基于肠促胰岛素的代谢疗法在心血管医学中的应用

临床结局、病理生理机制及未来前沿综合评述

索引词 — 动脉粥样硬化, ，心脏代谢医学，心肾保护，心血管结局试验，二肽基肽酶-4抑制剂，, 双重 GIP/GLP-1 受体激动剂, ，胰高血糖素样肽-1受体激动剂，, 心力衰竭 保留 射血分数, 斑块稳定, 司美格鲁肽, 替尔泊肽, ，2型 糖尿病.

缩写词

载脂蛋白B  载脂蛋白 B ARR  绝对风险 减少 动脉粥样硬化性心血管疾病  动脉粥样硬化的 心血管疾病 身体质量指数  身体质量指数 CCTA  冠状动脉的 计算机断层扫描 血管造影术 持续集成  置信区间 慢性肾脏病  慢性肾脏病 简历  心血管 心血管疾病  心血管疾病 心血管结局试验  心血管结局试验 DPP-4  二肽基肽酶-4 估算肾小球滤过率  估计 肾小球滤过 评价 内皮型一氧化氮合酶  内皮的 一氧化氮 合成酶 GIP  葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 GIP/GLP-1受体激动剂  双重 GIP/GLP-1受体激动剂 (例如：替尔泊肽) GLP-1  胰高血糖素样肽-1 GLP-1受体激动剂  GLP-1受体激动剂 糖化血红蛋白  糖化血红蛋白 高密度脂蛋白胆固醇  高密度 脂蛋白 胆固醇 高频  心力衰竭 射血分数保留的心力衰竭  射血分数保留的心力衰竭 人力资源  风险比 超敏C反应蛋白  高灵敏度 C反应蛋白

细胞间黏附分子-1  细胞间粘附分子-1 白介素-6  白介素-6 血管内超声  血管内超声 堪萨斯城心肌病问卷临床综合评分  堪萨斯城 心肌病 问卷临床总结评分 LDL-C  低密度脂蛋白胆固醇 左心室射血分数  左心室射血分数 梅斯  主要不良心血管事件 小米  心肌梗死 NF-κB  核因子κB 纽约心脏病协会  纽约心脏协会 PAD  外周动脉疾病 PCSK9  前蛋白转化酶 枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型 PKA  蛋白质 激酶A RRR  相对危险度 减少 收缩压  收缩压 简中  皮下 SGLT2抑制剂  钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂 2型糖尿病  2型糖尿病 肿瘤坏死因子-α  肿瘤坏死因子α 尿白蛋白肌酐比值  尿微量白蛋白肌酐比值 血管细胞黏附分子-1  血管细胞粘附分子1 VSMC  血管 平滑肌细胞 6分钟步行试验  六分钟步行距离

摘要

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）和双重GIP/GLP-1受体激动剂（GIP/GLP-1RAs）已经过广泛评估 心血管结局试验 项目。2型糖尿病（T2D）的安慰剂对照优效性试验——LEADER、SUSTAIN-6、REWIND和SOUL——以及在 肥胖 在非糖尿病患者（SELECT）中，主要心血管不良事件（MACE）的发生率显著降低，降幅约为 12%–26% [3], [4], [10]–[12]. PIONEER 6 确立了心血管安全性，且具有有利的、无统计学显著性的点估计值13]。在阳性对照研究中，替尔泊肽（tirzepatide）针对3点MACE（主要不良心血管事件）不劣于度 dulaglutide（度 dulaglutide 应译为度糖肽/度拉糖肽，此处保留原意：度拉糖肽） SURPASS-CVOT （HR 0.92；优效性 P = 0.09）并减少了 全因死亡率 作者：16% [6]. 在肥胖合并射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中，SUMMIT研究显示，心血管死亡和心力衰竭恶化这一复合终点事件减少了38%，这与STEP-HFpEF研究项目相辅相成 [5], [20], [21]。FLOW 试验显示了慢性疾病患者的心肾获益 肾病 (CKD) 伴 2 型糖尿病 [22].

主要的临床问题是这些益处是否是……的下游结果 减肥, ，血糖改善和血压降低，还是它们反映了对血管壁的直接多效性作用，以及 心肌. 累积的数据支持多因素解释：心脏代谢负担减轻，安慰剂对照试验中 MACE 事件曲线的迅速分离（在几个月内且在显着体重减轻之前），连同影像学证据表明 斑块 稳定并减少冠状动脉 炎症, ，合理的可能性是，这支持了直接血管抗炎和内皮机制的贡献9], [24], [25]。本综述综合了细胞和生理机制，对比了肠促胰岛素疗法与降脂药物疗法，总结了主要的随机对照试验，评估了 斑块消退 以及斑块稳定，并概述了未解决的问题和临床实施考量。.

