Esposizione cumulativa all’apolipoproteina B nel corso della vita e aterosclerosi coronarica negli atleti di resistenza cronica

Un'ipotesi meccanicistica e un'analisi critica Recensione narrativa

Astratto

Contesto. L'allenamento di resistenza è associato a profili cardiometabolici favorevoli e a una minore mortalità complessiva, tuttavia diversi imaging coronarico alcuni studi hanno riportato un carico paradossalmente più elevato di malattia coronarica subclinica calcificazione e placca negli atleti di resistenza che hanno praticato questo sport per tutta la vita rispetto ai soggetti di controllo attivi ma non atleti.

Obiettivo. Valutare criticamente l’ipotesi secondo cui decenni di esercizio fisico di resistenza ad alto volume alterino il microambiente delle arterie coronarie in modi tali da poter facilitare l’ingresso e la ritenzione subendoteliale di apolipoproteina B (ApoBcontenente lipoproteine, amplificando così potenzialmente l'importanza aterogenica dell'esposizione cumulativa all'ApoB.

Approccio basato sulle prove. Il presente articolo costituisce una revisione narrativa e una valutazione critica della letteratura relativa agli aspetti meccanicistici, di imaging, epidemiologici e terapeutici attinenti alla questione. Poiché non sono stati applicati una strategia di ricerca riproducibile, un processo di selezione formale e un protocollo prestabilito, esso non deve essere interpretato come conforme ai criteri PRISMA. revisione sistematica nella sua forma attuale.

Risultati. La letteratura esaminata conferma diversi principi consolidati: le lipoproteine contenenti ApoB sono causa di aterogenesi; la ritenzione di lipoproteine all’interno della parete arteriosa è fondamentale per l’insorgenza della placca; e negli atleti di resistenza si può osservare una maggiore prevalenza di coronaropatia arteria calcio e placca rispetto a quanto prevedibile in base ai loro profili tradizionali di fattori di rischio. Un modello meccano-biologico plausibile — ma non ancora dimostrato direttamente — è che l’esposizione ripetuta a un’attività fisica intensa pressione sanguigna, la deformazione ciclica della parete e il flusso coronarico localmente alterato possono, in siti anatomicamente vulnerabili, alterare la funzione di barriera endoteliale, il trasporto delle lipoproteine o la ritenzione delle particelle di ApoB nella matrice intimale. Gli atleti possono tuttavia presentare un rischio clinico inferiore a parità di carico di malattia subclinica a causa dell’elevato efficienza cardiorespiratoria, sistemico favorevole fattori di rischio, e gli adattamenti vascolari; non è ancora chiaro se tale associazione sia mediata in modo significativo dal calibro coronarico più ampio, dalla composizione della placca o dalla funzione delle collaterali.

Conclusioni. Nel complesso, i dati a disposizione avvalorano un modello di generazione di ipotesi secondo cui livelli più bassi di ApoB circolante potrebbero rappresentare una strategia preventiva aggiuntiva razionale in alcuni atleti di resistenza — in particolare quelli con placche dimostrabili, livelli elevati di calcio coronarico o rischio lipidico ereditario. Mancano tuttavia studi randomizzati specifici sugli atleti incentrati sugli esiti clinici, pertanto le raccomandazioni dovrebbero essere formulate come considerazioni personalizzate sulla gestione del rischio piuttosto che come standard basati su esiti clinici comprovati.

Parole chiave apolipoproteina B; atleti di resistenza; calcio coronarico; angio-TAC coronarica; aterosclerosi; gestione dei lipidi; fisiologia dell'esercizio fisico

Abbreviazioni: ALK1, chinasi 1 simile al recettore dell'activina; ApoB, apolipoproteina B; ARR, rischio assoluto riduzione; ASCVD, aterosclerotica malattia cardiovascolare; CAC, calcio coronarico; CCTA, angiografia coronarica a TC; CTT, Colesterolo Collaborazione dei ricercatori clinici; eGC, glicocalice endoteliale; FAK, chinasi di adesione focale; GAG, glicosaminoglicano; Risorse umane, hazard ratio; IDL, lipoproteina a densità intermedia; LDL-C, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità; Lp(a), lipoproteina(a); MACE, eventi avversi cardiovascolari maggiori; NNT, numero di pazienti da trattare; NO, ossido nitrico; OR, odds ratio; RRR, rischio relativo riduzione; SAMS, sintomi muscolari associati alle statine; SR-B1, recettore scavenger di classe B tipo 1; TGF-β, fattore di crescita trasformante-beta; VLDL, lipoproteina a densità molto bassa; VSMC, vascolare cellula muscolare liscia.

Sintesi esecutiva

Il paradigma tradizionale della prevenzione cardiovascolare si fonda sulla premessa che la regolare attività fisica aerobica migliora profili lipidici, riduce la pressione sanguigna, previene il tipo 2 diabete, mitiga il sistema infiammazione, e aumenta l'aspettativa di vita. Tuttavia, i moderni studi di imaging coronarico hanno rivelato un fenomeno paradossale: gli atleti di endurance di lungo corso e ad alto volume — come maratoneti, ciclisti agonistici, triatleti, sciatori di fondo e canottieri — mostrano una maggiore prevalenza e un maggiore volume di [patologia] subclinica punteggio di calcio coronarico e placca aterosclerotica rispetto a controlli attivi e non atletici con profili di rischio cardiovascolare analogamente bassi.

Questa rassegna narrativa e valutazione critica valuta l'ipotesi che il microambiente emodinamico e meccanico unico generato da decenni di esercizio di resistenza ad alto volume possa accelerare il ritenzione subendoteliale di lipoproteine contenenti apolipoproteina B (ApoB). Se questo carico fisico accelera effettivamente l'aterogenesi, potrebbe esserci una motivazione clinica per mantenere concentrazioni di ApoB più basse negli atleti di endurance di lungo corso rispetto a quelle attualmente raccomandate per la popolazione generale.

Attraverso un'integrazione della biomeccanica vascolare, il modello risposta-ritenzione dell'aterogenesi, studi clinici, e i dati sugli esiti epidemiologici, questa rassegna sostiene che un allenamento fisico prolungato possa produrre alterazioni biologiche nella parete coronarica epicardica in grado di creare condizioni biomeccaniche localizzate che teoricamente favoriscono la ritenzione di ApoB in siti focali. L'esposizione ripetuta all'esercizio indotto pressioni sanguinee sistoliche di circa 180-220 mmHg (che arrivano a ~250 mmHg allo sforzo massimo), da decine a diverse centinaia di milioni di cicli cardiaci aggiuntivi a frequenza elevata nel corso dei decenni (con totali maggiori teoricamente possibili a volumi di allenamento giornalieri eccezionalmente elevati, sebbene il numero cumulativo di battiti non sia stato validato come un'esposizione aterosclerotica indipendente), e la deformazione ciclica della parete arteriosa possono contribuire al rimodellamento localizzato o alla desquamazione dell'endotelio protettivo glicocalice nei siti arteriosi anatomicamente suscettibili.

Studi sperimentali suggeriscono che lo sforzo meccanico ciclico può sovraregolare la sintesi di proteoglicani intimali altamente carichi, in particolare biglicano, che fungono da ancore strutturali per la ritenzione di ApoB, sebbene non sia noto se ciò si verifichi nella coronaria dell'atleta. Gli atleti di endurance sono, in ogni caso, sostanzialmente protetti dagli eventi coronarici clinici grazie ad adattamenti fisiologici—elevata fitness cardiorespiratoria, favorevole funzione endoteliale, e riserva miocardica, anche in presenza di placca subclinica in segmenti coronarici prossimali.

Di conseguenza, abbassando la concentrazione assoluta di circolo particelle contenenti ApoB è una strategia biologicamente plausibile per mitigare qualsiasi rischio biomeccanicamente aumentato di ritenzione subendoteliale. È importante precisare fin dall'inizio che questa conclusione è generatrice di ipotesi: nessun trial randomizzato sugli outcome ha testato target di ApoB inferiori in atleti asintomatici, e se tali target aggiungano benefici oltre a quanto previsto dalle attuali linee guida ipolipemizzante rimane sconosciuto e dovrebbe essere valutato in studi clinici randomizzati. L'idea deve essere interpretata come un'estensione ragionata di evidenze meccanistiche e genetiche piuttosto che come uno standard comprovato dai risultati.

Introduzione: L'ipotesi dell'aterosclerosi dell'atleta e l'esposizione lipidica cumulativa

La base biologica della malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) poggia sulla esposizione cumulativa della parete arteriosa alle lipoproteine contenenti apolipoproteina B (ApoB) nel corso del tempo, una relazione concettualizzata come la “Anni-ApoB” o “anni di colesterolo”carico. L“”ApoB-anni" è usato qui come descrizione concettuale dell'esposizione integrata nel tempo a particelle aterogene, non come metrica clinica attualmente standardizzata o prospetticamente convalidata. Le particelle circolanti contenenti ApoB—lipoproteine a bassa densità (LDL), i residui delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), le lipoproteine a densità intermedia (IDL) e la lipoproteina(a) [Lp(a)] sono causali e generalmente partecipanti necessari nello sviluppo di placche aterosclerotiche ricche di lipidi. Quando l'esposizione cumulativa all'ApoB è eccezionalmente bassa, la capacità di ipertensione, fumo, diabete e altri fattori di rischio per generare un'aterosclerosi convenzionale ricca di lipidi è marcatamente attenuata. Questi fattori rimangono tuttavia biologicamente importanti, poiché possono influenzare la permeabilità endoteliale, la ritenzione e la modificazione delle lipoproteine, l'infiammazione, trombosi, e le conseguenze cliniche della placca esistente.^[1,2]

Randomizzazione mendeliana gli studi forniscono prove solide di questa relazione, dimostrando che concentrazioni inferiori, geneticamente previste e per tutta la vita, di lipoproteine contenenti ApoB si traducono in una riduzione sostanzialmente maggiore di malattia coronarica rispetto alle riduzioni ottenute da studi farmacologici a breve termine iniziati più tardi nella vita.^[1,23]

L“”Ipotesi dell'Aterosclerosi Atletica” propone che l'allenamento di resistenza cronico e di lunga durata alteri la tradizionale relazione tra rischio ed esposizione. Gli individui che accumulano decenni di volumi elevati esercizio aerobico il loro soggetto arterie coronarie a condizioni meccaniche inusuali. Durante l'esercizio, frequenza cardiaca può rimanere al di sopra di 150-180 battiti al minuto per ore, generando migliaia di cicli cardiaci aggiuntivi al giorno, mentre la gittata cardiaca aumenta da cinque a sei volte. Questo stato di flusso elevato e alta pressione produce aumenti prolungati della velocità del flusso sanguigno epicardico e della deformazione circonferenziale della parete arteriosa.

La questione principale valutata in questa revisione è se queste forze meccaniche accelerino il tasso di infiltrazione lipidica transendoteliale e la ritenzione subendoteliale, abbassando effettivamente la soglia di esposizione cumulativa all'ApoB richiesta per iniziare e far progredire la placca coronarica. Se corretta, il mantenimento di concentrazioni circolanti inferiori di ApoB potrebbe fornire un beneficio clinico aggiuntivo nel proteggere questi individui altamente in forma dalla progressione vascolare subclinica.

