Exercício crônico e a evolução estrutural do ateroma coronariano: uma avaliação crítica da regressão, da remodelação e do paradoxo do atleta

A busca para determinar se o esforço físico pode reverter de forma significativa a progressão da doença arterial coronariana passou das primeiras observações epidemiológicas para um discurso altamente técnico centrado na microarquitetura da parede vascular. Na era moderna da cardiologia, caracterizada por rápidos avanços na análise coronariana quantitativa baseada em inteligência artificial tomografia computadorizada angiografia (AI-QCTA) e imagens intravasculares de alta resolução, a métrica tradicional da luz estenose é cada vez mais vista como uma representação insuficiente de um processo biológico muito mais complexo [1]. A tensão fundamental na cardiologia preventiva hoje reside em saber se os benefícios cardiovasculares indiscutíveis do exercício se concretizam por meio da redução efetiva de placa massa — verdadeira regressão — ou se o exercício atua como um regulador principal da remodelação vascular e estabilização da placa, mitigando efetivamente o risco de eventos clínicos sem necessariamente eliminar a carga da doença subjacente [2].

Este relatório avalia criticamente as evidências relacionadas a essa tensão, priorizando dados de imagens de alta fidelidade provenientes de ultrassom intravascular (IVUS), tomografia de coerência óptica (OCT) e angiografia coronária por tomografia computadorizada (CCTA). Ao sintetizar dados de coortes pareadas, registros longitudinais de atletas e modelos mecanísticos de tensão de cisalhamento, esta análise testa a hipótese de que o exercício atua principalmente como um estabilizador e remodelador da árvore coronária, em vez de um agente primário de regressão de placa.

Volume da placa versus tamanho do lúmen: o contexto glagoviano

A avaliação precisa das alterações induzidas pelo exercício no artérias coronárias exige uma compreensão detalhada da relação entre os limites externos da embarcação e seu interior lúmen. Há décadas, o padrão-ouro para o diagnóstico de doenças coronárias artéria A técnica utilizada para o diagnóstico da doença foi a angiografia coronariana invasiva, que fornece um mapa bidimensional do lúmen — um “lumenograma”. No entanto, essa abordagem é fundamentalmente limitada pela Fenômeno de Glagov, ou remodelação positiva, em que a artéria coronária sofre um alargamento progressivo de seu membrana elástica externa (MEE) em resposta ao acúmulo de placa [3].

Essa expansão compensatória permite que o vaso mantenha sua área transversal luminal, mesmo quando ocorre uma significativa ateroma desenvolve-se. Em De Glagov Em um estudo histológico pioneiro com 136 artérias coronárias principais esquerdas submetidas à autópsia, a área do lúmen não diminuiu em função da porcentagem de estenose entre 0 e 40 por cento, mas diminuiu acentuadamente acima desse limiar (r = −0,73, P < 0,001) [3]. Isso implica que um vaso angiograficamente normal pode abrigar uma lesão substancial e potencialmente vulnerável, carga de placa. A subanálise do estudo PROSPECT IVUS confirmou in vivo que as áreas transversais da EEM aumentam proporcionalmente à área da placa e da média em 552 artérias coronárias principais esquerdas (r = 0,61, P < 0,0001 no geral, aumentando para r = 0,88 quando a carga de placa era igual ou inferior a 20 por cento) [4].

O exercício físico é um potente estímulo à remodelação vascular. O treinamento aeróbico crônico induz aumentos sustentados no fluxo sanguíneo e na tensão de cisalhamento, o que ativa vias endoteliais que aumentam a biodisponibilidade do óxido nítrico e o calibre estrutural das artérias condutoras [5]. Consequentemente, qualquer estudo que afirme que a prática de exercícios reduz aterosclerose A avaliação baseada exclusivamente no diâmetro luminal provavelmente mede uma combinação entre a perda real de placa e a expansão compensatória do vaso. Para distinguir entre esses efeitos, os pesquisadores se baseiam em volume percentual de ateroma (PAV), que normaliza a massa da placa em relação ao volume total do vaso. O PAV é calculado como a soma da (área da EEM − área do lúmen) dividida pela soma da área da EEM, expressa em porcentagem. Essa métrica garante que, se um vaso aumentar de tamanho (aumento do EEM), mas a área da placa permanecer constante, o PAV diminua, refletindo uma redução relativa na proporção ocluída da artéria, mesmo quando, em termos absolutos, volume total de ateroma permanece estável [6].