1. 细胞与生理机制

GLP-1 受体在胰腺 β 细胞、中枢神经系统食欲中枢中表达，且在心房和血管中的表达密度显著较低 内皮, ，平滑肌，免疫细胞和肾单位13], [14使用经过验证的抗体很难证实人类冠状动脉内皮细胞和平滑肌细胞中直接的受体表达，这引发了一种可能性，即某些“血管”效应是通过循环免疫细胞、肝脏信号传导或中枢神经系统途径间接介导的14]。双重 GIP/GLP-1 受效体激动作用利用了互补的代谢作用：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 信号传导增强了脂质处理和 胰岛素敏感性 在脂肪组织中，虽然GLP-1信号传导驱动 饱腹感, ，葡萄糖依赖性的 胰岛素 分泌，以及大部分促胰岛素介导的心血管效应2], [6]。表 I 将靶组织映射到分子级联反应、临床 生物标志物, ，以及在临床研究中随之出现的心血管结局。.

表I. 肠促胰素介导的心脏保护作用的细胞和生理机制。.

靶组织/系统	受体	分子级联	生物标志物 / 替代终点	心血管结局
血管内皮	GLP-1受体	恢复eNOS偶联；减少超氧阴离子生成；增加一氧化氮生物利用度。.	改善了流介导的扩张；降低了可溶性 ICAM-1 和 VCAM-1。.	冠状微血管血管舒张；保留 内皮功能; ；单核细胞黏附减少。.
血管和循环免疫细胞	GLP-1受体	cAMP / PKA 激活；抑制 NF-κB 易位；减少 巨噬细胞 激活.	降低高敏感性C反应蛋白、白介素-6和肿瘤坏死因子-α。.	抑制单核细胞向血管壁的募集；减少泡沫细胞形成和斑块炎症。.
动脉平滑肌与斑块基质	GLP-1受体	减少VSMC增殖；调节 基质金属蛋白酶 表达；胶原沉积增加。.	纤维斑块体积增大 冠状动脉CT血管造影; 更粗 纤维帽 关于血管内成像。.	……的稳定化 易损斑块 架构；减少破裂和侵蚀。.
心肌与冠脉微循环	GLP-1受体	心肌增厚 葡萄糖 应激下的摄取；通过抑制半胱天冬酶-3途径减少心肌细胞凋亡。.	减少了 氨基末端脑钠肽前体 以及 肌钙蛋白; ；在特定人群中射血分数保留。.	减轻缺血再灌注损伤；改善舒张功能；减缓心力衰竭进展。.
脂肪组织和肝脏	GLP-1R 和 GIPR	中枢食欲抑制；减少肝脏脂肪生成和 异位脂肪 沉积；胰岛素敏感性改善。.	5%–15% 体重减轻；较低 腰围; ；已改进 稳态模型评估胰岛素抵抗指数.	降低心脏前负荷/后负荷；; 反转 肥胖相关的全身性炎症.
肾单位与血液动力学	GLP-1R 和 GIPR	近端小管钠氢交换体（NHE3）抑制；钠利尿；减少肾小球高滤过。.	收缩压降低 2–5 mmHg 血压; 保留的 eGFR 斜率。.	降低心肌室壁应力；缓解心肾综合征。.

2. 药物类别比较：基于肠促胰岛素的疗法与降脂疗法

传统降脂疗法—— 他汀类药物, 依折麦布, ，前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型（PCSK9）抑制剂，, 英克西兰, ，和 贝普多酸 — 主要降低循环中含载脂蛋白 B (ApoB) 的脂蛋白，这既延缓了新发 动脉粥样硬化发生 并在达到足够大时，会促使血管造影显示的斑块消退[15]–[17]基于肠促胰岛素的疗法作用于不同的机制：它们对血脂谱产生中等程度的影响，但对全身炎症、血管生物学、身体成分、血压和肾脏血流动力学产生显著影响 [2], [18]表 II 总结了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及 MACE 结局方面的比较特征。其临床意义不是替代，而是联合：积极降低 ApoB 以解决动脉粥样硬化的脂质驱动因素，并配合 肠促胰素疗法 为了解决残余的心血管代谢和炎症风险。.

表 II：药理学和临床特征：肠促胰岛素类药物与降脂疗法。.

