandelingsduur buiten beschouwing gelaten. Bovendien kan correctie voor ApoB, bloeddruk, diabetes, roken en lichaamsbeweging meetfouten of niet-gemeten verstorende factoren niet wegnemen. Samen suggereren de studies dat een aanzienlijk deel — mogelijk een meerderheid — van het verband tussen obesitas en coronaire aandoeningen via gemeten stroomafwaartse factoren tot stand komt, maar de exacte verhouding is onzeker en geen van beide schattingen is specifiek voor ApoB.[8,57] De observationele analyse van 97 cohorten schatte de waarde op ongeveer 46% op basis van bloeddruk, totaal/HDL-cholesterol en glucose; de Mendeliaanse randomisatieanalyse schatte het aantal 66% (95% CI 42%–91%) op basis van bloeddruk, diabetesrisico, conventionele lipidenkenmerken en roken. Lezers dienen elk afzonderlijk percentage dat specifiek aan ApoB wordt toegeschreven, te beschouwen als niet door deze gegevens onderbouwd.

Het praktische antwoord is dan ook dat je geen keuze hoeft te maken tussen gewicht en ApoB. Behandel overgewicht en de daarmee gepaard gaande complicaties en het ApoB-gehalte verlagen tot een passende, op het risico gebaseerde streefwaarde. Afvallen neemt de noodzaak niet weg om statinesEen statine remt het enzym dat uw lever gebruikt om cholesterol aan te maken. Uw lever reageert hierop door meer cholesterol uit uw bloed te halen, en dat is precies waar het echte voordeel vandaan komt. of een andere lipidenverlagende behandeling wanneer het absolute atherosclerotische risico en het ApoB-gehalte hoog blijven.

Obesitas, visceraal vet en tandplak

Visceraal vet is een voorspeller van gebeurtenissen en subklinische atheroscleroseSubklinische atherosclerose houdt in dat er plaque aanwezig is, maar dat deze nog geen symptomen of voorvallen heeft veroorzaakt. in veel cohorten een sterkere invloed dan de BMI. In de Framingham-hartonderzoekDe Framingham Heart Study ging in 1948 van start in een stadje in Massachusetts en heeft inmiddels drie generaties van families gevolgd., elke toename met één standaardafwijking in het viscerale vetweefsel ging gepaard met een 44% hoger risico op het ontstaan van hart- en vaatziekten na correctie voor meerdere variabelen.[16] In een coronaire CT-studie onder 427 patiënten ging elke toename van één standaardafwijking in visceraal vet gepaard met een 68% hogere kans op niet-verkalkte plaqueAtherosclerotische afzettingen in de slagaderwanden die nog geen verkalking hebben ondergaan; deze laesies worden ook wel 'zachte' plaque genoemd en zijn rijk aan lipiden en structureel instabiel, waardoor ze gevoeliger zijn voor scheuren en acute trombose dan verkalkte plaque. aanwezigheid en 31% een hogere kans op een grotere omvang van niet-verkalkte plaque; kenmerken van plaque met een hoog risico kwamen ook vaker voor.[17] Dit zijn gecorrigeerde observatiegebaseerde verbanden, geen experimenten.

Longitudinale beeldvorming voegt een tijdsdimensie toe, maar biedt geen volledige causale identificatie. In een observationeel cohort van 862 volwassenen bleek visceraal vet een voorspeller te zijn voor de progressie van coronaire calciumafzettingen, en uit modellering bleek dat disfunctie van het vetweefsel/insulineresistentie ongeveer 51,8% van het verband verklaarde.[18]

De discrepantie tussen ApoB en LDL-C is ook zichtbaar op beeldvormende onderzoeken. In de CARDIACARDIA heeft jonge volwassenen vanaf hun twintiger jaren tot op latere leeftijd gevolgd en daarbij hun conditie, cholesterolgehalte, bloeddruk en hun uiteindelijke lot in kaart gebracht. In deze cohort hadden jonge volwassenen met een hoog ApoB-gehalte maar een laag LDL-C-gehalte 25 jaar later een grotere kans op coronaire calciumafzetting dan degenen met overeenkomstig lage waarden, wat erop wijst dat het aantal deeltjes informatie bevat die de cholesterolconcentratie op zichzelf niet biedt.[19] Het bewijs is echter niet overal even sterk: in de Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis werd apoB in verband gebracht met de prevalentie, incidentie en progressie van coronaire calciumafzetting, maar apoB-discordantieDiscordantie is wanneer uw ApoB en uw LDL-cholesterol twee verschillende verhalen vertellen. Uw LDL ziet er goed uit, maar uw deeltjesaantal is hoog — of het omgekeerde. had slechts een bescheiden voorspellende waarde bovenop LDL-C of non-HDL-C.[60] De juiste interpretatie is dat deze discrepantie wijst op personen bij wie het risico door LDL-C wordt onderschat, waarbij wel wordt erkend dat het incrementele beeldvormingssignaal in sommige cohorten klein is.

Epicardiaal en perivasculair vet kan lokale ontstekings- en paracriene effecten uitoefenen op kransslagadersDe kransslagaders zijn de kleine bloedvatjes die om de buitenkant van uw hart heen liggen en de hartspier zelf van voeding voorzien., en uit een meta-analyse van beeldvormingsonderzoek blijkt dat het volume van het epicardiale vet verband houdt met coronaire hartziekte.[4,54] Toch kan geen enkel correctiemodel een direct lokaal effect aantonen dat onafhankelijk is van het ApoB-gehalte gedurende het hele leven, roken, bloeddruk of bloedglucose. Het eenmalig meten van lipiden maakt de “onafhankelijkheid van cholesterol” bijzonder onzeker.

Opzettelijk gewichtsverlies vermindert aannemelijk de blootstelling aan factoren die plaquevorming bevorderen, maar direct beeldvormend bewijs hiervoor is beperkt. Kleine beeldvormende onderzoeken kunnen coronaire calcium, totale plaque, niet-verkalkte plaque of hoogrisicokenmerken meten; deze uitkomsten zijn niet onderling uitwisselbaar. Een stijgende CAC-score betekent niet automatisch dat de behandeling heeft gefaald: het calciumgehalte kan toenemen naarmate de plaque meer verkalkt en mogelijk stabieler wordt, terwijl lipiderijke of niet-verkalkte componenten afnemen. Klinische voorvallen zijn belangrijker dan seriële veranderingen in het calciumgehalte.

Er is geen groot gerandomiseerd onderzoek waarin is aangetoond dat levensstijl, semaglutide, tirzepatide of een operatie coronaire aandoeningen veroorzaakt plaqueregressiePlaque-regressie betekent dat bestaande plaque daadwerkelijk smaller wordt, in plaats van dat deze alleen maar langzamer groeit. en dat die regressie leidt tot minder voorvallen. SELECT laat een afname van het aantal voorvallen zien zonder dat er sprake hoeft te zijn van plaque-regressie.[30] Beweringen dat GLP-1-geneesmiddelen “de slagaders reinigen” gaan verder dan wat uit het bewijsmateriaal blijkt.

Tien fenotypes van overgewicht — en waarom een gelijke BMI niet hetzelfde risico betekent

Fenotype	Typische metingen	Lipiden-/ApoB-patroon	Cardiovasculair risico	Belangrijke beperkingen
Algemene obesitas op basis van BMI	BMI ≥ 30 kg/m², waarbij klasse I 30–34,9, klasse II 35–39,9 en klasse III ≥ 40 is[1,2]	Variabel; vaak TG-rijke dyslipidemie	Hogere gemiddelde cijfers voor ASCVD, hartfalen, atriumfibrilleren, diabetes en sterfte	Classificeert mensen met spiermassa en mensen met sarcopenie verkeerd; houdt geen rekening met de locatie
Centrale/abdominale obesitas	Taille, verhouding taille-lengte, verhouding taille-heup	Meer triglyceriden/reststoffen, lager HDL-gehalte, vaker voorkomende ApoB-discordantie	Voorspelt vaak een hartinfarct en sterfte beter dan de BMI; MR ondersteunt het causale verband[58]	De snijpunten en meetlocaties variëren[3,15]
Viscerale obesitas	CT/MRI-volume van de inwendige organen; tailleomvang als indicator	Sterk insuline-resistent, VLDL-rijk profiel	Verhoogd risico op diabetes, plaque en hart- en vaatziekten	Beeldvorming is niet standaard aangewezen; het verband is niet perfect[4,16]
Overwegend onderhuidse vetophoping	Beeldvorming of fenotype van de lichaamsvorm	Dit kan relatief gunstig zijn als de vetopslag nog goed functioneert	Lager risico dan bij viscerale obesitas bij dezelfde vetmassa, maar het risico is niet nul	“Veiliger” betekent niet dat het onschadelijk is; het compartiment kan niet meer goed functioneren
Ectopisch vet	MRI/echografie van de lever; beeldvorming van het hart of de bloedvaten	Een leververvetting gaat vaak gepaard met insulineresistentie, triglyceriden, restfracties en ApoB	Levervet, epicardiaal vet en perivasculair vet duiden op een verhoogd biologisch risico	Orgaanvet is gedeeltelijk een indicator van een systemisch energieoverschot[4]
Centrale obesitas bij mensen met een normaal gewicht	BMI < 25 met een hoge taille of een hoge taille-heupverhouding	Er kan sprake zijn van insulineresistentie, verhoogde triglyceriden- en remnantwaarden, of normale lipidenwaarden bij routineonderzoek	Hogere sterfte en meer hart- en vaatziekten dan bij mensen met een normaal gewicht zonder centraal vet	De definities lopen uiteen; omgekeerde causaliteitOmgekeerde causaliteit treedt op wanneer de pijl de andere kant op wijst — de ziekte veroorzaakte de blootstelling in plaats van dat de blootstelling de ziekte veroorzaakte. kan invloed hebben op oudere leeftijdsgroepen[21]
“Metabolisch gezonde” obesitas	Obesitas zonder specifieke afwijkingen in bloeddruk, bloedglucose en bloedlipiden	De gemeten LDL-C/TG-waarden kunnen normaal zijn; ApoB kan toch afwijkend zijn	Lager dan bij metabolisch ongezonde obesitas, maar over het algemeen hoger dan bij een gezond normaal gewicht	De definities lopen uiteen; de status verandert vaak in de loop van de tijd; niet altijd goedaardig[20]
Sarcopenische obesitas	Hoog vetgehalte in combinatie met een lage spierkracht/spiermassa	Variabele in het metabolische patroon	Combineert cardiometabool risico met kwetsbaarheid, valpartijen en beperkingen	De BMI lijkt misschien slechts licht verhoogd; de diagnostische methoden lopen uiteen[22]
Obesitas bij een goede conditie	Inspanningstesten/geschatte cardiorespiratoire conditie plus metingen van het lichaamsvetgehalte	Fitness kan de triglyceridenwaarden verbeteren, insulinegevoeligheidInsulinengevoeligheid is hoe goed je cellen reageren op insuline. Het is het tegenovergestelde van insulineresistentie., en BP zonder ApoB te normaliseren	De sterfte is aanzienlijk lager dan bij mensen met obesitas die niet fit zijn; in sommige onderzoeksgroepen kan het risico in de buurt komen van dat van fitte mensen met een normaal gewicht	Observationele gegevens over fysieke conditie; fysieke conditie sluit plaque of diabetes niet uit[23]
Obesitas in combinatie met diabetes of MASLD	A1c/glucose; leverenzymen en beeldvorming; tailleomvang	TG/hoog gehalte aan restlipiden, laag HDL-gehalte, frequente ApoB-discordantie	Bijzonder hoog risico op ASCVD, hartfalen, nier- en leveraandoeningen	LDL-C kan op het eerste gezicht heel gewoon lijken; er zijn echter verschillende aandoeningen die een directe behandeling vereisen

