La arquitectura dietética de la reversión de las enfermedades cardíacas:
Umbrales óptimos de grasa y parámetros de calidad alimentaria para la prevención y la regresión clínica
Todas las citas: literatura primaria revisada por pares | formato Vancouver/ICMJE
Resumen
Antecedentes: El manejo clínico de enfermedad de las arterias coronarias (CAD) ha enfatizado históricamente la reducción del riesgo farmacológico y la intervención revascularización. Sin embargo, un conjunto sustancial de evidencia revisada por pares demuestra que la arquitectura de los macronutrientes de la dieta puede mover la aguja terapéutica de la estabilización de la enfermedad hacia una fase activa. regresión de la placa. Esta revisión sintetiza ensayo clínico datos, estudios sobre la longevidad de la población e investigación mecanicista vascular para definir los umbrales dietéticos óptimos para prevención primaria y la regresión secundaria de la enfermedad coronaria establecida.
Métodos: A revisión sistemática de literatura primaria revisada por pares se realizó utilizando fuentes indexadas en PubMed que incluyen ensayos controlados aleatorizados (ECA), grandes cohorte prospectiva estudios e investigaciones mecanicistas. Se han excluido todas las fuentes no revisadas por pares y se han sustituido por literatura primaria. Los dos paradigmas dietéticos principales examinados son: (1) el modelo de restricción cuantitativa de grasas (grasas totales <10% de las calorías, basado en alimentos vegetales integrales, sin aceites añadidos —protocolos de Ornish/Esselstyn); y (2) el modelo de sustitución cualitativa de grasas (grasas totales: 30-45%, patrón mediterráneo, sustitución de las grasas saturadas por grasas insaturadas).
Resultados: La dieta integral basada en plantas y baja en grasas (WFPB, por sus siglas en inglés) es el único protocolo dietético que ha demostrado, confirmado angiográficamente placa regresión en los datos de ensayos clínicos aleatorizados y revisados por pares que abarcan cinco años (Ornish et al., JAMA 1998; PMID 9863851). El modelo de dieta mediterránea ofrece sólidos beneficios de prevención primaria, pero no ha demostrado equivalentes regresión angiográfica. La base de evidencia principal de ensayos controlados aleatorizados para el modelo mediterráneo — el PREDIMED ensayo — está sujeto a limitaciones metodológicas significativas, que incluyen aleatorización fallos en el 21% de los participantes, terminación anticipada del ensayo eso probablemente influyó en los tamaños del efecto, y un grupo de control que nunca alcanzó un estatus genuinamente bajo en grasa. El estudio CORDIOPREV confirma la superioridad de la dieta mediterránea frente a una dieta de referencia con un contenido moderadamente bajo en grasas (~28-30%), pero no evalúa el umbral de <10%.
Conclusión: La evidencia respalda un modelo de ‘bifurcación clínica’: un patrón alimentario mediterráneo es adecuado para la prevención primaria en la población general; sin embargo, para los pacientes con enfermedad coronaria (EC) establecida que buscan una regresión documentada de la placa, el protocolo WFPB con menos de 10% de grasa es la única intervención dietética con evidencia angiográfica de eficacia en datos clínicos prospectivos.

1. Introducción
El manejo clínico de enfermedad cardiovascular La enfermedad cardiovascular (ECV) ha operado históricamente bajo un paradigma de manejo del riesgo farmacológico y mitigación intervencionista de los síntomas. Este paradigma, aunque salva vidas en presentaciones agudas, deja sin resolver el proceso aterogénico subyacente. Una cantidad sustancial de evidencia revisada por pares sugiere que la arquitectura de macronutrientes de la dieta —la distribución específica de grasas, carbohidrato, y proteína, junto con la fuente cualitativa de lípidos en la dieta, puede producir estados fisiológicos propicios no solo para la estabilización de la enfermedad, sino para la regresión clínica de la placa aterosclerótica establecida.(1,2,5)
Esta revisión analiza dos filosofías nutricionales contrapuestas: (1) el modelo de restricción de la ‘cantidad de grasa’, promovido por Ornish y Esselstyn, que tiene como objetivo que la grasa total de la dieta represente menos del 10% de las calorías mediante un protocolo de alimentación basada en plantas sin aceite; y (2) el modelo de sustitución basado en la ‘calidad de las grasas’, respaldado por la AHA y plasmado en el patrón alimentario mediterráneo, que permite una ingesta total de grasas de 30 a 45%, siempre y cuando las grasas saturadas y grasas trans son reemplazadas por alternativas poliinsaturadas y monoinsaturadas. Mediante la síntesis de datos de ensayos controlados aleatorizados, estudios de longevidad poblacional e investigación mecanicista vascular —y evaluando rigurosamente las limitaciones metodológicas de la base de evidencia primaria de cada paradigma—, esta revisión define los umbrales dietéticos óptimos tanto para la prevención primaria como para la regresión secundaria de enfermedades.
Un hallazgo central es que el ensayo PREDIMED —el ECA citado con mayor frecuencia sobre el paradigma mediterráneo— presenta múltiples problemas metodológicos graves que reducen sustancialmente la certeza de sus conclusiones. Estos se analizan en detalle en la Sección 5. Los investigadores y clínicos que citan a PREDIMED como evidencia definitiva de la superioridad de la dieta mediterránea sobre un comparador verdaderamente bajo en grasas deben tener en cuenta estas limitaciones.
2. El paradigma de las grasas cuantitativas: Protocolos WFPB ultrabajos en grasas para la reversión clínica
La hipótesis de que la reducción total y drástica de la grasa dietética puede inducir la regresión de la placa aterosclerótica establecida está respaldada por la observación de que las poblaciones con una ingesta de grasa extremadamente baja demuestran una ausencia casi total de enfermedad coronaria arteria enfermedad.(13,14) Ornish y Esselstyn tradujeron de manera independiente esta observación epidemiológica en protocolos clínicos que desafían la visión convencional de la enfermedad arterial coronaria como una afección progresiva e irreversible.(1,2,3,4,5)
2.1 The Lifestyle Heart Trial: evidencia controlada y aleatorizada de la regresión angiográfica
El Ensayo sobre el estilo de vida y el corazón (LHT) es el ECA revisado por pares que demuestra más directamente la dieta reversión de enfermedad arterial coronaria. Los pacientes con EAC de moderada a grave, documentada mediante angiografía, fueron asignados al azar a un programa experimental centrado en una dieta baja en grasas <10% dieta vegetariana, ejercicio aeróbico, manejo del estrés y fumar cesación.(1,2) El componente dietético prohibió todos los productos animales excepto las claras de huevo y los lácteos sin grasa, y excluyó los aceites agregados, los aguacates y los frutos secos para mantener el umbral de grasa.
