Athérosclérose liée à l'âge : mécanismes du vieillissement vasculaire, sénescence cellulaire et atténuation multimodale

Revue narrative

Résumé

athéromateux maladie cardiovasculaire augmente fortement avec l'âge avancé, mais l'âge chronologique n'est pas une exposition causale unique. Cette revue narrative examine comment la cumulativité apolipoprotéine contenant du B lipoprotéine l'exposition interagit avec le remodelage vasculaire lié à l'âge, sénescence cellulaire, le dysfonctionnement mitochondrial, l’altération du contrôle de la qualité mitochondriale et l’hématopoïèse clonale. Les données sont clairement classées en trois catégories : études randomisées chez l’homme, études observationnelles/histologiques/génétiques chez l’homme et études précliniques. Les données humaines confirment que le remodelage de la matrice extracellulaire lié à l’âge, le durcissement artériel, les phénotypes liés à la sénescence et l’hématopoïèse clonale contribuent au risque vasculaire, tandis que plusieurs mécanismes mitochondriaux et sénothérapeutiques restent principalement au stade préclinique. La prise en charge clinique reste multimodale : des données issues d’essais randomisés confirment hypolipémiant dans prévention secondaire, le contrôle de la tension artérielle chez les personnes âgées, ainsi que certaines stratégies alimentaires et anti-inflammatoires chez des populations bien définies, tandis que les données spécifiques concernant statine initiation à prévention primaire au-delà de 75 ans reste limitée. Sénolytiques, mitophagie Les stimulateurs et autres stratégies géroprotectrices n'ont pas démontré de bénéfice clinique sur les complications athéroscléreuses chez l'homme. Vieillissement vasculaire ajoute des mécanismes à, plutôt que de remplacer, le processus cumulatif médié par les lipoprotéines athérogenèse, et la force des preuves varie considérablement selon les voies proposées.

Mots-clés athérosclérose; vieillissement vasculaire ; sénescence cellulaire ; hématopoïèse clonale ; dysfonctionnement mitochondrial ; personnes âgées ; prévention cardiovasculaire.

Méthode d'analyse et classification des données probantes

Il s'agit davantage d'un récit que d'un revue systématique. Les sources ont été sélectionnées de manière à refléter les principaux travaux scientifiques et cliniques portant sur l'athérosclérose liée à l'âge, et les affirmations quantitatives ont été vérifiées à l'aide des publications originales lorsqu'elles étaient disponibles, plutôt que d'être reprises telles quelles à partir de sources secondaires ou d'articles de synthèse.

Les affirmations s'appuient sur trois niveaux de preuve, qui restent distincts tout au long du document : (i) les données issues d'essais randomisés chez l'homme ; (ii) les données issues d'études observationnelles, histologiques et d'épidémiologie génétique chez l'homme ; et (iii) les données mécanistiques et précliniques issues de modèles cellulaires et animaux. Les résultats du niveau (iii) sont qualifiés de « précliniques » partout où ils apparaissent et ne sont pas exploitables sur le plan clinique. Les associations observées chez l’homme ne sont pas interprétées comme établissant un lien de causalité, sauf si elles sont étayées par des données issues d’interventions, de recherches génétiques ou d’expériences convergentes. Les mentions de niveau de preuve figurant dans les tableaux se réfèrent aux sources citées dans la ligne concernée, et non au domaine dans son ensemble.

Cette revue narrative n'a donné lieu à aucun recrutement initial de participants humains ou d'animaux, ni à la production de données identifiables au niveau des participants.

1. Cinétique épidémiologique et charge de morbidité à un âge avancé

L'athérosclérose est une maladie inflammatoire progressive de la paroi artérielle qui apparaît dès le plus jeune âge, et l'incidence des événements athéroscléreux cliniquement manifestes augmente fortement avec l'âge [2]. Les modifications de la paroi vasculaire liées à l'âge — parmi lesquelles le remodelage de la matrice, la sénescence, le dysfonctionnement mitochondrial et l'altération du contrôle de la qualité mitochondriale, ainsi que l'hématopoïèse clonale — ont été associées à l'athérogenèse et, dans des modèles expérimentaux et des études observationnelles chez l'homme, à des caractéristiques associées à plaque vulnérabilité. Cela ne prouve pas pour autant que le taux longitudinal d'accumulation de plaque chez l'homme augmente lui-même de manière non linéaire avec l'âge chronologique ; cette hypothèse n'a pas été démontrée, et les seuils cliniquement significatifs de progression de la plaque coronaire restent à déterminer.

L'âge figure parmi les facteurs qui contribuent le plus fortement au risque absolu prédit de maladie cardiovasculaire atheroscléreuse (ASCVD) dans les modèles de risque actuels [32]. Il s'agit ici d'une remarque concernant le poids accordé à certains facteurs dans les modèles de risque, et non d'une démonstration selon laquelle l'âge serait un facteur causal plus important que l'exposition lipidique cumulée ; ces deux éléments ne sont pas comparables, car l'âge intègre en partie la durée d'exposition. Stries graisseuses et diffus épaississement intimal se développent à l'adolescence et au début de l'âge adulte, tandis que les formes cliniquement obstructives, instables et calcifiées lésions devient de plus en plus fréquent au-delà de la soixantième année [2].

Le rôle joué par d'autres mécanismes liés à l'âge pourrait prendre de plus en plus d'importance tout au long de la vie [2]. Chez les adultes jeunes et d'âge moyen, l'athérogenèse nécessite exposition cumulative aux lipoprotéines contenant de l'apolipoprotéine B [6] et est largement influencé par cette exposition, ainsi que par tabagisme, tension artérielle, diabète, ainsi que d'autres facteurs causaux, dans un contexte de réparation vasculaire relativement intacte [2]. Les données rassemblées ici ne permettent pas de hiérarchiser la contribution relative de ces facteurs d'exposition. Chez les personnes âgées, ce processus lié aux lipides se poursuit et vient s’ajouter à la sénescence vasculaire cellulaire autonome, aux mutations somatiques hématopoïétiques, à l’altération du contrôle de qualité autophagique et à la dégradation de la matrice extracellulaire [2]. Il s'agit d'une distinction entre un mécanisme supplémentaire et un mécanisme de substitution.

Les tranches d’âge utilisées dans cette étude — 20-39 ans, 40-59 ans, 60-79 ans et 80 ans et plus — constituent un cadre de référence illustratif plutôt que des seuils biologiques déterminés de manière empirique. Aucun point d’inflexion dans les mécanismes abordés n’a été associé à un âge chronologique spécifique chez l’être humain ; ces tranches d’âge constituent un outil d’explication et correspondent globalement aux strates de surveillance couramment rapportées.

1.0 Ce que le terme “ accélération ” recouvre dans cette étude

Ce terme étant utilisé de manière hétérogène, l'athérosclérose accélérée est définie ici, d’un point de vue opérationnel, comme une charge athéroscléreuse, un dysfonctionnement vasculaire, une signature biologique du vieillissement ou une ASCVD clinique survenant plus tôt, à un degré plus élevé ou évoluant plus rapidement que ce à quoi l’on pourrait s’attendre compte tenu de l’âge chronologique et de l’exposition mesurée aux facteurs de risque conventionnels.

Il s’agit là de phénotypes opérationnels alternatifs du vieillissement vasculaire et athérosclérotique accéléré, plutôt que de manifestations d’un concept unique validé. Ils ne sont pas interchangeables, sont mesurés à l’aide d’instruments différents, et une personne peut présenter l’un sans présenter l’autre. L'altération fonctionnelle vasculaire et les signatures du vieillissement biologique ne constituent pas des mesures de la charge athérosclérotique ; elles sont regroupées ici uniquement parce que la littérature leur applique la même terminologie. Tout au long de cette revue, le vieillissement vasculaire désigne les modifications structurelles et fonctionnelles liées à l'âge dans le artère la paroi artérielle, indépendamment de la plaque ; le vieillissement athéroscléreux désigne la partie de cette évolution qui influe sur la formation ou la composition de la plaque ; et le terme « athérosclérose accélérée » est réservé aux phénotypes opérationnels définis ci-dessus.

Tableau 1. Phénotypes opérationnels alternatifs regroupés sous l’appellation “ athérosclérose accélérée ”.” Il s'agit de concepts distincts reposant sur des bases de mesure différentes ; ce tableau n'est pas un système de classification, et aucun seuil n'a été validé cliniquement pour la prise de décision individuelle.

