Exposição cumulativa ao longo da vida à apolipoproteína B e aterosclerose coronariana em atletas de resistência crônica

Uma hipótese mecanicista e uma análise crítica Revisão Narrativa

Resumo

Histórico. O treinamento de resistência está associado a perfis cardiometabólicos favoráveis e a uma menor mortalidade geral; no entanto, vários imagem coronariana Estudos têm relatado uma incidência paradoxalmente maior de doença coronariana subclínica calcificação e placa em atletas de resistência da categoria “masters” ao longo da vida do que em indivíduos ativos do grupo de controle não esportivo.

Objetivo. Avaliar criticamente a hipótese de que décadas de exercícios de resistência de alto volume alteram o microambiente das artérias coronárias de maneiras que podem facilitar a entrada e a retenção subendotelial de apolipoproteína B (ApoB)-contendo lipoproteínas, o que poderia, assim, ampliar a importância aterogênica da exposição cumulativa à ApoB.

Abordagem baseada em evidências. Este artigo é uma revisão narrativa e uma avaliação crítica da literatura sobre mecanismos, exames de imagem, epidemiologia e tratamentos relacionados ao tema. Como não foram aplicados uma estratégia de busca reproduzível, um processo formal de triagem e um protocolo pré-especificado, ele não deve ser interpretado como estando em conformidade com o PRISMA revisão sistemática em sua forma atual.

Resultados. A literatura analisada corrobora vários princípios já estabelecidos: as lipoproteínas contendo ApoB são causais na aterogênese; a retenção de lipoproteínas na parede arterial é fundamental para o início da formação da placa; e atletas de resistência podem apresentar uma maior prevalência de doença coronariana artéria cálcio e placa dentária do que seus perfis tradicionais de fatores de risco levariam a prever. Um modelo mecano-biológico plausível — mas ainda não comprovado diretamente — é o de que a exposição repetida a exercícios de alta intensidade pressão arterial, a deformação cíclica da parede e o fluxo coronariano localmente perturbado podem, em locais anatomicamente suscetíveis, alterar a função de barreira endotelial, o transporte de lipoproteínas ou a retenção de partículas de ApoB na matriz intimal. Os atletas podem, no entanto, apresentar menor risco clínico para um determinado grau de doença subclínica devido ao alto aptidão cardiorrespiratória, sistêmico favorável fatores de risco, e adaptações vasculares; ainda não se sabe ao certo se o maior calibre coronariano, a composição da placa ou a função colateral medeiam de forma significativa essa associação.

Conclusões. Em conjunto, as evidências apoiam um modelo gerador de hipóteses no qual níveis mais baixos de ApoB circulante podem constituir uma estratégia preventiva adicional racional em atletas de resistência selecionados — particularmente aqueles com placa aterosclerótica comprovada, cálcio coronariano elevado ou risco lipídico hereditário. No entanto, faltam ensaios clínicos randomizados com resultados específicos para atletas, e as recomendações devem ser formuladas como considerações individualizadas de gestão de risco, em vez de padrões comprovados por resultados.

Palavras-chave: apolipoproteína B; atletas de resistência; cálcio nas artérias coronárias; angiotomografia coronariana; aterosclerose; controle lipídico; fisiologia do exercício

Abreviações: ALK1, quinase 1 semelhante ao receptor da ativina; ApoB, apolipoproteína B; ARR, risco absoluto redução; ASCVD, aterosclerótica doença cardiovascular; CAC, cálcio nas artérias coronárias; CCTA, angiografia coronária por tomografia computadorizada; CTT, Colesterol Colaboração de Pesquisadores de Ensaios Clínicos; eGC, glicocálice endotelial; FAK, quinase de adesão focal; GAG, glicosaminoglicano; RH, razão de riscos; IDL, lipoproteína de densidade intermediária; LDL-C, colesterol de lipoproteína de baixa densidade; Lp(a), lipoproteína(a); MACE, eventos cardiovasculares adversos maiores; NNT, número necessário para tratar; NÃO, óxido nítrico; OR, razão de chances; RRR, risco relativo redução; SAMS, sintomas musculares associados às estatinas; SR-B1, receptor scavenger da classe B, tipo 1; TGF-β, fator de crescimento transformador beta; VLDL, lipoproteína de densidade muito baixa; VSMC, célula muscular lisa vascular célula muscular lisa.

Sumário Executivo

O paradigma tradicional de prevenção cardiovascular baseia-se na premissa de que a prática regular de atividade física aeróbica melhora perfis lipídicos, reduz a pressão arterial, previne o diabetes tipo 2 diabetes, atenua os riscos sistêmicos inflamação, e aumenta a expectativa de vida. No entanto, estudos contemporâneos de imagem coronariana revelaram um fenômeno paradoxal: atletas de resistência que praticam atividades de alto volume ao longo da vida — como maratonistas, ciclistas de competição, triatletas, esquiadores de cross-country e remadores — apresentam maior prevalência e volume de lesões subclínicas escore de cálcio coronariano (ECC) e placa aterosclerótica do que os controles ativos, não esportistas, com perfis de risco cardiovascular comparávelmente baixos.

Esta revisão narrativa e avaliação crítica analisa a hipótese de que o microambiente hemodinâmico e mecânico único, gerado por décadas de exercícios de resistência de alto volume, possa acelerar o retenção subendotelial das lipoproteínas que contêm apolipoproteína B (ApoB). Se essa carga física realmente acelerar a aterogênese, pode haver uma justificativa clínica para manter concentrações mais baixas de ApoB em atletas de resistência de longa data do que as atualmente recomendadas para a população em geral.

Por meio da integração da biomecânica vascular, o modelo de resposta à retenção da aterogênese, ensaios clínicos, e dados epidemiológicos de resultados, esta revisão defende que o treinamento físico prolongado pode produzir alterações biológicas na parede coronária epicárdica que poderiam criar condições biomecânicas localizadas que, teoricamente, favorecem a retenção de ApoB em locais focais. A exposição repetitiva ao exercício induzido por pressões arteriais sistólicas de aproximadamente 180 a 220 mmHg (chegando a cerca de 250 mmHg no pico do esforço), dezenas a várias centenas de milhões de ciclos cardíacos adicionais com frequência elevada ao longo de décadas (com totais maiores teoricamente possíveis em volumes diários de treinamento excepcionalmente altos, embora a contagem cumulativa de batimentos não tenha sido validada como um fator de exposição independente à aterosclerose), e a deformação cíclica da parede arterial pode contribuir para a remodelação localizada ou para a perda do endotélio protetor glicocálice em locais arteriais anatomicamente suscetíveis.

Estudos experimentais sugerem que a tensão mecânica cíclica pode aumentar a síntese de proteoglicanos intimais altamente carregados, particularmente biglicana, que atuam como âncoras estruturais para a retenção da ApoB, embora não se saiba se isso ocorre nas artérias coronárias dos atletas. Os atletas de resistência estão, de qualquer forma, substancialmente protegidos contra eventos coronários clínicos por meio de adaptações fisiológicas — alta aptidão cardiorrespiratória, favorável função endotelial, e a reserva miocárdica — mesmo nos casos em que há presença de placa subclínica em segmentos coronários proximais.

Consequentemente, a redução da concentração absoluta de partículas contendo ApoB é uma estratégia biologicamente plausível para mitigar qualquer risco biomecanicamente aumentado de retenção subendotelial. É importante ressaltar, desde já, que essa conclusão serve para gerar hipóteses: nenhum estudo randomizado de resultados testou metas mais baixas de ApoB em atletas assintomáticos, e não se sabe se tais metas trazem benefícios adicionais além das diretrizes atuais hipolipemiante ainda é desconhecido e deve ser avaliado em ensaios clínicos randomizados. Essa ideia deve ser entendida como uma extensão fundamentada das evidências mecanísticas e genéticas, e não como um padrão comprovado em termos de resultados.

Introdução: A Hipótese da Aterosclerose em Atletas e a Exposição Lipídica Cumulativa

A base biológica da doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) assenta no exposição cumulativa da parede arterial às lipoproteínas contendo apolipoproteína B (ApoB) ao longo do tempo, uma relação conceituada como a “Anos-ApoB”ou“anos de colesterol” carga. O termo “anos de ApoB” é utilizado aqui como uma descrição conceitual da exposição integrada no tempo a partículas aterogênicas, e não como um indicador clínico atualmente padronizado ou validado prospectivamente. Partículas circulantes contendo ApoB — lipoproteína de baixa densidade (LDL), resíduos de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e lipoproteína (a) [Lp(a)] — são fatores causais e, em geral, essenciais no desenvolvimento da placa aterosclerótica rica em lipídios. Quando a exposição cumulativa à ApoB é excepcionalmente baixa, a capacidade de hipertensão, tabagismo, diabetes e outros fatores de risco para o desenvolvimento da aterosclerose convencional, caracterizada por excesso de lipídios, é significativamente atenuada. Esses fatores continuam, no entanto, a ser biologicamente importantes, pois podem influenciar a permeabilidade endotelial, a retenção e a modificação das lipoproteínas, a inflamação, trombose, e as consequências clínicas da placa dentária existente.^[1,2]

Randomização mendeliana Estudos fornecem evidências sólidas dessa relação, demonstrando que concentrações mais baixas de lipoproteínas contendo ApoB — previstas geneticamente e presentes ao longo da vida — se traduzem em uma redução substancialmente maior em doença cardíaca coronariana risco do que as reduções alcançadas por ensaios farmacológicos de curto prazo iniciados mais tarde na vida.^[1,23]

A “Hipótese da Aterosclerose Atlética” propõe que o treinamento de resistência crônico e ao longo da vida altera a relação tradicional entre risco e exposição. Indivíduos que acumulam décadas de alto volume de exercício aeróbico submeterem seus artérias coronárias a condições mecânicas incomuns. Durante o exercício, frequência cardíaca pode permanecer acima de 150 a 180 batimentos por minuto durante horas, gerando milhares de ciclos cardíacos adicionais por dia, enquanto o débito cardíaco aumenta de cinco a seis vezes. Esse estado de alto fluxo e alta pressão produz elevações sustentadas na velocidade do fluxo sanguíneo epicárdico e na deformação circunferencial da parede arterial.