“Metabool gezonde obesitas” kan het best worden gezien als een fenotype met een lager risico, dat vaak van tijdelijke aard is — en niet als een vorm van immuniteit. In definities wordt doorgaans gebruikgemaakt van een handvol metingen op één bepaald moment, en bij veel mensen treden tijdens de follow-up metabole afwijkingen op. Uit meta-analyses blijkt dat het cardiovasculaire risico hoger ligt dan bij mensen met een normaal gewicht die metabool gezond zijn, maar lager dan bij mensen met metabool ongezonde obesitas.[20]

Fitness is van enorm belang. Een onderzoek uit 2024 systematische literatuurstudieEen systematische review zoekt naar elke studie over een vraag met behulp van een vooraf bepaalde methode en beoordeelt deze vervolgens aan de hand van consistente criteria. uit een meta-analyse bleek dat de cardiorespiratoire conditie een betere voorspeller van het sterftecijfer was dan BMI-categorieën: fitte volwassenen met obesitas hadden vaak een veel lager sterftecijfer dan onfitte volwassenen, ongeacht hun gewicht.[23] Maar een goede conditie betekent niet dat er sprake is van normale ApoB-waarden, de afwezigheid van plaque of dat aan obesitas gerelateerde risico’s op hartfalen, atriumfibrilleren, slaapapneu en orthopedische aandoeningen zijn verdwenen. Het vermindert het risico; het mag niet worden gebruikt om onbehandelde risicofactoren als irrelevant af te doen.

Welke bewuste veranderingen leiden tot gewichtsverlies?

Voeding en lichaamsbeweging

Caloriebeperking leidt tot gewichtsverlies, ongeacht het type dieet, terwijl de samenstelling van de voeding de vetwaarden beïnvloedt, los van het gewicht. In het DIETFITS-onderzoek leidden gezonde vetarme en gezonde koolhydraatarme diëten tot een vergelijkbaar gemiddeld gewichtsverlies over een periode van 12 maanden, met grote individuele verschillen.[55] Een koolhydraatarme voedingspatroon leidt doorgaans tot een grotere daling van het triglyceridengehalte en een sterkere stijging van het HDL-C-gehalte, terwijl een vetarm voedingspatroon doorgaans leidt tot een sterkere daling van het LDL-C-gehalte; verzadigd vetVerzadigd vet is het soort vet dat bij kamertemperatuur vaste vorm behoudt — boter, het vet in rood vlees, kokosolie en palmolie., vezelVezels zijn het deel van plantenvoeding dat je lichaam niet kan vertegenwoordigd. Ze komen voor in bonen, haver, groenten, fruit en volkorenproducten., alcohol, geraffineerd koolhydraatKoolhydraten zijn de suikers en zetmelen in voeding — brood, rijst, pasta, fruit, aardappelen, snoep., en de insuline-resistentie bij aanvang heeft een grote invloed op het resultaat.[14,49] Het mediterrane en het plantaardig georiënteerde voedingspatroon bieden voordelen voor het hart- en vaatstelsel die niet louter kunnen worden teruggebracht tot het getal op de weegschaal, omdat ze invloed hebben op de kwaliteit van de vetten in de voeding, de vezelinname, het natriumgehalte en de verwerking van voedingsmiddelen.

Sporten kan de tailleomvang en het visceraal vet verminderen en de conditie, bloeddruk, bloedsuikerspiegel, triglyceriden en endotheelfunctieHet vermogen van de binnenwand van bloedvaten om de vaattonus, ontsteking en stolling te reguleren; gezonde endotheelcellen geven stikmonoxide af om slagaders ontspannen en weerstand tegen plaquevorming te houden. zelfs als het gewicht op de weegschaal nauwelijks verandert.[3] Krachttraining is vooral waardevol tijdens het afvallen, omdat het behoud van spiermassa zorgt voor het behoud van kracht, de insulineafbraak, de lichaamsfuncties en het energieverbruik in rust.

De resultaten van het Look AHEAD-onderzoek bieden een belangrijke waarborg: een beter gewicht en gunstigere risicofactoren leiden niet in elk onderzoek tot een statistisch significante afname van cardiovasculaire voorvallen.[38] De post-hocbevinding dat deelnemers die een gewichtsverlies van ≥10% bereikten, een 21% lager risico op voorvallen hadden, suggereert dat de omvang van het gewichtsverlies wellicht belangrijker is dan de toewijzing aan een interventie — maar die vergelijking is niet gerandomiseerd en kan verstoring door de gezondheidstoestand niet uitsluiten, nalevingTrouw zijn aan de behandeling betekent dat je je medicijnen daadwerkelijk inneemt zoals ze zijn voorgeschreven, dag in, dag uit., en motivatie.[59] Daarentegen bleek uit een systematische review uit 2017 van gerandomiseerde interventies voor gewichtsverlies dat het risico op sterfte door alle oorzaken 15% lager was (risicoverhouding 0,85), ondanks het beperkte aantal gevallen en de heterogene programma’s.[40] De levensstijl blijft van fundamenteel belang, maar de beweringen over de gebeurtenis moeten aansluiten bij de onderzochte populatie, intensiteit, duur en follow-up.

Metabole en bariatrische chirurgie

Een chirurgische ingreep leidt doorgaans tot het grootste en meest duurzame gemiddelde gewichtsverlies, met aanzienlijke verbeteringen op het gebied van diabetes, triglyceriden, HDL-cholesterol, bloeddruk, slaapapneu en leververvetting. Uit het prospectieve, gecontroleerde onderzoek ‘Swedish Obese Subjects’ bleek dat een chirurgische ingreep gepaard ging met minder cardiovasculaire voorvallen en een lagere sterfte.[41,42] Uit een meta-analyse uit 2021 op individueel niveau onder 174.772 deelnemers — voornamelijk gematchte cohorten plus één prospectieve gecontroleerde studie — bleek dat een chirurgische ingreep gepaard ging met een 49,21 TP9T lager sterfterisico en een geschatte 6,1 jaar langere mediane levensverwachting dan niet-chirurgische zorg.[43] De geschatte levensduurwinst bedroeg 9,3 jaar bij diabetes en 5,1 jaar zonder diabetes.[43]

Dat zijn opvallende verbanden, geen volledig willekeurig gekozen schattingen. De selectie van patiënten, de betrokkenheid bij de gezondheidszorg en resterende verstorende factorenDe vertekening die in een observationeel onderzoek blijft bestaan, zelfs na statistische correctie, omdat sommige gemeenschappelijke risicofactoren — zoals armoede, roken of diabetes — niet volledig kunnen worden gemeten of weggenomen; bij een bescheiden relatief risico van bijvoorbeeld 1,20 zou resterende verstoring op zichzelf aannemelijk de volledige waargenomen associatie kunnen verklaren. kan hieraan bijdragen. Ook de ingrepen verschillen: malabsorptieve ingrepen kunnen het LDL-C-gehalte sterker verlagen dan puur restrictieve ingrepen, en chirurgie brengt zowel perioperatieve als langetermijnrisico’s op het gebied van voeding met zich mee. Zelfs na een aanzienlijk gewichtsverlies moet het ApoB-gehalte opnieuw worden gemeten in plaats van ervan uit te gaan dat het normaal is.

Helpen GLP-1- en dubbele-incretine-geneesmiddelen — en hoe, en in welke mate?