Evidências de regressão real da placa: comparação com a farmacoterapia

Ao avaliar a capacidade do exercício físico de induzir regressão, é necessário estabelecer um parâmetro de referência utilizando terapias hipolipemiantes (LLTs), que apresentam os dados mais sólidos quanto à redução da PAV e da TAV. Uma análise abrangente metanálise De um total de 51 estudos envolvendo 9.113 adultos, constatou-se que as LLTs, como classe, reduzem a PAV em uma média de −1,10% (IC 95% de −1,63 a −0,56, P < 0,01) e reduzem o TAV em −5,84 mm³ (IC 95% −8,64 a −3,04, P < 0,01); estatinas de alta intensidade foi o principal fator responsável pelo maior efeito no TAV (−7,60 mm³; IC 95% de −11,89 a −3,31, P < 0,01) [6]. Evidências diretas de comparação direta por meio de imagens de placa, provenientes do estudo randomizado GLAGOV, demonstram ainda que PCSK9 inibição adicionada a estatina A terapia produz uma regressão gradual da PAV em pacientes com doença arterial coronariana estabelecida [2].

Em comparação, as evidências diretas de regressão induzida pelo exercício estão surgindo, mas continuam modestas. As Ensaio clínico CENIT (Doença coronariana e o efeito do treinamento intervalado de alta intensidade) forneceu dados longitudinais essenciais por meio da randomização de 60 pacientes com doença arterial coronariana estável, todos submetidos a intervenção coronariana percutânea, para um programa de seis meses de treinamento intervalado de alta intensidade (HIIT) entre 85% e 95% do pico frequência cardíaca ou às diretrizes preventivas atuais [7]. O estudo utilizou a IVUS para medir as alterações na PAV e na TAV em segmentos coronários residuais.

Parâmetro	Grupo HIIT (n=30)	Grupo de controle (n = 30)	Diferença entre os grupos
Variação no PAV (%)	−1,2 (IC 95%: −2,1 a −0,2; P = 0,017)	+0,2 (intervalo de confiança 95% para TP9T: −0,7 a 1,1; P = 0,616)	−1,4 (IC 95%: −2,7 a −0,1; P = 0,036) [7]
Variação no TAVnorm (mm³)	−9,0 (IC 95%: −14,7 a −3,4; P = 0,002)	—	−12,0 (IC 95%: −19,9 a −4,2; P = 0,003) [7]

Os resultados do estudo CENIT são notáveis porque demonstram que a prática de exercícios físicos pode proporcionar reduções do PAV em magnitude comparável à da terapia hipolipemiante (−1,2% vs. −1,10%) [6], [7]. É importante ressaltar que essa regressão foi observada em uma população que já recebia terapia médica orientada pelas diretrizes, o que dificulta isolar a contribuição independente do exercício físico de uma interação sinérgica com as estatinas.

O paradoxo do atleta de resistência

Embora os estudos intervencionais em pacientes com doença arterial coronariana estabelecida sugiram a possibilidade de regressão, os dados observacionais de atletas veteranos saudáveis apresentam um paradoxo desafiador. Grandes registros, incluindo o MARC (Measuring Athlete’s Risk of Cardiovascular Events) e o Master@Heart, relatam de forma consistente que atletas de resistência ao longo da vida apresentam maior prevalência de placa aterosclerótica coronariana e maior Cálcio da Artéria Coronária (CAC) pontuações superiores às de indivíduos menos ativos com perfis de risco cardiovascular comparáveis [8], [9].

