Terapias Metabólicas Baseadas em Incretina na Medicina Cardiovascular

Uma Revisão Abrangente dos Desdobramentos Clínicos, Mecanismos Fisiopatológicos e Futuras Fronteiras

Termos de Indexação — aterosclerose, medicina cardiometabólica, proteção cardiorrenal, ensaios de desfechos cardiovasculares, inibidores da dipeptidil peptidase-4, agonista duplo do receptor GIP/GLP-1, agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon, insuficiência cardíaca com preservado fração de ejeção, estabilização da placa, semaglutida, tirzepatida, tipo 2 diabetes.

Abreviações

ApoB  apolipoproteína B ARR  risco absoluto redução DCVA  aterosclerótico doença cardiovascular IMC  índice de massa corporal CCTA  coronária tomografia computadorizada angiografia IC  intervalo de confiança DRC  doença renal crônica Currículo  cardiovascular DCV  doença cardiovascular CVOT  ensaio de desfecho cardiovascular DPP-4  dipeptidil peptidase-4 TFGe  estimado filtração glomerular taxa eNOS  endotelial óxido nítrico sintase GIP  polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose GIP/GLP-1RA  duplo GIP/Agonista do receptor de GLP-1 (por exemplo, tirzepatida) GLP-1  peptídeo-1 semelhante ao glucagon ARGLP-1  Agonista do receptor de GLP-1 HbA1c  hemoglobina glicada HDL-colesterol  alta densidade lipoproteína colesterol HF  insuficiência cardíaca ICFPEF  insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada RH  razão de riscos PCR-us  alta sensibilidade Proteína C-reativa

ICAM-1  molécula de adesão intercelular 1 IL-6  interleucina-6 IVUS  ultrassom intravascular KCCQ-CSS  Kansas City Cardiomiopatia Pontuação do Resumo Clínico do Questionário LDL-C  colesterol da lipoproteína de baixa densidade FEVE  fração de ejeção do ventrículo esquerdo MACE  eventos cardiovasculares adversos maiores MI  infarto do miocárdio NF-κB  fator nuclear kappa-B NYHA  Associação Americana do Coração de Nova York PAD  doença arterial periférica PCSK9  pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 PKA  proteína quinase A RRR  risco relativo redução SBP  pressão arterial sistólica SC  subcutâneo ISGLT2  inibidor do cotransportador sódio-glicose tipo 2 T2D  diabetes tipo 2 TNF-α  fator de necrose tumoral alfa Relação Albumina/Creatinina Urinária  relação albumina-creatinina urinária VCAM-1  molécula de adesão celular vascular 1 VSMC  vascular célula muscular lisa 6MWD  distância percorrida em caminhada de 6 minutos

Resumo

Os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (AR GLP-1) e os agonistas duplos dos receptores de GIP e GLP-1 (ARs de GIP/GLP-1) foram avaliados em uma ampla estudo de desfecho cardiovascular programa. Estudos de superioridade controlados por placebo em diabetes tipo 2 (DT2) — LEADER, SUSTAIN-6, REWIND e SOUL — e em obesidade O estudo SELECT, que incluiu pacientes sem diabetes, demonstrou reduções estatisticamente significativas nos eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) de aproximadamente 12%–26% [3], [4], [10]–[12]. O PIONEER 6 estabeleceu a segurança cardiovascular com uma estimativa pontual favorável, porém não significativa [13]. Em um estudo de comparador ativo, a tirzepatide não foi inferior à dulaglutide para MACE de 3 pontos em SURPASS-CVOT (HR 0,92; P = 0,09 para superioridade) e reduziu mortalidade por todas as causas por 16% [6]. Na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF) associada à obesidade, o estudo SUMMIT demonstrou uma redução de 38% no desfecho composto de morte cardiovascular e agravamento da insuficiência cardíaca, complementando o programa STEP-HFpEF [5], [20], [21]. O estudo FLOW demonstrou benefício cardiorrenal em pacientes com doença renal crônica doença renal (DRC) com T2D22].

A principal questão clínica é se esses benefícios são consequências secundárias de perda de peso, melhoria glicêmica e redução da pressão arterial, ou se refletem ações pleiotrópicas diretas na parede vascular e miocárdio. Os dados acumulados sustentam uma explicação multifatorial: a carga cardiometabólica é reduzida, enquanto a rápida separação das curvas de eventos MACE em ensaios clínicos controlados por placebo — dentro de meses e antes de uma perda de peso substancial — juntamente com evidências de exames de imagem para placa estabilização e redução coronariana inflamação, apoiam de forma plausível uma contribuição de mecanismos vasculares anti-inflamatórios e endoteliais diretos [9], [24], [25]. Esta revisão sintetiza os mecanismos celulares e fisiológicos, contrasta as terapias baseadas em incretina com a farmacoterapia redutora de lipídios, resume os principais ensaios clínicos randomizados, avalia a distinção entre regressão de placa e estabilização de placas, e delineia questões não resolvidas e considerações para a implementação clínica.

