L'architettura alimentare per invertire il decorso delle malattie cardiache:

Soglie ottimali di grasso e parametri di qualità alimentare per la prevenzione e la regressione clinica

Tutte le citazioni: letteratura primaria sottoposta a revisione tra pari | formato Vancouver/ICMJE

Astratto

Contesto: La gestione clinica di malattia coronarica (CAD) ha storicamente posto l'accento sulla riduzione farmacologica del rischio e sugli interventi rivascolarizzazione. Tuttavia, un ampio corpus di prove scientifiche sottoposte a revisione tra pari dimostra che la composizione dei macronutrienti nella dieta può far passare l’obiettivo terapeutico dalla stabilizzazione della malattia a un approccio attivo regressione della placca. Questa rassegna sintetizza studio clinico dati, studi sulla longevità della popolazione e ricerche sui meccanismi vascolari, al fine di definire le soglie alimentari ottimali per prevenzione primaria e la regressione secondaria della coronaropatia consolidata.

Metodi: A revisione sistematica È stata condotta una revisione della letteratura primaria sottoposta a revisione tra pari utilizzando fonti indicizzate su PubMed, tra cui studi clinici randomizzati controllati (studi clinici randomizzati controllati), su larga scala coorte prospettica studi e analisi meccanicistiche. Tutte le fonti non sottoposte a revisione tra pari sono state escluse e sostituite con letteratura primaria. I due principali paradigmi alimentari esaminati sono: (1) il modello di restrizione quantitativa dei grassi (grassi totali <10% delle calorie, dieta a base di alimenti vegetali integrali, senza oli aggiunti — protocolli Ornish/Esselstyn); e (2) il modello di sostituzione qualitativa dei grassi (grassi totali 30-45%, modello mediterraneo, sostituzione dei grassi saturi con grassi insaturi).

Risultati: La dieta a base di alimenti integrali di origine vegetale (WFPB) a bassissimo contenuto di grassi è l’unico protocollo alimentare ad aver dimostrato, con conferma angiografica, placca regressione nei dati di studi randomizzati controllati (RCT) sottoposti a revisione tra pari, relativi a un periodo di cinque anni (Ornish et al., JAMA 1998; PMID 9863851). Il modello alimentare mediterraneo offre notevoli benefici in termini di prevenzione primaria, ma non ha dimostrato equivalenti regressione angiografica. La principale base di prove scientifiche derivanti da studi randomizzati controllati (RCT) a sostegno del modello mediterraneo — il PREDIMED studio — presenta notevoli limiti metodologici, tra cui randomizzazione casi di insuccesso nel 21% tra i partecipanti, interruzione anticipata della sperimentazione che probabilmente ha gonfiato le dimensioni dell'effetto, e un braccio di controllo che non ha mai raggiunto un livello realmente basso di grassi. Il Studio CORDIOPREV conferma la superiorità della dieta mediterranea rispetto a un gruppo di controllo con un contenuto di grassi moderatamente basso (~28-30%), ma non verifica la soglia <10%.

Conclusione: I dati a disposizione avvalorano il modello del ‘bivio clinico’: un modello alimentare mediterraneo è indicato per la prevenzione primaria nella popolazione generale; tuttavia, per i pazienti con coronaropatia accertata che mirano a una regressione documentata della placca, il protocollo alimentare WFPB a basso contenuto di grassi (<10%) è l’unico intervento dietetico la cui efficacia sia stata dimostrata angiograficamente in studi clinici prospettici.

1. Introduzione

La gestione clinica di malattia cardiovascolare (CVD) ha storicamente operato secondo un paradigma basato sulla gestione farmacologica del rischio e sulla mitigazione interventistica dei sintomi. Questo paradigma, pur salvando vite umane nelle situazioni acute, lascia irrisolto il processo aterogenico sottostante. Un consistente corpus di evidenze scientifiche sottoposte a revisione tra pari suggerisce che la composizione dei macronutrienti nella dieta — ovvero la distribuzione specifica dei grassi, carboidrato, e proteina, insieme alla qualità dei lipidi alimentari, può determinare condizioni fisiologiche che favoriscono non solo la stabilizzazione della malattia, ma anche la regressione clinica della placca aterosclerotica già formata.(1,2,5)

La presente revisione esamina due filosofie nutrizionali contrapposte: (1) il modello di restrizione basato sulla ‘quantità di grassi’, introdotto da Ornish ed Esselstyn, che mira a mantenere l’apporto totale di grassi alimentari al di sotto del 10% delle calorie totali attraverso un protocollo WFPB (dieta a base vegetale integrale) senza olio; e (2) il modello di sostituzione basato sulla ‘qualità dei grassi’, sostenuto dall’AHA e incarnato dal modello alimentare mediterraneo, che consente un apporto totale di grassi compreso tra il 30 e il 45%, a condizione che i grassi saturi e grassi trans vengono sostituiti da alternative polinsature e monoinsature. Attraverso la sintesi dei dati provenienti da studi clinici randomizzati (RCT), studi sulla longevità della popolazione e ricerche sui meccanismi vascolari — nonché attraverso una valutazione rigorosa dei limiti metodologici della base probatoria primaria di ciascun paradigma — questa revisione definisce le soglie alimentari ottimali sia per la prevenzione primaria che per la regressione secondaria della malattia.

Un risultato fondamentale è che lo studio PREDIMED — l’RCT più frequentemente citato a sostegno del paradigma mediterraneo — presenta numerose e gravi criticità metodologiche che riducono sostanzialmente la certezza delle sue conclusioni. Queste sono esaminate in dettaglio nella Sezione 5. I ricercatori e i medici che citano lo studio PREDIMED come prova definitiva della superiorità della dieta mediterranea rispetto a un gruppo di controllo con un regime alimentare realmente a basso contenuto di grassi dovrebbero essere consapevoli di tali limiti.