药物类别（示例）	主要分子靶点	脂质影响（典型）	对MACE和HF的影响	次要代谢效益
GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽）	GLP-1受体	LDL-C ↓ ~2%–5%；; 甘油三酯 ↓ ~12%–18%；HDL-C ↑ ~3%–5%；ApoB轻度降低。.	在各项结果为阳性的安慰剂对照心血管结局试验（CVOT）中（LEADER 13%、REWIND 12%、SOUL 14%、SELECT 20%、 SUSTAIN-6 26%）。PIONEER 6是一项非劣效性安全性试验，其有利的点估计值未达统计学显著性。在射血分数正常的心力衰竭（HFpEF）患者中，心力衰竭症状和功能结局均表现良好。.	体重减轻 6%–15%；收缩压（SBP）下降 2–5 mmHg；高敏C反应蛋白（hs-CRP）显著降低；估计肾小球滤过率（eGFR）得以维持。.
GIP/GLP-1受体激动剂（替尔泊肽）	GIP 和 GLP-1 受体	LDL-C ↓ ~5%–8%；甘油三酯 ↓ ~20%–25%；HDL-C ↑ ~5%–8%；ApoB的降低程度大于GLP-1受体激动剂单药治疗。.	在SURPASS-CVOT研究中，针对3项主要不良心血管事件（MACE），其疗效不劣于杜拉格鲁肽（HR 0.92，95.3% 置信区间 0.83–1.01； P = 0.09，表明未优于杜拉格鲁肽）在SURPASS-CVOT研究中，全因死亡率降低了16%。在SUMMIT研究（HFpEF+肥胖）中，心力衰竭事件复合终点降低了38%，心力衰竭恶化事件降低了46%。.	体重减轻 11%–22%；HbA1c 下降 1.5%–2.0%；收缩压 ↓ 3–5 mmHg；eGFR 斜率呈积极趋势。.
他汀类药物（HMG-CoA还原酶 抑制剂	肝脏 HMG-CoA 还原酶	LDL-C ↓ 30%–55%；甘油三酯 ↓ 10%–25%；HDL-C ↑ 5%–10%；ApoB ↓ 30%–50%。.	每降低1.0 mmol/L（38.7 mg/dL）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），MACE的相对风险降低约22%（CTT 元分析）；对HF持中立态度。.	直接斑块稳定；hs-CRP 中度降低；多效性内皮效应。.
依折麦布	NPC1L1 胆固醇转运蛋白	LDL-C ↓ 15%–22%；甘油三酯 ↓ ~5%；HDL-C ↑ ~1%–3%；ApoB ↓ ~10%–15%。.	~6% 他汀类药物治疗联合MACE可降低的相对风险（IMPROVE-IT）；对HF持中立态度。.	局部肠道作用；良好的安全性。.
PCSK9 抑制剂 (依洛尤单抗, 依洛尤单抗）和 inclisiran	循环中的 PCSK9（单抗）或肝脏 PCSK9 mRNA（siRNA）	LDL-C ↓ 50%–60%；ApoB ↓ 40%–50%；Lp(a) ↓ 20%–30%；甘油三酯轻度降低。.	~15% MACE 相对风险降低率，作为他汀类药物治疗的补充（傅里叶, 奥德赛 结果）；对心力衰竭保持中立。.	促使冠状动脉斑块逆转 连续血管内超声 (GLAGOV) 罕见的不良事件。.
贝佩托酸	肝 ATP-柠檬酸裂解酶	LDL-C ↓ 17%–28%；对甘油三酯和HDL-C的影响较小；ApoB ↓ ~15%。.	13%：他汀类药物不耐受患者中MACE的相对风险降低（CLEAR Outcomes）；对HF持中立态度。.	~20% 可降低高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平；对血糖水平无影响。.

3. 来自大型随机试验的证据

基于肠促胰岛素疗法的 心血管疗效已通过一系列大型前瞻性 CVOT 得到证实。该试验项目已从 T2D 的血糖安全性及结局研究（LEADER、SUSTAIN-6、REWIND、EXSCEL 和 PIONEER 6 时代 [10]–[13], [19])，扩展至包括无糖尿病肥胖人群在内的结局试验（如 SELECT [3]), 伴有肥胖的 HFpEF (SUMMIT [5]，在 STEP-HFpEF 研究中伴有司美格鲁肽方案 [20], [21]), CKD (FLOW [22），以及阳性对照设置（SURPASS-CVOT [6)]。为了便于查阅，这些试验按入组人群分为两个表格进行总结：表 III 涵盖了 T2D CVOT；表 IV 涵盖了针对肥胖、射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 和慢性肾脏病 (CKD) 的试验。接下来的部分将讨论这些试验揭示的机制：获益的时间进程、斑块稳定化的影像学特征，以及每种试验设计推论的局限性。.

表 III. 2型糖尿病的心血管结局试验。.

本表中使用的缩写：ASCVD = 动脉粥样硬化性心血管疾病；CV = 心血管；CVD = 心血管疾病；HR = 风险比；SC = 皮下注射；SGLT2i = 钠-葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂。.