Ambito e approccio

Questo manoscritto è deliberatamente concepito come una rassegna narrativa e una valutazione critica piuttosto che come una revisione sistematica: non documenta un flusso di lavoro di ricerca riproducibile (database denominati, stringhe di ricerca, criteri di eleggibilità pre specificati, screening formale o un diagramma di flusso PRISMA) e non deve essere letto come conforme alle linee guida PRISMA. Laddove l'argomentazione passa dalla biologia consolidata all'estrapolazione, tale transizione viene resa esplicita.

Tre domande organizzano la valutazione. Primo, esiste un percorso biologicamente plausibile attraverso cui il carico di resistenza cronico potrebbe facilitare l'ingresso o la ritenzione dell'ApoB nella parete coronarica? Secondo, i dati di imaging supportano un fenotipo riproducibile e specifico per gli atleti di aumentata placca subclinica o calcificazione? Terzo, se entrambe le proposizioni sono almeno in parte vere, quali sono le implicazioni per la gestione dei lipidi negli atleti il cui rischio basale di eventi può rimanere basso nonostante la malattia subclinica rilevabile? In tutto il testo, le prove coronariche umane dirette sono distinte dal lavoro su colture cellulari, modelli animali, modelli computazionali e inferenza.

Forze Meccaniche e Biomeccaniche Durante l'Allenamento Aerobico Estremo

L'albero vascolare coronarico è continuamente esposto a forze meccaniche tridimensionali: la forza normale indotta dalla pressione sanguigna (sforzo circonferenziale della parete), forza tangenziale indotta dal flusso sanguigno (endoteliale tensione di taglio alla parete), e la deformazione ciclica indotta dalla contrazione miocardica. Durante l'allenamento di endurance cronico queste forze vengono amplificate e sostenute, generando un microambiente fisico distinto da quello degli individui sedentari.

STABILITO DURANTE L'ESERCIZIO Flusso coronarico elevato, frequenza cardiaca, pressione pulsatoria e deformazione ciclica ↓ POSSIBILITÀ LOCALIZZATA ANATOMICAMENTE Taglio alterato basso / oscillatorio / multidirezionale o deformazione della parete in corrispondenza di curve e biforcazioni geometricamente suscettibili ↓ (ipotizzato; non dimostrato nelle arterie coronariche degli atleti) RISPOSTE IPOTIZZATE SPECIFICHE PER ATLETA Rimodellamento focale del glicocalice · alterato trasporto endoteliale · intima alterata matrice extracellulare ↓ (ipotizzato; non dimostrato nelle arterie coronariche degli atleti) CONSEGUENZA NON DIMOSTRATA Maggiore ingresso o ritenzione di particelle contenenti ApoB ↓ (ipotizzato; non dimostrato nelle arterie coronariche degli atleti) IPOTESI CLINICA Inizio o progressione di placche focali aumentate in atleti predisposti

A riposo, i normali pattern di flusso generano un livello fisiologico di sforzo di taglio laminare che mantiene la salute endoteliale stimolando la produzione di ossido nitrico (NO) e riducendo l'espressione delle molecole di adesione.^[44] Durante uno sforzo estremo, le arterie epicardiche devono accogliere una perfusione ad alto flusso e ad alta velocità. La modellazione basata sulla fluidodinamica computazionale (CFD) indica che, mentre lo sforzo di taglio parietale mediato nel tempo (TAWSS) rimane elevato e globalmente protettivo nella maggior parte dell'albero coronarico durante l'esercizio ad alto rendimento, le regioni localizzate subiscono dinamiche dei fluidi alterate.

Le biforcazioni coronariche e i segmenti tortuosi presentano pattern di sforzo di taglio spazialmente eterogenei a causa della loro geometria. Durante l'esercizio fisico, l'aumento del flusso solleva lo sforzo di taglio della parete su gran parte dell'albero coronarico, il che è generalmente considerato ateroprotettivo. Se l'esercizio peggiori lo sforzo di taglio basso, oscillatorio o multidirezionale in siti predisposti individuali, lo migliora o produce effetti misti dipende dall'anatomia locale, dal movimento del vaso, dalla fase cardiaca e dalle condizioni di flusso, e non è stato stabilito longitudinalmente negli atleti di endurance. Laddove persistano emodinamiche locali alterate, queste possono compromettere l'omeostasi endoteliale negli stessi “punti caldi” focali che ospitano preferenzialmente la placca nella popolazione generale.^[43]

L'ipertensione indotta dall'esercizio fisico è un fenomeno comune ma sottovalutato negli atleti master e d'élite. Durante lo sforzo di endurance dinamico massimale, la pressione arteriosa sistolica può salire a circa 200–220 mmHg negli uomini e nelle donne allenati, con valori che si avvicinano a 250 mmHg in determinati atleti altamente allenati all'estremo superiore dello sforzo (il limite superiore delle osservazioni riportate piuttosto che una risposta tipica); il sollevamento pesi intenso può produrre transitoriamente pressioni persino superiori attraverso un meccanismo diverso, associato alla manovra di Valsalva. Questi carichi aumentano marcatamente la pressione transmurale e la tensione di parete circonferenziale nei vasi epicardici.^[13] Questa elevata pressione pulsatile è un determinante principale dello stiramento dei vasi e può contribuire alla deformazione ripetitiva di cellule endoteliali e le cellule muscolari lisce vascolari sottostanti. Fondamentalmente, l'ipertensione transitoria da sforzo non è equivalente all'ipertensione cronica persistente: le due condizioni differiscono radicalmente per durata (da minuti a ore rispetto a tutto il giorno), forma d'onda della pressione e adattamenti endoteliali che accompagnano l'allenamento. Un picco di 200 mmHg durante lo sforzo comporta pertanto implicazioni biologiche molto diverse rispetto a una pressione a riposo di 200 mmHg, e l'ipotesi qui formulata riguarda il carico cumulativo e intermittente anziché un sovraccarico pressorio cronico.

Lo stiramento circonferenziale innesca vie di segnalazione intracellulare, attivando mitogen-attivati proteina chinasi (MAPK) e sovraregolando mediatori infiammatori come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α). Uno stretch fisico ripetitivo e ad alta frequenza nel corso di decenni di allenamento impone un carico meccanico cumulativo sulla parete arteriosa, alterandone potenzialmente la compliance e predisponendo il vaso a distorsione microvascolare, attivazione endoteliale e accumulo lipidico localizzato.

A livello molecolare, le cellule endoteliali convertono questi input meccanici in segnali biochimici attraverso un definito meccanotrasduzione apparato. Il canale cationico meccanosensibile Piezo1 è il sensore di taglio endoteliale meglio caratterizzato, che regola l'afflusso di calcio in risposta alla forza d'attrito^[40], mentre la segnalazione integrina-YAP/TAZ traduce la direzione del flusso in programmi trascrizionali. È importante notare che il flusso di taglio unidirezionale (laminare) attiva una cascata integrina-YAP/TAZ-JNK che è ateroprotettiva, mentre il flusso turbolento e oscillatorio sposta gli stessi meccanismi — Piezo1, integrine e YAP/TAZ — verso una segnalazione pro-infiammatoria e aterogenica^[41]. Questa dipendenza dal profilo di flusso rafforza il concetto centrale che il rischio rilevante è focale e specifico per il flusso alterato piuttosto che una conseguenza globale dell'alto flusso. Come per gli altri percorsi meccanicistici discussi qui, queste cascate di meccano-trasduzione non sono state dimostrate direttamente nelle arterie coronarie di atleti di endurance umani sani e vengono evocate per analogia dai modelli di biologia vascolare.

Revisione meccanicistica del modello di risposta alla ritenzione negli atleti

Il ipotesi della risposta alla ritenzione sostiene che la fase limitante della velocità nell'aterogenesi sia l'intrappolamento fisico e la ritenzione delle lipoproteine contenenti ApoB all'interno dello spazio intimale subendoteliale.^[3,4,37] Perché una lipoproteina circolante partecipi alla formazione della placca, deve attraversare il sistema vascolare endotelio e interagiscono con la matrice extracellulare. Questo passaggio transendoteliale e la successiva ritenzione sono altamente regolati e sono direttamente influenzati dalle sollecitazioni meccaniche dell'esercizio cronico.

Degradazione (sfaldamento) del glicocalice endoteliale

La prima barriera strutturale all'infiltrazione delle lipoproteine è il glicocalice endoteliale (eGC), uno strato gelatinoso carico negativamente, ricco di carboidrati, che riveste la superficie luminale delle cellule endoteliali.^[5,39] Composto da proteoglicani (principalmente sindecani e glipicani) legati a catene di glicosaminoglicani (GAG) cariche negativamente (eptaran solfato e solfato di condroitina), il glicocalice endoteliale contribuisce alla regolazione dipendente dalle dimensioni, dalla carica e dal flusso dell'accesso delle macromolecole alla superficie endoteliale. Studi sperimentali e di modellazione suggeriscono che un glicocalice endoteliale integro può ridurre la concentrazione e il trasporto delle LDL vicino alla membrana plasmatica; esso non deve tuttavia essere descritto come completamente escludente le LDL o tale da impedire le interazioni mediate da recettori, poiché l'interazione basale lipoproteina-endotelio e il trasporto avvengono in vasi integri.

Una sfumatura meccanicistica chiave deve essere definita con precisione. L'esercizio fisico abituale, considerato nel suo complesso, migliora la funzione endoteliale sistemica, aumenta disponibilità biologica di ossido nitrico, ed è ampiamente vasculoprotettivo; l'ipotesi qui avanzata non è affatto che l'allenamento di resistenza danneggi l'endotelio nel suo complesso. Uno stress da taglio laminare uniforme ed elevato è di per sé generalmente protettivo per il glicocalice e ne stimola la biosintesi. Piuttosto, è il taglio basso, oscillatorio e perturbato che si trova nelle biforcazioni, nelle curve arteriose e nei punti di diramazione, insieme a stress ossidativo e una pressione transmurale elevata, che promuove il “distacco” dell'endoteliale glicocalice (eGC), ovvero il distacco enzimatico e il rilascio di sindecano-1, eparan solfato e acido ialuronico nella circolazione. L'ipotesi atletica è quindi ristretta e focale: non che il flusso elevato rimuova uniformemente il glicocalice, ma che decenni di esposizione ripetuta a un numero limitato di punti critici a flusso perturbato, sovrapposti a carichi transitori ossidativi e di pressione, potrebbero teoricamente promuovere un rimodellamento localizzato del glicocalice proprio nei segmenti già predisposti alla placca, mentre il resto dell'albero arterioso trae beneficio dall'esercizio fisico. Va sottolineato che le prove del distacco del glicocalice sono più forti per il flusso perturbato, il danno ossidativo, il diabete, l'ipertensione e l'infiammazione, e che questo rimodellamento focale non è stato dimostrato nelle arterie coronarie di atleti umani sani.

Se in questi siti si verifica un rimodellamento o un assottigliamento localizzato del glicocalice, la permeabilità transvascolare della parete verrebbe alterata, consentendo alle lipoproteine circolanti contenenti ApoB un accesso più diretto alla membrana delle cellule endoteliali sottostanti.