2. Il paradigma del grasso quantitativo: protocolli WFPB a bassissimo contenuto di grassi per l’inversione clinica

L'ipotesi secondo cui una riduzione intensiva dell'apporto totale di grassi nella dieta possa indurre la regressione delle placche aterosclerotiche già formate è avvalorata dall'osservazione che nelle popolazioni con un apporto di grassi estremamente basso si riscontra un'assenza quasi totale di coronaropatia arteria malattia.(13,14) Ornish ed Esselstyn hanno tradotto, in modo indipendente l'uno dall'altro, questa osservazione epidemiologica in protocolli clinici che mettono in discussione la visione convenzionale della cardiopatia coronarica come condizione progressiva e irreversibile.(1,2,3,4,5)

2.1 Lo studio Lifestyle Heart Trial — Prove scientifiche provenienti da uno studio randomizzato controllato a sostegno della regressione angiografica

Il Lifestyle Heart Trial (LHT) è lo studio clinico randomizzato controllato (RCT) sottoposto a revisione tra pari che dimostra in modo più diretto l'effetto della dieta inversione della malattia coronarica. I pazienti con CAD da moderata a grave, documentata angiograficamente, sono stati randomizzati a un programma sperimentale incentrato su un grasso <10% dieta vegetariana, esercizio aerobico, gestione dello stress e fumo cessazione.(1,2) La dieta vietava tutti i prodotti di origine animale, ad eccezione degli albumi e dei latticini senza grassi, ed escludeva oli aggiunti, avocado e frutta secca per mantenere entro i limiti il consumo di grassi.

I risultati relativi a un anno hanno dimostrato che la percentuale media stenosi diametricale è sceso da 40,71 TP9T a 38,51 TP9T nel gruppo sperimentale, mentre il gruppo di controllo — sottoposto a cure standard — ha registrato un aumento da 41,31 TP9T a 42,31 TP9T (p < 0,001).(2) Questi dati specifici provengono dall’articolo quinquennale pubblicato su JAMA nel 1998 (PMID 9863851), che riporta i risultati di una sottocoorte ristretta con follow-up angiografico completo. L’articolo originale pubblicato su *The Lancet* nel 1990 (PMID 1973470) riporta i dati relativi all’intera coorte randomizzata con valori diversi: da 40,01 TP9T a 37,81 TP9T nel gruppo sperimentale e da 42,71 TP9T a 46,11 TP9T nel gruppo di controllo — direzionalmente coerenti e statisticamente significativi in entrambe le analisi.(1)

Tabella 1. Risultati longitudinali dello studio Lifestyle Heart Trial (dati a 1 e 5 anni)

Parametro clinico	Sperimentale (<10% dieta WFPB ricca di grassi)	Gruppo di controllo (trattamento standard)	Significatività statistica
Diametro Stenosi — Valori di riferimento	40.7%	41.3%	N/D
Stenosi del diametro — 1 anno	38.5%	42.3%	p < 0,001
Stenosi del diametro — 5 anni	37.3%	51.9%	p < 0,001
Variazione relativa	7.91 Regressione TP9T	27.7% Progressione	p = 0,001
Angina Frequenza	72% Diminuzione	36% Diminuzione	p < 0,05
Rapporto di rischio — Qualsiasi evento cardiaco	1.0 (Riferimento)	2,47 (95% IC: 1,48-4,20)	Significativo

Fonte: Ornish D et al. JAMA. 1998;280(23):2001-7 (PMID: 9863851). Dati provenienti da una sottocoorte ristretta con follow-up angiografico completo di 5 anni. Tutti i dati sono stati verificati rispetto alla fonte primaria pubblicata.

I dati quinquennali mostrano che il gruppo di controllo ha registrato un rapporto di rischio pari a 2,47 (IC 95%: 1,48-4,20) per gli eventi gravi eventi cardiaci rispetto al gruppo sperimentale, confermando che la ‘moderazione’ prevista dalla terapia standard era insufficiente ad arrestare la progressione della malattia in questa coorte ad alto rischio.(2) La frequenza dell’angina è diminuita di 72% nel gruppo sperimentale contro i 36% nel braccio di controllo.(2) Questi dati supportano l’ipotesi secondo cui la soglia di grassi <10% funga da soglia biologica minima al di sotto della quale il tessuto arterioso entra in uno stato riparativo non raggiungibile con un maggiore apporto di grassi nella dieta.

2.2 La coorte di Esselstyn alla Cleveland Clinic

Esselstyn, 2014 studio osservazionale su 198 pazienti con coronaropatia significativa (J Fam Pract, PMID: 25198208) fornisce il più ampio set di dati relativo al protocollo WFPB senza oli in una popolazione con malattia in stadio avanzato.(5) La coorte comprendeva pazienti nei quali i trattamenti convenzionali, comprese diverse procedure di rivascolarizzazione, si erano già rivelati inefficaci. Tra i 177 pazienti che hanno aderito al protocollo per una media di 3,7 anni, si è verificato un solo evento cardiovascolare (tasso di eventi 0,61 TP9T). Tra i 21 pazienti che non hanno aderito al protocollo, si sono verificati 13 eventi (tasso di eventi 621 TP9T).(5) L’angiografia di follow-up ha documentato aterosclerosi inversione nel gruppo 22% dei partecipanti aderenti al programma.(5) Evidenza ottenuta tramite imaging PET di un miglioramento perfusione miocardica I dati relativi a un protocollo alimentare equivalente sono stati forniti da Gould et al. (JAMA 1995, PMID: 7674504).(29)

Un importante limite metodologico delle coorti di Esselstyn è l’uso concomitante di farmaci ipocolesterolemizzanti nella maggior parte dei pazienti, il che rende impossibile isolare il contributo della dieta da quello farmacologico alle riduzioni dei lipidi osservate e ai dati sul tasso di eventi. Tuttavia, l’entità della disparità nel tasso di eventi tra i pazienti aderenti e quelli non aderenti alla dieta — nonostante entrambi i gruppi avessero accesso a un supporto farmacologico simile — suggerisce un effetto alimentare indipendente sostanziale, che va oltre quello che i soli farmaci potrebbero produrre.(5)

