Cumulatieve blootstelling aan apolipoproteïne B gedurende het hele leven en coronaire atherosclerose bij chronische duursporters

Een mechanistische hypothese en kritische Verhalend overzicht

Abstract

Achtergrond. Duurtraining wordt in verband gebracht met gunstige cardiometabole profielen en een lagere totale sterfte, maar toch zijn er verschillende coronaire beeldvorming uit onderzoek blijkt dat er paradoxaal genoeg vaker sprake is van subklinische coronaire aandoeningen verkalking en tandplak bij duursporters die al hun hele leven op hoog niveau presteren dan bij actieve, niet-sportieve personen uit de controlegroep.

Doelstelling. Om de hypothese kritisch te beoordelen dat decennia van intensieve duurtraining de micro-omgeving van de kransslagaders zodanig verandert dat dit de subendotiale opname en retentie van apolipoproteïne B (ApoB)-houdend lipoproteïnen, waardoor het atherogene effect van cumulatieve blootstelling aan ApoB mogelijk wordt versterkt.

Bewijsbenadering. Dit artikel is een narratief overzicht en een kritische beoordeling van de literatuur op het gebied van mechanismen, beeldvorming, epidemiologie en therapie die betrekking heeft op deze vraag. Aangezien er geen reproduceerbare zoekstrategie, geen formeel selectieproces en geen vooraf vastgesteld protocol zijn toegepast, mag het niet worden geïnterpreteerd als een PRISMA-conform systematische literatuurstudie in zijn huidige vorm.

Resultaten. De bestudeerde literatuur ondersteunt een aantal algemeen aanvaarde principes: ApoB-bevattende lipoproteïnen spelen een oorzakelijke rol bij atherogenese; de ophoping van lipoproteïnen in de slagaderwand speelt een centrale rol bij het ontstaan van plaque; en bij duursporters kan een hogere prevalentie van coronaire slagader calcium en tandplak dan op basis van hun traditionele risicofactorenprofielen te verwachten zou zijn. Een aannemelijk — maar nog niet rechtstreeks bewezen — mechanobiologisch model is dat herhaalde blootstelling aan intensieve lichaamsbeweging bloeddruk, cyclische wandverrekking en lokaal verstoorde coronaire doorbloeding kunnen op anatomisch kwetsbare plaatsen de endotheliale barrièrefunctie, het lipoproteïnetransport of de retentie van ApoB-deeltjes in de intimale matrix beïnvloeden. Atleten kunnen niettemin bij een gegeven mate van subklinische ziekte een lager klinisch risico lopen vanwege hun hoge cardiorespiratoire conditie, gunstige systemische risicofactoren, en vasculaire aanpassingen; het is nog onduidelijk of een grotere diameter van de kransslagaders, de samenstelling van de plaque of de functie van de collateralen een wezenlijke rol speelt bij dit verband.

Conclusies. Alles bij elkaar genomen ondersteunt het bewijs een hypothesevormend model waarin een lager gehalte aan ApoB in het bloed een rationele, aanvullende preventieve strategie kan zijn bij bepaalde duursporters — met name bij degenen met aantoonbare plaque, verhoogde coronaire calciumwaarden of een erfelijke lipidenrisicofactor. Er ontbreken echter atleetspecifieke gerandomiseerde uitkomststudies, en aanbevelingen moeten worden geformuleerd als individuele overwegingen voor risicobeheer in plaats van als door uitkomsten bewezen normen.

Trefwoorden apolipoproteïne B; duursporters; calcium in de kransslagaders; coronaire CT-angiografie; aderverkalking; lipidenbeheer; inspanningsfysiologie

Afkortingen: ALK1, activine-receptorachtige kinase 1; ApoB, apolipoproteïne B; ARR, absoluut risico vermindering; ASCVD, atherosclerotische hart- en vaatziekten; CAC, calcium in de kransslagaders; CCTA, coronaire CT-angiografie; CTT, Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration; eGC, endotheliale glycocalyx; FAK, focale-adhesiekinase; GAG, glycosaminoglycaan; HR, hazardratio; IDL, lipoproteïne met gemiddelde dichtheid; LDL-C, cholesterol in lipoproteïnen met lage dichtheid; Lp(a), lipoproteïne(a); MACE, ernstige ongewenste cardiovasculaire gebeurtenissen; NNT, number needed to treat translates to: benodigd aantal te behandelen patiënten; NEE, stikstofoxide; OR, odds ratio; RRR, relatief risico vermindering; SAMS, door statines veroorzaakte spiersymptomen; SR-B1, scavengerreceptor klasse B type 1; TGF-β, transformerende groeifactor-bèta; VLDL, lipoproteïne met zeer lage dichtheid; VSMC, vasculaire glad spiercel.

Samenvatting

Het traditionele paradigma voor hart- en vaatziektenpreventie is gebaseerd op de veronderstelling dat regelmatige aërobe lichaamsbeweging leidt tot verbetering van lipidenprofielen, verlaagt de bloeddruk, voorkomt diabetes type 2 diabetes, vermindert systeemrisico’s ontsteking, en verhoogt de levensverwachting. Uit recente beeldvormingsonderzoeken naar de kransslagaders is echter een paradoxaal verschijnsel naar voren gekomen: duursporters die hun hele leven lang intensief trainen – zoals marathonlopers, wedstrijdwielrenners, triatleten, langlaufers en roeiers – vertonen een grotere prevalentie en omvang van subklinische kransslagaderkalk (CAC) en atherosclerotische plaque dan actieve, niet-sportieve controlegroepen met een vergelijkbaar laag cardiovasculair risicoprofiel.

In dit overzichtsartikel en deze kritische evaluatie wordt de hypothese getoetst dat de unieke hemodynamische en mechanische micro-omgeving die ontstaat door decennia van intensieve duursport, mogelijk de subendotheliale retentie van lipoproteïnen die apolipoproteïne B (ApoB) bevatten. Als deze fysieke belasting de atherogenese inderdaad versnelt, zou er een klinische reden kunnen zijn om bij levenslange duursporters lagere ApoB-concentraties aan te houden dan momenteel wordt aanbevolen voor de algemene bevolking.

Door de integratie van vasculaire biomechanica, de respons-retentiemodel van atherogenese, klinische onderzoeken, en op basis van epidemiologische uitkomstgegevens wordt in dit overzicht gesteld dat langdurige fysieke training biologische veranderingen in de epicardiale coronaire wand kan veroorzaken, die plaatselijke biomechanische omstandigheden zouden kunnen creëren die in theorie de retentie van ApoB op specifieke plaatsen bevorderen. Herhaalde blootstelling aan door inspanning veroorzaakte systolische bloeddrukken van ongeveer 180 tot 220 mmHg (met een piek van ~250 mmHg bij maximale inspanning), tientallen tot enkele honderden miljoenen extra hartcycli met verhoogde hartslagfrequentie gedurende decennia (waarbij theoretisch nog hogere totaalcijfers mogelijk zijn bij uitzonderlijk hoge dagelijkse trainingsvolumes, hoewel het cumulatieve aantal hartslagen niet is gevalideerd als een onafhankelijke blootstelling aan atherosclerose), en cyclische vervorming van de slagaderwand kan bijdragen aan plaatselijke hermodellering of het loslaten van het beschermende endotheel glycocalyx op anatomisch kwetsbare plaatsen in de slagaders.

Experimentele studies wijzen erop dat cyclische mechanische belasting de synthese van sterk geladen proteoglycanen in de intima kan stimuleren, met name biglycaan, die fungeren als structurele ankers voor het vasthouden van ApoB, hoewel onbekend is of dit ook in de kransslagaders van sporters plaatsvindt. Duursporters zijn in ieder geval in aanzienlijke mate beschermd tegen klinische coronaire voorvallen door fysiologische aanpassingen — een hoge cardiorespiratoire conditie, gunstige endotheelfunctie, en de myocardiale reserve — zelfs wanneer er subklinische plaque aanwezig is in proximale coronairsegmenten.

Bijgevolg leidt het verlagen van de absolute concentratie van circulerende ApoB-bevattende deeltjes is een biologisch aannemelijke strategie om een eventueel biomechanisch verhoogd risico op subendotheliale afzetting te beperken. Het is belangrijk om meteen te vermelden dat deze conclusie hypothesevormend is: er is nog geen gerandomiseerde uitkomststudie uitgevoerd waarin lagere ApoB-streefwaarden bij asymptomatische sporters zijn getest, en het is onduidelijk of dergelijke streefwaarden extra voordelen bieden boven de huidige, op richtlijnen gebaseerde lipidenverlagend blijft onbekend en moet worden onderzocht in gerandomiseerde klinische studies. Dit idee moet worden gezien als een onderbouwde uitbreiding van mechanistisch en genetisch bewijs, en niet als een op resultaten gebaseerde standaard.

Inleiding: De hypothese van atletische atherosclerose en cumulatieve blootstelling aan lipiden

De biologische basis van atherosclerotische hart- en vaatziekten (ASCVD) berust op de cumulatieve blootstelling van de slagaderwand aan lipoproteïnen die apolipoproteïne B (ApoB) bevatten in de loop van de tijd, een verband dat wordt aangeduid als de “ApoB-jaren”of“cholesteroljaren”last. De term “ApoB-jaren” wordt hier gebruikt als een conceptuele omschrijving van de over de tijd geïntegreerde blootstelling aan atherogene deeltjes, niet als een momenteel gestandaardiseerde of prospectief gevalideerde klinische maatstaf. In de bloedbaan circulerende ApoB-bevattende deeltjes — lipoproteïne met lage dichtheid (LDL), lipoproteïnen met zeer lage dichtheid (VLDL)-restanten, lipoproteïnen met gemiddelde dichtheid (IDL) en lipoproteïne(a) [Lp(a)] — spelen een oorzakelijke en over het algemeen onmisbare rol bij de ontwikkeling van lipiderijke atherosclerotische plaque. Wanneer de cumulatieve blootstelling aan ApoB uitzonderlijk laag is, is het vermogen van hypertensie, roken, diabetes en andere risicofactoren die leiden tot conventionele, door lipiden veroorzaakte atherosclerose, is aanzienlijk verminderd. Deze factoren blijven echter biologisch gezien belangrijk, omdat ze van invloed kunnen zijn op de permeabiliteit van het endotheel, de retentie en modificatie van lipoproteïnen, ontstekingen, trombose, en de klinische gevolgen van bestaande tandplak.^[1,2]

Mendeliana randomisatie Onderzoeken leveren solide bewijs voor dit verband en tonen aan dat levenslange, genetisch voorspelde lagere concentraties van ApoB-bevattende lipoproteïnen leiden tot een aanzienlijk grotere afname van kransslagaderziekte risico dan de verbeteringen die worden bereikt met farmacologische onderzoeken op korte termijn die op latere leeftijd worden gestart.^[1,23]

De “hypothese van atletische atherosclerose” stelt dat chronische, levenslange duurtraining de traditionele verhouding tussen risico en blootstelling verandert. Personen die decennialang intensief aërobe oefening hun kransslagaders aan ongebruikelijke mechanische omstandigheden. Tijdens het sporten, hartslag kan urenlang boven de 150 tot 180 slagen per minuut blijven, waardoor er dagelijks duizenden extra hartcycli ontstaan, terwijl het hartminuutvolume vijf- tot zesmaal zo groot wordt. Deze toestand van hoge doorstroming en hoge druk leidt tot aanhoudende stijgingen van de bloedstroomsnelheid in het epicard en van de circumferentiële vervorming van de arteriële wand.

De belangrijkste vraag die in dit overzicht wordt onderzocht, is of deze mechanische krachten de snelheid van transendotheliale lipideninfiltratie en subendotheliale retentie versnellen, waardoor de drempel voor de cumulatieve blootstelling aan ApoB die nodig is om coronaire plaque te initiëren en te laten voortschrijden, effectief wordt verlaagd. Indien dit klopt, zou het handhaven van lagere ApoB-concentraties in de bloedbaan een bijkomend klinisch voordeel kunnen opleveren bij het beschermen van deze zeer fitte personen tegen subklinische vasculaire progressie.