A principal questão avaliada nesta revisão é se essas forças mecânicas aceleram a taxa de infiltração transendotelial de lipídios e a retenção subendotelial, reduzindo efetivamente o limiar de exposição cumulativa à ApoB necessário para iniciar e promover o desenvolvimento da placa coronariana. Se isso for verdade, manter concentrações mais baixas de ApoB na circulação poderia proporcionar um benefício clínico adicional na proteção desses indivíduos em excelente forma física contra a progressão vascular subclínica.

Escopo e Abordagem

Este manuscrito foi intencionalmente estruturado como uma revisão narrativa e uma avaliação crítica, em vez de uma revisão sistemática: ele não documenta um fluxo de trabalho de pesquisa reproduzível (bancos de dados específicos, termos de busca, critérios de elegibilidade pré-especificados, triagem formal ou um diagrama de fluxo PRISMA) e não deve ser interpretado como estando em conformidade com as diretrizes PRISMA. Nos casos em que o argumento passa da biologia estabelecida para a extrapolação, essa transição é explicitada.

Três questões orientam a análise. Primeiro: existe uma via biologicamente plausível pela qual o esforço crônico de resistência poderia facilitar a entrada ou a retenção da ApoB na parede coronariana? Segundo: os dados de imagem corroboram um fenótipo reproduzível e específico de atletas, caracterizado pelo aumento de placas subclínicas ou calcificação? Terceiro, se ambas as proposições forem, pelo menos em parte, verdadeiras, quais são as implicações para o controle lipídico em atletas cujo risco basal de evento possa permanecer baixo, apesar da presença detectável de doença subclínica? Ao longo da análise, as evidências coronárias diretas em humanos são diferenciadas dos trabalhos com culturas celulares, modelos animais, modelagem computacional e inferências.

Forças mecânicas e biomecânicas durante o treinamento aeróbico extremo

A árvore vascular coronária está continuamente exposta a forças mecânicas tridimensionais: a força normal induzida pela pressão arterial (tensão circunferencial na parede), força tangencial induzida pelo fluxo sanguíneo (endotelial tensão de cisalhamento na parede), e a deformação cíclica induzida pela contração miocárdica. Durante o treinamento de resistência crônico, essas forças são amplificadas e mantidas, gerando um microambiente físico distinto daquele observado em indivíduos sedentários.

DETERMINADO DURANTE O EXERCÍCIO Aumento do fluxo coronariano, da frequência cardíaca, da pressão pulsátil e da deformação cíclica ↓ POSSIBILIDADE LOCALIZADA ANATOMICAMENTE Alteração no cisalhamento ou na deformação da parede: baixo, oscilatório ou multidirecional em curvas e bifurcações geometricamente suscetíveis ↓ (hipótese; não comprovado nas artérias coronárias de atletas) RESPOSTAS HIPOTÉTICAS ESPECÍFICAS PARA CADA ATLETA Remodelação focal do glicocálix · alteração no transporte endotelial · intima alterada matriz extracelular ↓ (hipótese; não comprovado nas artérias coronárias de atletas) CONSEQUÊNCIA NÃO COMPROVADA Maior entrada ou retenção de partículas contendo ApoB ↓ (hipótese; não comprovado nas artérias coronárias de atletas) HIPÓTESE CLÍNICA Aumento do surgimento ou da progressão de placas focais em atletas suscetíveis

Em repouso, os padrões normais de fluxo geram um nível fisiológico de tensão de cisalhamento laminar que mantém a saúde endotelial, estimulando a produção de óxido nítrico (NO) e reduzindo a expressão das moléculas de adesão.^[44] Durante esforços físicos extremos, as artérias epicárdicas precisam se adaptar a uma perfusão de alto fluxo e alta velocidade. A modelagem por dinâmica de fluidos computacional (CFD) indica que, embora a tensão de cisalhamento na parede, calculada como média temporal (TAWSS), permaneça elevada e, de maneira geral, protetora na maior parte da árvore coronária durante exercícios de alto débito, regiões localizadas apresentam alterações na dinâmica de fluidos.

As bifurcações coronárias e os segmentos curvos apresentam padrões de cisalhamento espacialmente heterogêneos devido à sua geometria. Durante o exercício, o aumento do fluxo eleva a tensão de cisalhamento na parede em grande parte da árvore coronária, o que é geralmente considerado ateroprotetor. Se o exercício agrava o cisalhamento baixo, oscilatório ou multidirecional em locais suscetíveis específicos, se o melhora ou se produz efeitos mistos, depende da anatomia local, do movimento do vaso, da fase cardíaca e das condições de fluxo, e isso ainda não foi estabelecido longitudinalmente em atletas de resistência. Nos casos em que a hemodinâmica local perturbada persiste, ela pode comprometer a homeostase endotelial nos mesmos “pontos críticos” focais que abrigam placas preferencialmente na população em geral.^[43]

A hipertensão induzida pelo exercício é um fenômeno comum, mas pouco reconhecido, em atletas veteranos e de elite. Durante esforços máximos de resistência dinâmica, a pressão arterial sistólica pode subir para cerca de 200–220 mmHg em homens e mulheres treinados, com valores se aproximando de 250 mmHg em determinados atletas altamente treinados no extremo superior do esforço (o extremo superior das observações relatadas, e não uma resposta típica); exercícios de resistência intensa podem produzir transitoriamente pressões ainda mais elevadas por meio de um mecanismo diferente, associado à manobra de Valsalva. Essas cargas aumentam acentuadamente a pressão transmural e a tensão circunferencial da parede nos vasos epicárdicos.^[13] Essa alta pressão pulsátil é um importante fator determinante do alongamento dos vasos e pode contribuir para a deformação repetitiva de células endoteliais e às células do músculo liso vascular subjacentes. É fundamental ressaltar que a hipertensão transitória induzida pelo exercício não é equivalente à hipertensão crônica sustentada: as duas diferem fundamentalmente em duração (minutos a horas versus 24 horas por dia), na forma da onda de pressão e nas adaptações endoteliais que acompanham o treinamento. Um pico de 200 mmHg durante o esforço, portanto, traz implicações biológicas muito diferentes de uma pressão em repouso de 200 mmHg, e a hipótese aqui diz respeito à carga cumulativa e intermitente, e não a uma sobrecarga crônica de pressão.

O alongamento circunferencial desencadeia vias de sinalização intracelulares, ativando as proteínas ativadas por mitógenos proteína quinases (MAPK) e aumentando a expressão de mediadores inflamatórios, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). O alongamento físico repetitivo e de alta frequência ao longo de décadas de treinamento impõe uma carga mecânica cumulativa à parede arterial, podendo alterar a complacência e predispor o vaso à distorção microvascular, à ativação endotelial e ao acúmulo localizado de lipídios.

No nível molecular, as células endoteliais convertem esses estímulos mecânicos em sinais bioquímicos por meio de um mecanismo definido mecanotransdução aparelho. O canal catiônico mecanossensível Piezo1 é o sensor de cisalhamento endotelial mais bem caracterizado, regulando o influxo de cálcio em resposta à força de atrito^[40], enquanto a via de sinalização integrina–YAP/TAZ traduz a direção do fluxo em programas transcricionais. É importante ressaltar que o cisalhamento unidirecional (laminar) aciona uma cascata integrina–YAP/TAZ–JNK que é ateroprotetora, enquanto o fluxo perturbado e oscilatório direciona o mesmo mecanismo — Piezo1, integrinas e YAP/TAZ — para uma sinalização pró-inflamatória e aterogênica.^[41]. Essa dependência do padrão de fluxo reforça a ideia central de que o risco relevante é focal e específico ao fluxo perturbado, e não uma consequência global do alto fluxo. Assim como nas outras vias mecanisticas discutidas aqui, essas cascatas de mecanotransdução não foram demonstradas diretamente nas artérias coronárias de atletas de resistência humanos saudáveis e são invocadas por analogia a partir de modelos de biologia vascular.

Análise mecanicista do modelo de resposta à retenção em atletas

O hipótese de resposta à retenção afirma que a etapa limitante da velocidade na aterogênese é o aprisionamento físico e a retenção de lipoproteínas contendo ApoB no espaço intimal subendotelial.^[3,4,37] Para que uma lipoproteína circulante participe da formação de placas, ela precisa atravessar o sistema vascular endotélio e interagem com a matriz extracelular. Essa passagem transendotelial e a retenção subsequente são altamente reguladas e são diretamente influenciadas pelas tensões mecânicas decorrentes do exercício crônico.

Degradação (desprendimento) do glicocálix endotelial

A primeira barreira estrutural à infiltração de lipoproteínas é o glicocalixo endotelial (eGC), uma camada gelatinosa, rica em carboidratos e com carga negativa, que reveste a superfície luminal das células endoteliais.^[5,39] Composto por proteoglicanos (principalmente sindecanos e glipicanos) ligados a cadeias de glicosaminoglicanos (GAG) com carga negativa (heparan sulfato e sulfato de condroitina), o eGC contribui para a regulação, dependente do tamanho, da carga e do fluxo, do acesso de macromoléculas à superfície endotelial. Estudos experimentais e de modelagem sugerem que uma eGC intacta pode reduzir a concentração e o transporte de LDL próximo à membrana plasmática; no entanto, não se deve afirmar que ela exclua completamente o LDL ou impeça interações mediadas por receptores, uma vez que a interação basal entre lipoproteínas e o endotélio e o transporte ocorrem em vasos intactos.