3. Il paradigma qualitativo dei grassi: la sostituzione dei grassi e il modello mediterraneo

Un paradigma contrastante, sostenuto dall’AHA e incarnato dal modello alimentare mediterraneo, sostiene che la quantità totale di grassi sia meno determinante della loro qualità. Questa ‘logica di sostituzione’ si concentra sulla sostituzione degli acidi grassi saturi (SFA) e degli acidi grassi trans (TFA) con grassi polinsaturi (PUFA) e monoinsaturi (MUFA), raggiungendo in genere un apporto calorico totale derivante dai grassi pari al 30-45% delle calorie totali.(24,31)

3.1 Il progetto della Carelia del Nord — Dati a livello di popolazione a sostegno della sostituzione dei grassi

Il Progetto Carelia del Nord fornisce una delle dimostrazioni più convincenti a livello di popolazione del modello di sostituzione. Spostando sistematicamente la popolazione finlandese dai grassi lattiero-caseari saturi verso l’olio di colza (canola) e aumentando il consumo di verdure, questo intervento di sanità pubblica, protrattosi per diversi decenni, ha ottenuto una riduzione di circa l’84% della mortalità per cardiopatia coronarica tra gli uomini di età compresa tra i 35 e i 64 anni nell’arco di 40 anni, come riportato da Jousilahti et al. su *Global Heart* (PMID: 27242088).(11) Il consumo di burro sul pane è diminuito da oltre il 90% della popolazione nel 1972 a meno del 5% nel 2012, come documentato da Vartiainen et al. (PMID: 27242084).(12)

Tabella 2. Il progetto della Carelia del Nord — Impatto a livello di popolazione della sostituzione dei grassi (1972-2012)

Parametro	1972: Anno di riferimento	Risultati del 2012	Impatto
Consumo di burro sul pane	>90% della popolazione	<5% della popolazione	Riduzione sostanziale degli acidi grassi saturi
Fonte primaria di grassi	Saturi (latticini/burro)	Insaturi (colza/vegetali)	Dimostrazione della logica di sostituzione
Siero Colesterolo	Nettamente elevato	Riduzione significativa	Il principale fattore di mortalità per CVD
Mortalità per cardiopatia congenita (uomini di età compresa tra 35 e 64 anni)	Il più alto a livello mondiale	Riduzione ~84%	Inversione a livello di popolazione

Fonti: Jousilahti P et al. Glob Heart. 2016;11(2):207-12 (PMID: 27242088); Vartiainen E et al. Glob Heart. 2016;11(2):179-84 (PMID: 27242084); Puska P et al. Glob Heart. 2016;11(2):173-8 (PMID: 27242083).

3.2 Lo studio PREDIMED — Valutazione critica delle prove provenienti dagli studi clinici randomizzati di primo livello sulla dieta mediterranea

Lo studio PREDIMED è lo studio randomizzato controllato (RCT) più citato a sostegno del modello alimentare mediterraneo nella prevenzione cardiovascolare primaria. Confrontando una dieta di controllo ‘a basso contenuto di grassi’ con due bracci della dieta mediterranea (integrata con olio extravergine di oliva e con frutta secca) in 7.447 partecipanti ad alto rischio, lo studio ha riportato una riduzione di circa 30% degli eventi cardiovascolari maggiori nei gruppi che seguivano la dieta mediterranea.(6) Tuttavia, come illustrato in dettaglio nella Sezione 5 della presente revisione, lo studio PREDIMED presenta molteplici e gravi limiti metodologici che riducono sostanzialmente la certezza delle sue conclusioni. Si rimanda il lettore alla Tabella 4 per un’analisi sistematica di tali criticità.

Un limite fondamentale per il dibattito centrale della presente revisione è che il braccio di controllo dello studio PREDIMED non ha mai raggiunto uno stato realmente a basso contenuto di grassi: l’apporto medio di grassi nel gruppo di controllo ha raggiunto i 37% di calorie alla fine dello studio — ben al di sopra di qualsiasi definizione accettata di dieta a basso contenuto di grassi e del tutto incomparabile alla soglia di <10% di grassi utilizzata nella ricerca sulla regressione della placca.(6,7) Lo studio PREDIMED dimostra quindi che, tra due modelli alimentari ad alto contenuto di grassi, quello mediterraneo è superiore; non dimostra invece la superiorità della dieta mediterranea rispetto a un gruppo di controllo con dieta veramente a basso contenuto di grassi o a base prevalentemente vegetale (WFPB).

3.3 Lo studio Lyon Diet Heart Study — Dati scientifici sulla prevenzione secondaria

Il Studio di Lione sulla dieta cardioprotettiva fornisce prove metodologicamente più solide a sostegno del paradigma mediterraneo prevenzione secondaria capacità.(8,9) Questo studio randomizzato controllato (RCT) ha dimostrato una riduzione del 73% della mortalità cardiaca e degli eventi non fatali infarto miocardico nell’arco di 27 mesi (RR aggiustato 0,27, IC 95% 0,12-0,59, p = 0,001) nei pazienti post-infarto che seguivano un regime alimentare mediterraneo arricchito con ALA rispetto a una dieta standard post-infarto, ed è stato interrotto anticipatamente a causa dell’entità del beneficio osservato.(9) A differenza dello studio PREDIMED, lo studio di Lione non presenta i problemi relativi alla randomizzazione e alla contaminazione del gruppo di controllo esaminati nella Sezione 5, il che rende i suoi risultati più credibili dal punto di vista metodologico.

Lo studio di Lione, tuttavia, non risolve la questione centrale: ha messo a confronto un dieta mediterranea rispetto a una dieta occidentale standard post-infarto, non rispetto a un protocollo WFPB o a basso contenuto di grassi. I risultati dimostrano che un modello alimentare mediterraneo offre prestazioni nettamente superiori rispetto alla dieta occidentale standard nella prevenzione secondaria — una conclusione ampiamente supportata dalle prove scientifiche. I risultati non chiariscono se il modello mediterraneo sia equivalente o superiore al protocollo WFPB per quanto riguarda la regressione della placca.

4. Gli studi demografici e il paradosso della longevità

Due popolazioni contrapposte e longeve: gli abitanti tradizionali di Okinawa e quelli del Mediterraneo Zone Blu di Ikaria e della Sardegna — costituiscono interessanti esperimenti naturali in materia di alimentazione e longevità cardiovascolare.