Reikwijdte en aanpak

Dit manuscript is bewust opgezet als een narratief overzicht en een kritische evaluatie in plaats van als een systematisch overzicht: het beschrijft geen reproduceerbare zoekprocedure (met naam genoemde databases, zoektermen, vooraf vastgestelde selectiecriteria, formele screening of een PRISMA-stroomdiagram) en mag niet worden beschouwd als PRISMA-conform. Wanneer de redenering overslaat van gevestigde biologische kennis naar extrapolatie, wordt die overgang expliciet gemaakt.

De evaluatie is opgebouwd rond drie vragen. Ten eerste: bestaat er een biologisch aannemelijk mechanisme waardoor chronische uithoudingsbelasting de opname of het vasthouden van ApoB in de coronaire wand zou kunnen bevorderen? Ten tweede: ondersteunen beeldvormingsgegevens een reproduceerbaar, atleetspecifiek fenotype van toegenomen subklinische plaque of verkalking? Ten derde: als beide stellingen ten minste gedeeltelijk waar zijn, wat zijn dan de implicaties voor het lipidenbeheer bij sporters bij wie het basisrisico op een hart- of vaatvoorval laag kan blijven, ondanks aantoonbare subklinische aandoeningen? Doorheen de hele beoordeling wordt een onderscheid gemaakt tussen direct bewijs uit onderzoek bij mensen en onderzoek op basis van celculturen, diermodellen, computationele modellering en gevolgtrekkingen.

Mechanische en biomechanische krachten tijdens extreme aerobe training

Het coronaire vaatstelsel wordt voortdurend blootgesteld aan driedimensionale mechanische krachten: de door de bloeddruk veroorzaakte normaalkracht (omtrekspanning in de wand), door de bloedstroom veroorzaakte tangentiële kracht (endotheel wandschuwspanning), en door hartspiercontracties veroorzaakte cyclische vervorming. Tijdens chronische duurtraining worden deze krachten versterkt en blijven ze aanhouden, waardoor een fysieke micro-omgeving ontstaat die verschilt van die bij personen met een zittende levensstijl.

VASTGESTELD TIJDENS DE OEFENING Verhoogde coronaire doorbloeding, hartslag, pulserende druk en cyclische vervorming ↓ ANATOMISCH GELOKALISEERDE MOGELIJKHEID Veranderde lage / oscillerende / multidirectionele afschuiving of wandvervorming bij geometrisch gevoelige bochten en vertakkingen ↓ (verondersteld; niet aangetoond in de kransslagaders van sporters) VERMOEDELIJKE SPORTERSPECIFIEKE REACTIES Gerichte hermodellering van de glycocalyx · veranderd endotheeltransport · veranderde intima extracellulaire matrix ↓ (verondersteld; niet aangetoond in de kransslagaders van sporters) ONBEWEZEN GEVOLG Grotere opname of retentie van ApoB-bevattende deeltjes ↓ (verondersteld; niet aangetoond in de kransslagaders van sporters) KLINISCHE HYPOTHESE Toename van het ontstaan of de progressie van focale plaque bij vatbare sporters

In rust zorgen normale stromingspatronen voor een fysiologisch niveau van laminaire schuifspanning, waardoor de gezondheid van het endotheel in stand wordt gehouden door de productie van stikstofmonoxide (NO) te stimuleren en de expressie van adhesiemoleculen te verminderen.^[44] Tijdens extreme inspanning moeten de epicardiale slagaders een perfusie met hoge doorstroming en hoge stroomsnelheid aankunnen. Uit modellen op basis van computationele vloeistofdynamica (CFD) blijkt dat, hoewel de in de tijd gemiddelde wandscheerspanning (TAWSS) tijdens inspanning met een hoog hartminuutvolume in het grootste deel van de coronaire boom verhoogd en over het algemeen beschermend blijft, er in bepaalde gebieden sprake is van veranderde vloeistofdynamica.

Coronaire vertakkingen en gebogen segmenten vertonen vanwege hun geometrie ruimtelijk heterogene afschuifpatronen. Tijdens inspanning zorgt een verhoogde bloedstroom voor een toename van de wandafschuifspanning in een groot deel van de coronaire boom, wat over het algemeen als atheroprotectief wordt beschouwd. Of inspanning de lage, oscillerende of multidirectionele afschuiving op individuele gevoelige plaatsen verergert, verbetert of gemengde effecten teweegbrengt, hangt af van de lokale anatomie, de beweging van het bloedvat, de hartfase en de stromingsomstandigheden, en is bij duursporters nog niet longitudinaal vastgesteld. Wanneer verstoorde lokale hemodynamica wel aanhoudt, kan dit de endotheliale homeostase verstoren op dezelfde focale “hotspots” waar bij de algemene bevolking bij voorkeur plaque ontstaat.^[43]

Door inspanning veroorzaakte hypertensie is een veelvoorkomend maar ondergewaardeerd verschijnsel bij masters- en topsporters. Tijdens maximale dynamische uithoudingsinspanning kan de systolische bloeddruk bij getrainde mannen en vrouwen stijgen tot ongeveer 200–220 mmHg, met waarden die bij bepaalde zeer getrainde atleten aan het uiterste bovenste einde van de inspanning de 250 mmHg benaderen (het bovenste uiterste van gerapporteerde waarnemingen in plaats van een typische reactie); zware weerstandstraining kan tijdelijk zelfs nog hogere bloeddrukwaarden veroorzaken via een ander, aan de Valsalva-manoeuvre gerelateerd mechanisme. Deze belasting verhoogt de transmurale druk en de circumferentiële wandspanning in de epicardiale bloedvaten aanzienlijk.^[13] Deze hoge pulserende druk is een belangrijke bepalende factor voor de rek van bloedvaten en kan bijdragen aan herhaalde vervorming van endotheelcellen en de onderliggende gladde spiercellen van de bloedvaten. Cruciaal is dat tijdelijke inspanningshypertensie niet hetzelfde is als aanhoudende chronische hypertensie: de twee verschillen fundamenteel in duur (minuten tot uren versus 24 uur per dag), drukverloop en de endotheliale aanpassingen die gepaard gaan met training. Een piek van 200 mmHg tijdens inspanning heeft daarom heel andere biologische implicaties dan een rustdruk van 200 mmHg, en de hypothese hier betreft cumulatieve, intermitterende belasting in plaats van een chronische drukoverbelasting.

Circumferentiële rek zet intracellulaire signaalroutes in gang, waardoor mitogeen-geactiveerde eiwit kinasen (MAPK) en het opreguleren van ontstekingsmediatoren zoals tumornecrosefactor-alfa (TNF-α). Herhaalde, hoogfrequente fysieke rek gedurende decennia van training legt een cumulatieve mechanische belasting op de arteriële wand, waardoor mogelijk de compliantie verandert en het vat vatbaar wordt voor microvasculaire vervorming, endotheliale activering en lokale lipidenophoping.

Op moleculair niveau zetten endotheelcellen deze mechanische prikkels om in biochemische signalen via een welbepaald mechanotransductie apparaat. Het mechanogevoelige kationkanaal Piezo1 is de best gekarakteriseerde endotheliale schuifsensor, die de calciuminstroom regelt als reactie op wrijvingskracht^[40], terwijl de integrine–YAP/TAZ-signaalroute de stromingsrichting omzet in transcriptieprogramma’s. Belangrijk is dat unidirectionele (laminaire) afschuiving een integrine–YAP/TAZ–JNK-cascade in gang zet die atheroprotectief werkt, terwijl een verstoorde, oscillerende stroming hetzelfde mechanisme – Piezo1, integrines en YAP/TAZ – verschuift naar pro-inflammatoire, atherogeen signaaloverdracht^[41]. Deze afhankelijkheid van het stromingspatroon onderstreept het centrale punt dat het betreffende risico lokaal en specifiek is voor verstoorde stroming, en geen algemeen gevolg is van een hoge stroomsnelheid. Net als bij de andere hier besproken mechanistische routes zijn deze mechanotransductiecascades niet rechtstreeks aangetoond in de kransslagaders van gezonde menselijke duursporters en worden ze bij way van analogie afgeleid uit modellen uit de vasculaire biologie.

Mechanistisch overzicht van het ‘response-to-retention’-model bij sporters

De respons-op-retentie-hypothese stelt dat de snelheidsbeperkende stap in de atherogenese het fysiek vastzitten en achterblijven van ApoB-bevattende lipoproteïnen in de subendotiale intimale ruimte is.^[3,4,37] Om als circulerend lipoproteïne bij de vorming van plaque betrokken te zijn, moet het de bloedvaten doorkruisen endotheel en een wisselwerking aangaan met de extracellulaire matrix. Deze transendotheliale passage en de daaropvolgende retentie worden streng gereguleerd en worden rechtstreeks beïnvloed door de mechanische belastingen als gevolg van chronische lichaamsbeweging.

Afbraak (afstoting) van de endotheliale glycocalyx

De eerste structurele barrière voor de infiltratie van lipoproteïnen is de endotheliale glycocalyx (eGC), een negatief geladen, koolhydraatrijke, gelachtige laag die het luminale oppervlak van endotheelcellen bekleedt.^[5,39] Bestaat uit proteoglycanen (voornamelijk syndecanen en glypicanen) die zijn gekoppeld aan negatief geladen glycosaminoglycaan (GAG)-ketens (heparansulfaat en chondroïtinesulfaat), draagt de eGC bij aan de grootte-, lading- en stromingsafhankelijke regulering van de toegang van macromoleculen tot het endotheeloppervlak. Experimentele en modelleringsstudies suggereren dat een intacte eGC de LDL-concentratie en het transport in de buurt van het plasmamembraan kan verminderen; er mag echter niet worden gesteld dat de eGC LDL volledig uitsluit of door receptoren gemedieerde interacties verhindert, aangezien basale lipoproteïne-endotheliale interactie en transport plaatsvinden in intacte bloedvaten.

Een belangrijke mechanistische nuance moet nauwkeurig worden verduidelijkt. Regelmatige lichaamsbeweging verbetert, in het algemeen genomen, de systemische endotheelfunctie en verhoogt stikstofoxidebeschikbaarheid, en heeft in het algemeen een vaatbeschermende werking; de hypothese die hier wordt naar voren gebracht, is nadrukkelijk niet dat duurtraining het endotheel in het algemeen beschadigt. Een gelijkmatige, hoge laminaire schuifspanning is op zichzelf over het algemeen beschermend voor de glycocalyx en stimuleert de biosynthese ervan. Het is veeleer de lage, oscillerende en verstoorde schuifspanning die wordt aangetroffen bij vertakkingen, bochten in slagaders en splitsingspunten — in combinatie met oxidatieve stress en verhoogde transmurale druk — die het “afstoten” van eGC bevordert, namelijk de enzymatische afsplitsing en afgifte van syndecan-1, heparansulfaat en hyaluronzuur in de bloedsomloop. De sporthypothese is daarom beperkt en specifiek: niet dat een hoge bloedstroom de glycocalyx uniform afbreekt, maar dat decennia van herhaalde blootstelling aan een beperkt aantal ‘hotspots’ met verstoorde bloedstroom, in combinatie met tijdelijke oxidatieve en drukbelastingen, theoretisch gelokaliseerde hermodellering van de glycocalyx zou kunnen bevorderen juist in die segmenten die al vatbaar zijn voor plaquevorming, terwijl de rest van de arteriële boom profiteert van lichaamsbeweging. Benadrukt moet worden dat het bewijs voor het afstoten van de glycocalyx het sterkst is bij verstoorde stroming, oxidatieve schade, diabetes, hypertensie en ontsteking, en dat deze plaatselijke hermodellering niet is aangetoond in de kransslagaders van gezonde menselijke atleten.