Phénotype	Base de mesure type	Ce qu'un résultat anormal révèle	Principale limite
Charge anatomique excessive par rapport à l'âge	Score calcique des artères coronaires, surface ou nombre de plaques carotidiennes, CCTA volume de la plaque dentaire	La charge dépasse la répartition observée en fonction de l'âge et du sexe ; certains ensembles de référence sont en outre stratifiés selon la race ou l'origine ethnique.	La position en centile n'est pas un taux de progression ; les distributions de référence sont spécifiques à chaque cohorte.
Progression accélérée de la maladie	IMT en série, CAC en série, volume de plaque par CCTA en série, principalement dans le cadre de la recherche	La variation dans le temps dépasse celle observée dans une population de référence appropriée ou un seuil de recherche prédéfini	Nécessite deux mesures standardisées ; la variation peut être proche de la résolution d'un examen individuel ou inférieure à celle-ci.
Altération de la fonction vasculaire	Vitesse d'onde de pouls, dilatation induite par le débit, augmentation de la pression centrale	Rigidité artérielle ou dysfonction endothéliale dépassement d'une limite d'âge	Les mesures fonctionnelles ne sont pas parfaitement corrélées avec charge athéromateuse
Signature du vieillissement biologique	Estimateurs épigénétiques et protéomiques de l'âge, longueur des télomères, marqueurs de sénescence	Un indicateur du vieillissement biologique révèle des modifications moléculaires liées à l'âge plus importantes que ce à quoi l'on pourrait s'attendre compte tenu de l'âge chronologique	Mesures de recherche ; aucun seuil thérapeutique validé
ASCVD clinique précoce	Événement survenant à un âge exceptionnellement précoce selon la définition de l'étude ou des recommandations utilisées	Apparition clinique de la maladie plus précoce que prévu par la population	Un événement est un point final distinct, et non un taux.

1.1 Prévalence et incidence — en accordant une attention particulière à la définition des cas

Les chiffres de prévalence des “ maladies cardiovasculaires ” chez les personnes âgées sont régulièrement cités sans la précision conceptuelle qui les sous-tend. Dans le cadre de la surveillance menée par l'American Heart Association, la catégorie composite des MCV comprend hypertension. D'après les données NHANES 2015-2018 telles que rapportées dans le cadre de la surveillance de l'AHA, la prévalence des MCV chez les personnes âgées de 60 à 79 ans est de 77,51 TP9T chez les hommes et de 75,41 TP9T chez les femmes, et elle passe respectivement à 89,41 TP9T et 90,81 TP9T chez les personnes âgées de 80 ans et plus [3]. En restreignant la définition de cas à maladie coronarienne Ces mêmes données donnent des chiffres nettement inférieurs : 22,01 TP9T chez les hommes et 13,41 TP9T chez les femmes âgés de 60 à 79 ans, et 33,91 TP9T et 21,61 TP9T chez les personnes âgées de 80 ans et plus [3]. Étant donné que cette étude porte sur l'athérosclérose plutôt que sur la tension artérielle, les chiffres relatifs aux maladies coronariennes sont plus directement pertinents ; les estimations largement diffusées, de l'ordre de 86 à 90%, doivent être considérées comme incluant l'hypertension.

Le cycle NHANES 2015-2018 est utilisé car il fournit la comparaison stratifiée par sexe et par âge requise dans le présent document. Des données de surveillance plus récentes sont disponibles dans la mise à jour statistique de 2026 [4]. Les taux d'événements cardiovasculaires majeurs, par tranche d'âge, augmentent également de manière significative au cours des dernières décennies de la vie [4]. Les taux absolus variant en fonction du sexe, de la période, des modalités de dépistage et de la définition des cas, aucun ensemble unique d'estimations ponctuelles n'est présenté ici.

1.2 Le “ paradoxe lipidique ” chez les personnes très âgées

Chez les octogénaires et les nonagénaires, on observe une nuance épidémiologique consistant en une atténuation, voire parfois une inversion, des associations traditionnelles entre les facteurs de risque — ce que l'on appelle paradoxe lipidique, dont une première version a été décrite il y a trois décennies [5] et fait encore l'objet de débats [34]. Trois explications s’imposent, sans pour autant s’exclure mutuellement : causalité inverse et facteur de confusion en raison d'une maladie, qu'il s'agisse de fragilité, d'une tumeur maligne non diagnostiquée ou d'une infection chronique, insuffisance cardiaque, et la cachexie protéino-énergétique peut réduire cholestérol [5]; la sélection des survivants, car les personnes les plus sensibles à l’athérogenèse induite par le LDL peuvent avoir subi des événements ou être décédées de manière disproportionnée avant leur neuvième décennie ; et les risques concurrents, car une augmentation du risque de décès non athéroscléreux modifie les relations observées entre l’incidence spécifique à la cause et l’incidence cumulative.

Le fait que l'association observée s'atténue chez les personnes très âgées ne constitue pas un argument contre LDL causalité. Les données génétiques confirment le rôle causal du LDL tout au long de la vie, et les études randomisées sur les statines démontrent une réduction des événements vasculaires majeurs chez les personnes âgées, en particulier celles présentant une maladie vasculaire avérée [6,7]. La charge absolue de maladies cardiovasculaires atheroscléreuses (ASCVD) reste la plus élevée chez les personnes âgées [3,4], reflétant un remodelage vasculaire lié à l'âge qui vient s'ajouter à des décennies d'exposition aux lipoprotéines [2].

1.3 Modèles de risque et seuils biologiques

Les modèles de prédiction actuels intègrent l'âge en tant que covariable continue et ne définissent pas de seuil d'âge biologique discret. Il s'agit là d'une caractéristique de la structure du modèle plutôt que d'une conclusion relative à la biologie vasculaire : l'absence d'un terme de seuil dans une équation de prédiction ne prouve pas l'inexistence d'un point d'inflexion biologique, tout comme un coefficient d'âge élevé ne prouve pas qu'un tel point existe.

Tableau 2. Charge de morbidité par tranche d'âge et mécanismes illustratifs. Les chiffres de prévalence sont tirés de la surveillance menée par l'AHA [3] et ne sont indiquées que pour les strates pour lesquelles la source fournit des données directes ; un tiret long indique qu’aucune valeur ventilée par âge et par sexe n’était disponible. Les classifications par âge sont données à titre indicatif et ne reflètent pas l’apparition biologique, l’exclusivité ni un système de classification validé.

Tranche d'âge (années)	Prévalence des maladies cardiovasculaires, hypertension comprise [3]	Prévalence des cardiopathies congénitales [3]	Mécanismes mis en évidence dans cette tranche d'âge (Sec.)	Manifestations courantes de l'ASCVD
20-39	—	—	Dysfonctionnement endothélial, épaississement diffus de l'intima, accumulation précoce de lipides (2.1)	Stries graisseuses silencieuses, lésions précoces riches en lipides
40-59	—	—	Ce qui précède, plus le cumul apoB exposition, migration des cellules musculaires lisses vasculaires et changement de phénotype (1, 2.2)	Stable angine, syndromes coronariens aigus
60-79	77,51 TP9T H / 75,41 TP9T F	22,01 TP9T H / 13,41 TP9T F	Les éléments susmentionnés, auxquels s’ajoutent la sénescence vasculaire, le durcissement, les ROS mitochondriaux, calcification (2.1-2.4)	Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, claudication
80+	89,41 TP9T H / 90,81 TP9T F	33,91 TP9T H / 21,61 TP9T F	Ces éléments, auxquels s'ajoute la prévalence croissante du CHIP, cumulée élastine ainsi que le remodelage de la matrice et l'altération de la réparation vasculaire liée à l'âge (2.5-2.6)	Maladie coronarienne complexe touchant plusieurs vaisseaux ; ischémique accident vasculaire cérébral; maladie athéroscléreuse périphérique ou multiterritoriale

2. Mécanismes intrinsèques et extrinsèques du vieillissement vasculaire

2.1 Remodelage de la matrice extracellulaire, glycation et contrainte de cisaillement hémodynamique

Le vieillissement modifie les propriétés mécaniques des artères à paroi élastique centrale, créant ainsi une boucle de rétroaction biophysique qui favoriserait l'athérogenèse [8]. Une contrainte pulsatile chronique entraîne une élastolyse, une régulation à la hausse de l'élastase et une effilochage des fibrilles d'élastine, accompagnées d'un dépôt compensatoire de collagène et de la formation de liaisons croisées [8]. L'exposition glycémique cumulative contribue à la formation et à l'accumulation de produits finaux de glycation avancée (AGE) sur les structures à longue durée de vie protéines; ces modifications s'accompagnent d'un renouvellement lent plutôt que d'être strictement irréversibles [8]. La réticulation du collagène due au vieillissement altère la compliance [8], tandis que l'interaction AGE-RAGE active la voie de signalisation endothéliale NF-kB et amplifie l'expression des molécules inflammatoires et d'adhésion [61]. L'accumulation d'AGE est l'un des facteurs, parmi d'autres, contribuant au durcissement artériel lié à l'âge.