O Estudo Master@Heart, uma análise de coorte observacional prospectiva envolvendo 191 atletas de resistência da categoria “master” que praticam esportes de resistência ao longo da vida, 191 atletas de início tardio (que começaram a praticar esportes de resistência após os 30 anos), e 176 indivíduos saudáveis não atletas do grupo de controle (todos do sexo masculino, com baixo perfil de risco cardiovascular e idade mediana de 55 anos), relatou as seguintes associações ajustadas para a prática de esportes de resistência ao longo da vida em relação a um estilo de vida saudável não esportivo [9]:

• ≥1 placa coronariana: OR 1,86 (IC 95% 1,17–2,94)
• ≥1 placa proximal: OR 1,96 (IC 95% 1,24–3,11)
• ≥1 placa calcificada: OR 1,58 (IC 95% 1,01–2,49)
• ≥1 placa proximal calcificada: OR 2,07 (IC 95% 1,28–3,35)
• ≥1 placa não calcificada: OR 1,95 (IC 95% 1,12–3,40)
• ≥1 placa proximal não calcificada: OR 2,80 (IC 95% 1,39–5,65)
• ≥1 placa mista: OR 1,78 (IC 95% 1,06–2,99)

A constatação de maior probabilidade de placas não calcificadas (ricas em lipídios) nos segmentos proximais é particularmente notável, uma vez que tais placas são tipicamente associadas a um risco mais elevado no curto prazo do que as placas puramente calcificadas lesões [9].

O Estudo MARC-2 proporcionou maior granularidade longitudinal ao distinguir o volume do exercício da intensidade em 289 atletas do sexo masculino de meia-idade e idosos (idade mediana de 54 anos), acompanhados por um período médio de 6,3 anos [8]. O volume total de exercícios (MET-horas/semana) não apresentou associação com a progressão da CAC ou da placa. Em contrapartida, a intensidade do exercício, estratificada por equivalentes metabólicos — vigorosa (6–9 METs) versus muito vigorosa (≥9 METs) —, apresentou associação significativa com os resultados das imagens:

Intensidade do exercício	Efeito sobre o escore CAC (β por aumento de 10%)	Progressão da placa
Intenso (6–9 METs)	−0,05 (IC 95% de −0,09 a −0,01; P = 0,02) [8]	Menos progresso
Muito vigoroso (≥9 METs)	+0,05 (IC 95% de 95%: 0,01 a 0,09; P = 0,01) [8]	aOR 1,09 (IC 95% 1,01–1,18) por aumento de 10% [8]
Volume total	Não foi observada associação significativa [8]	Não foi observada associação significativa [8]

O fato de a intensidade, e não o volume, impulsionar a progressão da placa e do CAC em atletas sugere que limiar fisiológico além do qual o exercício pode exercer efeitos pró-aterogênicos. Os mecanismos propostos incluem o exercício pressões arteriais sistólicas que pode ultrapassar 200 mmHg em atletas bem treinados durante esforços quase máximos [25], estresse mecânico repetitivo na parede coronária e vias de sinalização inflamatória associadas a doenças vasculares relacionadas a atletas calcificação [10].

A característica marcante do paradoxo do atleta, no entanto, é que, apesar da maior carga de placa, os atletas de resistência apresentam taxas mais baixas de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) do que a população em geral. Embora a ordem de classificação da morfologia da placa (calcificada > mista > não calcificada) seja, em linhas gerais, semelhante entre populações ativas e sedentárias, atletas de resistência ao longo da vida que apresentam placas têm maior probabilidade do que os controles sedentários de apresentar lesões exclusivamente calcificadas, as quais são consideradas mais estáveis [12]. Esse enriquecimento fenotípico de lesões densas e calcificadas (estáveis) — em vez de lesões mistas ou não calcificadas e vulneráveis — sugere que a prática de exercícios em alto volume pode acelerar o processo natural de cicatrização ou densificação da aterosclerose [10], [11].