1. Mecanismos Celulares e Fisiológicos

Os receptores de GLP-1 são expressos em células β pancreáticas, centros de apetite do sistema nervoso central e — em densidade substancialmente menor — em átrios cardíacos, tecido vascular endotélio, músculo liso, células imunes e o néfron renal [13], [14]. A expressão direta do receptor em células endoteliais e de músculo liso coronarianas humanas tem sido difícil de confirmar usando anticorpos validados, levantando a possibilidade de que alguns efeitos “vasculares” sejam mediados indiretamente por células imunológicas circulantes, sinalização hepática ou vias do sistema nervoso central [14]. O agonismo duplo do receptor de GIP/GLP-1 aproveita ações metabólicas complementares: a sinalização do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) melhora o metabolismo de lipídios e sensibilidade à insulina no tecido adiposo, enquanto a sinalização de GLP-1 impulsiona saciedade, glicose-dependente insulina secreção, e a maior parte dos efeitos cardiovasculares mediados por incretina [2], [6]. A Tabela I mapeia tecidos-alvo para cascatas moleculares, clínicas biomarcadores, e os desfechos cardiovasculares correspondentes que emergem em estudos clínicos.

Tabela I. Mecanismos celulares e fisiológicos da cardioproteção mediada por incretinas.

Tecido / sistema-alvo	Receptor	Cascata molecular	Biomarcador / substituto	Desfecho cardiovascular
Endotélio vascular	GLP-1R	Restauração do acoplamento da eNOS; redução da geração de superóxido; aumento da biodisponibilidade de óxido nítrico.	Melhora da dilatação mediada por fluxo; redução da ICAM-1 e VCAM-1 solúveis.	Vasodilatação microvascular coronariana; preservada função endotelial; redução da adesão de monócitos.
Células imunológicas vasculares e circulantes	GLP-1R	ativação de AMPc / PKA; translocação de NF-κB suprimida; reduzido macrófago ativação.	Reduzir a PCR de alta sensibilidade, a IL-6 e o TNF-α.	Recrutamento suprimido de monócitos para a parede do vaso; formação reduzida de células espumosas e inflamação da placa.
Músculo liso arterial e matriz da placa	GLP-1R	Proliferação reduzida de CVMs; modulação da metaloproteinase da matriz expressão; aumento da deposição de colágeno.	Aumento do volume de placa fibrosa em angiotomografia coronariana; mais grosso cápula fibrosa na imagem intravascular.	Estabilização de placa vulnerável arquitetura; ruptura e erosão reduzidas.
Miocárdio e microcirculação coronariana	GLP-1R	Miocárdio aumentado glicose captação sob estresse; redução da apoptose de cardiomiócitos via inibição da via da caspase-3.	Reduzido NT-proBNP e troponina; FEVE preservada em populações selecionadas.	Mitigação da lesão de isquemia-reperfusão; melhora da função diastólica; redução da progressão da IC.
Tecido adiposo e fígado	GLP-1R e GIPR	Supressão central do apetite; redução da lipogênese hepática e gordura ectópica deposição; sensibilidade à insulina melhorada.	5%–15%: redução do peso corporal; menor circunferência da cintura; aprimorado HOMA-IR.	Redução da pré-carga/pós-carga cardíaca; reversão da inflamação sistêmica relacionada à obesidade.
Néfron renal e hemodinâmica	GLP-1R e GIPR	Inibição do trocador de sódio-próximos-tubular (NHE3); natriurese; redução da hiperfiltração glomerular.	Redução de 2 a 5 mmHg na pressão sistólica pressão arterial; inclinação da TFGe preservada.	Redução do estresse da parede miocárdica; mitigação da síndrome cardiorrenal.

2. Comparação de Classes de Medicamentos: Terapias Baseadas em Incretina vs. Hipolipemiantes

Terapias tradicionais para redução de lipídios — estatinas, ezetimiba, inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), inclisiran, e ácido bempedoico — primariamente reduzem as lipoproteínas circulantes contendo apolipoproteína B (ApoB), o que retarda novas aterogênese e, em magnitude suficiente, induz a regressão da placa angiográfica [15]–[17As terapias baseadas em incretina operam em um eixo diferente: exercem efeitos modestos no perfil lipídico, mas efeitos substanciais na inflamação sistêmica, biologia vascular, composição corporal, pressão arterial e hemodinâmica renal2], [18]. A Tabela II resume o perfil comparativo em termos de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e desfechos de MACE. A implicação clínica não é a substituição, mas a combinação: redução agressiva da ApoB para abordar o fator lipídico determinante da aterogênese, associada a terapia com incretina para tratar o risco cardiometabólico e inflamatório residual.

Tabela II. Perfis farmacológicos e clínicos: terapias baseadas em incretina versus terapias redutoras de lipídios.