Trasporto vescicolare transcellulare (transcitosi)

Poiché le particelle di LDL intatte sono più grandi dei normali spazi interendoteliali (tipicamente < 6 nm)—le particelle di LDL hanno un diametro di circa 20–25 nm, mentre i residui di VLDL più grandi arrivano fino a circa 80 nm—il trasporto transcellulare appare essere un'importante via di attraversamento dell'endotelio arterioso relativamente intatto. Questo processo, denominato transcitosi, è mediato da caveole (invaginazioni della membrana plasmatica ricche di colesterolo e a forma di fiaschetta) e specifici recettori di carico, con un forte supporto sperimentale per le vie associate alla caveolina che coinvolgono il recettore scavenger di classe B tipo 1 (SR-B1) e la chinasi simile al recettore dell'attivina 1 (ALK1). Anche il trasporto paracellulare attraverso giunzioni transitoriamente allargate o permeabili può contribuire, in particolare durante il turnover endoteliale, l'infiammazione o il danno, e i contributi quantitativi relativi di queste vie nelle arterie coronarie umane rimangono non completamente definiti.^[6,7,8]

Nella vascolarizzazione cerebrale, la transcitosi è mediata anche dalla classica Recettore delle LDL (LDLR). Il flusso transcitotico basale attraverso l'endotelio arterioso sistemico avviene in gran parte attraverso vie indipendenti da LDLR e dipendenti dalla caveolina-1, sebbene le vie dipendenti da LDLR e indotte dall'infiammazione possano contribuire in condizioni specifiche. La centralità della via caveolare è sottolineata da prove genetiche: i topi knockout per la caveolina-1 mostrano un trasporto di LDL marcatamente ridotto attraverso l'endotelio e sono relativamente protetti da lesione formazione nonostante l'iperlipidemia. Una via paracellulare può anche aprirsi transitoriamente in corrispondenza di siti di turnover, apoptosi o mitosi delle cellule endoteliali (cosiddette giunzioni permeabili), contribuendo all'ingresso delle LDL insieme alla transcitosi.^[9]

La sollecitazione meccanica e la pressione idrostatica possono alterare l'abbondanza caveolare, il traffico e la permeabilità endoteliale nei sistemi sperimentali. Le caveole partecipano alla segnalazione, al tamponamento della membrana e all'endocitosi, per cui un maggior numero di caveole non stabilisce di per sé un maggiore trasporto vettoriale di LDL; non è stato stabilito se lo stress coronarico rilevante per l'esercizio fisico aumenti il trasporto netto da lumale a intimale di particelle contenenti ApoB attraverso vie dipendenti da SR-B1, ALK1 o caveolina in vivo.

Sintesi dei proteoglicani della matrice extracellulare e modifiche di affinità

Una volta che una lipoproteina attraversa il monostrato endoteliale, la sua ritenzione all'interno del intima è determinato dal legame ionico con i proteoglicani della matrice extracellulare sintetizzati dalle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC). Il piccolo proteoglicano ricco di leucina biglicano (BGN) è un mediatore strutturale predominante di questa ritenzione, agendo insieme ad altri proteoglicani intimali come versicano, perlecano e decorina. Il biglicano trasporta catene di GAG di condroitin solfato e dermatan solfato cariche negativamente che si legano a residui di amminoacidi basici carichi positivamente sulla superficie di ApoB-100.^[10]

La sollecitazione meccanica sperimentale può alterare la sintesi dei proteoglicani delle VSMC e la struttura dei GAG. In tali modelli, il carico prolungato aumenta la sintesi e la secrezione di biglicano e decorina da parte delle cellule della muscolatura liscia vascolare (VSMC), guidate principalmente dalla meccano-trasduzione del fattore di crescita trasformante-beta (TGF-β)/Smad, con la segnalazione associata alla chinasi delle adesioni focali (FAK) proposta come via contribuente ma meno stabilita. Non è noto se il pattern di tensione intermittente dell'esercizio di resistenza produca simili alterazioni croniche nella intima coronarica umana sana.^[11,12]

La sollecitazione meccanica può anche modificare la lunghezza della catena laterale dei GAG, la densità di carica e la solfatazione nei sistemi sperimentali, alterazioni che in vitro migliorano l'affinità di legame della matrice extracellulare per le lipoproteine contenenti ApoB. La misura in cui tali cambiamenti si verificano nell'intima coronarica di atleti sani, e il loro effetto netto sulla ritenzione delle lipoproteine in vivo, rimane indefinita.

Vie meccanobiologiche consolidate rispetto a quelle speculative

Nel valutare questi adattamenti, è essenziale separare le osservazioni fisiologiche consolidate dai percorsi che rimangono speculativi nel contesto specifico dell'atleta umano sano.

Meccanismi Vascolari Consolidati	Ipotesi atletiche speculative
• La via generale di risposta e ritenzione dell'aterogenesi. • Degradazione del glicocalice in risposta a stress ossidativo/infiammatorio e a forze di taglio alterate. • Trasporto transcellulare attivo mediato da caveole delle LDL (SR-B1, ALK1). • Regolazione in aumento (upregulation) in vitro / animale di biglicano sotto sforzo meccanico (TGF-β).	• Documentazione diretta in vivo del distacco locale del glicocalice indotto dall'esercizio fisico nelle arterie coronarie umane. • Modificazioni specifiche dell'esercizio dell'affinità dei glicosaminoglicani (GAG) dei proteoglicani in atleti umani sani ed élite. • Dimostrazione che la ritenzione a guida meccanica supera la clearance metabolica nelle pareti non aterosclerotiche.

Meccanismi consolidati. Il modello generale di risposta e ritenzione è ampiamente accettato come il principale evento di innesco dell'ASCVD. Il ruolo del glicocalice come barriera di permeabilità selettiva e la sua degradazione in condizioni ossidative, infiammatorie e di flusso alterato sono ben documentati, così come il trasporto transcellulare attivo delle LDL tramite caveole e la sua dipendenza da SR-B1 e ALK1. La stimolazione meccanica delle CVM che aumenta la sintesi di proteoglicani e altera la solfatazione dei GAG è stata dimostrata in modo robusto in colture cellulari e modelli animali di stiramento.

Ipotesi speculative. L'estrapolazione diretta di questi meccanismi cellulari alle arterie coronarie di atleti di endurance umani sani ed élite rimane speculativa: la visualizzazione in vivo del distacco del glicocalice coronarico e la misurazione quantitativa dell'affinità di legame tra biglicano e ApoB in atleti umani sani e attivi non sono state eseguite, e non è noto se questi percorsi di ritenzione supererebbero gli adattamenti protettivi dell'esercizio fisico (dettagliati di seguito).

Meccanismi protettivi in competizione: perché l'esercizio fisico può anche ridurre l'ingresso di ApoB

L'ipotesi incentrata sulla ritenzione deve essere valutata rispetto ai potenti e ben stabiliti benefici vascolari dell'esercizio fisico, molti dei quali agiscono direttamente contro l'ingresso e la ritenzione delle lipoproteine. L'allenamento di resistenza abituale aumenta la biodisponibilità dell'ossido nitrico endoteliale, migliora la dilatazione mediata dal flusso e sposta l'espressione genica endoteliale verso un fenotipo antinfiammatorio, antiadesivo e ateroprotettivo.^[45] Una sollecitazione da taglio laminare elevata e prolungata — il pattern di flusso predominante nella maggior parte dell'albero coronarico durante l'esercizio fisico — stimola la biosintesi del glicocalice anziché la sua degradazione, potenziando potenzialmente proprio quella barriera la cui perdita focale è invocata dall'ipotesi.

Oltre all'endotelio, l'allenamento riduce l'infiammazione sistemica e vascolare (riducendo la hsCRP e le citochine pro-infiammatorie), migliora antiossidante difese ed efficienza mitocondriale (limitando lo stress ossidativo che guida la modificazione delle LDL e la perdita del glicocalice, e riducendo la circolazione LDL ossidata), e regola positivamente autofagia e programmi di riparazione endoteliale che mantengono l'integrità della barriera. L'esercizio fisico migliora anche HDL funzione e inverso capacità di efflusso del colesterolo e riduce le lipoproteine remnant ricche di trigliceridi, riducendo ciascuna il pool e il tempo di residenza delle particelle aterogene disponibili per la ritenzione subendoteliale. Ognuno di questi adattamenti potrebbe, in linea di principio, compensare interamente il presunto effetto meccanico.

Questi meccanismi protettivi sono una ragione principale per cui gli atleti di resistenza godono di un livello marcatamente inferiore di problemi cardiovascolari e mortalità per tutte le cause, e compensano in modo plausibile gran parte di qualsiasi aumento dell'ingresso di ApoB guidato biomeccanicamente. La domanda pertinente non è quindi se l'esercizio fisico protegga il sistema vascolare – è chiaro che lo fa – ma se, all'estremo superiore del volume di allenamento praticato per tutta la vita, gli stress meccanici focali in un numero limitato di siti a flusso perturbato possano localmente superare questi adattamenti globalmente protettivi.

Due osservazioni suggeriscono che l'equilibrio non sia sempre pienamente protettivo alle massime esposizioni. Primo, diversi studi di imaging osservazionali – ma non tutti – su atleti di endurance di sesso maschile, prevalentemente di mezza età e anziani, hanno riportato una maggiore prevalenza di calcio coronarico o placca rispetto a controlli attivi accuratamente selezionati, con risultati eterogenei riguardo alla composizione della placca e ai ruoli relativi del volume e dell'intensità dell'esercizio; ciò suggerisce che i meccanismi protettivi, per quanto potenti, potrebbero non neutralizzare completamente il segnale della placca in tali coorti. Secondo, gli effetti protettivi sono in gran parte sistemici e globali, mentre il rischio di ritenzione proposto è focale e anatomicamente concentrato nei segmenti predisposti all'aterosclerosi; un endotelio globalmente più sano non garantisce protezione a ogni biforcazione e curva. Questa asimmetria tra protezione globale e vulnerabilità focale è il punto cruciale dell'ipotesi e il motivo per cui i due effetti non devono necessariamente elidersi. Rimane tuttavia del tutto possibile che i meccanismi protettivi compensino pienamente il rischio meccanico e che la placca osservata rifletta le spiegazioni alternative discusse in seguito anziché un danno netto; distinguere queste possibilità richiederà dati prospettici meccanicistici e sugli esiti. Detto chiaramente: nonostante questi potenti meccanismi protettivi, gli studi di imaging osservazionali continuano a dimostrare una maggiore carico di placca in atleti di lunga data selezionati, suggerendo una compensazione incompleta o una spiegazione alternativa che rimane non identificata.

Rimodellamento arterioso coronarico: tampone fisiologico vs. progressione subclinica

La valutazione clinica della coronaropatia negli atleti di endurance deve tenere conto degli adattamenti strutturali e funzionali del cuore d'atleta, comunemente definiti “rimodellamento coronarico indotto dall'esercizio”. Le arterie epicardiche sono strutture dinamiche che si adattano a carichi emodinamici ripetitivi alterando calibro, spessore della parete e reattività vasomotoria.

Durante l'allenamento, aumenti sostenuti del flusso sanguigno coronarico e dello stress da taglio laminare migliorano la biodisponibilità dell'NO di origine endoteliale, migliorando la vasodilatazione e riducendo la resistenza vascolare a riposo. Nel corso di mesi o anni, questo adattamento funzionale è integrato da un rimodellamento strutturale verso l'esterno (positivo): angiografia coronarica quantitativa, ecocardiografia, e risonanza magnetica cardiaca dimostrare che gli atleti di endurance competitivi possiedono arterie coronarie prossimali significativamente più grandi lumen diametri e aree trasversali rispetto ai controlli sedentari, in proporzione al grado di eccentricità ipertrofia ventricolare sinistra.