试验（出版）	干预组与对照组	人口与 N	后续	主要心血管结局（HR，95%置信区间）	主要次要效应与显著局限性
LEADER（Marso 等人，NEJM 2016）[10]	利拉鲁肽 1.8 毫克 皮下注射 每日一次 对比. 安慰剂, ，采用标准护理。.	患有2型糖尿病且心血管风险较高（TP9T评分≥801且已确诊心血管疾病）。样本量（N）= 9,340。.	中位数 3.8 年。.	3点MACE：HR 0.87（0.78–0.97），优效性 P = 0.01。心血管死亡：HR 0.78（0.66–0.93）。.	全因死亡风险比 0.85；非致死性心肌梗死及 中风 数值较低（单个无统计学意义）。胃肠道不良事件是最常见的停药原因。.
SUSTAIN-6 (Marso 等人，NEJM 2016)11]	每周皮下注射司美格鲁肽 0.5 毫克或 1.0 毫克对比安慰剂。.	伴有高心血管风险的 T2D。N = 3,297。.	104周。.	3点MACE：HR 0.74（0.58–0.95），非劣效性 P < 0.001，优效性 P = 0.02。非致死性中风：HR 0.61（0.38–0.99）。.	视网膜病变并发症呈统计学显著增加（HR 1.76，1.11–2.78）；样本量较小限制了卒中亚型的精确性。.
REWIND (Gerstein et al., Lancet 2019)12]	度 dulaglutide 1.5 毫克皮下注射每周一次对比安慰剂。.	2型糖尿病（T2D），约68%，无确诊心血管疾病（CVD）（广泛的一级预防队列）。N = 9,901。.	中位数 5.4 年。.	3点 MACE：HR 0.88（0.79–0.99），优势检验 P = 0.026。.	在一、二级预防亚组中获益一致；首个在以一级预防为主的人群中显示出获益的 GLP-1RA 心血管结局试验。.
先锋 6 (Husain 等人，NEJM 2019) [13]	口服司美格鲁肽每日14毫克对比安慰剂.	T2D ≥50岁，伴有确诊的CVD或CKD。N = 3,183。.	中位数 15.9 个月。.	3点MACE：HR 0.79（0.57–1.11）；非劣效性 P < 0.001（未进行优效性检验）。.	心血管安全性试验；点估计值 favourable（呈趋于获益但）不具有统计学意义。心血管死亡率和全因死亡率在数值上较低。.
SOUL (McGuire 等人，NEJM 2025) [4]	口服司美格鲁肽（剂量逐步调整至每日14毫克）与安慰剂的比较，患者同时接受标准治疗（基线时约27%正在使用SGLT2抑制剂）。.	2型糖尿病，年龄≥50岁，伴有明确的心血管疾病（ASCVD）、慢性肾脏病（CKD）或两者兼有。N = 9,650。.	中位数 49.5 个月。.	3点MACE：HR 0.86（0.77–0.96），优效性 P = 0.006。.	主要得益于26%可降低非致死性心肌梗死发生率；无论基线情况如何，或试验期间是否使用SGLT2抑制剂，其获益均得以维持。胃肠道事件是最常见的不良事件类别。.
SURPASS-CVOT（Nicholls 等人，NEJM 2025）[6]	替尔泊肽（最大耐受剂量可达15毫克）皮下注射每周一次 vs. 度拉糖肽1.5毫克皮下注射每周一次（活性对照）。.	伴有已确诊ASCVD的T2D。N = 13,165（6,586例对比6,579例）。.	中位数为 4.0 年。.	3点MACE：HR 0.92（95.3% CI 0.83–1.01）；非劣效性P = 0.003，优效性P = 0.09。 扩展的4点MACE：HR 0.88（0.80–0.96）。全因死亡率HR 0.84（0.75–0.94）。.	采用积极对照组设计，使得证明疗效优越性的临界值有所收窄。Tirzepatide 使体重减轻幅度增加了约 7%–8%，HbA1c 降低幅度增加了约 0.8%；eGFR 斜率呈现出有利趋势。.

表 IV. 肥胖、射血分数保留的心力衰竭和慢性肾脏病试验。.

本表中使用的缩写：ARR = 绝对风险降低；BMI = 身体质量指数；CV = 心血管；HR = 风险比；KCCQ-CSS = 堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分；LVEF = 左心室射血分数；NYHA = 纽约心脏协会心功能分级；PAD = 周围 动脉 疾病；SC = 皮下注射；UACR = 尿白蛋白肌酐比值。.