É preciso definir com precisão uma nuance mecanicista fundamental. A prática habitual de exercícios, considerada como um todo, melhora a função endotelial sistêmica e aumenta biodisponibilidade de óxido nítrico, e exerce ampla ação vasculoprotetora; a hipótese aqui apresentada não é, de forma alguma, a de que o treinamento de resistência prejudique o endotélio de maneira generalizada. O esforço de cisalhamento laminar uniforme e elevado, por si só, é geralmente protetor da glicocálix e estimula sua biossíntese. Em vez disso, é o cisalhamento baixo, oscilatório e perturbado encontrado em bifurcações, curvas arteriais e pontos de ramificação — juntamente com estresse oxidativo e pressão transmural elevada — o que promove a “desprendação” do eGC, ou seja, a clivagem enzimática e a liberação de sindecano-1, heparano sulfato e ácido hialurônico na circulação. A hipótese do esporte é, portanto, restrita e focal: não que o alto fluxo remova uniformemente o glicocálix, mas que décadas de exposição repetida a um número limitado de pontos críticos de fluxo perturbado, sobrepostos a cargas transitórias de oxidação e pressão, poderiam, teoricamente, promover a remodelação localizada do glicocálix justamente nos segmentos já predispostos à formação de placa, enquanto o restante da árvore arterial se beneficia do exercício. Deve-se enfatizar que as evidências para a desintegração do glicocálix são mais fortes em casos de fluxo perturbado, lesão oxidativa, diabetes, hipertensão e inflamação, e que essa remodelação focal não foi demonstrada nas artérias coronárias de atletas humanos saudáveis.

Se ocorrer uma remodelação ou um afinamento localizado do glicocalix nesses locais, a permeabilidade transvascular da parede seria alterada, permitindo que as lipoproteínas circulantes contendo ApoB tivessem um acesso mais direto à membrana das células endoteliais subjacentes.

Transporte vesicular transcelular (transcitose)

Como as partículas intactas de LDL são maiores do que as lacunas convencionais das junções interendoteliais (normalmente < 6 nm) — as partículas de LDL têm aproximadamente 20–25 nm de diâmetro, enquanto os remanescentes maiores de VLDL podem atingir até cerca de 80 nm —, o transporte transcelular parece ser uma via importante para atravessar o endotélio arterial relativamente intacto. Esse processo, denominado transcitose, é mediado pelas caveolas (invaginações da membrana plasmática ricas em colesterol e em forma de frasco) e por receptores específicos de carga, com forte suporte experimental para as vias associadas à caveolina que envolvem o receptor scavenger da classe B tipo 1 (SR-B1) e a quinase 1 semelhante ao receptor da ativina (ALK1). O transporte paracelular por meio de junções transitoriamente alargadas ou permeáveis também pode contribuir, particularmente durante a renovação endotelial, inflamação ou lesão, e as contribuições quantitativas relativas dessas vias nas artérias coronárias humanas ainda não foram completamente definidas.^[6,7,8]

Na vasculatura cerebral, a transcitose também é mediada pelo mecanismo clássico Receptor de LDL (LDLR). O fluxo transcitótico basal através do endotélio arterial sistêmico ocorre em grande parte por meio de vias independentes do LDLR e dependentes da caveolina-1, embora vias dependentes do LDLR e induzidas pela inflamação possam contribuir em condições específicas. A centralidade da via caveolar é ressaltada por evidências genéticas: camundongos com nocaute da caveolina-1 apresentam transporte de LDL marcadamente reduzido através do endotélio e estão relativamente protegidos contra lesão formação, apesar da hiperlipidemia. Uma via paracelular também pode se abrir transitoriamente em locais de renovação, apoptose ou mitose das células endoteliais (as chamadas “junções permeáveis”), contribuindo para a entrada do LDL juntamente com a transcitose.^[9]

A tensão mecânica e a pressão hidrostática podem alterar a abundância das caveolas, seu tráfego e a permeabilidade endotelial em sistemas experimentais. As caveolas participam da sinalização, do tamponamento da membrana e da endocitose; portanto, um número maior de caveolas, por si só, não implica um maior transporte vetorial de LDL; ainda não foi estabelecido se a tensão coronariana associada ao exercício aumenta o transporte líquido da luz para a íntima de partículas contendo ApoB por meio das vias SR-B1–, ALK1– ou das vias dependentes de caveolina in vivo ainda não foi estabelecido.

Síntese de proteoglicanos da matriz extracelular e modificações de afinidade

Assim que uma lipoproteína atravessa a monocamada endotelial, sua retenção dentro da íntima é determinada pela ligação iônica aos proteoglicanos da matriz extracelular sintetizados pelas células musculares lisas vasculares (VSMCs). O biglicano (BGN), um pequeno proteoglicano rico em leucina, é um mediador estrutural predominante dessa retenção, atuando em conjunto com outros proteoglicanos da íntima, tais como versican, perlecano e decorina. O biglicano carrega cadeias de GAG de sulfato de condroitina e sulfato de dermatano, com carga negativa, que se ligam a resíduos de aminoácidos básicos com carga positiva na superfície de ApoB-100.^[10]

A tensão mecânica experimental pode alterar a síntese de proteoglicanos pelas células musculares lisas vasculares (VSMC) e a estrutura dos GAGs. Nesses modelos, a carga sustentada aumenta a síntese e a secreção de biglicano e decorina pelas células musculares lisas vasculares (VSMC), impulsionadas principalmente pela mecanotransdução do fator de crescimento transformador beta (TGF-β)/Smad, com a sinalização associada à quinase de adesão focal (FAK) proposta como uma via contribuinte, mas menos firmemente estabelecida. Não se sabe se o padrão de tensão intermitente do exercício de resistência produz alterações crônicas semelhantes na íntima coronária de seres humanos saudáveis.^[11,12]

A tensão mecânica também pode alterar o comprimento da cadeia lateral dos GAGs, a densidade de carga e a sulfatação em sistemas experimentais — alterações que, in vitro, aumentam a afinidade de ligação da matriz extracelular às lipoproteínas contendo ApoB. A extensão em que tais alterações ocorrem na íntima coronária de atletas saudáveis, bem como seu efeito líquido sobre a retenção de lipoproteínas in vivo, ainda não foi definida.

Vias mecanobiológicas estabelecidas versus especulativas

Ao avaliar essas adaptações, é essencial distinguir as observações fisiológicas comprovadas das vias que ainda são especulativas no contexto específico do atleta humano saudável.

Mecanismos vasculares comprovados	Hipóteses Especulativas sobre o Esporte
• A via geral de resposta à retenção na aterogênese. • Desprendimento do glicocálix em resposta ao estresse oxidativo/inflamatório e à distúrbio do cisalhamento. • Transporte transcelular ativo de LDL mediado por caveolas (SR-B1, ALK1). • Aumento da expressão do biglicano in vitro e em animais sob tensão mecânica (TGF-β).	• Documentação direta in vivo da perda local do glicocálix induzida pelo exercício nas artérias coronárias humanas. • Modificações na afinidade dos GAGs de proteoglicanos específicas ao exercício em atletas humanos de elite saudáveis. • Comprovação de que a retenção de origem mecânica supera a depuração metabólica em paredes não ateroscleróticas.

Mecanismos estabelecidos. O modelo geral de resposta à retenção é amplamente aceito como o principal evento desencadeador da ASCVD. O papel do glicocálix como barreira de permeabilidade seletiva e sua degradação em condições oxidativas, inflamatórias e de fluxo alterado estão bem documentados, assim como o transporte transcelular ativo de LDL por meio das caveolas e sua dependência de SR-B1 e ALK1. A estimulação mecânica das células musculares lisas da parede vascular (VSMCs), que aumenta a síntese de proteoglicanos e altera a sulfatação dos GAGs, foi robustamente demonstrada em culturas celulares e em modelos de alongamento em animais.

Hipóteses especulativas. A extrapolação direta desses mecanismos celulares para as artérias coronárias de atletas de resistência humanos saudáveis e de alto rendimento continua sendo especulativa: a visualização in vivo da desprificação do glicocalix coronariano e a medição quantitativa da afinidade de ligação entre biglicano e ApoB em atletas humanos saudáveis e ativos ainda não foram realizadas, e não se sabe se essas vias de retenção superariam as adaptações protetoras do exercício (detalhadas abaixo).

Mecanismos de proteção concorrentes: por que o exercício físico também pode reduzir a entrada da ApoB

A hipótese centrada na retenção deve ser ponderada em relação aos benefícios vasculares significativos e bem estabelecidos do exercício, vários dos quais atuam diretamente contra a entrada e a retenção de lipoproteínas. O treinamento habitual de resistência aumenta a biodisponibilidade do óxido nítrico endotelial, melhora a dilatação mediada pelo fluxo e direciona a expressão gênica endotelial para um fenótipo anti-inflamatório, antiadesivo e ateroprotetor.^[45] A tensão de cisalhamento laminar elevada e sustentada — o padrão de fluxo predominante na maior parte da árvore coronária durante o exercício — estimula a biossíntese do glicocálix, em vez de sua degradação, reforçando potencialmente a própria barreira cuja perda focal a hipótese invoca.

Além do endotélio, o treinamento reduz a inflamação sistêmica e vascular (redução dos níveis de hsCRP e das citocinas pró-inflamatórias) e melhora antioxidante defesas e eficiência mitocondrial (limitando o estresse oxidativo que leva à modificação do LDL e à desprendação da glicocálix, e reduzindo os níveis circulantes de LDL oxidada), e aumenta a expressão de autofagia e programas de reparo endotelial que mantêm a integridade da barreira. O exercício também melhora HDL função e reversão capacidade de efluxo de colesterol e reduz as lipoproteínas remanescentes ricas em triglicerídeos — cada uma delas diminuindo o estoque e o tempo de permanência das partículas aterogênicas disponíveis para retenção subendotelial. Qualquer uma dessas adaptações poderia, em princípio, anular totalmente o efeito mecânico proposto.