Classe de medicamentos (exemplo)	Alvo molecular primário	Efeitos lipídicos (típicos)	Impacto em MACE e IC	Benefícios metabólicos secundários
Agonistas do receptor de GLP-1 (semaglutida, liraglutida, dulaglutida)	Receptor de GLP-1	LDL-C ↓ ~2%–5%; triglicerídeos ↓ ~12%–18%; HDL-C ↑ ~3%–5%; redução moderada da ApoB.	Redução do risco relativo do MACE de aproximadamente 12%–26% em ensaios clínicos de resultados cardiovasculares (CVOTs) positivos controlados por placebo (LEADER 13%, REWIND 12%, SOUL 14%, SELECT 20%, SUSTAIN-6 26%). O PIONEER 6 foi um estudo de segurança de não inferioridade com uma estimativa pontual favorável, mas não significativa. Resultados favoráveis quanto aos sintomas e à função cardíaca na ICpEF.	Perda de peso 6%–15%; PAS ↓ 2–5 mmHg; redução significativa da hs-CRP; preservação da eGFR.
agonista do receptor de GIP/GLP-1 (tirzepatida)	receptores de GIP e GLP-1	LDL-C ↓ ~5%–8%; triglicerídeos ↓ ~20%–25%; HDL-C ↑ ~5%–8%; maior redução da ApoB do que na monoterapia com GLP-1RA.	Não inferior à dulaglutida no que diz respeito ao MACE de 3 pontos (HR 0,92, IC 95,3% 0,83–1,01; P = 0,09 para superioridade) no estudo SURPASS-CVOT, com redução de 16% na mortalidade por todas as causas. Redução de 38% no desfecho composto de eventos de insuficiência cardíaca e redução de 46% nos eventos de agravamento da insuficiência cardíaca no estudo SUMMIT (insuficiência cardíaca com fração de ejeto preservada + obesidade).	Perda de peso 11%–22%; redução da HbA1c 1,5%–2,0%; PAS ↓ 3–5 mmHg; inclinação favorável da eGFR.
Estatinas (Redutase de HMG-CoA inibidores	Redutase da HMG-CoA hepática	LDL-C ↓ 30%–55%; triglicerídeos ↓ 10%–25%; HDL-C ↑ 5%–10%; ApoB ↓ 30%–50%.	Redução do risco relativo de MACE de aproximadamente 22% por cada redução de 1,0 mmol/L (38,7 mg/dL) no LDL-C (CTT metanálise); neutro em HF.	Estabilização direta da placa; redução modesta da hs-CRP; efeitos endoteliais pleiotrópicos.
Ezetimiba	NPC1L1 transportador de colesterol	LDL-C ↓ 15%–22%; triglicerídeos ↓ ~5%; HDL-C ↑ ~1%–3%; ApoB ↓ ~10%–15%.	~6% Redução do risco relativo do MACE quando adicionado à terapia com estatinas (IMPROVE-IT); neutro em HF.	Efeitos intestinais localizados; perfil de segurança favorável.
Inibidores da PCSK9 (alirocumabe, evolocumabe) e inclisiran	PCSK9 circulante (mAb) ou mRNA de PCSK9 hepático (siRNA)	LDL-C ↓ 50%–60%; ApoB ↓ 40%–50%; Lp(a) ↓ 20%–30%; redução moderada dos triglicerídeos.	~15% Redução do risco relativo do MACE quando associado à terapia com estatinas (Fourier, ODISSEIA RESULTADOS); neutro em IC.	Estimula a regressão da placa coronariana IVUS seriado (GLAGOV); eventos adversos raros.
Ácido bempedoico	ATP-citrato liase hepática	LDL-C ↓ 17%–28%; efeito menor sobre os triglicerídeos e o HDL-C; ApoB ↓ ~15%.	13% Redução do risco relativo do MACE em pacientes com intolerância às estatinas (Resultados CLEAR); neutro em HF.	~20%: redução da hs-CRP; efeito neutro sobre a glicemia.

3. Evidências de Grandes Ensaios Clínicos Randomizados

A eficácia cardiovascular das terapias baseadas em incretina foi estabelecida por meio de uma sequência de grandes ensaios clínicos de desfecho cardiovascular (CVOTs) prospectivos. O programa de estudos evoluiu de estudos de segurança glicêmica e desfechos em diabetes tipo 2 (a era do LEADER, SUSTAIN-6, REWIND, EXSCEL e PIONEER 6 [10]–[13], [19]), a ensaios de desfecho em populações ampliadas, incluindo obesidade sem diabetes (SELECT [3]), ICPeEF com obesidade (SUMMIT [5], com um programa acompanhante de semaglutida no STEP-HFpEF [20], [21]), CKD (FLOW [22]), e um cenário de comparador ativo (SURPASS-CVOT [6]). Para navegabilidade, os estudos são resumidos em duas tabelas agrupadas por população de inclusão: a Tabela III abrange os estudos de desfecho cardiovascular (CVOTs) em T2D; a Tabela IV abrange os estudos em obesidade, ICgEF e DRC. As seções seguintes discutem o que esses estudos revelam sobre o mecanismo: a evolução temporal do benefício, a assinatura de imagem da estabilização da placa e os limites de inferência de cada desenho de estudo.

Tabela III. Ensaios de desfechos cardiovasculares no diabetes tipo 2.

Abreviações usadas nesta tabela: ASCVD = doença cardiovascular aterosclerótica; CV = cardiovascular; CVD = doença cardiovascular; HR = razão de riscos; SC = subcutâneo; SGLT2i = inibidor do cotransportador sódio-glicose 2.