Evidências de coortes pareadas e fatores de confusão socioeconômicos

Um requisito fundamental para validar o impacto do exercício físico é o controle dos fatores sociais e econômicos fatores de confusão. Um nível socioeconômico (NSE) mais elevado está associado, de forma independente, tanto a uma maior capacidade de exercício e melhores resultados cardiovasculares [13]. No estudo “Heart and Soul”, uma análise envolvendo 943 homens e mulheres com doença cardíaca coronariana, a capacidade de exercício diminuiu de forma gradual ao longo das categorias de renda, escolaridade, moradia e ocupação. Após ajuste multivariável, a diferença na capacidade de exercício entre as categorias mais alta e mais baixa foi de 2,4 METs para a renda familiar, 1,8 METs para o nível de escolaridade, 2,3 METs para a moradia e 1,3 METs para a ocupação (P < 0,001 para todas as tendências) [13].

Concordância entre cônjuges e estudos sobre relacionamentos

Os parceiros que moram juntos compartilham um microambiente que abrange a alimentação, o estresse socioeconômico e o acesso aos serviços de saúde. Em uma coorte nacional dos EUA composta por 5.364 casais casados ou em união estável, a concordância entre os parceiros ultrapassou 50% para cada componente do quadro “Life’s Simple 7” da American Heart Association, variando de 53% para colesterol total até 95% para o índice de alimentação saudável; concordância para síndrome metabólica atingiu 73% [14]. Apesar dessa forte concordância em relação aos comportamentos e fatores de risco, o estado civil, por si só, quando ajustado para fatores de risco cardiovasculares, não se mostrou associado de forma independente à aterosclerose coronariana subclínica na CCTA em um estudo com 9.288 indivíduos assintomáticos [15]. Em conjunto, esses resultados sugerem que o ambiente compartilhado de um relacionamento gera um nível de risco de base, mas que a trajetória da carga de placa dentária é mais fortemente influenciada pelos comportamentos individuais de saúde — incluindo a escolha de praticar exercícios regularmente — do que pelo próprio fato de se estar em um relacionamento.

A atividade ocupacional como ambiente controlado

O Estudo dos Trabalhadores do Transporte de Londres continua sendo o exemplo por excelência de um análogo ocupacional [16]. Ao comparar condutores e motoristas dentro do mesmo sistema de transporte — homens de idade e classe social semelhantes —, Jeremy Morris conseguiu isolar a atividade física ocupacional da maioria dos fatores de confusão. Morris e seus colegas estudaram dezenas de milhares de cobradores de ônibus e funcionários dos correios de Londres e relataram que os cobradores fisicamente ativos, que subiam e desciam centenas de degraus por turno, apresentavam aproximadamente metade da taxa de mortes coronárias agudas e súbitas observada entre os motoristas sedentários [16], [17]. Esse experimento natural fornece algumas das primeiras evidências robustas de que a atividade física no trabalho modifica, de forma independente, a manifestação clínica da doença coronariana, mesmo quando o macroambiente é mantido constante.

Relações dose-resposta e a curva de mortalidade

A relação entre a intensidade do exercício e a mortalidade é amplamente considerada curvilínea, com as reduções mais significativas no risco ocorrendo à medida que os indivíduos passam de um estilo de vida sedentário para um estilo de vida moderadamente ativo. A revisão sistemática e a meta-análise realizada por Blond e colegas, abrangendo 48 coorte prospectiva estudos que utilizaram o modelo de spline cúbico restrito com efeitos aleatórios dose-resposta modelagem para estimar razões de risco em toda a faixa de exposição. Em comparação com a dose recomendada de atividade física (750 MET-min/semana), o risco continuou a diminuir além das recomendações: a 5.000 MET-min/semana, as razões de risco foram de aproximadamente 0,86 para mortalidade por todas as causas e 0,73 para a mortalidade cardiovascular. Não foi observado risco adicional nos níveis mais elevados de exposição analisados [18].