Tabella 3. Distribuzione comparativa dei macronutrienti nelle popolazioni longeve

Nutriente	Okinawa tradizionale (prima del 1970)	Zone blu del Mediterraneo (Ikaria / Sardegna)	Dieta occidentale moderna
Grassi totali (% kcal)	6%	30-45%	35-40%
Grassi saturi (% kcal)	2%	8-10%	12-15%
Carboidrati (% kcal)	85%	40-45%	45-50%
Fonte principale di grassi	Soia / alghe	Olio d'oliva / noci	Burro / strutto / oli raffinati
Mortalità per CAD (relativa)	circa 1/8 del tasso statunitense	Molto basso	Alto

Fonti: Willcox DC et al. J Am Coll Nutr. 2009;28(Suppl):500S-516S (PMID: 20234038); Trichopoulou A et al. N Engl J Med. 2003;348(26):2599-608 (PMID: 12826634); Poulain M et al. Exp Gerontol. 2004;39(9):1423-9 (PMID: 15489066).

4.1 Il modello di Okinawa — Una dieta a bassissimo contenuto di grassi come base per la longevità cardiovascolare

Il tradizionale modello precedente al 1970 La dieta di Okinawa — caratterizzata da Willcox et al. (J Am Coll Nutr 2009, PMID: 20234038) come 6% di grassi / 85% di carboidrati / 9% di proteine, con la patata dolce — alimento ricco di nutrienti — come principale fonte calorica — era associata a una mortalità per cardiopatia coronarica pari a circa un ottavo dei tassi statunitensi dell’epoca e all’aspettativa di vita più alta al mondo.(13,14) Quando gli abitanti di Okinawa sono passati a una dieta occidentalizzata — aumentando il consumo totale di grassi a circa 27% — la mortalità per malattie cardiovascolari è aumentata in modo sostanziale e la loro posizione nella classifica della longevità è peggiorata.(14) Questa transizione secolare costituisce un esperimento naturale in cui l’aumento dell’apporto totale di grassi, l’aumento dell’apporto di acidi grassi saturi (SFA) e la diminuzione della densità di alimenti vegetali integrali si sono verificati contemporaneamente all’aumento del rischio cardiovascolare, a sostegno dell’ipotesi quantitativa della restrizione dei grassi.

4.2 Il paradosso della “Blue Zone” mediterranea e le sue implicazioni

Le “Blue Zones” di Ikaria e della Sardegna seguono diete in cui il contenuto totale di grassi supera spesso i 35%, eppure vantano una longevità ai vertici mondiali e bassi tassi di malattie cardiovascolari.(15,17) Ciò crea un apparente paradosso: se a Okinawa l’assunzione di grassi estremamente ridotta era la variabile determinante, come fanno le popolazioni mediterranee, con un’assunzione di grassi di gran lunga superiore, a raggiungere una longevità paragonabile?

La soluzione a questo paradosso risiede nella distinzione tra quantità totale di grassi e qualità dei grassi, unita all’osservazione che entrambe le popolazioni condividono le seguenti caratteristiche strutturali comuni: elevata densità di alimenti vegetali integrali, assunzione minima di alimenti trasformati, consumo minimo di zuccheri raffinati e apporto minimo di proteine animali.(15,16,17) La distinzione fondamentale, in particolare per quanto riguarda il confronto sulle malattie cardiovascolari, è che i dati epidemiologici diretti indicano che la mortalità per coronaropatia era addirittura inferiore nell’Okinawa tradizionale rispetto alle Blue Zones mediterranee — il che suggerisce che, sebbene entrambi i modelli alimentari proteggano dalle malattie cardiovascolari rispetto alla dieta occidentale, il modello WFPB a bassissimo contenuto di grassi possa conferire un grado quantitativamente superiore di protezione delle arterie coronarie.(13,14)

5. Valutazione critica dello studio PREDIMED — Un’analisi metodologica sistematica

Considerato il ruolo fondamentale di PREDIMED come principale fonte di evidenze derivanti da studi clinici randomizzati controllati (RCT) a sostegno del paradigma alimentare mediterraneo nella prevenzione cardiovascolare, è essenziale una valutazione rigorosa della sua integrità metodologica. La seguente analisi si basa sul ritrattazione l’avviso e l’articolo ripubblicato (Estruch et al., N Engl J Med 2018, PMID: 29897866) e la critica metodologica sottoposta a revisione tra pari di Agarwal e Ioannidis (BMJ 2019, PMID: 30733217).(6,7)

Tabella 4. Studio PREDIMED — Problemi metodologici sistematici

Questioni metodologiche	Descrizione	Valutazione basata sull'evidenza
Errori di randomizzazione	21% partecipanti (n=1.588) non sono stati correttamente randomizzati a livello individuale: assegnazione per nucleo familiare, assegnazione a livello di clinica e deviazioni non documentate in diversi centri	Ritiro e ripubblicazione confermati nel NEJM 2018. I risultati direzionali sono rimasti invariati, ma il livello di certezza delle prove è stato sostanzialmente ridimensionato
La sperimentazione è stata interrotta anticipatamente	Lo studio è stato interrotto dopo 4,8 degli 6 anni previsti a seguito di un segnale provvisorio di beneficio; l’interruzione anticipata gonfia sistematicamente le dimensioni dell’effetto negli studi sull’alimentazione	Agarwal e Ioannidis (BMJ 2019, PMID 30733217): l’interruzione anticipata ‘era inappropriata alla luce dei risultati rivisti’
Il gruppo di controllo non segue una dieta realmente povera di grassi	Il gruppo di controllo ha raggiunto un apporto totale di grassi pari a 37% alla fine dello studio; le indicazioni relative alla dieta ‘a basso contenuto di grassi’ sono state fornite esclusivamente tramite opuscolo nei primi 3 anni. Una dieta realmente a basso contenuto di grassi è definita come quella con un apporto calorico inferiore a 10%	Ioannidis: ‘Lo studio PREDIMED ha messo a confronto la dieta 41% con quella 37% ad alto contenuto di grassi: si trattava di un confronto tra due modelli alimentari ad alto contenuto di grassi, non tra la dieta mediterranea e una dieta realmente povera di grassi’
Intervento sbilanciato intensità	I partecipanti del gruppo “Mediterranean” hanno ricevuto alimenti gratuiti (1 L di olio extravergine di oliva a settimana o 30 g di frutta secca al giorno) e un’assistenza psicologica intensiva con cadenza trimestrale sin dall’inizio dello studio; il gruppo di controllo ha ricevuto solo opuscoli informativi per i primi 3 anni	Le differenze nell’attenzione prestata e nella distribuzione del cibo introducono un fattore di confondimento nell’attribuzione alimentare; i benefici potrebbero riflettere in parte effetti non legati all’alimentazione
Dominante sul lato dell'ictus endpoint composito	La significatività dell’endpoint composito primario è determinata da ictus riduzione; la mortalità per infarto miocardico e per malattie cardiovascolari, considerate singolarmente, non presentava differenze significative tra i gruppi	Revisione sistematica del NICE: lo studio PREDIMED presenta un rischio di bias ‘grave’ per i singoli esiti cardiovascolari; dati di ‘bassa o bassissima qualità’ per gli esiti relativi alla mortalità
Proliferazione delle pubblicazioni secondarie	Sono state pubblicate oltre 267 analisi secondarie basate sul database PREDIMED; sono state segnalate diverse affermazioni osservazionali non plausibili (ad esempio, la frequenza di consumo di frutta secca come fattore predittivo di mortalità per tutte le cause)	‘Le numerose contraddizioni tra i dati riportati nelle varie pubblicazioni relative allo studio PREDIMED suggeriscono un problema più generale riguardo alla qualità dello studio’ (Agarwal & Ioannidis, BMJ 2019)