Julgamento	Intervenção vs. comparador	População e N	Acompanhamento	Desfecho cardiovascular primário (HR, IC 95%)	Principais efeitos colaterais e limitações notáveis
LEADER (Marso et al., NEJM 2016) [10]	Liraglutida 1,8 mg SC diariamente vs. placebo, sob cuidados padrão.	DM2 com alto risco cardiovascular (≥80% com DCV comprovada). N = 9.340.	Mediana de 3,8 anos.	MACE de 3 pontos: HR 0,87 (0,78–0,97), P = 0,01 para superioridade. Morte CV: HR 0,78 (0,66–0,93).	Mortalidade por todas as causas HR 0,85; IAM não fatal e acidente vascular cerebral numericamente menor (individualmente não significativo). Eventos adversos gastrintestinais foram o motivo mais comum de descontinuação.
SUSTAIN-6 (Marso et al., NEJM 2016) [11]	Semaglutida 0,5 mg ou 1,0 mg SC semanal vs. placebo.	DM2 com alto risco CV. N = 3.297.	104 semanas.	MACE de 3 pontos: HR 0,74 (0,58–0,95), P < 0,001 para não inferioridade, P = 0,02 para superioridade. Acidente vascular cerebral não fatal: HR 0,61 (0,38–0,99).	Aumento estatisticamente significativo nas complicações de retinopatia (HR 1,76, 1,11–2,78); o tamanho de amostra pequeno limita a precisão do subtipo de AVC.
REWIND (Gerstein et al., Lancet 2019) [12]	Dulaglutida 1,5 mg SC semanalmente vs. placebo.	DM2, ~68% sem DCV estabelecida (coorte ampla de prevenção primária). N = 9.901.	Mediana de 5,4 anos.	MACE de 3 pontos: HR 0,88 (0,79–0,99), P = 0,026 para superioridade.	Benefício consistente nos subgrupos de prevenção primária e secundária; primeiro EVOT com análogo de GLP-1 a demonstrar benefício em uma população predominantemente de prevenção primária.
PIONEER 6 (Husain et al., NEJM 2019) [13]	Semaglutida oral 14 mg diariamente vs. placebo.	DM2 ≥50 anos com DCV ou DRC estabelecida. N = 3.183.	Mediana de 15,9 meses.	MACE de 3 pontos: HR 0,79 (0,57–1,11); P < 0,001 para não inferioridade (sem poder estatístico para superioridade).	Ensaio de segurança CV; estimativa pontual favorável, porém não significativa. Mortalidade cardiovascular e por todas as causas numericamente menores.
SOUL (McGuire et al., NEJM 2025) [4]	Semaglutida oral ajustada para 14 mg por dia versus placebo, em conjunto com o tratamento padrão (~27% em uso de inibidor de SGLT2 no início do estudo).	DM2 com idade ≥50 anos com DCVA estabelecida, DRC ou ambas. N = 9.650.	Mediana de 49,5 meses.	MACE de 3 pontos: HR 0,86 (0,77–0,96), P = 0,006 para superioridade.	Impulsionado principalmente pela redução do infarto do miocárdio não fatal com o 26%; o benefício se manteve independentemente do uso de inibidores de SGLT2 (SGLT2i) na linha de base ou durante o estudo. Os eventos gastrointestinais foram a classe de eventos adversos mais comum.
SURPASS-CVOT (Nicholls et al., NEJM 2025) [6]	Tirzepatida (máxima tolerada até 15 mg) SC semanal vs. dulaglutida 1,5 mg SC semanal (comparador ativo).	DM2 com DCAS estabelecida. N = 13.165 (6.586 vs. 6.579).	Mediana de 4,0 anos.	MACE de 3 pontos: HR 0,92 (IC 95,3% 0,83–1,01); P = 0,003 para não inferioridade, P = 0,09 para superioridade. MACE expandido de 4 pontos: HR 0,88 (0,80–0,96). Mortalidade por todas as causas: HR 0,84 (0,75–0,94).	O desenho do estudo com comparador ativo reduz a margem para demonstrar superioridade. A tirzepatida produziu uma perda de peso ~7%–8% maior e uma redução do HbA1c ~0,8% maior; tendência favorável na inclinação da eGFR.

Tabela IV. Ensaios clínicos em obesidade, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e doença renal crônica.

Abreviações usadas nesta tabela: ARR = redução absoluta do risco; IMC = índice de massa corporal; CV = cardiovascular; HR = razão de riscos (hazard ratio); KCCQ-CSS = escore resumido clínico do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City; LVEF = fração de ejeção do ventrículo esquerdo; NYHA = classe funcional da *New York Heart Association*; PAD = periférica artéria doença; SC = subcutânea; UACR = razão albumina-creatinina urinária.