试验（出版）	干预组与对照组	人口与 N	后续	主要结局（HR或治疗差异）	主要次要效应与显著局限性
选择 (Lincoff 等人，NEJM 2023) [3]	司美格鲁肽 2.4 毫克皮下注射每周一次 vs. 安慰剂，均采用标准心血管护理。.	BMI ≥27 kg/m²，确诊的CVD（既往心肌梗死、卒中或有症状的PAD），无糖尿病。N = 17,604。.	平均39.8个月。.	3点MACE：HR 0.80（0.72–0.90），P < 0.001，表明疗效更优。ARR 1.5%。.	预先设定的获益时间分析：在出现显著体重减轻之前，3个月时（HR 0.63，95% CI 0.41–0.95）和6个月时（HR 0.60）主要不良心血管事件（MACE）的发生率均呈现名义上的显著降低 [25]. 无论基线HbA1c、体重和腰围处于何种水平，其心脏保护作用均保持一致。胃肠道不良事件导致约17%患者停药。.
SUMMIT (Packer et al., NEJM 2025) [5]	替尔泊肽皮下注射每周一次，滴定至最大耐受剂量（5、10或15毫克）对比安慰剂。.	HFpEF（左心室射血分数≥50%），NYHA II–IV级，BMI≥30 kg/m²，无论是否合并糖尿病。N = 731。.	中位数为 104 周。.	心血管死亡或心力衰竭恶化（复合）：HR 0.62 (0.41–0.95)，P = 0.026。心力衰竭恶化事件：HR 0.54 (0.34–0.85)。.	KCCQ-CSS 组间差异 +6.9（3.3–10.6）；6 分钟步行距离 +18 米；减重治疗差异 −11.6%；hs-CRP −34.9%。 样本量较小；心血管死亡事件数量过少，无法单独进行分析。.
STEP-HFpEF（Kosiborod 等人，NEJM 2023）20]	Semaglutide 皮下注射每周 2.4 mg 对比安慰剂。.	HFpEF（左心室射血分数 ≥45%），BMI ≥30 kg/m²，无糖尿病。样本量 N = 529。.	52周。.	双重主要终点：KCCQ-CSS变化值 +16.6 对比 +8.7（组间差 +7.8，95% 置信区间 4.8–10.9，P < 0.001）； 体重 −13.3% 与 −2.6%（组间差 −10.7%，P < 0.001）。.	使用司美格鲁肽后，六分钟步行距离和CRP也有所改善。本试验旨在评估症状和运动能力，未对硬性心血管终点事件进行统计学检验效能设计。.
STEP-HFpEF DM (Kosiborod 等人，《柳叶刀》2024年) [21]	Semaglutide 皮下注射每周 2.4 mg 对比安慰剂。.	HFpEF（左心室射血分数[LVEF] ≥45%），BMI ≥30 kg/m²，合并2型糖尿病。N = 616。.	52周。.	双重主要终点：KCCQ-CSS变化值为+13.7 vs. +6.4（组间差值为+7.3，P < 0.001）； 体重 −9.8% 与 −3.4%（组间差值 −6.4%，P < 0.001）。.	司美格鲁肽改善了六分钟步行距离和CRP；绝对减重幅度小于非糖尿病STEP-HFpEF试验。未达到评估硬心血管终点的统计学效能。.
FLOW（Perkovic 等人，NEJM 2024）[22]	司美格鲁肽皮下注射每周 1.0 毫克对比安慰剂（因疗效显著提前终止试验）。.	T2D伴CKD（eGFR 50–75且UACR升高，或eGFR 25–50）。N = 3,533。.	中位数 3.4 年。.	复合主要肾脏疾病事件（肾功能衰竭、eGFR持续下降≥50%、肾脏或心血管死亡）：HR 0.76（0.66–0.88），P = 0.0003。.	MACE：HR 0.82 (0.68–0.98)。心血管死亡：HR 0.71 (0.56–0.89)。在伴有2型糖尿病的慢性肾脏病患者中表现出心肾获益。.

4. 斑块稳定与动脉粥样硬化逆转

一个核心的机制问题是，使用 GLP-1RA 治疗观察到的 MACE 减少是否是由总体积的物理消退介导的 动脉粥样硬化斑块 体积或通过稳定现存的定性重塑 斑块负荷. 强化降脂治疗 高强度他汀类药物 并且 PCSK9 抑制剂在系列血管内超声（IVUS）和冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）上已被证实可减少总粥样斑块体积以及 富脂斑块 组件15], [17], [23]。其影像学特征 肠促胰素 治疗是不同的。.