Los resultados a un año demostraron que el porcentaje medio estenosis de diámetro disminuyó de 40,71 TP9T a 38,51 TP9T en el grupo experimental, mientras que en el grupo de control —que recibió atención estándar— se observó una progresión de 41,31 TP9T a 42,31 TP9T (p < 0,001).(2) Estas cifras específicas provienen del artículo de cinco años publicado en JAMA en 1998 (PMID 9863851), que reporta una subcohorte restringida con seguimiento angiográfico completo. El artículo original de 1990 publicado en The Lancet (PMID 1973470) presenta la cohorte aleatorizada completa con cifras diferentes: de 40,01 TP9T a 37,81 TP9T en el grupo experimental y de 42,71 TP9T a 46,11 TP9T en el grupo de control —direccionalmente consistentes y estadísticamente significativas en ambos análisis.(1)
Tabla 1. Resultados longitudinales del Lifestyle Heart Trial (Datos de 1 y 5 años)
| Parámetro clínico | Experimental (<10%, dieta WFPB rica en grasas) | Control (Atención estándar) | Significación estadística |
| Diámetro Estenosis — Línea base | 40.7% | 41.3% | N/A |
| Estenosis diametral — 1 año | 38.5% | 42.3% | p < 0.001 |
| Estenosis del diámetro — 5 años | 37.3% | 51.9% | p < 0.001 |
| Cambio relativo | 7.91 Regresión TP9T | 27.7% Progresión | p = 0.001 |
| Angina Frecuencia | 72% Disminución | 36% Disminución | p < 0.05 |
| Riesgo Relativo — Cualquier evento cardíaco | 1.0 (Referencia) | 2,47 (IC 95 %: 1,48-4,20) | Significativo |
Ornish D y col. JAMA. 1998;280(23):2001-7 (PMID: 9863851). Datos de la subcohorte restringida con seguimiento angiográfico completo a 5 años. Todas las cifras verificadas con la fuente primaria publicada.
Los datos de cinco años muestran que el grupo de control presentó una razón de riesgo de 2,47 (IC 95 %: 1,48-4,20) para eventos graves eventos cardíacos en comparación con el grupo experimental, lo que confirma que la ‘moderación’ de la atención estándar fue insuficiente para detener la progresión de la enfermedad en esta cohorte de alto riesgo.(2) La frecuencia de la angina disminuyó en 72% en el grupo experimental frente a 36% en el grupo de control.(2) Estos datos respaldan la hipótesis de que el umbral de grasa <10% funciona como un umbral biológico mínimo por debajo del cual el tejido arterial entra en un estado reparador que no se logra con ingestas dietéticas de grasa más elevadas.
2.2 La cohorte de la Clínica Cleveland de Esselstyn
El 2014 de Esselstyn estudio observacional de 198 pacientes con EAC significativa (J Fam Pract, PMID: 25198208) ofrece el conjunto de datos más extenso sobre el protocolo de dieta basada en plantas sin aceite en una población con enfermedad avanzada.(5) La cohorte incluyó a pacientes en quienes ya habían fracasado los tratamientos convencionales, incluyendo múltiples procedimientos de revascularización. Entre los 177 pacientes que se adhirieron al protocolo durante un promedio de 3,7 años, se produjo un evento cardiovascular (tasa de eventos de 0,61 TP9T). Entre los 21 pacientes que no se adhirieron al protocolo, se produjeron 13 eventos (tasa de eventos de 621 TP9T).(5) La angiografía de seguimiento documentó ateroesclerosis reversión en 22% de los participantes que cumplieron con el tratamiento.(5) Evidencia obtenida mediante imágenes de PET de una mejora en perfusión miocárdica bajo un protocolo dietético equivalente proporcionado por Gould et al. (JAMA 1995, PMID: 7674504).(29)
Una limitación metodológica importante de las cohortes de Esselstyn es el uso simultáneo de medicamentos hipolipemiantes en la mayoría de los pacientes, lo que hace imposible aislar la contribución de la dieta de la contribución farmacológica en las reducciones de lípidos y los datos de tasas de eventos observados. Sin embargo, la magnitud de la disparidad en la tasa de eventos entre adherentes y no adherentes —con ambos grupos teniendo acceso a un soporte farmacológico similar— argumenta a favor de un efecto dietético independiente sustancial que va más allá de lo que la medicación por sí sola produciría.(5)
3. El paradigma de la grasa cualitativa: sustitución de grasas y el modelo mediterráneo
Un paradigma opuesto, respaldado por la AHA y plasmado en el patrón alimentario mediterráneo, sostiene que la cantidad total de grasa es menos determinante que la calidad de la grasa. Esta ‘lógica de sustitución’ se centra en reemplazar los ácidos grasos saturados (AGS) y los ácidos grasos trans (AGT) por grasas poliinsaturadas (AGPI) y monoinsaturadas (AGMI), lo que por lo general permite alcanzar un consumo total de grasas de entre el 30 y el 45% de las calorías.(24,31)
3.1 El Proyecto de Carelia Septentrional: evidencia a nivel poblacional sobre la sustitución de grasas
El Proyecto de Karelia del Norte ofrece una de las demostraciones más convincentes a nivel poblacional del modelo de sustitución. Al hacer que la población finlandesa sustituyera sistemáticamente las grasas lácteas saturadas por aceite de colza (canola) y aumentara el consumo de verduras, esta intervención de salud pública de varias décadas logró una reducción de aproximadamente 84% en la mortalidad por cardiopatía coronaria entre los hombres de 35 a 64 años a lo largo de 40 años, según lo reportaron Jousilahti et al. en Global Heart (PMID: 27242088).(11) El consumo de mantequilla en el pan disminuyó de más del 90% de la población en 1972 a menos del 5% en 2012, tal como lo documentaron Vartiainen et al. (PMID: 27242084).(12)
Tabla 2. El Proyecto de Karelia del Norte: impacto a nivel poblacional de la sustitución de grasas (1972-2012)
| Parámetro | Línea de base de 1972 | Resultado de 2012 | Impacto |
| Uso de mantequilla en el pan | >90% de la población | <5% de la población | Reducción sustancial de AGS |
| Principal fuente de grasa | Saturada (lácteos/mantequilla) | No saturado (colza/vegetal) | Lógica de sustitución demostrada |
| Suero Colesterol | Marcadamente elevado | Reducción significativa | Mayor factor de mortalidad por enfermedad cardiovascular |
| Mortalidad por cardiopatía coronaria (hombres de 35 a 64 años) | El más alto a nivel mundial | ~Reducción de 84% | Reversión a nivel poblacional |
Fuentes: Jousilahti P et al. Glob Heart. 2016;11(2):207-12 (PMID: 27242088); Vartiainen E et al. Glob Heart. 2016;11(2):179-84 (PMID: 27242084); Puska P et al. Glob Heart. 2016;11(2):173-8 (PMID: 27242083).