Esses mecanismos de proteção são uma das principais razões pelas quais os atletas de resistência apresentam índices cardiovasculares e mortalidade por todas as causas, e elas provavelmente compensam grande parte de qualquer aumento na entrada de ApoB causado por fatores biomecânicos. A questão pertinente, portanto, não é se o exercício protege a vasculatura — o que claramente ocorre —, mas se, no extremo superior do volume de treinamento ao longo da vida, as tensões mecânicas focais em um número limitado de locais com fluxo perturbado podem, localmente, superar essas adaptações protetoras globais.

Duas observações sugerem que esse equilíbrio nem sempre oferece proteção total nas exposições mais elevadas. Em primeiro lugar, vários — mas não todos — estudos observacionais com imagens, realizados com atletas de resistência do sexo masculino, predominantemente de meia-idade e idosos, relataram maior prevalência de cálcio coronariano ou de placas do que em controles ativos cuidadosamente selecionados, com achados heterogêneos quanto à composição das placas e aos papéis relativos do volume e da intensidade do exercício; isso sugere que os mecanismos protetores, por mais potentes que sejam, podem não neutralizar totalmente o sinal de placa nessas coortes. Em segundo lugar, os efeitos protetores são amplamente sistêmicos e globais, enquanto o risco de retenção proposto é focal e anatomicamente concentrado em segmentos propensos à aterosclerose; um endotélio globalmente mais saudável não garante proteção em todas as bifurcações e curvas. Essa assimetria entre proteção global e vulnerabilidade focal é o cerne da hipótese e a razão pela qual os dois efeitos não precisam se anular. No entanto, continua sendo inteiramente possível que os mecanismos protetores compensem totalmente o risco mecânico e que a placa observada reflita as explicações concorrentes discutidas mais adiante, em vez de um dano líquido; distinguir essas possibilidades exigirá dados prospectivos sobre mecanismos e resultados. Em termos simples: apesar desses poderosos mecanismos de proteção, estudos observacionais de imagem continuam a demonstrar maior carga de placa em atletas de longa data selecionados, sugerindo uma compensação incompleta ou uma explicação alternativa que ainda não foi identificada.

Remodelação das artérias coronárias: reserva fisiológica versus progressão subclínica

A avaliação clínica da doença coronariana em atletas de resistência deve levar em conta as adaptações estruturais e funcionais do coração do atleta, comumente denominadas “remodelação coronariana induzida pelo exercício”. As artérias epicárdicas são estruturas dinâmicas que se adaptam às cargas hemodinâmicas repetitivas, alterando o calibre, a espessura da parede e a responsividade vasomotora.

Durante o treinamento, aumentos sustentados no fluxo sanguíneo coronariano e na tensão de cisalhamento laminar aumentam a biodisponibilidade do NO de origem endotelial, melhorando a vasodilatação e reduzindo a resistência vascular em repouso. Ao longo de meses ou anos, essa adaptação funcional é complementada por uma remodelação estrutural para fora (positiva): angiografia coronariana quantitativa, ecocardiografia e ressonância magnética cardíaca mostram que atletas de resistência de alto nível possuem artérias coronárias proximais significativamente maiores lúmen diâmetros e áreas de seção transversal maiores do que os dos controles sedentários, proporcionalmente ao grau de contração excêntrica hipertrofia ventricular esquerda.

A Zona de Proteção	O atraso clínico
• Sustentado perfusão miocárdica. • Conservado reserva de fluxo coronariano. • Alto limiar de sintomas isquêmicos.	• Ausência do estábulo clássico angina. • A placa subclínica evolui sem que se perceba. • Possível manifestação repentina de eventos agudos.

O treinamento de resistência melhora a capacidade vasodilatadora coronariana e a eficiência da perfusão miocárdica, além de aumentar a densidade microvascular. Em indivíduos com doença coronariana estabelecida, estímulos isquêmicos repetidos e o treinamento físico podem melhorar a função colateral; no entanto, não se deve presumir a existência de redes colaterais protetoras robustas, capazes de compensar uma obstrução epicárdica grave, em atletas saudáveis. No entanto, um lúmen de repouso maior e uma capacidade vasodilatadora aprimorada proporcionam um amortecedor fisiológico que ajuda a preservar a reserva de fluxo coronariano, permitindo que os atletas tenham um desempenho em altas cargas de trabalho, apesar de uma carga significativa de placa subclínica.

Essa remodelação compensatória é, no entanto, uma faca de dois gumes. Glagov e seus colegas demonstraram que os segmentos coronários se dilatam para acomodar a placa até que cerca de 40% da área da lâmina elástica interna seja ocupada, antes que o lúmen comece a se estreitar^[42]. Essa compensação pode preservar as dimensões do lúmen durante o crescimento inicial da placa, fazendo com que a doença, mesmo em estágio avançado, permaneça assintomática do ponto de vista angiográfico, de modo que a primeira manifestação clínica possa ser um evento agudo e repentino durante um esforço extremo. Não se deve confundir dois processos distintos: o tipo Glagov remodelação positiva é uma resposta local ao crescimento da placa (e é, por si só, uma característica reconhecida de algumas placas de alto risco), enquanto o alargamento fisiológico generalizado das artérias coronárias relatado em atletas treinados é uma adaptação ao alto fluxo crônico. A remodelação positiva, portanto, não é exclusivamente uma adaptação esportiva protetora; o que pode distinguir o atleta de resistência é a combinação de calibre coronariano ampliado e um alto limiar isquêmico, que, juntos, podem retardar o reconhecimento clínico.

Análise de exames de imagem coronariana em atletas de resistência

A cardiologia esportiva moderna conta com técnicas de imagem coronariana multimodal — pontuação de CAC, angiografia coronária por tomografia computadorizada (CCTA), ultrassom intravascular (IVUS) e tomografia de coerência óptica (OCT) — para caracterizar a doença coronariana em indivíduos com alto nível de condicionamento físico.

Pontuação do cálcio nas artérias coronárias (CAC) e distribuição da placa

As primeiras avaliações utilizaram a tomografia computadorizada sem contraste para quantificar o CAC com o método de Agatston. Vários estudos observacionais relataram níveis mais elevados de CAC entre indivíduos altamente ativos e atletas masters em comparação com grupos de controle da mesma faixa etária. Em um acompanhamento de 25 anos envolvendo 3.175 Cárdia Entre os participantes, aqueles que excederam as diretrizes de atividade física apresentaram maior probabilidade de ter um escore de CAC acima de zero (OR ajustado 1,86; IC 95% 1,16–2,98), uma associação mais pronunciada entre os participantes do sexo masculino e de raça branca.^[18]

Da mesma forma, Sung e seus colegas estudaram 25.485 adultos saudáveis e assintomáticos e constataram que aqueles classificados como “fisicamente ativos para a promoção da saúde” (HEPA) apresentavam maior CAC basal e uma progressão mais rápida da calcificação ao longo do acompanhamento do que os indivíduos inativos.^[19]

Entre grupos de atletas dedicados, o Estudo da Maratona (Möhlenkamp et al.) avaliou 108 maratonistas do sexo masculino (com idade ≥ 50 anos, tendo participado de ≥ 5 maratonas nos 3 anos anteriores) em comparação com 864 indivíduos do grupo de controle selecionados da coorte populacional Heinz Nixdorf Recall, pareados na proporção de 8:1 por idade e 2:1 pelo risco de Framingham. CAC detectável estava presente em 71% dos corredores, e 36% apresentavam um escore de CAC > 100 — significativamente mais alto do que nos controles pareados quanto ao risco.^[17]

Em uma coorte do Reino Unido composta por 152 atletas masters (77% corredores, 23% ciclistas) em comparação com 92 indivíduos do grupo controle (idade média de 54 anos), Merghani e colegas identificaram doença coronariana grave (CAC ≥ 300) em 11,3% dos atletas do sexo masculino, contra nenhum dos controles pareados quanto ao risco (P = 0,009); os atletas do sexo masculino apresentaram predominantemente placas calcificadas, enquanto os participantes do grupo de controle sedentário apresentaram, predominantemente, placas mistas.^[16]

Caracterização do tecido da placa em alta resolução (CCTA, IVUS, OCT)

A CCTA avançada e a imagem intravascular permitem a caracterização em alta resolução de placas não calcificadas, mistas e de alto risco, revelando que o perfil das placas coronárias dos atletas é heterogêneo.

Placas densamente calcificadas	Vulnerável Placas macias
• Alta atenuação (> 130 HU). • Estável em termos de composição, espesso cápula fibrosa. • Baixo risco de ruptura mecânica. • Estimulado, em certa medida, por um treinamento muito intenso.	• Baixa atenuação (< 30 HU), grande núcleo necrótico. • Lesões proximais não calcificadas; sinal do anel de guardanapo; TCFA. • Maior carga absoluta em atletas de longa data do que em controles ativos. • Evoluir silenciosamente por meio da remodelação positiva.

Placas calcificadas. A placa calcificada é convencionalmente identificada acima de aproximadamente 130 HU em imagens de CAC sem contraste, mas 130 HU é o limiar mínimo utilizado para detectar cálcio e não deve ser equiparado a uma placa densamente calcificada; uma densidade de cálcio mais elevada pode refletir uma placa mais madura ou cicatrizada, embora seu significado prognóstico dependa do volume total de cálcio, da carga de placa e do contexto clínico. Maior macrocalcificação é frequentemente interpretado como um indicador de doença mais madura ou curada, mas o CAC, por si só, não determina a espessura da capa fibrosa, não exclui a presença de componentes não calcificados ou torna a lesão clinicamente benigna.