Fonti: Estruch R et al. N Engl J Med. 2018;378(25):e34 (PMID: 29897866); Agarwal A, Ioannidis JPA. BMJ. 2019;364:l341 (PMID: 30733217).

Ciascuna di queste criticità, considerata singolarmente, potrebbe essere ritenuta gestibile nel contesto di un ampio RCT alimentare condotto nel mondo reale. Considerate nel loro insieme, tuttavia, riducono sostanzialmente il peso probatorio che può essere attribuito allo studio PREDIMED come prova definitiva della superiorità della dieta mediterranea rispetto a un gruppo di controllo con un’alimentazione realmente a basso contenuto di grassi. Agarwal e Ioannidis hanno concluso che ‘le molteplici contraddizioni tra i dati riportati nelle varie pubblicazioni relative a PREDIMED suggeriscono un problema più generale riguardo alla qualità dello studio’ e che ‘una nuova pubblicazione potrebbe non risolvere i molteplici problemi che permangono’.(7)

È importante sottolineare che tali preoccupazioni non sono state sollevate a posteriori, in seguito alla ritrattazione: la revisione sistematica del NICE sullo studio PREDIMED — condotta in modo indipendente e prima della ritrattazione del 2018 — aveva già valutato lo studio come caratterizzato da un rischio ‘grave’ di bias per i singoli esiti cardiovascolari, con dati classificati come di ‘bassa o bassissima qualità’ per gli esiti relativi alla mortalità.(7) Questa valutazione precedente alla ritrattazione è altamente significativa e si oppone con forza all’interpretazione secondo cui lo studio PREDIMED fornirebbe prove definitive del fatto che la dieta mediterranea sia più efficace di un approccio alimentare realmente a basso contenuto di grassi per quanto riguarda gli esiti cardiovascolari “hard”.

Lo studio “Lyon Diet Heart Study”, che non presenta le criticità relative alla randomizzazione e al gruppo di controllo riscontrate nello studio PREDIMED e che ha dimostrato una riduzione del 73% della mortalità cardiaca e dell’infarto miocardico non fatale in una popolazione in prevenzione secondaria, rimane il risultato più solido di un singolo studio clinico randomizzato controllato (RCT) sulla prevenzione secondaria attraverso l’alimentazione presente nella letteratura sottoposta a revisione tra pari.(8,9)

6. Meccanismi clinici: lipoproteine ApoB, ossido nitrico endoteliale e biologia della placca

6.1 Aterogenesi e lipoproteine contenenti ApoB

La cardiologia preventiva moderna identifica apolipoproteina B (ApoB) come principale indicatore causale del rischio aterogenico. Ciascuno VLDL, IDL, e LDL la particella contiene esattamente una ApoB-100 molecola, il che significa che la concentrazione plasmatica di ApoB quantifica direttamente il numero totale di potenziali particelle aterogene in circolazione.(21) Poiché placca arteriosa Poiché l'insorgenza dipende dalla probabilità di interazione tra particelle e endotelio, l'ApoB è un predittore dell'infarto miocardico più preciso dal punto di vista causale rispetto alla tradizionale concentrazione di LDL-C. Ciò è stato confermato nello studio UK Biobank analisi condotta da Marston et al. (JAMA Cardiol 2022, PMID: 34773460), che ha dimostrato come l’ApoB sia l’unico parametro lipidico associato in modo indipendente all’infarto miocardico dopo un aggiustamento completo in una coorte di 389.529 individui.(22)

Gli acidi grassi saturi presenti nella dieta riducono la funzionalità epatica Recettore delle LDL attraverso un meccanismo di ridistribuzione intracellulare del colesterolo, che compromette l’eliminazione delle particelle di ApoB dalla circolazione mediata dai recettori.(23) Questo meccanismo è stato dimostrato da Woollett, Spady e Dietschy (J Lipid Res 1992, PMID: 1552235) e confermato nello studio condotto su 60 pazienti meta-analisi di Mensink et al. (Am J Clin Nutr 2003, PMID: 12716665).(23,24) Il modello WFPB a bassissimo contenuto di grassi ottiene riduzioni di LDL-C e ApoB attraverso due vie simultanee: una marcata riduzione dell’apporto totale di acidi grassi saturi (SFA) e un aumento del tasso catabolico frazionario dell’ApoB — il fegato elimina le particelle aterogene in modo sostanzialmente più rapido quando l’apporto totale di lipidi nella dieta è minimo.(1,2)