Dit is de vraag die patiënten het vaakst stellen, dus verdient deze een duidelijk antwoord voordat we op de details ingaan: Ja, ze helpen — aanzienlijk en op manieren die verder gaan dan het getal op de weegschaal — maar ze zijn geen vervanging voor een cholesterolverlagende behandeling, en het voordeel hangt af van het voortzetten van de behandeling.

GLP-1-receptor-agonistenGLP-1-receptor-agonisten zijn injecteerbare geneesmiddelen — semaglutide en tirzepatide zijn de bekendste — die een darmhormoon nabootsen dat de eetlust en de bloedsuikerspiegel reguleert. de eetlust en de energie-inname verminderen, de maaglediging vertragen – vooral in het begin van de behandeling – en de glucoseafhankelijke insulinesecretie verbeteren. Tirzepatide activeert zowel GIP- als GLP-1-receptoren. Hun cardiovasculaire effecten omvatten aannemelijk minder visceraal en levervet, een betere bloedsuikerspiegel, een lagere bloeddruk, een lagere postprandiale lipemiePostprandiale lipemie is de sterke toename van vetdeeltjes in het bloed in de uren na het nuttigen van een vethoudende maaltijd. en triglyceriderijke deeltjes, een verbetering van het niergerelateerde risico en een afname van systemische ontstekingen. Directe vasculaire of cardiale effecten blijven biologisch aannemelijk, maar zijn nog niet volledig opgehelderd; in uitkomststudies kan gewichtsverlies op zichzelf niet eenduidig worden onderscheiden van geneesmiddelspecifieke effecten.[32-34]

Hoeveel gewicht vallen ze af?

Onderzoek en populatie	Behandeling	Gemiddeld gewicht	Wat dit aantoont
STAP 1: obesitas/overgewicht, geen diabetes	Semaglutide 2,4 mg, 68 weken	−14,91 TP9T versus −2,41 TP9T placeboEen placebo is een neppe behandeling – een suikerpil of een zoutwaterinjectie – die wordt gegeven zodat onderzoekers kunnen zien wat een echt medicijn daadwerkelijk doet.[25]	Grootschalig gerandomiseerd onderzoek naar gewichtsverlies in combinatie met levensstijlbegeleiding
STAP 5: obesitas/overgewicht, geen diabetes	Semaglutide 2,4 mg, 104 weken	−15,21 TP9T versus −2,61 TP9T (placebo)[26]	Gewichtsverlies dat tijdens de voortgezette behandeling aanhoudt
SURMOUNT-1; obesitas/overgewicht, geen diabetes	Tirzepatide 5, 10 of 15 mg, 72 weken	−15,01 TP9T, −19,51 TP9T en −20,91 TP9T ten opzichte van −3,11 TP9T bij de placebogroep[28]	Dosisafhankelijk groot gerandomiseerd gewichtsverlies
SELECT; vastgestelde hart- en vaatziekte, geen diabetes	Semaglutide 2,4 mg	Na 208 weken: −10,21 TP9T versus −1,51 TP9T lichaamsgewicht[31]; na 20 weken: −6,41 TP9T tegenover −0,81 TP9T, met een tailleomvang van −5,0 tegenover −1,1 cm[78]	Langdurige scheiding bij een populatie met cardiovasculaire uitkomsten
SURPASS-CVOT; type 2-diabetes met ASCVD	Tirzepatide versus dulaglutide 1,5 mg	−11,61 TP9T versus −4,51 TP9T[70]	Groter gewichtsverlies en betere stofwisseling dan bij een actief vergelijkingsmiddel

Een meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken naar eenmaal per week toegediend semaglutide bij mensen zonder diabetes bevestigt dat deze gewichtsafname in alle onderzoeken aanhoudt en niet slechts het resultaat is van één enkel onderzoek.[50] De behandeling moet doorgaans worden voortgezet om het grootste deel van het effect te behouden. In de STEP 1-verlengingsstudie kwamen de deelnemers in het jaar na het staken van semaglutide 11,6 procentpunten van hun lichaamsgewicht weer aan — ongeveer tweederde van het eerder bereikte gewichtsverlies — en schoven de cardiometabole markers weer in de richting van de uitgangswaarden.[27] In SURMOUNT-4 verloren de deelnemers die de behandeling met tirzepatide in de open-labelfase voortzetten, na een aanvankelijk gewichtsverlies van 20,91 TP9T tussen week 36 en 88 nog eens 5,51 TP9T, terwijl de deelnemers die waren overgestapt op placebo 14,01 TP9T weer aankwamen.[29] Deze onderzoeken pleiten voor een behandeling van chronische aandoeningen, niet voor een korte “kuur”. De daaruit voortvloeiende conclusie met betrekking tot cardiovasculaire bescherming is belangrijk, maar wordt te weinig besproken: aangezien de verbeteringen in de risicofactoren teniet worden gedaan zodra het medicijn wordt gestopt, is er geen reden om aan te nemen dat een beperkte kuur met incretinetherapie leidt tot een blijvende afname van het aantal voorvallen.

Voorkomen ze hart- en vaatziekten?

Bij obesitas zonder diabetes. In het SELECT-onderzoek namen 17.604 personen deel die ten minste 45 jaar oud waren, een BMI van ten minste 27 kg/m² hadden, een vastgestelde hart- en vaatziekte hadden en geen diabetes hadden. Gedurende een gemiddelde periode van 39,8 maanden traden cardiovasculaire sterfte, een niet-fataal myocardinfarct of een niet-fatale beroerte op bij 6,5% in de semaglutidegroep en bij 8,0% in de placebogroep (hazardratio 0,80, 95% CI 0,72–0,90).[30] De absolute afname bedroeg 1,5 procentpunt — ongeveer 67 personen die gedurende de gemiddelde looptijd van het onderzoek werden behandeld om één primaire gebeurtenis te voorkomen, berekend op basis van de gerapporteerde incidentiecijfers.[30] Dit is het duidelijkste bewijs uit gerandomiseerde studies dat farmacotherapie bij obesitas de belangrijkste cardiovasculaire uitkomsten kan verbeteren bij een welomschreven risicogroep.

Bij diabetes type 2. Het onderzoeksprogramma naar cardiovasculaire uitkomsten van GLP-1 is omvangrijk en redelijk consistent. De resultaten van de afzonderlijke onderzoeken voor het driepunts-MACE-eindpunt (cardiovasculair overlijden, niet-fatale hartinfarcten, niet-fatale beroertes) worden hieronder weergegeven.

Proefperiode (jaar)	Agent	MACE-risicoverhouding (95%-betrouwbaarheidsinterval)	Beter dan een placebo?
ELIXA (2015)	Lixisenatide	1,02 (0,89–1,17)*	Nee
LEADER (2016)	Liraglutide	0,87 (0,78–0,97)[62]	Ja
SUSTAIN-6 (2016)	Semaglutide (injectie)	0,74 (0,58–0,95)[63]	In theorie wel; het onderzoek is opgezet om non-inferioriteit aan te tonen
EXSCEL (2017)	Exenatide, eenmaal per week	0,91 (0,83–1,00)[66]	Nee (P = 0,06)
HARMONY-resultaten (2018)	Albiglutide	0,78 (0,68–0,90)[68]	Ja
REWIND (2019)	Dulaglutide	0,88 (0,79–0,99)[64]	Ja
PIONEER 6 (2019)	Oraal toegediend semaglutide	0,79 (0,57–1,11)[65]	Alleen niet-inferieur
AMPLITUDE-O (2021)	Efpeglenatide	0,73 (0,58–0,92)[69]	Ja
SELECT (2023)	Semaglutide 2,4 mg (zonder diabetes)	0,80 (0,72–0,90)[30]	Ja

*ELIXA maakte gebruik van een vierpunts-MACE-schaal, waarbij ook ziekenhuisopname werd meegerekend voor instabiele anginaInstabiele angina is een ongemakkelijk gevoel op de borst dat in rust optreedt, al bij minder inspanning dan voorheen ontstaat of plotseling verergert..[67]

Uit een meta-analyse van acht eerdere GLP-1-onderzoeken naar cardiovasculaire uitkomsten bij type 2-diabetes (60.080 deelnemers) bleek dat er 14% minder ernstige ongewenste cardiovasculaire gebeurtenissenEen ingrijpend ongunstig cardiovasculair voorval, of MACE (major adverse cardiovascular event), is een verzameling van nadelige uitkomsten die in een studie samen worden geteld — doorgaans cardiovasculaire sterfte, een hartinfarct en een beroerte. (risicoverhouding 0,86), 12% lagere sterfte door alle oorzaken (0,88) en 11% minder ziekenhuisopnames wegens hartfalen (0,89).[33] De meeste geneesmiddelen en doseringen in die analyse hadden betrekking op de behandeling van diabetes; daarom mag deze analyse niet worden beschouwd als een schatting voor de behandeling van obesitas bij mensen zonder diabetes. De afzonderlijke componenten zijn wel veelzeggend: in de LEADER-studie daalde het aantal sterfgevallen door hart- en vaatziekten (HR 0,78) en daalde de totale sterfte (HR 0,85);[62] in de SUSTAIN-6-studie daalde het aantal niet-fatale beroertes (HR 0,61);[63] In de PIONEER 6-studie was het aantal sterfgevallen door hart- en vaatziekten lager (HR 0,49), hoewel de studie uitsluitend was opgezet om schade uit te sluiten.[65]