在Hjuler Boesgaard及其同事开展的前瞻性观察性CCTA研究中，204名无症状T2D患者（55名作为临床护理的一部分接受利拉鲁肽治疗，149名未接受）接受了基线和1年的CCTA检查 [9]。两组的总粥样斑块体积变化没有差异（利拉鲁肽组为 38 ± 180 mm³，对照组为 −1 ± 160 mm³，P = 0.13）。然而，利拉鲁肽组的纤维斑块体积显著增加更多。在斑块生物学的背景下，纤维斑块的扩张是一种有利的结构变化：致密、富含胶原蛋白的纤维组织形成较厚的帽盖，从而隔离了具有血栓形成性的 脂质核心 循环凝血因子隔离开来。向纤维成分的转变类似于他汀类药物治疗观察到的斑块定性改变，是斑块稳定化的结构基础9], [15]. 本研究的观察性设计限制了因果推断；针对该问题开展的随机CCTA试验仍是一个证据空白。.

来自 LIRAFLAME 的互补性体内证据支持了直接的抗炎血管作用 正电子发射断层扫描 /正电子发射计算机断层显像（PET/CT）子研究 [24]。来自LIRAFLAME母试验的30名随机挑选的参与者接受了配对的[⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE PET/CT显像，显像部位为 冠状动脉 在基线时和26周后。该示踪剂与在激活的巨噬细胞上高表达的生长抑素受体2结合。在参与者水平和个体冠状动脉节段水平上，利拉鲁肽组的冠状动脉示踪剂摄取显着下降（以最大和最大值的平均标准化摄取值进行评估）；安慰剂组未观察到这种降低。冠状动脉示踪剂摄取的变化与全身性变化相关 高敏感C反应蛋白（hs-CRP）, ，将全身抗炎作用与冠状动脉血管壁内巨噬细胞活性的局部降低联系起来 [24]. 在载脂蛋白E缺陷型和低密度脂蛋白受体缺陷型小鼠模型以及瓦塔纳贝遗传性高脂血症家兔模型中的临床前研究显示了类似的效果：巨噬细胞积聚减少、泡沫细胞形成受到抑制以及纤维帽增厚 [14], [18综合来看，人类影像学和动物数据最符合斑块稳定，而不是大块粥样斑块的消退，尽管其因果机制仍然是一种推断，而不是直接证明的途径。.

5. cardioprotective benefit 快速起效的机制基础

SELECT试验中MACE事件曲线在早期便出现分化。 该试验的主要结果显示，在平均随访39.8个月期间，3项主要不良心血管事件（MACE）的发生率降低了20.1%（HR 0.80，95%置信区间 0.72–0.90）[3]. 在2025年欧洲肥胖大会上发表并随后发表的一项预先指定的“获益时间”次要分析中，司美格鲁肽在前3个月内使主要不良心血管事件（MACE）发生率出现了名义上具有统计学意义的降低（HR 0.63， 95%置信区间 0.41–0.95）以及前6个月（HR 0.60，95%置信区间 0.44–0.81）内，主要不良心血管事件（MACE）的发生率均呈现名义上的显著降低，且在治疗开始后约3周内即可观察到两组曲线的分离。 随机化 [25], [26]. 至第3个月时，经安慰剂校正后的平均体重差异仅约为3.6%，且患者仍处于方案规定的剂量递增阶段。 因此，在这项次要分析中，临床获益的出现早于显著体重减轻，也早于达到目标维持剂量，尽管获益时间的估计值所对应的置信区间比主要终点更宽。.

有几种非体重依赖的机制可以合理解释这种早期心脏保护作用：

内皮保护. GLP-1受体激动剂可减少活性氧的产生并预防 内皮型一氧化氮合酶（eNOS） 解偶联，增加局部一氧化氮生物利用度。其最终效果是改善冠状动脉微血管舒张和局部的抗血栓/抗血小板张力。.

迅速抑制斑块局部炎症。. 易损斑块内的巨噬细胞会产生炎性细胞因子（肿瘤坏死因子α [TNF-α]、白细胞介素-6 [IL-6]）以及降解纤维帽的基质金属蛋白酶。GLP-1R 的激活可在数天至数周内下调核因子κB (NF-κB) 级联反应，从而保持纤维帽的完整性，并减少侵蚀和破裂的基质。.

心肌底物优化. 在缺血和高应激状态下，GLP-1R的激活可增加心肌葡萄糖摄取和糖酵解通量，同时抑制caspase-3介导的心肌细胞凋亡。这提高了能量生成的氧气利用效率，并减少了梗死扩展和心律失常基质。.

这些通路与SELECT研究中的观察结果一致，即早期MACE的降低主要由非致死性心肌梗死（MI）和心力衰竭相关事件的减少所驱动，而不是由需要数月减重才能显现的变化所驱动25], [27]。在人冠状动脉组织中直接证明因果关系仍是一个证据空白。.