La conséquence hémodynamique est un raidissement, qui se traduit par une augmentation de la vitesse de l'onde de pouls carotide-fémorale et de la pression systolique centrale, tandis que la pression diastolique diminue généralement au niveau de la population après la soixantième année et que la pression différentielle augmente [8].

Les régions exposées à une contrainte de cisaillement endothéliale (ESS) faible ou oscillante — la force de frottement tangentielle exercée par le sang en écoulement, exprimée en dyn/cm² — sont particulièrement sujettes à l'athérosclérose [9]. Les plages physiologiques et les plages à faible ESS rapportées varient en fonction du vaisseau, de la méthodologie, de l’espèce et du moyennage temporel ; elles doivent donc être considérées comme des plages de référence expérimentales plutôt que comme des seuils universels. Des valeurs comprises entre environ 15 et 70 dyn/cm² ont été rapportées pour des segments relativement droits soumis à un écoulement pulsatile unidirectionnel, tandis que les zones d’écoulement perturbé au niveau des bifurcations, des courbures, et sur les parois des branches externes peuvent présenter des amplitudes moyennes dans le temps inférieures à environ 10 à 12 dyn/cm² ou un ESS oscillatoire dont la moyenne dans le temps est proche de zéro [9]. Un faible ESS entraîne une régulation à la baisse de l'eNOS et une régulation à la hausse de VCAM-1 et ICAM-1, et favorise la rétention des lipoprotéines et la migration transendothéliale des monocytes [9].

Il est important de prendre en compte les particularités liées au vieillissement. Avec l'âge, les artères se dilatent et se raidissent [8], et les zones à faible ESS sont sujettes à l'athérosclérose [9], mais l'hypothèse selon laquelle le vieillissement étend les zones à faible ESS n'a pas été clairement démontrée dans des études hémodynamiques humaines spécifiques au vieillissement. Les modifications géométriques et mécaniques liées à l'âge pourraient élargir les zones à faible ESS ; il faudrait vérifier cela directement dans des études stratifiées par âge angioscanner coronaire Des analyses de cohortes associées à la dynamique des fluides numérique seraient instructives.

2.2 Signalisation locale du système rénine-angiotensine dans la paroi artérielle chez les personnes âgées

Deux faits sont souvent confondus dans la littérature secondaire et sont ici distingués. Premièrement, l’angiotensine II (Ang-II) présente dans la paroi artérielle est régulée localement et peut différer considérablement des taux circulants [10]. Les mesures effectuées dans les tissus et dans le plasma ne sont pas équivalentes sur le plan méthodologique ; il convient donc de considérer cela comme une séparation entre compartiments plutôt que comme un simple rapport de concentration. Cette séparation est présente tout au long de la vie adulte et ne constitue pas en soi une augmentation liée à l'âge.

Deuxièmement, plusieurs composants du système rénine-angiotensine local — notamment l’angiotensinogène, l’activité de l’ECA et de la chymase, la concentration en Ang-II et la signalisation du récepteur AT1 — augmenteraient dans le tissu artériel âgé, d’après des modèles animaux et des études sur des tissus humains, tandis que l’activité de la rénine plasmatique et l’Ang-II circulante ont tendance à diminuer avec l’âge [10,11]. Il ne faut pas confondre l'augmentation intramurale liée à l'âge avec la différence de répartition entre les compartiments tissulaires et plasmatiques.

L'Ang-II locale agit comme un mitogène et un agent presseur, induisant l'hypertrophie des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), un changement de phénotype synthétique, la migration et métalloprotéinase matricielle sécrétion, en particulier celle de la MMP-2 [10,11].

Au cours d'un suivi longitudinal de 16 ans de la cohorte « Malmö Diet and Cancer », le diamètre moyen de la carotide commune épaisseur intima-media a progressé à un rythme de 0,011 mm/an chez les hommes et de 0,010 mm/an chez les femmes, avec une progression plus rapide au niveau de la bifurcation (respectivement 0,036 et 0,030 mm/an) [12]. On peut donc raisonnablement conclure, à partir de ces données longitudinales, que la vitesse de la carotide commune est d’environ 0,01 mm/an, soit 0,1 mm par décennie. Des études transversales portant sur différentes tranches d’âge font état de différences plus marquées entre les tranches d’âge [8,13], mais les mesures transversales et longitudinales ne doivent pas être converties arithmétiquement les unes en les autres. L'IMT carotidien tient également compte de l'hypertrophie médiale non athéroscléreuse et de l'épaississement adaptatif de la paroi ; il s'agit donc d'un indicateur structurel plutôt que d'une mesure directe de l'accumulation de plaque.

2.3 La sénescence cellulaire et le phénotype sécrétoire associé à la sénescence

Dommages à l'ADN, raccourcissement des télomères et maladies chroniques stress oxydatif stimulent l'expression des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines p16INK4a et p21CIP1/WAF1, provoquant un arrêt durable de la réplication dans les cellules vasculaires cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses vasculaires [1,14]. Dans les prélèvements issus d'athérectomies et d'endartérectomies humaines, les cellules présentant une expression positive de la bêta-galactosidase associée à la sénescence, ainsi que des télomères raccourcis, se concentrent au niveau des lésions athéroscléreuses et sont pratiquement absentes des tissus adjacents sains [14]. Aucun de ces marqueurs n'étant, à lui seul, spécifique à la sénescence, ces résultats permettent d'identifier un phénotype associé à la sénescence plutôt que d'identifier de manière définitive cellules sénescentes.

Les cellules sénescentes développent un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) à caractère pro-inflammatoire, qui se caractérise notamment par la sécrétion de IL-6, l'IL-1bêta, le TNF-alpha, le MCP-1/CCL2 et des enzymes dégradant la matrice, telles que la MMP-2 et la MMP-9 [1,15]. Des données issues d'études observationnelles chez l'homme montrent que les marqueurs associés à la sénescence se trouvent dans les mêmes zones que les lésions avancées et la calcification intraplaque [14-16]. Des études menées chez l'animal montrent que le ciblage génétique ou pharmacologique des cellules sénescentes peut réduire la signalisation liée au SASP, la dégradation de la matrice, la calcification ou le dysfonctionnement vasculaire [15,45]. L'amincissement de la couche fibreuse et l'altération de la réendothélialisation sont des conséquences cohérentes sur le plan mécanistique, mais les liens de causalité n'ont pas été établis chez l'homme [15].

La sénescence au sein de la plaque n'est pas systématiquement néfaste. Les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) jouent un rôle essentiel dans la formation et la stabilité de la matrice de la calotte fibreuse, tandis que leur sénescence entrave la réparation par prolifération et la production de matrice [15]. Par conséquent, les effets de l'élimination des cellules sénescentes dépendent du stade et du modèle. Chez les souris Ldlr-/- , l'élimination génétique ciblant la protéine p16 a réduit la charge en plaques et augmenté l'épaisseur de la couche de capillaires, tandis que navitoclax réduction de la charge en plaques aortiques [57]. Chez les souris Apoe-/- , l'élimination induite par p16 n'a pas réduit la charge en plaques, l'épaisseur de la couche de cap ou cœur nécrotique surface et augmentation du nombre de cellules apoptotiques et inflammation, tandis que le navitoclax a réduit la taille des lésions sans augmenter l’épaisseur de la capsule [58]. Chez les souris Apoe-/- présentant des lésions avancées et une hyperlipidémie persistante, le navitoclax a réduit le nombre de cellules dérivées des muscles lisses au sein de la chape fibreux, une diminution de l'épaisseur de la calotte et une augmentation de la mortalité [59]. Ainsi, la sénolyse pharmacologique dans le cadre d’une athérosclérose expérimentale avancée peut entraîner une diminution des cellules cap réparatrices et compromettre la stabilité de la plaque, ce qui limite considérablement les conclusions thérapeutiques.