A análise publicada na revista *Circulation* por Lee et al., que reuniu dados de 116.221 adultos provenientes do Nurses’ Health Study e do Health Professionals Follow-up Study — com até 30 anos de acompanhamento e aproximadamente 47.000 óbitos —, examinou detalhadamente a intensidade da atividade física a longo prazo [19]. Em comparação com a ausência de atividade física vigorosa (AFV) no tempo livre, os participantes que atendiam à diretriz (75–149 min/semana de AFV) apresentaram razões de risco de 0,81 (IC 95% 0,76–0,87) para mortalidade por todas as causas, 0,69 (IC 95% 0,60–0,78) para mortalidade por DCV e 0,85 (IC 95% 0,79–0,92) para mortalidade por causas não relacionadas a DCV/câncer. Os participantes que praticavam de duas a quatro vezes o mínimo recomendado apresentaram uma mortalidade por todas as causas 21–23% menor para a atividade física de intensidade muito alta (VPA; 150–299 min/semana) e uma mortalidade por todas as causas 26–31% menor para a atividade física moderada (300–599 min/semana) [19]. Doses mais elevadas a longo prazo (≥300 min/semana de VPA ou ≥600 min/semana de atividade moderada) não proporcionaram redução adicional da mortalidade, mas não foi observado risco excessivo [19].

Esse benefício em termos de mortalidade persiste apesar do paradoxo do atleta, que apresenta aumento do CAC, corroborando a conclusão de que as placas encontradas em indivíduos altamente ativos são, em termos de composição, mais benignas em sua manifestação clínica [10], [11].

Modelo mecanístico: como o exercício modifica a placa

Os mecanismos biológicos pelos quais o exercício físico pode reduzir a carga de placa ou facilitar sua estabilização atuam tanto de forma sistêmica quanto local.

Mecânica dos fluidos e tensão de cisalhamento na parede

A formação da placa é determinada pelos padrões do fluxo sanguíneo. O fluxo laminar produz alta tensão de cisalhamento na parede (WSS), que mantém a homeostase endotelial por meio do eixo dos fatores de transcrição mecanossensíveis (KLF2 e KLF4) e da ativação a jusante das células endoteliais óxido nítrico sintase. O fluxo perturbado ou oscilatório, comum nas bifurcações coronárias, produz uma baixa tensão de escoamento (WSS) que promove um fenótipo endotelial aterogênico, incluindo a regulação positiva de moléculas de adesão reguladas pelo NF-κB, o recrutamento de monócitos e o aumento da função endotelial transcitose de LDL [20]. Os aumentos na taxa de fluxo induzidos pelo exercício aumentam diretamente a força de atrito protetora na parede do vaso. Evidências moleculares diretas em artérias coronárias humanas demonstraram que a atividade física regular em pacientes com doença arterial coronariana aumenta a fosforilação da sintase endotelial de óxido nítrico na Ser1177, o principal local regulador da produção de óxido nítrico [5].

Transporte reverso de colesterol e funcionalidade do HDL

O exercício facilita a remoção de lipídios da placa por meio da transporte reverso de colesterol trajetória, começando com colesterol efluxo de células espumosas para HDL partículas, que transportam lipídios para o fígado para excreção hepatobiliar. Um estudo randomizado sobre a dosagem do exercício físico, que avaliou diversos indicadores funcionais do HDL, demonstrou que o aumento tanto da intensidade quanto da dose do exercício produz melhorias no HDL que respondem à dose capacidade de efluxo de colesterol, capacidade antioxidante e função anti-inflamatória — efeitos que são, em grande parte, independentes das alterações na concentração do colesterol HDL por si só [22].