6. DPP-4抑制剂的差异

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂则提供了鲜明的对比，其作用机制是防止内源性活性GLP-1被降解。 这些药物可使糖化血红蛋白（HbA1c）水平小幅改善，降幅约为0.5%–0.8%，且对体重和血压的影响中性 [28]. 在主要的 CVOT 研究中——SAVOR-TIMI 53（沙格列汀）、EXAMINE（阿格列汀）、TECOS（西格列汀）、CARMELINA（利格列汀）以及 CAROLINA（利格列汀对格列美脲）—— DPP-4 抑制剂 已证明具有心血管安全性，但未减少 MACE；SAVOR-TIMI 53 还显示沙格列汀会增加因心力衰竭住院的风险28]–[31].

这种治疗学上的分歧可以通过药物暴露药理学来调和。内源性 GLP-1 在营养物质刺激下由肠道 L 细胞少量分泌，由于会被 DPP-4 迅速降解，其循环半衰期不足两分钟。抑制 DPP-4 可延长半衰期，并使循环中的活性 GLP-1 增加约 2 至 3 倍，这足以结合高密度的胰岛受体并产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌和胰高血糖素抑制。然而，心血管和免疫组织中的受体密度明显低于胰腺，并且由 DPP-4 抑制所产生的适度生理性 GLP-1 增量似乎不足以驱动产生抗炎、内皮保护或斑块修饰作用所需的下游信号传导 [13], [14], [28].

engineered GLP-1RA 通过含有 C18 脂肪二酸侧链的白蛋白结合机制，实现了超生理水平的活性药物暴露并维持较长时间；司美格鲁肽的血浆半衰期约为 155–184 小时（约一周）。32因此，每周一次给药产生的持续药物浓度比生理基线高出一个或多个数量级。这一含义在机制上很重要：心血管获益似乎需要药理学水平的直接受体激活，而不仅仅是增强生理性肠促胰岛素信号传导。.

7. 实际临床意义

7.1 特定人群的心肾疗效

伴有已确立的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病. GLP-1受体激动剂（皮下注射司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽）以及GIP/GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽是降脂治疗的循证补充治疗，且 抗血小板治疗. 在SOUL研究中，口服司美格鲁肽剂量调整至每日14 mg，可使3分MACE风险降低14%（HR 0.86， 95% 置信区间 0.77–0.96)，其主要驱动因素是非致死性心肌梗死发生率的降低； 在基线时接受钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）治疗的预先指定的亚组中，该获益得以维持，这支持将GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）与SGLT2i联合使用作为一种通过互补途径实现治疗目标的可行方案 [4], [33].

超重或肥胖且无糖尿病，伴有明确的心血管疾病。. 在SELECT研究中，每周皮下注射2.4 mg司美格鲁肽可使主要心血管事件（MACE）发生率降低20%（HR 0.80， 95% 置信区间 0.72–0.90），在平均随访 39.8 个月期间，绝对风险降低 1.5% [3]. 这种心脏保护作用在不同基线HbA1c水平（正常血糖和糖尿病前期组）以及不同基线体重和腰围分类中均保持一致；a 中介分析 估计，MACE 获益中仅约三分之一可归因于腰围的减少，这表明存在显著的与体重无关的获益 [34], [35]。因此，对于未能达到观察到的体重减轻目标的已确诊心血管疾病（CVD）患者，不应中断治疗 临床试验.

射血分数保留的心力衰竭合并肥胖. 在SUMMIT研究中，tirzepatide使心血管死亡或心力衰竭恶化事件的复合终点降低了38%（HR 0.62， 95% 置信区间 0.41–0.95），并将单纯心力衰竭恶化事件的风险降低了 46%（HR 0.54，95% 置信区间 0.34–0.85）， 同时，组间“堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分”（KCCQ-CSS）改善了+6.9分，6分钟步行距离（6MWD）增加了18米，经安慰剂校正后的体重减轻了−11.6% [5]。伴随的 STEP-HFpEF 和 STEP-HFpEF DM 研究表明，在伴有或不伴有糖尿病的相似人群中，司美格鲁肽能够改善 KCCQ-CSS、体重和 6MWD [20], [21]。肠促胰素疗法是肥胖型射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的一种获得支持的、基于证据的治疗选择。.

慢性肾脏病. 在SOUL研究中，口服司美格鲁肽降低MACE的效果在CKD亚组中与整体试验一致；在SURPASS-CVOT研究中，替尔泊肽延缓了估算肾小球滤过率（eGFR）的下降，优于度拉糖肽 [4], [6]. 针对2型糖尿病相关慢性肾病（CKD）患者开展的皮下给药司美格鲁肽专项FLOW试验显示，主要肾脏疾病复合终点事件发生率降低了24%（HR 0.76，95% CI 0.66–0.88），且心血管结局显著减少[22]，支持将GLP-1RA治疗作为该人群心脏肾脏保护的循证新增疗法。.