2.4 Dysfonctionnement mitochondrial, mitophagie et inflammaging vasculaire

Dans les modèles murins de vieillissement vasculaire, le tissu artériel âgé présente une diminution du nombre de copies d’ADNmt ainsi qu’une expression réduite des régulateurs du nombre de copies que sont TFAM, PGC-1alpha et l’hélicase de l’ADNmt Twinkle [17]. Ces modifications s'accompagnent d'une diminution de la respiration mitochondriale, d'une baisse de la compliance et de la distensibilité carotidiennes, ainsi que d'une augmentation de la vitesse de l'onde de pouls aortique [17]. La surexpression du gène transgénique Twinkle augmente le nombre de copies d’ADNmt, améliore la respiration artérielle et retarde le vieillissement vasculaire dans ce modèle, tandis que les souris porteuses d’une mutation de la polymérase gamma, dont l’intégrité de l’ADNmt est altérée, vieillissent plus rapidement [17]. Chez les souris ApoE-/- , le sauvetage mitochondrial associé réduit la superficie du noyau nécrotique et augmente l'épaisseur relative de la couche fibreuse [18]. Ces données proviennent principalement d'études menées sur des souris ; il n'existe pas de données longitudinales équivalentes sur le Twinkle vasculaire chez l'homme.

Les mitochondries endommagées sont éliminées par mitophagie. Dans la voie canonique PINK1/Parkin, la dépolarisation stabilise la protéine PINK1 sur la membrane externe et recrute Parkin, qui ubiquitine les protéines de la membrane externe, notamment MFN1, MFN2 et VDAC1, et destine l’organite à la dégradation autophagique-lysosomale [19]. Il existe également des voies indépendantes de Parkin.

La relation entre le vieillissement et le flux mitophagique dans la paroi vasculaire est plus complexe qu'un simple déclin. Chez les souris âgées aorte, on observe une augmentation des marqueurs de la protéine Parkin et de la mitophagie, ainsi qu’une élévation du taux d’IL-6 et une altération de la respiration, ce qui correspond à une mitophagie compensatoire ou bloquée en réponse à une charge croissante d’organites endommagés plutôt qu’à une simple perte de la voie métabolique [19]. Une augmentation des marqueurs de la voie métabolique ne signifie pas pour autant une augmentation du flux efficace. La capacité autophagique globale diminue avec l'âge dans de nombreux tissus, et les données disponibles indiquent que la clairance devient insuffisante par rapport à la charge en organites endommagés dans l'artère âgée [50]. Des mitochondries endommagées de manière persistante peuvent générer des espèces réactives de l'oxygène et libèrent dans le cytosol des motifs moléculaires associés aux lésions mitochondriales, notamment de l'ADN mitochondrial CpG non méthylé [19].

Les motifs moléculaires associés aux lésions mitochondriales présents dans le cytosol déclenchent inflammasome NLRP3 et la voie de signalisation TLR9/MyD88. Dans le modèle murin où cette voie a été mise en évidence, cette signalisation contribue à une boucle inflammatoire de type « feed-forward » associée à l'IL-6, reliant le dysfonctionnement mitochondrial à une athérogenèse accrue [19]. Aucune séquence causale longitudinale équivalente n'a été mise en évidence chez l'être humain.

2.5 Hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP)

L'hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP) désigne l'acquisition, liée à l'âge, de mutations somatiques dans des gènes moteurs associés à la leucémie au sein des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques. Elle est traditionnellement définie par la détection d'une mutation motrice présentant une fraction allélique variante (VAF) ≥ 2%, en l’absence de cytopénie persistante inexpliquée et sans néoplasme hématologique diagnostiquable [20]. Lorsqu'une cytopénie persistante, autrement inexpliquée, coexiste avec une clonalité, les classifications actuelles parlent de « cytopénie clonale de signification indéterminée » (CCUS), qui présente un risque différent de progression maligne [21]. La littérature cardiovasculaire résumée ici porte sur le CHIP, et non sur le CCUS. La prévalence passe de <1% chez les moins de 40 ans à environ 10% chez les adultes de plus de 70 ans dans les premières cohortes de séquençage, avec des estimations plus élevées lorsque le séquençage approfondi détecte des clones en dessous du seuil de 2% [20]. Le seuil de 2% pour le VAF est une convention utilisée dans le cadre du test et de la communication des résultats, et non une limite biologique.

Parmi les facteurs déterminants, on trouve notamment DNMT3A, TET2 et ASXL1, tandis que la mutation JAK2 V617F, bien que moins fréquente, présente des caractéristiques fonctionnelles distinctes [20,22]. Chez la souris déficiente en Tet2 macrophages, la perte de fonction renforce la signalisation de l'IL-1bêta et de l'IL-6 en association avec NLRP3 activation de l'inflammasome [23].

Les tailles d'effet doivent être exprimées avec précision. Les porteurs du gène CHIP présentaient un risque de maladie coronarienne incidente environ 1,9 à 2,0 fois plus élevé dans les analyses cas-témoins imbriquées des cohortes BioImage et Malmö Diet and Cancer, ainsi qu'un risque environ 4 fois plus élevé d'infarctus du myocarde précoce dans les études ATVB et PROMIS [22]. Le chiffre souvent cité d’environ 12 fois s’applique spécifiquement aux porteurs de la mutation JAK2 V617F dans l’estimation initiale de la cohorte, tandis que les gènes DNMT3A, TET2 et ASXL1 étaient associés à un risque multiplié par environ 1,7 à 2,0 [22]. Ce résultat est spécifique au gène, et non à la taille du clone, et ne doit pas être reformulé ainsi : “ Une VAF supérieure à 10% entraîne une multiplication par 12 du risque. ” Les clones plus grands (VAF ≥ 10%) sont associés séparément à un risque cardiovasculaire et à un risque de mortalité toutes causes confondues plus élevés dans les cohortes observationnelles, et les porteurs de CHIP présentent une artère coronaire plus importante scores calciques que les non-porteurs [20,22].

La causalité biologique est confirmée chez la souris : chez les animaux Ldlr-/- hyperlipidémiques, la reconstitution à partir d’une moelle osseuse déficiente en Tet2 augmente la taille des lésions et la charge en noyaux nécrotiques [23]. Ces expériences démontrent que le mécanisme peut fonctionner, mais ne permettent pas de déterminer l'ampleur ni le caractère universel d'un effet causal chez l'être humain.

Dans le cadre d'une sous-étude génomique exploratoire portant sur Chants, 338 participants dont le génome avait été séquencé (8,61 TP9T) présentaient une hématopoïèse clonale ; les porteurs du gène TET2 semblaient bénéficier d'une réduction plus importante des MACE grâce à canakinumab que les non-porteurs [24]. Il s'agit là de données issues d'analyses par sous-groupes permettant de formuler des hypothèses, et non d'un modificateur d'effet thérapeutique avéré.

Les données contraires restent importantes. Dans une analyse groupée portant sur 63 700 participants issus de cinq essais randomisés évaluant les résultats cardiovasculaires, le fait d’être porteur du gène CHIP n’était pas significativement associé à des événements cardiovasculaires majeurs (HR ajusté : 1,07 ; IC à 95 % : 0,99-1,16) [25]. Dans le cohorte PESA, l'hématopoïèse clonale initiale était associée à l'apparition ultérieure d'une athérosclérose fémorale de novo sur une période d'environ six ans, tandis que la charge athéroscléreuse n'a pas accéléré de manière mesurable l'expansion du clone mutant au cours de la même période [26]. Ces résultats corroborent l’hypothèse d’une orientation prédominante de l’hématopoïèse clonale vers l’athérosclérose, sans pour autant exclure des effets réciproques dans d’autres contextes. Le CHIP reste un concept biologiquement convaincant et étayé par des données expérimentales ; sa valeur pronostique indépendante chez les populations bénéficiant d’un traitement intensif en prévention secondaire est toutefois moins certaine que ne le laisse entendre la littérature relative aux cohortes communautaires.

2.6 Cellules progénitrices endothéliales et stress protéotoxique

Populations de cellules circulantes historiquement classées comme cellules progénitrices endothéliales présentent, dans certains tests, une diminution du nombre ou de la fonction liée à l'âge, mais les résultats dépendent du test utilisé et du phénotype des marqueurs de surface [1]. Le terme “ cellule progénitrice endothéliale ” ne désigne pas une lignée unique et bien définie. De nombreuses populations classées sous cette appellation sont en réalité des cellules hématopoïétiques ou angiogéniques plutôt que de véritables progénitrices endothéliales, et les cellules endothéliales formant des colonies ne correspondent pas aux tests de cytométrie en flux CD34/KDR ni aux tests en culture. Le lien entre une diminution des paramètres relatifs aux progéniteurs et un dysfonctionnement vasculaire chez les personnes âgées est raisonnablement cohérent ; toutefois, l’hypothèse selon laquelle une défaillance des progéniteurs entraînerait une altération des capacités de réparation n’est pas établie.