Tirzepatide. In de SURPASS-CVOT-studie werden 13.165 volwassenen met diabetes type 2 en atherosclerotische hart- en vaatziekten willekeurig ingedeeld in een groep die tirzepatide kreeg of een groep die 1,5 mg dulaglutide kreeg — een actief vergelijkingsmiddel waarvan al is aangetoond dat het het aantal voorvallen vermindert. Gedurende een mediane behandelingsduur van ongeveer 47 maanden traden MACE op bij 12% versus 13% (hazardratio 0,92), waarmee aan het vooraf gespecificeerde non-inferioriteitscriterium werd voldaan; formele superioriteit werd niet aangetoond.[70] Tirzepatide zorgde ook voor een sterkere daling van het HbA1c-gehalte, het lichaamsgewicht en verschillende cardiovasculaire biomarkersEen biomarker is iets meetbaars in het lichaam dat iets vertelt over gezondheid of ziekte — een labwaarde, een scanresultaat, een bloeddrukmeting..[70] In een afzonderlijke post-hocanalyse werd een uitgebreide cardiorenale samengestelde uitkomstmaat met zes componenten gehanteerd (sterfte door alle oorzaken, hartinfarct, beroerte, coronaire revascularisatieRevascularisatie is een medische of chirurgische ingreep – zoals een coronaire bypassoperatie of een percutane coronaire interventie – die wordt uitgevoerd om de bloedstroom door een verstopte of vernauwde kransslagader te herstellen, waarbij de fysieke obstructie wordt aangepakt in plaats van het onderliggende atherogene proces., hartfalen en ongunstige nieruitkomsten) spraken in het voordeel van tirzepatide: deze kwamen voor bij 23,71 TP9T tegenover 27,41 TP9T (HR 0,84, 951 TP9T BI 0,79–0,90).[77] Het interpretatieve standpunt is van belang: aangezien er geen placebogroep was, toont de SURPASS-CVOT-studie aan dat tirzepatide minstens even hartbeschermend als een geneesmiddel waarvan bekend is dat het het aantal voorvallen vermindert, en niet de absolute omvang van het voordeel ten opzichte van placebo. Een placebogecontroleerd onderzoek naar de uitkomsten bij obesitas (SURMOUNT-MMO) had op het moment van schrijven nog geen resultaten gerapporteerd.

Hartfalen en nierziekte. Bij HFpEF als gevolg van obesitas zorgde semaglutide in de STEP-HFpEF-studie voor een verbetering van de symptomen, de fysieke beperkingen, de loopafstand, de ontstekingswaarden en het gewicht; na 52 weken was het gewicht met 13,3% gedaald, tegenover 2,6% bij de placebogroep.[35] Er werden ook voordelen waargenomen bij deelnemers met diabetes type 2.[36] In de SUMMIT-studie kregen 731 patiënten met obesitasgerelateerd HFpEF gedurende een mediane periode van 104 weken tirzepatide of een placebo toegediend. Cardiovasculaire sterfte of verergering van hartfalen trad op bij 9,91 TP9T versus 15,31 TP9T (hazardratio 0,62), voornamelijk als gevolg van minder gevallen van verergering van hartfalen; het aantal gevallen van cardiovasculaire sterfte was klein.[37] In het FLOW-onderzoek namen 3.533 mensen met diabetes type 2 deel en chronische nierziekteChronische nierziekte is een blijvende vermindering van het vermogen van de nieren om afvalstoffen uit het bloed te filteren. kregen 1,0 mg semaglutide of een placebo; de primaire samengestelde uitkomstmaat van nierfalen, een aanhoudende afname van de eGFR met ≥50%, of overlijden door niergerelateerde of cardiovasculaire oorzaken daalde met 24% (HR 0,76, 95% BI 0,66–0,88). Het aantal ernstige cardiovasculaire voorvallen daalde met 18% (HR 0,82, 95%-BI 0,68–0,98), en het aantal sterfgevallen door alle oorzaken daalde met 20% (HR 0,80, 95%-BI 0,67–0,95).[71] Deze resultaten hebben betrekking op HFpEF en nierziekte — niet op de afname van coronaire plaque of algemene primaire preventiePrimaire preventie is het behandelen van iemand die nooit een hartinfarct of beroerte heeft gehad, om te voorkomen dat de eerste zich voordoet..

Waarom werken ze? Gewichtsafhankelijke en gewichts onafhankelijke mechanismen

Het voordeel kan het best worden begrepen als een samenwerkingsverband van verschillende bescheiden effecten, in plaats van als één overheersend mechanisme.

Gewichtsafhankelijke effecten. Het verlies van visceraal en levervet verbetert de insulinegevoeligheid en vermindert de afgifte van VLDL door de lever, waardoor het triglyceridengehalte en de belasting door restdeeltjes dalen. De tailleomtrek neemt aanzienlijk af (−7,7 cm in de SELECT-studie na 208 weken).[31] De bloeddruk, de bloedsuikerspiegel en slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen verbeteren.

Gedeeltelijk gewichtsafhankelijke effecten. Drie punten verdienen bijzondere aandacht:

1. Verminderde productie van atherogene deeltjes in de darmen. Exenatide remt op korte termijn de productie van lipoproteïnen in de darmen bij gezonde mensen; dit effect is al waarneembaar voordat er sprake is van een noemenswaardige gewichtsverandering.[72] Bij patiënten met diabetes type 2 verminderde liraglutide de postprandiale hyperlipidemie, zowel door het katabolisme van apoB-48 te verhogen als door de productie van apoB-48 te verlagen.[73] Binnen deze klasse is in studies bij mensen aangetoond dat exenatide, liraglutide, lixisenatide, semaglutide en dulaglutide elk het postprandiale apoB-48 verlagen.[74] Aangezien met cholesterol verrijkte apoB-48-restdeeltjes — en niet de ontluikende chylomicronen zelf — atherogeen zijn, en aangezien deze in een standaard nuchter bloedonderzoek niet afzonderlijk worden gemeten, is dit een aannemelijke manier waarop incretines de blootstelling aan atherogene deeltjes verminderen zonder het nuchtere LDL-C drastisch te veranderen.
2. Ontstekingsremmende werking. In SELECT, zeer hoge gevoeligheid C-reactieve proteïneC-reactief proteïne, of CRP, is een stof die je lever aanmaakt wanneer er ergens in je lichaam ontstekingen zijn. Een gevoelige versie van de test, hs-CRP, wordt gebruikt om het risico op hart- en vaatziekten te schatten. was bij semaglutide na 104 weken 37,81 TP9T lager dan bij placebo, waarbij de dalingen al vroeg zichtbaar waren en zich over alle categorieën van de hsCRP-uitgangswaarden uitstrekten.[32] In eerdere onderzoeken naar semaglutide bij type 2-diabetes bleek uit verkennende mediatieanalyses dat 20,6%–61,8% van de afname van het hsCRP-gehalte statistisch gezien werd gemedieerd door veranderingen in HbA1c en lichaamsgewicht; een aanzienlijk deel kon niet door deze twee variabelen worden verklaard.[76]
3. Het voordeel kan niet volledig worden verklaard door de gemeten gewichtsverandering. In een vooraf gespecificeerde SELECT-analyse was het cardiovasculaire voordeel consistent in alle categorieën van vetgehalte bij aanvang; gewichtsverlies in week 20 hield geen lineair verband met daaropvolgende MACE, terwijl een afname van de tailleomvang een bescheiden verband vertoonde en volgens de mediatiemodellen naar schatting 33% van het voordeel verklaarde. Deze analyses suggereren — maar bewijzen niet — mechanismen die verder gaan dan gewichtsverlies.[78] De auteurs waarschuwen dat analyses van veranderingen in het lichaamsvetgehalte kunnen worden beïnvloed door omgekeerde causaliteit, aangezien er ook ziektegerelateerd gewichtsverlies optreedt.

Andere mogelijke factoren zijn onder meer een verlaging van de bloeddruk, natriurese, een afname van het epicardiaal vetweefsel, een verbeterde endotheelfunctie en directe effecten op het hartspierweefsel. Geen van deze factoren is afzonderlijk aangewezen als de mechanisme, en mediatieanalyses kunnen een causaal verband ondersteunen, maar nooit aantonen.

In hoeverre verbeteren GLP-1-geneesmiddelen de lipidenwaarden, ApoB en plaque?

Semaglutide en tirzepatide verlagen over het algemeen de triglyceriden, de rest-gerelateerde waarden, het non-HDL-cholesterol en soms ook het LDL-cholesterol, terwijl ze de bloeddruk, de bloedsuikerspiegel, de tailleomvang en de ontstekingsmarkers verbeteren.[28,32,53] De verandering in het LDL-C-gehalte is doorgaans bescheiden in vergelijking met een specifieke lipidenverlagende behandeling, en ApoB was geen uniform primair eindpunt in onderzoeken naar obesitas — een belangrijke beperking, aangezien dit betekent dat veel van wat er over incretines en de “deeltjesbelasting” wordt gezegd, is afgeleid uit onderzoeken naar non-HDL-C, triglyceriden en postprandiale apoB-48-waarden, in plaats van uit gemeten nuchtere ApoB-waarden in grootschalige uitkomststudies. De National Lipid Association heeft juist om deze reden expliciet opgeroepen tot het meten van apoB in onderzoeken naar lipidenveranderende interventies.[61]

Tijdens de gerandomiseerde afbouwperiode van STEP 4 veranderde het non-HDL-C-gehalte met 0% bij voortgezette behandeling met semaglutide, tegenover +10% na overschakeling op placebo, LDL-C met +1% versus +8%, en triglyceriden met −6% versus +15%; deze cijfers geven het verschil weer tussen handhaving en stopzetting, niet het volledige effect ten opzichte van de uitgangswaarde vóór de behandeling.[53]

Tot nu toe heeft geen enkel groot gerandomiseerd onderzoek met coronaire beeldvorming aangetoond dat semaglutide of tirzepatide plaque doet afnemen. Het gunstige effect op het aantal voorvallen zou het gevolg kunnen zijn van meerdere kleine veranderingen in de biologie van de plaque, trombose, ontsteking, hemodynamica, nierfunctie en stofwisseling, in plaats van een zichtbare afname van de totale plaquevolumePlaquevolume is de totale fysieke hoeveelheid plaque in een traject van een slagader, gemeten in kubieke millimeter.. Dit is een daadwerkelijke leemte in het bewijsmateriaal, geen technische kwestie: we beschikken over solide gebeurtenisgegevens en zwakke beeldvormingsgegevens, en lezers moeten sceptisch staan tegenover stellig geformuleerde beweringen over plaque, in welke richting dan ook.