Il tampone protettivo	Il ritardo clinico
• Sostenuto perfusione miocardica. • Conservato riserva di flusso coronarico. • Soglia elevata dei sintomi ischemici.	• Assenza del classico stabile angina. • La placca subclinica progredisce in modo invisibile. • Possibile comparsa improvvisa di eventi acuti.

L'allenamento di resistenza migliora la capacità vasodilatatrice coronarica e l'efficienza della perfusione miocardica e aumenta la densità microvascolare. Negli individui con cardiopatia coronarica conclamata, stimoli ischemici ripetuti e l'allenamento fisico possono migliorare la funzione collaterale, ma non si devono presumere robuste reti collaterali protettive in grado di compensare una grave ostruzione epicardica in atleti altrimenti sani. Un lume a riposo più ampio e una migliore capacità vasodilatatrice forniscono tuttavia un cuscinetto fisiologico che aiuta a preservare la riserva di flusso coronarico, consentendo agli atleti di svolgere carichi di lavoro elevati nonostante un carico significativo di placca subclinica.

Questo rimodellamento compensatorio è, tuttavia, un'arma a doppio taglio. Glagov e i colleghi hanno dimostrato che i segmenti coronarici si dilatano per accogliere la placca fino a quando circa il 40% dell’area della lamina elastica interna non viene occupato, prima che il lume inizi a restringersi^[42]. Questa compensazione può preservare le dimensioni del lume durante la crescita precoce della placca, consentendo a una malattia sostanziale di rimanere angiograficamente silente, cosicché la prima manifestazione clinica può essere un evento acuto improvviso durante uno sforzo estremo. Due processi distinti non dovrebbero essere confusi: il tipo Glagov rimodellamento positivo è una risposta locale alla crescita della placca (ed è di per sé una caratteristica riconosciuta di alcune placche ad alto rischio), mentre il fisiologico allargamento generalizzato delle arterie coronariche riportato negli atleti allenati è un adattamento al flusso elevato cronico. Il rimodellamento positivo non è quindi esclusivamente un adattamento atletico protettivo; ciò che può distinguere l'atleta di resistenza è la combinazione di un calibro coronarico espanso e di un'alta soglia ischemica, che insieme possono ritardare il riconoscimento clinico.

Revisione degli studi di imaging coronarico negli atleti di endurance

La moderna cardiologia dello sport si basa sull'imaging coronarico multimodale: punteggio del CAC, angiografia coronarica TC (CCTA), ecografia intravascolare (IVUS) e tomografia a coerenza ottica (OCT)—per caratterizzare la malattia coronarica in individui altamente allenati.

Punteggio del calcio delle arterie coronariche (CAC) e distribuzione della placca

Le valutazioni iniziali hanno utilizzato la TC senza contrasto per quantificare il CAC con il metodo Agatston. Diversi studi osservazionali hanno riportato un CAC più elevato tra gli individui molto attivi e atleti master rispetto ai controlli della stessa età. In un follow-up di 25 anni su 3.175 Cardias Tra i partecipanti, le persone che superavano le linee guida sull’attività fisica presentavano una maggiore probabilità di avere un punteggio CAC superiore a zero (OR aggiustato 1,86; IC 95% 1,16–2,98), un’associazione particolarmente marcata tra i partecipanti di sesso maschile di razza bianca.^[18]

Allo stesso modo, Sung e colleghi hanno studiato 25.485 adulti sani e asintomatici e hanno scoperto che quelli classificati come “fisicamente attivi per la promozione della salute” (HEPA) presentavano un CAC basale più elevato e una progressione più rapida della calcificazione durante il follow-up rispetto agli individui inattivi.^[19]

Tra i gruppi di atleti specializzati, lo Studio sulla Maratona (Möhlenkamp et al.) ha valutato 108 maratoneti di sesso maschile (di età ≥ 50 anni, con almeno 5 maratone corse nei 3 anni precedenti) rispetto a 864 soggetti di controllo provenienti dalla coorte della popolazione Heinz Nixdorf Recall, abbinati in un rapporto di 8:1 per età e di 2:1 per rischio di Framingham. In 71% dei maratoneti era presente un CAC rilevabile e 36% presentavano un punteggio CAC > 100, significativamente più elevato rispetto ai controlli abbinati per rischio.^[17]

In una coorte britannica di 152 atleti master (77% corridori, 23% ciclisti) rispetto a 92 soggetti di controllo (età media 54 anni), Merghani e colleghi hanno riscontrato una grave malattia coronarica (CAC ≥ 300) nell’11,31% degli atleti maschi rispetto a nessuno dei soggetti di controllo con profilo di rischio corrispondente (P = 0,009); gli atleti maschi presentavano prevalentemente placche calcifiche, mentre i controlli sedentari hanno mostrato placche prevalentemente miste.^[16]

Caratterizzazione tissutale della placca ad alta risoluzione (CCTA, IVUS, OCT)

L'angio-TC coronarica avanzata e l'imaging intravascolare consentono una caratterizzazione ad alta risoluzione della placca non calcifica, mista e ad alto rischio, rivelando che il profilo della placca coronarica degli atleti è eterogeneo.

Placche fortemente calcifiche	Vulnerabile Placche molli
• Elevata attenuazione (> 130 HU). • Strutturalmente stabile, spesso cappuccio fibroso. • Basso rischio di rottura meccanica. • Relativamente promosso da un allenamento molto vigoroso.	• Bassa attenuazione (< 30 HU), di grandi dimensioni centro necrotico. • Lesioni prossimali non calcifiche; segno dell'anello di tovagliolo; TCFA. • Maggiore carico assoluto negli atleti di lunga data rispetto ai controlli attivi. • Procedi silenziosamente sotto un rimodellamento positivo.

Placche calcifiche. La placca calcificata viene convenzionalmente identificata al di sopra di circa 130 HU nell'imaging CAC senza mezzo di contrasto, ma 130 HU è la soglia minima utilizzata per rilevare il calcio e non deve essere equiparata a una placca densamente calcificata; una maggiore densità di calcio può riflettere una placca più matura o guarita, sebbene il suo significato prognostico dipenda dal volume totale di calcio, dal carico di placca e dal contesto clinico. Maggiore macrocalcificazione è spesso interpretato come un indicatore di malattia più matura o guarita, ma il solo CAC non stabilisce lo spessore del cappuccio fibroso, non esclude componenti non calcifiche coesistenti e non rende una lesione clinicamente benigna.

Misto e placche non calcifiche. L'ipotesi che gli atleti sviluppino solo placche “sicure” e fortemente calcificate è errata. Utilizzando la CCTA ad alta risoluzione, la Studio Master@Heart ha dimostrato che gli atleti di resistenza che hanno praticato sport per tutta la vita presentano un carico assoluto significativamente più elevato di placche miste e non calcificate rispetto ai soggetti di controllo attivi ma non atleti: la presenza di qualsiasi placca coronarica è stata riscontrata nel 63,4% degli atleti di lunga data contro il 50,0% dei soggetti di controllo, e qualsiasi placca prossimale nel 55,5% contro il 40,3%. Gli atleti di lunga data presentavano una maggiore probabilità di avere almeno una placca non calcificata (23,6% contro il 15,3% dei soggetti di controllo; OR 1,95, IC 95% 1,12–3,40) e di avere almeno una placca prossimale non calcificata (16,8% contro 7,4%; OR 2,80, IC 95% 1,39–5,65).^[14]

Placche fibrose. Tra gli estremi densamente calcificati e quelli non calcificati ricchi di lipidi si trova la placca fibrosa, una lesione ricca di cellule muscolari lisce e matrice extracellulare densa di collagene, con un'attenuazione TC intermedia e relativamente pochi lipidi o calcio. Le lesioni fibrose e fibrocalcifiche sono generalmente considerate biologicamente quiescenti e meccanicamente stabili e possono rappresentare un fenotipo guarito o stabilizzante.^[38] La loro prominenza in alcune coorti atletiche è coerente con l'interpretazione che gran parte del carico di placca dell'atleta rifletta uno spostamento verso morfologie più stabili nel tempo, anche se il conteggio assoluto delle lesioni aumenta.

Caratteristiche della placca vulnerabile. Placche vulnerabili sono contrassegnati da placca a bassa attenuazione (< 30 HU), rimodellamento positivo, microcalcificazione, e il segno dell'anello di tovagliolo. Poiché i principali studi di imaging sugli atleti hanno utilizzato il punteggio del CAC e la CCTA anziché la NIRS o l'OCT intracoronarica di routine, i confronti diretti di fibroateroma a cappuccio sottile La prevalenza in atleti di endurance sani è limitata. Ciò che si può dire è che il carico elevato di lesioni prossimali non calcificate e miste riportato in alcune coorti di atleti indica che lo status atletico non conferisce una protezione assoluta contro potenziali placca instabile.

Studi sugli esiti clinici, longevità e ridondanze cardioprotettive

Per riconciliare un aumentato carico di placca subclinica con una forma fisica superiore, i registri degli esiti a lungo termine sono informativi. Gli individui altamente attivi, gli atleti master e i concorrenti d'élite mostrano costantemente riduzioni sia della mortalità cardiovascolare sia per tutte le cause rispetto alla popolazione generale. In una coorte di oltre 21.000 uomini stratificati per attività fisica e CAC, gli individui più attivi avevano una mortalità per tutte le cause e cardiovascolare inferiore in tutte le categorie di CAC; gli uomini altamente attivi con CAC ≥ 100 presentavano un rischio di mortalità pari o inferiore a quello degli uomini inattivi con un punteggio CAC pari a zero, un'osservazione che suggerisce che un'elevata forma fisica possa attenuare il peso prognostico della calcificazione, ma che non deve essere interpretata nel senso che la placca calcificata sia benigna.^[20] Questo vantaggio in termini di sopravvivenza è particolarmente evidente nelle coorti d’élite: i partecipanti francesi al Tour de France hanno mostrato una mortalità per tutte le cause inferiore di circa 41% e una mortalità cardiovascolare inferiore di 33% rispetto alla popolazione maschile generale, con una longevità media di conseguenza maggiore.^[21,22]

La cardioprotezione degli atleti di endurance riflette diverse integrazioni e adattamenti ridondanti:

• Regolazione autonomica. L'adattamento autonomico correlato all'allenamento riduce la frequenza cardiaca a riposo e migliora il recupero della frequenza cardiaca, entrambi generalmente associati a una prognosi favorevole. Il suo effetto sul rischio aritmico non è tuttavia uniformemente protettivo: l'allenamento di resistenza a lungo termine può anche aumentare la suscettibilità ad aritmie atriali (in particolare fibrillazione atriale) e, in soggetti selezionati, a bradiaritmie o aritmie ventricolari clinicamente importanti.
• Efficienza e compliance miocardica. L'ipertrofia ventricolare sinistra eccentrica fisiologica aumenta il volume telediastolico e gittata sistolica e consente una frequenza cardiaca più bassa a un dato carico di lavoro esterno sottomassimale, migliorando l'efficienza dell'esercizio per tutto il corpo. Ciò non deve essere interpretato come una riduzione del fabbisogno di ossigeno miocardico durante lo sforzo massimale, quando la richiesta è molto elevata.
• Omeostasi metabolica e antinfiammatoria. Alto sensibilità all'insulina, efficient mitochondrial substrate oxidation, favorable blood pressure, and low circulating hsCRP and pro-inflammatory cytokines minimize the probability of plaque activation and destabilization.
• Compliance vascolare e ridondanza della perfusione. L'elevata biodisponibilità di NO, l'espressione genica anti-aterogenica e la compliance arteriosa preservata supportano la perfusione miocardica; in soggetti selezionati con cardiopatia coronarica, l'allenamento fisico può anche migliorare la funzione dei collaterali, sebbene non si debbano presumere robuste reti collaterali in atleti altrimenti sani.