Des données expérimentales et observationnelles suggèrent également que le vieillissement peut altérer la fonction vasculaire protéostase: la diminution de l'activité du système ubiquitine-protéasome et l'altération de la fonction des protéines chaperonnes pourraient favoriser l'accumulation de protéines mal repliées et agrégées dans les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses vasculaires (VSMC), ce qui favoriserait le stress protéotoxique, les réponses aux protéines mal repliées et l'apoptose induite par le stress du réticulum endoplasmique [1]. Les différentes étapes sont mieux établies dans les tissus non vasculaires que dans la paroi artérielle humaine ; cette séquence est donc présentée comme un modèle mécanistique plutôt que comme une voie biologique avérée chez l'homme.

Tableau 3. Mécanismes du vieillissement vasculaire, médiateurs et phénotypes ou effets liés à l'athérosclérose.

Mécanisme biologique	Médiateurs moléculaires principaux	Conséquence vasculaire directe	Phénotype ou effet lié à l'athérosclérose	Niveau de preuve (tel que cité)
Dégradation de la matrice et réticulation par les AGE [8,9]	Réticulation du collagène, AGE-RAGE, élastase, MMP	Rigidité, augmentation de la vitesse de propagation de l'onde de pouls (PWV) et de la pression artérielle systolique, diminution de la compliance	Rétention des lipoprotéines et pénétration des monocytes dans les régions à faible ESS (< 10-12 dyn/cm² est une définition couramment utilisée en recherche ; dépend de la méthode)	Études observationnelles chez l'homme + études mécanistiques
Signalisation locale de l'Ang-II [10,11]	Ang-II régulé localement au niveau intramural ; ACE, chymase, AT1	Hypertrophie du VSMC, commutation synthétique, activation de la MMP-2	Lié à l'âge remodelage artériel; selon les données de population, l'épaisseur intéro-médiale carotidienne augmente de manière longitudinale d'environ 0,01 mm/an [12]	Tissus animaux et humains
Sénescence cellulaire et SASP [1,14-16]	p16INK4a, p21CIP1, SA-bêta-gal, MMP-2/9, IL-6, IL-1bêta	Arrêt de la réplication, dégradation de la matrice extracellulaire, propagation paracrine	Colocalisation avec des zones de lésions calcifiées et avancées dans les tissus humains ; effets causaux observés principalement dans les modèles animaux, les effets maximaux dépendant du modèle et du stade de la maladie	Histologie humaine [14] + animal [15,45]
Dysfonctionnement mitochondrial et contrôle de qualité mitophagique dérégulé ou insuffisant [17-19,50]	Diminution du nombre de copies d'ADNmt, TFAM, PGC-1alpha, Twinkle ; dérégulation de PINK1/Parkin ; mtDAMPs	Augmentation des mROS, activation de NLRP3 et de TLR9/MyD88	Voie de signalisation IL-6/mROS de type « feed-forward » dans les modèles animaux ; diminution de la compliance ; noyau nécrotique [18]	Données primaires issues d'animaux ; données humaines déduites
CHIP [20,22-24]	TET2, DNMT3A, ASXL1, JAK2 V617F (VAF ≥ 2%)	Déséquilibre myéloïde dépendant de facteurs spécifiques, hyperréactivité des monocytes, excès d'IL-1bêta/IL-6	~2 fois plus de cardiopathies congénitales ; ~4 fois plus d'infarctus du myocarde précoce ; JAK2 V617F : ~12 fois plus de risque de cardiopathie congénitale selon l'estimation de la cohorte initiale ; indice de calcification coronarienne (CAC) plus élevé ; progression des lésions chez la souris	Humain épidémiologie + modèle animal causal + imagerie humaine longitudinale ; ampleur du pronostic hétérogène au sein des populations étudiées dans les essais cliniques [25,26]
Diminution du nombre de cellules souches et protéotoxicité [1]	Populations de cellules souches hétérogènes, raccourcissement des télomères, dysfonctionnement du système UPS, UPR	Lien avec une altération de la réparation endothéliale ; protéotoxicité intracellulaire	Perturbation de la barrière et apoptose (modèle, voie non démontrée)	Études observationnelles chez l'homme, hétérogènes sur le plan méthodologique

3. Stratégies thérapeutiques d'atténuation

3.1 Thérapie nutritionnelle : les résultats de l'étude CORDIOPREV

L'étude randomisée en simple aveugle Essai CORDIOPREV a recruté 1 002 patients atteints d'une maladie coronarienne avérée et les a suivis pendant une durée médiane de 7 ans, en comparant un régime alimentaire de type méditerranéen enrichi en huile d'olive extra vierge huile d'olive (huile d'olive vierge extra ; 35% de matières grasses totales, 22% d'acides gras monoinsaturés, <50% glucide) associée à un régime pauvre en graisses (28% de graisses, 12% d'acides gras monoinsaturés, >55% de glucides complexes) [27,28]. La cohorte présentait un âge moyen de 59,5 ans (écart-type : 8,7) et comptait 82,5% d'hommes [28], de sorte que l'extension aux octogénaires relève de l'extrapolation. Il est important de noter que la part des aliments pauvres en matières grasses dans le présent étude est nettement plus élevée que dans d'autres régimes alimentaires et n'est que légèrement inférieure à celle de l'huile d'olive vierge extra.

Parmi les 939 participants ayant subi une imagerie carotidienne initiale, le régime méditerranéen une diminution de l'IMT de la carotide commune à 5 ans (-0,027 ± 0,008 mm ; P < 0,001) et le maintien de cette réduction à 7 ans (-0,031 ± 0,008 mm ; P < 0,001) par rapport à la valeur initiale ; le régime pauvre en graisses n'a entraîné aucun changement [27]. La hauteur maximale des plaques carotidiennes a diminué dans le groupe « méditerranéen » par rapport au groupe « faible en graisses » tout au long du suivi, tandis que le nombre de plaques ne présentait pas de différence [27]. Il s'agit là de changements structurels observés au niveau du groupe. La progression de l'épaisseur intima-média (IMT) de la carotide commune n'est pas un indicateur de substitution validé pour la réduction des événements cardiovasculaires ; dans l'étude PROG-IMT, au niveau de chaque participant méta-analyse, la progression de l'IMT ne constituait pas un facteur prédictif indépendant d'événements cardiovasculaires [54].

Le CORDIOPREV Le critère d'évaluation principal était un critère composite prédéfini comprenant l'infarctus du myocarde, revascularisation, AVC ischémique, maladie artérielle périphérique, et les décès d'origine cardiovasculaire [28], qui ne correspond pas à la définition des MACE utilisée dans de nombreux essais pharmacologiques. Des événements sont survenus chez 198 participants : 87 dans le groupe « méditerranéen » et 111 dans le groupe « faible teneur en graisses » (28,1 contre 37,7 pour 1 000 personnes-années ; test du log-rank, P = 0,039) [28]. Ajusté sur plusieurs variables rapports de risques instantanés selon les spécifications du modèle, elle variait de 0,719 (IC 95 % : 0,541-0,957) à 0,753 (IC 95 % : 0,568-0,998), ce qui correspond à une estimation du risque inférieur d'environ 25 à 28 % [28]. La limite supérieure du intervalle de confiance dans le modèle le moins favorable avoisine l'unité, et l'essai était monocentrique et non en aveugle pour les participants.

La consommation à long terme d’un régime méditerranéen riche en huile d’olive vierge extra a également été associée à un ralentissement du déclin estimé de filtration glomérulaire taux, avec un écart plus important chez les participants atteints de diabète de type 2 ou d'insuffisance rénale légère [29]. Il s'agit d'un critère d'évaluation secondaire de la fonction rénale, et non d'un effet clinique néphroprotecteur démontré. Les analyses MEDLIFE sont de nature observationnelle au sein de la cohorte randomisée et sont abordées à la section 3.4.

L'étude CORDIOPREV a évalué un régime alimentaire dans son ensemble et ne peut donc pas attribuer les effets observés à des composants isolés de l'huile d'olive vierge extra. Biomarqueur Des sous-études mettent en évidence une modulation des AGE circulants associée à une variation de l'IMT, mais n'établissent pas de mécanisme spécifique à chaque composant [31]. Les affirmations selon lesquelles un individu polyphénols La suppression de la sécrétion de SASP nécessite des preuves expérimentales primaires distinctes et n'est pas étayée par les essai clinique lui-même.