Estabilização da placa, metaloproteinases da matriz e a capa fibrosa

Além da regressão, a prática de exercícios promove a estabilização estrutural por meio do espessamento da capa fibrosa, mediado, em parte, pela redução da pressão intraplaque metaloproteinase da matriz atividade. Estudos em animais em apolipoproteína Camundongos com o gene E inativado mostram que exercício aeróbico O treinamento reduz a atividade das MMP-8 e MMP-9 na placa, aumenta os inibidores teciduais das metaloproteinases (TIMP-1, TIMP-2), aumenta a espessura da capa fibrosa e reduz o tamanho relativo da área necrótica núcleo lipídico [23]. Evidências de revisões sistemáticas em seres humanos associam a atividade física crônica a alterações favoráveis nos níveis circulantes de MMP-9, LDL oxidada, e mediadores inflamatórios relevantes para a vulnerabilidade da placa [21]. Reduções simultâneas na circulação sistêmica inflamação, incluindo Proteína C-reativa, pode contribuir ainda mais para a estabilização da placa [11], [21]. O efeito líquido em indivíduos com atividade crônica é uma transição de uma morfologia de placa vulnerável em termos de composição para uma morfologia estável em termos de composição, mesmo quando o total volume da placa aumentos [10], [12].

Diferenças específicas por sexo no risco de formação de placa dentária

Um avanço crucial na cardiologia preventiva moderna é o reconhecimento de que a carga de placa tem implicações prognósticas diferentes em homens e mulheres. Em uma análise recente da Estudo PROMISE No braço do CCTA (4.267 pacientes, aproximadamente 51% de mulheres, tempo médio de acompanhamento de 26 meses), as mulheres apresentaram menor prevalência de placa coronariana do que os homens (55% contra 75%; P < 0,001) e menor volume total mediano de placa, mas apresentaram incidência semelhante de eventos cardiovasculares adversos graves (2,3% contra 3,4%) [24]. É importante ressaltar que, quando o risco de MACE foi modelado em relação à carga total de placa por meio de regressão de Cox com spline estratificada por sexo, a razão de risco ultrapassou a unidade em um limiar de carga de placa substancialmente mais baixo nas mulheres do que nos homens.

Recurso	Mulheres	Homens	Implicações
Prevalência de placa bacteriana	55%	75%	Menor prevalência entre as mulheres [24]
Volume da placa	Mais baixo (mediana)	Mais alta (mediana)	Carga absoluta menor nas mulheres [24]
Carga total de placa com HR = 1,0	≈20%	≈28%	O risco surge com uma carga menor nas mulheres [24]
Carga total de placa com HR = 1,5	≈32%	≈42%	Trajetória de risco mais acentuada nas mulheres [24]

Esses dados indicam que os limites uniformes para placas de alto risco subestimam o risco nas mulheres: como as mulheres têm artérias coronárias menores, um volume absoluto menor de placa resulta em uma carga relativa maior e em uma aceleração mais rápida do risco de MACE [24]. Isso implica que, para as atletas do sexo feminino, o limite máximo para a presença de placa subclínica com composição benigna pode ser consideravelmente mais baixo do que para os atletas do sexo masculino.

Testando a hipótese: remodelação ou regressão?

A hipótese em análise é que o exercício físico não reduz significativamente a carga total de placa coronariana, mas, em vez disso, melhora o calibre dos vasos e a estabilidade da placa. As evidências apontam para uma resposta que depende da população:

Em pacientes com DAC confirmada em tratamento orientado pelas diretrizes: A prática de exercícios físicos pode reduzir significativamente a carga total de placa. O estudo CENIT demonstrou uma diferença no PAV entre os grupos de −1,4% e uma redução do TAVnorm de −12 mm³ após seis meses de HIIT [7].

Em atletas de resistência saudáveis e praticantes ao longo da vida: A prática de exercícios físicos não reduz a carga total de placa, mas está associada a uma maior prevalência e carga em todos os tipos de placa [9]. Nessa população, a hipótese é amplamente corroborada: o benefício cardiovascular do exercício se concretiza por meio da remodelação e estabilização (calcificação) vascular, e não pela remoção.

Benefícios aparentes versus benefícios reais: O aumento do diâmetro do lúmen em indivíduos treinados reflete uma adaptação fisiológica real (remodelação positiva) que confere proteção clínica significativa por meio do aumento da reserva de fluxo coronariano [3], [4]. Esse benefício da remodelação é distinto do benefício específico da regressão real da placa, e os dois efeitos ocorrem em escalas de tempo diferentes.