Queste ridondanze riducono in modo sostanziale le conseguenze cliniche della placca subclinica, ma il margine di sicurezza è limitato. Negli individui a rischio con malattia coronarica preesistente, uno sforzo fisico intenso può aumentare temporaneamente il rischio di un evento acuto a causa dell’aumento della richiesta miocardica, delle catecolamine, della pressione arteriosa e dell’attività piastrinica, nonché, eventualmente, di meccanismi correlati alla placca; il rischio assoluto rimane basso negli individui che si allenano regolarmente, e l’effetto meccanico diretto rottura della placca per esercizio non deve essere presunto.

Architettura genetica dell'ApoB e esposizione cumulativa a livello delle particelle nel corso della vita

La moderna gestione dei lipidi si concentra sempre più sulla concentrazione assoluta delle particelle delle lipoproteine contenenti ApoB piuttosto che sul carico di colesterolo come l'LDL-C. Ciascuna particella aterogenica di derivazione epatica — VLDL, IDL, LDL e Lp(a) — contiene una molecola di ApoB-100, mentre quelle intestinali chilomicrone e particelle residue contenere uno ApoB-48 molecola; i saggi clinici dell'ApoB rilevano entrambe le forme, sebbene l'ApoB a digiuno sia dominata da particelle contenenti ApoB-100. La misurazione dell'ApoB approssima quindi il numero totale di particelle aterogene in grado di attraversare l'endotelio e di dare inizio all'aterogenesi.^[2]

Quando l'LDL-C e l'ApoB sono discordanti, come in insulino-resistenza, obesità, o elevato trigliceridi, dove predominano particelle di LDL piccole e dense: il rischio spesso è più strettamente correlato all’ApoB (o al colesterolo non-HDL) che al colesterolo LDL, pertanto l’ApoB può fornire importanti informazioni aggiuntive, in particolare in caso di ipertrigliceridemia, diabete, obesità e sindrome metabolica.

Il meccanismo causale dell'aterogenesi ↓ Numero totale di particelle (ApoB) > carico di massa di colesterolo (LDL-C) ↓ Forte evidenza causale (MR) | Modello di esposizione cumulativa ApoB geneticamente ridotto → rischio permanente ≈ entità × durata; protezione imparziale (LDLR, PCSK9, un intervento precoce previene APOC3ritenzione subendoteliale

Le analisi di randomizzazione mendeliana forniscono forti prove causali per questo modello incentrato sulle particelle, utilizzando varianti genetiche ereditate come strumenti per le differenze permanenti nell'esposizione alle lipoproteine. Queste analisi rimangono dipendenti dalla validità dello strumento e dalle ipotesi relative alla pleiotropia e alla struttura della popolazione, e quindi non dovrebbero essere descritte come prove letterali o come esperimenti completamente privi di bias. Punteggi genetici che imitano Idrossi-metilglutaril-CoA reduttasi, PCSK9, NPC1L1, e l'inibizione di APOC3 mostra una consistenza, relazione log-lineare tra l’esposizione cumulativa all’ApoB e il rischio di cardiopatia coronarica. Le analisi delle varianti dei percorsi di riduzione dei trigliceridi (APOC3/LPL) e di riduzione delle LDL (LDLR/PCSK9) indicano che, una volta rapportate alla stessa riduzione di ApoB, ciascuna di esse conferisce una riduzione del rischio coronarico di entità comparabile e che l’esposizione combinata è additiva.^[23] I dati provenienti da studi randomizzati sono concordi: le meta-analisi della Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration mostrano una riduzione proporzionale di circa 20–25% degli eventi vascolari maggiori per ogni riduzione di 1 mmol/L (≈38,6 mg/dL) del colesterolo LDL nel corso di un follow-up tipico; la corrispondente variazione dell’ApoB varia a seconda del fenotipo basale e del trattamento e non è rappresentata da una conversione fissa.^[24]

Per la popolazione atletica, questa architettura genetica comporta una chiara implicazione: gli atleti possiedono una forma fisica eccezionale e salute metabolica ma non ereditano l'immunità alle anomalie lipidiche. Dislipidemia È un fenomeno comune e spesso sottovalutato negli atleti agonisti; gli screening effettuati sui concorrenti olimpici e paralimpici hanno individuato livelli elevati di colesterolo LDL o altre anomalie lipidiche (a seconda della soglia utilizzata) in circa 32% - 36%.

Poiché le mutazioni che riducono la funzione del recettore delle LDL o aumentano la produzione di ApoB generano un alto carico di particelle fin dalla nascita, l'esposizione cumulativa nel corso della vita in questi atleti è notevolmente elevata indipendentemente dal volume di allenamento.^[32,33] In assenza di un intervento farmacologico, un numero di particelle geneticamente elevato — associato a una transcitosi potenziata meccanicamente e alla ritenzione intimale durante uno sforzo fisico estremo — può accelerare la progressione subclinica della placca e, in linea di principio, erodere il margine di sicurezza indotto dall’esercizio fisico.

Interventi farmacologici e gestione terapeutica negli atleti

Quando un atleta di endurance presenta una cardiopatia coronarica conclamata, un CAC elevato o un'ApoB alta che non può essere gestita con il solo stile di vita, la terapia farmacologica dovrebbe essere presa in considerazione nell'ambito delle raccomandazioni delle linee guida attuali. La gestione dei lipidi negli atleti agonistici e master richiede un'attenta valutazione degli effetti collaterali dei farmaci, degli adattamenti all'allenamento e della tolleranza all'esercizio.

Statine e sintomi muscolari associati alle statine (SAMS)

Statine sono i principali agenti per abbassare l'ApoB e ridurre gli eventi cardiovascolari. Inibendo competitivamente la HMG-CoA reduttasi epatica, essi sovraregolano i recettori delle LDL sulla superficie cellulare e migliorano la clearance delle particelle contenenti ApoB.

La loro utilità negli atleti viene spesso contestata da sintomi muscolari associati alle statine. È importante distinguere la miopatia da statine definita oggettivamente, caratterizzata da un incrementato livello di creatinchinasi (> 10 volte il limite superiore della norma) e, ancora più raramente, rabdomiolisi—fenomeno davvero raro, che interessa ben meno dello 0,1% degli utenti, rispetto alla sindrome ben più diffusa caratterizzata da dolori muscolari soggettivi, debolezza e crampi senza un aumento significativo della CK. Le evidenze provenienti da studi randomizzati in cieco rilevano solo un leggero eccesso di sintomi prevalentemente lievi attribuibili alle statine, concentrati nella fase iniziale dopo l’inizio del trattamento, mentre gli studi osservazionali non in cieco e i registri riportano frequenze dei sintomi molto più elevate, che talvolta si avvicinano a 10%–30% — stime fortemente influenzate da definizioni, selezione ed effetti di aspettativa (nocebo). Resta incerto se gli atleti agonisti presentino un tasso di SAMS di origine farmacologica sostanzialmente più elevato, sebbene possano riferire sintomi più spesso a causa degli elevati carichi di allenamento, dei microtraumi muscolari e di una maggiore consapevolezza somatica.

I meccanismi proposti includono un'alterata energetica mitocondriale e una ridotta sintesi di isoprenoidi (incluso il coenzima Q10), stress ossidativo e alterata gestione del calcio intracellulare; la loro importanza relativa nei tipici sintomi associati alle statine rimane incerta, e non è stato dimostrato che la deplezione di CoQ10 stabilisca che l'integrazione prevenga i sintomi. Sotto i carichi eccentrici ripetitivi dell'esercizio di endurance, tali fattori potrebbero in principio esacerbare il dolore o prolungare il recupero in individui predisposti, ma ciò non è stabilito.

Terapia con statine lipofile ad alto dosaggio (ad esempio, atorvastatina 40–80 mg o simvastatina 40 mg) possono attenuare biogenesi mitocondriale e riducono i guadagni attesi in VO₂peak e nell'attività della citrato-sintasi muscolare durante l'allenamento aerobico. Nel Studio STOMP, atorvastatina 80 mg/die per 6 mesi in soggetti sani e mai trattati con statine ha prodotto un modesto aumento medio della creatinchinasi (+20,8 U/L; P < 0,0001) e mialgia leggermente superiore rispetto a placebo, senza compromettere oggettivamente la forza muscolare o capacità di esercizio.^[31] Per ridurre al minimo i SAMS e raggiungere al contempo gli obiettivi lipidici, si raccomanda una strategia strutturata e graduale.

 

Atleta master con indicazione alla riduzione dell'ApoB ↓ Passaggio 1: statina idrofila a basso dosaggio + ezetimibe rosuvastatina 5–10 mg o pravastatina; aggiungi ezetimibe 10 mg ↓ Ben tollerato → raggiungere l'obiettivo | SAMS → valutare tempistiche/cause, CK se indicato, breve interruzione poi reintroduzione ↓ Fase 2: fase senza statine acido bempedoico 180 mg · aggiungere/aumentare fino a Inibitore di PCSK9 (mAb o inclisiran)

Scelta e dosaggio delle statine. Per un atleta che manifesta sintomi muscolari, le opzioni ragionevoli includono una dose inferiore, la somministrazione a giorni alterni o una statina diversa. Agenti idrofili come la pravastatina o la rosuvastatina vengono talvolta scelti empiricamente a causa della minore penetrazione passiva nel muscolo scheletrico, ma non è stato dimostrato in modo conclusivo un vantaggio clinicamente significativo in termini di risparmio muscolare rispetto alle statine lipofile a parità di potenza ipolipemizzante.

Terapia combinata con ezetimibe. Per evitare la monoterapia con statine ad alto dosaggio, la combinazione precoce con ezetimibe a basso dosaggio (10 mg) — che blocca il trasportatore NPC1L1 nell’intestino tenue — apporta una riduzione incrementale del colesterolo LDL compresa tra circa 23% e 24% se associata a una statina (con una riduzione percentuale leggermente inferiore dell’ApoB). Una statina a basso dosaggio associata all’ezetimibe può produrre un’ulteriore e sostanziale riduzione dell’LDL-C e dell’ApoB, evitando al contempo di dover ricorrere alle dosi più elevate di statine; l’entità di tale riduzione varia a seconda del regime terapeutico e del fenotipo basale, e il mantenimento delle prestazioni atletiche non è stato dimostrato in studi specifici.^[27]

Alternative alle statine per via orale e iniettabile

Per gli atleti con intolleranza alle statine documentata, o che non riescono a raggiungere i valori target di ApoB con la terapia alla dose massima tollerata, esistono diverse opzioni efficaci che non prevedono l'uso di statine.