3.2 Interventions pharmacologiques

Le rapport de mars 2026 de l’ACC, de l’AHA et d’un groupe multisociétal Dyslipidémie Cette recommandation remplace celle de 2018 relative au cholestérol sanguin. Elle adopte les Équations PREVENT afin d'orienter les décisions en matière de traitement hypolipidémiant dans le cadre de la prévention primaire, réintroduit les objectifs thérapeutiques pour le LDL-C et le non-HDL-C, avec des valeurs cibles plus basses pour les groupes à haut risque, et élargit le rôle du score calcique coronarien dans l'évaluation du risque reclassement, recommande de mesurer lipoprotéine(a) au moins une fois, et précise qu’après 75 ans, un traitement médicamenteux visant à réduire le taux de LDL-C peut être envisagé en association avec des mesures d’adaptation du mode de vie afin de réduire le risque d’ASCVD [32]. Ainsi, la population âgée de plus de 75 ans ne manque pas de recommandations actuelles ; ce qui reste toutefois limité, ce sont les données issues d'essais randomisés spécifiques portant sur la mise en place d'un traitement aux statines à des fins de prévention primaire après 75 ans.

Dans la méta-analyse réalisée par la Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration portant sur 28 essais, le traitement par statines a entraîné une réduction proportionnelle significative des événements vasculaires majeurs pour chaque réduction de 1,0 mmol/L du taux de LDL-C chez les participants âgés de plus de 75 ans présentant une maladie vasculaire préexistante, sans qu’il y ait d’indication que ce bénéfice proportionnel soit annulé par l’âge [7]. Des taux d'événements de base plus élevés peuvent se traduire par des effets relatifs inchangés mais des bénéfices absolus plus importants, bien que le bénéfice réel dépende des risques concurrents, adhésion, et la durée du traitement [7,34].

Les données issues d’essais randomisés spécifiques à la prévention primaire chez les personnes âgées de plus de 75 ans restent limitées. L’étude STAREE (NCT02099123) a randomisé 9 971 Australiens vivant à domicile, âgés d’au moins 70 ans (moyenne : 74,7 ans ; 40% : 75 ans ou plus ; 521 femmes ; taux moyen de LDL-C à l'inclusion de 126 mg/dL), ne présentant ni maladie cardiovasculaire clinique, ni diabète, ni démence, a été réparti de manière aléatoire entre atorvastatine 40 mg ou placebo, avec comme critères d'évaluation principaux conjoints la survie sans invalidité et les événements cardiovasculaires majeurs [35]. Le recrutement s'est déroulé de juillet 2015 à mars 2023. Au 13 août 2026, aucun rapport sur les résultats primaires ayant fait l'objet d'une évaluation par les pairs n'avait été publié.

L'essai PREVENTABLE (NCT04262206) répartit de manière aléatoire 20 000 adultes américains âgés de 75 ans ou plus, ne présentant ni maladie cardiovasculaire cliniquement manifeste, ni handicap, ni démence, entre un traitement à l'atorvastatine à 40 mg et un placebo, dans environ 100 sites. Son critère d'évaluation principal est la survie sans apparition d'une nouvelle démence ni d'un handicap persistant ; les événements cardiovasculaires constituent des critères d'évaluation secondaires [36]. Aucun résultat primaire ayant fait l’objet d’une évaluation par les pairs n’avait été publié au 13 août 2026. L’asymétrie des critères d’évaluation est importante : le critère d’évaluation principal de l’étude PREVENTABLE est un composite fonctionnel gériatrique plutôt que les MACE conventionnels. Le groupe de travail américain sur les services préventifs (US Preventive Services Task Force) continue de juger les données insuffisantes pour évaluer les bénéfices et les risques de l’instauration d’un traitement par statines à des fins de prévention primaire chez les adultes âgés de 76 ans et plus [37].

Une autre étude française de 2026, pragmatique, en ouvert et visant à démontrer la non-infériorité, s'est penchée sur l'arrêt du traitement plutôt que sur son initiation. Parmi 1 160 adultes âgés de 75 ans ou plus ayant pris une statine pendant au moins un an à des fins de prévention primaire et ne présentant aucun antécédent de maladie cardiovasculaire atheroscléreuse (ASCVD), sur une période de trois ans mortalité toutes causes confondues était de 7,21 TP9T après l'arrêt du traitement contre 7,91 TP9T en cas de poursuite du traitement, ce qui répondait au critère de non-infériorité prédéfini [55]. Ce résultat n'établit pas l'équivalence en termes d'événements cardiovasculaires, ne répond pas à la question de l'initiation du traitement et doit être interprété à la lumière de la conception en ouvert de l'étude et d'une mortalité inférieure aux prévisions.

Les modifications pharmacocinétiques liées à l'âge sont hétérogènes. La diminution de la teneur totale en eau de l'organisme et masse maigre, une diminution du volume hépatique fonctionnel et une altération de la fonction rénale peuvent modifier la distribution et la clairance [33,38]. La clairance rénale joue un rôle plus important pour plusieurs statines hydrophiles, tandis que l'atorvastatine et la simvastatine dépendent principalement du métabolisme hépatique et de leur transport par des transporteurs [38]. Les personnes âgées signalent plus fréquemment des symptômes musculaires associés aux statines dans les études observationnelles, mais cela ne prouve pas pour autant une toxicité musculaire plus importante imputable aux statines, car la multimorbidité, les interactions médicamenteuses, les symptômes musculo-squelettiques préexistants et les méthodes d'évaluation diffèrent [38]. Le SAMS-CI permet de réaliser des évaluations structurées [39]. Dans le SAMSON Dans cet essai croisé de type « n-de-1 », la majeure partie de la charge symptomatique supplémentaire que les participants attribuaient aux statines a également été observée pendant la période d'exposition au placebo [40]. Les options thérapeutiques comprennent la réduction de la dose, posologie un jour sur deux, le changement de médicament et le traitement d'appoint sans statine [38]. Dans Jupiter, rosuvastatine était associé à une augmentation relative de 28% du nombre de nouveaux cas de diabète chez les participants présentant au moins un facteur de risque majeur de diabète facteur de risque, sans excès significatif chez les personnes ne présentant pas ces facteurs de risque ; le nombre d’événements vasculaires et de décès évités a dépassé celui des nouveaux cas de diabète dans cette population [41].

L'étude CANTOS a démontré que l'administration trimestrielle de canakinumab réduisait les événements cardiovasculaires récurrents chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde et présentant un taux de hsCRP ≥ 2 mg/L, indépendamment de la réduction des lipides [42]. Une analyse secondaire a établi un lien entre des réductions plus importantes de la hsCRP sous traitement et une diminution plus marquée du nombre d'événements ; toutefois, comme cette analyse a été stratifiée en fonction de la réponse après randomisation, elle ne permet pas de définir une stratégie fondée sur des biomarqueurs prédictifs [60]. Le canakinumab a entraîné une augmentation du nombre d'infections mortelles et n'est pas autorisé pour une indication cardiovasculaire.

LoDoCo2 a démontré que colchicine Une dose de 0,5 mg une fois par jour a réduit son critère principal point de terminaison composite dans le cas d'une maladie coronarienne chronique (HR 0,69, IC à 95 % : 0,57-0,83) [43], avec un excès numérique de décès d’origine non cardiovasculaire qui reste partiellement inexpliqué. En revanche, l’étude CLEAR SYNERGY (OASIS 9) n’a mis en évidence aucune réduction des décès d’origine cardiovasculaire, des récidives d’infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux ou des revascularisations pour cause d’ischémie après un IM aigu traité par ICP : 9,11 TP9T contre 9,31 TP9T avec le placebo (HR 0,99, IC à 95 % : 0,85-1,16 ; P = 0,93) [56]. Le discordance ne permet pas d'établir un discours uniforme sur les bénéfices. Des différences concernant le stade de la maladie, le schéma posologique, le traitement de fond, les taux d'événements et la conduite des essais ont été avancées comme explications, mais n'ont pas été confirmées.

La sécurité d'emploi de la colchicine revêt une importance particulière dans le contexte de la polypharmacie gériatrique. Une insuffisance rénale ou hépatique, ainsi que la prise concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P, ont une incidence significative sur la toxicité et la posologie. Parmi les médicaments pouvant interagir figurent la clarithromycine, plusieurs antifongiques azolés, le vérapamil, le diltiazem et la cyclosporine ; il convient de consulter la notice actuelle du produit ainsi que les recommandations de 2023 relatives à la maladie coronarienne chronique [44]. La recommandation attribue à la colchicine à faible dose une recommandation de classe 2b dans le cadre de la maladie coronarienne chronique [44]. L'étude LoDoCo2 n'a pas sélectionné les patients en fonction de la hsCRP ou d'un autre biomarqueur inflammatoire ; elle ne doit donc pas être qualifiée de « guidée par des biomarqueurs ».