Misto e placas não calcificadas. A suposição de que os atletas desenvolvem apenas placas “seguras” e altamente calcificadas está incorreta. Utilizando a CCTA de alta resolução, o Estudo Master@Heart mostrou que atletas de resistência de longa data apresentam uma carga absoluta significativamente maior de placas mistas e não calcificadas do que os controles ativos não esportistas — a presença de qualquer placa coronariana foi observada em 63,4% dos atletas de longa data contra 50,0% dos controles, e qualquer placa proximal em 55,5% contra 40,3%. Os atletas de longa data apresentaram maior probabilidade de ter pelo menos uma placa não calcificada (23,6% contra 15,3% nos controles; OR 1,95, IC 95% 1,12–3,40) e de pelo menos uma placa proximal não calcificada (16,8% contra 7,4%; OR 2,80, IC 95% 1,39–5,65).^[14]

Placas fibrosas. Entre os extremos — as lesões densamente calcificadas e as não calcificadas, ricas em lipídios —, encontra-se a placa fibrosa: uma lesão rica em células musculares lisas e em matriz extracelular densa em colágeno, com atenuação tomográfica intermediária e quantidades relativamente baixas de lipídios ou cálcio. As lesões fibrosas e fibrocalcificadas são geralmente consideradas biologicamente inativas e mecanicamente estáveis, podendo representar um fenótipo cicatrizado ou em estabilização.^[38] Sua prevalência em alguns grupos de atletas é consistente com a interpretação de que grande parte da carga de placas nos atletas reflete uma tendência para morfologias mais estáveis ao longo do tempo, mesmo com o aumento do número absoluto de lesões.

Características da placa vulnerável. Placas vulneráveis são caracterizados por placa de baixa atenuação (< 30 HU), remodelação positiva, microcalcificação, e o sinal do anel de guardanapo. Como os principais estudos de imagem em atletas utilizaram a pontuação de CAC e a CCTA, em vez da NIRS ou da OCT intracoronárias de rotina, comparações diretas de fibroateroma de teto fino As evidências sobre a prevalência em atletas saudáveis de resistência são limitadas. O que se pode afirmar é que a incidência elevada de lesões proximais não calcificadas e mistas relatada em algumas coortes de atletas indica que a prática esportiva não confere proteção absoluta contra possíveis placa instável.

Estudos de resultados clínicos, longevidade e redundâncias cardioprotetoras

Para conciliar o aumento da carga de placa subclínica com um melhor condicionamento físico, os registros de resultados de longo prazo são informativos. Indivíduos altamente ativos, atletas veteranos e competidores de elite apresentam consistentemente reduções tanto na mortalidade cardiovascular quanto na mortalidade por todas as causas em relação à população em geral. Em uma coorte de mais de 21.000 homens estratificados por atividade física e CAC, os indivíduos mais ativos apresentaram menor mortalidade por todas as causas e cardiovascular em todas as categorias de CAC; homens altamente ativos com CAC ≥ 100 apresentaram um risco de mortalidade igual ou inferior ao de homens inativos com pontuação de CAC igual a zero — uma observação que sugere que uma boa aptidão física pode atenuar o peso prognóstico da calcificação, mas que não deve ser interpretada como significando que a placa calcificada seja benigna.^[20] Essa vantagem de sobrevivência é especialmente acentuada em grupos de elite: os participantes franceses do Tour de France apresentaram uma mortalidade por todas as causas cerca de 41% menor e uma mortalidade cardiovascular cerca de 33% menor do que a população masculina em geral, com uma longevidade média correspondentemente maior.^[21,22]

A cardioproteção dos atletas de resistência reflete diversas adaptações integradas e redundantes:

• Regulação autonômica. A adaptação autonômica relacionada ao treinamento reduz a frequência cardíaca em repouso e melhora a recuperação da frequência cardíaca, fatores geralmente associados a um prognóstico favorável. Seu efeito sobre o risco de arritmias, no entanto, não é uniformemente protetor: o treinamento de resistência ao longo da vida também pode aumentar a suscetibilidade a arritmias atriais (notadamente fibrilação atrial) e, em alguns indivíduos, a arritmias bradicárdicas ou ventriculares clinicamente significativas.
• Eficiência e complacência miocárdicas. A hipertrofia ventricular esquerda excêntrica fisiológica aumenta o volume diastólico final e volume sistólico e permite uma frequência cardíaca mais baixa para uma determinada carga de trabalho externa submáxima, melhorando a eficiência do exercício em todo o corpo. Isso não deve ser interpretado como uma redução da demanda de oxigênio do miocárdio durante o esforço máximo, quando essa demanda é muito alta.
• Homeostase metabólica e anti-inflamatória. Alto sensibilidade à insulina, a oxidação eficiente dos substratos mitocondriais, a pressão arterial adequada e os baixos níveis circulantes de hsCRP e citocinas pró-inflamatórias minimizam a probabilidade de ativação e desestabilização da placa.
• Compliance vascular e redundância de perfusão. A alta biodisponibilidade do NO, a expressão de genes antiaterogênicos e a preservação da complacência arterial contribuem para a perfusão miocárdica; em indivíduos selecionados com doença coronariana, o treinamento físico também pode melhorar a função colateral, embora não se deva presumir a existência de redes colaterais robustas em atletas saudáveis.

Essas redundâncias reduzem substancialmente as consequências clínicas da placa subclínica, mas a margem de segurança é limitada. Em indivíduos suscetíveis com doença coronariana subjacente, o esforço físico intenso pode aumentar transitoriamente o risco de um evento agudo por meio de aumentos na demanda miocárdica, nos níveis de catecolaminas, na pressão arterial e na atividade plaquetária, e possivelmente por mecanismos relacionados à placa; o risco absoluto permanece baixo em indivíduos que praticam exercícios regularmente, e o efeito mecânico direto ruptura da placa não se deve presumir que isso ocorra por meio de exercícios.

Arquitetura genética da ApoB e exposição cumulativa a partículas ao longo da vida

O manejo lipídico moderno concentra-se cada vez mais na concentração absoluta de partículas de lipoproteínas contendo ApoB, em vez de nos níveis de colesterol, como o LDL-C. Cada partícula aterogênica de origem hepática — VLDL, IDL, LDL e Lp(a) — contém uma molécula de ApoB-100, enquanto as partículas de origem intestinal quilomícro e partículas remanescentes conter um ApoB-48 molécula; os ensaios clínicos de ApoB detectam ambas as formas, embora a ApoB em jejum seja predominantemente constituída por partículas que contêm ApoB-100. A medição da ApoB, portanto, fornece uma estimativa do número total de partículas aterogênicas capazes de atravessar o endotélio e iniciar a aterogênese.^[2]

Quando o LDL-C e a ApoB apresentam valores discordantes — como no caso de resistência à insulina, obesidade, ou elevado triglicerídeos, onde predominam partículas pequenas e densas de LDL — o risco costuma estar mais intimamente relacionado à ApoB (ou ao colesterol não-HDL) do que ao colesterol LDL; portanto, a ApoB pode fornecer informações adicionais importantes, especialmente em casos de hipertrigliceridemia, diabetes, obesidade e síndrome metabólica.

O mecanismo causal da aterogênese ↓ Número total de partículas (ApoB) > carga de massa de colesterol (LDL-C) ↓ Evidência causal sólida (MR) | Modelo de exposição cumulativa níveis geneticamente mais baixos de ApoB → ao longo da vida, risco ≈ magnitude × duração; proteção imparcial (LDLR, PCSK9, o controle precoce previne APOC3) retenção subendotelial

As análises de randomização mendeliana fornecem fortes evidências causais para esse modelo centrado nas partículas, utilizando variantes genéticas herdadas como instrumentos para diferenças ao longo da vida na exposição às lipoproteínas. Essas análises continuam dependendo da validade dos instrumentos e de suposições relativas à pleiotropia e à estrutura populacional; portanto, não devem ser descritas como prova literal ou como experimentos totalmente isentos de viés. Pontuações genéticas que simulam Redutase de HMG-CoA, PCSK9, NPC1L1, e a inibição da APOC3 apresenta um efeito consistente, relação log-linear entre a exposição cumulativa à ApoB e o risco de doença cardíaca coronariana. Análises de variantes das vias de redução dos triglicerídeos (APOC3/LPL) e do LDL (LDLR/PCSK9) indicam que, uma vez ajustadas para a mesma redução de ApoB, cada uma confere uma magnitude comparável de redução do risco coronariano, e que a exposição combinada é aditiva.^[23] As evidências de ensaios clínicos randomizados são concordantes: as metanálises da Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration mostram uma redução proporcional de aproximadamente 20–25% nos eventos vasculares graves para cada redução de 1 mmol/L (≈38,6 mg/dL) no LDL-C durante o acompanhamento típico; a variação correspondente na ApoB varia de acordo com o fenótipo basal e o tratamento e não é representada por uma conversão fixa.^[24]

Para a população de atletas, essa arquitetura genética traz uma implicação clara: os atletas possuem uma aptidão física excepcional e saúde metabólica mas não herdam imunidade a alterações lipídicas. Dislipidemia é comum e frequentemente subdiagnosticado em atletas de alto rendimento; exames de triagem realizados em competidores olímpicos e paraolímpicos identificaram níveis elevados de LDL-C ou outras anormalidades lipídicas (dependendo do limite utilizado) em aproximadamente 32% a 36%.