Julgamento	Intervenção vs. comparador	População e N	Acompanhamento	Desfecho primário (HR ou diferença de tratamento)	Principais efeitos colaterais e limitações notáveis
SELECIONAR (Lincoff et al., NEJM 2023) [3]	Semaglutida 2,4 mg SC semanal vs. placebo, todos em tratamento padrão para DCV.	IMC ≥27 kg/m², doença cardiovascular estabelecida (infarto do miocárdio prévio, AVE ou DAP sintomática), sem diabetes. N = 17.604.	Média de 39,8 meses.	MACE de 3 pontos: HR 0,80 (0,72–0,90), P < 0,001 para superioridade. ARR 1,5%.	Análise pré-especificada do tempo até o benefício: redução nominalmente significativa dos MACE aos 3 meses (HR 0,63, IC 95% 0,41–0,95) e aos 6 meses (HR 0,60), antes da perda de peso substancial [25]. A cardioproteção se manteve consistente em todas as categorias de HbA1c, peso e circunferência da cintura no início do estudo. Os eventos gastrointestinais foram a causa de ~17% de interrupção do tratamento.
SUMMIT (Packer et al., NEJM 2025) [5]	Tirzepatida titulada até a dose máxima tolerada (5, 10 ou 15 mg) por via subcutânea (SC) semanalmente vs. placebo.	HFpEF (FEVE ≥50%), NYHA II–IV, IMC ≥30 kg/m², com ou sem diabetes. N = 731.	Mediana de 104 semanas.	Morte cardiovascular ou piora da IC (composto): HR 0,62 (0,41–0,95), P = 0,026. Eventos de piora da IC: HR 0,54 (0,34–0,85).	Diferença entre os grupos no KCCQ-CSS: +6,9 (3,3–10,6); distância percorrida na caminhada de 6 minutos: +18 m; diferença no tratamento para perda de peso: −11,6%; hs-CRP: −34,9%. Tamanho da amostra modesto; eventos de morte cardiovascular em número insuficiente para interpretação individual.
STEP-HFpEF (Kosiborod et al., NEJM 2023) [20]	Semaglutida 2,4 mg subcutânea semanal vs. placebo.	HFpEF (FEVE ≥45%), IMC ≥30 kg/m², sem diabetes. N = 529.	52 semanas.	Dois desfechos primários: variação no KCCQ-CSS de +16,6 vs. +8,7 (diferença entre os grupos de +7,8; IC 95% 4,8–10,9; P < 0,001); peso corporal −13,3% vs. −2,6% (diferença entre os grupos de −10,7%, P < 0,001).	A distância no teste de caminhada de seis minutos e a PCR também melhoraram com a semaglutida. Estudo de sintomas e capacidade de exercício; não dimensionado para desfechos cardiovasculares duros.
STEP-HFpEF DM (Kosiborod et al., Lancet 2024) [21]	Semaglutida 2,4 mg subcutânea semanal vs. placebo.	HFpEF (FEVE ≥45%), IMC ≥30 kg/m², com DM2. N = 616.	52 semanas.	Dois desfechos primários: variação no KCCQ-CSS de +13,7 vs. +6,4 (diferença entre os grupos de +7,3, P < 0,001); peso corporal −9,81 TP9T vs. −3,41 TP9T (diferença entre os grupos de −6,41 TP9T, P < 0,001).	A distância no teste de caminhada de seis minutos e a PCR melhoraram com a semaglutida; a perda de peso absoluta foi menor do que no STEP-HFpEF sem diabetes. O estudo não teve poder estatístico para desfechos cardiovasculares duros.
FLOW (Perkovic et al., NEJM 2024) [22]	Semaglutida 1,0 mg SC semanal vs. placebo (estudo encerrado precocemente por eficácia).	T2D com DRC (TFGe 50–75 com UACR elevada, ou TFGe 25–50). N = 3.533.	Mediana de 3,4 anos.	Eventos renais graves compostos (insuficiência renal, redução sustentada da eGFR ≥50%, morte renal ou cardiovascular): HR 0,76 (0,66–0,88), P = 0,0003.	MACE: HR 0,82 (0,68–0,98). Morte CV: HR 0,71 (0,56–0,89). Benefício cardiorrenal demonstrado na DRC com T2D.

4. Estabilização de Placa vs. Regressão Aterosclerótica

Uma questão mecanística central é se a redução de MACE observada com a terapia com agonistas do receptor de GLP-1 é mediada pela regressão física do total ateroma volume ou por remodelação qualitativa que estabiliza o existente carga de placa. Redução intensiva de lipídios com estatinas de alta intensidade e os inibidores da PCSK9 demonstraram, por meio de ultrassom intravascular (IVUS) e angiotomografia coronariana computadorizada (CCTA) seriados, reduzir tanto o volume total de ateroma quanto placa rica em lipídios componentes [15], [17], [23]. A assinatura de imagem de incretina A terapia é diferente.

No estudo observacional e prospectivo de CCTA conduzido por Hjuler Boesgaard e colegas, 204 pacientes assintomáticos com DT2 (55 dos quais recebiam liraglutida como parte do tratamento clínico e 149 que não recebiam) foram submetidos a exames de CCTA no início do estudo e após 1 ano [9]. A variação no volume total do ateroma não apresentou diferença entre os grupos (38 ± 180 mm³ no grupo da liraglutida versus −1 ± 160 mm³ no grupo de comparação, P = 0,13). No entanto, o grupo da liraglutida apresentou um aumento significativamente maior no volume da placa fibrosa. No contexto da biologia da placa, a expansão da placa fibrosa é uma alteração estrutural favorável: o tecido fibroso denso e rico em colágeno forma uma camada mais espessa que isola o material trombogênico núcleo lipídico dos fatores de coagulação circulantes. A mudança para uma composição fibrosa se assemelha à alteração qualitativa da placa observada com a terapia com estatinas e constitui o substrato estrutural da estabilização da placa [9], [15]. O desenho observacional deste estudo limita a inferência causal; um ensaio clínico randomizado de CCTA que aborde essa questão continua sendo uma lacuna na evidência.