Als er op deze plaatsen een plaatselijke hermodellering of verdunning van de glycocalyx optreedt, zou de transvasculaire permeabiliteit van de wand veranderen, waardoor circulerende ApoB-bevattende lipoproteïnen directer toegang zouden krijgen tot het onderliggende endotheelcelmembraan.

Transcellulair vesiculair transport (transcytose)

Aangezien intacte LDL-deeltjes groter zijn dan de gebruikelijke openingen tussen de endotheelcellen (doorgaans < 6 nm) — LDL-deeltjes hebben een diameter van ongeveer 20–25 nm, terwijl grotere VLDL-restanten tot ~80 nm kunnen reiken — lijkt transcellulair transport een belangrijke route te zijn door relatief intact arteriële endotheel. Dit proces, dat wordt aangeduid als transcytose, wordt gemedieerd door caveolae (cholesterolrijke, kolkvormige invaginaties van het plasmamembraan) en specifieke ladingreceptoren, waarbij er sterke experimentele aanwijzingen zijn voor caveoline-gerelateerde routes waarbij de scavengerreceptor klasse B type 1 (SR-B1) en activine-receptor-achtige kinase 1 (ALK1) betrokken zijn. Paracellulair transport via tijdelijk verbrede of lekke verbindingen kan ook een rol spelen, met name tijdens endotheliale vernieuwing, ontsteking of letsel, en de relatieve kwantitatieve bijdragen van deze routes in menselijke kransslagaders zijn nog niet volledig in kaart gebracht.^[6,7,8]

In het cerebrale vaatstelsel wordt transcytose eveneens gemedieerd door de klassieke LDL-receptor (LDLR). De basale transcytotische flux door het endotheel van de systemische arteriën verloopt grotendeels via LDLR-onafhankelijke, caveoline-1-afhankelijke routes, hoewel LDLR-afhankelijke en door ontsteking geïnduceerde routes onder specifieke omstandigheden een rol kunnen spelen. Het centrale belang van de caveolaire route wordt onderstreept door genetisch bewijs: caveoline-1-knock-outmuizen vertonen een aanzienlijk verminderd LDL-transport door het endotheel en zijn relatief beschermd tegen laesie vorming ondanks hyperlipidemie. Er kan zich ook tijdelijk een paracellulaire route openen op plaatsen waar endotheelcellen worden vernieuwd, apoptose of mitose plaatsvindt (zogenaamde ‘lekkende verbindingen’), wat naast transcytose bijdraagt aan het binnendringen van LDL.^[9]

Mechanische rek en hydrostatische druk kunnen in experimentele systemen de hoeveelheid caveolae, het transport ervan en de endotheliale permeabiliteit beïnvloeden. Caveolae spelen een rol bij signaaloverdracht, membraanbuffering en endocytose, dus een groter aantal caveolae leidt op zichzelf niet tot een groter vectorieel transport van LDL; of inspanningsgerelateerde coronaire spanning het netto transport van ApoB-bevattende deeltjes van het lumen naar de intima via SR-B1–, ALK1– of caveoline-afhankelijke routes in vivo, is nog niet aangetoond.

Synthese van proteoglycanen in de extracellulaire matrix en aanpassingen van de affiniteit

Zodra een lipoproteïne de endotheelmonolaag is gepasseerd, wordt het vastgehouden in de intima wordt bepaald door ionische binding aan proteoglycanen in de extracellulaire matrix die worden aangemaakt door vasculaire gladde spiercellen (VSMC’s). Het kleine, leucinerijke proteoglycaan biglycan (BGN) is een belangrijke structurele mediator van deze retentie en werkt samen met andere proteoglycanen in de intima, zoals versican, perlecan en decorine. Biglycan bevat negatief geladen GAG-ketens van chondroïtinesulfaat en dermatansulfaat die zich binden aan positief geladen basische aminozuurresiduen op het oppervlak van ApoB-100.^[10]

Experimentele mechanische belasting kan de proteoglycaansynthese en de GAG-structuur van VSMC’s beïnvloeden. In dergelijke modellen verhoogt langdurige belasting de synthese en afscheiding van biglycan en decorine door vasculaire gladde spiercellen (VSMC's), voornamelijk aangestuurd door de mechanotransductie van transformerende groeifactor-bèta (TGF-β)/Smad, waarbij FAK-geassocieerde signalering wordt voorgesteld als een bijdragende maar minder stevig vastgestelde route. Of het intermitterende spanningspatroon van duursport soortgelijke chronische veranderingen teweegbrengt in de intima van gezonde menselijke kransslagaders, is onbekend.^[11,12]

Mechanische belasting kan in experimentele systemen ook de lengte van de GAG-zijketen, de ladingsdichtheid en de sulfatering beïnvloeden; veranderingen die in vitro de bindingsaffiniteit van de extracellulaire matrix voor ApoB-bevattende lipoproteïnen versterken. In hoeverre dergelijke veranderingen zich voordoen in de coronaire intima van gezonde atleten, en wat het netto-effect ervan is op de retentie van lipoproteïnen in vivo, is nog onduidelijk.

Bewezen versus speculatieve mechanobiologische mechanismen

Bij de beoordeling van deze aanpassingen is het van essentieel belang om vaststaande fysiologische waarnemingen te onderscheiden van mechanismen die in de specifieke context van de gezonde menselijke sporter nog steeds speculatief zijn.

Bekende vasculaire mechanismen	Speculatieve hypothesen over sport
• Het algemene proces van reactie en retentie bij atherogenese. • Afstoting van de glycocalyx als reactie op oxidatieve/inflammatoire stress en verstoorde afschuifkrachten. • Door caveolae gemedieerd actief transcellulair transport van LDL (SR-B1, ALK1). • In vitro / bij dieren: opregulatie van biglycan onder mechanische belasting (TGF-β).	• Directe in vivo documentatie van door inspanning veroorzaakte lokale afstoting van de glycocalyx in menselijke kransslagaders. • Oefeningsspecifieke veranderingen in de affiniteit van proteoglycaan-GAG’s bij gezonde topsporters. • Aantonen dat de mechanisch gestuurde retentie sneller verloopt dan de metabolische klaring in niet-atherosclerotische vaatwanden.

Bestaande mechanismen. Het algemene ‘response-to-retention’-model wordt algemeen aanvaard als de belangrijkste uitlokkende factor van ASCVD. De rol van de glycocalyx als selectieve permeabiliteitsbarrière en de afbraak ervan onder oxidatieve, inflammatoire en verstoorde-stroomomstandigheden is goed gedocumenteerd, evenals het actieve transcellulaire LDL-transport via caveolae en de afhankelijkheid daarvan van SR-B1 en ALK1. Mechanische stimulatie van VSMC’s, die de proteoglycaansynthese verhoogt en de GAG-sulfatering verandert, is robuust aangetoond in celculturen en rekmodellen bij dieren.

Speculatieve hypothesen. Een directe extrapolatie van deze cellulaire mechanismen naar de kransslagaders van gezonde, topatleten in duursporten blijft speculatief: er is nog geen in vivo visualisatie uitgevoerd van het afstoten van de coronaire glycocalyx en geen kwantitatieve meting van de bindingsaffiniteit tussen biglycan en ApoB bij gezonde, actieve menselijke atleten, en het is onbekend of deze retentieroutes de beschermende aanpassingen door lichaamsbeweging (hieronder nader beschreven) zouden overwinnen.

Concurrerende beschermingsmechanismen: waarom lichaamsbeweging ook de opname van ApoB kan verminderen

De hypothese waarin retentie centraal staat, moet worden afgewogen tegen de krachtige, algemeen erkende vasculaire voordelen van lichaamsbeweging, waarvan er verscheidene rechtstreeks de opname en retentie van lipoproteïnen tegengaan. Regelmatige duurtraining verhoogt de biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide in het endotheel, verbetert de door bloedstroom gemedieerde dilatatie en verschuift de genexpressie in het endotheel in de richting van een ontstekingsremmend, anti-adhesief en atheroprotectief fenotype.^[45] Aanhoudende hoge laminaire schuifspanning – het overheersende stromingspatroon in het grootste deel van de coronaire boom tijdens inspanning – stimuleert de biosynthese van de glycocalyx in plaats van de afbraak ervan, waardoor mogelijk juist die barrière wordt versterkt waarvan het lokale verlies in de hypothese wordt aangevoerd.

Naast het endotheel zorgt training voor een afname van systemische en vasculaire ontstekingen (lagere hsCRP-waarden en minder pro-inflammatoire cytokines) en bevordert het antioxidant afweermechanismen en mitochondriale efficiëntie (door de oxidatieve stress te beperken die leidt tot LDL-modificatie en het afstoten van de glycocalyx, en door het gehalte aan circulerende geoxideerd LDL), en verhoogt de expressie van autofagie en programma’s voor endotheelherstel die de integriteit van de barrière in stand houden. Lichaamsbeweging verbetert ook HDL functie en omgekeerd cholesteroleffluxcapaciteit en verlaagt het gehalte aan triglyceriderijke restlipoproteïnen, waardoor zowel de hoeveelheid als de verblijftijd van atherogene deeltjes die zich onder het endotheel kunnen ophopen, worden verminderd. Elk van deze aanpassingen zou in principe het voorgestelde mechanische effect volledig kunnen tenietdoen.

Deze beschermende mechanismen zijn een van de belangrijkste redenen waarom duursporters aanzienlijk lagere cardiovasculaire en sterfte door alle oorzaken, en deze compenseren waarschijnlijk een groot deel van de biomechanisch veroorzaakte toename van de opname van ApoB. De relevante vraag is daarom niet of lichaamsbeweging het vaatstelsel beschermt – dat doet het duidelijk wel – maar of, aan de uiterste bovengrens van het trainingsvolume gedurende het hele leven, plaatselijke mechanische belastingen op een beperkt aantal plaatsen met verstoorde bloedstroom deze algemene beschermende aanpassingen lokaal kunnen overstijgen.

Twee observaties wijzen erop dat het evenwicht bij de hoogste blootstellingsniveaus niet altijd volledige bescherming biedt. Ten eerste hebben verschillende – maar niet alle – observationele beeldvormingsstudies onder voornamelijk mannelijke duursporters van middelbare en oudere leeftijd een hogere prevalentie van coronaire calciumafzettingen of plaque gemeld dan bij zorgvuldig geselecteerde actieve controlegroepen, met uiteenlopende bevindingen wat betreft de samenstelling van de plaque en de relatieve rol van trainingsvolume en -intensiteit; dit suggereert dat de beschermende mechanismen, hoe krachtig ook, het plaquesignaal in dergelijke cohorten wellicht niet volledig neutraliseren. Ten tweede zijn de beschermende effecten grotendeels systemisch en globaal, terwijl het voorgestelde retentierisico focaal is en anatomisch geconcentreerd op atherogeen gevoelige segmenten; een globaal gezonder endotheel garandeert geen bescherming bij elke vertakking en bocht. Deze asymmetrie tussen algemene bescherming en plaatselijke kwetsbaarheid vormt de kern van de hypothese en de reden waarom de twee effecten elkaar niet hoeven op te heffen. Het blijft niettemin volkomen mogelijk dat de beschermende mechanismen het mechanische risico volledig compenseren, en dat de waargenomen plaque eerder de later besproken concurrerende verklaringen weerspiegelt dan netto schade; om deze mogelijkheden te onderscheiden zijn prospectieve mechanistische en uitkomstgegevens nodig. Simpel gezegd: ondanks deze krachtige beschermende mechanismen blijven observationele beeldvormingsstudies een grotere plaquebelasting bij een selecte groep sporters die hun hele leven actief zijn geweest, wat duidt op ofwel een onvolledige compensatie, ofwel een alternatieve verklaring die nog niet is vastgesteld.

Remodellering van de kransslagaders: fysiologische buffer versus subklinische progressie

Bij de klinische beoordeling van coronaire aandoeningen bij duursporters moet rekening worden gehouden met de structurele en functionele aanpassingen van het sportershart, ook wel “door inspanning veroorzaakte coronaire remodellering” genoemd. De epicardiale slagaders zijn dynamische structuren die zich aanpassen aan herhaalde hemodynamische belastingen door hun diameter, wanddikte en vasomotorische reactievermogen te wijzigen.