6.2 Funzione dell’HDL e trasporto inverso del colesterolo

Lo studio secondario PREDIMED condotto da Hernaez et al. (Circulation 2017, PMID: 28193797) fornisce prove sottoposte a revisione paritaria del fatto che una dieta mediterranea arricchita con olio extravergine di oliva (EVOO) migliora significativamente la capacità funzionale di HDL per l’efflusso del colesterolo, indipendentemente dalla concentrazione di HDL-C.(25) Ciò rappresenta un vero e proprio vantaggio meccanicistico del modello mediterraneo: la funzionalità qualitativa delle particelle di HDL risulta potenziata. I sostenitori del modello a bassissimo contenuto di grassi riconoscono questa scoperta, ma sostengono che il carico assoluto di colesterolo in entrata in una dieta WFPB a basso contenuto di grassi sia ridotto in modo così drastico che il flusso netto di colesterolo nella placca — e quindi il tasso di regressione — risulti superiore anche senza un equivalente potenziamento della funzione delle singole particelle di HDL.(1,2,35) Questo specifico dibattito meccanicistico non è stato risolto da alcun studio comparativo diretto che misurasse il bilancio netto del colesterolo nella placca in entrambe le condizioni.

6.3 Oli raffinati, compromissione endoteliale postprandiale e biodisponibilità dell’ossido nitrico

Dilatazione mediata dal flusso (FMD) dell'arteria brachiale è il parametro clinico convalidato della funzione endoteliale ossido nitrico capacità produttiva ed è un fattore predittivo prospettico di eventi cardiovascolari. Vogel, Corretti e Plotnick (J Am Coll Cardiol 2000, PMID: 11079642) hanno dimostrato che un singolo pasto ricco di grassi contenente olio d'oliva riduceva FMD dell'arteria brachiale di circa 31%, un deterioramento paragonabile, in termini di entità, a quello causato da un pasto da fast food ad alto contenuto di grassi saturi.(18) Una revisione sistematica e una meta-analisi condotte da Fewkes et al. (Am J Clin Nutr 2022, PMID: 35665799) su 131 studi clinici alimentari hanno confermato che i pasti ad alto contenuto di grassi compromettono in modo coerente e riproducibile la funzione postprandiale funzione endoteliale in diversi tipi di grasso.(20)

Al contrario, Cortes et al. (J Am Coll Cardiol 2006, PMID: 17045905) hanno dimostrato che le noci — contenenti un apporto calorico da grassi equivalente a quello del pasto a base di olio d’oliva — hanno mantenuto o migliorato la FMD postprandiale, grazie al arginina contenuto (un precursore diretto dell'ossido nitrico) e acidi grassi omega-3 presente nella matrice degli alimenti integrali ma assente nell’olio raffinato.(19) Ros et al. (Circulation 2004, PMID: 15037535) hanno confermato un miglioramento duraturo della FMD grazie al consumo regolare di noci in ipercolesterolemia argomenti.(33)

Tabella 5. Risposta endoteliale postprandiale a varie fonti di grassi (dilatazione mediata dal flusso)

Fonte di grassi / Pasto	Effetti della FMD (3-4 ore dopo il pasto)	Spiegazione meccanicistica
Olio d'oliva (raffinato)	~31%: riduzione della dilatazione dell'arteria brachiale	Lipemia postprandiale; stress ossidativo; Nessuna soppressione
Olio di colza	Deterioramento di entità trascurabile	Un maggiore contenuto di ALA (omega-3) ha un effetto parzialmente protettivo
Salmone / olio di pesce	Compromissione minima o assente	Sinergia protettiva tra EPA/DHA e ossido nitrico
Noci (alimento integrale)	Mantenimento o miglioramento della FMD	Arginina (precursore dell'NO) + omega-3; l'arginina non è presente nell'olio raffinato
Olio d'oliva + insalata / aceto	Riduzione del valore significativamente attenuata	Polifenoli e antiossidanti presenti nelle verdure neutralizzano lo stress lipidico postprandiale
Pasto ad alto contenuto di acidi grassi saturi (burro/salame)	Grave menomazione	Insulto endoteliale pro-infiammatorio diretto; grave soppressione dell’NO

Fonti: Vogel RA et al. J Am Coll Cardiol. 2000;36(5):1455-60 (PMID: 11079642); Cortes B et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48(8):1666-71 (PMID: 17045905); Ros E et al. Circulation. 2004;109(13):1609-14 (PMID: 15037535); Fewkes JJ et al. Am J Clin Nutr. 2022;116(3):699-729 (PMID: 35665799).

L'implicazione clinica di questi risultati della FMD è diretta: l'eliminazione, prevista dal protocollo Esselstyn, di tutti gli oli raffinati — compreso l'olio extravergine di oliva — elimina il fattore di stress endoteliale postprandiale in ogni occasione alimentare, consentendo il endotelio per mantenere un livello costantemente più elevato disponibilità biologica di ossido nitrico per tutta la giornata. Con una dieta mediterranea, la funzione endoteliale risulta compromessa durante la finestra postprandiale dopo pasti contenenti olio, anche se i valori endoteliali a digiuno rimangono favorevoli.(5,18,35) Secondo l’interpretazione di Vogel, il beneficio della dieta mediterranea non risiede nell’olio d’oliva in sé, ma nelle verdure ricche di antiossidanti e nell’aceto consumati insieme ad esso, che attenuano parzialmente lo stress endoteliale postprandiale.(18)

7. Sintesi basata sull’evidenza: il protocollo WFPB come unica strategia comprovata per la regressione della placca

7.1 L'unicità della base di prove relative alla regressione angiografica

La dieta WFPB a bassissimo contenuto di grassi è, al momento della stesura della presente revisione, l’unico protocollo alimentare che abbia dimostrato una regressione della placca confermata angiograficamente in studi RCT sottoposti a revisione tra pari con un follow-up pluriennale. Il Ornish Lifestyle Heart Trial è stata documentata una regressione relativa media della stenosi coronarica pari a 7,91 TP9T nell’arco di cinque anni nel gruppo sperimentale, contro una progressione relativa pari a 27,71 TP9T nel gruppo di controllo (p < 0,001), con un tasso di eventi cardiaci 2,47 volte superiore nel braccio di controllo.(2) Non esistono dati angiografici comparabili sulla regressione coronarica relativi alla dieta mediterranea in uno studio prospettico controllato.