Vervangt GLP-1 een statine? Nee.

Dit is de belangrijkste praktische vraag, en het antwoord is eenduidig. Incretinetherapie verlaagt de triglyceriden en de restdeeltjes aanzienlijk, maar verlaagt het LDL-C en ApoB doorgaans veel minder dan krachtige statinesEen hoog-intensieve statine is een dosering waarvan wordt verwacht dat deze de LDL met 50 procent of meer verlaagt — in de praktijk hogere doseringen atorvastatine of rosuvastatine., een op PCSK9 gebaseerde behandeling of een combinatiebehandeling met lipidenverlagende middelen; ezetimibEzetimibe is een pil die voorkomt dat uw darmen cholesterol opnemen. op zichzelf leidt over het algemeen tot een bescheidener afname.[52,61] In de SELECT-studie zelf bleven de deelnemers de volgens de richtlijnen voorgeschreven basistherapie volgen, waardoor de vermindering van het aantal 20%-voorvallen werd aangetoond daarnaast statines, niet in plaats daarvan.[30,52] Iemand die een incretine gebruikt, moet nog steeds een volgens de richtlijnen vastgestelde behandeling krijgen voor ApoB, bloeddruk, diabetes en roken, en het ApoB-gehalte moet opnieuw worden gemeten zodra het gewicht zich heeft gestabiliseerd, in plaats van ervan uit te gaan dat het zich heeft genormaliseerd.

Nieuwere middelen: veelbelovend, maar het bewijs is nog niet volledig

Retatrutide, een drievoudige GIP/GLP-1/glucagonreceptoragonist, zorgde in een gerandomiseerde fase 2-studie na 48 weken voor een gemiddeld gewichtsverlies van maximaal 24,21 TP9T.[75] De werkzaamheid met betrekking tot cardiovasculaire uitkomsten is niet aangetoond in een door vakgenoten beoordeeld uitkomstenonderzoek; gewichtsverlies op zich is geen gevalideerde surrogaatindicator voor een vermindering van het aantal cardiovasculaire voorvallen.

Andere opkomende middelen tegen obesitas beschikken wellicht over door vakgenoten beoordeeld bewijs voor gewichtsverlies, maar er mogen geen conclusies worden getrokken over voordelen op het gebied van cardiovasculaire voorvallen, tenzij dit wordt bevestigd in middel-specifieke uitkomstonderzoeken. In dit overzicht wordt geen gebruik gemaakt van ongepubliceerde of niet door vakgenoten beoordeelde resultaten met betrekking tot de werkzaamheid.

Veiligheid, spierkracht en praktische overwegingen

Veel voorkomende bijwerkingen in klinische onderzoeken zijn gastro-intestinale bijwerkingen, vooral tijdens de dosisescalatie; het aantal gevallen waarin de behandeling wordt gestaakt, komt vaker voor dan bij de placebogroep.[25,28,30,51] Uit een systematische review van de farmacotherapie bij obesitas blijkt dat deze afweging tussen werkzaamheid en verdraagbaarheid een kenmerk is van de gehele geneesmiddelenklasse en niet specifiek is voor de incretines.[51] Er kunnen galblaasproblemen optreden, en ernstige hypoglykemie komt zelden voor bij gebruik zonder insuline of sulfonylureumderivaten.

Snel gewichtsverlies leidt tot een afname van zowel vetvrije massa als vet — een bekend probleem bij behandeling met incretines, met name bij ouderen en bij iedereen met een uitgangswaarde van sarcopenieSarcopenie is het progressieve verlies van spiermassa en kracht dat met de leeftijd komt.. De maatregelen zijn dezelfde als bij elk ander geval van snel gewichtsverlies: voldoende eiwitten in de voeding, krachttrainingKrachttraining is het trainen van je spieren tegen een weerstand — gewichten, banden of je eigen lichaamsgewicht., en aandacht voor kracht en fysieke functie in plaats van alleen de weegschaal.[48] Dit is geen reden om een patiënt met een hoog risico een effectieve behandeling te onthouden, maar het is wel een reden om daarnaast ook lichaamsbeweging en voeding voor te schrijven.

Keuzes en monitoring vereisen individuele klinische zorg, met name bij maag-darmaandoeningen, kwetsbaarheid, mogelijke zwangerschap of gelijktijdige gebruik van glucoseverlagende medicatie. Kosten en toegankelijkheid blijven in de praktijk belangrijke factoren die bepalen wie er daadwerkelijk baat bij heeft.

Levensverwachting en gezonde levensjaren

Het verband tussen sterfte en deze factoren hangt af van leeftijd, roken, ziekte, BMI-waarde, vetverdeling, diabetes en de duur. In 239 prospectieve studies bleek uit zorgvuldig afgebakende analyses dat het risico op sterfte door alle oorzaken 31% hoger was per 5 kg/m² boven een BMI van 25.[5] In 57 onderzoeken onder ongeveer 900.000 volwassenen ging een BMI van 30–35 gepaard met ongeveer 2–4 jaar minder mediane overleving en een BMI van 40–45 met 8–10 jaar minder, vergeleken met het optimale bereik.[6] Bij 1,46 miljoen blanke volwassenen steeg, ten opzichte van een BMI van 22,5–24,9, het sterftecijfer door alle oorzaken onder gezonde vrouwen die nooit hadden gerookt van een hazardratio van 1,13 bij een BMI van 25,0–29,9 tot 1,44 bij 30,0–34,9, 1,88 bij 35,0–39,9 en 2,51 bij 40,0–49,9; bij mannen waren de patronen vergelijkbaar.[44]

Ook de tailleomtrek speelt een rol. Uit een gepoolde analyse van 650.386 volwassenen bleek dat een grotere tailleomtrek een voorspellende factor was voor sterfte binnen de verschillende BMI-categorieën; mensen met de grootste tailleomtrek hadden na hun veertigste naar schatting enkele jaren minder te leven dan mensen met de kleinste tailleomtrek.[45] Eerdere analyses op basis van levensverwachtingstabellen schatten eveneens een aanzienlijk verlies aan levensjaren als gevolg van obesitas, waarbij het verlies groter was naarmate de aandoening op jongere leeftijd ontstond.[46] Aangezien het hier om schattingen op basis van observaties gaat, mogen deze niet zomaar worden omgezet in een persoonlijke aftelling.

Een hogere BMI in de vroege en middenvolwassenheid hangt niet alleen samen met een kortere levensduur, maar ook met het vroeger optreden van hart- en vaatziekten en het feit dat men langer met deze aandoeningen leeft. Uit een gepoolde analyse bleek dat overgewicht en obesitas gepaard gingen met een hoger risico op hart- en vaatziekten gedurende het hele leven, een vroegere aanvang ervan en een groter deel van het leven dat met hart- en vaatziekten wordt doorgebracht, zelfs wanneer de verschillen in totale levensduur bescheiden waren.[7] Obesitas bij kinderen of jonge volwassenen is daarom zorgwekkender dan wanneer dezelfde BMI pas op latere leeftijd wordt vastgesteld: het duidt namelijk op een langere cumulatieve blootstellingCumulatieve blootstelling is de totale hoeveelheid schadelijke cholesteroldeeltjes waarmee je slagaders gedurende je hele leven in contact zijn geweest — de concentratie, vermenigvuldigd met de duur. tijdens een kwetsbare levensfase. Diabetes en ernstig overgewicht vergroten het risico; een goede conditie en een gunstige vetverdeling verminderen het.