Tijdens de training zorgen aanhoudende toenames van de coronaire bloedstroom en laminaire schuifspanning ervoor dat de biologische beschikbaarheid van door het endotheel geproduceerd NO toeneemt, waardoor de vasodilatatie verbetert en de vasculaire weerstand in rust afneemt. In de loop van maanden tot jaren wordt deze functionele aanpassing aangevuld met structurele, naar buiten gerichte (positieve) hermodellering: kwantitatieve coronaire angiografie, echocardiografie, en MRI-scan van het hart tonen aan dat competitieve duursporters aanzienlijk grotere proximale kransslagaders hebben lumen diameters en dwarsdoorsnedeoppervlakken dan de sedentaire controlegroep, in verhouding tot de mate van excentrische linkerventrikelhypertrofie.

De beschermende buffer	De klinische vertraging
• Aanhoudend myocardiale doorbloeding. • Geconserveerd coronaire flowreserve. • Hoge drempel voor ischemische symptomen.	• Het ontbreken van een klassieke stal angina. • Subklinische tandplak ontwikkelt zich onopgemerkt. • Mogelijke plotselinge manifestatie van acute aandoeningen.

Duurtraining verbetert het vermogen tot coronaire vasodilatatie en de efficiëntie van de myocardperfusie en verhoogt de microvasculaire dichtheid. Bij personen met vastgestelde coronaire aandoeningen kunnen herhaalde ischemische prikkels en training de collaterale functie versterken, maar bij verder gezonde sporters mag niet worden aangenomen dat er robuuste beschermende collaterale netwerken aanwezig zijn die in staat zijn om ernstige epicardiale obstructie te compenseren. Een groter lumen in rust en een verbeterd vermogen tot vaatverwijding bieden niettemin een fysiologische buffer die helpt de coronaire stroomreserve in stand te houden, waardoor atleten ondanks een aanzienlijke belasting door subklinische plaque op hoog niveau kunnen presteren.

Deze compenserende herinrichting is echter een tweesnijdend zwaard. Glagov en collega’s toonden aan dat coronaire segmenten zich vergroten om ruimte te bieden aan plaque, totdat ongeveer 40% van het oppervlak van de interne elastische lamina is ingenomen, waarna het lumen zich begint te vernauwen^[42]. Deze compensatie kan ervoor zorgen dat de afmetingen van het lumen tijdens de vroege fase van de plaquevorming behouden blijven, waardoor een ernstige aandoening angiografisch onopgemerkt kan blijven, zodat de eerste klinische manifestatie een plotselinge acute gebeurtenis tijdens extreme inspanning kan zijn. Twee verschillende processen mogen niet door elkaar worden gehaald: het Glagov-type positieve remodelering is een lokale reactie op de groei van plaque (en is zelf een erkend kenmerk van bepaalde risicovolle plaques), terwijl de algemene fysiologische verwijding van de kransslagaders die bij getrainde atleten wordt waargenomen, een aanpassing is aan een chronisch hoge bloedstroom. Positieve remodellering is daarom niet uitsluitend een beschermende aanpassing bij sporters; wat de duursporter wellicht onderscheidt, is de combinatie van een vergroot coronaire kaliber en een hoge ischemische drempel, die samen de klinische herkenning kunnen vertragen.

Overzicht van coronaire beeldvormingsonderzoeken bij duursporters

De moderne sportcardiologie maakt gebruik van multimodale coronaire beeldvorming — CAC-scoring, coronaire CT-angiografie (CCTA), intravasculaire echografie (IVUS), en optische coherentietomografie (okt.) — om coronaire aandoeningen bij goed getrainde personen in kaart te brengen.

Beoordeling van coronaire arteriële calcium (CAC) en de verdeling van plaque

In eerdere onderzoeken werd gebruikgemaakt van CT-scans zonder contrastmiddel om de CAC te kwantificeren met behulp van de Agatston-methode. Verschillende observationele studies hebben een hogere CAC gemeld bij zeer actieve personen en masters sporters in vergelijking met een controlegroep van dezelfde leeftijd. In een follow-uponderzoek van 25 jaar onder 3.175 CARDIA Van de deelnemers hadden degenen die de richtlijnen voor lichaamsbeweging overschreden een grotere kans op een CAC-score boven nul (gecorrigeerde OR 1,86, 95% BI 1,16–2,98), een verband dat het meest uitgesproken was bij blanke mannelijke deelnemers.^[18]

Evenzo onderzochten Sung en collega’s 25.485 gezonde, asymptomatische volwassenen en stelden vast dat degenen die werden ingedeeld in de categorie “gezondheidsbevorderende lichamelijke activiteit” (HEPA) bij aanvang een hogere CAC-waarde vertoonden en tijdens de follow-up een snellere voortgang van de verkalking lieten zien dan inactieve personen.^[19]

Binnen specifieke groepen sporters heeft de Marathonstudie (Möhlenkamp et al.) 108 mannelijke marathonlopers (leeftijd ≥ 50 jaar, ≥ 5 marathons in de afgelopen 3 jaar) vergeleken met 864 controledeelnemers uit het Heinz Nixdorf Recall-populatiecohort, gematcht in een verhouding van 8:1 op basis van leeftijd en 2:1 op basis van het Framingham-risico. Bij 71% van de hardlopers was detecteerbare CAC aanwezig, en 36% hadden een CAC-score > 100 — significant hoger dan bij de op risico afgestemde controlegroep.^[17]

In een Brits cohort van 152 masters sporters (77% hardlopers, 23% wielrenners) tegenover 92 controlegroepdeelnemers (gemiddelde leeftijd 54 jaar), Merghani en collega’s constateerden ernstige coronaire hartziekte (CAC ≥ 300) bij 11,3% van de mannelijke atleten, tegenover geen enkele van de qua risico gematchte controlegroep (P = 0,009); mannelijke atleten vertoonden overwegend verkalkte plaques, terwijl bij de controlegroep met een zittend leven overwegend gemengde plaques werden waargenomen.^[16]

Karakterisering van plaqueweefsel met hoge resolutie (CCTA, IVUS, OCT)

Geavanceerde CCTA en intravasculaire beeldvorming maken een karakterisering met hoge resolutie mogelijk van niet-verkalkte, gemengde en risicovolle plaque, waaruit blijkt dat het profiel van coronaire plaque bij sporters heterogeen is.

Plaques met sterke verkalking	Kwetsbaar Zachte plaquettes
• Hoge demping (> 130 HU). • Samenstellingsstabiel, dik fibreuze kap. • Laag risico op mechanische breuk. • Wordt in relatief grote mate gestimuleerd door zeer intensieve training.	• Lage demping (< 30 HU), groot necrotische kern. • Niet-verkalkte proximale laesies; bordje met servetring; TCFA. • Een hogere absolute belasting bij levenslange sporters dan bij actieve controlegroepen. • Vordert onopgemerkt onder invloed van positieve hermodellering.

Verkalkte plaques. Verkalkte plaque wordt doorgaans geïdentificeerd bij waarden boven ongeveer 130 HU op CAC-beeldvorming zonder contrastmiddel, maar 130 HU is de minimumdrempel die wordt gebruikt om calcium te detecteren en mag niet worden gelijkgesteld aan dicht verkalkte plaque; een hogere calciumdichtheid kan wijzen op meer volgroeide of genezen plaque, hoewel de prognostische betekenis ervan afhangt van het totale calciumvolume, de plaquebelasting en de klinische context. Grotere macrocalcificatie wordt vaak geïnterpreteerd als een aanwijzing voor een meer gevorderde of genezen aandoening, maar CAC alleen zegt niets over de dikte van de fibreuze kap, sluit niet uit dat er tegelijkertijd niet-verkalkte componenten aanwezig zijn, en maakt een laesie ook niet klinisch goedaardig.

Gemengd en niet-verkalkte plaques. De veronderstelling dat bij sporters uitsluitend “veilige”, sterk verkalkte plaques ontstaan, is onjuist. Met behulp van CCTA met hoge resolutie heeft de Master@Heart-studie bleek dat duursporters die hun hele leven lang actief zijn geweest een significant hogere absolute belasting aan gemengde en niet-verkalkte plaque hebben dan actieve, niet-sportieve controlegroepdeelnemers — er was sprake van enige coronaire plaque bij 63,4% van de levenslange sporters tegenover 50,0% van de controlegroep, en enige proximale plaque bij 55,5% tegenover 40,3%. Levenslange sporters hadden een grotere kans op ten minste één niet-verkalkte plaque (23,6% versus 15,3% bij de controlegroep; OR 1,95, 95% BI 1,12–3,40) en ten minste één niet-verkalkte proximale plaque (16,8% versus 7,4%; OR 2,80, 95% BI 1,39–5,65).^[14]

Vezelachtige plaques. Tussen de uitersten – de sterk verkalkte en de lipiderijke, niet-verkalkte laesies – bevindt zich de fibreuze plaque: een laesie die rijk is aan gladde spiercellen en een collageenrijke extracellulaire matrix, met een gemiddelde CT-demping en relatief weinig lipiden of calcium. Vezelachtige en fibrocalcificerende laesies worden over het algemeen beschouwd als biologisch inactief en mechanisch stabiel, en ze kunnen duiden op een genezen of stabiliserend fenotype.^[38] Hun opvallende aanwezigheid in sommige groepen sporters sluit aan bij de interpretatie dat een groot deel van de plaque-belasting bij sporters het gevolg is van een verschuiving naar stabielere morfologieën in de loop van de tijd, ook al neemt het absolute aantal laesies toe.

Kenmerken van kwetsbare plaque. Kwetsbare plaques worden gekenmerkt door laag-attenuatie plaque (< 30 HU), positieve remodellering, microverkalking, en het servetringteken. Omdat in de belangrijkste onderzoeken naar beeldvorming bij sporters gebruik werd gemaakt van CAC-scores en CCTA in plaats van routinematige intracoronaire NIRS of OCT, zijn directe vergelijkingen van dunnekapfibroatheroom Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de prevalentie bij gezonde duursporters. Wat wel kan worden gesteld, is dat de verhoogde prevalentie van niet-verkalkte en gemengde proximale laesies die in sommige cohorten van sporters is gerapporteerd, erop wijst dat het feit dat men een sporter is geen absolute bescherming biedt tegen mogelijk instabiele plaque.