3.3 Stratégies géroprotectrices : état d'avancement préclinique

Toutes les approches présentées dans cette section en sont au stade préclinique ou à un stade précoce en ce qui concerne les critères d'évaluation liés à l'athérosclérose. Aucune n'est actuellement indiquée sur le plan clinique pour le traitement de l'athérosclérose.

Le dasatinib, associé à la quercétine et au navitoclax (inhibiteur de la famille BCL-2), peut induire de manière préférentielle l’apoptose dans certaines populations de cellules sénescentes. Le terme “ sénolytique ” ne désigne pas un mécanisme présentant un effet de classe prévisible : ces agents diffèrent considérablement par leur cible moléculaire et par les populations de cellules sénescentes qu’ils éliminent. Chez des souris âgées et athéroscléreuses, un traitement sénolytique chronique peut atténuer le dysfonctionnement vasomoteur et réduire la calcification aortique ainsi que la rigidité intrinsèque de la paroi [45]. Les effets sur la stabilité de la plaque dépendent toutefois du stade et du modèle. Dans les lésions avancées, le navitoclax a entraîné une diminution du nombre de cellules de la couche fibreuse issues des muscles lisses, une réduction de l'épaisseur de cette couche et une augmentation de la mortalité, ce qui contredit les rapports antérieurs faisant état d'un épaississement de la couche fibreuse [57-59]. Les données cliniques chez l'homme se limitent à de petites études en ouvert et à des essais de phase précoce portant sur la fibrose pulmonaire idiopathique [46] et diabétiques maladie rénale [47], avec comme critères d'évaluation la fonction physique ou la charge en cellules sénescentes. Aucun essai clinique chez l'homme n'a évalué un sénolytique par rapport à un critère d'évaluation clinique lié à l'athérosclérose.

La spermidine administrée par voie orale a amélioré la vitesse de l'onde de pouls aortique et la dilatation endothéliale médiée par l'oxyde nitrique, et a réduit les AGE aortiques, le collagène I, la nitrotyrosine et le superoxyde chez des souris âgées [48]. Chez des souris âgées présentant une hyperlipidémie, la spermidine a atténué le dysfonctionnement mitochondrial et l'athérogenèse [19]. Chez les souris ApoE-/-, la spermidine a réduit la formation de noyaux nécrotiques et l'accumulation de lipides sans modifier la taille ni la composition cellulaire de la plaque, et cet effet nécessitait l'intégrité du muscle lisse autophagie [49].

La metformine a été proposée comme agent géroprotecteur, et le concept « Targeting Aging with Metformin » (TAME) reste un cadre permettant de vérifier si une intervention sur la biologie du vieillissement peut retarder la multimorbidité [51]. L'étude TAME reste une proposition de protocole plutôt qu'une étude achevée, et aucune donnée sur son efficacité n'avait été publiée au 13 août 2026. Aucune preuve clinique ne démontre que la metformine améliore les résultats athérosclérotiques par le biais d’un mécanisme géroprotecteur distinct. Les inhibiteurs de mTOR atténuent les ROS mitochondriaux et modulent le SASP dans des modèles expérimentaux, mais les preuves spécifiques au système vasculaire sont plus rares et les rapalogues entraînent des effets immunosuppresseurs et dyslipidémiques non négligeables chez les personnes âgées.

3.4 Mesures d'atténuation sur le plan hémodynamique et liées au mode de vie

Le stress psychosocial est associé à des événements cardiovasculaires indésirables par le biais de voies comportementales, autonomes, neuroendocriniennes, inflammatoires et hémodynamiques qui interagissent entre elles [62]. La contribution des différents mécanismes du vieillissement vasculaire chez l'être humain reste incertaine.

Le contrôle de la tension artérielle bénéficie d'une validation directe issue d'essais randomisés chez les personnes âgées. Dans l'étude HYVET, antihypertenseur Chez les patients âgés de 80 ans et plus, ce traitement a permis de réduire les accidents vasculaires cérébraux, l'insuffisance cardiaque et la mortalité toutes causes confondues [52]. Dans le SPRINT Dans le sous-groupe des personnes âgées de 75 ans et plus, la poursuite d'un objectif systolique intensif a permis de réduire les événements cardiovasculaires majeurs et la mortalité toutes causes confondues, avec des résultats globalement cohérents dans toutes les strates de fragilité [53]. Un traitement intensif nécessite une surveillance de l'hypotension, des syncopes, des anomalies électrolytiques et des lésions rénales aiguës ; l'étude SPRINT n'a pas mis en évidence d'augmentation du nombre de chutes entraînant des blessures [53]. L'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone réduit en outre la signalisation de l'Ang-II et peut avoir un effet bénéfique sur le remodelage vasculaire et l'hémodynamique centrale [8,10], mais les études HYVET et SPRINT ne démontrent pas que ces mécanismes de vieillissement vasculaire soient à l'origine du bénéfice clinique.

Dans le cadre d'une analyse prospective sur cinq ans portant sur 851 participants au programme CORDIOPREV, une bonne observance du programme MEDLIFE (> 13 points) a été associée à une diminution des cotes ajustées de développer syndrome métabolique (OR 0,37, IC 95 % 0,19-0,75) et un risque plus élevé de faire régresser un syndrome métabolique préexistant (OR 2,08, IC 95 % 1,11-3,91) par rapport au groupe à faible observance (< 12 points) [30]. Il s'agit d'associations observées au sein d'une cohorte randomisée : les participants n'ont pas été randomisés en fonction de l'indice de mode de vie, l'observance a été déclarée par les participants eux-mêmes, et facteurs de confusion résiduels est probable. La pratique régulière d'une activité aérobique est associée à une meilleure préservation de fonction endothéliale chez les personnes âgées [1]. Les mécanismes proposés — notamment la signalisation de l'eNOS liée au cisaillement, la diminution des cytokines inflammatoires circulantes et l'amélioration du contrôle de la qualité mitochondriale — s'appuient principalement sur des études physiologiques et animales plutôt que sur des données issues d'essais randomisés portant sur les résultats vasculaires.

Tableau 4. Stratégies d'atténuation classées par domaine, mécanisme, résultat et niveau de preuve. Les étiquettes de niveau de preuve indiquent les sources citées dans chaque ligne.

Domaine	Intervention	Mécanisme ciblé	Résultat principal	Niveau de preuve (tel que cité)
Nutrition [27-29,31]	Régime alimentaire méditerranéen riche en huile d'olive vierge extra	Effets anti-inflammatoires et endothéliaux globaux ; modulation des AGE	HR ajusté selon la méthode CORDIOPREV : 0,719-0,753 (risque estimé inférieur de ~25-281 TP9T) pour le critère composite cardiovasculaire prédéfini ; IMT-CC : -0,031 mm à 7 ans (critère d'évaluation structurel au niveau du groupe, et non un marqueur validé d'événement) ; ralentissement de la baisse du DFG estimé comme critère d'évaluation secondaire	Essai contrôlé randomisé (âge moyen : 59,5 ans ; extrapolation aux personnes âgées)
Prise en charge des lipides [7,32,35-38,55]	Modéré/statine à haute intensité et tout autre traitement visant à réduire le taux de LDL, selon les besoins	HMG-CoA réductase inhibition, réduction du taux d'apoB, stabilisation de plaque	Bénéfice avéré de la prévention secondaire chez les personnes âgées ; les recommandations de 2026 autorisent l'envisagement d'un traitement médicamenteux visant à réduire le taux de LDL-C après 75 ans ; des essais cliniques spécifiques portant sur la mise en place du traitement sont en cours ; un essai sur l'arrêt du traitement n'a pas établi d'équivalence cardiovasculaire ni apporté de réponse quant à la mise en place du traitement	Essai contrôlé randomisé (ECR)/méta-analyse + recommandations actuelles
Anti-inflammatoire [42-44,56]	Colchicine : 0,5 mg par jour ; canakinumab (non autorisé pour une utilisation cardiovasculaire)	Signalisation inflammatoire dépendante des microtubules ; voies liées à l'IL-1bêta et au NLRP3	LoDoCo2 : HR 2,69 dans le cadre d’une maladie coronarienne chronique ; CLEAR SYNERGY : 9,11 TP9T contre 9,31 TP9T après un infarctus du myocarde ; aucun des deux essais sur la colchicine n’a utilisé de sélection par biomarqueurs	Essai contrôlé randomisé (discordant) + recommandation (classe 2b)
Géroprotecteur [15,19,45-51,57-59]	Sénolytiques, spermidine, metformine, rapalogues	Élimination des cellules sénescentes, modulation de l'autophagie et de la mitophagie, inhibition de mTOR	Les effets précliniques comprennent une réduction du noyau nécrotique, de la calcification ou du dysfonctionnement vasomoteur ; les effets sur la plaque dépendent du stade et du modèle et sont contradictoires ; aucun bénéfice démontré sur l'évolution de l'athérosclérose chez l'homme.	Phase préclinique ; phase précoce chez l'homme pour d'autres indications
Hémodynamique [8,10,52,53]	Traitement antihypertenseur ; inhibiteurs de l'ECA/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA)	Baisse de la pression artérielle ; blocage de la voie de signalisation intramurale de l'Ang-II	Sous-groupe HYVET et SPRINT >=75 : réduction des événements cliniques et de la mortalité	Essai contrôlé randomisé (ECR) + mécanistique
Mode de vie [1,30]	Adhésion au programme MEDLIFE, exercice aérobie	Signalisation endothéliale favorable liée au cisaillement, régulation à la hausse de l'eNOS, réduction de inflammaging	Associations observées dans l'étude MEDLIFE : syndrome métabolique incident, OR = 0,37 ; inversion OR 2.08	Étude observationnelle au sein d'une cohorte randomisée