Como as mutações que reduzem a função do receptor de LDL ou aumentam a produção de ApoB geram um alto carga de partículas Desde o nascimento, a exposição cumulativa ao longo da vida desses atletas é consideravelmente elevada, independentemente do volume de treinamento.^[32,33] Na ausência de intervenção farmacológica, uma contagem de partículas geneticamente elevada — combinada com qualquer transcitose potenciada mecanicamente e retenção na íntima durante exercícios extremos — pode acelerar a progressão subclínica da placa e, em princípio, comprometer a margem de segurança induzida pelo exercício.

Intervenções farmacológicas e manejo terapêutico em atletas

Quando um atleta de resistência apresenta doença coronariana estabelecida, CAC elevado ou níveis elevados de ApoB que não possam ser controlados apenas por meio de mudanças no estilo de vida, deve-se considerar a terapia farmacológica, de acordo com as recomendações das diretrizes atuais. O controle dos lipídios em atletas de competição e da categoria master exige atenção especial aos efeitos colaterais dos medicamentos, às adaptações ao treinamento e à tolerância ao exercício.

Estatinas e sintomas musculares associados às estatinas (SAMS)

Estatinas são os principais agentes para a redução da ApoB e a diminuição dos eventos cardiovasculares. Ao inibir competitivamente a HMG-CoA redutase hepática, eles aumentam a expressão dos receptores de LDL na superfície celular e potencializam a eliminação das partículas que contêm ApoB.

Sua utilidade em atletas é frequentemente questionada por sintomas musculares associados a estatinas (SAMS). É importante distinguir a miopatia por estatinas, definida objetivamente — elevação acentuada da creatina quinase (> 10 vezes o limite superior do normal) — e, ainda mais raramente, rabdomiólise—o que é realmente incomum, afetando bem menos de 0,1% dos usuários, em comparação com a síndrome muito mais prevalente de dores musculares subjetivas, fraqueza e cãibras sem elevação significativa da CK. Evidências de estudos randomizados e cegos indicam apenas um pequeno excesso de sintomas predominantemente leves atribuíveis às estatinas, concentrados logo após o início do tratamento, enquanto estudos observacionais e registros abertos relatam frequências de sintomas muito mais elevadas, às vezes se aproximando de 10%–30% — estimativas fortemente influenciadas por definições, seleção e efeitos de expectativa (nocebo). Ainda não se sabe ao certo se atletas de competição apresentam uma taxa substancialmente maior de SAMS de origem farmacológica, embora possam relatar sintomas com mais frequência devido às altas cargas de treinamento, microtraumas musculares e maior consciência somática.

Os mecanismos propostos incluem alterações na energia mitocondrial e redução da síntese de isoprenóides (incluindo a coenzima Q10), estresse oxidativo e distúrbios no manejo do cálcio intracelular; sua importância relativa nos sintomas típicos associados às estatinas permanece incerta, e não foi demonstrado que a depleção de CoQ10 comprove que a suplementação previna esses sintomas. Sob as cargas excêntricas repetitivas do exercício de resistência, tais fatores poderiam, em princípio, agravar a dor muscular ou prolongar a recuperação em indivíduos suscetíveis, mas isso não está comprovado.

Terapia com estatinas lipofílicas em altas doses (por exemplo, atorvastatina 40–80 mg ou 40 mg de sinvastatina) podem atenuar biogênese mitocondrial e reduzir os ganhos esperados no VO₂pico e na atividade da citrato-sintase muscular durante o treinamento aeróbico. No Estudo STOMP, a atorvastatina na dose de 80 mg/dia durante 6 meses em indivíduos saudáveis que nunca haviam tomado estatinas produziu um aumento modesto na média da creatina quinase (+20,8 U/L; P < 0,0001) e um número ligeiramente maior de casos de mialgia do que placebo, sem comprometer objetivamente a força muscular ou capacidade de exercício.^[31] Para minimizar a SAMS e, ao mesmo tempo, atingir as metas lipídicas, recomenda-se uma estratégia estruturada e gradual.

 

Atleta da categoria Masters com indicação para redução da ApoB ↓ Etapa 1: estatina hidrofílica em baixa dosagem + ezetimiba rossuvastatina 5–10 mg ou pravastatina; adicionar 10 mg de ezetimiba ↓ Boa tolerância → atingir a meta | SAMS → avaliar o momento/as causas, CK se indicado, breve interrupção seguida de nova tentativa ↓ Etapa 2: fase sem estatinas ácido bempedoico 180 mg · adicionar/aumentar para Inibidor da PCSK9 (mAb ou inclisiran)

Seleção e dosagem das estatinas. Para um atleta que apresente sintomas musculares, as opções razoáveis incluem uma dose menor, a administração em dias alternados ou uma estatina diferente. Agentes hidrofílicos, como a pravastatina ou a rosuvastatina, são por vezes escolhidos empiricamente devido à menor penetração passiva no músculo esquelético; no entanto, ainda não foi demonstrada de forma conclusiva uma vantagem clinicamente significativa em termos de proteção muscular em relação às estatinas lipofílicas, com potência hipolipemiante equivalente.

Terapia combinada com ezetimiba. Para evitar a monoterapia com estatinas em altas doses, a combinação precoce com ezetimiba em baixa dosagem (10 mg) — que bloqueia o transportador NPC1L1 no intestino delgado — proporciona uma redução adicional do LDL-C de aproximadamente 23% a 24% quando combinada com uma estatina (com uma redução um pouco menor na ApoB em termos percentuais). Uma estatina em baixa dosagem associada à ezetimiba pode produzir uma redução adicional substancial do LDL-C e da ApoB, evitando ao mesmo tempo o aumento para as doses mais altas de estatina; a magnitude varia de acordo com o regime terapêutico e o fenótipo basal, e a preservação do desempenho atlético ainda não foi comprovada em estudos específicos.^[27]

Alternativas orais e injetáveis às estatinas

Para atletas com intolerância comprovada às estatinas, ou que não conseguem atingir as metas de ApoB mesmo com a terapia na dose máxima tolerada, existem várias opções eficazes que não envolvem o uso de estatinas.

Ácido bempedóico. O ácido bempedóico é um medicamento oral pioneiro na sua classe pró-fármaco inibindo a adenosina trifosfato-citrato liase (ACLY), a montante da HMG-CoA redutase. Ela requer ativação enzimática pela acil-CoA sintetase-1 de cadeia muito longa (ACSVL1), que é altamente expressa no fígado, mas praticamente ausente no músculo esquelético; consequentemente, não pode ser ativada nas fibras musculares. Ela proporciona uma redução robusta dos níveis lipídicos (LDL-C ~21% e ApoB ~15% em monoterapia) e efeitos anti-inflamatórios (hsCRP reduzida em 22,2%), com uma taxa de mialgia estatisticamente indistinguível da do placebo. No entanto, pode elevar o ácido úrico e o risco de gota e tem sido associado a pequenos aumentos na colelitíase e em eventos adversos relacionados aos tendões; os sintomas nos tendões são particularmente relevantes no aconselhamento de atletas de competição, embora o risco absoluto seja baixo. Seu benefício em termos de resultados foi demonstrado em pacientes de alto risco intolerantes às estatinas (Resultados CLEAR), e não especificamente em atletas de resistência saudáveis.^[25,26]

No estudo CLEAR Outcomes (13.970 pacientes com intolerância às estatinas), o ácido bempedóico reduziu significativamente o desfecho primário de MACE de quatro componentes (HR 0,87, IC 95% 0,79–0,96; P = 0,004) e os eventos coronários revascularização (por 19%), confirmando sua eficácia terapêutica.^[25]

Terapias direcionadas à PCSK9. Alirocumabe e evolocumabe são anticorpos monoclonais que impedem a degradação lisossômica dos receptores hepáticos de LDL, reduzindo comumente o LDL-C em cerca de 50–60% ou mais, com reduções um pouco menores da ApoB, e demonstraram redução dos desfechos cardiovasculares em ensaios clínicos de prevenção secundária, com taxas muito baixas de efeitos colaterais relacionados aos músculos.^[28,29] O inclisiran, um RNA pequeno interferente que inibe a síntese hepática de PCSK9, é administrado no dia 1, no dia 90 e, a partir daí, a cada 6 meses, produzindo uma redução sustentada do LDL-C e da ApoB com doses de manutenção duas vezes por ano; suas evidências definitivas de resultados cardiovasculares devem ser diferenciadas das evidências de resultados já concluídas para os anticorpos monoclonais contra a PCSK9.^[30]

Diretrizes clínicas e declarações de consenso

Apesar da crescente literatura sobre placas subclínicas e calcificação acelerada em atletas de resistência, as principais diretrizes atuais da Associação Americana do Coração (AHA), do Colégio Americano de Cardiologia (ACC), da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) e da Sociedade Europeia de Aterosclerose (EAS) não definem metas específicas para atletas em relação aos lipídios ou à ApoB. Tanto atletas quanto indivíduos sedentários são estratificados em categorias de risco por meio de equações padronizadas, como as equações PREVENT-ASCVD ou SCORE2.^[34,36]

Os marcos das diretrizes variam de acordo com a jurisdição. As diretrizes europeias (ESC/EAS) utilizam metas explícitas de LDL-C e ApoB por categoria de risco, incluindo uma meta de LDL-C inferior a 55 mg/dL para muitos pacientes de risco muito elevado; as diretrizes dos EUA têm historicamente utilizado limites para o início do tratamento e porcentagens de redução e, no quadro de 2026, restabeleceram metas de tratamento em categorias específicas. É importante ressaltar que a classificação da placa assintomática detectada pela CCTA depende da carga de placa, estenose, e o contexto clínico, e placa não obstrutiva não deve ser automaticamente considerado equivalente à ASCVD clínica estabelecida. Em todas as diretrizes, a ApoB é utilizada como complemento para orientar a intensificação do tratamento uma vez que as metas de LDL-C e não-HDL-C sejam atingidas, e um alto índice de CAC (Agatston > 100 ou > 75º percentil para idade e sexo) pode motivar o início ou a intensificação da terapia preventiva.^[34]