Onderzoek naar klinische uitkomsten, levensduur en cardioprotectieve redundantie

Om een verband te leggen tussen een verhoogde subklinische plaquebelasting en een betere fysieke conditie, bieden registraties van langetermijnresultaten waardevolle informatie. Zeer actieve personen, mastersatleten en topsporters vertonen consequent een lagere cardiovasculaire en totale sterfte in vergelijking met de algemene bevolking. In een cohort van meer dan 21.000 mannen, ingedeeld naar fysieke activiteit en CAC, vertoonden de meest actieve personen een lagere totale en cardiovasculaire sterfte in alle CAC-categorieën; zeer actieve mannen met een CAC ≥ 100 hadden een sterfterisico dat gelijk was aan of lager lag dan dat van inactieve mannen met een CAC-score van nul — een bevinding die suggereert dat een hoge fysieke conditie het prognostische gewicht van verkalking kan verminderen, maar die niet mag worden geïnterpreteerd als zou verkalkte plaque goedaardig zijn.^[20] Dit overlevingsvoordeel komt vooral duidelijk naar voren bij topatleten: Franse deelnemers aan de Tour de France vertonen een ongeveer 41% lagere sterfte aan alle oorzaken en een 33% lagere cardiovasculaire sterfte dan de algemene mannelijke bevolking, met een navenant hogere gemiddelde levensverwachting.^[21,22]

De cardioprotectie bij duursporters is het resultaat van verschillende geïntegreerde, elkaar versterkende aanpassingen:

• Autonome regulatie. Door training veroorzaakte autonome aanpassing verlaagt de hartslag in rust en bevordert het herstel van de hartslag, twee factoren die doorgaans in verband worden gebracht met een gunstige prognose. Het effect ervan op het risico op hartritmestoornissen is echter niet altijd beschermend: levenslange duurtraining kan ook de vatbaarheid voor atriale aritmieën vergroten (met name boezemfibrilleren) en, bij bepaalde personen, tot klinisch relevante brady- of ventriculaire aritmieën.
• Myocardiale efficiëntie en compliantie. Fysiologische excentrische hypertrofie van het linkerventrikel verhoogt het einddiastolisch volume en slagvolume en maakt een lagere hartslag mogelijk bij een bepaalde submaximale externe belasting, waardoor de efficiëntie van de lichaamsbeweging toeneemt. Dit mag niet worden opgevat als een afname van de zuurstofbehoefte van het hart tijdens maximale inspanning, wanneer die behoefte zeer hoog is.
• Metabole en ontstekingsremmende homeostase. Hoog insulinegevoeligheid, een efficiënte oxidatie van mitochondriale substraten, een gunstige bloeddruk en lage concentraties van hsCRP en pro-inflammatoire cytokines in het bloed verlagen de kans op activering en destabilisatie van plaque tot een minimum.
• Vasculaire compliantie en perfusieredundantie. Een hoge biologische beschikbaarheid van NO, anti-atherogene genexpressie en behouden arteriële compliantie ondersteunen de myocardperfusie; bij bepaalde personen met coronaire hartziekte kan training ook de collaterale functie verbeteren, hoewel bij verder gezonde sporters niet mag worden aangenomen dat zij over robuuste collaterale netwerken beschikken.

Deze redundantie vermindert de klinische gevolgen van subklinische plaque aanzienlijk, maar de veiligheidsmarge is beperkt. Bij gevoelige personen met onderliggende coronaire aandoeningen kan zware inspanning het risico op een acuut voorval tijdelijk verhogen door een toename van de myocardiale belasting, catecholamines, bloeddruk en bloedplaatjesactiviteit, en mogelijk door plaque-gerelateerde mechanismen; het absolute risico blijft laag bij personen die regelmatig trainen, en directe mechanische plaqueruptuur Er mag niet zomaar worden aangenomen dat dit door lichaamsbeweging wordt veroorzaakt.

Genetische opbouw van ApoB en cumulatieve blootstelling aan deeltjes gedurende het hele leven

Bij de moderne lipidenbehandeling ligt de nadruk steeds meer op de absolute deeltjesconcentratie van ApoB-bevattende lipoproteïnen in plaats van op de cholesterolbelasting, zoals LDL-C. Elk in de lever gevormd atherogeen deeltje — VLDL, IDL, LDL en Lp(a) — bevat één ApoB-100-molecuul, terwijl in de darm chylomicron en resterende deeltjes één bevatten ApoB-48 molecuul; bij klinische ApoB-bepalingen worden beide vormen gemeten, hoewel bij ApoB-metingen op nuchtere maag de deeltjes die ApoB-100 bevatten de overhand hebben. Het meten van ApoB geeft daarom een schatting van het totale aantal atherogene deeltjes dat in staat is het endotheel te passeren en atherogenese op gang te brengen.^[2]

Wanneer LDL-C en ApoB niet met elkaar overeenkomen — zoals in insulineresistentie, obesitas, of verhoogd triglyceriden, waar kleine, dichte LDL-deeltjes de overhand hebben — hangt het risico vaak nauwer samen met ApoB (of non-HDL-C) dan met LDL-C, zodat ApoB belangrijke aanvullende informatie kan bieden, met name bij hypertriglyceridemie, diabetes, obesitas en metabool syndroom.

Het causale mechanisme van atherogenese ↓ Totaal aantal deeltjes (ApoB) > cholesterolmassa (LDL-C) ↓ Sterk causaal bewijs (MR) | Model voor cumulatieve blootstelling genetisch lagere ApoB-spiegel → levenslang, risico ≈ omvang × duur; onpartijdige bescherming (LDLR, PCSK9, vroegtijdige aanpak voorkomt APOC3) retentie onder het endotheel

Mendeliaanse randomisatieanalyses leveren sterk causaal bewijs voor dit deeltjesgerichte model door erfelijke genetische varianten te gebruiken als instrumenten voor levenslange verschillen in blootstelling aan lipoproteïnen. Deze analyses blijven afhankelijk van de validiteit van de instrumenten en van aannames met betrekking tot pleiotropie en populatiestructuur, en mogen daarom niet worden beschreven als letterlijk bewijs of als volledig onbevooroordeelde experimenten. Genetische scores die HMG-CoA-reductase, PCSK9, NPC1L1, en de remming van APOC3 vertoont een consistente, log-lineair verband tussen de cumulatieve blootstelling aan ApoB en het risico op coronaire hartziekte. Variantanalyses van triglyceridenverlagende (APOC3/LPL) en LDL-verlagende (LDLR/PCSK9) routes wijzen erop dat, eenmaal geschaald naar dezelfde ApoB-verlaging, elk van beide een vergelijkbare mate van vermindering van het risico op coronaire hartziekten oplevert, en dat de gecombineerde blootstelling additief is.^[23] De bevindingen uit gerandomiseerde studies komen hiermee overeen: uit de meta-analyses van de Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration blijkt dat er tijdens een gebruikelijke follow-up-periode een proportionele afname is van ongeveer 20–25% in het aantal ernstige vasculaire voorvallen per 1 mmol/L (≈38,6 mg/dL) daling van het LDL-C-gehalte; de bijbehorende verandering in ApoB varieert naargelang het fenotype bij aanvang en de behandeling en kan niet worden weergegeven door een vaste omrekeningsfactor.^[24]

Voor sporters heeft deze genetische opbouw een duidelijke implicatie: sporters beschikken over een uitzonderlijke conditie en metabolische gezondheid maar erven geen immuniteit tegen vetstofwisselingsstoornissen. Dyslipidemie komt vaak voor en wordt bij topsporters vaak over het hoofd gezien; uit screening onder Olympische en Paralympische deelnemers blijkt dat bij ongeveer 32% tot 36% een verhoogd LDL-C-gehalte of andere lipidenafwijkingen (afhankelijk van de gehanteerde drempelwaarde) wordt vastgesteld.

Omdat mutaties die de functie van de LDL-receptor verminderen of de productie van ApoB verhogen, leiden tot een hoge deeltjesbelasting Vanaf hun geboorte is de cumulatieve blootstelling gedurende hun hele leven bij deze sporters aanzienlijk verhoogd, ongeacht het trainingsvolume.^[32,33] Zonder farmacologische interventie kan een genetisch bepaald hoog deeltjesaantal – in combinatie met mechanisch versterkte transcytose en retentie in de intima tijdens extreme inspanning – de subklinische progressie van plaque versnellen en in principe de door inspanning veroorzaakte veiligheidsbuffer ondermijnen.

Farmacologische interventies en therapeutische behandeling bij sporters

Wanneer een duursporter zich meldt met een vastgestelde coronaire aandoening, verhoogde CAC-waarden of een hoog ApoB-gehalte dat niet uitsluitend via aanpassingen in de levensstijl kan worden beheerst, moet farmacologische behandeling worden overwogen binnen de kaders van de huidige richtlijnen. Bij het reguleren van de bloedlipiden bij wedstrijd- en mastersatleten moet zorgvuldig rekening worden gehouden met bijwerkingen van geneesmiddelen, aanpassingen in de training en inspanningstolerantie.

Statines en met statines samenhangende spiersymptomen (SAMS)

Statines zijn de belangrijkste middelen om het ApoB-gehalte te verlagen en het aantal cardiovasculaire voorvallen te verminderen. Door de HMG-CoA-reductase in de lever op competitieve wijze te remmen, zorgen ze ervoor dat er meer LDL-receptoren op het celoppervlak worden aangemaakt en bevorderen ze de afvoer van ApoB-bevattende deeltjes.

Het nut ervan bij sporters wordt vaak in twijfel getrokken door statine-geassocieerde spiersymptomen. Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen objectief vastgestelde statine-myopathie — een aanzienlijke verhoging van het creatinekinasegehalte (> 10× de bovengrens van de norm) — en, nog zeldzamer, rabdomyolyse—wat werkelijk zeldzaam is en bij ruim minder dan 0,1% van de gebruikers voorkomt—van het veel vaker voorkomende syndroom van subjectieve spierpijn, spierzwakte en krampen zonder significante verhoging van het CK-gehalte. Uit geblindeerde, gerandomiseerde onderzoeken blijkt slechts een kleine toename van overwegend milde symptomen die aan statines kunnen worden toegeschreven, vooral in de vroege fase na aanvang van de behandeling, terwijl niet-geblindeerde observationele studies en registers veel hogere symptoomfrequenties rapporteren, soms oplopend tot 10%–30% — schattingen die sterk worden beïnvloed door definities, selectie- en verwachtingseffecten (nocebo). Of bij topsporters de farmacologisch veroorzaakte SAMS-incidentie aanzienlijk hoger ligt, blijft onzeker, hoewel zij mogelijk vaker symptomen melden gezien de hoge trainingsbelasting, spiermicrotrauma’s en een verhoogd somatisch bewustzijn.

Voorgestelde mechanismen zijn onder meer een veranderde mitochondriale energiestofwisseling en een verminderde synthese van isoprenoïden (waaronder co-enzym Q10), oxidatieve stress en een verstoorde intracellulaire calciumhuishouding; hun relatieve belang bij typische statinegerelateerde symptomen blijft onzeker, en er is niet aangetoond dat een tekort aan CoQ10 leidt tot de conclusie dat suppletie de symptomen voorkomt. Onder de herhaalde excentrische belasting van duursport zouden dergelijke factoren in principe spierpijn kunnen verergeren of het herstel bij gevoelige personen kunnen vertragen, maar dit is niet aangetoond.

Behandeling met hoge doses lipofiele statines (bijvoorbeeld, atorvastatine 40–80 mg of simvastatine 40 mg) kan het effect afzwakken mitochondriale biogenese en de verwachte toename van de VO₂-piek en de activiteit van spiercitraatsynthase tijdens aërobe training verminderen. In de STOMP-studie, leidde de toediening van 80 mg atorvastatine per dag gedurende 6 maanden bij gezonde proefpersonen die nog niet eerder met statines waren behandeld tot een bescheiden gemiddelde stijging van het creatinekinasegehalte (+20,8 U/L; P < 0,0001) en iets meer spierpijn dan placebo, zonder de spierkracht objectief te verminderen of inspanningscapaciteit.^[31] Om SAMS tot een minimum te beperken en tegelijkertijd de lipidenstreefwaarden te halen, wordt een gestructureerde, stapsgewijze aanpak aanbevolen.

 

Masteratleet met indicatie voor verlaging van ApoB ↓ Stap 1: lage dosis hydrofiele statine + ezetimib rosuvastatine 5–10 mg of pravastatine; voeg 10 mg ezetimibe toe ↓ Goed verdragen → streefwaarde bereiken | SAMS → tijdstip/oorzaken beoordelen, CK indien geïndiceerd, korte onderbreking en vervolgens opnieuw toedienen ↓ Stap 2: fase zonder statines bempedoïnezuur 180 mg · toevoegen/verhogen tot PCSK9-remmer (mAb of inclisiran)

Keuze van statines en dosering. Voor een sporter met spierklachten zijn redelijke opties onder meer een lagere dosis, toediening om de dag of een ander statine. Hydrofiele middelen zoals pravastatine of rosuvastatine worden soms empirisch gekozen vanwege de lagere passieve penetratie in de skeletspieren, maar een klinisch significant voordeel voor de spieren ten opzichte van lipofiele statines bij een gelijkwaardige lipidenverlagende werking is niet overtuigend aangetoond.