Evidências complementares in vivo de uma ação vascular anti-inflamatória direta provêm do estudo LIRAFLAME tomografia por emissão de pósitrons / subestudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET/CT) [24]. Trinta participantes selecionados aleatoriamente do estudo principal LIRAFLAME foram submetidos a exames de imagem PET/CT emparelhados com [⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE do artérias coronárias no início do estudo e após 26 semanas. O traçador se liga ao receptor 2 da somatostatina, que é altamente expresso em macrófagos ativados. A captação do traçador coronariano diminuiu significativamente no grupo da liraglutida (avaliada tanto pelos valores de captação padronizados máximos quanto pela média dos valores máximos) tanto no nível dos participantes quanto no nível dos segmentos coronários individuais; tal redução não foi observada com o placebo. A variação na captação do traçador coronariano correlacionou-se com a variação na captação sistêmica proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-us), associando um efeito anti-inflamatório sistêmico a uma redução regional da atividade dos macrófagos na parede dos vasos coronários [24]. Estudos pré-clínicos em modelos de camundongos com deficiência de apolipoproteína E e de receptor de LDL, bem como em coelhos com hiperlipidemia hereditária de Watanabe, demonstraram efeitos análogos: redução do acúmulo de macrófagos, inibição da formação de células espumosas e capas fibrosas mais espessas [14], [18]. Em conjunto, os dados de imagens em humanos e os dados em animais são mais consistentes com a estabilização da placa do que com uma regressão acentuada do ateroma, embora o mecanismo causal continue sendo uma inferência, e não uma via diretamente comprovada.

5. Base mecanística para o rápido início do efeito cardioprotetor

As curvas de eventos MACE no estudo SELECT divergiram logo no início. O desfecho primário do estudo foi uma redução de 20,1% no MACE de 3 pontos durante um acompanhamento médio de 39,8 meses (HR 0,80; IC 95% 0,72–0,90) [3]. Em uma análise secundária pré-especificada sobre o tempo até o benefício, apresentada no Congresso Europeu sobre Obesidade em 2025 e publicada posteriormente, a semaglutida produziu uma redução nominalmente significativa nos MACE nos primeiros 3 meses (HR 0,63, IC 95% 0,41–0,95) e nos primeiros 6 meses (HR 0,60, IC 95% 0,44–0,81), com separação das curvas visível em aproximadamente 3 semanas após randomização [25], [26]. Aos 3 meses, a diferença média no peso corporal, ajustada em relação ao placebo, foi de apenas aproximadamente 3,6%, e os pacientes ainda se encontravam na fase de escalonamento de dose prevista no protocolo. O início do benefício clínico nesta análise secundária, portanto, precede uma perda de peso substancial e antecede o alcance da dosagem de manutenção alvo, embora as estimativas do tempo até o benefício apresentem intervalos de confiança mais amplos do que o desfecho primário.

Vários mecanismos não dependentes do peso poderiam explicar de forma plausível essa cardioproteção precoce:

Preservação endotelial. Os agonistas do receptor do GLP-1 (GLP-1RAs) reduzem a geração de espécies reativas de oxigênio e previnem sintase endotelial de óxido nítrico (eNOS) desacoplamento, aumentando a biodisponibilidade local do óxido nítrico. O efeito líquido é uma melhor vasodilatação microvascular coronariana e um tônus antitrombótico/antiplaquetário local.

Supressão rápida da inflamação localizada na placa. Os macrófagos nas placas vulneráveis produzem citocinas inflamatórias (fator de necrose tumoral alfa [TNF-α], interleucina-6 [IL-6]) e metaloproteinases da matriz que degradam a capa fibrosa. A ativação do receptor GLP-1R regula negativamente a cascata do fator nuclear kappa-B (NF-κB) em um período que varia de dias a semanas, preservando a integridade da capa e reduzindo o substrato para erosão e ruptura.

Otimização do substrato miocárdico. Em condições isquêmicas e de alto estresse, a ativação do receptor GLP-1R aumenta a captação de glicose pelo miocárdio e o fluxo glicolítico, ao mesmo tempo em que inibe a apoptose dos cardiomiócitos mediada pela caspase-3. Isso melhora a eficiência do uso de oxigênio na produção de energia e reduz a expansão do infarto e o substrato arrítmico.

Essas dinâmicas estão em consonância com a observação de que a redução precoce dos eventos cardiovasculares graves (MACE) no estudo SELECT foi impulsionada principalmente pela redução do infarto do miocárdio (IM) não fatal e dos eventos relacionados à insuficiência cardíaca, e não por mudanças que levam meses de perda de peso para se concretizar [25], [27]. Ainda não há evidências que comprovem uma relação causal direta no tecido coronariano humano.

6. A discrepância em relação aos inibidores da DPP-4

Um contraste esclarecedor vem dos inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), que atuam impedindo a degradação do GLP-1 ativo endógeno. Esses agentes produzem melhorias modestas na hemoglobina glicada (HbA1c) de aproximadamente 0,5%–0,8% e apresentam um perfil neutro em relação ao peso e à pressão arterial [28]. Nos principais ensaios clínicos de resultados cardiovasculares (CVOTs) — SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina), EXAMINE (alogliptina), TECOS (sitagliptina), CARMELINA (linagliptina) e CAROLINA (linagliptina versus glimepirida) — Inibidores da DPP-4 demonstraram segurança cardiovascular, mas não reduziram os eventos cardiovasculares graves (MACE); o estudo SAVOR-TIMI 53, além disso, mostrou um aumento nas hospitalizações por insuficiência cardíaca com o uso da saxagliptina [28]–[31].