Grupos especializados em cardiologia esportiva começaram a abordar a fisiologia de corredores e ciclistas de longa data. Um quadro prático de 2026 elaborado pela Comissão Olímpica Suíça e pela Sociedade Suíça de Medicina Esportiva (SEMS) — que não se trata de uma diretriz multinacional baseada em evidências — propõe uma abordagem centrada no atleta para a triagem lipídica e a tolerância ao tratamento, destacando várias considerações:

1. Pragmático prevenção primária. Aos atletas com indicações claras e baseadas em diretrizes para o tratamento hipolipemiante não deve ser negada a terapia baseada em evidências apenas por causa de preocupações teóricas relacionadas ao desempenho ou à dor muscular.
2. Prevenção gradual do SAMS. Para preservar a qualidade do tratamento, priorize o uso de estatinas hidrofílicas em doses baixas (rosuvastatina), a combinação precoce com ezetimiba ou alternativas que poupem a massa muscular (ácido bempedóico, inibidores da PCSK9) em indivíduos sintomáticos.
3. Triagem de rotina da lipoproteína (a). Em consonância com o Diretriz multissociativa da ACC/AHA sobre dislipidemia de 2026, recomenda-se a realização de uma medição única do Lp(a) em todos os atletas de competição e da categoria master. Como níveis elevados de Lp(a) (> 50 mg/dL ou > 125 nmol/L) constituem um fator de risco independente, determinado geneticamente e não influenciado pela prática de exercícios físicos, sua identificação é fundamental para personalizar a estimativa de risco.^[34,35]

Avaliação metodológica dos principais estudos observacionais com imagens

Para avaliar a solidez das evidências relacionadas à hipótese da aterosclerose atlética, os estudos de imagem mais influentes nessa área — todos observacionais, e não randomizados — são analisados a seguir por meio de uma avaliação narrativa estruturada da certeza. O desenho do estudo e as características da população estão resumidos na Tabela 1; os principais resultados, as limitações metodológicas e os índices de certeza constam da Tabela 2. (As tabelas sinópticas seguem nas próximas páginas.)

 

Tabela 1. Desenho e características da população dos principais estudos de imagem coronariana em atletas de resistência

Estudo / Ensaio clínico	Projeto, população e N	Métricas de treinamento e exercício	Ajustes e modelo estatístico
MARC-2 (2023) [15]	• Coorte prospectivo • 289 atletas amadores do sexo masculino (idade mediana de 54 anos; IQR 50–60) • Tempo de acompanhamento: 6,3 ± 0,5 anos	• Mediana de 41 MET-h/semana • Moderado 0%; vigoroso 44%; muito vigoroso 34%	• Regressão linear / logística • Ajustado: idade, PAS, PAD, IMC, lipídios, HbA1c, histórico familiar, CAC basal
Master@Heart (2023) [14]	• Comparação transversal de CCTA com recrutamento prospectivo • 191 atletas da categoria “lifelong” + 191 atletas da categoria “late-onset” da categoria “masters”; 176 controles ativos • Todos do sexo masculino, idade mediana de 55 anos	• Prática ao longo da vida: 11 h/semana; início tardio: 10 h/semana; grupo de controle: 1 h/semana • Condição física quantificada por meio do VO₂pico	• Ajustado: idade, IMC, pressão arterial, lipídios, tabagismo, histórico familiar, aptidão cardiorrespiratória
Merghani et al. (2017) [16] (Turma do mestrado do Reino Unido)	• Comparativo transversal • 152 atletas da categoria master (771 corredores do TP9T, 231 ciclistas do TP9T) contra 92 do grupo de controle • Idade média de 54 anos; baixo risco inicial	• Treinamento de alta intensidade ao longo de décadas • Controles pareados quanto aos fatores de risco	• Ajustado em relação ao valor inicial Pontuação de risco de Framingham
Estudo da Maratona / Möhlenkamp et al. (2008) [17]	• Coorte observacional • 108 corredores de maratona do sexo masculino (≥ 50 anos) versus 864 participantes do grupo de controle do Heinz Nixdorf Recall	• ≥ 5 maratonas nos últimos 3 anos • Décadas de treinamento recreativo	• Emparelhados na proporção de 8:1 por idade e 2:1 pelo risco de Framingham • Ajustado em função dos fatores de risco individuais

 

Tabela 2. Principais resultados, limitações metodológicas e grau de certeza narrativa

Estudo	Resultados primários (HR / OR)	Limitações e risco de viés	Financiamento / Conflito de interesses e certeza narrativa
MARC-2 (2023)	• O volume total de exercícios não está associado à progressão da placa • Vigoroso: β = −0,05 por aumento de 10% (P = 0,02) • Muito vigoroso: β = +0,05 por aumento de 10% (P = 0,01) • Placa calcificada: aOR 2,09 (P ≈ 0,03), tercil superior versus tercil inferior	• Exclusivamente homens e brancos • Questionário de autoavaliação sobre a prática de exercícios físicos • Ausência de desfechos clínicos concretos	Subsídios acadêmicos/institucionais; sem conflito de interesses comerciais. Certeza: baixa a moderada quanto à associação com a progressão da placa; não há evidências sobre causalidade ou risco de lesões em atletas.
Master@Heart (2023)	Atletas de longa data x grupo de controle: • ≥ 1 placa OU 1,86 (1,17–2,94) • ≥ 1 placa proximal OU 1,96 (1,24–3,11) • ≥ 1 placa não calcificada OU 1,95 (1,12–3,40) • ≥ 1 placa proximal não calcificada OU 2,80 (1,39–5,65)	• Predominância de ciclistas (771 ciclistas TP9T) • Apenas homens brancos • Ausência de acompanhamento longitudinal de eventos	Subsídios públicos para pesquisa (KU Leuven); sem conflito de interesses. Certeza: baixa a moderada quanto à associação com maior prevalência de placa nessa população selecionada; não há evidências sobre desfechos clínicos ou causalidade.
Merghani et al. (2017)	• Níveis mais elevados de CAC em atletas • CAC ≥ 300 em 11,31 TP9T de atletas do sexo masculino contra 01 TP9T do grupo de controle (P = 0,009) • Nos atletas, predominância de placa calcificada; nos controles, predominância de placa mista	• Tamanho pequeno da amostra • Viés de seleção (participantes recrutados em clubes esportivos) • Ausência de resultados clínicos	Fundação Britânica do Coração; sem conflito de interesses com a indústria. Certeza: baixa quanto à associação (amostra pequena e selecionada); ausência de dados sobre os resultados.
Estudo “Marathon” / Möhlenkamp (2008)	• CAC 71% detectável (corredores) em comparação com níveis mais baixos no grupo de controle • CAC > 100 em 36% de corredores • Risco de mortalidade por todas as causas, classificado pelo CAC, por categoria	• Coorte de atletas auto-selecionados • Tecnologia de imagem histórica (2008) • Apenas homens; sem caracterização do tecido da placa	Financiamento público e de fundações; sem conflito de interesses comerciais. Certeza: baixa a moderada quanto à associação (exames de imagem mais antigos, apenas homens); relação limitada com os resultados.

Nota: As entradas anteriormente separadas “UK Masters Study (2017)” e “Merghani et al. (2017)”, que antes eram separadas, descrevem a mesma coorte (152 atletas; 771 corredores TP9T, 231 ciclistas TP9T; contra 92 controles) e foram consolidadas em uma única referência [16]. Os 108 maratonistas fazem parte do Estudo da Maratona (Möhlenkamp et al., 2008 [17]); o Estudo sobre o recall de Heinz Nixdorf forneceu a população de controle pareada.

Síntese narrativa da qualidade dos estudos e dos vieses

Uma análise crítica dos principais estudos de imagem revela várias limitações recorrentes:

1. Seleção e viés de sobrevivência. Todos os principais estudos de imagem esportiva estão sujeitos ao viés de seleção de usuários saudáveis: aqueles que praticam exercícios de resistência extrema são, por natureza, mais saudáveis, com taxas mais baixas de síndrome metabólica e melhor condicionamento físico. Como esses estudos incluem atletas masters mais velhos (normalmente com idade ≥ 50–55 anos), eles também estão sujeitos ao viés de sobrevivência — atletas propensos à ruptura precoce de placas instáveis ou a arritmias malignas já teriam sido removidos da coorte, deixando os sobreviventes com árvores coronárias predominantemente estáveis e calcificadas.
2. Homogeneidade das populações estudadas. As coortes são excepcionalmente homogêneas. Tanto no MARC-2 quanto no Master@Heart, os participantes eram exclusivamente homens brancos, o que limita a generalização dos resultados. As atletas do sexo feminino apresentam características de placa diferentes — menor calcificação, menor total volume da placa, e menor risco basal. A coorte Master@Heart, composta predominantemente por ciclistas (77% ciclistas), também pode estar sujeita a diferentes tipos de estresse mecânico coronariano em comparação com coortes compostas predominantemente por corredores.
3. Falta de dados longitudinais sobre os resultados. O MARC-2 e o Master@Heart fornecem imagens transversais de alta resolução, mas não apresentam dados longitudinais sobre desfechos clínicos concretos. Continua sendo uma lacuna crítica determinar se as placas proximais não calcificadas e mistas observadas em atletas de longa data apresentam o mesmo risco de infarto do miocárdio e morte súbita, assim como em coortes sedentárias com características de risco comparáveis.