Combinatietherapie met ezetimibe. Om monotherapie met een hoge dosis statines te vermijden, zorgt een vroege combinatie met een lage dosis ezetimibe (10 mg) — dat de NPC1L1-transporter in de dunne darm blokkeert — voor een extra verlaging van het LDL-C-gehalte van ongeveer 23% tot 24% in combinatie met een statine (met een procentueel iets kleinere daling van ApoB). Een lage dosis statine in combinatie met ezetimibe kan een aanzienlijke extra verlaging van LDL-C en ApoB opleveren, terwijl escalatie naar de hoogste statinedoses wordt vermeden; de omvang hiervan varieert per behandelingsregime en uitgangsfenotype, en het behoud van atletische prestaties is niet aangetoond in specifieke onderzoeken.^[27]

Orale en injecteerbare alternatieven voor statines

Voor sporters bij wie een intolerantie voor statines is vastgesteld, of die de ApoB-streefwaarden niet halen bij een behandeling met de maximaal verdraagbare dosis, bestaan er verschillende effectieve alternatieven zonder statines.

Bempedoïnezuur. Bempedoïnezuur is een baanbrekend oraal geneesmiddel prodrug door remming van adenosinetrifosfaat-citraatlyase (ACLY), stroomopwaarts van HMG-CoA-reductase. Het vereist enzymatische activering door zeer-lange-keten-acyl-CoA-synthetase-1 (ACSVL1), dat in hoge mate tot expressie komt in de lever maar vrijwel afwezig is in de skeletspieren; bijgevolg kan het niet worden geactiveerd in spiervezels. Het zorgt voor een krachtige lipidenverlagende werking (LDL-C ~21% en ApoB ~15% als monotherapie) en ontstekingsremmende effecten (hsCRP met 22,2% verlaagd) met een percentage myalgie dat statistisch niet te onderscheiden is van placebo. Het kan echter het urinezuurgehalte en het risico op jicht verhogen en is in verband gebracht met een lichte toename van galstenen en peesgerelateerde bijwerkingen; peesklachten zijn met name van belang bij het begeleiden van topsporters, ook al is het absolute risico laag. Het gunstige effect op de uitkomst werd aangetoond bij statine-intolerante hoogrisicopatiënten (CLEAR Outcomes), niet specifiek bij gezonde duursporters.^[25,26]

In de CLEAR Outcomes-studie (13.970 patiënten met een statine-intolerantie) zorgde bempedoïnezuur voor een significante afname van het primaire 4-componenten MACE-eindpunt (HR 0,87, 95%-BI 0,79–0,96; P = 0,004) en coronaire revascularisatie (door 19%), waarmee de therapeutische werkzaamheid ervan wordt bevestigd.^[25]

Op PCSK9 gerichte behandelingen. Alirocumab en evolocumab zijn monoklonale antilichamen die de lysosomale afbraak van LDL-receptoren in de lever tegengaan, waardoor het LDL-C-gehalte doorgaans met ~50–60% of meer daalt, met iets geringere dalingen van het ApoB-gehalte, en die in onderzoeken naar secundaire preventie een vermindering van cardiovasculaire uitkomsten hebben aangetoond, met een zeer laag percentage spiergerelateerde bijwerkingen.^[28,29] Inclisiran, een klein interfererend RNA dat de synthese van PCSK9 in de lever remt, wordt toegediend op dag 1, dag 90 en daarna om de zes maanden, wat leidt tot een aanhoudende verlaging van LDL-C en ApoB bij een halfjaarlijkse onderhoudsdosis; de definitieve bewijzen inzake cardiovasculaire uitkomsten moeten worden onderscheiden van de reeds beschikbare bewijzen inzake uitkomsten voor de monoklonale PCSK9-antilichamen.^[30]

Klinische richtlijnen en consensusverklaringen

Ondanks de groeiende hoeveelheid literatuur over subklinische plaque en versnelde verkalking bij duursporters, worden in de huidige belangrijke richtlijnen van de American Heart Association (AHA), het American College of Cardiology (ACC), de European Society of Cardiology (ESC) en de European Atherosclerosis Society (EAS) geen sporterspecifieke streefwaarden voor lipiden of ApoB vastgesteld. Zowel sporters als niet-sporters worden ingedeeld in risicocategorieën aan de hand van gestandaardiseerde vergelijkingen, zoals de PREVENT-ASCVD-vergelijkingen of SCORE2.^[34,36]

Richtlijnen verschillen per rechtsgebied. Europese (ESC/EAS) richtlijnen hanteren expliciete LDL-C- en ApoB-streefwaarden per risicocategorie, waaronder een LDL-C-streefwaarde van minder dan 55 mg/dL voor veel patiënten met een zeer hoog risico; Amerikaanse richtlijnen maakten van oudsher gebruik van behandelingsdrempels en procentuele verlagingen, en hebben in het kader voor 2026 de behandelingsdoelstellingen voor specifieke categorieën opnieuw ingevoerd. Belangrijk is dat de classificatie van asymptomatische CCTA-plaque afhankelijk is van de plaque-belasting, stenose, en de klinische context, en niet-obstructieve plaque mag niet automatisch worden gelijkgesteld aan vastgestelde klinische ASCVD. In alle richtlijnen wordt ApoB gebruikt als aanvullend criterium om de intensivering van de behandeling te sturen zodra de LDL-C- en non-HDL-C-streefwaarden zijn bereikt, en een hoge CAC-score (Agatston > 100 of > 75e percentiel voor leeftijd en geslacht) kan aanleiding geven tot het starten of intensiveren van preventieve therapie.^[34]

Groepen op het gebied van sportcardiologie zijn begonnen zich te buigen over de fysiologie van mensen die hun hele leven al hardlopen of fietsen. Een praktisch kader uit 2026 van het Zwitserse Olympisch Comité en de Zwitserse Vereniging voor Sportgeneeskunde (SEMS) – geen multinationale, op bewijs gebaseerde richtlijn – stelt een op de sporter gerichte aanpak voor wat betreft lipidenonderzoek en de tolerantie voor behandelingen, waarbij verschillende aandachtspunten worden benadrukt:

1. Pragmatisch primaire preventie. Sporters bij wie er duidelijke, op richtlijnen gebaseerde indicaties zijn voor lipidenverlagende behandeling, mogen een op wetenschappelijk bewijs gebaseerde therapie niet worden onthouden louter vanwege theoretische bezorgdheid over prestaties of spierpijn.
2. Stapsgewijze vermijding van SAMS. Om de kwaliteit van de behandeling te waarborgen, dient bij symptomatische patiënten de voorkeur te worden gegeven aan hydrofiele statines in een lage dosering (rosuvastatine), een vroege combinatie met ezetimibe of spierbeschermende alternatieven (bempedoïnezuur, PCSK9-remmers).
3. Routinematige screening op lipoproteïne(a). In overeenstemming met de Richtlijn voor dyslipidemie van de ACC/AHA uit 2026, opgesteld door meerdere beroepsverenigingen, wordt bij alle wedstrijd- en mastersatleten een eenmalige meting van Lp(a) aanbevolen. Aangezien een verhoogd Lp(a)-gehalte (> 50 mg/dL of > 125 nmol/L) een onafhankelijke, genetisch bepaalde risicofactor is die niet door lichaamsbeweging wordt beïnvloed, is het vaststellen ervan van cruciaal belang voor een gepersonaliseerde risicobeoordeling.^[34,35]

Methodologische beoordeling van belangrijke observationele beeldvormingsonderzoeken

Om de kracht van het bewijs met betrekking tot de ‘atletische atherosclerose’-hypothese te beoordelen, worden hieronder de meest invloedrijke beeldvormingsstudies op dit gebied – die allemaal observationeel zijn en geen gerandomiseerde studies – geëvalueerd aan de hand van een gestructureerde narratieve zekerheidsbeoordeling. De onderzoeksopzet en de kenmerken van de onderzoeksgroep zijn samengevat in tabel 1; de belangrijkste bevindingen, methodologische beperkingen en zekerheidsbeoordelingen staan in tabel 2. (De overzichtstabellen volgen op de volgende pagina’s.)

 

Tabel 1. Onderzoeksopzet en kenmerken van de onderzoeksgroep in belangrijke onderzoeken naar coronaire beeldvorming bij duursporters

Onderzoek / Proef	Ontwerp, populatie & N	Trainings- en bewegingsstatistieken	Aanpassingen en statistisch model
MARC-2 (2023) [15]	• Prospectieve cohortstudie • 289 mannelijke amateursporters (mediaanleeftijd 54; IQR 50–60) • Vervolgonderzoek 6,3 ± 0,5 jaar	• Mediaan 41 MET-uur/week • Matig 0%; krachtig 44%; zeer krachtig 34%	• Lineaire / logistische regressie • Gecorrigeerd voor: leeftijd, systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk, BMI, bloedlipiden, HbA1c, familiegeschiedenis, CAC bij aanvang
Master@Heart (2023) [14]	• Prospectief gerekruteerde, cross-sectionele CCTA-vergelijking • 191 levenslange + 191 laatbegonnen mastersatleten; 176 actieve controlegroepdeelnemers • Allemaal mannen, mediane leeftijd 55	• Levenslang: 11 uur per week; laat begonnen: 10 uur per week; controlegroep: 1 uur per week • Fitness gemeten aan de hand van VO₂peak	• Gecorrigeerd voor: leeftijd, BMI, bloeddruk, bloedvetwaarden, roken, familiegeschiedenis, cardiorespiratoire conditie
Merghani e.a. (2017) [16] (groep masterstudenten uit het Verenigd Koninkrijk)	• Vergelijkend transversaal onderzoek • 152 mastersatleten (771 TP9T-hardlopers, 231 TP9T-fietsers) versus 92 personen uit de controlegroep • Gemiddelde leeftijd 54; laag basisrisico	• Training met hoge intensiteit gedurende tientallen jaren • Controlegroep met op risicofactoren afgestemde deelnemers	• Gecorrigeerd voor de uitgangssituatie Framingham-risicoscore
Marathon-onderzoek / Möhlenkamp e.a. (2008) [17]	• Observatieonderzoek onder een cohort • 108 mannelijke marathonlopers (≥ 50 jaar) versus 864 deelnemers uit de Heinz Nixdorf Recall-controlegroep	• ≥ 5 marathons in de afgelopen 3 jaar • Tientallen jaren aan recreatieve training	• Gematcht op een verhouding van 8:1 naar leeftijd en 2:1 naar Framingham-risico • Gecorrigeerd voor individuele risicofactoren

 

Tabel 2. Belangrijkste bevindingen, methodologische beperkingen en narratieve zekerheid

Studie	Belangrijkste bevindingen (HR / OR)	Beperkingen en risico op vertekening	Financiering / Belangenconflicten en narratieve zekerheid
MARC-2 (2023)	• Het totale trainingsvolume houdt geen verband met de voortschrijding van plaque • Krachtig: β = −0,05 per toename van 10% (P = 0,02) • Zeer sterk: β = +0,05 per toename van 10% (P = 0,01) • Verkalkte plaque aOR 2,09 (P ≈ 0,03), hoogste tertiel versus laagste tertiel	• Uitsluitend mannen en blanken • Vragenlijst over zelfgerapporteerde lichaamsbeweging • Geen klinische harde eindpunten	Wetenschappelijke/institutionele subsidies; geen commerciële belangenconflicten. Zekerheid: laag tot matig wat betreft het verband met de progressie van tandplak; geen bewijs voor een oorzakelijk verband of het risico op sportgerelateerde incidenten.
Master@Heart (2023)	Sporters die hun hele leven lang sporten versus de controlegroep: • ≥ 1 plaque OF 1,86 (1,17–2,94) • ≥ 1 proximale plaque OF 1,96 (1,24–3,11) • ≥ 1 niet-verkalkte plaque OF 1,95 (1,12–3,40) • ≥ 1 niet-verkalkte proximale plaque OF 2,80 (1,39–5,65)	• Overwegend fietsers (77% fietsers) • Alleen blanke mannen • Geen longitudinale gebeurtenisregistratie	Overheidssubsidies voor onderzoek (KU Leuven); geen belangenconflict. Zekerheid: laag tot matig wat betreft het verband met een hogere prevalentie van tandplak in deze geselecteerde populatie; geen bewijs met betrekking tot klinische uitkomsten of causaliteit.
Merghani e.a. (2017)	• Hogere CAC bij sporters • CAC ≥ 300 bij 11,31 TP9T mannelijke atleten versus 01 TP9T in de controlegroep (P = 0,009) • Bij sporters overwegend verkalkte plaque; bij de controlegroep overwegend gemengd	• Kleine steekproefomvang • Selectiebias (deelnemers afkomstig uit sportverenigingen) • Geen klinische resultaten	British Heart Foundation; geen belangenconflict met de industrie. Zekerheid: laag wat betreft het verband (kleine, geselecteerde steekproef); geen gegevens over de uitkomsten.
Marathon-onderzoek / Möhlenkamp (2008)	• Aantoonbare CAC 71% (deelnemers) versus lagere waarden bij de controlegroep • CAC > 100 bij 36% hardlopers • Door het CAC ingeschat risico op sterfte door alle oorzaken, uitgesplitst naar categorieën	• Een op eigen initiatief samengestelde groep sporters • Historische (2008) beeldvormingstechnologie • Alleen mannen; geen karakterisering van het plaque-weefsel	Financiering door de overheid en stichtingen; geen commerciële belangenconflicten. Zekerheid: laag tot matig wat betreft het verband (oudere beeldvorming, uitsluitend mannen); beperkte koppeling met uitkomsten.