De “obesitasparadox”

Bij sommige groepen mensen die al lijden aan hartfalen, coronaire hartziekte, nierziekte of kanker, wordt bij een hogere BMI een lagere sterfte op korte termijn waargenomen. Dit betekent niet dat het aankomen van vet een beschermend effect heeft. Door ziektegerelateerd gewichtsverlies kunnen de ziekste deelnemers in groepen met een lagere BMI terechtkomen; roken en kwetsbaarheid hebben hetzelfde effect. De BMI kan geen onderscheid maken tussen spiermassa en vet, en patiënten die lang genoeg overleven om in een ziektecohort te worden opgenomen, worden geselecteerd. Een vroegere diagnose, een grotere metabole reserve tijdens een acute ziekte, fysieke fitheid en verschillen in behandeling kunnen ook een rol spelen. In overzichtsartikelen wordt geconcludeerd dat omgekeerde causaliteit, selectiebias en beperkingen in de lichaamssamenstelling een groot deel van de schijnbare paradox verklaren.[47]

Er moet daarom onderscheid worden gemaakt tussen opzettelijk en onopzettelijk gewichtsverlies. Bij ouderen moet een behandeling voor gewichtsverlies zorgen voor voldoende eiwitinname, weerstandstraining, spierkracht, botgezondheid en functioneren. Gewichtsverlies door aanpassing van de levensstijl kan zowel vet als vetvrije massa verminderen; het combineren van lichaamsbeweging — met name weerstandstraining — met adequate voeding helpt spier- en botverlies te beperken.[48]

Praktische interpretatie voor een individuele patiënt

De meest bruikbare beoordeling bestaat uit verschillende lagen:

1. Het fenotype van het lichaam meten: gewichtsontwikkeling, BMI, tailleomtrek en bij voorkeur de verhouding tussen tailleomtrek en lichaamslengte. Noteer de leeftijd waarop de klachten zijn begonnen en recent onbedoeld gewichtsverlies. Beoordeel de spierkracht en het functioneren bij ouderen.
2. Meet de causale en beïnvloedbare factoren: bloeddruk; een lipidenprofiel (al dan niet op nuchtere maag); ApoB bij verhoogde triglyceriden, obesitas/diabetes/metabool syndroomMetabool syndroom is een cluster van vijf problemen die vaak samen voorkomen: een grote taille, hoge triglyceriden, lage HDL-cholesterol, een hoge bloeddruk en een hoge bloedsuikerspiegel. Het hebben van drie of meer telt. aanwezig is, er een discrepantie bestaat tussen LDL-C en non-HDL-C, of wanneer de behandelingskeuze onduidelijk blijft; A1c of glucose; nierfunctie; blootstelling aan roken; en symptomen van slaapapneu. Overweeg een leveronderzoek wanneer dit klinisch geïndiceerd is.[61]
3. Het absolute ASCVD-risico en de aanwezigheid van de aandoening inschatten: familiegeschiedenisFamiliegeschiedenis betekent of uw naaste verwanten hart- en vaatziekten hebben ontwikkeld, en hoe jong ze waren toen dat gebeurde., lipoproteïne(a), leeftijd, geslacht en eerdere voorvallen spelen een rol. Coronaire calciummeting of CT-angiografie moeten worden ingezet om het klinische risico te beoordelen — en niet louter om obesitas te meten.
4. Behandel elk belangrijk traject: de voeding, lichaamsbeweging, slaap en conditie verbeteren; obesitas behandelen wanneer de ernst daarvan dit rechtvaardigt; het ApoB-gehalte waar nodig direct verlagen; de bloeddruk en diabetes onder controle houden; en stoppen met roken. Deze behandelingen vullen elkaar aan in plaats van elkaar te vervangen.

Een normaal LDL-C-gehalte is geen garantie voor een lage deeltjesbelasting, met name wanneer de triglyceriden verhoogd zijn, het HDL-C-gehalte laag is, er sprake is van diabetes of leververvetting, of de tailleomvang groot is. ApoB is vooral nuttig in deze situaties waarin de waarden niet met elkaar overeenkomen.[61] Omgekeerd kan een slank persoon genetisch bepaalde hoge ApoB- of lipoproteïne(a)-waarden hebben, aan hoge bloeddruk of diabetes lijden, blootgesteld zijn aan rook, een ontstekingsziekte hebben, een slechte conditie hebben of veel visceraal vet hebben, en toch uitgebreide plaquevorming ontwikkelen.

Realistische streefdoelen voor gewichtsverlies in de beginfase liggen tussen 5% en 10%, omdat deze vaak leiden tot een klinisch relevante verbetering van de stofwisseling en via verschillende methoden haalbaar zijn.[14,39] Verlies van 15%–20% kan in bepaalde gevallen grotere voordelen opleveren, maar onderhoud, verdraagbaarheid, kosten, voeding en behoud van spiermassa staan dan centraal.[25,26,28] De behandelmethode is van belang: de samenstelling van het dieet heeft directe effecten op de lipiden; lichaamsbeweging verbetert de conditie en vermindert het visceraal vet zonder dat het gewicht noemenswaardig verandert; incretines hebben metabolische en mogelijk gewichtsafhankelijke effecten; chirurgie verandert de darmfysiologie en leidt tot de grootste blijvende gemiddelde gewichtsverliezen. Geen van deze methoden garandeert een normalisatie van ApoB of regressie van plaque.

Wat uit de gegevens daadwerkelijk blijkt

1. Verhoogt overgewicht het cholesterolgehalte? Vaak, maar de duidelijkste veranderingen zijn hogere triglyceriden, VLDL/restfracties, non-HDL-C en ApoB — niet per se een sterke stijging van het LDL-C.[1,2,13]
2. Hoeveel? Er bestaat geen betrouwbare universele waarde per BMI of per toename in tailleomvang. In gerandomiseerde onderzoeken naar gewichtsverlies varieert de reactie van de bloedlipiden per methode; de beste samengevoegde schatting van de veranderingen in de levensstijl na 12 maanden per verloren kilogram was TG −4,0 mg/dL, LDL-C −1,28 mg/dL en HDL-C +0,46 mg/dL.[14]
3. Kan het LDL-C-gehalte normaal zijn terwijl het ApoB-gehalte hoog is? Insulineresistentie kan leiden tot de vorming van veel LDL- en restdeeltjes met een laag cholesterolgehalte, waardoor een discrepantie tussen LDL-C en ApoB ontstaat, die decennia later in verband wordt gebracht met coronaire calciumafzettingen.[11-13,19,61]
4. Is obesitas een oorzaak van coronaire hartziekte? Het gezamenlijke bewijs uit dosis-responsonderzoeken, mechanistische studies, Mendeliaanse randomisatieonderzoeken, cohortstudies en gerandomiseerde behandelingsstudies wijst op een causale bijdrage, met name van visceraal en ectopisch vet.[1,2,8,9,30,57,58]
5. In hoeverre wordt het risico beïnvloed door gemeten risicofactoren in de verdere keten? Een aanzienlijk deel, mogelijk zelfs een meerderheid. Bloeddruk, gemeten cholesterol en glucose waren samen verantwoordelijk voor ongeveer 46% van het verband tussen een hoge BMI en coronaire aandoeningen in een grote samengevoegde observationele analyse;[8] Uit een mediatieanalyse op basis van Mendeliaanse randomisatie bleek dat ongeveer 66% (95% CI 42%–91%) werd gemedieerd door de gecombineerde invloed van bloeddruk, diabetes, bloedlipiden en roken.[57] Bij geen van beide analyses werd het aantal ApoB-deeltjes gemeten, zodat er geen onderbouwd cijfer voorhanden is voor de ApoB-specifieke bemiddeling; bovendien blijft bij beide schattingen een deel onverklaard.
6. Welk vet is het gevaarlijkst? Viscerale en ectopische vetophopingen — met name in de lever, het epicard en rond de bloedvaten — duiden doorgaans op een groter metabool risico dan overwegend onderhuids vet, en genetisch bewijs wijst erop dat abdominale adipositas hiervan de oorzaak is.[3,4,58]
7. Kan iemand met een slank postuur tot de risicogroep behoren? Centrale obesitas bij mensen met een normaal gewicht, insulineresistentie, hoge ApoB- of lipoproteïne(a)-waarden, hypertensie, roken, diabetes en een lage fysieke conditie kunnen samengaan met een normale BMI.[21]
8. Kan fitness obesitas tegengaan? Een goede conditie verlaagt het risico aanzienlijk en kan als indicator voor sterfte belangrijker zijn dan de BMI, maar het bewijst niet dat er geen plaque aanwezig is en neemt ook niet alle complicaties als gevolg van obesitas weg.[23]
9. Zorgt gewichtsverlies ervoor dat tandplak afneemt? Het verbetert talrijke factoren die de vorming van plaque bevorderen. Er is slechts beperkt direct gerandomiseerd bewijs voor regressie van coronaire plaque, en progressie van de CAC op zich betekent nog geen mislukking van de behandeling.
10. Leidt gewichtsverlies tot minder voorvallen? Uit SELECT blijkt dat semaglutide het aantal ernstige voorvallen bij secundaire preventie bij patiënten zonder diabetes heeft verminderd; bariatrische chirurgie gaat gepaard met minder voorvallen en sterfgevallen; de bevindingen met betrekking tot levensstijl zijn gemengder, waarbij post-hocgegevens erop wijzen dat een gewichtsverlies van ≥10% mogelijk de relevante drempelwaarde is.[30,38,41-43,59]
11. Helpen GLP-1- en duale incretine-geneesmiddelen, en in welke mate? In grote onderzoeken zorgen ze voor een gemiddeld gewichtsverlies van ongeveer 10%–21% en verlagen ze het metabole risico. Semaglutide verminderde MACE met 20% in SELECT (6,5% versus 8,0%; NNT ≈67 over ~40 maanden); in acht CVOT’s bij diabetes bedroeg de samengevoegde MACE-afname 14%; semaglutide verminderde ook niercomplicaties en sterfte in FLOW; tirzepatide verminderde het aantal gevallen van verergering van hartfalen en cardiovasculaire sterfte bij obesitasgerelateerd HFpEF en was niet-inferieur aan dulaglutide wat betreft MACE. Het voordeel kon niet volledig worden verklaard door de gemeten vroege gewichtsverandering in een vooraf gespecificeerde secundaire analyse van SELECT,[78] en uit gerandomiseerde onderzoeken naar het staken of voortzetten van de behandeling blijkt dat de voordelen op het gebied van gewichtsbeheersing over het algemeen afhankelijk zijn van voortzetting van de behandeling.[27,29]
12. In hoeverre kan obesitas de levensduur verkorten, en wat moet er worden behandeld? In grote cohorten is matige obesitas in verband gebracht met een kortere mediane overleving van ongeveer 2–4 jaar en ernstige obesitas met een kortere mediane overleving van 8–10 jaar; meet de tailleomvang, ApoB (indien relevant), bloeddruk, bloedglucose, rookgedrag, fysieke conditie en spiermassa — en behandel elke afwijking direct.[6]

Bijlage: Pakket met op bewijs gebaseerde grafische elementen (productieopdrachten)

Deze bijlage is bedoeld voor gebruik in de praktijk en niet als tekst voor de lezer. In deze samenvattingen wordt vermeden dat extrapolaties als gemeten gegevens worden gepresenteerd.