3.2 El ensayo PREDIMED: evaluación crítica de la evidencia de los ECA primarios de la dieta mediterránea
El ensayo PREDIMED es el ensayo clínico aleatorizado (ECA) más citado que respalda el patrón alimentario mediterráneo para la prevención cardiovascular primaria. Al comparar una dieta de control ‘baja en grasas’ con dos grupos mediterráneos (uno con suplemento de aceite de oliva virgen extra y otro con suplemento de nueces) en 7,447 participantes de alto riesgo, reportó una reducción de aproximadamente 30% en los eventos cardiovasculares graves en los grupos mediterráneos.(6) Sin embargo, tal como se detalla en la sección 5 de esta revisión, el estudio PREDIMED presenta múltiples limitaciones metodológicas graves que reducen sustancialmente la certeza de sus conclusiones. Se remite al lector a la Tabla 4 para un análisis sistemático de estas inquietudes.
Una limitación fundamental para el debate central de esta revisión es que el grupo de control del estudio PREDIMED nunca alcanzó un nivel verdaderamente bajo en grasas: el consumo promedio de grasa en el grupo de control alcanzó las 37% de calorías al final del estudio —muy por encima de cualquier definición aceptada de dieta baja en grasa y totalmente incomparable con el umbral de <10% de grasa utilizado en las investigaciones sobre la reversión de la placa.(6,7) Por lo tanto, el estudio PREDIMED demuestra que, entre dos patrones alimentarios ricos en grasas, el mediterráneo es superior; no demuestra la superioridad de la dieta mediterránea frente a una dieta verdaderamente baja en grasas o a una dieta basada principalmente en alimentos de origen vegetal (WFPB).
3.3 El Lyon Diet Heart Study: Evidencia de prevención secundaria
El Estudio de Lyon sobre la Dieta Cardioprotectora proporciona evidencia metodológicamente más sólida para el paradigma mediterráneo prevención secundaria capacidad.(8,9) Este ensayo clínico aleatorizado (ECA) demostró una reducción de 73% en la mortalidad cardíaca y los eventos no mortales infarto de miocardio durante 27 meses (RR ajustado 0,27, IC 95 % 0,12-0,59, p = 0,001) en pacientes que habían sufrido un infarto y seguían un patrón mediterráneo enriquecido con ALA frente a una dieta estándar posinfarto, y se suspendió prematuramente debido a la magnitud del beneficio observado.(9) A diferencia del estudio PREDIMED, el ensayo de Lyon no presenta los problemas de aleatorización y contaminación del grupo de control analizados en la sección 5, lo que hace que sus hallazgos sean más creíbles desde el punto de vista metodológico.
Sin embargo, el estudio de Lyon no resuelve el debate central: comparó un Dieta mediterránea frente a una dieta occidental estándar posterior a un infarto, y no frente a un protocolo basado en alimentos integrales de origen vegetal (WFPB) o ultrabajo en grasas. Sus hallazgos demuestran que un patrón de dieta mediterránea supera sustancialmente a la dieta occidental estándar para la prevención secundaria, una conclusión respaldada sólidamente por la evidencia. Los hallazgos no abordan si el patrón mediterráneo es equivalente o superior al protocolo WFPB para la regresión de la placa.

4. Estudios de Población y la Paradoja de la Longevidad
Dos poblaciones longevas contrastantes: los tradicionales okinawenses y la mediterránea Zonas Azules de Icaria y Cerdeña, ofrecen informativos experimentos naturales sobre la arquitectura dietética y la longevidad cardiovascular.
Tabla 3. Distribuciones comparativas de macronutrientes en poblaciones de longevidad
| Nutriente | Okinawa tradicional (Antes de 1970) | Zonas azules mediterráneas (Icaria / Cerdeña) | Dieta occidental moderna |
| Grasa total (% kcal) | 6% | 30-45% | 35-40% |
| Grasa saturada (% kcal) | 2% | 8-10% | 12-15% |
| Carbohidratos (% kcal) | 85% | 40-45% | 45-50% |
| Principal fuente de grasa | Soja / alga marina | Aceite de oliva nueces | Mantequilla / manteca / aceites refinados |
| Mortalidad por EAC (Relativa) | ~1/8 de la tasa de EE. UU. | Muy bajo | Alto |
Fuentes: Willcox DC et al. J Am Coll Nutr. 2009;28(Suppl):500S-516S (PMID: 20234038); Trichopoulou A et al. N Engl J Med. 2003;348(26):2599-608 (PMID: 12826634); Poulain M et al. Exp Gerontol. 2004;39(9):1423-9 (PMID: 15489066).