Veredicto final: Regressão, progressão ou estabilização?

A totalidade das evidências indica que o exercício físico crônico é um modificador multimodal da aterosclerose coronariana. A verdadeira regressão — reduções mensuráveis nos índices PAV e TAV — pode ser alcançada por meio de intervenções com exercícios de alta intensidade, particularmente em populações com doença arterial coronariana pré-existente, nas quais a magnitude se aproxima da observada na terapia intensiva de redução de lipídios [2], [6], [7]. Entre indivíduos sem doença conhecida, a prática de exercícios moderados parece retardar a progressão de tecidos moles e vulneráveis, placas ricas em lipídios por meio de um metabolismo lipídico favorável, maior capacidade de efluxo do colesterol HDL e redução da inflamação sistêmica [21], [22]. Em atletas de resistência de alto volume, o exercício atua principalmente como um agente estabilizador, acelerando, paradoxalmente, a calcificação ao mesmo tempo em que aumenta o calibre dos vasos por meio da remodelação positiva — resultando em uma carga aterosclerótica benigna em termos de composição, que não se traduz em risco clínico elevado [9], [10], [12].

É importante ressaltar que o benefício do exercício em termos de sobrevivência não está diretamente relacionado ao volume absoluto de placa: atletas de alto rendimento apresentam mais placa, mas exibem taxas de mortalidade por todas as causas e por doenças cardiovasculares substancialmente mais baixas do que a população em geral [18], [19]. A ênfase clínica deve, portanto, passar da quantificação da quantidade de placa presente para a caracterização do tipo de placa presente e da reserva funcional que a árvore coronária do indivíduo ainda possui.