Acido bempedoico. L'acido bempedoico è un farmaco orale "first-in-class" profamaco inibendo l’adenosina trifosfato-citrato liasi (ACLY), a monte della HMG-CoA reduttasi. Richiede l’attivazione enzimatica da parte dell’acil-CoA sintetasi a catena molto lunga-1 (ACSVL1), che è altamente espressa nel fegato ma sostanzialmente assente nel muscolo scheletrico; di conseguenza, non può essere attivata all’interno delle fibre muscolari. Fornisce una robusta ipolipemizzante (LDL-C ~21% e ApoB ~15% in monoterapia) ed effetti antinfiammatori (hsCRP ridotta del 22,2%) con un tasso di mialgia statisticamente indistinguibile dal placebo. Può tuttavia aumentare i livelli di acido urico e il rischio di gotta ed è stato associato a lievi aumenti della colelitiasi e di eventi avversi legati ai tendini; i sintomi tendinei sono particolarmente rilevanti nella consulenza agli atleti agonisti, anche se il rischio assoluto è basso. Il suo beneficio in termini di esiti è stato dimostrato in pazienti ad alto rischio intolleranti alle statine (Risultati CLEAR), non specificatamente negli atleti di resistenza in buona salute.^[25,26]

Nello studio CLEAR Outcomes (13.970 pazienti intolleranti alle statine), l’acido bempedoico ha ridotto in modo significativo l’endpoint primario MACE a 4 componenti (HR 0,87, IC 95% 0,79–0,96; P = 0,004) e gli eventi coronarici rivascolarizzazione (di 19%), a conferma della sua efficacia terapeutica.^[25]

Terapie mirate al PCSK9. Alirocumab e evolocumab sono anticorpi monoclonali che impediscono la degradazione lisosomiale dei recettori epatici delle LDL, riducendo in genere il colesterolo LDL (LDL-C) di circa il 50–60% o più, con riduzioni leggermente inferiori dell’ApoB, e hanno dimostrato una riduzione degli esiti cardiovascolari negli studi di prevenzione secondaria, con tassi molto bassi di effetti collaterali a carico della muscolatura.^[28,29] L’inclisiran, un piccolo RNA interferente che inibisce la sintesi epatica della PCSK9, viene somministrato il giorno 1, il giorno 90 e successivamente ogni 6 mesi, determinando una riduzione prolungata dei livelli di LDL-C e ApoB con una terapia di mantenimento semestrale; i dati definitivi sugli esiti cardiovascolari relativi a questo farmaco devono essere distinti dai dati sugli esiti già disponibili per gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9.^[30]

Linee guida cliniche e dichiarazioni di consenso

Nonostante la crescente letteratura sulla placca subclinica e sulla calcificazione accelerata negli atleti di resistenza, le principali linee guida attuali dell’American Heart Association (AHA), dell’American College of Cardiology (ACC), della European Society of Cardiology (ESC) e della European Atherosclerosis Society (EAS) non definiscono valori target specifici per gli atleti relativi ai lipidi o all’ApoB. Sia gli atleti che le persone sedentarie vengono classificati in categorie di rischio utilizzando equazioni standardizzate quali le equazioni PREVENT-ASCVD o SCORE2.^[34,36]

I quadri di riferimento delle linee guida variano a seconda della giurisdizione. Le linee guida europee (ESC/EAS) utilizzano obiettivi espliciti per il colesterolo LDL (LDL-C) e l’ApoB in base alla categoria di rischio, compreso un obiettivo di LDL-C inferiore a 55 mg/dL per molti pazienti ad altissimo rischio; le linee guida statunitensi hanno storicamente utilizzato soglie terapeutiche e percentuali di riduzione e, nel quadro del 2026, hanno reintrodotto obiettivi terapeutici in categorie specifiche. È importante sottolineare che la classificazione della placca asintomatica rilevata mediante CCTA dipende dal carico di placca, stenosi, e il contesto clinico, e placca non ostruttiva non dovrebbe essere automaticamente considerato equivalente alla ASCVD clinica accertata. In tutti i modelli, l’ApoB viene utilizzata come parametro aggiuntivo per orientare l’intensificazione della terapia una volta raggiunti gli obiettivi relativi al colesterolo LDL (LDL-C) e al colesterolo non HDL (non-HDL-C), mentre un punteggio CAC elevato (Agatston > 100 o > 75° percentile per età e sesso) può determinare l’avvio o l’intensificazione della terapia preventiva.^[34]

I gruppi di cardiologia dello sport hanno iniziato ad affrontare il tema della fisiologia dei corridori e dei ciclisti di lunga data. Un quadro operativo del 2026 elaborato dal Comitato Olimpico Svizzero e dalla Società Svizzera di Medicina dello Sport (SEMS) — che non costituisce una linea guida multinazionale basata su livelli di evidenza — propone un approccio incentrato sull’atleta per lo screening dei lipidi e la tolleranza al trattamento, evidenziando diverse considerazioni:

1. Pragmatico prevenzione primaria. Agli atleti che presentano chiare indicazioni, basate sulle linee guida, per una terapia ipolipemizzante non dovrebbe essere negata una terapia basata su prove scientifiche solo a causa di preoccupazioni teoriche relative alle prestazioni o al dolore muscolare.
2. Prevenzione graduale della SAMS. Per garantire la qualità del trattamento, nei soggetti sintomatici è opportuno privilegiare l’uso di statine idrofile a basso dosaggio (rosuvastatina), l’associazione precoce con ezetimibe o alternative che non compromettono la funzione muscolare (acido bempedoico, inibitori della PCSK9).
3. Screening di routine della lipoproteina (a). In linea con il Linee guida multisocietarie ACC/AHA sulla dislipidemia del 2026, si raccomanda di effettuare una misurazione una tantum dei livelli di Lp(a) in tutti gli atleti agonisti e master. Poiché un livello elevato di Lp(a) (> 50 mg/dL o > 125 nmol/L) costituisce un fattore di rischio indipendente, determinato geneticamente e non influenzato dall'attività fisica, la sua identificazione è fondamentale per personalizzare la valutazione del rischio.^[34,35]

Valutazione metodologica dei principali studi osservazionali basati sull’imaging

Per valutare la solidità delle prove a sostegno dell’ipotesi dell’aterosclerosi atletica, gli studi di imaging più influenti in questo campo — tutti osservazionali anziché randomizzati — vengono analizzati di seguito utilizzando una valutazione strutturata e narrativa del grado di certezza. Il disegno dello studio e le caratteristiche della popolazione sono riassunti nella Tabella 1; i risultati principali, i limiti metodologici e i livelli di certezza sono riportati nella Tabella 2. (Le tabelle di sintesi seguono nelle pagine successive.)

 

Tabella 1. Caratteristiche progettuali e demografiche dei principali studi di imaging coronarico condotti su atleti di resistenza

Studio / Sperimentazione	Progettazione, popolazione e N	Metriche relative all'allenamento e all'attività fisica	Adeguamenti e modello statistico
MARC-2 (2023) [15]	• Coorte prospettica • 289 atleti dilettanti di sesso maschile (età mediana 54; IQR 50–60) • Periodo di follow-up: 6,3 ± 0,5 anni	• Mediana: 41 MET-h/sett. • Moderato 0%; vigoroso 44%; molto vigoroso 34%	• Regressione lineare / logistica • Dati corretti in base a: età, pressione sistolica (SBP), pressione diastolica (DBP), indice di massa corporea (BMI), lipidi, HbA1c, storia familiare, CAC di riferimento
Master@Heart (2023) [14]	• Studio trasversale comparativo su CCTA con reclutamento prospettico • 191 atleti master “a vita” + 191 atleti master a esordio tardivo; 176 soggetti di controllo attivi • Tutti di sesso maschile, età mediana 55 anni	• Per tutta la vita: 11 ore alla settimana; a inizio tardivo: 10 ore alla settimana; gruppo di controllo: 1 ora alla settimana • Fitness quantificato tramite VO₂max	• Fattori correttivi: età, indice di massa corporea (BMI), pressione arteriosa, profili lipidici, fumo, anamnesi familiare, capacità cardiorespiratoria
Merghani et al. (2017) [16] (Cohorte del Master nel Regno Unito)	• Studio comparativo trasversale • 152 atleti master (771 corridori TP9T, 231 ciclisti TP9T) contro 92 soggetti del gruppo di controllo • Età media 54 anni; rischio basale basso	• Allenamento ad alta intensità protratto per decenni • Gruppi di controllo abbinati in base ai fattori di rischio	• Adeguato al valore iniziale Punteggio di rischio di Framingham
Studio sulla maratona / Möhlenkamp et al. (2008) [17]	• Coorte osservazionale • 108 maratoneti di sesso maschile (≥ 50 anni) rispetto a 864 soggetti di controllo dello studio Heinz Nixdorf Recall	• ≥ 5 maratone negli ultimi 3 anni • Decenni di allenamento a livello amatoriale	• Abbinati in rapporto 8:1 in base all’età e 2:1 in base al rischio di Framingham • Tenendo conto dei singoli fattori di rischio

 

Tabella 2. Risultati principali, limiti metodologici e certezza narrativa

Studio	Risultati principali (HR / OR)	Limiti e rischio di distorsione	Finanziamenti / Conflitto di interessi e certezza narrativa
MARC-2 (2023)	• Il volume totale di esercizio fisico non è associato alla progressione della placca • Vigoroso: β = −0,05 per ogni aumento di 10% (P = 0,02) • Molto vigoroso: β = +0,05 per ogni aumento di 10% (P = 0,01) • Placca calcificata: aOR 2,09 (P ≈ 0,03), dal terzile più alto a quello più basso	• Esclusivamente uomini e bianchi • Questionario sull’attività fisica compilato dal partecipante stesso • Nessun endpoint clinico oggettivo	Sovvenzioni accademiche/istituzionali; nessun conflitto di interessi di natura commerciale. Certezza: da bassa a moderata per quanto riguarda l’associazione con la progressione della placca; nessuna evidenza riguardo alla causalità o al rischio di eventi negli atleti.
Master@Heart (2023)	Atleti di lunga data vs gruppo di controllo: • ≥ 1 placca OPPURE 1,86 (1,17–2,94) • ≥ 1 placca prossimale OPPURE 1,96 (1,24–3,11) • ≥ 1 placca non calcificata OPPURE 1,95 (1,12–3,40) • ≥ 1 placca prossimale non calcificata OPPURE 2,80 (1,39–5,65)	• Traffico prevalentemente ciclabile (77% ciclisti) • Solo uomini bianchi • Nessun monitoraggio longitudinale degli eventi	Finanziamenti pubblici per la ricerca (KU Leuven); nessun conflitto di interessi. Certezza: da bassa a moderata per quanto riguarda l'associazione con una maggiore prevalenza di placca in questa popolazione selezionata; nessuna evidenza sugli esiti clinici o sulla causalità.
Merghani et al. (2017)	• CAC più elevato negli atleti • CAC ≥ 300 in 11,31 TP9T di atleti di sesso maschile rispetto a 01 TP9T del gruppo di controllo (P = 0,009) • Negli atleti prevalentemente placca calcificata; nei soggetti di controllo prevalentemente placca mista	• Dimensione ridotta del campione • Distorsione di selezione (selezione effettuata tra i membri di società sportive) • Nessun risultato clinico	British Heart Foundation; nessun conflitto di interessi con l'industria. Certezza: bassa per quanto riguarda l’associazione (campione ridotto e selezionato); nessun dato sugli esiti.
Studio sulla maratona / Möhlenkamp (2008)	• CAC rilevabile pari a 71% (soggetti del gruppo di studio) rispetto a valori inferiori nel gruppo di controllo • CAC > 100 in 36% di corridori • Rischio di mortalità per tutte le cause classificato secondo il CAC per ciascuna categoria	• Gruppo di atleti autoselezionato • Tecnologia di imaging storica (2008) • Solo maschi; nessuna caratterizzazione del tessuto della placca	Finanziamenti pubblici e da fondazioni; nessun conflitto di interessi di natura commerciale. Certezza: da bassa a moderata per quanto riguarda l’associazione (dati di imaging datati, solo soggetti di sesso maschile); correlazione limitata con gli esiti.