Explicações concorrentes para o paradoxo da placa do atleta

Antes de atribuir o sinal da placa do atleta a qualquer via mecano-biológica específica, é essencial considerar interpretações alternativas, várias das quais poderiam explicar, parcial ou totalmente, as associações observadas:

• Viés de detecção e vigilância. Atletas preocupados com a saúde se submetem a exames de imagem cardíaca com mais frequência do que a população em geral; portanto, uma prevalência mais elevada de placas observada pode refletir, em parte, a forma como a condição é identificada, e não um excesso real.
• A calcificação como forma de estabilização. Uma maior carga de placa calcificada pode representar lesões cicatrizadas e estabilizadas — um desfecho da reparação da placa — em vez de uma doença mais ativa ou perigosa; o CAC, portanto, indica cicatrização passada, e não aterogênese acelerada.
• Detectabilidade (hipótese de medição, não validada). Foi proposto que remodelação externa e o maior calibre das artérias do sistema circulatório pode afetar a visibilidade da placa na CCTA; vasos maiores podem reduzir os efeitos de volume parcial e melhorar a qualidade da imagem, mas a alegação de que eles aumentam sistematicamente a carga aparente de placa não está comprovada e deve ser considerada uma hipótese de medição que requer validação.
• Predisposição genética. Os esportes de resistência atraem indivíduos com características fisiológicas específicas; fatores genéticos não medidos (incluindo a Lp(a) e características lipídicas familiares) poderiam interferir na associação entre exercício físico e placas ateroscleróticas.
• Fatores alimentares e comportamentais. O treinamento de alto volume costuma ser acompanhado por uma ingestão calórica muito elevada e por padrões alimentares específicos, cujos efeitos vasculares a longo prazo não são captados pelos fatores de risco padrão.
• Exposição histórica a fatores de risco. Em coortes de atletas mais velhos, o tabagismo prévio e a exposição a fatores de risco na juventude, antes do início da carreira esportiva, podem contribuir para a formação de placa aterrorária atualmente, independentemente do treinamento.
• Viés de seleção e viés de sobrevivência. Conforme discutido acima, tanto a seleção de usuários saudáveis quanto a sobrevivência de atletas mais velhos influenciam essas coortes transversais.

Nenhuma dessas alternativas é mutuamente exclusiva da hipótese mecanobiológica, e a verdade provavelmente envolve a ação conjunta de várias delas. Reconhecê-las explicitamente é essencial para evitar atribuir excessivamente o sinal a uma única via não comprovada.

Limitações

Três limitações definem o escopo desta revisão. Em primeiro lugar, falta uma confirmação mecanicista direta em artérias coronárias de atletas humanos vivos: os papéis hipotéticos da ruptura do glicocálix, da transcitose aumentada e da remodelação dos proteoglicanos em atletas de resistência continuam sendo extrapolações plausíveis a partir de estudos em células, animais e modelos, e não achados coronários comprovados in vivo. Em segundo lugar, a literatura sobre imagens em atletas é limitada por viés de seleção, viés de sobrevivência, tamanhos modestos de amostra em várias coortes e homogeneidade populacional — grande parte dela proveniente de atletas masters do sexo masculino, brancos e mais velhos —, de modo que o fenótipo proposto não deve ser generalizado para mulheres, atletas mais jovens ou grupos mais diversificados sem cautela. Em terceiro lugar, faltam estudos de resultados específicos para atletas: não há, no momento, evidência randomizada de que um limiar mais baixo de ApoB melhore resultados clínicos graves especificamente em atletas de resistência assintomáticos com placa subclínica. Essas limitações não negam a tese; elas definem seu status como gerador de hipóteses e clinicamente pragmático, em vez de prescritivo.

Conclusão

A literatura atual corrobora um modelo plausível, gerador de hipóteses e não binário: décadas de exercícios aeróbicos de alto volume não conferem imunidade total contra doenças coronarianas, e as forças hemodinâmicas específicas do treinamento extremo podem, em locais anatomicamente suscetíveis, contribuir para alterações localizadas na parede vascular.

Esse microambiente poderia, de forma plausível, aumentar a probabilidade de que as lipoproteínas circulantes contendo ApoB atravessem o endotélio e sejam retidas na parede epicárdica, potencialmente facilitando o início e a progressão de placas subclínicas. No entanto, os atletas estão substancialmente protegidos contra eventos clínicos graças à alta aptidão cardiorrespiratória, aos fatores de risco sistêmicos favoráveis, à função endotelial aprimorada e à reserva miocárdica — adaptações que podem atuar como um amortecedor, retardando os sintomas mesmo na presença de placas subclínicas.

Com base em mecanismos e fatores genéticos, a redução da ApoB circulante diminui o substrato primário para a retenção subendotelial. No entanto, ainda não se sabe se metas mais baixas para a ApoB proporcionam benefício adicional além da terapia hipolipemiante atual, orientada pelas diretrizes, em atletas de resistência, e isso deve ser avaliado em ensaios clínicos randomizados; como faltam estudos de resultados a longo prazo em atletas assintomáticos, qualquer meta específica para atletas continua sendo uma hipótese a ser comprovada. Atletas com placa documentada, CAC elevado, hipercolesterolemia familiar, níveis elevados de Lp(a), diabetes ou outros fatores de risco comprovados devem ser submetidos a uma avaliação de risco baseada em diretrizes e ao controle lipídico de acordo com os mesmos princípios aplicados a não atletas, em vez de receberem apenas garantias baseadas exclusivamente em um alto nível de condicionamento físico. O tratamento deve seguir as diretrizes atuais de prevenção e tomada de decisão compartilhada; em atletas com sintomas musculares ou preocupações relacionadas ao desempenho, opções individualizadas razoáveis incluem o ajuste da dose, a troca para uma estatina diferente, a terapia combinada com ezetimiba ou uma terapia sem estatinas baseada em evidências, escolhida de acordo com o risco basal, a carga de placa, o benefício absoluto esperado, o perfil de efeitos adversos, o acesso e a preferência do paciente. É preciso deixar claro que nenhuma diretriz atual da ACC, AHA, ESC ou EAS endossa metas específicas de ApoB ou LDL-C para atletas, e não se sabe se a prática esportiva, por si só, justifica metas mais baixas em um nível de risco clínico e de placa que, de outra forma, seria idêntico.

Lacunas no diagnóstico e na prevenção, questões em aberto e orientações futuras

1. Determinação da taxa real de ocorrência de placa proximal subclínica em atletas da categoria master. São necessários registros longitudinais prospectivos, de grande porte e multicêntricos para acompanhar o infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, e a morte súbita em atletas assintomáticos com placa proximal comprovada, bem como determinar se um alto nível de condicionamento físico e o pré-condicionamento anti-inflamatório estabilizam essas lesões ao longo do tempo.
2. Estabelecimento de métodos não invasivos biomarcadores da integridade do glicocalixo coronário. A validação de biomarcadores circulantes (sindecano-1, heparano sulfato, ácido hialurônico) ou de técnicas avançadas de imagem microvascular (por exemplo, microscopia de campo escuro sublingual) permitiria acompanhar a degradação e a recuperação do glicocálix em diferentes intensidades de exercício e volumes de treinamento.
3. Realização de ensaios clínicos randomizados específicos sobre farmacoterapia que preserva a massa muscular. Estudos clínicos concebidos especificamente para atletas de competição e da categoria master devem comparar a eficácia, a segurança e o impacto no treinamento de regimes sem estatinas (ácido bempedóico, anticorpos monoclonais contra a PCSK9, inclisiran) em relação à monoterapia padrão com altas doses de estatinas, tendo o VO₂pico e a cinética de recuperação como desfechos.
4. Avaliação de metas específicas de ApoB para atletas em ensaios clínicos randomizados. São necessários ensaios clínicos randomizados que comparem metas de ApoB ou LDL-C (por exemplo, LDL-C < 50 vs. < 70 mg/dL) em atletas de resistência com placa coronariana comprovada, a fim de determinar se uma redução mais intensiva melhora os resultados sem comprometer a tolerância ao treinamento — a questão clínica central levantada por esta revisão.
5. Caracterização da doença arterial coronariana (DAC) subclínica em coortes de atletas diversas e do sexo feminino. São necessários estudos prospectivos de tomografia computadorizada com angiografia coronária (CCTA) e de imagem intravascular em grandes coortes de mulheres e com diversidade étnica para mapear a remodelação vascular, a morfologia da placa e as taxas de eventos, possibilitando a criação de modelos de risco específicos para atletas (como o proposto “Lipid Athlete Score”) que substituam as generalizações das ferramentas padrão de cálculo para prevenção primária.

Divulgações

Contribuições dos autores. P.M. é o único autor e é responsável pela concepção, análise da literatura, redação e aprovação final do manuscrito, assumindo total responsabilidade pelo seu conteúdo.

Financiamento. Este trabalho não recebeu nenhum financiamento específico de nenhuma agência de financiamento pública, comercial ou sem fins lucrativos.

Conflitos de interesse. O autor é o fundador e administrador da Curing Heart Disease, LLC, uma plataforma de educação em saúde cardiovascular (curingheartdisease.com) que publica conteúdos sobre os temas abordados nesta revisão. O autor não tem outros interesses concorrentes, financeiros ou não financeiros, a declarar.

Disponibilidade de dados. Nenhuma informação nova foi gerada ou analisada nesta revisão narrativa; todos os dados discutidos são provenientes das fontes publicadas citadas.

Ética. Este artigo é uma revisão da literatura já publicada e não envolveu novos estudos com seres humanos ou animais; portanto, não foi necessária a aprovação do comitê de ética em pesquisa.

Uso da IA. Foram utilizadas ferramentas assistidas por IA para a revisão do texto, organização e verificação das fontes. Todas as afirmações de fundo, citações, interpretações e redação final foram revisadas e aprovadas pelo autor, que assume total responsabilidade pelo manuscrito. Nenhuma ferramenta de IA é listada como autora. Esta declaração é fornecida de acordo com as recomendações atuais do ICMJE; o autor deve adaptá-la à política específica da revista de destino.

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