1. Causale lipidenroute — conceptueel model. Viscerale adipositas → insulineresistentie van het vetweefsel/flux van vrije vetzuren → productie van VLDL in de lever en verminderde klaring van restdeeltjes → hogere ApoB/restdeeltjes → retentie in de slagaders en plaquevorming. Voeg een parallelle intestinale tak toe: insulineresistentie → verhoogde productie van apoB-48/chylomicronen → postprandiale restdeeltjes. Bijschrift: “Conceptueel model ondersteund door metabolisch, genetisch en klinisch bewijs bij mensen; de pijlen geven geen schattingen van de effectgrootte weer.”
2. Gedeeltelijk ApoB-onafhankelijke route — conceptueel model. Obesitas → hypertensie, diabetes, ontsteking/trombose, slaapapneu/nierziekte en hart-/epicardiale vetremodellering → ASCVD, AF en HF. Geef HF en AF apart aan, los van door plaque veroorzaakte ASCVD.[1,2]
3. BMI × taille-risico-heatmap — waargenomen verband. Gebruik taillecategorieën die zijn afgestemd op geslacht en etniciteit binnen de BMI-categorieën van een geselecteerd cohort van individuele deelnemers; voeg risicoschattingen uit niet-gerelateerde cohorten niet samen. Opmerking: “Waargenomen, gecorrigeerde associatie, geen causaal effect.”[3,45]
4. Veranderingen in de verliescijfers voor 5%, 10%, 15% en 20% — illustratieve bewijsmateriaalbereiken. Breng het gewicht zelf exact in kaart; geef TG, glucose, bloeddruk, levervet en ApoB weer als bandbreedtes in plaats van als punten. Gebruik proefspecifieke panelen voor levensstijl, semaglutide, tirzepatide en chirurgie. Bijschrift: “Illustratieve bereiken samengesteld uit heterogene onderzoeken; geen dosis-respons gemeten in één onderzoek.”[14,25,26,28,53]
5. Vergelijking van vetdepots — een combinatie van conceptuele en observationele benaderingen. Vergelijk subcutaan, visceraal, lever-, epicardiaal en perivasculair vet op basis van locatie, meetmethode, metabolisch profiel en de sterkte van het bewijs voor de uitkomsten. Beschouw pancreasvet niet als een bewezen directe oorzaak van coronaire aandoeningen.[3,4,54]
6. Forestplot van het GLP-1-onderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten — waargenomen gerandomiseerde gegevens. Geef de MACE-hazardratio’s en 95%-betrouwbaarheidsintervallen weer voor ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, HARMONY, REWIND, PIONEER 6, AMPLITUDE-O en SELECT, waarbij de gepoolde schatting apart wordt weergegeven en SELECT wordt aangemerkt als de enige populatie zonder diabetes. Bijschrift: “Waargenomen resultaten van gerandomiseerde onderzoeken; onderzoeken verschillen wat betreft populatie, vergelijkingsmiddel en definitie van het eindpunt.”[30,33,62-69]

Opmerking over de kwaliteit en verificatie van bewijsmateriaal

Elke bronvermelding in de onderstaande lijst is een publicatie in een peer-reviewed tijdschrift, en elke cijfermatige bewering wordt waar mogelijk toegeschreven aan het oorspronkelijke onderzoek. Drie opmerkingen over transparantie:

• Er wordt geen gebruik gemaakt van niet-gepubliceerde of niet-door vakgenoten beoordeelde resultaten met betrekking tot de werkzaamheid. Elke kwantitatieve bewering in dit overzicht is gebaseerd op een hieronder vermelde, door vakgenoten beoordeelde publicatie.
• De onderzoeksopzetten worden in kaart gebracht. Post-hoc- en secundaire analyses (Look AHEAD-analyse van het verband tussen gewicht en ziekteernst, SELECT-analyses van hsCRP en adipositas, SURPASS-CVOT-cardiorenaal samengesteld eindpunt) worden als zodanig aangeduid, en er wordt doorlopend onderscheid gemaakt tussen observationele en gerandomiseerde gegevens.

Bevindingen die na 3 september 2026 zijn gepubliceerd — waaronder lopende onderzoeken naar cardiovasculaire uitkomsten van incretines, coronaire beeldvormingsstudies en placebogecontroleerde onderzoeken naar de uitkomsten bij obesitas, zoals SURMOUNT-MMO — zouden verschillende conclusies in dit overzicht kunnen verfijnen of herzien, met name die betreffende het ten opzichte van placebo aangetoonde cardiovasculaire voordeel van tirzepatide en het effect van gewichtsverlies op plaque.

Opmerking van de redactie: Dit overzicht geeft een samenvatting van populaties en gemiddelden; het is geen diagnose of een individueel behandelplan. Beslissingen over medicatie en chirurgische ingrepen vereisen een klinische afweging van voordelen, contra-indicaties, bijwerkingen, voeding en de voorkeuren van de patiënt.

Referenties

Alle onderstaande bronnen zijn publicaties in peer-reviewed tijdschriften. Voor kwantitatieve beweringen wordt, voor zover beschikbaar, gebruikgemaakt van primaire onderzoeken en originele cohortstudies.