4.1 El modelo de Okinawa: la dieta ultrabaja en grasas como arquitectura de longevidad cardiovascular
El tradicional anterior a 1970 Dieta okinawense — caracterizada por Willcox et al. (J Am Coll Nutr 2009, PMID: 20234038) como 6% de grasa / 85% de carbohidratos / 9% de proteínas, con el camote —un alimento rico en nutrientes— como principal fuente calórica — se asoció con una mortalidad por enfermedad coronaria de aproximadamente una octava parte de las tasas contemporáneas de EE. UU. y la mayor esperanza de vida del mundo.(13,14) Cuando los habitantes de Okinawa hicieron la transición a una dieta occidentalizada —aumentando la grasa total a aproximadamente 27%—, la mortalidad cardiovascular aumentó sustancialmente y su clasificación en cuanto a longevidad disminuyó.(14) Esta transición secular constituye un experimento natural en el que el aumento del consumo total de grasas, el aumento del consumo de ácidos grasos saturados y la disminución de la densidad de alimentos de origen vegetal completo ocurrieron simultáneamente con un aumento del riesgo cardiovascular, lo que respalda la hipótesis cuantitativa de la restricción de grasas.
4.2 La paradoja de la Zona Azul mediterránea y sus implicaciones
Las Zonas Azules de Ikaria y Cerdeña tienen dietas en las que el contenido total de grasa suele superar los 35%, pero presentan una longevidad líder a nivel mundial y bajas tasas de enfermedades cardiovasculares.(15,17) Esto genera una aparente paradoja: si el consumo ultrabajo de grasa fue la variable clave en Okinawa, ¿cómo es que las poblaciones mediterráneas, con un consumo de grasa mucho mayor, logran una longevidad comparable?
La resolución de esta paradoja radica en la distinción entre la cantidad total de grasa y la calidad de la grasa, combinada con la observación de que ambas poblaciones comparten las siguientes características estructurales comunes: alta densidad de alimentos de origen vegetal integral, ingesta mínima de alimentos procesados, consumo mínimo de azúcar refinado y proteína animal mínima.(15,16,17) La distinción crítica para la comparación de enfermedades cardiovasculares específicamente es que los datos epidemiológicos directos indican que la mortalidad por EAC fue aún menor en la Okinawa tradicional que en las Zonas Azules mediterráneas, lo que sugiere que, si bien ambas arquitecturas protegen contra las EVC en relación con la dieta occidental, el patrón de dieta basada en plantas integrales con contenido ultra bajo de grasa puede conferir un grado cuantitativamente superior de protección arterial coronaria.(13,14)
5. Evaluación crítica del ensayo PREDIMED: un análisis metodológico sistemático
Dado el papel fundamental de PREDIMED como la principal base de evidencia de ensayos controlados aleatorizados para el paradigma de la dieta mediterránea en la prevención cardiovascular, una evaluación rigurosa de su integridad metodológica es esencial. El siguiente análisis se basa en retractación nota y el artículo republicado (Estruch et al., N Engl J Med 2018, PMID: 29897866) y la crítica metodológica revisada por pares de Agarwal y Ioannidis (BMJ 2019, PMID: 30733217).(6,7)
Tabla 4. Ensayo PREDIMED — Preocupaciones metodológicas sistemáticas
| Preocupación metodológica | Descripción | Evaluación basada en la evidencia |
| Fallas de aleatorización | 21% de los participantes (n = 1 588) no fueron aleatorizados individualmente de manera adecuada: asignación por hogar, asignación a nivel de clínica y desviaciones no documentadas en varios centros | Retractación y republicación confirmadas en NEJM 2018. Resultados direccionales sin cambios, pero la certeza de la evidencia se redujo sustancialmente |
| Ensayo detenido antes de tiempo | Detenido después de 4.8 de los 6 años planeados tras una señal de beneficio intermitente; la interrupción temprana infla sistemáticamente los tamaños del efecto en los ensayos dietéticos | Agarwal e Ioannidis (BMJ 2019, PMID 30733217): la interrupción temprana ‘fue inapropiada dados los resultados revisados’ |
| El grupo de control no era realmente bajo en grasa | El grupo de control alcanzó un total de 37% de grasa al final del estudio; la instrucción sobre una dieta ‘baja en grasa’ consistió únicamente en un folleto durante los primeros tres años. Una dieta verdaderamente baja en grasa se define como aquella con menos de 10% de calorías | Ioannidis: ‘El estudio PREDIMED comparó la dieta 41% con la 37%, ambas ricas en grasas: se trata de una comparación entre dos patrones alimentarios ricos en grasas, no entre la dieta mediterránea y una dieta verdaderamente baja en grasas’.’ |
| Intervención desequilibrada intensidad | Las personas del grupo de dieta mediterránea recibieron alimentos gratuitos (1 L de AOVE a la semana o 30 g al día de frutos secos) y asesoramiento trimestral intensivo desde el inicio del estudio; el grupo de control solo recibió folletos durante los primeros 3 años. | La atención diferencial y la provisión de alimentos confunden la atribución dietética; los beneficios pueden reflejar en parte efectos no dietéticos |
| Con predominio de infarto punto de terminación compuesto | Significancia del criterio de valoración principal impulsada por derrame cerebral reducción; la mortalidad por IAM y por ECV individualmente no difirió significativamente entre los grupos | Revisión sistemática del NICE: PREDIMED con riesgo de sesgo ‘grave’ para resultados individuales de ECV; datos de ‘calidad baja o muy baja’ para los criterios de valoración de mortalidad |
| Proliferación de publicaciones secundarias | Más de 267 análisis secundarios publicados utilizando la base de datos de PREDIMED; se informaron múltiples afirmaciones observacionales implausibles (por ejemplo, la frecuencia del consumo de frutos secos prediciendo mortalidad por todas las causas) | ‘Múltiples contradicciones entre los datos informados en las publicaciones de PREDIMED sugieren un problema más genérico con la calidad del ensayo’ (Agarwal & Ioannidis, BMJ 2019) |
Fuentes: Estruch R et al. N Engl J Med. 2018;378(25):e34 (PMID: 29897866); Agarwal A, Ioannidis JPA. BMJ. 2019;364:l341 (PMID: 30733217).