Il CORDIOPREV Lo studio (Delgado-Lista et al., Lancet 2022, PMID: 35525255) ha documentato una riduzione significativa della progressione e una modesta regressione della carotide spessore intima-media (IMT-CC) nella dieta mediterranea rispetto a un gruppo di controllo con dieta a basso contenuto di grassi a 5-7 anni, insieme a riduzioni dell’altezza della placca carotidea.(26,27) Si tratta di risultati surrogati significativi. Tuttavia, la dieta di controllo a basso contenuto di grassi dello studio CORDIOPREV prevedeva un apporto di grassi pari a circa 28-30% — non la soglia <10% della dieta WFPB — e lo studio ha utilizzato l’IMT carotideo anziché l’angiografia coronarica come endpoint primario endpoint surrogato, rendendo metodologicamente inammissibile un confronto diretto con i dati di regressione angiografica di Ornish.(26)

La posizione clinica dell’ex presidente dell’American College of Cardiology è direttamente pertinente in questo contesto: in un commento sottoposto a revisione tra pari, Williams ha affermato che la regressione della placca nei pazienti con coronaropatia (CAD) documentata angiograficamente ‘è stata dimostrata solo con quattro metodi che presentano un rapporto rischio/beneficio accettabile’: la dieta Ornish, la dieta Esselstyn, l’alto dosaggio atorvastatina, e ad alto dosaggio rosuvastatina. Il modello alimentare mediterraneo non figura tra i quattro.(35)

7.2 Rivalutazione della gerarchia delle prove scientifiche relative alla dieta mediterranea

Il modello alimentare mediterraneo si avvale di una solida base di evidenze scientifiche per la prevenzione cardiovascolare primaria, supportata dalla riduzione degli eventi 73% osservata nello studio Lyon Diet Heart Study nell’ambito della prevenzione secondaria (PMID: 9989963), dalla riduzione della mortalità per cardiopatia coronarica (84%) osservata nel North Karelia Project nell’arco di 40 anni (PMID: 27242088), dai dati di coorte prospettici di Trichopoulou et al. (NEJM 2003, PMID: 12826634) e la meta-analisi ombrello di Dinu et al. che copre 57 meta-analisi (Eur J Clin Nutr 2018, PMID: 28488692).(9,11,15,31) Questo corpus collettivo di evidenze è sostanziale e sostiene un autentico ruolo nella prevenzione cardiovascolare.

Tuttavia, lo studio PREDIMED — il RCT fondamentale del paradigma mediterraneo per la prevenzione primaria — non può essere considerato uno studio metodologicamente definitivo, date le carenze nella randomizzazione di 21% partecipanti, l’interruzione anticipata che ha gonfiato le dimensioni dell’effetto, il braccio di controllo che non ha mai raggiunto lo stato a basso contenuto di grassi, l’intensità sbilanciata dell’intervento e la valutazione del NICE, precedente alla ritrattazione, relativa a un ‘grave rischio di bias’.(6,7) Trarre conclusioni sulla superiorità della dieta mediterranea rispetto a una dieta realmente a basso contenuto di grassi dai dati del PREDIMED non è epistemicamente giustificato.

7.3 Limiti critici delle evidenze scientifiche relative alle diete a bassissimo contenuto di grassi

L’integrità intellettuale richiede un esame altrettanto rigoroso delle prove relative alla dieta WFPB. Lo studio Lifestyle Heart Trial ha randomizzato solo 48 pazienti, di cui 35 hanno completato un follow-up angiografico quinquennale: un campione ridotto con generalizzabilità limitata.(1,2) Il programma combinava la dieta con l’esercizio fisico, la gestione dello stress e il sostegno sociale, rendendo metodologicamente impossibile isolare l’effetto della sola dieta dai dati dello studio randomizzato controllato (RCT).(2) La coorte di Esselstyn del 2014 è di tipo osservazionale, non randomizzata, e la maggior parte dei pazienti ha ricevuto contemporaneamente una terapia farmacologica ipocolesterolemizzante, limitando l’attribuzione causale alla sola dieta.(5)

Tali limiti non invalidano la rilevanza clinica dei risultati, ma circoscrivono opportunamente il grado di certezza delle affermazioni causali. Il settore necessita urgentemente di uno studio RCT multicentrico di grandi dimensioni e con adeguata potenza statistica (n ≥ 400 per braccio), che metta a confronto diretto un protocollo WFPB a basso contenuto di grassi <10% con una dieta mediterranea e con una terapia medica ottimizzata, utilizzando la quantificazione delle placche mediante CTA coronarica come endpoint primario di imaging. Il TC-DISCO Uno studio randomizzato (Henzel et al., JACC Cardiovasc Imaging 2021, PMID: 33341413) offre un modello metodologico moderno per un intervento intensivo sullo stile di vita con esiti valutati mediante angiografia coronarica a tomografia computerizzata (CTA).(34)

8. Matrice del consenso e dei punti di divergenza basati sull’evidenza

Tabella 6. Matrice del consenso e delle divergenze basate sull’evidenza nella nutrizione cardiovascolare