Essa divergência terapêutica é explicada pela farmacologia da exposição ao fármaco. O GLP-1 endógeno é secretado em pequenas quantidades pelas células L do intestino em resposta a estímulos nutricionais e possui uma meia-vida circulante inferior a dois minutos, devido à rápida degradação mediada pela DPP-4. A inibição da DPP-4 prolonga essa meia-vida e aumenta o GLP-1 ativo circulante em aproximadamente 2 a 3 vezes, o que é suficiente para ativar os receptores de alta densidade nas ilhotas pancreáticas e produzir secreção de insulina dependente de glicose e supressão do glucagon. A densidade de receptores nos tecidos cardiovasculares e imunológicos é, no entanto, significativamente menor do que no pâncreas, e o modesto aumento fisiológico do GLP-1 produzido pela inibição da DPP-4 não parece ser suficiente para impulsionar a sinalização a jusante necessária para efeitos anti-inflamatórios, endoteliais ou de modificação da placa [13], [14], [28].

Os GLP-1RA de engenharia alcançam uma exposição ao fármaco ativo suprafisiológica por períodos prolongados. A semaglutida apresenta uma meia-vida plasmática de aproximadamente 155–184 horas (≈ uma semana), determinada pela ligação à albumina por meio de uma cadeia lateral de diácido graxo C18 [32]. A administração semanal, portanto, produz concentrações sustentadas do medicamento que estão uma ordem de magnitude ou mais acima do nível fisiológico de referência. A implicação é importante do ponto de vista mecanístico: o benefício cardiovascular parece exigir a ativação direta do receptor em nível farmacológico, e não apenas o aumento da sinalização fisiológica das incretinas.

7. Implicações clínicas práticas

7.1 Eficácia cardiorrenal em populações específicas

Diabetes tipo 2 com ASCVD ou DRC comprovadas. Os GLP-1RAs (semaglutida subcutânea, liraglutida, dulaglutida) e o tirzepatida, um GIP/GLP-1RA, são adições baseadas em evidências às terapias hipolipemiantes e terapia antiplaquetária. A semaglutida oral, ajustada para 14 mg por dia, reduziu os eventos cardiovasculares graves (MACE) de 3 pontos em 14% no estudo SOUL (HR 0,86, IC 95% 0,77–0,96), sendo que o principal fator foi uma redução de 26% nos infartos do miocárdio não fatais; o benefício foi mantido no subgrupo pré-especificado que recebia inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (SGLT2i) no início do estudo, o que corrobora o uso combinado de GLP-1RA + SGLT2i como uma opção recomendada, seguindo vias complementares [4], [33].

Excesso de peso ou obesidade sem diabetes, com doença cardiovascular (DCV) confirmada. No estudo SELECT, a administração subcutânea semanal de 2,4 mg de semaglutida reduziu os MACE em 20% (HR 0,80, IC 95% 0,72–0,90), com uma redução do risco absoluto de 1,51 durante um acompanhamento médio de 39,8 meses [3]. O efeito cardioprotetor foi consistente independentemente dos níveis basais de HbA1c (grupos normoglicêmico e pré-diabético) e das categorias basais de peso e circunferência da cintura; um análise de mediação estimou que apenas cerca de um terço do benefício em termos de MACE fosse atribuível à redução da circunferência da cintura, indicando um benefício substancial independente do peso [34], [35]. Portanto, o tratamento não deve ser interrompido em pacientes com DCV confirmada que não atinjam as metas de perda de peso observadas em ensaios clínicos.

HFpEF com obesidade. No estudo SUMMIT, a tirzepatida reduziu o desfecho composto de morte cardiovascular ou agravamento da insuficiência cardíaca em 38% (HR 0,62, IC 95% 0,41–0,95) e os eventos de agravamento da insuficiência cardíaca isoladamente em 46% (HR 0,54, IC 95% 0,34–0,85), com uma melhora de +6,9 pontos entre os grupos na Pontuação de Resumo Clínico do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ-CSS), uma melhora de 18 metros na distância percorrida em 6 minutos (6MWD) e uma perda de peso ajustada pelo placebo de −11,6% [5]. Os programas complementares STEP-HFpEF e STEP-HFpEF DM demonstraram melhorias mediadas pela semaglutida no KCCQ-CSS, no peso corporal e na 6MWD em populações semelhantes, com e sem diabetes [20], [21]. A terapia com incretinas é uma opção recomendada e baseada em evidências para a insuficiência cardíaca com função diastólica preservada (HFpEF) em pacientes obesos.

Doença renal crônica. No estudo SOUL, a semaglutida oral reduziu os eventos cardiovasculares graves (MACE) nos subgrupos com doença renal crônica (DRC), em consonância com os resultados gerais do estudo; no SURPASS-CVOT, a tirzepatida retardou o declínio da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) em comparação com a dulaglutida [4], [6]. O estudo FLOW, dedicado à semaglutida subcutânea em DRC relacionada ao DT2, mostrou uma redução no 24% do desfecho composto de eventos renais graves (HR 0,76; IC 95% 0,66–0,88) e reduções significativas nos desfechos cardiovasculares [22], o que corrobora o uso da terapia com agonistas do GLP-1 como uma intervenção baseada em evidências para a proteção cardiorrenal nessa população.