Nota: le voci precedentemente separate “UK Masters Study (2017)” e “Merghani et al. (2017)”, precedentemente separate, descrivono la stessa coorte (152 atleti; 771 corridori TP9T, 231 ciclisti TP9T; contro 92 soggetti di controllo) e sono state accorpate in un unico riferimento [16]. I 108 maratoneti provengono dallo studio Marathon (Möhlenkamp et al., 2008 [17]); il Studio di Heinz Nixdorf sul ricordo ha fornito la popolazione di controllo corrispondente.

Sintesi narrativa della qualità degli studi e dei fattori di distorsione

Da un’analisi critica dei principali studi di imaging emergono diverse limitazioni ricorrenti:

1. Selezione e bias del sopravvissuto. Tutti i principali studi di imaging sportivo sono soggetti al bias di selezione degli utenti sani: chi pratica attività fisica di resistenza estrema è intrinsecamente più sano, con tassi più bassi di sindrome metabolica e una forma fisica superiore. Poiché questi studi reclutano atleti master più anziani (in genere di età ≥ 50–55 anni), sono anche soggetti a un bias di sopravvivenza: gli atleti soggetti a rottura precoce di placche instabili o ad aritmie maligne sarebbero già stati esclusi dalla coorte, lasciando i sopravvissuti con alberi coronarici prevalentemente stabili e calcificati.
2. Omogeneità delle popolazioni oggetto di studio. Le coorti sono eccezionalmente omogenee. Sia nello studio MARC-2 che in quello Master@Heart, i partecipanti erano esclusivamente uomini bianchi, il che limita la generalizzabilità dei risultati. Le atlete presentano caratteristiche delle placche diverse: minore calcificazione, minore totale volume della placca, e un rischio di base inferiore. La coorte Master@Heart, composta prevalentemente da ciclisti (77% ciclisti), potrebbe inoltre essere soggetta a sollecitazioni coronariche di natura meccanica diverse rispetto alle coorti composte prevalentemente da corridori.
3. Mancanza di dati longitudinali sugli esiti. MARC-2 e Master@Heart forniscono immagini trasversali ad alta risoluzione, ma non presentano dati longitudinali relativi agli esiti clinici oggettivi. Rimane quindi una lacuna fondamentale nel determinare se le placche prossimali non calcificate e miste osservate negli atleti di lunga data comportino lo stesso rischio di infarto miocardico e la morte improvvisa, come nelle coorti sedentarie con profili di rischio comparabili.

Spiegazioni contrastanti sul paradosso della placca negli atleti

Prima di attribuire il segnale della placca dell'atleta a una specifica via meccanobiologica, è fondamentale valutare interpretazioni alternative, molte delle quali potrebbero spiegare, in tutto o in parte, le associazioni osservate:

• Distorsioni di rilevamento e di sorveglianza. Gli atleti attenti alla salute si sottopongono a esami di imaging cardiaco più spesso rispetto alla popolazione generale; pertanto, una maggiore prevalenza misurata di placche potrebbe riflettere in parte un effetto di rilevazione piuttosto che un reale eccesso.
• La calcificazione come processo di stabilizzazione. Un carico maggiore di placca calcificata potrebbe indicare la presenza di lesioni guarite e stabilizzate — un esito della riparazione della placca — piuttosto che una malattia più attiva o pericolosa; il CAC indica quindi una guarigione pregressa, non un’aterogenesi accelerata.
• Rilevabilità (ipotesi di misurazione, non convalidata). È stato proposto che rimodellamento esterno e il calibro maggiore delle arterie atletiche potrebbe influire sulla visibilità della placca alla CCTA; i vasi più grandi possono ridurre gli effetti di volume parziale e migliorare la qualità dell’immagine, ma l’affermazione secondo cui essi aumentino sistematicamente il carico apparente di placca non è stata dimostrata e dovrebbe essere considerata come un’ipotesi di misurazione che richiede una validazione.
• Predisposizione genetica. Gli sport di resistenza attraggono spontaneamente individui con caratteristiche fisiologiche particolari; fattori genetici non misurati (tra cui l’Lp(a) e i tratti lipidici familiari) potrebbero influenzare l’associazione tra esercizio fisico e placche aterosclerotiche.
• Fattori alimentari e comportamentali. L'allenamento ad alto volume è spesso accompagnato da un apporto calorico molto elevato e da specifiche abitudini alimentari, i cui effetti vascolari a lungo termine non vengono rilevati dai fattori di rischio standard.
• Esposizione storica ai fattori di rischio. Nelle coorti di atleti più anziani, il tabagismo pregresso e l’esposizione a fattori di rischio in età precoce, antecedente all’inizio della carriera sportiva, potrebbero contribuire alla formazione attuale di placche, indipendentemente dall’allenamento.
• Selezione e distorsione da sopravvivenza. Come già detto, la selezione degli utenti sani e la sopravvivenza degli atleti più anziani influenzano entrambe queste coorti trasversali.

Nessuna di queste alternative è in contraddizione con l’ipotesi meccano-biologica, e la verità sta probabilmente nella combinazione di diverse di esse. Riconoscerle esplicitamente è essenziale per evitare di attribuire eccessivamente il segnale a un unico percorso non ancora dimostrato.

Limiti

Tre limiti definiscono lo stato attuale di questa revisione. In primo luogo, manca una conferma meccanicistica diretta nelle arterie coronarie di atleti umani viventi: i ruoli ipotizzati della rottura del glicocalice, della transcitosi sovraregolata e del rimodellamento dei proteoglicani negli atleti di resistenza rimangono estrapolazioni plausibili da studi su cellule, animali e modelli, piuttosto che risultati coronarici dimostrati in vivo. In secondo luogo, la letteratura sull’imaging degli atleti è limitata da bias di selezione, bias di sopravvivenza, dimensioni modeste dei campioni in diverse coorti e omogeneità della popolazione — in gran parte costituita da atleti master maschi bianchi di età avanzata — pertanto il fenotipo proposto non dovrebbe essere generalizzato alle donne, agli atleti più giovani o a gruppi più eterogenei senza la dovuta cautela. In terzo luogo, mancano studi clinici con esiti specifici per gli atleti: al momento non esistono prove randomizzate che dimostrino che una soglia più bassa di ApoB migliori gli esiti clinici oggettivi specificamente negli atleti di resistenza asintomatici con placche subcliniche. Queste limitazioni non invalidano la tesi; ne definiscono piuttosto lo status come generatrice di ipotesi e clinicamente pragmatica, piuttosto che prescrittiva.

Conclusione

La letteratura attuale avvalora un modello plausibile, in grado di generare ipotesi e non binario: decenni di esercizio aerobico ad alta intensità non garantiscono un’immunità totale dalla malattia coronarica, e le particolari forze emodinamiche derivanti da un allenamento estremo potrebbero, in punti anatomicamente vulnerabili, contribuire a cambiamenti localizzati nella parete vascolare.

È plausibile che questo microambiente aumenti la probabilità che le lipoproteine circolanti contenenti ApoB attraversino l’endotelio e rimangano intrappolate nella parete epicardica, facilitando potenzialmente l’insorgenza e la progressione subclinica della placca. Gli atleti sono tuttavia sostanzialmente protetti dagli eventi clinici grazie all’elevata capacità cardiorespiratoria, ai fattori di rischio sistemici favorevoli, alla migliore funzione endoteliale e alla riserva miocardica — adattamenti che possono fungere da cuscinetto, ritardando la comparsa dei sintomi anche in presenza di placche subcliniche.

Da un punto di vista meccanicistico e genetico, la riduzione dell’ApoB circolante riduce il substrato primario della ritenzione subendoteliale. Resta tuttavia da chiarire se valori target più bassi di ApoB offrano un beneficio aggiuntivo rispetto all’attuale terapia ipolipemizzante indicata dalle linee guida negli atleti di resistenza, e ciò dovrebbe essere valutato in studi clinici randomizzati; poiché mancano studi sugli esiti a lungo termine in atleti asintomatici, qualsiasi valore target specifico per gli atleti rimane un’ipotesi da verificare. Gli atleti con placca documentata, CAC elevato, ipercolesterolemia familiare, livelli elevati di Lp(a), diabete o altri fattori di rischio accertati dovrebbero essere sottoposti a una valutazione del rischio e a una gestione dei lipidi in linea con le linee guida, secondo gli stessi principi applicati ai non atleti, anziché limitarsi a rassicurazioni basate esclusivamente su un elevato livello di forma fisica. Il trattamento dovrebbe seguire le attuali linee guida di prevenzione e processo decisionale condiviso; negli atleti che presentano sintomi muscolari o preoccupazioni relative alle prestazioni, le opzioni ragionevoli e personalizzate includono l’adeguamento della dose, il passaggio a una statina diversa, la terapia combinata con ezetimibe o una terapia non a base di statine supportata da evidenze scientifiche, scelta in base al rischio basale, al carico di placca, al beneficio assoluto atteso, al profilo degli effetti avversi, alla disponibilità e alle preferenze del paziente. Va affermato chiaramente che nessuna delle attuali linee guida dell’ACC, dell’AHA, dell’ESC o dell’EAS sostiene valori-obiettivo specifici per gli atleti relativi all’ApoB o all’LDL-C, e non è noto se l’attività sportiva di per sé giustifichi valori-obiettivo più bassi a parità di carico di placca e di rischio clinico.