1. Powell-Wiley TM, Poirier P, Burke LE, et al. Obesity and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2021;143(21):e984–e1010. doi:10.1161/CIR.0000000000000973. PMID: 33882682.
2. Koskinas KC, Van Craenenbroeck EM, Antoniades C, et al. Obesity and cardiovascular disease: an ESC clinical consensus statement. Eur Heart J. 2024;45(38):4063–4098. doi:10.1093/eurheartj/ehae508. PMID: 39210706.
3. Ross R, Neeland IJ, Yamashita S, et al. Waist circumference as a vital sign in clinical practice: a Consensus Statement from the IAS and ICCR Working Group on Visceral Obesity. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(3):177-189. doi:10.1038/s41574-019-0310-7. PMID: 32020062.
4. Neeland IJ, Ross R, Després JP, et al. Visceral and ectopic fat, atherosclerosis, and cardiometabolic disease: a position statement. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):715-725. PMID: 31301983.
5. Global BMI Mortality Collaboration. Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant-data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents. Lancet. 2016;388(10046):776-786. PMID: 27423262.
6. Prospective Studies Collaboration, Whitlock G, Lewington S, et al. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet. 2009;373(9669):1083-1096. PMID: 19299006.
7. Khan SS, et al. Association of Body Mass Index With Lifetime Risk of Cardiovascular Disease and Compression of Morbidity. JAMA Cardiol. 2018. doi:10.1001/jamacardio.2018.0022. PMID: 29490333.
8. Lu Y, et al. Metabolic mediators of the effects of body-mass index, overweight, and obesity on coronary heart disease and stroke: pooled analysis of 97 prospective cohorts with 1.8 million participants. Lancet. 2014. PMID: 24269108.
9. Dale CE, et al. Genetically driven adiposity traits increase the risk of coronary artery disease independent of blood pressure, dyslipidaemia, glycaemic traits. Eur Heart J. 2019. PMID: 29891878.
10. Ference BA, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. Eur Heart J. 2017. PMID: 28444290.
11. Richardson TG, et al. Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: a multivariable Mendelian randomisation analysis. PLoS Med. 2020. PMID: 32203549.
12. Ference BA, et al. Association of Triglyceride-Lowering LPL Variants and LDL-C-Lowering LDLR Variants With Risk of Coronary Heart Disease. JAMA. 2019. PMID: 30694319.
13. Bays HE, et al. Obesity, dyslipidemia, and cardiovascular disease: A joint expert review from the Obesity Medicine Association and the National Lipid Association. Obes Pillars. 2024. PMID: 38706496.
14. Hasan B, et al. Weight Loss and Serum Lipids in Overweight and Obese Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2020. doi:10.1210/clinem/dgaa673. PMID: 32954416.
15. Yusuf S, et al. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study. Lancet. 2005. PMID: 16271645.
16. Britton KA, et al. Body fat distribution, incident cardiovascular disease, cancer, and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol. 2013. PMID: 23850922.
17. Ohashi N, et al. Association between visceral adipose tissue area and coronary plaque morphology assessed by CT angiography. JACC Cardiovasc Imaging. 2010. PMID: 20846624.
18. Antonio-Villa NE, et al. Visceral adipose tissue is associated with coronary artery calcium progression mediated by adipose tissue dysfunction and insulin resistance. Cardiovasc Diabetol. 2023. PMID: 37013573.
19. Wilkins JT, et al. Discordance Between Apolipoprotein B and LDL-Cholesterol in Young Adults Predicts Coronary Artery Calcification: The CARDIA Study. J Am Coll Cardiol. 2016;67(2):193–201. doi:10.1016/j.jacc.2015.10.055. PMID: 26791067.
20. Fan J, et al. The Relationship between Metabolically Healthy Obesity and the Risk of Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. 2019. PMID: 31443279.
21. Sahakyan KR, et al. Normal-Weight Central Obesity: Implications for Total and Cardiovascular Mortality. Ann Intern Med. 2015. PMID: 26551006.
22. Donini LM, et al. Definition and diagnostic criteria for sarcopenic obesity: ESPEN and EASO consensus statement. Clin Nutr. 2022. PMID: 35227529.
23. Kokkinos P, et al. Cardiorespiratory fitness, body mass index and mortality: a systematic review and meta-analysis. Br J Sports Med. 2024. PMID: 39537313.
24. Oguntade AS, et al. Body Composition and Risk of Heart Failure: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Prospective Studies. J Am Heart Assoc. 2023. PMID: 37345755.
25. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021. PMID: 33567185.
26. Garvey WT, et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nat Med. 2022. PMID: 36216945.
27. Wilding JPH, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: the STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022. PMID: 35441470.
28. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022. PMID: 35658024.
29. Aronne LJ, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024. PMID: 38078870.
30. Lincoff AM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023. doi:10.1056/NEJMoa2307563. PMID: 37952131.
31. Ryan DH, et al. Long-term weight loss effects of semaglutide in obesity without diabetes in the SELECT trial. Nat Med. 2024. doi:10.1038/s41591-024-02996-7.
32. Plutzky J, Bogdański P, Colhoun HM, et al. Effect of Semaglutide on the Inflammatory Biomarker High-Sensitivity CRP in Patients With Established Cardiovascular Disease and Overweight or Obesity in SELECT: A Prespecified Secondary Analysis. Circulation. Published online August 18, 2026. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074482. PMID: 42610271.
33. Sattar N, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021. PMID: 34425083.
34. Ussher JR, Drucker DJ. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action. Nat Rev Cardiol. 2023. doi:10.1038/s41569-023-00849-3. PMID: 36977782.
35. Kosiborod MN, et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023. PMID: 37622681.
36. Kosiborod MN, et al. Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024. PMID: 38587233.
37. Packer M, et al. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2025;392(5):427–437. doi:10.1056/NEJMoa2410027. PMID: 39555826.
38. Look AHEAD Research Group. Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013. PMID: 23796131.
39. Wing RR, et al. Benefits of modest weight loss in improving cardiovascular risk factors in overweight and obese individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011. PMID: 21593294.
40. Ma C, et al. Effects of weight loss interventions for adults who are obese on mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2017. PMID: 29138133.
41. Sjöström L, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. JAMA. 2012. PMID: 22215166.
42. Sjöström L, et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med. 2007. PMID: 17715408.
43. Syn NL, et al. Association of metabolic-bariatric surgery with long-term survival in adults with and without diabetes: a one-stage meta-analysis of 174,772 participants. Lancet. 2021. doi:10.1016/S0140-6736(21)00591-2. PMID: 33965067.
44. Berrington de Gonzalez A, et al. Body-Mass Index and Mortality among 1.46 Million White Adults. N Engl J Med. 2010. PMID: 21121834.
45. Cerhan JR, et al. A pooled analysis of waist circumference and mortality in 650,000 adults. Mayo Clin Proc. 2014. PMID: 24582192.
46. Fontaine KR, et al. Years of life lost due to obesity. JAMA. 2003. PMID: 12684349.
47. Simati S, et al. Obesity Paradox: Fact or Fiction? Curr Obes Rep. 2023. doi:10.1007/s13679-023-00497-1. PMID: 36808566.
48. Cortes TM, et al. The impact of lifestyle-based weight loss in older adults with obesity on muscle and bone health: a balancing act. Obesity. 2025. doi:10.1002/oby.24229. PMID: 40065568.
49. Nordmann AJ, et al. Effects of low-carbohydrate vs low-fat diets on weight loss and cardiovascular risk factors: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2006. PMID: 16476868.
50. Moiz A, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Once-Weekly Semaglutide for Weight Loss in Patients Without Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Cardiol. 2024. doi:10.1016/j.amjcard.2024.04.041. PMID: 38679221.
51. Khera R, et al. Association of Pharmacological Treatments for Obesity With Weight Loss and Adverse Events: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016. PMID: 27299618.
52. Lingvay I, et al. Semaglutide for cardiovascular risk reduction in people with overweight or obesity: SELECT study baseline characteristics. Obesity. 2023. PMID: 36779309.
53. Rubino DM, et al. Semaglutide improves cardiometabolic risk factors in adults with overweight or obesity: STEP 1 and 4 exploratory analyses. Diabetes Obes Metab. 2022. PMID: 36200477.
54. Mancio J, et al. Epicardial adipose tissue volume assessed by computed tomography and coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2018. PMID: 29236951.
55. Gardner CD, et al. Effect of Low-Fat vs Low-Carbohydrate Diet on 12-Month Weight Loss in Overweight Adults: the DIETFITS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018. PMID: 29466592.
56. Ashwell M, et al. Waist-to-height ratio is a better screening tool than waist circumference and BMI for adult cardiometabolic risk factors: systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2012. PMID: 22106927.
57. Gill D, et al. Risk factors mediating the effect of body mass index and waist-to-hip ratio on cardiovascular outcomes: Mendelian randomization analysis. Int J Obes. 2021;45(7):1428–1438. doi:10.1038/s41366-021-00807-4. PMID: 34002035.
58. Emdin CA, et al. Genetic Association of Waist-to-Hip Ratio With Cardiometabolic Traits, Type 2 Diabetes, and Coronary Heart Disease. JAMA. 2017;317(6):626–634. doi:10.1001/jama.2016.21042. PMID: 28196256.
59. Look AHEAD Research Group (Gregg EW, et al.). Association of the magnitude of weight loss and changes in physical fitness with long-term cardiovascular disease outcomes in overweight or obese people with type 2 diabetes: a post-hoc analysis of the Look AHEAD randomised clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(11):913–921. doi:10.1016/S2213-8587(16)30162-0. PMID: 27595918.
60. Cao J, et al. Apolipoprotein B discordance with low-density lipoprotein cholesterol and non-high-density lipoprotein cholesterol in relation to coronary artery calcification in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J Clin Lipidol. 2020;14(1):109–121. doi:10.1016/j.jacl.2019.11.005. PMID: 31882375.
61. Soffer DE, et al. Role of apolipoprotein B in the clinical management of cardiovascular risk in adults: An Expert Clinical Consensus from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2024. doi:10.1016/j.jacl.2024.08.013. PMID: 39256087.
62. Marso SP, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (LEADER). N Engl J Med. 2016;375(4):311–322. doi:10.1056/NEJMoa1603827. PMID: 27295427.
63. Marso SP, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6). N Engl J Med. 2016;375(19):1834–1844. doi:10.1056/NEJMoa1607141. PMID: 27633186.
64. Gerstein HC, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121–130. doi:10.1016/S0140-6736(19)31149-3. PMID: 31189511.
65. Husain M, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes (PIONEER 6). N Engl J Med. 2019;381(9):841–851. doi:10.1056/NEJMoa1901118. PMID: 31185157.
66. Holman RR, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (EXSCEL). N Engl J Med. 2017;377(13):1228–1239. doi:10.1056/NEJMoa1612917. PMID: 28910237.
67. Pfeffer MA, et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome (ELIXA). N Engl J Med. 2015;373(23):2247–2257. doi:10.1056/NEJMoa1509225. PMID: 26630143.
68. Hernandez AF, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes). Lancet. 2018;392(10157):1519–1529. doi:10.1016/S0140-6736(18)32261-X. PMID: 30291013.
69. Gerstein HC, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes (AMPLITUDE-O). N Engl J Med. 2021;385(10):896–907. doi:10.1056/NEJMoa2108269. PMID: 34215025.
70. Nicholls SJ, et al. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes (SURPASS-CVOT). N Engl J Med. 2025;393(24):2409–2420. doi:10.1056/NEJMoa2505928. PMID: 41406444.
71. Perkovic V, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes (FLOW). N Engl J Med. 2024;391(2):109–121. doi:10.1056/NEJMoa2403347. PMID: 38785209.
72. Xiao C, et al. Exenatide, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, acutely inhibits intestinal lipoprotein production in healthy humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(6):1513–1519. doi:10.1161/ATVBAHA.112.246207.
73. Vergès B, et al. Liraglutide Reduces Postprandial Hyperlipidemia by Increasing ApoB48 (Apolipoprotein B48) Catabolism and by Reducing ApoB48 Production in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(9):2198–2206. doi:10.1161/ATVBAHA.118.310990.
74. Novodvorsky P, Haluzik M. The Effect of GLP-1 Receptor Agonists on Postprandial Lipaemia. Curr Atheroscler Rep. 2022;24(1):13–21. doi:10.1007/s11883-022-00982-3.
75. Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514–526. doi:10.1056/NEJMoa2301972. PMID: 37366315.
76. Mosenzon O, et al. Impact of semaglutide on high-sensitivity C-reactive protein: exploratory patient-level analyses of SUSTAIN and PIONEER randomized clinical trials. Cardiovasc Diabetol. 2022;21(1):172. doi:10.1186/s12933-022-01585-7. PMID: 36056351.
77. Nissen SE, Wolski K, D’Alessio D, et al. Cardiorenal Outcomes With Tirzepatide Compared With Dulaglutide in Patients With Diabetes and Cardiovascular Disease: A Post Hoc Analysis of the SURPASS-CVOT Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2026;11(6):544–552. doi:10.1001/jamacardio.2026.0767. PMID: 41903177.
78. Deanfield J, Lincoff AM, Kahn SE, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline and changes in adiposity measurements: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet. 2025;406(10516):2257–2268. doi:10.1016/S0140-6736(25)01375-3. PMID: 41138739.