Referências

1. Narula J, Stuckey TD, Nakazawa G, et al. Prospective deep learning-based quantitative assessment of coronary plaque by computed tomography angiography compared with intravascular ultrasound: the REVEALPLAQUE study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2024;25(9):1287-1295. doi:10.1093/ehjci/jeae115
2. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(22):2373-2384. doi:10.1001/jama.2016.16951
3. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1987;316(22):1371-1375. doi:10.1056/NEJM198705283162204
4. Inaba S, Mintz GS, Shimizu T, et al. Compensatory enlargement of the left main coronary artery: insights from the PROSPECT study. Coron Artery Dis. 2014;25(2):98-103. doi:10.1097/MCA.0000000000000074
5. Hambrecht R, Adams V, Erbs S, et al. Regular physical activity improves endothelial function in patients with coronary artery disease by increasing phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase. Circulation. 2003;107(25):3152-3158. doi:10.1161/01.CIR.0000074229.93804.5C
6. Rivera FB, Cha SW, Varona MC, et al. Atherosclerotic coronary plaque regression from lipid-lowering therapies: A meta-analysis and meta-regression. Am J Prev Cardiol. 2024;18:100645. Published 2024 Mar 11. doi:10.1016/j.ajpc.2024.100645
7. Vesterbekkmo EK, Aksetøy IA, Follestad T, et al. High-intensity interval training induces beneficial effects on coronary atheromatous plaques: a randomized trial. Eur J Prev Cardiol. 2023;30(5):384-392. doi:10.1093/eurjpc/zwac309
8. Aengevaeren VL, Mosterd A, Bakker EA, et al. Exercise Volume Versus Intensity and the Progression of Coronary Atherosclerosis in Middle-Aged and Older Athletes: Findings From the MARC-2 Study. Circulation. 2023;147(13):993-1003. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061173
9. De Bosscher R, Dausin C, Claus P, et al. Lifelong endurance exercise and its relation with coronary atherosclerosis. Eur Heart J. 2023;44(26):2388-2399. doi:10.1093/eurheartj/ehad152
10. Hsu JJ, Tintut Y, Demer LL. Paradox of Exercise and Coronary Artery Calcification: Potential Underlying Mechanisms. Circ Res. 2025;137(2):335-349. doi:10.1161/CIRCRESAHA.125.326011
11. Aengevaeren VL, Mosterd A, Sharma S, et al. Exercise and Coronary Atherosclerosis: Observations, Explanations, Relevance, and Clinical Management. Circulation. 2020;141(16):1338-1350. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044467
12. Aengevaeren VL, Mosterd A, Braber TL, et al. Relationship Between Lifelong Exercise Volume and Coronary Atherosclerosis in Athletes. Circulation. 2017;136(2):138-148. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027834
13. Cohen B, Vittinghoff E, Whooley M. Association of socioeconomic status and exercise capacity in adults with coronary heart disease (from the Heart and Soul Study). Am J Cardiol. 2008;101(4):462-466. doi:10.1016/j.amjcard.2007.09.093
14. Shiffman D, Louie JZ, Devlin JJ, Rowland CM, Mora S. Concordance of Cardiovascular Risk Factors and Behaviors in a Multiethnic US Nationwide Cohort of Married Couples and Domestic Partners. JAMA Netw Open. 2020;3(10):e2022119. Published 2020 Oct 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.22119
15. Ann SH, Lee H, Park KS, et al. Marital Status and Subclinical Coronary Atherosclerosis in Asymptomatic Individuals. J Am Heart Assoc. 2022;11(11):e024942. doi:10.1161/JAHA.121.024942
16. Morris JN, Heady JA, Raffle PA, Roberts CG, Parks JW. Coronary heart-disease and physical activity of work. Lancet. 1953;262(6795):1053-1057. doi:10.1016/s0140-6736(53)90665-5
17. Morris JN, Kagan A, Pattison DC, Gardner MJ. Incidence and prediction of ischaemic heart-disease in London busmen. Lancet. 1966;2(7463):553-559. doi:10.1016/s0140-6736(66)93034-0
18. Blond K, Brinkløv CF, Ried-Larsen M, Crippa A, Grøntved A. Association of high amounts of physical activity with mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Br J Sports Med. 2020;54(20):1195-1201. doi:10.1136/bjsports-2018-100393
19. Lee DH, Rezende LFM, Joh HK, et al. Long-Term Leisure-Time Physical Activity Intensity and All-Cause and Cause-Specific Mortality: A Prospective Cohort of US Adults. Circulation. 2022;146(7):523-534. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.058162
20. Niu N, Xu S, Xu Y, Little PJ, Jin ZG. Targeting Mechanosensitive Transcription Factors in Atherosclerosis. Trends Pharmacol Sci. 2019;40(4):253-266. doi:10.1016/j.tips.2019.02.004
21. Palmefors H, DuttaRoy S, Rundqvist B, Börjesson M. The effect of physical activity or exercise on key biomarkers in atherosclerosis–a systematic review. Atherosclerosis. 2014;235(1):150-161. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.026
22. Sarzynski MA, Ruiz-Ramie JJ, Barber JL, et al. Effects of Increasing Exercise Intensity and Dose on Multiple Measures of HDL (High-Density Lipoprotein) Function. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(4):943-952. doi:10.1161/ATVBAHA.117.310307
23. Kadoglou NP, Moustardas P, Kapelouzou A, et al. The anti-inflammatory effects of exercise training promote atherosclerotic plaque stabilization in apolipoprotein E knockout mice with diabetic atherosclerosis. Eur J Histochem. 2013;57(1):e3. Published 2013 Mar 25. doi:10.4081/ejh.2013.e3
24. Brendel JM, Mayrhofer T, Karády J, et al. Risk in Women Emerges at Lower Coronary Plaque Burden Than in Men: PROMISE Trial. Circ Cardiovasc Imaging. 2026;19(3):e019011. doi:10.1161/CIRCIMAGING.125.019011
25. Currie KD, Floras JS, La Gerche A, Goodman JM. Exercise Blood Pressure Guidelines: Time to Re-evaluate What is Normal and Exaggerated?. Sports Med. 2018;48(8):1763-1771. doi:10.1007/s40279-018-0900-x