Fattore alimentare	Area di consenso	Ambito di divergenza basata sull'evidenza
Fibre alimentari	Universalmente riconosciuto come fondamentale per l'eliminazione dell'LDL-C e dell'ApoB tramite acido biliare sequestro; entrambe le fazioni sostengono un elevato apporto di fibre	Nessun conflitto; un maggiore apporto è universalmente sostenuto da entrambi i paradigmi
Fonte proteica	Entrambe danno particolare risalto ai legumi, alla soia e alle proteine vegetali; vi è consenso sul fatto che la carne lavorata sia aterogena	La corrente "Reversal" esclude completamente il pesce; quella "Mediterranea" raccomanda il pesce grasso per il suo contenuto di omega-3
Carboidrati raffinati	Entrambi indicano i cereali raffinati e zuccheri aggiunti come fattori indipendenti di rischio cardiovascolare	Non c'è alcun conflitto; entrambe limitano i carboidrati raffinati e gli zuccheri aggiunti
Grassi saturi	Entrambi concordano sul fatto che l’SFA aumenti il colesterolo LDL attraverso la downregolazione dei recettori epatici dell’LDL e che dovrebbe rappresentare meno del 7-10% delle calorie	Orientamento identico; la corrente che sostiene l’inversione punta a <2% di SFA come parte del grasso totale <10%; la corrente mediterranea punta a <7-8%
Grassi totali %	Consenso sul fatto che il valore medio occidentale di 35-40% di grassi totali sia aterogenico e richieda una riduzione	Scuola dei "reversal": <10% necessario per la regressione della placca; scuola "mediterranea": 30-45% accettabile per la prevenzione primaria
Oli raffinati	Entrambi concordano sul fatto che l’olio extravergine di oliva sia di gran lunga superiore al burro e ai grassi trans come fonte di grassi; nessuno dei due approva gli oli parzialmente idrogenati	Fazione “Reversal”: zero olio raffinato aggiunto (tutti compromettono la FMD nella finestra postprandiale); fazione “Mediterranea”: olio extravergine di oliva (EVOO) ampiamente raccomandato
Frutta secca e semi	I dati relativi alle coorti di popolazione dimostrano costantemente che il consumo di noci intere è associato a una riduzione degli eventi cardiovascolari; entrambe le parti lo riconoscono	La scuola di Esselstyn limita il consumo di frutta secca nei casi di coronaropatia avanzata per mantenere il contenuto di grassi totali al di sotto di 10%; le scuole di Ornish e mediterranea consentono un consumo moderato di frutta secca

Tratto da: Ornish D et al. JAMA. 1998;280(23):2001-7; Esselstyn CB Jr et al. J Fam Pract. 2014;63(7):356-364b; Estruch R et al. N Engl J Med. 2018;378(25):e34; Mensink RP et al. Am J Clin Nutr. 2003;77(5):1146-55.

9. Conclusioni basate sull’evidenza e raccomandazioni cliniche

9.1 Prevenzione primaria — Il modello mediterraneo come struttura alimentare sufficiente

Per le persone senza malattia coronarica accertata, un modello alimentare di tipo mediterraneo, ricco di frutta intera, verdura, legumi e cereali integrali — con grassi provenienti principalmente da frutta secca, semi e olio extravergine di oliva — rappresenta, secondo la letteratura scientifica sottoposta a revisione paritaria disponibile, l’intervento alimentare con le migliori evidenze per la prevenzione cardiovascolare primaria. L’apporto totale di grassi dovrebbe oscillare tra il 25 e il 35% delle calorie, con i grassi saturi rigorosamente limitati a <7% e i carboidrati raffinati ridotti al minimo.(15,24,31) Questa raccomandazione è supportata da un corpus convergente di dati provenienti da studi randomizzati controllati (Lyon Diet Heart Study), studi di coorte prospettici (Trichopoulou et al.), dati di interventi sulla popolazione (North Karelia Project) e prove meta-analitiche (Dinu et al.), pur riconoscendo che lo studio PREDIMED — sebbene fornisca un supporto di orientamento — non dovrebbe essere considerato metodologicamente definitivo.(9,11,15,31)

9.2 Prevenzione secondaria e regressione della placca — Il protocollo WFPB come unico approccio di comprovata efficacia

Per i pazienti con malattia coronarica accertata che mirano alla regressione biologica della placca, l’attuale base di evidenze scientifiche sottoposte a revisione tra pari sostiene che la dieta WFPB a bassissimo contenuto di grassi (<10% di calorie) senza oli aggiunti sia l’unico intervento dietetico con prova angiografica di efficacia nel corso di un follow-up pluriennale.(1,2,5) Questa raccomandazione è in linea con la posizione clinica espressa dall’ex presidente dell’American College of Cardiology, il quale ha identificato i protocolli di Ornish ed Esselstyn come due dei soli quattro approcci — insieme alle dosi elevate di atorvastatina e rosuvastatina — con un rapporto rischio/beneficio accettabile per una regressione angiografica documentata della placca.(35)

I valori soglia biochimici associati a una regressione documentata — colesterolo sierico totale inferiore a 150 mg/dL e LDL-C inferiore a 70-85 mg/dL — sono difficili da raggiungere in modo costante solo attraverso una dieta di tipo mediterraneo senza un significativo supporto farmacologico.(1,2,3,4) Il protocollo WFPB a bassissimo contenuto di grassi raggiunge questi obiettivi attraverso meccanismi simultanei: un apporto lipidico alimentare notevolmente ridotto; un aumento del tasso catabolico frazionario dell’ApoB; un’elevata escrezione biliare di colesterolo grazie all’elevato apporto di fibre vegetali; e il ripristino della biodisponibilità dell’ossido nitrico endoteliale attraverso l’eliminazione dello stress lipidico postprandiale causato dagli oli raffinati.(1,2,5,18,21)

È importante sottolineare che queste due modalità alimentari non devono necessariamente essere considerate mutuamente esclusive nel corso dell’evoluzione della malattia di un paziente. Un modello mediterraneo può fungere opportunamente da strategia di prevenzione primaria nella prima e media età adulta; il passaggio a un protocollo WFPB più rigoroso, senza oli, al momento della diagnosi di CAD rappresenta un’intensificazione clinicamente giustificata, analoga all’aumento del dosaggio farmacologico in risposta al carico di malattia accertato.

9.3 Raccomandazioni per la ricerca futura

L'attuale base di evidenze presenta una lacuna fondamentale: non esiste alcun RCT con potenza statistica adeguata che abbia confrontato direttamente un protocollo WFPB a basso contenuto di grassi <10% con una dieta mediterranea e con una terapia medica ottimizzata, utilizzando endpoint di imaging oggettivi (quantificazione delle placche mediante CTA coronarica o ecografia intravascolare). Uno studio di questo tipo, progettato per una durata minima di tre anni con pazienti affetti da malattia coronarica volume della placca come endpoint primario, risolverebbe la questione clinica centrale di questa revisione e fornirebbe i dati definitivi di cui entrambi i paradigmi sono attualmente privi.

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