4. Limites

Tout d'abord, il s'agit d'une revue narrative. Les sources ont été sélectionnées en fonction de leur représentativité plutôt que selon un protocole de recherche et de sélection prédéfini, et on ne peut exclure un biais de sélection en faveur de la littérature mécanistique largement citée.

Deuxièmement, la compréhension des mécanismes sous-jacents au vieillissement vasculaire repose en grande partie sur des travaux menés chez les rongeurs et les primates non humains. Pour plusieurs voies métaboliques, les données disponibles chez l’homme se limitent principalement à des analyses transversales de tissus, à des biomarqueurs ou à des données associatives, plutôt qu’à des études d’intervention longitudinales directes.

Troisièmement, les données issues d'essais randomisés sur l'alimentation qui étayent la section 3.1 proviennent d'un essai monocentrique mené auprès d'une cohorte composée majoritairement d'hommes d'âge mûr, et leur généralisation aux populations gériatriques repose sur des déductions.

Quatrièmement, les données scientifiques relatives au CHIP sont encore en pleine évolution. Les données issues d'études causales sur les animaux sont solides, les associations observées dans les cohortes communautaires et populationnelles sont robustes, tandis que les données issues des populations traitées dans le cadre d'essais cliniques sont relativement nulles. L'hétérogénéité des critères d'évaluation, la composition des clones, le traitement de fond, puissance statistique, et les critères de sélection pour les essais randomisés varient d'un ensemble de données à l'autre ; il serait prématuré d'attribuer cette discordance à une seule et même explication.

Cinquièmement, l'épaisseur intéro-mural de la carotide (IMT) est utilisée comme indicateur structurel, mais il n'a pas été démontré, dans le cadre d'une méta-analyse portant sur chaque participant, que la progression de l'IMT permette de prédire de manière indépendante la survenue d'événements [54]; il ne faut pas confondre la régression structurelle avec la réduction du nombre d'événements.

5. Conclusions

La fréquence des événements cliniques athéroscléreux augmente fortement avec l'âge [4]. Les mécanismes vasculaires liés à l’âge pourraient contribuer à l’apparition plus précoce de la maladie clinique et à une charge athéroscléreuse plus importante que ne le laisseraient supposer les seuls facteurs de risque conventionnels mesurés — deux des phénotypes opérationnels définis dans la section 1.0. Il n’a pas encore été démontré si le taux longitudinal d’accumulation de plaque chez l’homme s’accélère lui-même avec l’âge chronologique. L’augmentation de l’incidence des événements chez les personnes âgées s’explique mieux par des processus vasculaires liés à l’âge se superposant à une exposition cumulative à l’apoB plutôt que par un remplacement de l’athérogenèse médiée par les lipoprotéines [2,6].

Dans la paroi vasculaire vieillissante, la dégradation de la matrice, la réticulation par les AGE, l’altération de la signalisation intramurale de l’angiotensine II, le dysfonctionnement mitochondrial, l’altération du contrôle de la qualité mitochondriale et la sénescence cellulaire constituent des voies candidates ou validées expérimentalement, susceptibles de favoriser l’athérogenèse ou de contribuer aux caractéristiques associées à la vulnérabilité de la plaque [16]. La force des preuves n'est pas uniforme : les données issues de tissus humains et d'examens histologiques viennent étayer les voies liées à la matrice, à l'angiotensine II et à la sénescence, tandis que les preuves concernant les voies mitochondriales et la mitophagie proviennent principalement de modèles murins et ne disposent pas d'équivalent chez l'homme dans le cadre d'études vasculaires longitudinales.

Les mutations somatiques liées à l'âge dans les cellules souches hématopoïétiques, se manifestant sous la forme du CHIP, peuvent favoriser une signalisation inflammatoire dépendante de gènes moteurs et constituent un facteur causal suffisant pour accélérer l'athérogenèse dans des modèles expérimentaux. L'imagerie humaine confirme une orientation prédominante de l'hématopoïèse clonale vers l'athérosclérose, sans exclure une contribution réciproque, tandis que la valeur pronostique indépendante du CHIP chez les populations humaines soumises à un traitement intensif reste contestée [22-26].

La prévention est multimodale. L'étude CORDIOPREV préconise un régime alimentaire de type méditerranéen dans le cadre de la prévention secondaire, mais il ne s'agissait pas d'un essai clinique gériatrique [27,28]. Le traitement par statines présente un bénéfice avéré en matière de prévention secondaire chez les personnes âgées, et les recommandations multiasociatives de 2026 indiquent qu’un traitement médicamenteux visant à réduire le taux de LDL-C peut être envisagé après 75 ans, en complément d’une intervention sur le mode de vie ; les études STAREE et PREVENTABLE ont pour objectif d’apporter des éclaircissements sur les incertitudes qui subsistent concernant la prévention primaire [32,35,36]. La colchicine à faible dose a permis de réduire les événements dans l'étude LoDoCo2 chez les patients atteints de maladie coronarienne chronique, mais n'a pas eu d'effet significatif dans l'étude CLEAR SYNERGY après un infarctus du myocarde [43,56]. La réduction de la tension artérielle bénéficie de données issues d'essais randomisés chez les adultes âgés de 75 ans et plus [52,53]. Les stratégies sénothérapeutiques et axées sur la mitophagie en sont encore au stade expérimental, aucun bénéfice clinique avéré n’ayant été démontré chez l’homme en termes de résultats liés à l’athérosclérose [15,19,45-51,57-59].

La prise en charge actuelle reste donc axée sur la réduction de l'exposition aux lipoprotéines contenant de l'apoB, le contrôle de la tension artérielle, la prévention et l'arrêt du tabagisme, la prise en charge du diabète et des risques métaboliques associés le cas échéant, la qualité de l'alimentation et l'activité physique. L'administration de colchicine à faible dose peut être envisagée chez des patients soigneusement sélectionnés atteints d'une maladie coronarienne chronique, conformément aux recommandations actuelles et en tenant compte des contre-indications spécifiques à chaque patient.

Déclarations

Financement. Ce travail n'a bénéficié d'aucune subvention spécifique de la part d'un organisme de financement, qu'il soit public, privé ou à but non lucratif.

Conflits d'intérêts. L'auteur déclare n'avoir aucun conflit d'intérêts.

Disponibilité des données. Sans objet. Cet article est une revue narrative et ne présente aucune donnée originale au niveau des participants.

Avis du comité d'éthique. Sans objet. Cette revue narrative n'a donné lieu à aucun recrutement initial de participants humains ou d'animaux, ni à la production de données identifiables au niveau des participants.

Utilisation de l'IA générative. L'auteur a utilisé un modèle linguistique de grande envergure pour l'aider à rédiger, réviser et mettre en forme les références. L'auteur a relu et vérifié l'ensemble du contenu, est responsable de toutes les affirmations scientifiques et citations, et assume l'entière responsabilité de l'intégrité et de l'exactitude du travail soumis.

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