7.2 Integração com o controle lipídico

As estatinas, a ezetimiba, os inibidores da PCSK9, o inclisiran e o ácido bempedóico continuam sendo a terapia de base para a redução das lipoproteínas aterogênicas. Os efeitos modificadores dos lipídios dos agonistas do receptor do GLP-1 (GLP-1RAs) são modestos em comparação: a análise lipídica do estudo SELECT relatou reduções líquidas, ajustadas pelo placebo, de aproximadamente 2% no LDL-C e 15% nos triglicerídeos [34]. A implicação para a prática clínica é que a terapia com incretinas não substitui a terapia de redução da ApoB na ASCVD estabelecida, mas é complementar: a redução agressiva da ApoB atua sobre o fator lipídico da aterogênese, enquanto a terapia com incretinas atua sobre o risco residual inflamatório, vascular e metabólico. A combinação é uma abordagem recomendada e baseada em evidências para prevenção secundária em pacientes com alto risco cardiometabólico.

8. Questões de pesquisa em aberto

8.1 Sinalização direta dos receptores vasculares versus efeitos sistêmicos indiretos

Ainda não está totalmente esclarecido se os benefícios cardiovasculares dos agonistas do receptor do GLP-1 (GLP-1RAs) dependem da ativação direta do receptor no tecido vascular e miocárdico — ou se são mediados por efeitos sistêmicos indiretos sobre a inflamação do tecido adiposo, o metabolismo lipídico hepático, o tônus neuro-humoral e a sinalização intestinal. Estudos imuno-histoquímicos validados têm enfrentado dificuldades para confirmar a expressão de alta densidade do GLP-1R no endotélio coronariano e no músculo liso humanos, levantando a possibilidade de que os efeitos “vasculares” sejam substancialmente indiretos [14]. Resolver essa questão vai além do âmbito acadêmico: ela determina se a próxima geração de moléculas à base de incretinas deve ser projetada para uma ação vascular seletiva por receptor ou para uma atividade metabólica sistêmica mais refinada.

8.2 A hipótese da “saturação” do estudo SURPASS-CVOT

O estudo SURPASS-CVOT comparou a tirzepatida diretamente com a dulaglutida e atingiu a margem de não inferioridade pré-especificada, mas não a superioridade formal (HR 0,92; IC 95,3% 0,83–1,01; P = 0,09) [6]. A tirzepatida produziu uma perda de peso substancialmente maior (~7–8% a mais) e resultados superiores controle glicêmico (redução adicional de HbA1c de aproximadamente 0,81 TP9T), porém o benefício cardiovascular adicional em relação a um comparador já em uso foi modesto. Uma interpretação é o “efeito de saturação”: uma vez que o eixo do GLP-1 esteja totalmente ativado, melhorias metabólicas adicionais e a ativação do receptor do GIP podem render retornos decrescentes nos desfechos macrovasculares objetivos. Interpretações alternativas incluem (a) o desenho do estudo (o comparador ativo reduz a margem para detectar superioridade) e (b) a biologia subjacente que limita o benefício incremental na estabilização da placa além de um limiar. A constatação concomitante de uma redução significativa da mortalidade por todas as causas com tirzepatida e o benefício no desfecho MACE expandido de 4 pontos sugerem que pode existir uma redução adicional do risco, mas que ela está distribuída de forma mais difusa do que o desfecho composto MACE de 3 pontos captura [6]. Serão necessários ensaios clínicos controlados por placebo, com poder estatístico adequado, envolvendo agonistas de incretina triplos de última geração para esclarecer essa questão.

8.3 Eficácia a longo prazo e esquemas de combinação

Os dados prospectivos randomizados sobre esquemas terapêuticos combinados de múltiplas vias — GLP-1RA + SGLT2i, GLP-1RA + finerenona, GLP-1RA + redução intensiva da ApoB — continuam sendo limitados. Embora a análise pré-especificada do estudo SOUL tenha demonstrado a preservação do benefício em termos de MACE no subgrupo tratado com SGLT2i, essa análise não foi randomizada quanto à exposição ao SGLT2i [33]. Ensaios fatoriais específicos esclareceriam se essas vias complementares produzem efeitos aditivos, supra-aditivos ou atenuados sobre os desfechos concretos.

8.4 Tolerabilidade e adesão na prática clínica

Os eventos adversos gastrointestinais são a principal causa de interrupção do tratamento em ensaios clínicos. No estudo SUMMIT, a diarreia (18,4% vs. 6,3%), náusea (17,0% vs. 6,5%) e eventos adversos que levaram à interrupção do tratamento (6,3% vs. 1,4%) foram mais frequentes com a tirzepatida do que com o placebo [5]. O estudo SOUL relatou eventos adversos graves em geral em 47,9% do grupo tratado com semaglutida oral, contra 50,3% no grupo do placebo, sendo os eventos gastrointestinais os mais comuns [4]. As taxas de interrupção do tratamento na prática clínica costumam ser mais altas do que as observadas em ensaios clínicos. O benefício cardiovascular a longo prazo depende da continuidade do tratamento; aprimorar os protocolos de ajuste posológico e identificar fatores preditivos de intolerância específicos para cada paciente são prioridades práticas de pesquisa.

Divulgações

Os estudos LEADER, SUSTAIN-6, REWIND, PIONEER 6, SELECT, SOUL, STEP-HFpEF (com e sem diabetes) e FLOW foram patrocinados pela Novo Nordisk. Os ensaios clínicos SUMMIT e SURPASS-CVOT foram patrocinados pela Eli Lilly. Esses patrocínios da indústria são comuns em ensaios clínicos de desfechos cardiovasculares na área terapêutica das incretinas; os resultados foram publicados em revistas científicas revisadas por pares, com desfechos avaliados por um comitê independente. O autor declara não haver conflitos financeiros relacionados aos fabricantes citados.

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