Opmerking: De voorheen afzonderlijke vermeldingen “UK Masters Study (2017)” en “Merghani et al. (2017)” betreffen hetzelfde cohort (152 sporters; 771 TP9T-hardlopers, 231 TP9T-wielrenners; versus 92 controlegroepdeelnemers) en zijn samengevoegd tot één enkele referentie [16]. De 108 marathonlopers zijn afkomstig uit de Marathon Study (Möhlenkamp et al., 2008 [17]); de Onderzoek naar het terugroepen van Heinz Nixdorf-producten leverde de bijbehorende controlegroep.

Narratieve synthese van de kwaliteit en vertekening van onderzoeken

Uit een kritische evaluatie van de belangrijkste beeldvormingsonderzoeken komen verschillende terugkerende beperkingen naar voren:

1. Selectie en survivor bias. Alle grote onderzoeken naar beeldvorming bij sporters zijn gevoelig voor selectiebias door gezonde deelnemers: degenen die extreme duursporten beoefenen, zijn van nature gezonder, hebben minder vaak last van het metabool syndroom en beschikken over een betere conditie. Omdat aan deze onderzoeken oudere masters-atleten deelnemen (doorgaans ≥ 50–55 jaar), zijn ze ook onderhevig aan overlevingsvertekening: atleten die vatbaar zijn voor vroegtijdige ruptuur van onstabiele plaque of kwaadaardige aritmie zouden al uit het cohort zijn verwijderd, waardoor er voornamelijk overlevenden overblijven met stabiele, verkalkte kransslagaders.
2. Homogeniteit van de onderzoeksgroepen. De cohorten zijn buitengewoon homogeen. Zowel in MARC-2 als in Master@Heart bestonden de deelnemers uitsluitend uit blanke mannen, wat de generaliseerbaarheid beperkt. Vrouwelijke sporters vertonen andere kenmerken van de plaque: minder verkalking, een lagere totale plaquevolume, en een lager basisrisico. Het Master@Heart-cohort, waarin fietsers de overhand hebben (77% fietsers), kan ook te maken krijgen met andere mechanische belastingen van de kransslagaders dan cohorten waarin hardlopers de overhand hebben.
3. Gebrek aan longitudinale uitkomstgegevens. MARC-2 en Master@Heart leveren dwarsdoorsnede-beelden met hoge resolutie, maar geen longitudinale gegevens over harde uitkomsten. Er blijft een belangrijke leemte bestaan om vast te stellen of de niet-verkalkte en gemengde proximale plaques die bij levenslange sporters worden waargenomen, hetzelfde risico inhouden voor myocardinfarct en plotselinge dood, net als bij sedentaire cohorten met vergelijkbare risicofactoren.

Tegenstrijdige verklaringen voor de ‘atletenplaque-paradox’

Alvorens het signaal van de atletenplaque aan een specifieke mechanobiologische route toe te schrijven, is het van essentieel belang om alternatieve interpretaties tegen elkaar af te wegen, waarvan er verschillende de waargenomen verbanden geheel of gedeeltelijk zouden kunnen verklaren:

• Detectie- en observatiebias. Gezondheidsbewuste sporters ondergaan vaker hartbeeldvorming dan de algemene bevolking, dus een hogere gemeten prevalentie van plaque kan deels het gevolg zijn van de manier waarop dit wordt vastgesteld, in plaats van een daadwerkelijk hoger aantal gevallen.
• Verkalking als stabilisatie. Een hogere mate van verkalkte plaque kan duiden op genezen, gestabiliseerde laesies – een eindpunt van plaqueherstel – in plaats van op een actievere of gevaarlijkere aandoening; CAC duidt dan op genezing in het verleden, en niet op versnelde atherogenese.
• Detecteerbaarheid (meethypothese, niet-gevalideerd). Er is voorgesteld dat externe remodeling en de grotere diameter van de arteriën bij sporters zou van invloed kunnen zijn op de zichtbaarheid van plaque op CCTA-beelden; grotere bloedvaten kunnen partiële-volume-effecten verminderen en de beeldkwaliteit verbeteren, maar de bewering dat ze de schijnbare plaquebelasting systematisch vergroten, is niet bewezen en moet worden beschouwd als een meethypothese die nog moet worden gevalideerd.
• Genetische aanleg. Duursporten trekken mensen aan met een specifieke lichaamsbouw; niet-gemeten genetische factoren (waaronder Lp(a) en erfelijke lipidenkenmerken) zouden het verband tussen lichaamsbeweging en plaque kunnen vertroebelen.
• Voedings- en gedragsfactoren. Training met een hoog trainingsvolume gaat vaak gepaard met een zeer hoge calorie-inname en specifieke voedingspatronen waarvan de vasculaire effecten op de lange termijn niet worden weergegeven door standaardrisicofactoren.
• Blootstelling aan historische risicofactoren. Bij oudere groepen topatleten kunnen eerdere rookgewoonten en blootstelling aan risicofactoren in een vroeger levensstadium – nog vóór het begin van hun sportcarrière – bijdragen aan de huidige plaquevorming, los van de training.
• Selectie- en overlevingsvertekening. Zoals hierboven besproken, zijn zowel de selectie van gezonde gebruikers als het feit dat oudere sporters langer in leven blijven bepalend voor deze transversale cohorten.

Geen van deze alternatieven sluit de mechanobiologische hypothese uit, en de waarheid ligt waarschijnlijk in het samenspel van meerdere factoren. Het is van essentieel belang om deze factoren expliciet te erkennen, om te voorkomen dat het signaal ten onrechte volledig wordt toegeschreven aan één enkel, onbewezen proces.

Beperkingen

Drie beperkingen bepalen de daadwerkelijke status van dit overzicht. Ten eerste ontbreekt directe mechanistische bevestiging in de kransslagaders van levende menselijke atleten: de veronderstelde rol van verstoring van de glycocalyx, verhoogde transcytose en hermodellering van proteoglycanen bij duursporters blijft een aannemelijke extrapolatie uit cel-, dier- en modelonderzoek, in plaats van aangetoonde kransslagaderbevindingen in vivo. Ten tweede wordt de literatuur over beeldvorming bij atleten beperkt door selectiebias, overlevingsbias, bescheiden steekproefomvang in verschillende cohorten en homogeniteit van de populatie – grotendeels afkomstig van oudere blanke mannelijke mastersatleten – zodat het voorgestelde fenotype niet zonder voorzichtigheid mag worden gegeneraliseerd naar vrouwen, jongere atleten of meer diverse groepen. Ten derde ontbreken sporterspecifieke uitkomststudies: er is momenteel geen gerandomiseerd bewijs dat een lagere ApoB-drempel de harde klinische uitkomsten specifiek bij asymptomatische duursporters met subklinische plaque verbetert. Deze beperkingen ontkrachten de stelling niet; ze bevestigen de status ervan als hypothesevormend en klinisch pragmatisch in plaats van prescriptief.

Conclusie

De huidige wetenschappelijke literatuur ondersteunt een aannemelijk, hypothesevormend, niet-binair model: decennia van intensieve aërobe training bieden geen volledige bescherming tegen coronaire hartziekten, en de specifieke hemodynamische krachten die bij extreme training optreden, kunnen op anatomisch kwetsbare plaatsen bijdragen aan plaatselijke veranderingen in de vaatwand.

Deze micro-omgeving zou de kans kunnen vergroten dat circulerende ApoB-bevattende lipoproteïnen het endotheel passeren en in de epicardiale wand worden vastgehouden, wat mogelijk de ontstaansfase en progressie van subklinische plaques zou kunnen bevorderen. Atleten zijn niettemin in aanzienlijke mate beschermd tegen klinische voorvallen door hun hoge cardiorespiratoire conditie, gunstige systemische risicofactoren, verbeterde endotheliale functie en myocardiale reserve – aanpassingen die als een buffer kunnen fungeren en symptomen kunnen uitstellen, zelfs wanneer er subklinische plaque aanwezig is.

Vanuit mechanistisch en genetisch oogpunt vermindert een verlaging van het ApoB-gehalte in het bloed het primaire substraat voor subendotheliale retentie. Of lagere ApoB-streefwaarden een extra voordeel opleveren bovenop de huidige, volgens de richtlijnen toegepaste lipidenverlagende behandeling bij duursporters, blijft echter onbekend en dient te worden geëvalueerd in gerandomiseerde klinische studies; aangezien er geen langetermijnstudies bij asymptomatische sporters beschikbaar zijn, blijft elke sporterspecifieke streefwaarde hypothetisch. Sporters met gedocumenteerde plaque, verhoogde CAC, familiaire hypercholesterolemie, een verhoogd Lp(a)-gehalte, diabetes of andere vastgestelde risicoverhogende factoren moeten worden onderworpen aan een op richtlijnen gebaseerde risicobeoordeling en lipidenbehandeling volgens dezelfde principes die gelden voor niet-sporters, in plaats van geruststelling die uitsluitend is gebaseerd op een goede conditie. De behandeling moet plaatsvinden volgens de huidige preventierichtlijnen en gezamenlijke besluitvorming; bij sporters met spierklachten of zorgen over hun prestaties zijn redelijke, op individuele basis afgestemde opties onder meer een dosisaanpassing, een andere statine, een combinatietherapie met ezetimibe of een op bewijs gebaseerde niet-statinebehandeling, gekozen op basis van het uitgangsrisico, de plaque-belasting, het verwachte absolute voordeel, het bijwerkingenprofiel, de beschikbaarheid en de voorkeur van de patiënt. Er moet duidelijk worden vermeld dat geen enkele huidige richtlijn van de ACC, AHA, ESC of EAS sportspecifieke streefwaarden voor ApoB of LDL-C onderschrijft, en het is onbekend of de blootstelling aan sport op zich lagere streefwaarden rechtvaardigt bij een verder identiek niveau van plaque en klinisch risico.