Cada una de estas preocupaciones, consideradas individualmente, podría considerarse manejable en el contexto de un ensayo clínico aleatorizado (RCT) sobre la dieta del mundo real, grande. Tomadas en conjunto, reducen sustancialmente el peso probatorio que se le puede asignar al PREDIMED como evidencia definitiva de la superioridad de la dieta mediterránea sobre un comparador genuinamente bajo en grasa. Agarwal e Ioannidis concluyeron que ‘las múltiples contradicciones entre los datos informados en las publicaciones del PREDIMED sugieren un problema más genérico con la calidad del ensayo’ y que ‘la republicación puede no resolver los múltiples problemas que persisten’.(7)
Es importante destacar que estas preocupaciones no surgieron en retrospectiva tras la retractación: la revisión sistemática del NICE sobre PREDIMED —realizada de forma independiente y antes de la retractación de 2018— ya había calificado el ensayo con un riesgo ‘serio’ de sesgo para los resultados cardiovasculares individuales, con datos clasificados como de ‘calidad baja o muy baja’ para los criterios de valoración de mortalidad.(7) Esta evaluación previa a la retractación es muy significativa y argumenta firmemente en contra de interpretar PREDIMED como una prueba definitiva de que la dieta mediterránea supera a un enfoque dietético genuinamente bajo en grasas en cuanto a criterios de valoración cardiovasculares duros.
El Estudio Lyon Diet Heart, que no presenta las preocupaciones relacionadas con la aleatorización y el grupo de control del estudio PREDIMED y que demostró una reducción de 73% en la mortalidad cardíaca y los infartos de miocardio no mortales en una población de prevención secundaria, sigue siendo el resultado más sólido de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de prevención secundaria basado en la dieta, realizado en un solo estudio, en la literatura revisada por pares.(8,9)
6. Mecanismos clínicos: lipoproteínas de ApoB, óxido nítrico endotelial y biología de la placa
6.1 Aterogénesis y lipoproteínas que contienen ApoB
La cardiología preventiva moderna identifica apolipoproteína B (ApoB) como el principal marcador causal de riesgo aterogénico. Cada VLDL, IDL, y LDL la partícula contiene exactamente una ApoB-100 molécula, lo que significa que la concentración plasmática de ApoB cuantifica directamente el número total de potencialmente partículas aterogénicas en circulación. (21) Porque placa arterial la iniciación depende de la probabilidad de interacción entre la partícula y el endotelio, la ApoB es un predictor causalmente más preciso del infarto de miocardio que la concentración tradicional de c-LDL. Esto se confirmó en el UK Biobank análisis de Marston y col. (JAMA Cardiol 2022, PMID: 34773460), que demostró que la ApoB es el único parámetro lipídico asociado de forma independiente con el IAM tras un ajuste completo en una cohorte de 389,529 individuos.(22)
Los ácidos grasos saturados de la dieta reducen la función hepática receptor de LDL expresión mediante un mecanismo de redistribución del colesterol intracelular, lo que altera el aclaramiento de partículas de ApoB mediado por receptores de la circulación.(23) Esto fue establecido mecánicamente por Woollett, Spady y Dietschy (J Lipid Res 1992, PMID: 1552235) y confirmado en el ensayo de 60 metaanálisis según Mensink et al. (Am J Clin Nutr 2003, PMID: 12716665).(23,24) El modelo de alimentación basado en plantas (WFPB) muy bajo en grasa logra reducciones de c-LDL y ApoB a través de dos vías simultáneas: una marcada reducción en el aporte total de AGS (ácidos grasos saturados) y un aumento en la tasa catabólica fraccionacional de la ApoB; el hígado aclara las partículas aterogénicas sustancialmente más rápido cuando el aporte total de lípidos en la dieta es mínimo.(1,2)
6.2 Función de las HDL y transporte inverso de colesterol
El subestudio de PREDIMED realizado por Hernaez y col. (Circulation 2017, PMID: 28193797) aporta evidencia evaluada por pares de que una dieta mediterránea enriquecida con AOVE mejora significativamente la capacidad funcional de HDL para la eliminación del colesterol, independientemente de la concentración de HDL-C.(25) Esto representa una verdadera ventaja mecánica del modelo mediterráneo: se mejora la funcionalidad cualitativa de las partículas de HDL. Los defensores del modelo ultrabajo en grasas reconocen este hallazgo, pero sostienen que la carga absoluta de colesterol entrante en una dieta WFPB con menos de 10% de grasa se reduce de manera tan drástica que el flujo neto de colesterol en la placa —y, por lo tanto, la tasa de regresión— es superior incluso sin una mejora equivalente de la función de las partículas individuales de HDL.(1,2,35) Este debate mecánico específico no ha sido resuelto por ningún ensayo comparativo directo que mida el balance neto de colesterol en la placa en ambas condiciones.
6.3 Refined Oils, Post-Prandial Endothelial Impairment, and Nitric Oxide Bioavailability
Flow-mediated dilation (FMD) of the brachial artery is the validated clinical measure of endothelial óxido nítrico production capacity and is a prospective predictor of cardiovascular events. Vogel, Corretti, and Plotnick (J Am Coll Cardiol 2000, PMID: 11079642) demonstrated that a single high-fat meal containing olive oil reduced brachial artery FMD by approximately 31%, an impairment comparable in magnitude to that produced by a high-saturated-fat fast-food meal.(18) A systematic review and meta-analysis by Fewkes et al. (Am J Clin Nutr 2022, PMID: 35665799) of 131 dietary trials confirmed that high-fat meals consistently and reproducibly impair post-prandial función endotelial across multiple fat types.(20)
In contrast, Cortes et al. (J Am Coll Cardiol 2006, PMID: 17045905) demonstrated that walnuts — containing equivalent fat calories to the olive-oil meal — preserved or improved post-prandial FMD, attributable to the arginina content (a direct nitric oxide precursor) and ácidos grasos omega-3 present in the whole-food matrix but absent in refined oil.(19) Ros et al. (Circulation 2004, PMID: 15037535) confirmed sustained FMD improvement with regular walnut consumption in hipercolesterolemia subjects.(33)
Table 5. Post-Prandial Endothelial Response to Various Fat Sources (Flow-Mediated Dilation)
| Fat Source / Meal | FMD Impact (3-4 h Post-Meal) | Mechanistic Explanation |
| Olive oil (refined) | ~31% decrease in brachial artery dilation | Post-prandial lipemia; estrés oxidativo; NO suppression |
| Canola oil | Insignificant impairment | Higher ALA (omega-3) content partially protective |
| Salmon / fish oil | Minimal to no impairment | Protective EPA/DHA + nitric oxide synergy |
| Walnuts (whole food) | Preservation or improvement of FMD | Arginine (NO precursor) + omega-3s; arginine not present in refined oil |
| Olive oil + salad / vinegar | Significantly buffered impairment | Polyphenols y antioxidants in vegetables neutralise post-prandial lipid stress |
| High-SFA meal (butter/salami) | Severe impairment | Direct pro-inflammatory endothelial insult; severe NO suppression |
Sources: Vogel RA et al. J Am Coll Cardiol. 2000;36(5):1455-60 (PMID: 11079642); Cortes B et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48(8):1666-71 (PMID: 17045905); Ros E et al. Circulation. 2004;109(13):1609-14 (PMID: 15037535); Fewkes JJ et al. Am J Clin Nutr. 2022;116(3):699-729 (PMID: 35665799).