7.2 与脂质管理的整合

他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂、英克西拉兰和贝普多酸仍是降低致动脉粥样硬化性脂蛋白水平的基础治疗手段。 相比之下，GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）的调脂作用较为温和：SELECT研究的脂质分析显示，经安慰剂校正后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的净降幅约为2%，甘油三酯的净降幅约为15% [34]。对临床实践的启示是，肠促胰岛素疗法不能替代已确诊ASCVD患者的降ApoB疗法，而是相辅相成的：积极降低ApoB可解决动脉粥样硬化形成的脂质驱动因素，而肠促胰岛素疗法则解决残留的炎症、血管和代谢风险。这种联合治疗是一种受支持的、基于证据的方法，适用于 二级预防 在具有心脏代谢高危风险的患者中。.

8. 开放性研究问题

8.1 直接血管受体信号传导与间接全身效应

GLP-1RA对心血管的益处究竟是取决于血管和心肌组织中受体的直接激活，还是通过对脂肪组织炎症、肝脏脂质处理、神经体液张力和肠道信号传导的间接系统性效应介导的，目前尚未完全阐明。经过验证的免疫组织化学方法很难在人冠状动脉内膜和平滑肌中证实高密度的GLP-1R表达，这引发了一种可能性，即“血管”效应在很大程度上是间接的[14解决这一问题不仅仅具有学术意义：它决定了新一代基于肠促胰岛素的分子是应被设计用于受体选择性血管靶向，还是用于精细化的全身代谢活性。.

8.2 来自 SURPASS-CVOT 的“饱和”假说

SURPASS-CVOT 研究将提尔泽帕肽与杜拉格肽进行了直接比较，达到了预先设定的非劣效性界值，但未达到正式的优效性（HR 0.92，95.3% 置信区间 0.83–1.01；P = 0.09）[6]. 提尔泽帕肽带来的体重减轻幅度显著更大（约7–8% 额外减轻），且疗效更优 血糖控制 （HbA1c额外降低约0.81 TP9T），但与已具疗效的对照组相比，其额外的心血管获益较为有限。 一种解释是“饱和效应”：一旦GLP-1轴完全激活，进一步的代谢改善和GIP受体激活对硬性大血管终点的影响可能呈现边际效益递减。 其他解释包括：(a) 试验设计（活性对照组缩小了检测优效性的边界）；以及 (b) 潜在的生物学机制限制了超过阈值后斑块稳定化的增量获益。 伴随研究发现，tirzepatide显著降低了16%研究中的全因死亡率，并在扩展的4点MACE终点上显示出获益，这表明可能存在额外的风险降低，但其分布比3点MACE复合终点所捕获的更为分散 [6需要进行样本量充足的、安慰剂对照的新一代三重促胰岛素受体激动剂试验来解答这个问题。.

8.3 长期疗效与联合治疗方案

关于多途径联合治疗方案（GLP-1RA + SGLT2i、GLP-1RA + 非奈利酮、GLP-1RA + 强化载脂蛋白B（ApoB）降低）的前瞻性随机数据仍然有限。尽管 SOUL 研究的预设分析显示，在 SGLT2i 治疗亚组中保留了 MACE 受益，但该分析对于 SGLT2i 的暴露并非随机分组 [33]. 专门的析因试验将有助于阐明这些互补途径对硬终点产生的是相加作用、超相加作用还是减弱作用。.

8.4 耐受性与真实世界依从性

胃肠道不良事件是临床试验中导致治疗中止的主要原因。在SUMMIT试验中，腹泻（18.4% 对比 6.3%）、 恶心（17.0% 对比 6.5%）以及导致停药的不良事件（6.3% 对比 1.4%）的发生率均高于安慰剂组 [5]. SOUL研究显示，口服塞玛格鲁肽组的总体严重不良事件发生率为47.9%，而安慰剂组为50.3%，其中胃肠道事件最为常见 [4]. 真实世界的停药率通常高于临床试验。长期的心血管获益取决于持续治疗；改进滴定方案和识别不耐受的患者级预测因素是实际的研究重点。.

披露

LEADER、SUSTAIN-6、REWIND、PIONEER 6、SELECT、SOUL、STEP-HFpEF（含或不含糖尿病）以及 FLOW 试验由诺和诺德公司赞助。SUMMIT 和 SURPASS-CVOT 试验由礼来公司赞助。这些行业赞助在肠促胰岛素治疗领域的 心血管结局试验中属常规做法；研究结果已在经过同行评议的期刊上发表，且终点事件经过了裁定。作者声明与所提及的制造商无相关的财务利益冲突。.

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