Lacune diagnostiche e preventive, questioni irrisolte e prospettive future

1. Determinazione della reale incidenza delle placche prossimali subcliniche negli atleti master. Sono necessari registri longitudinali prospettici, su larga scala e multicentrici per monitorare l'infarto miocardico, sindrome coronarica acuta, nonché la morte improvvisa in atleti asintomatici con placca prossimale documentata, e per stabilire se un elevato livello di forma fisica e il precondizionamento antinfiammatorio contribuiscano a stabilizzare tali lesioni nel tempo.
2. Definizione di non invasivo biomarcatori dell'integrità del glicocalice coronarico. La validazione dei biomarcatori circolanti (sindecano-1, eparan solfato, acido ialuronico) o di tecniche avanzate di imaging microvascolare (ad esempio, la microscopia sublinguale in campo oscuro) consentirebbe di monitorare la degradazione e il recupero del glicocalice in funzione dell’intensità dell’esercizio fisico e del volume di allenamento.
3. Condurre studi clinici randomizzati specifici sulla farmacoterapia che preserva la massa muscolare. Gli studi clinici progettati specificamente per gli atleti agonisti e master dovrebbero confrontare l'efficacia, la sicurezza e l'impatto sull'allenamento dei regimi terapeutici non a base di statine (acido bempedoico, anticorpi monoclonali anti-PCSK9, inclisiran) rispetto alla monoterapia standard con statine ad alto dosaggio, utilizzando come endpoint il VO₂max e la cinetica di recupero.
4. Valutazione di valori target di ApoB specifici per gli atleti in studi randomizzati. Sono necessari studi randomizzati che mettano a confronto i valori target di ApoB o LDL-C (ad esempio, LDL-C < 50 vs. < 70 mg/dL) in atleti di resistenza con placca coronarica documentata, al fine di determinare se una riduzione più intensiva di tali valori migliori gli esiti senza compromettere la tolleranza all’allenamento: questa è la questione clinica centrale sollevata dalla presente revisione.
5. Caratterizzazione della malattia coronarica subclinica in coorti di atleti eterogenee e di sesso femminile. Sono necessari studi prospettici basati sulla CCTA e sull’imaging intravascolare condotti su ampie coorti di donne di diversa provenienza etnica, al fine di mappare il rimodellamento vascolare, la morfologia della placca e i tassi di eventi, consentendo così lo sviluppo di modelli di rischio specifici per gli atleti (come il “Lipid Athlete Score” proposto) che sostituiscano le generalizzazioni dei calcolatori standard per la prevenzione primaria.

Informativa

Contributi degli autori. P.M. è l'unico autore ed è responsabile dell'ideazione, della revisione della letteratura, della stesura e dell'approvazione finale del manoscritto, assumendosi la piena responsabilità del suo contenuto.

Finanziamento. Il presente lavoro non ha beneficiato di alcuna sovvenzione specifica da parte di enti finanziatori pubblici, commerciali o senza scopo di lucro.

Conflitti di interesse. L'autore è il fondatore e gestore di Curing Heart Disease, LLC, una piattaforma di educazione alla salute cardiovascolare (curingheartdisease.com) che pubblica contenuti sugli argomenti trattati in questa rassegna. L'autore non ha altri conflitti di interesse, finanziari o non finanziari, da dichiarare.

Disponibilità dei dati. In questa revisione narrativa non sono stati generati né analizzati nuovi dati; tutti i dati discussi provengono dalle fonti pubblicate citate.

Etica. Il presente articolo costituisce una rassegna della letteratura già pubblicata e non ha comportato la conduzione di nuovi studi su soggetti umani o animali; non è stata pertanto richiesta l'approvazione del comitato etico.

Utilizzo dell'intelligenza artificiale. Per la revisione linguistica, l’organizzazione e la verifica delle fonti sono stati utilizzati strumenti assistiti dall’intelligenza artificiale. Tutte le affermazioni di merito, le citazioni, le interpretazioni e la formulazione finale sono state esaminate e approvate dall’autore, che si assume la piena responsabilità del manoscritto. Nessuno strumento di intelligenza artificiale è indicato come autore. La presente dichiarazione è fornita in conformità con le attuali raccomandazioni dell’ICMJE; l’autore è tenuto ad adattarla alla politica specifica della rivista di destinazione.

Riferimenti

1. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
2. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol. 2019;4(12):1287-1295. doi:10.1001/jamacardio.2019.3780
3. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15(5):551-561. doi:10.1161/01.atv.15.5.551
4. Tabas I, Williams KJ, Borén J. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation. 2007;116(16):1832-1844. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.676890
5. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MA, oude Egbrink MG. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization. Pflugers Arch. 2007;454(3):345-359. doi:10.1007/s00424-007-0212-8
6. Huang L, Chambliss KL, Gao X, et al. SR-B1 drives endothelial cell LDL transcytosis via DOCK4 to promote atherosclerosis. Nature. 2019;569(7757):565-569. doi:10.1038/s41586-019-1140-4
7. Kraehling JR, Chidlow JH, Rajagopal C, et al. Genome-wide RNAi screen reveals ALK1 mediates LDL uptake and transcytosis in endothelial cells. Nat Commun. 2016;7:13516. Published 2016 Nov 21. doi:10.1038/ncomms13516
8. Zhang X, Sessa WC, Fernández-Hernando C. Endothelial Transcytosis of Lipoproteins in Atherosclerosis. Front Cardiovasc Med. 2018;5:130. Published 2018 Sep 25. doi:10.3389/fcvm.2018.00130
9. Cancel LM, Tarbell JM. The role of apoptosis in LDL transport through cultured endothelial cell monolayers. Atherosclerosis. 2010;208(2):335-341. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2009.07.051
10. O’Brien KD, Olin KL, Alpers CE, et al. Comparison of apolipoprotein and proteoglycan deposits in human coronary atherosclerotic plaques: colocalization of biglycan with apolipoproteins. Circulation. 1998;98(6):519-527. doi:10.1161/01.cir.98.6.519
11. Lee RT, Yamamoto C, Feng Y, et al. Mechanical strain induces specific changes in the synthesis and organization of proteoglycans by vascular smooth muscle cells. J Biol Chem. 2001;276(17):13847-13851. doi:10.1074/jbc.M010556200
12. O’Callaghan CJ, Williams B. Mechanical strain-induced extracellular matrix production by human vascular smooth muscle cells: role of TGF-beta(1). Hypertension. 2000;36(3):319-324. doi:10.1161/01.hyp.36.3.319
13. Caselli S, Vaquer Segui A, Quattrini F, et al. Upper normal values of blood pressure response to exercise in Olympic athletes. Am Heart J. 2016;177:120-128. doi:10.1016/j.ahj.2016.04.020
14. De Bosscher R, Dausin C, Claus P, et al. Lifelong endurance exercise and its relation with coronary atherosclerosis. Eur Heart J. 2023;44(26):2388-2399. doi:10.1093/eurheartj/ehad152
15. Aengevaeren VL, Mosterd A, Bakker EA, et al. Exercise Volume Versus Intensity and the Progression of Coronary Atherosclerosis in Middle-Aged and Older Athletes: Findings From the MARC-2 Study. Circulation. 2023;147(13):993-1003. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061173
16. Merghani A, Maestrini V, Rosmini S, et al. Prevalence of Subclinical Coronary Artery Disease in Masters Endurance Athletes With a Low Atherosclerotic Risk Profile. Circulation. 2017;136(2):126-137. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026964
17. Möhlenkamp S, Lehmann N, Breuckmann F, et al. Running: the risk of coronary events : Prevalence and prognostic relevance of coronary atherosclerosis in marathon runners. Eur Heart J. 2008;29(15):1903-1910. doi:10.1093/eurheartj/ehn163
18. Laddu DR, Rana JS, Murillo R, et al. 25-Year Physical Activity Trajectories and Development of Subclinical Coronary Artery Disease as Measured by Coronary Artery Calcium: The Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study. Mayo Clin Proc. 2017;92(11):1660-1670. doi:10.1016/j.mayocp.2017.07.016
19. Sung KC, Hong YS, Lee JY, et al. Physical activity and the progression of coronary artery calcification. Heart. 2021;107(21):1710-1716. doi:10.1136/heartjnl-2021-319346
20. DeFina LF, Radford NB, Barlow CE, et al. Association of All-Cause and Cardiovascular Mortality With High Levels of Physical Activity and Concurrent Coronary Artery Calcification. JAMA Cardiol. 2019;4(2):174-181. doi:10.1001/jamacardio.2018.4628
21. Marijon E, Tafflet M, Antero-Jacquemin J, et al. Mortality of French participants in the Tour de France (1947-2012). Eur Heart J. 2013;34(40):3145-3150. doi:10.1093/eurheartj/eht347
22. Sanchis-Gomar F, Olaso-Gonzalez G, Corella D, Gomez-Cabrera MC, Vina J. Increased average longevity among the “Tour de France” cyclists. Int J Sports Med. 2011;32(8):644-647. doi:10.1055/s-0031-1271711
23. Ference BA, Kastelein JJP, Ray KK, et al. Association of Triglyceride-Lowering LPL Variants and LDL-C-Lowering LDLR Variants With Risk of Coronary Heart Disease. JAMA. 2019;321(4):364-373. doi:10.1001/jama.2018.20045
24. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5
25. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-1364. doi:10.1056/NEJMoa2215024
26. Pinkosky SL, Newton RS, Day EA, et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nat Commun. 2016;7:13457. Published 2016 Nov 28. doi:10.1038/ncomms13457
27. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-2397. doi:10.1056/NEJMoa1410489
28. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664
29. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107. doi:10.1056/NEJMoa1801174
30. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519. doi:10.1056/NEJMoa1912387
31. Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, et al. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation. 2013;127(1):96-103. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.136101
32. Di Gioia G, Buzzelli L, Maestrini V, et al. Lipid Profile in Olympic Athletes: Proposal for a “Lipid Athlete Score” as a Clinical Tool to Identify High-Risk Athletes. J Clin Med. 2023;12(23):7449. Published 2023 Nov 30. doi:10.3390/jcm12237449
33. D’Ascenzi F, Caselli S, Alvino F, et al. Cardiovascular risk profile in Olympic athletes: an unexpected and underestimated risk scenario. Br J Sports Med. 2019;53(1):37-42. doi:10.1136/bjsports-2018-099530
34. Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, et al. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026;87(19):2624-2757. doi:10.1016/j.jacc.2025.11.016
35. Niederseer D, Betschart H, Gähwiler R. Lipid management in athletes – the Swiss approach. SEMS-journal (Sports & Exercise Medicine Switzerland). Published online June 26, 2026. doi:10.34045/SEMS/2026/13.
36. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139(25):e1082-e1143. doi:10.1161/CIR.0000000000000625
37. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020;41(24):2313-2330. doi:10.1093/eurheartj/ehz962
38. Libby P. The changing landscape of atherosclerosis. Nature. 2021;592(7855):524-533. doi:10.1038/s41586-021-03392-8
39. Foote CA, Soares RN, Ramirez-Perez FI, et al. Endothelial Glycocalyx. Compr Physiol. 2022;12(4):3781-3811. Published 2022 Aug 23. doi:10.1002/cphy.c210029
40. Li J, Hou B, Tumova S, et al. Piezo1 integration of vascular architecture with physiological force. Nature. 2014;515(7526):279-282. doi:10.1038/nature13701
41. Wang L, Luo JY, Li B, et al. Integrin-YAP/TAZ-JNK cascade mediates atheroprotective effect of unidirectional shear flow. Nature. 2016;540(7634):579-582. doi:10.1038/nature20602
42. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1987;316(22):1371-1375. doi:10.1056/NEJM198705283162204
43. Malek AM, Alper SL, Izumo S. Hemodynamic shear stress and its role in atherosclerosis. JAMA. 1999;282(21):2035-2042. doi:10.1001/jama.282.21.2035
44. Davies PF. Flow-mediated endothelial mechanotransduction. Physiol Rev. 1995;75(3):519-560. doi:10.1152/physrev.1995.75.3.519
45. Green DJ, Hopman MT, Padilla J, Laughlin MH, Thijssen DH. Vascular Adaptation to Exercise in Humans: Role of Hemodynamic Stimuli. Physiol Rev. 2017;97(2):495-528. doi:10.1152/physrev.00014.2016