The clinical implication of these FMD findings is direct: the Esselstyn protocol’s elimination of all refined oil — including EVOO — removes the post-prandial endothelial stressor across all meal occasions, allowing the endotelio to maintain consistently higher disponibilidad de óxido nítrico throughout the day. On a Mediterranean diet, endothelial function is impaired during the post-prandial window after oil-containing meals, even if fasting endothelial measurements remain favorable.(5,18,35) Vogel’s interpretation was that the benefit of the Mediterranean diet resides not in the olive oil itself but in the antioxidant-rich vegetables and vinegar consumed alongside it, which partially buffer the post-prandial endothelial stress.(18)
7. Evidence-Based Synthesis: The WFPB Protocol as the Only Proven Plaque-Reversal Strategy
7.1 The Uniqueness of the Angiographic Regression Evidence Base
The ultra-low-fat WFPB diet is, as of this review, the only dietary protocol with angiographically confirmed plaque regression in peer-reviewed RCT data with multi-year follow-up. The Ensayo del estilo de vida del corazón de Ornish documented a mean 7.9% relative regression in coronary stenosis over five years in the experimental group versus 27.7% relative progression in the control group (p < 0.001), with a 2.47-fold higher cardiac event rate in the control arm.(2) No comparable angiographic coronary regression data exist for the Mediterranean dietary pattern in a controlled prospective trial.
El CORDIOPREV trial (Delgado-Lista et al., Lancet 2022, PMID: 35525255) documented significantly reduced progression and modest regression of carotid grosor íntima-media (IMT-CC) on the Mediterranean diet compared to a low-fat comparator at 5-7 years, alongside reductions in carotid plaque height.(26,27) These are meaningful surrogate findings. However, the CORDIOPREV low-fat comparator used approximately 28-30% fat — not the <10% WFPB threshold — and the trial used carotid IMT rather than coronary angiography as the primary surrogate endpoint, making direct comparison with the Ornish angiographic regression data methodologically impermissible.(26)
The clinical position of the former President of the American College of Cardiology is directly relevant here: in peer-reviewed commentary, Williams stated that plaque regression in patients with angiographically documented CAD ‘has been shown with only four methods with an acceptable risk/benefit ratio’ — the Ornish diet, the Esselstyn diet, high-dose atorvastatina, and high-dose rosuvastatina. The Mediterranean dietary pattern is not among the four.(35)
7.2 Re-evaluation of the Mediterranean Diet’s Evidence Hierarchy
The Mediterranean dietary pattern retains a robust evidence base for primary cardiovascular prevention, supported by the Lyon Diet Heart Study’s 73% event reduction in secondary prevention (PMID: 9989963), the North Karelia Project’s 84% CHD mortality reduction over 40 years (PMID: 27242088), the prospective cohort data from Trichopoulou et al. (NEJM 2003, PMID: 12826634), and the umbrella meta-analysis by Dinu et al. covering 57 meta-analyses (Eur J Clin Nutr 2018, PMID: 28488692).(9,11,15,31) This collective body of evidence is substantial and supports a genuine cardiovascular prevention role.
However, PREDIMED — the cornerstone RCT of the Mediterranean paradigm for primary prevention — cannot be considered a methodologically definitive trial given the randomization failures in 21% of participants, the early stopping that inflated effect sizes, the control arm that never achieved low-fat status, the imbalanced intervention intensity, and the NICE pre-retraction assessment of ‘serious risk of bias’.(6,7) Drawing conclusions about Mediterranean superiority over a genuinely low-fat diet from PREDIMED data is not epistemically justified.
7.3 Critical Limitations of the Ultra-Low-Fat Evidence Base
Intellectual integrity requires equally rigorous scrutiny of the WFPB evidence. The Lifestyle Heart Trial randomized only 48 patients, of whom 35 had complete five-year angiographic follow-up — a small sample with limited generalizability.(1,2) The program combined diet with exercise, stress management, and social support, making dietary isolation from the RCT data alone methodologically impossible.(2) The Esselstyn 2014 cohort is observational, not randomized, and most patients received concurrent cholesterol-lowering pharmacotherapy, limiting causal attribution to diet alone.(5)
These limitations do not negate the clinical significance of the findings but appropriately bound the certainty of the causal claims. The field urgently needs a large, adequately powered (n >= 400 per arm), multi-arm RCT directly comparing a <10% fat WFPB protocol against a Mediterranean diet against optimized medical therapy, using coronary CTA plaque quantification as the primary imaging endpoint. The DISCO-CT randomized trial (Henzel et al., JACC Cardiovasc Imaging 2021, PMID: 33341413) offers a modern methodological template for intensive lifestyle intervention with coronary CTA imaging outcomes.(34)
8. Matrix of Consensus and Points of Evidence-Based Divergence
Table 6. Matrix of Consensus and Evidence-Based Divergence in Cardiovascular Nutrition
| Dietary Factor | Area of Consensus | Area of Evidence-Based Divergence |
| Dietary Fibr | Universally recognized as critical for LDL-C and ApoB clearance via ácido biliar sequestration; both camps endorse high fibre intake | No conflict; higher intake universally endorsed by both paradigms |
| Protein Source | Both emphasize legumes, soy, and plant protein; agreement that processed meat is atherogenic | Reversal camp excludes fish entirely; Mediterranean camp endorses oily fish for omega-3 content |
| Refined Carbohydrates | Both identify refined grains and azúcares añadidos as independent cardiovascular risk drivers | No conflict; both restrict refined starches and added sugars |
| Grasa saturada | Both agree SFA raises LDL-C via hepatic LDL-receptor downregulation and should be <7-10% of calories | Direction identical; reversal camp targets <2% SFA as part of total fat <10%; Mediterranean camp targets <7-8% |
| Total Fat % | Agreement that the Western average of 35-40% total fat is atherogenic and warrants reduction | Reversal camp: <10% required for plaque regression; Mediterranean camp: 30-45% acceptable for primary prevention |
| Refined Oils | Both agree EVOO is vastly superior to butter and trans fats as a fat source; neither endorses partially hydrogenated oils | Reversal camp: zero added refined oil (all impair FMD in post-prandial window); Mediterranean camp: EVOO liberally endorsed |
| Nuts and Seeds | Population cohort data consistently show whole-nut consumption is associated with reduced cardiovascular events; both camps acknowledge this | Esselstyn camp restricts nuts in advanced CAD to maintain <10% total fat; Ornish and Mediterranean camps permit moderate nut intake |
Synthesised from: Ornish D et al. JAMA. 1998;280(23):2001-7; Esselstyn CB Jr et al. J Fam Pract. 2014;63(7):356-364b; Estruch R et al. N Engl J Med. 2018;378(25):e34; Mensink RP et al. Am J Clin Nutr. 2003;77(5):1146-55.