Tekortkomingen op het gebied van diagnose en preventie, onbeantwoorde vragen en toekomstige richtingen

1. Bepaling van de werkelijke incidentie van subklinische proximale plaque bij masters-atleten. Er is behoefte aan grote, multicentrische, prospectieve longitudinale registers om hartinfarcten in kaart te brengen, acuut coronair syndroom, en plotseling overlijden bij asymptomatische sporters met aangetoonde proximale plaque, en om vast te stellen of een hoge conditie en ontstekingsremmende preconditionering deze laesies in de loop van de tijd stabiliseren.
2. Het vaststellen van niet-invasieve biomarkers van de integriteit van de coronaire glycocalyx. Door de validatie van circulerende biomarkers (syndecan-1, heparansulfaat, hyaluronzuur) of geavanceerde microvasculaire beeldvorming (bijvoorbeeld sublinguale donkerveldmicroscopie) zou het mogelijk worden om de afbraak en het herstel van de glycocalyx bij verschillende trainingsintensiteiten en trainingsvolumes te volgen.
3. Het uitvoeren van specifieke gerandomiseerde onderzoeken naar spierbesparende farmacotherapie. In onderzoeken die specifiek zijn opgezet voor wedstrijd- en mastersatleten, moeten de werkzaamheid, veiligheid en invloed op de training van niet-statinebehandelingen (bempedoïnezuur, monoklonale PCSK9-antilichamen, inclisiran) worden vergeleken met die van standaardmonotherapie met een hoge dosis statines, waarbij VO₂peak en de herstelkinetiek als eindpunten dienen.
4. Het testen van atleetspecifieke ApoB-streefwaarden in gerandomiseerde onderzoeken. Er is behoefte aan gerandomiseerde studies waarin ApoB- of LDL-C-streefwaarden (bijvoorbeeld LDL-C < 50 versus < 70 mg/dL) bij duursporters met aangetoonde coronaire plaque worden vergeleken, om vast te stellen of een intensievere verlaging de uitkomsten verbetert zonder de trainingstolerantie in gevaar te brengen — de centrale klinische vraag die in dit overzicht aan de orde wordt gesteld.
5. Karakterisering van subklinische coronaire hartziekte bij diverse groepen sporters en vrouwelijke sporters. Er is behoefte aan prospectieve CCTA- en intravasculaire beeldvormingsonderzoeken bij grote, etnisch diverse cohorten van vrouwen om vasculaire hermodellering, plaque-morfologie en incidentiecijfers in kaart te brengen, waardoor atleetspecifieke risicomodellen (zoals de voorgestelde “Lipid Athlete Score”) mogelijk worden die de generalisaties van standaardcalculators voor primaire preventie vervangen.

Bekendmakingen

Auteursbijdragen. P.M. is de enige auteur en is verantwoordelijk voor het concept, de literatuurbeoordeling, het opstellen en de definitieve goedkeuring van het manuscript, en neemt de volledige verantwoordelijkheid voor de inhoud ervan op zich.

Financiering. Voor dit onderzoek is geen specifieke subsidie ontvangen van enige publieke, commerciële of non-profit financieringsinstantie.

Belangenconflicten. De auteur is de oprichter en beheerder van Curing Heart Disease, LLC, een voorlichtingsplatform over hart- en vaatgezondheid (curingheartdisease.com) dat inhoud publiceert over de onderwerpen die in dit overzicht aan bod komen. De auteur heeft geen andere financiële of niet-financiële belangenconflicten te melden.

Gegevensbeschikbaarheid. In dit beschrijvend overzicht zijn geen nieuwe gegevens verzameld of geanalyseerd; alle besproken gegevens zijn afkomstig uit de aangehaalde gepubliceerde bronnen.

Ethiek. Dit artikel is een overzicht van eerder gepubliceerde literatuur en er zijn geen nieuwe onderzoeken bij mensen of dieren voor verricht; goedkeuring door de ethische commissie was daarom niet vereist.

Gebruik van AI. Er is gebruikgemaakt van AI-ondersteunde hulpmiddelen voor taalkundige redactie, structurering en verificatie van bronnen. Alle inhoudelijke beweringen, bronvermeldingen, interpretaties en de definitieve formulering zijn gecontroleerd en goedgekeurd door de auteur, die de volledige verantwoordelijkheid voor het manuscript op zich neemt. Er is geen AI-tool als auteur vermeld. Deze vermelding wordt verstrekt in overeenstemming met de huidige aanbevelingen van het ICMJE; de auteur dient deze aan te passen aan het specifieke beleid van het beoogde tijdschrift.

Referenties

1. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
2. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol. 2019;4(12):1287-1295. doi:10.1001/jamacardio.2019.3780
3. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(5):551-561. doi:10.1161/01.atv.15.5.551
4. Tabas I, Williams KJ, Borén J. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation. 2007;116(16):1832-1844. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.676890
5. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MA, oude Egbrink MG. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization. Pflugers Arch. 2007;454(3):345-359. doi:10.1007/s00424-007-0212-8
6. Huang L, Chambliss KL, Gao X, et al. SR-B1 drives endothelial cell LDL transcytosis via DOCK4 to promote atherosclerosis. Nature. 2019;569(7757):565-569. doi:10.1038/s41586-019-1140-4
7. Kraehling JR, Chidlow JH, Rajagopal C, et al. Genome-wide RNAi screen reveals ALK1 mediates LDL uptake and transcytosis in endothelial cells. Nat Commun. 2016;7:13516. Published 2016 Nov 21. doi:10.1038/ncomms13516
8. Zhang X, Sessa WC, Fernández-Hernando C. Endothelial Transcytosis of Lipoproteins in Atherosclerosis. Front Cardiovasc Med. 2018;5:130. Published 2018 Sep 25. doi:10.3389/fcvm.2018.00130
9. Cancel LM, Tarbell JM. The role of apoptosis in LDL transport through cultured endothelial cell monolayers. Atherosclerosis. 2010;208(2):335-341. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2009.07.051
10. O’Brien KD, Olin KL, Alpers CE, et al. Comparison of apolipoprotein and proteoglycan deposits in human coronary atherosclerotic plaques: colocalization of biglycan with apolipoproteins. Circulation. 1998;98(6):519-527. doi:10.1161/01.cir.98.6.519
11. Lee RT, Yamamoto C, Feng Y, et al. Mechanical strain induces specific changes in the synthesis and organization of proteoglycans by vascular smooth muscle cells. J Biol Chem. 2001;276(17):13847-13851. doi:10.1074/jbc.M010556200
12. O’Callaghan CJ, Williams B. Mechanical strain-induced extracellular matrix production by human vascular smooth muscle cells: role of TGF-beta(1). Hypertension. 2000;36(3):319-324. doi:10.1161/01.hyp.36.3.319
13. Caselli S, Vaquer Segui A, Quattrini F, et al. Upper normal values of blood pressure response to exercise in Olympic athletes. Am Heart J. 2016;177:120-128. doi:10.1016/j.ahj.2016.04.020
14. De Bosscher R, Dausin C, Claus P, et al. Lifelong endurance exercise and its relation with coronary atherosclerosis. Eur Heart J. 2023;44(26):2388-2399. doi:10.1093/eurheartj/ehad152
15. Aengevaeren VL, Mosterd A, Bakker EA, et al. Exercise Volume Versus Intensity and the Progression of Coronary Atherosclerosis in Middle-Aged and Older Athletes: Findings From the MARC-2 Study. Circulation. 2023;147(13):993-1003. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061173
16. Merghani A, Maestrini V, Rosmini S, et al. Prevalence of Subclinical Coronary Artery Disease in Masters Endurance Athletes With a Low Atherosclerotic Risk Profile. Circulation. 2017;136(2):126-137. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026964
17. Möhlenkamp S, Lehmann N, Breuckmann F, et al. Running: the risk of coronary events : Prevalence and prognostic relevance of coronary atherosclerosis in marathon runners. Eur Heart J. 2008;29(15):1903-1910. doi:10.1093/eurheartj/ehn163
18. Laddu DR, Rana JS, Murillo R, et al. 25-Year Physical Activity Trajectories and Development of Subclinical Coronary Artery Disease as Measured by Coronary Artery Calcium: The Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study. Mayo Clin Proc. 2017;92(11):1660-1670. doi:10.1016/j.mayocp.2017.07.016
19. Sung KC, Hong YS, Lee JY, et al. Physical activity and the progression of coronary artery calcification. Heart. 2021;107(21):1710-1716. doi:10.1136/heartjnl-2021-319346
20. DeFina LF, Radford NB, Barlow CE, et al. Association of All-Cause and Cardiovascular Mortality With High Levels of Physical Activity and Concurrent Coronary Artery Calcification. JAMA Cardiol. 2019;4(2):174-181. doi:10.1001/jamacardio.2018.4628
21. Marijon E, Tafflet M, Antero-Jacquemin J, et al. Mortality of French participants in the Tour de France (1947-2012). Eur Heart J. 2013;34(40):3145-3150. doi:10.1093/eurheartj/eht347
22. Sanchis-Gomar F, Olaso-Gonzalez G, Corella D, Gomez-Cabrera MC, Vina J. Increased average longevity among the “Tour de France” cyclists. Int J Sports Med. 2011;32(8):644-647. doi:10.1055/s-0031-1271711
23. Ference BA, Kastelein JJP, Ray KK, et al. Association of Triglyceride-Lowering LPL Variants and LDL-C-Lowering LDLR Variants With Risk of Coronary Heart Disease. JAMA. 2019;321(4):364-373. doi:10.1001/jama.2018.20045
24. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5
25. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-1364. doi:10.1056/NEJMoa2215024
26. Pinkosky SL, Newton RS, Day EA, et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nat Commun. 2016;7:13457. Published 2016 Nov 28. doi:10.1038/ncomms13457
27. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-2397. doi:10.1056/NEJMoa1410489
28. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664
29. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107. doi:10.1056/NEJMoa1801174
30. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519. doi:10.1056/NEJMoa1912387
31. Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, et al. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation. 2013;127(1):96-103. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.136101
32. Di Gioia G, Buzzelli L, Maestrini V, et al. Lipid Profile in Olympic Athletes: Proposal for a “Lipid Athlete Score” as a Clinical Tool to Identify High-Risk Athletes. J Clin Med. 2023;12(23):7449. Published 2023 Nov 30. doi:10.3390/jcm12237449
33. D’Ascenzi F, Caselli S, Alvino F, et al. Cardiovascular risk profile in Olympic athletes: an unexpected and underestimated risk scenario. Br J Sports Med. 2019;53(1):37-42. doi:10.1136/bjsports-2018-099530
34. Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, et al. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026;87(19):2624-2757. doi:10.1016/j.jacc.2025.11.016
35. Niederseer D, Betschart H, Gähwiler R. Lipid management in athletes – the Swiss approach. SEMS-journal (Sports & Exercise Medicine Switzerland). Published online June 26, 2026. doi:10.34045/SEMS/2026/13.
36. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139(25):e1082-e1143. doi:10.1161/CIR.0000000000000625
37. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41(24):2313-2330. doi:10.1093/eurheartj/ehz962
38. Libby P. The changing landscape of atherosclerosis. Nature. 2021;592(7855):524-533. doi:10.1038/s41586-021-03392-8
39. Foote CA, Soares RN, Ramirez-Perez FI, et al. Endothelial Glycocalyx. Compr Physiol. 2022;12(4):3781-3811. Published 2022 Aug 23. doi:10.1002/cphy.c210029
40. Li J, Hou B, Tumova S, et al. Piezo1 integration of vascular architecture with physiological force. Nature. 2014;515(7526):279-282. doi:10.1038/nature13701
41. Wang L, Luo JY, Li B, et al. Integrin-YAP/TAZ-JNK cascade mediates atheroprotective effect of unidirectional shear flow. Nature. 2016;540(7634):579-582. doi:10.1038/nature20602
42. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1987;316(22):1371-1375. doi:10.1056/NEJM198705283162204
43. Malek AM, Alper SL, Izumo S. Hemodynamic shear stress and its role in atherosclerosis. JAMA. 1999;282(21):2035-2042. doi:10.1001/jama.282.21.2035
44. Davies PF. Flow-mediated endothelial mechanotransduction. Physiol Rev. 1995;75(3):519-560. doi:10.1152/physrev.1995.75.3.519
45. Green DJ, Hopman MT, Padilla J, Laughlin MH, Thijssen DH. Vascular Adaptation to Exercise in Humans: Role of Hemodynamic Stimuli. Physiol Rev. 2017;97(2):495-528. doi:10.1152/physrev.00014.2016