9. Evidence-Based Conclusions and Clinical Recommendations
9.1 Primary Prevention — The Mediterranean Pattern as a Sufficient Dietary Architecture
For individuals without established coronary artery disease, a Mediterranean-style dietary pattern rich in whole fruits, vegetables, legumes, and whole grains — with fats derived primarily from whole nuts, seeds, and extra-virgin olive oil — represents the best-evidenced dietary intervention for primary cardiovascular prevention from the available peer-reviewed literature. Total fat should range from 25-35% of calories with saturated fat strictly limited to <7%, and refined carbohydrates minimized.(15,24,31) This recommendation is supported by a convergent body of RCT data (Lyon Diet Heart Study), prospective cohort studies (Trichopoulou et al.), population intervention data (North Karelia Project), and meta-analytic evidence (Dinu et al.), acknowledging that PREDIMED — while directionally supportive — should not be considered methodologically definitive.(9,11,15,31)
9.2 Secondary Prevention and Plaque Reversal — The WFPB Protocol as the Only Proven Architecture
For patients with established coronary artery disease who seek biological plaque regression, the current peer-reviewed evidence base supports the ultra-low-fat (<10% of calories) WFPB diet without added oils as the only dietary intervention with angiographic proof of efficacy over multi-year follow-up.(1,2,5) This recommendation is consistent with the clinical position articulated by the former President of the American College of Cardiology, who identified the Ornish and Esselstyn protocols as two of only four approaches — alongside high-dose atorvastatin and rosuvastatin — with an acceptable risk/benefit ratio for documented angiographic plaque regression.(35)
The biochemical target thresholds associated with documented regression — total serum cholesterol below 150 mg/dL and LDL-C below 70-85 mg/dL — are difficult to achieve consistently through diet alone on a Mediterranean pattern without significant pharmacological assistance.(1,2,3,4) The ultra-low-fat WFPB protocol achieves these targets through simultaneous mechanisms: markedly reduced dietary lipid input; increased ApoB fractional catabolic rate; elevated biliary cholesterol excretion via high plant-fiber intake; and restoration of endothelial nitric oxide bioavailability through elimination of post-prandial lipid stress from refined oils.(1,2,5,18,21)
Importantly, these two dietary architectures need not be considered mutually exclusive across a patient’s disease trajectory. A Mediterranean pattern may appropriately serve as a primary prevention strategy in early-to-middle adulthood; transition to a stricter WFPB no-oil protocol at the time of a CAD diagnosis represents a clinically justified intensification analogous to pharmacological dose escalation in response to established disease burden.
9.3 Recommendations for Future Research
The existing evidence base contains a critical gap: no adequately powered RCT has directly compared a <10% fat WFPB protocol against a Mediterranean diet against optimised medical therapy using hard imaging endpoints (coronary CTA plaque quantification or ecografía intravascular). Such a trial, powered for a minimum of three years with coronary volumen de placa as the primary endpoint, would resolve the central clinical question of this review and would provide the definitive data that both paradigms currently lack.
Referencias
- Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet. 1990;336(8708):129-133. doi:10.1016/0140-6736(90)91656-u
- Ornish D, Scherwitz LW, Billings JH, et al. Intensive lifestyle changes for reversal of coronary heart disease. JAMA. 1998;280(23):2001-2007. doi:10.1001/jama.280.23.2001
- Esselstyn CB Jr, Ellis SG, Medendorp SV, Crowe TD. A strategy to arrest and reverse coronary artery disease: a 5-year longitudinal study of a single physician’s practice. J Fam Pract. 1995;41(6):560-568.
- Esselstyn CB Jr. Updating a 12-year experience with arrest and reversal therapy for coronary heart disease (an overdue requiem for palliative cardiology). Am J Cardiol. 1999;84(3):339-A8. doi:10.1016/s0002-9149(99)00290-8
- Esselstyn CB Jr, Gendy G, Doyle J, Golubic M, Roizen MF. A way to reverse CAD?. J Fam Pract. 2014;63(7):356-364b.
- Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018;378(25):e34. doi:10.1056/NEJMoa1800389
- Agarwal A, Ioannidis JPA. PREDIMED trial of Mediterranean diet: retracted, republished, still trusted?. BMJ. 2019;364:l341. Published 2019 Feb 7. doi:10.1136/bmj.l341
- de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet. 1994;343(8911):1454-1459. doi:10.1016/s0140-6736(94)92580-1
- de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation. 1999;99(6):779-785. doi:10.1161/01.cir.99.6.779
- Puska P, Vartiainen E, Nissinen A, Laatikainen T, Jousilahti P. Background, Principles, Implementation, and General Experiences of the North Karelia Project. Glob Heart. 2016;11(2):173-178. doi:10.1016/j.gheart.2016.04.010
- Jousilahti P, Laatikainen T, Salomaa V, Pietilä A, Vartiainen E, Puska P. 40-Year CHD Mortality Trends and the Role of Risk Factors in Mortality Decline: The North Karelia Project Experience. Glob Heart. 2016;11(2):207-212. doi:10.1016/j.gheart.2016.04.004
- Vartiainen E, Laatikainen T, Tapanainen H, Puska P. Changes in Serum Cholesterol and Diet in North Karelia and All Finland. Glob Heart. 2016;11(2):179-184. doi:10.1016/j.gheart.2016.04.006
- Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Suzuki M. The Okinawan diet: health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. J Am Coll Nutr. 2009;28 Suppl:500S-516S. doi:10.1080/07315724.2009.10718117
- Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, et al. Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world’s longest-lived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci. 2007;1114:434-455. doi:10.1196/annals.1396.037
- Trichopoulou A, Costacou T, Bamia C, Trichopoulos D. Adherence to a Mediterranean diet and survival in a Greek population. N Engl J Med. 2003;348(26):2599-2608. doi:10.1056/NEJMoa025039
- Chrysohoou C, Stefanadis C. Longevity and diet. Myth or pragmatism?. Maturitas. 2013;76(4):303-307. doi:10.1016/j.maturitas.2013.09.014
- Poulain M, Pes GM, Grasland C, et al. Identification of a geographic area characterized by extreme longevity in the Sardinia island: the AKEA study. Exp Gerontol. 2004;39(9):1423-1429. doi:10.1016/j.exger.2004.06.016
- Vogel RA, Corretti MC, Plotnick GD. The postprandial effect of components of the Mediterranean diet on endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2000;36(5):1455-1460. doi:10.1016/s0735-1097(00)00896-2
- Cortés B, Núñez I, Cofán M, et al. Acute effects of high-fat meals enriched with walnuts or olive oil on postprandial endothelial function. J Am Coll Cardiol. 2006;48(8):1666-1671. doi:10.1016/j.jacc.2006.06.057
- Fewkes JJ, Kellow NJ, Cowan SF, Williamson G, Dordevic AL. A single, high-fat meal adversely affects postprandial endothelial function: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2022;116(3):699-729. PMID: 35665799.
- Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, Navar AM, Pencina M, Catapano A, et al. Apolipoprotein B particles and cardiovascular disease: a narrative review. JAMA Cardiol. 2019;4(12):1287-95. PMID: 31642874.
- Marston NA, Giugliano RP, Melloni GEM, Park JG, Morrill V, Blazing MA, et al. Association of apolipoprotein B-containing lipoproteins and risk of myocardial infarction in individuals with and without atherosclerosis. JAMA Cardiol. 2022;7(3):250-6. PMID: 34773460.
- Woollett LA, Spady DK, Dietschy JM. Saturated and unsaturated fatty acids independently regulate low density lipoprotein receptor activity and production rate. J Lipid Res. 1992;33(1):77-88. PMID: 1552235.
- Mensink RP, Zock PL, Kester ADM, Katan MB. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr. 2003;77(5):1146-55. PMID: 12716665.
- Hernaez A, Castaner O, Elosua R, Pinto X, Estruch R, Salas-Salvado J, et al. Mediterranean diet improves high-density lipoprotein function in high-cardiovascular-risk individuals: a randomized controlled trial. Circulation. 2017;135(7):633-43. PMID: 28193797.
- Delgado-Lista J, Alcala-Diaz JF, Torres-Pena JD, Quintana-Navarro GM, Fuentes F, Garcia-Rios A, et al.; CORDIOPREV Investigators. Long-term secondary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet and a low-fat diet (CORDIOPREV): a randomized controlled trial. Lancet. 2022;399(10338):1876-85. PMID: 35525255.
- Jimenez-Torres J, Alcala-Diaz JF, Torres-Pena JD, Gutierrez-Mariscal FM, Leon-Acuna A, Gomez-Luna P, et al. Mediterranean diet reduces atherosclerosis progression in coronary heart disease: an analysis of the CORDIOPREV randomised controlled trial. Stroke. 2021;52(8):2440-50. PMID: 34372670.
- Esposito K, Marfella R, Ciotola M, Di Palo C, Giugliano F, Giugliano G, et al. Effect of a Mediterranean-style diet on endothelial dysfunction and markers of vascular inflammation in the metabolic syndrome: a randomized trial. JAMA. 2004;292(12):1440-6. PMID: 15383514.
- Gould KL, Ornish D, Scherwitz L, Brown S, Edens RP, Hess MJ, et al. Changes in myocardial perfusion abnormalities by positron emission tomography after long-term, intense risk factor modification. JAMA. 1995;274(11):894-901. PMID: 7674504.
- Satija A, Bhupathiraju SN, Spiegelman D, Chiuve SE, Manson JE, Willett W, et al. Healthful and unhealthful plant-based diets and the risk of coronary heart disease in U.S. adults. J Am Coll Cardiol. 2017;70(4):411-22. PMID: 28728684.
- Dinu M, Pagliai G, Casini A, Sofi F. Mediterranean diet and multiple health outcomes: an umbrella review of meta-analyses of observational studies and randomised trials. Eur J Clin Nutr. 2018;72(1):30-43. PMID: 28488692.
- Kahleova H, Levin S, Barnard ND. Cardio-metabolic benefits of plant-based diets. Nutrients. 2017;9(8):848. PMID: 28792455.
- Ros E, Nunez I, Perez-Heras A, Serra M, Gilabert R, Casals E, et al. A walnut diet improves endothelial function in hypercholesterolaemic subjects: a randomized crossover trial. Circulation. 2004;109(13):1609-14. PMID: 15037535.
- Henzel J, Kepka C, Kruk M, Wardziak L, Dzielinska Z, Ruzylllo W, et al. High-risk coronary plaque regression after intensive lifestyle intervention in nonobstructive coronary disease: a randomized study (DISCO-CT). JACC Cardiovasc Imaging. 2021;14(6):1192-202. PMID: 33341413.
- Esselstyn CB Jr. Defining an overdue requiem for palliative cardiovascular medicine. Am J Lifestyle Med. 2018;12(1):14-22. PMC6125067.
